JP4884587B2 - オキサリ白金調製物の容器包装 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、容器、好ましくは医療用の液体気体密な柔軟性のある袋に包装されたオキサリ白金の製薬調製物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
白金の光学活性錯体シス―オキサラト（トランス―ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ）は、抗腫瘍特性を有するものとして、「オキサリ白金」という国際一般名称（ＤＣＩ）で知られており、これの調製方法は、米国特許第４，１６９，８４６号に記載されている。
【０００３】
オキサリ白金は、白金のその他の錯体、例えばシス白金又はカーボ白金のように、様々な種類のガンの治療のために、細胞増殖抑制の抗新生物剤として用いられている。これらのガンのうち、とりわけ結腸ガン、卵巣ガン、上気道ガン、又は類表皮ガン、並びに生殖細胞（精巣、縦隔、松果腺等）の腫瘍を挙げることができる。オキサリ白金の使用は、ピリミジンに抵抗性のある結腸ガン、小細胞を有する肺のガン、非ホジキン病リンパ腫、乳ガン、消化上気道ガン、悪性黒色腫、肝ガン、尿道上皮ガン（ｃａｎｃｅｒｓ ｕｒｏｔｈｅｌｉａｕｘ）、前立腺ガン等の治療に特に適している。
【０００４】
国際出願第ＷＯ９６／０４９０４号は、水溶液のオキサリ白金の製薬調製物について記載している。この調製物は、凍結乾燥物からの調製物よりも簡単でかつより確実に使用でき、かつ製造費用がより安く、すぐ使用できるオキサリ白金の注射可能溶液を得るという利点を有する。この調製物は、再構成凍結乾燥物から得られたものと同等又はそれ以上の化学的（ラセミ化でない）純度、及び治療活性を有する。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
この製薬調製物は、不活性ガス雰囲気下、製薬用の中性ガラス瓶に保存されていた。しかしながらこのようなガラス瓶は製薬調製物の長期間の保存には適切であるにしても、かん流による投与の際にこの調製物を入れるには適切でない。
【０００６】
例えばシス白金又はカーボ白金のようなオキサリ白金以外の白金錯体の液体調製物のかん流操作の時、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）ベースの材料から構成された柔軟性のある袋が用いられる。
【０００７】
しかしながらシス白金及びカーボ白金の液体調製物について観察されたものとは異なり、特に化学的感受性がより高まっているので、水溶液状のオキサリ白金の製薬調製物は、ＰＶＣベースの材料と接触した状態にあることは不可能であり、容器、特にこれらの材料をベースとした柔軟性のある袋に入れて輸送されること、及び／又は保存されることも不可能であることが明らかになった。
【０００８】
本発明の目的は、品質の低下を伴わずに長期間の間保存しうるのみならず、介護者による液体製薬調製物の移し替え操作がまったく行なわれることなく、特にかん流操作にも用いうるオキサリ白金の液体製薬調製物を入手することである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
このため、本発明は、請求項１に規定されているような液体形態にあるオキサリ白金の製薬調製物が入っている医療用の液体気体密な柔軟性のある袋に関する。様々な変形実施例は、請求項２〜９に規定されているようなものである。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明は以下に図面を用いて示される。
本発明によるオキサリ白金の製薬調製物は、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、エチルポリアセテート及びビニルポリアセテート、ポリアミド（ＰＡ）、ポリイソブチル（ＰＩＢ）から選ばれるプラスチック材料から製造された、柔軟性及び屈曲性のある袋に保存され、ついで直接使用される。ラテックスも用いることができる。
【００１１】
図１に示されているように、この袋の外皮は好ましくは多層構造を有する。さらに好ましくはこの製薬調製物と直接接触している内側層は、ＰＰから構成されており、外側層又は場合によっては中間層は、前記プラスチックのうちのいずれか１つから構成されていてもよい。外側層又は場合によっては中間層は、ＰＶＣから構成されていてさえよく、オキサリ白金はこの材料と直接接触していない。
【００１２】
図２に示されているように、本発明の特別な実施形態によれば、柔軟性のある袋は、多層材料の接合シートから構成されていてもよい。好ましくはこの柔軟性のある袋は、互いに接合された少なくとも２枚のシートから構成されていてもよい。より詳しくはさらに、この袋は、この表面のうちの少なくとも１つの面がポリオレフィンフィルムを用いてＰＰフィルムに結合されている、１１−アミノウンデカン酸（ＰＡ１１）のフィルムを含むシート状の多層材料の２枚の接合シートから構成されていてもよく、これらのＰＰフィルムが液体気体密な柔軟性のある袋の内壁を形成しているのが好ましい。
【００１３】
本発明の柔軟性のある袋は好ましくは、７０％のＰＰと３０％のＰＡ１１とから構成された、一般にＶ９０と呼ばれている材料から成っている。
【００１４】
驚くべきことに、滅菌操作の前後に実施され、かつ一方でＰＶＣ、他方でＶ９０から構成された、柔軟性のある袋の外皮の液相水への透過性を比較する調査の間、Ｖ９０材料をベースとして構成された袋が、一般に蒸発による水損失に対して優れたバリヤーを構成することが確認された。この特徴は、従来のＰＶＣ製の袋では見られず、ＰＶＣを内側層の成分として用いた袋にも見られない。この調査の結果を、図３の図式によって概略を示す。
【００１５】
ＰＶＣと、本発明に用いられる柔軟性のある袋を構成する様々な材料との、蒸気相における水への透過性を比較する第二調査の間、Ｖ９０材料は、図４の図式が示しているように、より液体気体密であることが明らかになった。
【００１６】
液体と気体との２つの形態にある水へのこのような液体気体密の特性は、本発明に用いられる柔軟性のある袋を構成するためにこのような材料を用いることを考えるには非常に重要である。実際、ほぼゼロの水損失は、オキサリ白金の製薬調製物の経時的にほぼ一定の濃度の保持を保証する。従って本発明に用いられる袋の外皮の過剰包装は、無益である。
【００１７】
酸素に対するＶ９０材料の液体気体密性をも調査し、ＰＶＣのものと比較したが、これは非常に高いレベルにあることが明らかになった。この比較調査の結果は、図５の図式において概略を示す。
【００１８】
酸素へのこの液体気体密性は、オキサリ白金の酸化性物質への感受性を考慮すると非常に重要であり、このような酸化の間に発生した分解生成物は一般に、薬理学的観点からは効力がなく、生物に対して毒性があることさえある。この品質は、ガラス瓶と比較して、不活性ガス雰囲気の存在を必要としないという利点を有する柔軟性のある袋を使用する時にはまったく適切である。
【００１９】
材料Ｖ９０はまた、環境的な観点からも、リサイクルされ、別の形態で用いられるという利点を生じるが、これはＰＶＣを用いた場合にはないものである。
【００２０】
前記材料、特にＰＰ（Ｖ９０）を用いるもう１つの利点は、非常に簡単な液体気体密な接合を実施できるということである。このようにしていくつかの区画を含む平らな袋を得ることができる。この特性は、様々な区画間を連絡させるには連結器を用いる必要があるＰＶＣ材料では実現不可能である。これらの連結器は残念ながら漏洩源になるが、これはＰＰ（Ｖ９０）袋の場合には見られない。
【００２１】
これらの区画は、様々な溶液の混合を可能にするために多数であってもよい。これらの区画は、既に正しい用量ですぐに使用できるようにされており、かつミスを犯すリスクを伴わずに医療関係者によって採取又は直接使用されうる溶液を含んでいてもよい。
【００２２】
前記材料、特にＰＰ（Ｖ９０）はまた、高温によりよく耐えるという利点をも有する。このことは、オートクレーブによるオキサリ白金溶液の入った柔軟性のある袋の滅菌の時に特に有利である。この滅菌は確かにより容易であるが、それは、温度を上昇させると、それにより暴露時間を減らすことができるからである。
【００２３】
これらの袋に入れられたオキサリ白金の液体溶液は、好ましくは１〜８ｍｇ／ｍｌの濃度を有する。本発明の特別な形態によれば、オキサリ白金の濃度は、１〜５ｍｇ／ｍｌであり、ｐＨは４〜７、理想的には４．５〜６である。本発明の特別な形態によるこの調製物中のオキサリ白金含量は、当初含量の少なくとも９５％を含んでおり、製薬的に許容しうる時間の間の保存後に沈殿物を含まない無色透明の外見を示す。
【００２４】
オキサリ白金の液体溶液（Ｔａｎａｋａ Ｋ．Ｋ．ロットＬＯ９２ＴＯ３４）の安定度試験を実施した。このために、ＰＡ１１／ＰＰ６０／１４０から構成され、かつ１３．０×１２．５ｃｍの寸法の１００ｍｌ袋を用いた。これらの袋は、２ｍｇ／ｍｌの濃度のオキサリ白金２００ｍｇ、すなわち１袋あたりオキサリ白金の液体溶液１００ｍｌを含んでいた。この試験は、図８に示されているサンプリング計画に従って全部で１２週間にわたって実施された。これらの袋を、温度４０℃、相対湿度（ＨＲ）７５％でのいわゆる促進保存条件に付した。
【００２５】
この促進安定度試験の結果を、表１にまとめる。
【００２６】
【表１】

【００２７】
驚くべきことに、柔軟性のある袋に包装されたオキサリ白金の液体溶液は、３ヶ月以上もの期間、さらには６ヶ月以上もの期間でさえ安定である。
【００２８】
驚いたことに、袋に包装されたオキサリ白金のこの液体溶液は、少なくとも１年間安定なままであるように見える。
【００２９】
この溶液の外見は、１２ヶ月にもわたって続き、非常に驚いたことにはこの期間の間ずっと透明性を示し、変色は見られなかった。高圧液体クロマトグラフィー（ＣＬＨＰ又はＨＰＬＣ）によって配合量分析を実施した。
【００３０】
オキサリ白金の配合量に関して、この系の分解能限界を考慮に入れると、９５〜１０５％であると公表される量が得られる。蓚酸の配合量については、最大限度は、１つのＨＰＬＣ方法あたり０．５％である。
【００３１】
同様に、最大見掛け不純物割合２％と決定される。
【００３２】
図６は、１２週間にわたるｐＨの変化を示す。このｐＨは、４．７〜５．９であり、経時的にはあまり変わらない。このことは、オキサリ白金溶液が、この種の袋の中では安定なままであることを証明している。この系は、図７に示されているように、同じ条件に付され、かつガラス瓶に容器包装されたオキサリ白金溶液について観察された安定性と同様な安定性を示す。
【００３３】
前記結果はすべて、オキサリ白金製薬調製物は、ＰＶＣベースの材料と直接接触されなくなった瞬間から、柔軟性のある袋の中で長期間にわたって、オキサリ白金の化学分解がまったく見られずに保存されうるということを指し示している。このような調製物は、これらの袋を構成する材料の柔軟性によって、移し替え操作をまったく必要とすることなく、かん流操作のためにすぐに用いられる状態にある。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、本発明に用いられる柔軟性のある袋の外皮の断面図を表わす。
【図２】 図２は、本発明に用いられる柔軟性のある袋の断面図を表わす。
【図３】 図３は、滅菌操作の前後における、一方でＰＶＣと、他方で本発明に用いられる柔軟性のある袋の外皮を構成するのに適した材料との間の、液相の水に対する透過性の比較図式を表わす。
【図４】 図４は、滅菌操作の前後における、本発明に用いられる柔軟性のある袋の外皮を構成するのに適した様々な材料の蒸気相の水に対する透過性の比較図式を表わす。
【図５】 図５は、滅菌操作の前後における、本発明に用いられる柔軟性のある袋の外皮を構成するのに適した様々な材料の酸素に対する透過性の比較図式を表わす。
【図６】 図６は、本発明による調製物の経時的なｐＨの変動を表わす。
【図７】 図７は、不活性ガス雰囲気下、ガラス瓶に保存されたオキサリ白金の液体製薬溶液の経時的なｐＨの変動を表わす。

Claims (7)

1. 液体オキサリ白金製薬調製物を包装する医療用の液体気体密な柔軟性のある袋であって、
   前記柔軟性のある袋は、シート状の多層材料(4)の２枚の接合シートから構成されており、
   前記シート状の多層材料(4)は、１１−アミノウンデカン酸のポリアミドのフィルム(1)と、前記１１−アミノウンデカン酸のポリアミドのフィルム(1)の表面のうちの少なくとも１つの面にポリオレフィンフィルムを用いて接合されたポリプロピレンフィルム(2)とを含み、
   前記シート状の多層材料(4)の前記ポリプロピレンフィルム(2)が、液体気体密な柔軟性のある袋の内壁を形成している、袋。
2. 前記製薬調製物のオキサリ白金の濃度が、１〜８ｍｇ／ｍｌであることを特徴とする、請求項１に記載の液体気体密な柔軟性のある袋。
3. 前記濃度が１〜５ｍｇ／ｍｌであることを特徴とする、請求項２に記載の液体気体密な柔軟性のある袋。
4. 前記柔軟性のある袋が、多数に区画分けされていることを特徴とする、請求項１乃至３のいずれか一項に記載の液体気体密な柔軟性のある袋。
5. 前記多数区画は、すぐに使用できる調製物の配合が可能になるように決定されていることを特徴とする、請求項４に記載の液体気体密な柔軟性のある袋。
6. 前記液体オキサリ白金製薬調製物がｐＨ４．５〜６であり、前記調製物中のオキサリ白金含量が当初含量の少なくとも９５％であり、かつ製薬的に許容しうる期間の保存後、沈殿物を含まない無色透明な外見を示すことを特徴とする、請求項１乃至５のうちのいずれか一項に記載の液体気体密な柔軟性のある袋。
7. 前記シート状の多層材料(4)が、７０％厚さのポリプロピレンと、３０％厚さの１１−アミノウンデカン酸のポリアミドとから構成された材料である請求項１乃至６のいずれか一項に記載の液体気体密な柔軟性のある袋。

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