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JP4855468B2 - ベンゾオキサゾール、オキサゾロピリジン、ベンゾチアゾール及びチアゾロピリジン誘導体 - Google Patents

ベンゾオキサゾール、オキサゾロピリジン、ベンゾチアゾール及びチアゾロピリジン誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、新規なベンゾオキサゾール、オキサゾロピリジン、ベンゾチアゾール及びチアゾロピリジン誘導体、それらの製造、それらを含有する医薬組成物及びそれらの医薬としての使用に関する。本発明の活性化合物は、真性糖尿病及び他の疾患の予防及び／又は治療に有用である。
特に本発明は、一般式Ｉ：
Figure 0004855468
｛式中、
Ｘは、Ｓ又はＯであり；
Ａは、ＣＲ３であり、そしてＢは、ＣＲ４であるか、あるいは
Ａは、Ｎ又はＮ＋−Ｏ−であり、そしてＢは、ＣＲ４であるか、あるいは
Ｂは、Ｎ又はＮ＋−Ｏ−であり、そしてＡは、ＣＲ３であり；
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−７−アルコキシ、ジヒドロキシ−Ｃ３−７−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル−Ｃ１−７−アルコキシ、ピリジニル−Ｃ１−７−アルコキシ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、非置換フェニル及びフェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されている）からなる群より選択され；そして
Ｒ２はまた、さらにカルボキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル及び−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択することもでき；
Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル及びＣ３−７シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ７は、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル−Ｃ１−７−アルキル、非置換フェニル、フェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びハロゲンからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）、非置換ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル又はハロゲンから選択される１個又は２個の基で置換されている）；
非置換ヘテロアリール−Ｃ１−７−アルキル及びヘテロアリール−Ｃ１−７−アルキル（ここで、該ヘテロアリールは、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びハロゲンから選択される１個又は２個の基で置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ８は、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、非置換ヘテロアリール及びヘテロアリール（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル又はハロゲンから選択される１個又は２個の基で置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ９及びＲ１０は、互いに独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、非置換ヘテロアリール及びヘテロアリール（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル又はハロゲンから選択される１個又は２個の基で置換されている）からなる群より選択され；あるいは
Ｒ９とＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン環又はピペリジン環を形成し；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−７−アルキル及びＣ３−７−シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、非置換フェニル、フェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びハロゲンからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）、非置換ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル又はハロゲンから選択される１個又は２個の基で置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ３及びＲ４の一方は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ニトロ及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択されるか、又は、ＡもしくはＢの一方が、ＮもしくはＮ＋−Ｏ−である場合には、存在せず、そして
Ｒ３及びＲ４の他方は、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、シアノ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ３−７−シクロアルキルオキシ（ここで、該シクロアルキル基は、カルボキシ又はＣ１−７−アルコキシ−カルボニルで置換されている）、カルボキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル、カルボキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル−Ｃ１−７−アルコキシ、トリアゾリル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−７−アルコキシ、ジヒドロキシ−Ｃ３−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣＯＲ１５、
アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ及び１Ｈ−テトラゾール−５−イルからなる群より選択され；
Ｒ１３及びＲ１４は、互いに独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル及びＣ３−７−シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１５は、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３ー７−シクロアルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択され；
ｎは１、２及び３から選択される整数であり；
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素である、ベンゾオキサゾール類及びベンゾチアゾール類は除外され；
Ｇは、下記基：
Figure 0004855468
［式中、
Ｒ１６は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ１７は、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ２−７−アルケニルオキシ、Ｃ３ー７−シクロアルキルオキシ、−ＮＲ２９Ｒ３０、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ及びＣ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２９及びＲ３０は、互いに独立して、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ１８は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ３ー７−シクロアルキルオキシ、ハロゲン、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＮＲ３２Ｒ３３、−ＳＯＲ３４；非置換フェニル及びフェニル（Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲンからなる群より選択される１〜２個の基で置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ３１は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ３２及びＲ３３は、互いに独立して、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ３４は、Ｃ１−７−アルキルであり；
Ｒ１９は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ２−７−アルケニルオキシ、−Ｏ−テトラヒドロピラニル、Ｃ３ー７−シクロアルキルオキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ及びＣ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２０は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ２１は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ２２及びＲ２３は、互いに独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ及びニトロからなる群より選択され；
Ｒ２４は、非置換フェニル又はフェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲンからなる群より選択される１〜２個の基で置換されている）であり；
Ｒ２５は、Ｃ１−７−アルコキシであり；
Ｒ２６及びＲ２７は、互いに独立して、Ｃ１−７−アルキルであり；
Ｒ２８は、Ｃ１−７−アルコキシである］
から選択される｝
で示される化合物及び薬剤学的に許容しうるそれらの塩に関する。
式Ｉの化合物は薬剤学的活性を有し、特にソマトスタチン受容体活性の調節剤である。さらに特に、これら化合物はソマトスタチン受容体サブタイプ５（ＳＳＴＲ５）のアンタゴニストである。
真性糖尿病は、インシュリン、炭水化物、脂質及びタンパク質に関係する代謝疾患、ならびに血管の構造及び機能における疾患を特徴とする、全身性疾患である。急性糖尿病の一次症状は高血糖であり、多くの場合、尿中に大量のグルコースが存在する糖尿及び大量の尿を排泄する多尿を伴う。慢性糖尿病で起こる更なる症状には、例えば血管壁の変質がある。これら脈管系の変化に影響を受けるヒトの臓器は沢山あるが、眼と腎臓は最も影響を受けやすい。インシュリンで治療していても、真性糖尿病が長期間続くことは、失明の最大原因である。
真性糖尿病には三つの型が認められる。Ｉ型又はインシュリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ）は、典型的には若年発症であり；年齢の早い時期にケトーシスが進行して症状が重篤になり、いずれ脈管系の障害となるのがほぼ確実に予見される。Ｉ型糖尿病を制御するのは困難であり外部からのインシュリン投与が必要である。ＩＩ型糖尿病又はインシュリン非依存型真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）は、ケトーシス耐性であり、一般に年齢の遅い時期に発行し進行はより緩やかである。妊娠性糖尿病は、ＩＩ型糖尿病に関連しており、後に病状が進行するというリスクの増大を伴う。ＩＩＩ型糖尿病は、栄養異常に関連する糖尿病である。
ＮＩＤＤＭは西欧人の健康を大きく脅かす病気である。ＮＩＤＤＭは世界全体の糖尿病発生数の８５％を超え、約１億６０００万人がＮＩＤＤＭに罹患している。発生数は次の１０年間に特に開発途上国でかなり増加すると予想される。ＮＩＤＤＭは、罹患率及び例えば心血管疾患などの重篤な合併症に起因する若年死亡率に関連する（G. C. Weir, J. L. Leahy, 1994, Pathogenesis of non-insulin dependent (Type II) diabetes mellitus. Joslin's Diabetes Mellitus 13th Ed. (Eds. C. R. Kahn, G. C. Weir), Lea & Febiger, Malvern, PA, pp. 240-264）。ＮＩＤＤＭは、インシュリン分泌及びインシュリン作用の異常により空腹時及び食事後のいずれでも高血糖であることを特徴とする（G. C. Weirら、上記）。
ＮＩＤＤＭ罹患患者の高血糖は、通常は初期には食事療法により処置できるが、大部分のＮＩＤＤＭ患者は、血糖値を正常化するために結局は経口抗糖尿病薬及び／又はインシュリン注射の投与を受ける必要がある。経口で有効な血糖降下薬が導入されたことは、血糖値の低下による高血糖治療の重要な進歩であった。現在ではもっとも広く使用されている経口抗糖尿病薬は、スルフォニル尿素であり、これは膵臓からのインシュリン分泌を増加させることにより作用し（H. E. Lebovitz, 1994, Oral antidiabetic agents. Joslin’s Diabetes Mellitus 13th Ed. (Eds. C. R. Kahn, G. C. Weir), Lea & Febiger, Malvern, PA, pp. 508- 529）、ビグアナイド（例えばメトホルミン）であり、これはメカニズムは不明ながら肝臓と末梢に作用し（C. J. Bailey, M. R. C. Path, R. C. Turner N. Engl. J. Med. 1996, 334, 574- 579）、及びチアゾリジンジオン（例えばロジグリタゾン／Avandia（登録商標））であり、これは末梢標的部位でのインシュリンの効果を増強する（G. L.Plosker, D. Faulds Drugs 1999, 57, 409-438）。多様なビグアナイド、スルホニル尿素、及びチアゾリジンジオン誘導体を包含するこれら既存の治療薬が、血糖降下薬として臨床で使用されている。しかし、三つの種類の化合物は全て副作用がある。ビグアナイド、例えばメトフホルミンは、非特異的であり、ある場合には乳酸アシドーシスを伴っており、長期投与が必要になるので、すなわち急性投与には適しない（Baileyら、上記）。スルホニル尿素は、血糖降下活性は良好であるが、重篤な低血糖症をしばしば引き起こしかつ最大効果が約１０年以上あるので、使用中は特に注意が必要である。チアゾリジンジオンは慢性投与すると体重増加を起こす可能性があり（Plosker及びFaulds、上記）、トログリタゾンは重篤な肝臓機能不全の発生を伴っている。
それゆえ、新規な作用メカニズムを有し、公知治療薬で生ずる副作用が回避される抗糖尿病薬の必要性が顕著になり、かつ増大している。ソマトスタチン（ＳＳＴ）ホルモンは主に腸管で及び膵臓で産生される。さらに神経伝達物質として作用する。このホルモンは、その受容体を介して他のいくつかのホルモンの制御及び免疫制御に関与している。特にＳＳＴは、膵臓のβ細胞によるインシュリンの分泌及びＬ細胞によるグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）の分泌を抑制する。逆にＧＬＰ−１は、インシュリンの産生と分泌の最も有力な刺激物質の一つであり、β細胞の栄養因子である。β細胞とＬ細胞は、ＳＳＴ受容体サブタイプ５（ＳＳＴＲ５）を発現し、この受容体を刺激することにより、ヒト及び動物モデルにおいてインシュリン及びＧＬＰ−１の分泌を抑制する（例えば、Y. Zambre, Z. Ling, M.-C. Chen, X. Hou, C-W. Woon, M. Culler, J. E. Taylor, D. H. Coy, C. van Schravendijk, F. Schuit, D. G. Pipeleers and D. L. Eizirik, Inhibition of human pancreatic islet insulin release by receptor-selective somatostatin analogs directed to somatostatin receptor subtype 5 in Biochem. Pharmacol. 1999, 57, 1159-1164; S. P. Fagan, A. Azizzadeh, S. Moldovan, M. K. Ray, T. E. Adrian, X. Ding, D. H. Coy and F. C. Brunicardi, Insulin secretion is inhibited by subtype five somatostatin receptor in the mouse in Surgery 1998, 124, 254-258; M. Norman, S. Moldovan, V. Seghers, X.-P. Wang, F. J. DeMayo and F. C. Brunicardi, Sulfonylurea receptor knockout causes glucose intolerance in mice that is not alleviated by concomitant somatostatin subtype receptor 5 knockout in Ann. Surg. 2002, 235, 767-774; T.A. Tirone, M. A. Norman, S. Moldovan, F. J. DeMayo, X.-P. Wang, F. C. Brunicardi, Pancreatic somatostatin inhibits insulin secretion via SSTR-5 in the isolated perfused mouse pancreas model in Pancreas 2003, 26, e67-73; M. Z. Strowski, M. Kohler, H. Y. Chen, M. E. Trumbauer, Z. Li, D. Szalkowski, S. Gopal-Truter, J. K. Fisher, J. M. Schaeffer, A. D. Blake, B. B. Zhang, H. A. Wilkinson, Somatostatin receptor subtype 5 regulates insulin secretion and glucose homeostasis in Mol. Endocrinol. 2003, 17, 93-106）。
その結果、ＳＳＴの効果を拮抗すると血漿中のインシュリン濃度がより高くなる。耐糖能異常患者及びＮＩＤＤＭの患者では、血漿中インシュリン濃度がより高くなれば危険な高血糖が緩和され、したがって組織が損傷を受ける危険が減少する。このＳＳＴＲ５アンタゴニストが他の四つのＳＳＴ受容体に対して十分に選択性であれば、他のホルモンの分泌に及ぼす影響はほとんどないと期待される。特にＳＳＴ受容体サブタイプ２に対する選択性は、グルカゴンの分泌に及ぼす影響を回避する（K. Cejvan, D. H. Coy, S. Efendic, Intra-islet somatostatin regulates glucagon release via type 2 somatostatin receptors in rats in Diabetes 2003, 52, 1176- 1181; M. Z. Strowski, R. M. Parmar, A. D. Blake, J. M. Schaeffer, Somatostatin inhibits insulin and glucagon secretion via two receptor subtypes: an in vitro study of pancreatic islets from somatostatin receptor 2 knockout mice in Endocrinology 2000, 141, 111-117）。既存の治療薬に優る利点は、インシュリンの分泌を増加させる作用の二重機構であって：直接的には膵臓のβ細胞に、及び間接的にはＬ細胞からのＧＬＰ−１遊離を介して作用する。ＳＳＴＲ５ノックアウトマウスは、同腹仔に比べてインシュリンに対する感受性がより高いことが証明された（Strowski, Kohlerら、上記参照）。したがって、ＳＳＴＲ５アンタゴニストには、ＮＩＤＤＭ患者におけるインシュリン耐性に対し有益な影響を及ぼす可能性があるはずである。要約すればＳＳＴＲ５アンタゴニストは、ＮＩＤＤＭ及び根底にある空腹時血糖障害及び耐糖能異常、ならびに永続的で制御不十分な真性糖尿病の合併症に対して有益な影響を及ぼすことが期待される。
ＧＬＰ−１は食欲を減退させる内在性の食物摂取制御物質として公知であり、これは実験動物、健常ボランティア及びＮＩＤＤＭ患者で示されている（E. Naslund, B. Barkeling, N. King, M. Gutniak, J. E. Blundell, J. J. Holst, S. Rossner, P. M. Hellstrom Int. J. Obes. 1999, 23, 304-311; J.-P. Gutzwiller, B. Goke, J. Drewe, P. Hildebrand, S. Ketterer, D. Handschin, R. Winterhalder, D. Conen, C. Beglinger Gut 1999, 44, 81-88; J.- P. Gutzwiller, J. Drewe, B. Goke, H. Schmidt, B. Rohrer, J. Lareida, C. Beglinger Am. J. Physiol. 1999, 276, R1541-1544; M. D. Turton, D. O’Shea, I. Gunn, S. A. Beak, C. M. Edwards, K. Meeran, S. J. Choi, G. M. Taylor, M. M. Heath, P. D. Lambert, J. P. Wilding, D. M. Smith, M. A. Ghatei, J. Herbert, S. R. Bloom Nature 1996, 379, 69-72; A. Flint, A. Raben, A. Astrup, J. J. Holst J. Clin. Invest. 1998, 101, 515-520; M. B. Toft-Nielsen, S. Madsbad, J. J. Hoist Diabetes Care 1999, 22, 1137-1143）；このように、ＧＬＰ−１の増加はまた、ＮＩＤＤＭに関連しかつＮＩＤＤＭを引き起こす典型的な症状である、肥満に対抗することになる。
ＧＬＰ−１はＧＬＰ−２とともに分泌され、ＧＬＰ−２も、結果的にＳＳＴＲ５を介してＳＳＴにより制御される（L. Hansen, B. Hartmann, T. Bisgaard, H. Mineo, P. N. Jorgensen, J. J. Holst Am. J. Phys. 2000, 278, E1O1O-1018）。ＧＬＰ−２は、ある種の原因、例えば短腸症候群などの吸収障害の患者において腸に対し有益に作用する（D. G. Burrin, B. Stoll, X. Guan Domest. Anim. Endocrinol. 2003, 24, 103-122; K. V. Haderslev, P. B. Jeppesen, B. Hartmann, J. Thulesen, H. A. Sorensen, J. Graff, B. S. Hansen, F. Tofteng, S. S. Poulsen, J. L. Madsen, J. J. Holst, M. Staun, P. B. Mortensen Scand. J. Gastroenterol. 2002, 37, 392-398; P. B. Jeppesen J. Nutr. 2003, 133, 3721-3724）。
ＳＳＴが免疫細胞に対して有する役割に関する証拠、及びＳＳＴＲ５の活性化されたＴリンパ球における発現に関する証拠がますます増えている（T. Talme, J. Ivanoff, M. Hagglund, R. J. J. van Neerven, A. Ivanoff, K. G. Sundqvist Clin. Exp. Immunol. 2001, 125, 71-79; D. Ferone, P. M. van Hagen, C. Semino, V. A. DaIm, A. Barreca, A. Colao, S. W. J. Lamberts, F. Minuto, L. J. Hofland Dig. Liver Dis. 2004, 36, S68-77, C. E. Ghamrawy, C. Rabourdin-Combe, S. Krantic Peptides 1999, 20, 305-311）。したがって、ＳＳＴＲ５アンタゴニストは、障害のある免疫系を特徴とする疾患、例えば炎症性の腸疾患の処置においても有用でありえる。
それゆえ、本発明の目的は、選択的で直接的に作用するＳＳＴＲ５アンタゴニストの提供である。該アンタゴニストは治療活性物質として、特にＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防において有用である。
本明細書において、「アルキル」という用語は、単独で又は他の基と組合せて、炭素原子１〜２０個、好ましくは炭素原子１〜１６個、さらに好ましくは炭素原子１〜１０個の分岐鎖状又は直鎖状の一価飽和脂肪族炭化水素基を指す。
「低級アルキル」又は「Ｃ１〜Ｃ７−アルキル」という用語は、単独で又は組合せて、炭素原子が１〜７個の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基、好ましくは炭素原子が１〜４個の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を意味する。直鎖状及び分岐鎖状Ｃ１〜Ｃ７−アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性体ペンチル類、異性体ヘキシル類、及び異性体ヘプチル類、好ましくはメチル及びエチルであり、最も好ましい基を本明細書中に例示する。
「シクロアルキル」又は「Ｃ３−７−シクロアルキル」という用語は、炭素原子３〜７個
を含有する飽和炭素環状基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルである。
「アルコキシ」という用語は、基Ｒ’−Ｏ−を指し、ここで、Ｒ’は、アルキルである。「低級アルコキシ」又は「Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ」という用語は、基Ｒ’−Ｏ−を指し、ここで、Ｒ’は、低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は上記の意味を有している。低級アルコキシ基の例は、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、及びtert−ブトキシ、好ましくはメトキシ及びエトキシであり、最も好ましい例を本明細書中に具体的に例示する。
「シクロアルキルオキシ」又は「Ｃ３−７−シクロアルキルオキシ」という用語は、基Ｒ”−Ｏ−を指し、ここで、Ｒ”は上記定義のシクロアルキルである。シクロアルキル基はカルボキシ基又はＣ１〜Ｃ７−アルコキシカルボニル基でさらに置換されていることができる。好ましいシクロアルコキシは、シクロブトキシである。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を言い、フッ素、塩素、及び臭素が好ましい。
「低級ハロゲンアルキル」又は「ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル」という用語は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子、好ましくはフッ素又は塩素、最も好ましくはフッ素で置き換えられている上記定義の低級アルキル基を指す。好ましいハロゲン化低級アルキル基には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル及びクロロメチルが挙げられるが、トリフルオロメチルが特に好ましい。
「低級ハロゲンアルコキシ」又は「ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ」という用語は、低級アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子、好ましくはフッ素又は塩素、最も好ましくはフッ素で置き換えられている上記定義の低級アルコキシ基を指す。好ましいハロゲン化低級アルキル基には、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ及びクロロメトキシが挙げられるが、トリフルオロメトキシが特に好ましい。
「低級ヒドロキシアルコキシ」又は「ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ」という用語は、低級アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が、ヒドロキシ基で置き換えられている上記定義の低級アルコキシ基を指す。低級ヒドロキシアルコキシ基の例は、ヒドロキシエトキシ又はヒドロキシプロポキシである。
「低級アルコキシアルキル」又は「Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル」という用語は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子が上記定義のアルコキシ基で置き換えられている上記定義の低級アルキル基を指す。好ましい低級アルコキシアルキル基には、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチルがある。
「低級アルコキシアルコキシ」又は「Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ」という用語は、低級アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が上記定義のアルコキシ基で置き換えられている上記定義の低級アルコキシ基を指す。好ましい低級アルコキシアルコキシには２−メトキシーエトキシ及び３−メトキシープロポキシがある。
「シアノ−Ｃ１−７−アルコキシ」という用語は、低級アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子がシアノ基で置き換えられている上記定義の低級アルコキシ基を指す。好ましいシアノアルコキシ基はシアノメトキシである。
「テトラゾリル−Ｃ１−７−アルコキシ」という用語は、低級アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子がテトラゾリル基で置き換えられている上記定義の低級アルコキシ基を指す。
「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される１、２又は３個の原子を含有することができる芳香族５員又は６員環を指し、例えば、フリル、ピロリル、チエニル、１Ｈ−イミダゾリル、２Ｈ−イミダゾリル、４Ｈ−イミダゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、３Ｈ−ピラゾリル、４Ｈ−ピラゾリル、１，２−オキサゾリル（イソオキサゾリル）、１，３−オキサゾリル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、４Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾリル、２Ｈ−［１，２，３］トリアゾリル、４Ｈ−［１，２，３］トリアゾリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、［１，３，４］オキサジアゾリル、［１，２，３］オキサジアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル、［１，２，３，４］オキサトリアゾリル、［１，２，３，５］オキサトリアゾリル、１，３−チアゾリル、１，２−チアゾリル（イシチアゾリル）、１Ｈ−ペンタゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、キノリニル及びそれらのジヒドロ誘導体である。さらに「ヘテロアリール」という用語は、二つの５員又は６員環を含む二環式芳香族基であって、環の一方又は両方に、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される１、２又は３個の原子を含有することができる基を指し、例えば、インドール、又はキノリンなど、又は部分的に水素添加した二環式芳香族基、例えばインドリニルなどである。好ましいヘテロアリール基はピリジル、ピリミジル、テトラゾリル、及びイミダゾリルであり、これらは任意で上述したように、好ましくはＣ１−７−アルキルで、置換されていることができる。
「トリアゾリル」という用語は、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、４Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾリル、２Ｈ−［１，２，３］トリアゾリル及び４Ｈ−［１，２，３］トリアゾリルから選択される基を意味する。好ましくは１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリルである。
「カルボキシ」という用語は、基−ＣＯＯＨを指す。
「低級カルボキシアルキル」又は「カルボキシ−Ｃ１−７−アルキル」という用語は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子が上記定義のカルボキシ基で置き換えられている上記定義の低級アルキル基を指す。好ましい低級カルボキシアルキル基には、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピルがある。
「低級カルボキシアルコキシ」又は「カルボキシ−Ｃ１−７−アルコキシ」という用語は、低級アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が上記定義のカルボキシ基で置き換えられている上記定義の低級アルコキシ基を指す。低級カルボキシアルコキシ基の例はカルボキシエトキシである。
「アルコキシカルボニル」又は「Ｃ１−７−アルコキシカルボニル」という用語は、基−ＣＯ−ＯＲ’を指し、ここで、Ｒ’は低級アルキルであり、「低級アルキル」という用語は、前記で示した意味を有する。好ましいアルコキシカルボニル基はメトキシカルボニルである。
「低級アルコキシカルボニルアルキル」又は「Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル」という用語は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子が本明細書で前記定義のアルコキシカルボニル基で置き換えられている上記定義の低級アルキル基を指す。好ましい低級アルコキシカルボニルアルキル基は、メトキシカルボニルメチル又はtert−ブトキシカルボニルメチルである。
「低級アルコキシカルボニルアルコキシ」又は「Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ」という用語は、低級アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が本明細書で前記定義のアルコキシカルボニル基で置き換えられている上記定義の低級アルコキシ基を指す。低級アルコキシカルボニルアルコキシ基の例は、メトキシカルボニルメトキシである。
「アルキルスルホニル」という用語は、基Ｒ’−ＳＯ２−を指し、ここで、Ｒ’は、アルキルである。「低級アルキルスルホニル」又は「Ｃ１−７−アルキルスルホニル」という用語は、基Ｒ’−ＳＯ２−を指し、ここで、Ｒ’は、低級アルキルである。低級アルキルスルホニル基の例は、例えばメチルスルホニル又はエチルスルホニルである。
「低級アルキルスルホニルオキシ」又は「Ｃ１−７−アルキルスルホニルオキシ」という用語は、基Ｒ’−ＳＯ２−Ｏ−を指し、ここで、Ｒ’は、低級アルキルである。低級アルキルスルホニルオキシ基を含有する化合物は、例えばメタンスルホン酸のエステルである。
「低級アルキルスルホニルアルコキシ」又は「Ｃ１−７−アルキルスルホニルＣ１−７−アルコキシ」という用語は、低級アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が上記定義のアルキルスルホニル基で置き換えられている上記定義の低級アルコキシ基を指す。好ましい低級アルキルスルホニル−アルコキシ基は、メチルスルホニルブトキシである。
アミノという用語は、基−ＮＨ２を指す。
「アルキルアミノ」又は「Ｃ１−７−アルキルアミノ」という用語は、基−ＮＨＲ’を指し、ここで、Ｒ’は、低級アルキルであり、「低級アルキル」という用語は、前記で示した意味を有する。好ましいアルキルアミノ基は、メチルアミノである。
「アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ」という用語は、低級アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子がアミノ基で置き換えられている上記定義の低級アルコキシ基を指す。アミノアルコキシ基の例は、アミノメトキシ又は２−アミノエトキシである。
「アミノカルボニル」という用語は、基−ＣＯ−ＮＨ２を指す。
「アルキルアミノカルボニル」又は「Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル」という用語は、基−ＣＯ−ＮＨＲ’を指し、ここで、Ｒ’は、低級アルキルであり、「低級アルキル」は、前記で示した意味を有する。好ましいアルキルアミノカルボニル基は、tert−ブチルアミノカルボニルである。
「アミノカルボニルアルコキシ」又は「アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ」という用語は、低級アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が本明細書で前記定義のアミノカルボニル基で置き換えられている上記定義の低級アルコキシ基を指す。好ましい低級アルコキシカルボニルアルキル基は、アミノカルボニルメトキシである。
「アルキルアミノカルボニルアルコキシ」又は「Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ」という用語は、低級アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が本明細書で前記定義のアルキルアミノカルボニル基で置き換えられている上記定義の低級アルコキシ基を指す。好ましいアルキルアミノカルボニルアルコキシ基は、tert−ブチルアミノカルボニルメトキシである。
「薬剤学的に許容しうる塩」という用語は、生物学的効果を保持し、生物学的かそうでない理由で望ましくないものではない遊離塩基又は遊離酸の特性を保持する塩を指す。塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、好ましくは塩酸、及び有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステイン等により形成される。加えて無機塩基又は有機塩基を遊離酸に付加することにより、これらの塩を調製してもよい。無機塩基から誘導される塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウムの塩等が挙げられるが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩には、第１級、第２級及び第３級アミン、置換されたアミン、例えば天然置換アミン、環状アミン及び塩基イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリミン樹脂等の塩が挙げられるが、これらに限定されない。式Ｉの化合物はまた、双性イオンの形態で存在することもできる。式Ｉの化合物の特に好ましい薬剤学的に許容しうる塩は、塩酸塩である。
式Ｉの化合物はまた、溶媒和している、例えば水和していることもできる。溶媒和は、製造過程で実施することができるか、又は例えば、最初は無水である式（Ｉ）の化合物の吸湿性の結果として発生しうる（水和）。薬剤学的に許容しうる塩という用語には、生理学的に許容しうる溶媒和物も包含される。
「異性体」とは、分子式は同じであるが、構成原子の結合の性質や配列において、あるいは構成原子の空間的な配置において相違する化合物である。構成原子の空間的な配置において相違する異性体は「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像体にならない立体異性体は「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、重ね合わせることのできない鏡像体である立体異性体は「エナンチオマー」、又は時には光学異性体と呼ばれる。４個の同一でない置換基に結合している炭素原子は「キラル中心」と呼ばれる。
詳細には、本発明は、一般式：
Figure 0004855468
｛式中、
Ｘは、Ｓ又はＯであり；
Ａは、ＣＲ３であり、そしてＢは、ＣＲ４であるか、あるいは
Ａは、Ｎ又はＮ＋−Ｏ−であり、そしてＢは、ＣＲ４であるか、あるいは
Ｂは、Ｎ又はＮ＋−Ｏ−であり、そしてＡは、ＣＲ３であり；
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−７−アルコキシ、ジヒドロキシ−Ｃ３−７−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル−Ｃ１−７−アルコキシ、ピリジニル−Ｃ１−７−アルコキシ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、非置換フェニル及びフェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されている）からなる群より選択され；そして
Ｒ２はまた、さらにカルボキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル及び−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択することもでき；
Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル及びＣ３−７シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ７は、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル−Ｃ１−７−アルキル、非置換フェニル、フェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びハロゲンからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）、非置換ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル又はハロゲンから選択される１個又は２個の基で置換されている）；
非置換ヘテロアリール−Ｃ１−７−アルキル及びヘテロアリール−Ｃ１−７−アルキル（ここで、該ヘテロアリールは、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びハロゲンから選択される１個又は２個の基で置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ８は、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、非置換ヘテロアリール及びヘテロアリール（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル又はハロゲンから選択される１個又は２個の基で置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ９及びＲ１０は、互いに独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、非置換ヘテロアリール及びヘテロアリール（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル又はハロゲンから選択される１個又は２個の基で置換されている）からなる群より選択され；あるいは
Ｒ９とＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン環又はピペリジン環を形成し；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−７−アルキル及びＣ３−７−シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、非置換フェニル、フェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びハロゲンからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）、非置換ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル又はハロゲンから選択される１個又は２個の基で置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ３及びＲ４の一方は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ニトロ及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択されるか、又は、ＡもしくはＢの一方が、ＮもしくはＮ＋−Ｏ−である場合には、存在せず、そして
Ｒ３及びＲ４の他方は、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、シアノ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ３−７−シクロアルキルオキシ（ここで、該シクロアルキル基は、カルボキシ又はＣ１−７−アルコキシ−カルボニルで置換されている）、カルボキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル、カルボキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル−Ｃ１−７−アルコキシ、トリアゾリル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−７−アルコキシ、ジヒドロキシ−Ｃ３−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣＯＲ１５、
アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ及び１Ｈ−テトラゾール−５−イルからなる群より選択され；
Ｒ１３及びＲ１４は、互いに独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル及びＣ３−７−シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１５は、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３ー７−シクロアルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択され；
ｎは１、２及び３から選択される整数であり；
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素である、ベンゾオキサゾール類及びベンゾチアゾール類は除外され；
Ｇは、下記基：
Figure 0004855468
［式中、
Ｒ１６は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ１７は、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ２−７−アルケニルオキシ、Ｃ３ー７−シクロアルキルオキシ、−ＮＲ２９Ｒ３０、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２９及びＲ３０は、互いに独立して、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ１８は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ３ー７−シクロアルキルオキシ、ハロゲン、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＮＲ３２Ｒ３３、−ＳＯＲ３４；非置換フェニル及びフェニル（Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲンからなる群より選択される１〜２個の基で置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ３１は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ３２及びＲ３３は、互いに独立して、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ３４は、Ｃ１−７−アルキルであり；
Ｒ１９は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ２−７−アルケニルオキシ、−Ｏ−テトラヒドロピラニル、Ｃ３ー７−シクロアルキルオキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ及びＣ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２０は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ２１は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ２２及びＲ２３は、互いに独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ及びニトロからなる群より選択され；
Ｒ２４は、非置換フェニル又はフェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲンからなる群より選択される１〜２個の基で置換されている）であり；
Ｒ２５は、Ｃ１−７−アルコキシであり；
Ｒ２６及びＲ２７は、互いに独立して、Ｃ１−７−アルキルであり；
Ｒ２８は、Ｃ１−７−アルコキシである］
から選択される｝
で示される化合物及び薬剤学的に許容しうるそれらの塩に関する
本発明の式Ｉの好ましい化合物は、ＸがＯである化合物である。
また好ましいものは、本発明の式Ｉの化合物であって、
ＡがＣＲ３であり、そしてＢがＣＲ４であり、
ここで、
Ｒ３及びＲ４の一方が、水素、Ｃ１−７−アルキル、ニトロ及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択され、そして
Ｒ３及びＲ４の他方が、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、シアノ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ３−７−シクロアルキルオキシ（ここで、該シクロアルキル基は、カルボキシ又はＣ１−７−アルコキシ−カルボニルで置換されている）、カルボキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル、カルボキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル−Ｃ１−７−アルコキシ、トリアゾリル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−７−アルコキシ、ジヒドロキシ−Ｃ３−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣＯＲ１５、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ及び１Ｈ−テトラゾール−５−イルからなる群より選択される（ここで、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びｎは、本明細書で前記定義したとおりである）、
化合物である。
さらに、本発明の式Ｉ化合物は、
ＡがＣＲ３であり、そしてＢがＣＲ４であり、
ここで、
Ｒ３及びＲ４の一方が、水素、Ｃ１−７−アルキル、ニトロ及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択され、そして
Ｒ３及びＲ４の他方が、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル、カルボキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−７−アルコキシ、ジヒドロキシ−Ｃ３−７−アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣＯＲ１５及び１Ｈ−テトラゾール−５−イルからなる群より選択される（ここで、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びｎは、本明細書で前記定義したとおりである）、
化合物が好ましい。
本発明の式Ｉの好ましい群の化合物は、
ＡがＣＲ３であり、そしてＢがＣＲ４であり、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ４が、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、シアノ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ３ー７−シクロアルキルオキシ（ここで、該シクロアルキル基は、カルボキシ又はＣ１−７−アルコキシ−カルボニルで置換されている）、カルボキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル、カルボキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル−Ｃ１−７−アルコキシ、トリアゾリル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−７−アルコキシ、ジヒドロキシ−Ｃ３−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣＯＲ１５、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ及び１Ｈ−テトラゾール−５−イルからなる群より選択される（ここで、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びｎは、本明細書で前記定義したとおりである）、
化合物である。
この群の中で、Ｒ４が、カルボキシ−Ｃ１−７−アルコキシ又はＣ１−７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−７−アルコキシである化合物が、特に好ましい。Ｒ４が、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１３Ｒ１４である化合物も好ましく、Ｒ１３及びＲ１４が、水素である化合物は、特に好ましい。好ましいｎは、１である。Ｒ４が、ジヒドロキシ−Ｃ３−７−アルコキシ、カルボキシ、シアノ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ及びＣ１−７−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される化合物もまた好ましい。
本発明の式Ｉの好ましい別の群の化合物は、
Ｒ４が水素であり、そして
Ｒ３が、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル、カルボキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−７−アルコキシ、ジヒドロキシ−Ｃ３−７−アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣＯＲ１５及び１Ｈ−テトラゾール−５−イルからなる群より選択される（ここで、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びｎは、本明細書で前記定義したとおりである）、
化合物である。
この群の中で、Ｒ３が、カルボキシ又はＣ１−７−アルコキシ−カルボニルである化合物が特に好ましい。
よりさらに、Ｒ３及びＲ４が水素である式Ｉの化合物が好ましいが、但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素である、ベンゾオキサゾール類及びベンゾチアゾール類は除外する。
本発明の式Ｉの好ましいさらなる群の化合物は、
ＡがＮであり、
ＢがＣＲ４であり、そして
Ｒ４が、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、シアノ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ３−７−シクロアルキルオキシ（ここで、該シクロアルキル基は、カルボキシ又はＣ１−７−アルコキシ−カルボニルで置換されている）、カルボキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル、カルボキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル−Ｃ１−７−アルコキシ、トリアゾリル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−７−アルコキシ、ジヒドロキシ−Ｃ３−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣＯＲ１５、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ及び１Ｈ−テトラゾール−５−イルからなる群より選択される（ここで、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びｎは、本明細書で前記定義したとおりである）、
化合物である。
特に好ましいのは、ＡがＮであり、そしてＢがＣＨである、本発明の化合物である。
さらに、ＡがＮであり、ＢがＣＲ４であり、ここでＲ１及びＲ２が水素である式Ｉの化合物が好ましい。
また好ましいものは、本発明の式Ｉの化合物であって、
Ｒ１が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−７−アルコキシ、ジヒドロキシ−Ｃ３−７−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル−Ｃ１−７−アルコキシ、ピリジニル−Ｃ１−７−アルコキシ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、非置換フェニル、及びフェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されている）からなる群より選択され（ここで、Ｒ５〜Ｒ１０は、本明細書で前記定義したとおりである）、
Ｒ２が水素である、
化合物である。
この群の中で、
Ｒ１が、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ジヒドロキシ−Ｃ３−７−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、非置換フェニル及びフェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されている）からなる群より選択される（ここで、Ｒ５〜Ｒ１０は、本明細書で前記定義したとおりである）、式Ｉの化合物が好ましく；
より好ましいのは、Ｒ１が、−ＮＲ５Ｒ６又はＮＨＣＯＲ７である（ここで、Ｒ５〜Ｒ７は、本明細書で前記定義したとおりである）、化合物である。
特に好ましいのは、Ｒ１が−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５及びＲ６が水素である化合物、あるいは、Ｒ１が−ＮＨＣＯＲ７であり、Ｒ７がＣ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−７−アルキル及び非置換ヘテロアリール、好ましくはピリミジニル又はピリジルからなる群より選択される、化合物である。
また好ましいのは、Ｒ１がＮＨＳＯ２Ｒ８であり、Ｒ８がＣ１−７−アルキル又はイミダゾリル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル又はハロゲンから選択される１個又は２個の基で置換されている）である、化合物である。
さらに好ましい化合物は、Ｒ１が−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０であり、そしてＲ９及びＲ１０が、互いに独立して、水素又はＣ１−７−アルキルからなる群より選択されるか、あるいはＲ９とＲ１０がそれらに結合している窒素原子と一体になってピロリジン環又はピペリジン環を形成する、化合物である。
よりさらに、本発明の式Ｉの好ましい化合物の群は、
Ｒ１が水素であり、そして
Ｒ２が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−７−アルコキシ、ジヒドロキシ−Ｃ３−７−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル−Ｃ１−７−アルコキシ、ピリジニル−Ｃ１−７−アルコキシ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、カルボキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、非置換フェニル及びフェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されている）からなる群より選択される（ここで、Ｒ５〜Ｒ１２は、本明細書で前記定義したとおりである）、化合物である。
この群の中で、
Ｒ２が、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−７−アルコキシ、ピリジニル−Ｃ１−７−アルコキシ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ７、カルボキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２からなる群より選択される（ここで、Ｒ５〜Ｒ７、Ｒ１１〜Ｒ１２は、本明細書で前記定義したとおりである）、式Ｉの化合物が好ましく；
より好ましいのは、Ｒ２が、−ＮＨＣＯＲ７であり、そしてＲ７が本明細書で前記定義したとおりである、化合物である。
特に好ましいのは、
Ｒ２が、−ＮＨＣＯＲ７であり、そしてＲ７が、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、非置換ヘテロアリール、好ましくはピリミジニル、及び非置換ヘテロアリール−Ｃ１−７−アルキル、好ましくはテトラゾリル−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される式Ｉの化合物である。
また、好ましいのは、Ｒ２が、カルボキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル及び−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２であり、そしてＲ１１及びＲ１２が本明細書で前記定義したとおりである、化合物である。特に好ましいのは、Ｒ２が−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１が水素であり、そしてＲ１２が、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル及び非置換ヘテロアリール、好ましくはピリジルからなる群より選択される、式Ｉの化合物である。
よりさらに、本発明の式Ｉの化合物は、
Ｇが、下記：
Figure 0004855468
［式中、
Ｒ１６は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ１７は、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ２−７−アルケニルオキシ、Ｃ３−７−シクロアルキルオキシ、−ＮＲ２９Ｒ３０、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２９及びＲ３０は、互いに独立して、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ１８は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ３−７−シクロアルキルオキシ、ハロゲン、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＮＲ３２Ｒ３３、−ＳＯＲ３４；非置換フェニル及びフェニル（Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲンからなる群より選択される１〜２個の基で置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ３１は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ３２及びＲ３３は、互いに独立して、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ３４はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ１９は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ２−７−アルケニルオキシ、−Ｏ−テトラヒドロピラニル、Ｃ３−７−シクロアルキルオキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ及びＣ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択され、そして
Ｒ２０は、水素又はハロゲンである］で示される、
化合物が好ましい。
この群の中で、Ｒ１７が、Ｃ１−７−アルコキシ又はハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシである化合物が好ましい。
より好ましくは、Ｒ１７は、エトキシ、イソプロピルオキシ又はイソブチルオキシである。
好ましいのは、Ｒ１８が、水素、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、−ＮＲ３２Ｒ３３及び−ＳＯＲ３４からなる群より選択され、そしてＲ３２及びＲ３３が、互いに独立して、水素又はＣ１−７−アルキルであり、そしてＲ３４がＣ１−７−アルキルである、さらなる化合物である。
より好ましくは、Ｒ１８は、水素、ハロゲン、ピロリル、トリアゾリル及び−ＮＲ３２Ｒ３３からなる群より選択され、ここで、Ｒ３２及びＲ３３は、水素である。
Ｒ１６は好ましくは水素である。
Ｒ１９は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ２−７−アルケニルオキシ、−Ｏ−テトラヒドロピラニル、Ｃ３−７−シクロアルキルオキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、及びＣ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される。さらに好ましくは、Ｒ１９は、水素又はＣ１−７−アルコキシであり、最も好ましくは、Ｒ１９は、エトキシ又はイソプロピルオキシである。
好ましくは、Ｒ２０は水素である。
また、Ｇが、下記基：
Figure 0004855468
［式中、
Ｒ２１は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ２２及びＲ２３は、互いに独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ及びニトロからなる群より選択され；
Ｒ２４は、非置換フェニル又はフェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲンからなる群より選択される１〜２個の基で置換されている）であり；
Ｒ２５は、Ｃ１−７−アルコキシであり；
Ｒ２６及びＲ２７は、互いに独立して、Ｃ１−７−アルキルであり；そして
Ｒ２８は、Ｃ１−７−アルコキシである］
から選択される、本発明の化合物が好ましい。
好ましいのは、本発明の式Ｉのさらなる化合物であって、
Ｘは、Ｓ又はＯであり；
Ａは、ＣＲ３であり、そしてＢは、ＣＲ４であるか、あるいは
Ａは、Ｎ又はＮ＋−Ｏ−であり、そしてＢは、ＣＲ４であるか、あるいは
Ｂは、Ｎ又はＮ＋−Ｏ−であり、そしてＡは、ＣＲ３であり；
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−７−アルコキシ、ジヒドロキシ−Ｃ３−７−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル−Ｃ１−７−アルコキシ、ピリジニル−Ｃ１−７−アルコキシ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、非置換フェニル及びフェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されている）からなる群より選択され；そして
Ｒ２はまた、さらにカルボキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル及びＣＯＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択することもでき；
Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル及びＣ３−７シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ７は、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル−Ｃ１−７−アルキル、非置換フェニル、フェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びハロゲンからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）、非置換ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル又はハロゲンから選択される１個又は２個の基で置換されている）；
非置換ヘテロアリール−Ｃ１−７−アルキル及びヘテロアリール−Ｃ１−７−アルキル（ここで、該ヘテロアリールは、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びハロゲンから選択される１個又は２個の基で置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ８は、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、非置換ヘテロアリール及びヘテロアリール（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル又はハロゲンから選択される１個又は２個の基で置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ９及びＲ１０は、互いに独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、非置換ヘテロアリール及びヘテロアリール（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル又はハロゲンから選択される１個又は２個の基で置換されている）からなる群より選択され；あるいは
Ｒ９とＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン環又はピペリジン環を形成し；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−７−アルキル及びＣ３−７−シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、非置換フェニル、フェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びハロゲンからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）、非置換ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル又はハロゲンから選択される１個又は２個の基で置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ３及びＲ４の一方は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ニトロ及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択されるか、又は、ＡもしくはＢの一方が、ＮもしくはＮ＋−Ｏ−である場合には、存在せず、そして
Ｒ３及びＲ４の他方は、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル、カルボキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−７−アルコキシ、ジヒドロキシ−Ｃ３−７−アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣＯＲ１５及び１Ｈ−テトラゾール−５−イルからなる群より選択され；
Ｒ１３及びＲ１４は、互いに独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル及びＣ３−７−シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１５は、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３ー７−シクロアルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択され；
ｎは１、２及び３から選択される整数であり；
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素である、ベンゾオキサゾール類及びベンゾチアゾール類は除外され；
Ｇは、下記基：
Figure 0004855468
［式中、
Ｒ１６は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ１７は、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ２−７−アルケニルオキシ、Ｃ３ー７−シクロアルキルオキシ、−ＮＲ２９Ｒ３０、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２９及びＲ３０は、互いに独立して、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ１８は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ３ー７−シクロアルキルオキシ、ハロゲン、ピロリル、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＮＲ３２Ｒ３３、−ＳＯＲ３４；非置換フェニル及びフェニル（Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲンからなる群より選択される１〜２個の基で置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ３１は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ３２及びＲ３３は、互いに独立して、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ３４は、Ｃ１−７−アルキルであり；
Ｒ１９は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ２−７−アルケニルオキシ、−Ｏ−テトラヒドロピラニル、Ｃ３ー７−シクロアルキルオキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ及びＣ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２０は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ２１は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ２２及びＲ２３は、互いに独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ及びニトロからなる群より選択され；
Ｒ２４は、非置換フェニル又はフェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲンからなる群より選択される１〜２個の基で置換されている）であり；
Ｒ２５は、Ｃ１−７−アルコキシであり；
Ｒ２６及びＲ２７は、互いに独立して、Ｃ１−７−アルキルであり；
Ｒ２８は、Ｃ１−７−アルコキシである］
から選択される、
化合物及び薬剤学的に許容しうるそれらの塩である。
本発明の式Ｉの好ましい化合物の例は下記：
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（７−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（７−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン、
Ｎ２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ベンゾオキサゾール−２，７−ジアミン、
Ｎ−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イル｝−２−メトキシ−アセトアミド、
Ｎ−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イル｝−スクシンアミド酸、
ピリミジン−５−カルボン酸｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イル｝−アミド、
Ｎ−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イル｝−２−ピリジン−３−イル−アセトアミド、
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イル｝−アミド、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［７−（ピロリジン−１−スルホニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［７−（ピロリジン−１−スルホニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［７−（ピロリジン−１−スルホニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［７−（ピロリジン−１−スルホニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［７−（ピロリジン−１−スルホニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン、
Ｎ２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ベンゾオキサゾール−２，４−ジアミン、
Ｎ−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−イル｝−２−メトキシ−アセトアミド、
Ｎ−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−イル｝−スクシンアミド酸メチルエステル、
Ｎ−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−イル｝−スクシンアミド酸、
ピリミジン−５−カルボン酸｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−イル｝−アミド、
Ｎ２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ベンゾオキサゾール−２，４−ジアミン、
Ｎ−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−イル｝−２−メトキシ−アセトアミド、
Ｎ−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−イル｝−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アセトアミド、
Ｎ−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−イル｝−スクシンアミド酸メチルエステル、
Ｎ−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−イル｝−スクシンアミド酸、
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン、
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸、
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド、
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
（｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−カルボニル｝−アミノ）−酢酸メチルエステル、
（｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−カルボニル｝−アミノ）−酢酸メチルエステル、
（｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−カルボニル｝−アミノ）−酢酸メチルエステル、
（｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−カルボニル｝−アミノ）−酢酸、
（｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−カルボニル｝−アミノ）−酢酸、
（｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−カルボニル｝−アミノ）−酢酸、
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−ヨード−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−ヨード−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−ヨード−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン、
（７−ブロモ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（７−ブロモ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
（７−ブロモ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
２−［１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチルエステル、
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチルエステル、
２−［１−（８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチルエステル、
２−［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチルエステル、
２−｛１−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンジル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチルエステル、
２−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチルエステル、
２−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチルエステル、
２−［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチルエステル、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチルエステル、
２−［１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸、
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸、
２−［１−（８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸、
２−［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸、
２−｛１−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンジル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸、
２−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸、
２−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸、
２−［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸、
［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−スルホン酸アミド、
２−［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−スルホン酸アミド、
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−スルホン酸アミド、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（７−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（７−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−アミン、
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−アミン、
［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−アミン、
４−エトキシ−６−［４−（オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン、
［rac］−［１−（３，５−ジエトキシ−４−メタンスルフィニル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−アミン、
［１−（３−エチルアミノ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−アミン、
［１−（８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−アミン、
［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−アミン、
｛１−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−アミン、
２−エトキシ−４−［４−（オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェノール、
［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−アミン、
［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−アミン、
［１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−アミン、
オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−［１−（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
［１−（２−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−アミン、
｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−酢酸メチルエステル、
｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−酢酸メチルエステル、
｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−酢酸メチルエステル、
｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−酢酸、
｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−酢酸、
｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−酢酸、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（７−フェニル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン、
｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イルオキシ｝−酢酸メチルエステル、
｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イルオキシ｝−酢酸メチルエステル、
｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イルオキシ｝−酢酸メチルエステル、
｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イルオキシ｝−酢酸、
｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イルオキシ｝−酢酸、
｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イルオキシ｝−酢酸、
（５−アミノメチル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
４−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イルオキシ｝−酪酸メチルエステル、
４−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イルオキシ｝−酪酸メチルエステル、
４−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イルオキシ｝−酪酸メチルエステル、
４−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イルオキシ｝−酪酸、
４−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イルオキシ｝−酪酸、
４−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イルオキシ｝−酪酸
［rac］−３−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イルオキシ｝−プロパン−１，２−ジオール、
［rac］−３−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イルオキシ｝−プロパン−１，２−ジオール、
［rac］−３−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イルオキシ｝−プロパン−１，２−ジオール、
４−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−酪酸メチルエステル、
４−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−酪酸メチルエステル、
４−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−酪酸メチルエステル、
４−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−酪酸、
４−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−酪酸、
４−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−酪酸、
１−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−シクロブタンカルボン酸エチルエステル、
１−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−シクロブタンカルボン酸エチルエステル、
１−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−シクロブタンカルボン酸、
１−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−シクロブタンカルボン酸、
Ｎ−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルメチル｝−アセトアミド、
Ｎ−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルメチル｝−マロンアミド酸エチルエステル、
（Ｓ）−Ｎ−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルメチル｝−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−メチル−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−メチル−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−メチル−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミン、
Ｎ−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルメチル｝−マロンアミド酸、
［rac］−３−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−プロパン−１，２−ジオール、
［rac］−３−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−プロパン−１，２−ジオール、
［rac］−３−｛２−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−プロパン−１，２−ジオール、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン、
｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル｝−メタノール、
｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル｝−メタノール、
｛２−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル｝−メタノール、
｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル｝−メタノール、
｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−酢酸メチルエステル、
｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−酢酸メチルエステル、
｛２−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−酢酸メチルエステル、
｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−酢酸メチルエステル、
｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−酢酸、
｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−酢酸、
｛２−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−酢酸、
｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−酢酸、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル、
２−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸、
２−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸、
２−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル、
２−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル、
２−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸、
２−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸、
｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−アセトニトリル、
Ｎ−tert−ブチル−２−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−アセトアミド、
｛２−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−アセトニトリル、
Ｎ−tert−ブチル−２−｛２−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−アセトアミド、
｛２−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−アセトニトリル、
Ｎ−tert−ブチル−２−｛２−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−アセトアミド、
｛２−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−アセトニトリル、
Ｎ−tert−ブチル−２−｛２−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−アセトアミド、
２−｛２−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−アセトアミド、
２−｛２−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−アセトアミド、
２−｛２−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−アセトアミド、
２−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−アセトアミド、
［rac］−３−｛２−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−プロパン−１，２−ジオール、
［rac］−３−｛２−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−プロパン−１，２−ジオール、
２−｛２−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−エタノール、
２−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−エタノール、
｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−メタノール、
［５−（２−アミノ−エトキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
２−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸、
２−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸、
２−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸、
２−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−オール、
３−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−プロパン−１−オール、
３−｛２−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−プロパン−１−オール、
３−｛２−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−プロパン−１−オール、
３−｛２−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−プロパン−１−オール、
２−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−エタノール、
２−｛２−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−エタノール、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン、
メタンスルホン酸２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルエステル、
メタンスルホン酸２−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルエステル、
メタンスルホン酸２−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルエステル、
メタンスルホン酸２−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルエステル、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−プロポキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−プロポキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−プロポキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−プロポキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチルエステル、
２−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチルエステル、
２−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチルエステル、
２−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチルエステル、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチルエステル、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸、
２−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸、
２−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸、
２−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸、
２−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸メチルエステル、
２−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸メチルエステル、
２−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸メチルエステル、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸メチルエステル、
２−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸、
２−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸、
２−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸、
｛２−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル｝−メタノール、
｛２−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル｝−メタノール、
及び薬剤学的に許容しうるそれらの塩である。
特に好ましいのは、本発明の式Ｉの以下の化合物：
Ｎ２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ベンゾオキサゾール−２，７−ジアミン、
Ｎ−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イル｝−スクシンアミド酸、
Ｎ−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−イル｝−スクシンアミド酸、
２−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸、
２−［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸、
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−アミン、
［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−アミン、
｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−酢酸、
｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−酢酸、
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（７−フェニル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン、
４−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イルオキシ｝−酪酸、
［rac］−３−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イルオキシ｝−プロパン−１，２−ジオール、
４−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−酪酸、
［rac］−３−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−プロパン−１，２−ジオール、
｛２−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル｝−メタノール、
２−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸、
２−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸、
｛２−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−アセトニトリル、
Ｎ−tert−ブチル−２−｛２−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−アセトアミド、
２−｛２−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−アセトアミド、
［rac］−３−｛２−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−プロパン−１，２−ジオール、
２−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸、
２−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸、
３−｛２−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−プロパン−１−オール、
２−｛２−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−エタノール、
［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン、
メタンスルホン酸２−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルエステル、
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−プロポキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン、
［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−プロポキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン、
２−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸、
２−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸、
２−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸、
２−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸、
及び薬剤学的に許容しうるそれらの塩である。
式Ｉの化合物の薬剤学的に許容しうる塩は、個別に本発明の好ましい実施態様を構成する。
式Ｉの化合物は１個以上の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、例えばラセミ体、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体、又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。光学的に活性な形態は、例えばラセミ体の分割によって、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー（キラルな吸着剤又は溶離剤でのクロマトグラフィー）によって得ることができる。本発明はこれら形態の全てを包含する。
本発明の一般式Ｉの化合物が官能基において誘導体化され、インビボで再び親化合物に変換されうる誘導体を提供することが理解される。インビボで一般式Ｉの親化合物を産出できる、生理的に許容され、代謝に不安定な誘導体も、本発明の範囲内である。
本発明のさらなる態様は、上記定義の式Ｉの化合物を製造するための方法であって、一般式（II）：
Figure 0004855468
（式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｒ１及びＲ２は、本明細書で前記定義したとおりである）で示される化合物を、式（III）：
Figure 0004855468
（式中、Ｇは、本明細書で前記定義したとおりである）で示されるアルデヒドと、還元剤を使用することによって反応させて、式（Ｉ）：
Figure 0004855468
で示される化合物を得、
そして、所望であれば、式Ｉの化合物を薬剤学的に許容しうる塩に変換することを含む。
本発明はさらに、上記定義の方法に従って製造する、上記定義の式Ｉの化合物に関する。
適切な還元剤は好ましくは、ピリジン−ＢＨ３複合体、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３及びＮａＣＮＢＨ３からなる群より選択される。反応は、ルイス酸（例えばＴｉ（ｉＰｒＯ）４、ＺｎＣｌ２）を使用して酸性条件下（例えば酢酸、ギ酸）で、あるいは緩衝化条件下で、例えば酢酸及びＮ−エチル−ジイソプロピルアミンのような第三級アミンの存在下に、適切な溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、エタノール又はイソプロパノール（又はこれらの混合液）中で、周囲温度であるいは通常の加熱又はマイクロ波照射による加熱を用いた高温で実施することができる。
Ｒ１又はＲ２又はＲ３又はＲ４が、アミノ基、アルキルアミノ基、シアノ基、ニトロ基又はカルボキシ基を意味している式Ｉの化合物を、Ｒ１又はＲ２又はＲ３又はＲ４が、−ＮＨＣＯＲ７又はＮＨＳＯ２Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲ１５、−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２などの基を意味する式Ｉの化合物に変換することも、本発明に包含される。
上記のごとく、本発明の式Ｉの化合物はＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防の医薬として使用することができる。
ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患とは、例えば真性糖尿病、特に２型糖尿病、空腹時血糖障害、耐糖能異常、微小及び大血管性の糖尿病合併症、１型糖尿病患者における移植後真性糖尿病、妊娠性糖尿病、肥満、炎症性大腸疾患、例えばクローン氏病又は潰瘍性大腸炎、吸収障害、自己免疫疾患、例えば慢性関節リウマチ、変形性関節炎、乾癬及び他の皮膚疾患、ならびに免疫不全である。大血管性の糖尿病合併症には、糖尿病性腎障害、糖尿病性神経障害、及び糖尿病性網膜症があり、微小血管の糖尿病関連合併症では心筋梗塞、発作及び四肢切断の危険が増大する。
真性糖尿病、特に２型糖尿病、空腹時血糖障害、又は耐糖能異常の治療及び／又は予防のための医薬品として使用するのが好ましい。
したがって、本発明はまた、上記定義の化合物及び薬剤学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含有する医薬組成物に関する。
さらに本発明は、治療活性物質として、特にＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための治療活性物質として、使用するための上記定義の化合物に関する。
別の実施態様では、本発明は、ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための方法に関し、該方法は、式Ｉの化合物をヒト又は動物に投与することを含む。
本発明はさらに、ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための上記定義の化合物の使用に関する。
加えて、本発明は、ＳＳＴ受容体サブタイプ５の調節に関連する疾患を治療及び／又は予防するための医薬の製造のための、上記定義の化合物の使用に関する。
式Ｉの化合物は、以下に示す方法、実施例に示す方法、又は類似の方法によって製造することができる。個々の反応段階毎の適切な反応条件は当業者に公知である。出発材料は、市販品として入手可能であるか、又は下に示す方法に類似の方法によるか、本文又は実施例に引用の参照文献に記載の方法によって、あるいは当分野で公知の方法のいずれかによって製造することができる。
一般式Ｉの化合物、特に式Ｉ−ａ〜Ｉ−ｍの化合物の合成を、スキーム１〜６に記載する。
Figure 0004855468
場合によりアゾール複素環に結合しているアリール部分又はヘテロアリール部分で置換されいるクロロ−チアゾール又はクロロ−オキサゾール２（スキーム１）（本明細書で前記定義のように、Ａ、Ｂは、Ｎ、Ｎ＋−Ｏ−、ＣＲ３又はＣＲ４である）は、公知であり、当分野で公知の方法で調製することができ、あるいはｉ）触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下に、室温と溶媒の還流温度の間の温度でチオニルクロリド処理により（クロロオキサゾールの形成に好ましい）、又は好ましくは室温にてスルフリルクロリド処理により、前駆体チオールから調製することができ[ＵＳ２４６９６９７に記載のように(1949, Eastman Kodack Co.)]（クロロ−チアゾールの形成に関する方法）（ステップａ）、あるいはｉｉ）２−アミノチアゾ−ル１’を、ＭｅＣＮのような溶媒中で６５℃付近の温度で亜硝酸tert−ブチル及び塩化銅（ＩＩ）で処理（ステップａ’）することにより調製することができる。クロロ−チアゾール又はクロロ−オキサゾール２（スキーム１）を、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミンのような塩基及び場合によりＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルのような追加溶媒の存在下に、好ましくは室温と溶媒の還流温度の間の温度にて、適切に保護したアミノピペリジン誘導体３と反応させてアミノアゾール４を得る（ステップｂ）。次に、例えば４８％臭化水素酸水溶液を試薬として好ましくは高温で使用してエチルカルバメートを除去するか、又はジクロロメタンのような溶媒中でトリフルオロ酢酸を好ましくは室温で使用してＢＯＣ保護基を除去して、化合物４に存在する保護基を除去する（ステップｃ）。次に第二級アミンＩＩを、還元剤、例えばピリジン−ＢＨ３複合体、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３又はＮａＣＮＢＨ３などの存在下に、ルイス酸（例えばＴｉ（ｉＰｒＯ）４、ＺｎＣｌ２）を使用して酸性条件下（例えば酢酸、ギ酸）で、あるいは緩衝化条件下で、例えば酢酸及び第三級アミン、例えばＮ−エチル−ジイソプロピルアミンの存在下に、適切な溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、エタノール又はイソプロパノール（又はこれらの混合液）中で周囲温度であるいは通常の加熱又はマイクロ波照射による加熱を用いた高温で、アルデヒドＩＩＩと反応させて式Ｉの化合物を得る（ステップｄ）。
Figure 0004855468
ニトロアゾール１又はＩ−ａ（アゾール部分に結合している芳香環の任意の位置で置換されている、スキーム２）は接触水素化によるか、Ｉ−ａのようにＮ−ベンジル部分が存在する場合には好ましくは白金触媒によるかのいずれかにより、対応するアミノ誘導体２又はＩ−ｂに還元することができる（ステップａ）。あるいは、鉄、亜鉛又はスズの試薬を使用して、化学還元を利用することができる。第一級アミノ化合物２又はＩ−ｂを、各種の酸又は酸クロリドに、周知のカップリング方法によりカップリングさせて、アミド３又はＩ−ｃを得る（ステップｂ）。アミド３の化合物Ｉ−ｃへの変換は、化合物４（スキーム１）の化合物Ｉへの変換に関して記載したようにして実行することができる。アミド置換基Ｒ７ＣＯＮＨ−にエステル官能基を含有している化合物Ｉ−ｃ（スキーム２）をそのまま利用することができるか、あるいは、場合により、例えばテトラヒドロフラン／水のような溶媒中で水酸化リチウムを使用して、けん化して遊離酸Ｉ−ｃを得ることができる。
Figure 0004855468
Ｒ３５が好ましくはメチル基又はベンジル基である、アルコキシ置換されたアゾール１（アゾール部分に結合している芳香環の任意の位置で置換されている、スキーム３）を、直接的には、例えばベンジルエーテル官能基の接触水素化によるか、又は間接的にはメトキシ官能基又はベンジルオキシ官能基と窒素保護基とを同時に開裂し続いて窒素保護基を再導入するかのいずれかにより、第二級窒素基に保護基を有するフェノール化合物２に変換することができる（ステップａ）。第二級窒素部分に保護基を再導入する必要があるであろう条件としては、例えば高温で芳香族メトキシ官能基を開裂するために４８％臭化水素酸水溶液を使用すること、あるいは、好ましくは還流下で芳香族ベンジルエーテル官能基を開裂するためにジクロロメタンのような溶媒中で三フッ化ホウ素−エチルエテラート及びジメチルスルフィドを使用することである。トリフェニルホスフィンとジエチル−又はジ−tert−ブチル−アゾジカルボキシラートの混合物で活性化したアルコールを用いるミツノブ反応によるか、あるいは、類似のアルキル化反応により、第二級窒素官能基に保護基を有する中間体２を、適切なハロゲン化物、メシレート、トシレート又はアルコール（他の適切な脱離基に変換されている）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はアセトンなどの極性溶媒及び適切な塩基（例えばＣＳ２ＣＯ３，Ｋ２ＣＯ３）中で、室温で又は高温で反応させて、改質アゾール化合物３を得ることができる（ステップｂ）。あるいは、中間体２を、ジクロロメタンのような溶媒中でＮ−エチルジイソプロピルアミンのような塩基の存在下に好ましくは０℃と室温の間の温度でスルホニルクロリドと反応させて、スルホン酸エステルＲ３６Ｏを得ることができる。場合により合成の任意の段階で置換基Ｒ３６Ｏを修飾することができる。化合物３の保護官能基を除去して、化合物４を得る（ステップｃ）。化合物４（スキーム３）の化合物Ｉ−ｄへの変換は、化合物ＩＩ（スキーム１）の化合物Ｉへの変換と全く同じに実施することができる。エーテル置換基Ｒ３６Ｏにエステル基を含んでいる化合物Ｉ−ｄ（スキーム３）は、そのまま使用することができるか、あるいは場合により、例えばテトラヒドロフラン／水のような溶媒中で水酸化リチウムを使用してけん化して、遊離酸Ｉ−ｄを得ることができる。
Figure 0004855468
アゾール部分に結合している芳香族環の４位，５位又は６位にエステル官能基を有する化合物１又は化合物Ｉ−ｅ（スキーム４）は、例えばテトラヒドロフラン／水のような溶媒中で水酸化リチウムを使用してけん化して、遊離酸２又はＩ−ｆを得ることができる（ステップａ）。次に、４位にカルボキシ官能基基を有する酸２又はＩ−ｆを、周知のカップリング方法により各種のアミンとカップリングさせて、アミド３又はＩ−ｇを得ることができる（ステップｂ）。アミド３の化合物Ｉ−ｇへの変換は、化合物４（スキーム１）の化合物Ｉへの変換に関して記述したように実施することができる。アミド置換基Ｒ１１Ｒ１２ＮＣＯ−にエステル基を含有している化合物Ｉ−ｇ（スキーム４）を、そのまま使用することができるか、あるいは場合により、例えばテトラヒドロフラン／水のような溶媒中で水酸化リチウムを使用してけん化して、遊離酸Ｉ−ｇを得ることができる。
Figure 0004855468
ニトリル１（アゾール部分に結合する芳香族環のいずれかの位置に存在、スキーム５）を、例えばテトラヒドロフラン中のボラン−ジメチルスルフィドを、好ましくは還流下で使用することによって、第一級アミノ化合物Ｉ−ｈに還元することができる（ステップａ）；あるいはニトリル１を、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中でアンモニウム塩酸塩（ammonium hydrochloride）の存在下、高温で、場合によりマイクロ波を照射の存在下で、アジ化ナトリウムで処理することにより、テトラゾールＩ−ｉに変換することができる（ステップｂ）。次にアミンＩ−ｈを、周知のカップリング方法により、各種の酸又は酸クロリドにカップリングして、アミドＩ−ｋを得ることができる（ステップｃ）。アミド置換基Ｒ１５ＣＯＮＨＣＨ２にエステル官能基を含有している化合物Ｉ−ｋ（スキーム５）を、そのまま使用することができるか、あるいは場合により、例えばテトラヒドロフラン／水のような溶媒中で水酸化リチウムを使用してけん化して、遊離酸Ｉ−ｋを得ることができる。
Figure 0004855468
アゾール部分に結合する芳香族環の５位又は７位で置換されているアルキルピリジンアゾール１を、あるいはアゾール部分に結合する芳香族環の４位又は６位で置換されているアルキルピリジンアゾール１’を（スキーム６）、例えば、ジクロロメタン又は酢酸又はトリフルオロ酢酸などの溶媒中で、過酸化水素、ｍ−クロロ過安息香酸又は過酢酸を使用することによって、対応するＮ−オキシド２又は２’に酸化することができる（ステップａ）。そのような条件下で第二級窒素原子の保護基が除去されてしまう場合には、再導入が可能である。Ｎ−オキシド２又は２’を、ジクロロメタンのような溶媒中で無水トリフルオロ酢酸又は無水酢酸で処理し、続いて緩やかにけん化すると、保護基の同時欠失を伴うか伴わずに、アルコール３又は３’となる。あるいは、Ｎ−オキシド２又は２’を、エタノール又はジクロロメタンのような溶媒中でトリエチルアミンの存在下に、ＣｌＣＯＯＥｔで処理して、再配列された炭酸を得て、緩やかにけん化した後に、酸性条件を回避する配列でアルコール３又は３’が得られる（ステップｂ）。アルコール３又は３’の化合物Ｉ−ｌ又はＩ−ｍへの変換は、化合物４（スキーム１）の化合物Ｉへの変換に関して記述したように実施することができる。
式ＩＩＩのアルデヒドの合成は、例えばスキーム７に記載の手順に従って実施することができる。
Figure 0004855468
一般式ＩＩＩのアルデヒドは、市販品で入手できるか、あるいは、トリフェニルホスフィンとジエチルアゾジカルボキシラートの混合物で活性化したアルコールを用いるミツノブ反応によるか、あるいは、類似のアルキル化反応により、アルキルハロゲン化物、アルキルメシレート、アルキルトシレート又はアルコール（他の適切な脱離基に変換されている）を用い、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はアセトンなどの極性溶媒及び適切な塩基（例えばＣＳ２ＣＯ３，Ｋ２ＣＯ３）中で、室温で又は高温で、式Ｉのフェノールカルボン酸エステルもしくフェノールカルボン酸をアルキル化することによって誘導することができる（スキーム７、ステップａ）。対応する式３のベンジル性アルコールは、ＴＨＦなどの溶媒中で適切な還元剤（例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム、又はＬｉＡ１Ｈ４による）により式２のエステルを還元することにより得られる（ステップｂ）。次にこれらベンジル性アルコールを、好ましくはジクロロメタン中で酸化剤としてＭｎＯ２を使用することにより式５のアルデヒドに酸化することができる（ステップｃ）。あるいは、式４のフェノール性ベンツアルデヒドを直接にアルキル化して側鎖の導入を完了すれば、式５の所望の化合物を直接的に得ることができる（ステップｄ）。式７のベンツアルデヒドを合成する確立された別のルートは、対応する式６のベンゾニトリルを、適切な還元剤、例えば水素化ジイソブチルアルミニウムなどによって低温で非プロトン性極性溶媒（例えばＴＨＦ）中で還元することである（ステップｅ）。
式ＩＩＩのアルデヒドの更なる合成を、実施例に記載する。
本明細書に前記したように、式Ｉの化合物は、薬剤学的活性を有し、特にソマトスタチン受容体活性の調節薬であることが判った。さらに具体的には、本発明化合物はソマトスタチン受容体サブタイプ５（ＳＳＴＲ５）のアンタゴニストであることが判った。
式（Ｉ）の化合物の活性を測定するために以下のテストを行った。
ヒトのソマトスタチン受容体サブタイプ５をコードするプラスミドにより安定にトランスフェクトしたＣＨＯ細胞株（GenBank accession number D 16827）を、Euroscreenから入手した。細胞を培養し、結合アッセイ及び機能アッセイに使用した。
これら細胞の細胞膜を、プロテアーゼインヒビターの存在下に超音波処理し、続いて分留遠心分離して、調製した。市販キット（BCA kit, Pierce, USA）を使用して膜調製物におけるタンパク質濃度を測定した。膜を使用時まで−８０℃で保存した。解凍後、膜をアッセイ用緩衝液（ＴＲＩＳ−ＨＣｌ ５０mM、ｐＨ７．４、ＭｇＣｌ２ ５mM及び０．２０％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン））で希釈し、Dounceホモジナイザーに付した。
結合テストにあたり、約６×１０−１５モル受容体に対応して、０．１mLの膜懸濁液を、０．０５nMの１２５Ｉ−標識トレーサー（11-Tyr ソマトスタチン-14, Perkin-Elmer）、及び各種濃度の試験化合物又は非特異的結合を測定するための０．００１mM非標識ソマトスタチン-14（Sigma-Aldrich, Buchs, Switzerland）とともに室温で１時間インキュベートした。ＧＦ／Ｂガラスファイバーのフィルター（Unifilter, Perkin-Elmer）で濾過し、氷冷洗浄用緩衝液（Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ５０mM、ｐＨ７．４）で洗浄して、インキュベーションを止めた。シンチレーションカクテル（Microscint40, Perkin-Elmer）を加えた後に、結合した放射線活性を測定し、壊変毎分として表現した（dpm）。
固定した任意量の膜を各種濃度範囲の放射線標識トレーサーとともにインキュベートして、飽和前実験で受容体濃度を測定した。これにより、タンパク質の重量当たりの特定結合部位の総数（すなわちＢｍａｘ）を、具体的には１〜５pmol／mgの範囲で算定することが可能である。
放射線標識トレーサーの結合の最大阻害値の半分（ＩＣ５０）を得るのに要する試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を、濃度−対−dpmグラフから算定した。結合親和値（Ｋｉ）をＩＣ５０から算出するために単結合部位に対するCheng-Prussoffの式を適用した。
機能実験に当たり、５０，０００個の細胞を、１mMのＩＢＭＸ（３−イソブチル−１−メチル−キサンチン）及び０．１％ＢＳＡを補充したKrebs Ringer ＨＥＰＥＳ緩衝液（ＮａＣｌ １１５mM、ＫＣｌ ４．７mM、ＣａＣｌ２ ２．５６mM、ＫＨ２ＰＯ４ １．２mM、ＭｇＳＯ４ １．２mM、ＮａＨＣＯ３ ２０mM及びＨＥＰＥＳ １６mM、ｐＨ７．４に調整）中でインキュベートし、次に０．００４mMのフォルスコリンで刺激した。フォルスコリンと同時に、各種濃度の試験化合物を加えた。次に細胞を３７℃で５％ＣＯ２にて２０分間インキュベートした。続いて細胞を溶解し、ｃＡＭＰ（環状アデノシン一リン酸）の濃度を、メーカーに従って蛍光系の市販キットを使用して測定した（HitHunter cAMP, DiscoverX）。
最大効果の半分（すなわちＥＣ５０）ならびにソマトスタチン-14 ０．１５nMに匹敵する効力を誘起する試験化合物の濃度を、濃度対蛍光強度（任意単位）グラフから求めた。潜在的な拮抗力を求めるために、ソマトスタチン-14 ０．１５nMを試験化合物と一緒に適用し、ソマトスタチン-14の最大効果を半分まで反転する試験化合物の濃度（すなわちＩＣ５０）を、濃度−対−蛍光強度グラフから推定した。
本発明化合物が示すＫｉ値は、ヒトのソマトスタチン受容体サブタイプ５に対して、０．１nM〜１０μM、好ましくはＫｉ値は１nM〜５００nM、さらに好ましくは０．１nM〜１００nMである。以下の表は、アンタゴニストである本発明の選択した化合物について、機能実験で測定した測定値を示す。
Figure 0004855468
式（Ｉ）の化合物及び薬剤学的に許容しうる塩とエステルは、医薬として、例えば、経腸、非経口又は局所投与の医薬製剤の形態で使用することができる。これらは、例えば、経口的に、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経腸的に、例えば坐剤の剤形で、非経口的に、例としては注射剤又は注入剤の剤形で、あるいは局所的に、例えば軟膏、クリーム剤又は油剤の剤形で投与できる。
医薬製剤の製造は、記載された式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬剤学的に許容しうる塩を、適切であり、非毒性であり、不活性であり、治療上適合性のある固体又は液体担体材料、及び所望であれば通常の医薬補助剤と一緒にガレヌス製剤にする、当業者に周知であろう方法により実施することができる。
適切な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機担体材料でもある。従って、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩が、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の担体材料として使用できる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、並びに半固形及び液状ポリオールである（しかし活性物質の性質によっては、軟ゼラチンカプセル剤の場合には、担体を必要としないこともある）。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖等である。注射剤に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、及び半液体又は液体ポリオールである。局所用製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変更する塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤、並びに酸化防止剤が医薬補助剤として考慮される。
式（Ｉ）の化合物の用量は、抑制されるべき疾患、患者の年齢及び個別の状態、並びに投与形態に応じて広範囲に変更でき、当然それぞれの特定の症例における個別の要件に適合されるであろう。成人患者では、約１mg〜約１０００mg、特に約１mg〜１００mgの１日量が考慮される。投与量によっては、１日投与量をいくつかの投与単位にて投与するのが好都合である。
医薬製剤は、好都合には、式（Ｉ）の化合物を約０．１〜５００mg、好ましくは０．５〜１００mg含有する。
本発明を以下の例示的実施例を参照してさらに説明する。しかし、これらは本発明の範囲をどのようにも制限することを意図しない。
実施例
略語：
ＡｃＯＥｔ＝酢酸エチル、Ａｒ＝アルゴン、ＢｕＬｉ＝ブチルリチウム、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ｈ＝時間、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、Ｈｙｆｌｏ＝多孔性珪藻土、ｉ．Ｖ．＝減圧下で、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、min＝分、mL＝ミリリットル、ＭｅＣｌ２＝ジクロロメタン、ＰＯＣｌ３＝オキシ塩化リン、ＲＴ＝室温、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＦＡＡ＝無水トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
実施例１
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（７−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン
Ａ］（７−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン０．２６ｇ（１．０mMol）及び３−エトキシ−４−メトキシベンズアルデヒド０．１９ｇ（１．０５当量）を、ＥｔＯＨ ２mLにＡｒ下で溶解し；Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン０．２５mL（０．１９ｇ＝１．５当量）及び氷酢酸０．１１mL（０．１２ｇ＝２．０当量）を加え、次に混合物を５０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム０．１６ｇ（２．５当量）を加え、反応混合物を５０℃で１．５時間再度加熱した。次にそれを砕氷に注ぎ、炭酸ナトリウム溶液でｐＨを約１１に調整し、混合物をＭｅＣｌ２で２回抽出し；有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ＭｅＣｌ２／ＭｅＯＨの勾配）により精製して、標記化合物０．３４ｇを黄色の泡状物として得た。
MS: 427.2 (M+H)+.
１Ａ］で用いられる（７−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミンを以下のように合成した：
Ｂ］２−クロロ−７−ニトロ−ベンゾオキサゾール
７−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−チオール［PCT Int. Appl. (1994), WO 9406782 A1］５．０ｇ（２５．５mMol）を、塩化チオニル２８．５mL（１４当量）に、Ａｒ下で室温で溶解し；ＤＭＦ ０．１mLを触媒として加え、次に反応物を３０分間加熱還流した。５０℃に冷却した後、トルエン１００mLを加え、混合物を減圧下で蒸発させて過剰量の塩化チオニルを除去した。残留物を冷水に注ぎ、トルエンを加え、それを２回抽出し；有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、標記化合物４．０４ｇを黄色の固体として得た。
MS: 198.0 (M)+, 1 Cl.
Ｃ］４−（７−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
２−クロロ−７−ニトロ−ベンゾオキサゾール３．８ｇ（１９．１mMol）を、ＭｅＣｌ２ ２０mLにＡｒ下で室温にて懸濁し；撹拌しながら、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン４．９８mL（３．７９ｇ＝１．５当量）を加え、これが清澄な溶液になった。１−tert−ブトキシカルボニル−４−アミノピペリジン４．３９ｇ（１．１当量）を少量ずつ加え、溶液を室温で１時間撹拌した。次に、反応混合物を砕氷に注ぎ、ＭｅＣｌ２で２回抽出し、有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ＭｅＣｌ２／ＭｅＯＨの勾配）により精製して、標記化合物６．１１ｇを黄色の固体として得た。
MS: 363.0 (M+H)+.
Ｄ］（７−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン
４−（７−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル５．８０ｇ（１６mMol）を、ＭｅＣｌ２ １００mLにＡｒ下で溶解し；撹拌した溶液に、ＴＦＡ １２．２５mL（１８．２５ｇ＝１０当量）を少量ずつ加え、撹拌を室温で３時間続けた。次に、反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物をＭｅＣｌ２及び水に溶解し、水酸化ナトリウム溶液でｐＨを約１２に調整し、混合物をＭｅＣｌ２で２回抽出し；有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ＭｅＣｌ２／ＭｅＯＨの勾配）により精製して、標記化合物３．７１ｇを黄色の固体として得た。
MS: 262.8 (M)+.
実施例２
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（７−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン
Ａ］実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、（７−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン（実施例１Ｄ］）を、エタノール中の３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（実施例２Ｈ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を黄色の固体として得た。
MS: 459.2 (M+H)+.
２Ａ］で用いられる３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドを以下のように合成した：
Ｂ］tert−ブチル−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ジメチル−シラン
無水ＤＭＦ（５０mL）中の（４−フルオロ−フェニル）−メタノール（１２．１６ｇ、９６．４mMol、１．０当量）の溶液に、イミダゾール（７．２２ｇ、１０６．１mMol、１．１当量）及びtert−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン（１５．９９ｇ、１０６．１mMol、１．１当量）をＡｒ下で０℃にて加えた。添加が完了した後、冷却浴を取り外し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出し、合わせた有機相を炭酸ナトリウム（２×１００mL）及び塩化ナトリウム（２×１００mL）の飽和溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮し、褐色の油状物を得て、それを高圧蒸留（０．１mbarで沸点３２〜３５℃）により精製して、標記化合物２３．０ｇ（９９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.00 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), 4.60 (s, 2H), 6.89-6.94 (m, 2H), 7.16-7.20 (m, 2H). MS: 183.1 [M-tert-Bu]+.
Ｃ］５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−フルオロ−フェノール
無水ＴＨＦ（２０mL）中のtert−ブチル−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ジメチル−シラン（５．００ｇ、２０．８mMol、１．０当量）の溶液に、sec−ＢｕＬｉ（１７．６mL、２２．８mMol、１．１当量、ヘキサン中の１．３M溶液）の溶液をＡｒ下で−７８℃にて３０分以内に加えた。次に無水ＴＨＦ（７．５mL）中のホウ酸トリメチル（２．３７mL、２．２０ｇ、２０．８mMol、１．０当量）の溶液を、３０分以内にゆっくりと加え、冷却浴を取り外した。濃酢酸（２．７８mL、１．８７ｇ、３１．２mMol、１．５当量）の溶液をゆっくりと加え、続いて３５％過酸化水素（２．２２mL、０．７８ｇ、２２．９mMol、１．１当量）を加え、反応混合物を０℃で３０分間保持した。室温でさらに４時間撹拌した後、反応物をジエチルエーテル（２×１００mL）で抽出し、合わせた有機相を１０％水酸化ナトリウムの溶液（２×１００mL）及び塩化ナトリウムの飽和溶液（２×１００mL）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮し、粗物質を、ヘキサン／酢酸エチル（１９：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物４．８０ｇ（９０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.00 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), 4.56 (s, 2H), 4.97 (br s, 1H), 6.68-6.72 (m, 1H), 6.87-6.94 (m, 2H). MS: 256.2 [M]+.
Ｄ］２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−１−フルオロ−ベンゼン
無水ＤＭＦ（２０mL）中の５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−フルオロ−フェノール（４．６０ｇ、１７．９mMol、１．０当量）の溶液に、イミダゾール（１．３４ｇ、１９．７mMol、１．１当量）及びtert−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン（２．９７ｇ、１９．７mMol、１．１当量）をＡｒ下で０℃にて加えた。添加が完了した後、冷却浴を取り外し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出し、合わせた有機相を炭酸ナトリウム（２×１００mL）及び塩化ナトリウム（２×１００mL）の飽和溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮して、標記化合物４．５０ｇ（６８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.00 (s, 6H), 0.10 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 0.92 (s, 9H), 4.55 (s, 2H), 6.71-6.74 (m, 1H), 6.80-6.83 (m, 1H), 6.87-6.92 (m, 1H). MS: 370.2 [M]+.
Ｅ］３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−フルオロ−フェノール
無水ＴＨＦ（１３０mL）中の２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−１−フルオロ−ベンゼン（２３．７０ｇ、６３．９mMol、１．０当量）の溶液に、sec−ＢｕＬｉ（５４．５mL、７１．６mMol、１．１当量、ヘキサン中の１．３M溶液）の溶液を３０分以内にＡｒ下で−７８℃にて加えた。次に無水ＴＨＦ（３０mL）中のホウ酸トリメチル（７．１３mL、６．６４ｇ、６３．９mMol、１．０当量）の溶液を、３０分以内にゆっくりと加え、冷却浴を取り外した。濃酢酸（５．４９mL、５．７６ｇ、９５．９mMol、１．５当量）の溶液をゆっくりと加え、続いて３５％過酸化水素（６．２８mL、２．３９ｇ、７０．３mMol、１．１当量）を加え、反応混合物を０℃で３０分間保持した。室温でさらに４時間撹拌した後、反応物をジエチルエーテル（２×１００mL）で抽出し、合わせた有機相を１０％水酸化ナトリウムの溶液（２×１００mL）及び塩化ナトリウムの飽和溶液（２×１００mL）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮し、粗物質をヘキサン／酢酸エチル（１９：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物１５．８０ｇ（６４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.00 (s, 6H), 0.10 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 4.50 (s, 2H), 4.93 (br s, 1H), 6.37 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J= 5.6 Hz, 1H). MS: 329.2 [M-tert-Bu]+.
Ｆ］tert−ブチル−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ジメチル−シラン
ＤＭＦ（６０mL）中の３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−フルオロ−フェノール（５．８０ｇ、１５．０mMol、１．０当量）の溶液に、炭酸カリウム（４．５６ｇ、３３．０mMol、２．２当量）及び臭化エチル（２．４６mL、３．６０ｇ、３３．０mMol、２．２当量）を加え、反応混合物をＡｒ下で６０℃でにて５時間撹拌した。炭酸カリウムを濾過により除去し、粗反応混合物を減圧下で蒸発により濃縮し、残留物を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出し、合わせた有機相を水（２×１００mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発により除去し、粗物質をヘキサン／酢酸エチル（９９：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物３．１０ｇ（６３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.00 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 1.33 (t, J= 7.0 Hz, 6H), 4.00 (q, J= 7.0 Hz, 4H), 4.55 (s, 2H), 6.47 (d, J= 6.8 Hz, 2H). MS: 329.3 [MH]+.
Ｇ］（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−フェニル）−メタノール
メタノール（８mL）中のtert−ブチル−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ジメチル−シラン（１．２０ｇ、３．６５mMol、１．０当量）の溶液に、Dowex 50W-X8（０．３３ｇ）を加え、反応混合物をＡｒ下で室温で２２時間撹拌した。樹脂を濾過により除去し、反応混合物を減圧下で蒸発により濃縮して、標記化合物を定量的収率（０．７８ｇ）で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 1.57 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 4.01 (q, J= 7.0 Hz, 4H), 4.51 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 6.51 (d, J= 6.8 Hz, 2H). MS: 214.2 [M]+.
Ｈ］３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド
１，２−ジクロロエタン（５０mL）中の（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−フェニル）−メタノール（２．３０ｇ、１０．７mMol、１．０当量）の溶液に、ＭｎＯ２（２．８９ｇ、３３．３mMol、３．１当量）を加えた。反応混合物を５０℃で２１時間撹拌し、Ｈｙｆｌｏを通して濾過して、標記化合物１．９０ｇ（８３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.38 (t, J= 7.0 Hz, 6H), 4.09 (q, J= 7.0 Hz, 4H), 7.04 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 9.75 (s, 1H). MS: 212.1 [M]+.
実施例３
Ｎ２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ベンゾオキサゾール−２，７−ジアミン
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（７−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン（実施例２］）３．４０ｇ（７．４mMol）を、Ａｒ下でＴＨＦ １００mLに、続いてＭｅＯＨ １００mLに溶解し；酸化白金（ＩＶ）０．３４ｇ（０．２当量）を加え、次に混合物を室温でＨ２ １barで水素化した。１時間後、反応混合物を、ジカライトを用いて濾過し；次に、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ＭｅＣｌ２／ＭｅＯＨの勾配）により精製して、標記化合物３．０２ｇをオフホワイトの固体として得た。
MS: 429.3 (M+H)+.
実施例４
Ｎ−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イル｝−２−メトキシ−アセトアミド
Ｎ２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ベンゾオキサゾール−２，７−ジアミン（実施例３］）０．４０ｇ（０．９４mMol）を、ＭｅＣｌ２ １０mLに室温で懸濁し；次に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン０．２４mL（０．１８５ｇ＝１．５当量）を加えると、清澄な溶液になり；塩化メトキシアセチル０．１１mL（０．１２５ｇ＝１．２当量）を１滴ずつ加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を４５℃で５時間撹拌して変換を完了した。反応混合物を砕氷に注ぎ、ＭｅＣｌ２で２回抽出し；有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ＭｅＣｌ２／ＭｅＯＨの勾配）により精製して、標記化合物０．１１ｇを無色の固体として得た。
MS: 501.2 (M+H)+.
実施例５
Ｎ−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イル｝−スクシンアミド酸
粗Ｎ−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イル｝−スクシンアミド酸メチルエステル（実施例４］に記載の手順と同様にして、Ｎ２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ベンゾオキサゾール−２，７−ジアミン（実施例３］）及び３−カルボメトキシプロピオニルクロリドから調製した）０．５４ｇ（１．０mMol）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２：１）１５mL中のＬｉＯＨ／水１．０mL（１．０mol）と０℃〜室温で反応させた。５時間後、反応混合物を砕氷に注ぎ、をＨＣｌ水溶液（１N）でｐＨを約７．０に調整し、反応混合物をＭｅＣｌ２で２回抽出し；有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ＭｅＣｌ２／ＭｅＯＨの勾配）により精製して、標記化合物０．１３５ｇを黄色の固体として得た。
MS: 527.1 (M-H)-.
実施例６
ピリミジン−５−カルボン酸｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イル｝−アミド
Ｎ２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ベンゾオキサゾール−２，７−ジアミン（実施例３］）０．４０ｇ（０．９４mMol）を、ＭｅＣｌ２ １０mLにＡｒ下で室温にて懸濁し；次に、ピリミジン−５−カルボン酸０．１１６ｇ（１．０当量）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩０．２１９ｇ（１．２０当量）及びＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン０．１５１ｇ（１．３０当量）を加えた。反応混合物は、室温で１時間撹拌した後、清澄な溶液になった。１６時間後、溶液を減圧下で蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ＭｅＣｌ２／ＭｅＯＨの勾配）により精製して、標記化合物０．１１５ｇを無色の泡状物として得た。
MS: 535.3 (M+H)+.
実施例７
Ｎ−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イル｝−２−ピリジン−３−イル−アセトアミド
実施例６］に記載の手順と同様にして、Ｎ２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ベンゾオキサゾール−２，７−ジアミン（実施例３］）を、ジクロロメタン中のピリジン−３−イル−酢酸、Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド−塩酸塩及びＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンと反応させて、標記化合物を黄色の泡状物として得た。
MS: 548.4 (M+H)+.
実施例８
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イル｝−アミド
Ｎ２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ベンゾオキサゾール−２，７−ジアミン（実施例３］）０．４０ｇ（０．９４mMol）を、ＭｅＣｌ２ １０mLにＡｒ下で室温にて懸濁し；次に、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン０．２４mL（１．８５ｇ＝１．５当量）を加えると清澄な溶液になり；１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリド０．２０ｇ（１．２当量）を少量ずつ加え、混合物を室温で１６時間撹拌し；続いてそれを４５℃で５時間撹拌して変換を完了した。次に、反応混合物を砕氷に注ぎ、ＭｅＣｌ２で２回抽出し；有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ＭｅＣｌ２／ＭｅＯＨの勾配）により精製して、標記化合物０．１４ｇを無色の泡状物として得た。
MS: 573.3 (M+H)+.
実施例９
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イル｝−メタンスルホンアミド
Ｎ２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ベンゾオキサゾール−２，７−ジアミン（実施例３］）０．２６ｇ（０．６１mMol）及びピリジン０．０５mL（０．０５３ｇ＝１．１当量）を、ＭｅＣｌ２ ５mLにＡｒ下で０℃にて溶解し；次に、塩化メタンスルホニル０．０５mL（０．０７ｇ＝１．０当量）をゆっくりと加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を砕氷に注ぎ、ＭｅＣｌ２で２回抽出し；有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ＭｅＣｌ２／ＭｅＯＨの勾配）により精製して、標記化合物０．０３３ｇを黄色の固体として得た。
MS: 507.3 (M+H)+.
実施例１０
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［７−（ピロリジン−１−スルホニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン
Ａ］実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、ピペリジン−４−イル−［７−（ピロリジン−１−スルホニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン（実施例１０Ｆ］）を、エタノール中の３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（実施例２Ｈ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。
MS: 547.3 (M+H)+.
１０Ａ］で用いられるピペリジン−４−イル−［７−（ピロリジン−１−スルホニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミンを以下のように合成した：
Ｂ］２−ヒドロキシ−３−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロリド
２−アミノ−６−ニトロ−フェノール［PCT Int. Appl. WO 9611917 A1］２．３０ｇ（１４．９mMol）を、ＨＣｌ水溶液（３７％）７．８mL及び酢酸３．２mLに懸濁し、混合物を−５℃に冷却し；次に、水１．８mL中の亜硝酸ナトリウム１．１３ｇ（１．１当量）の溶液を１滴ずつ加えた。０℃で４５分間撹拌した後、この反応混合物を、酢酸中の二酸化硫黄の飽和溶液に０℃で滴下したが、これは塩化銅（Ｉ）０．４６ｇ（０．３当量）を含んでいた。その後、反応混合物を室温に温めた。１時間後、混合物を砕氷に注ぎ、ＡｃＯＥｔで３回抽出し；有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、標記化合物２．８１ｇを褐色の油状物として得た。
MS: 237.0 (M)+, 1 Cl.
Ｃ］２−ニトロ−６−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェノール
２−ヒドロキシ−３−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロリド２．８０ｇ（１１．８mMol）及びＮ−エチル−ジイソプロピルアミン６．１３mL（４．６６ｇ＝３５mMol）を、ＭｅＣｌ２ ５６mLに溶解し、混合物を０℃に冷却し；撹拌しながら、ピロリジン２．３４mL（２．０１ｇ＝２．４当量）を１滴ずつ加え、それを室温まで温めた。１時間後、反応混合物を砕氷に注ぎ、ＨＣｌ水溶液（１N）で酸性化し、ＭｅＣｌ２で２回抽出し；有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ｎ−ヘプタン／ＭｅＣｌ２の勾配）により精製して、標記化合物２．３３ｇを黄色の固体として得た。
MS: 271.1 (M-H)-.
Ｄ］２−アミノ−６−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェノール
２−ニトロ−６−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェノール２．３０ｇ（８．５mMol）を、ＴＨＦ １００mLにＡｒ下で溶解し；Ｐｄ担持活性炭（１０％）０．２０ｇを加え、次に混合物を室温にてＨ２ １barで水素化した。２時間後、それを、ジカライトを用いて濾過し；次に、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃの勾配）により精製して、標記化合物１．６０ｇを黄色の固体として得た。
MS: 243.0 (M+H)+.
Ｅ］７−（ピロリジン−１−スルホニル）−ベンゾオキサゾール−２−チオール
２−アミノ−６−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェノール１．５５ｇ（６．４mMol）を、ＭｅＯＨ ２５mLに溶解し、カリウムエチルキサントゲン酸塩１．１５ｇ（１．１当量）を加え、混合物を７時間加熱還流し；室温に冷却した後、溶媒を減圧下蒸発により除去した。残留物を水に溶解し、ＨＣｌ水溶液（１N）で酸性化し、続いて、生成物を沈殿させた。濾過し、水で洗浄し、Ｐ２Ｏ５で乾燥させて、標記化合物１．６８ｇをオフホワイトの固体として得た。
MS: 284.1 (M)+.
Ｆ］ピペリジン−４−イル−［７−（ピロリジン−１−スルホニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン
実施例１Ｂ〜Ｄ］に記載の手順と同様にして、７−（ピロリジン−１−スルホニル）−ベンゾオキサゾール−２−チオールを、塩化チオニルと反応させて、２−クロロ−７−（ピロリジン−１−スルホニル）−ベンゾオキサゾールを得て、それを４−アミノ−ピペリジン−カルボン酸tert−ブチルエステルで濃縮して、４−［７−（ピロリジン−１−スルホニル）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。続いてＢｏｃを除去して標記化合物を得て、それを無色の固体として得た。
MS: 351.2 (M+H)+.
実施例１１
［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［７−（ピロリジン−１−スルホニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、ピペリジン−４−イル−［７−（ピロリジン−１−スルホニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン（実施例１０Ｆ］）を、エタノール中の３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒド（実施例２Ｆ］に記載の手順と同様にして、３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒドを、塩基としてＫ２ＣＯ３を用いてＤＭＦ中のヨウ化エチルと反応させることにより調製した）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を明黄色の泡状物として得た。
MS: 529.2 (M+H)+
実施例１２
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［７−（ピロリジン−１−スルホニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、ピペリジン−４−イル−［７−（ピロリジン−１−スルホニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン（実施例１０Ｆ］）を、エタノール中の３−エトキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を明黄色の泡状物として得た。
MS: 515.2 (M+H)+.
実施例１３
［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［７−（ピロリジン−１−スルホニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン
Ａ］実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、ピペリジン−４−イル−［７−（ピロリジン−１−スルホニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン（実施例１０Ｆ］）を、エタノール中の３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンズアルデヒド（実施例１３Ｃ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。
MS: 594.3 (M+H)+.
１３Ａ］で用いられる３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンズアルデヒドを以下のように合成した：
Ｂ］３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−安息香酸エチルエステル
ヘプタン（１０mL）及び濃酢酸（０．２mL）中の４−アミノ−３，５−ジエトキシ−安息香酸エチルエステル（３．０ｇ、１１．８４mMol、１．０当量；Helv. Chim. Acta 1977, 60, 3025-3034に記載のように調製した）の溶液に、２，５−ジメトキシ−テトラヒドロ−フラン（１．８８ｇ、１４．２１mMol、１．２当量）を加えた。５時間加熱還流した後、Dean-Stark装置を取り付け、反応混合物をさらに５時間加熱した。粗反応混合物を濾過し、ヘプタンから０℃で結晶化させて、標記化合物２．９４ｇ（８２％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.15 (t, J= 7.0 Hz, 6H), 1.27 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 3.98 (q, J= 7.0 Hz, 4H), 4.28 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 6.07-6.08 (m, 2H), 6.73-6.74 (m, 2H), 7.22 (s, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO): δ 14.11, 14.35, 61.06, 64.57, 106.87, 107.64, 122.61, 123.33, 129.29, 153.75, 165.06. MS: 303.4 [M+H]+.
Ｃ］３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンズアルデヒド
トルエン（５mL）中の３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−安息香酸エチルエステル（１．５１ｇ、４．９８mMol、１．０当量）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（８．９mL、１２．４５mMol、２．５当量；トルエン中２０％溶液）の溶液を、２０℃にわずかに冷却しながら１５分間かけてゆっくりと加えた。１時間後、過剰水素化物を水（１０mL）及び水酸化ナトリウムの２８％溶液（２mL）を注意深く加えてクエンチした。混合物を３０分間撹拌し、有機相をＨｙｆｌｏで濾過した。水層をトルエン（２×５０mL）で抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム（２×５０mL）の飽和溶液で洗浄し、減圧下で蒸発により濃縮して、（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−フェニル）−メタノール１．３０ｇ（１００％）を得た。粗アルコール（１．３０ｇ、４．９８mMol、１．０当量）を、トルエン（２０mL）に溶解し、ＭｎＯ２（７．７９ｇ、８９．５mMol、１８．０当量）を加えた。反応混合物を７時間加熱還流し、その後、反応物をＨｙｆｌｏを通して濾過し、濃縮して、標記化合物１．１５ｇ（収率８９％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.17 (t, J= 7.0 Hz, 6H), 4.02 (q, J= 7.0 Hz, 4H), 6.08-6.09 (m, 2H), 6.75-6.76 (m, 2H), 7.25 (s, 2H), 9.89 (s, 1H). MS: 260.1 [M+H]+.
実施例１４
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［７−（ピロリジン−１−スルホニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン
Ａ］実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、ピペリジン−４−イル−［７−（ピロリジン−１−スルホニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン（実施例１０Ｆ］）を、エタノール中の４−クロロ−３−エトキシ−ベンズアルデヒド（実施例１４Ｂ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。
MS: 519.2 (M+H)+, 1 Cl.
１４Ａ］で用いられる４−クロロ−３−エトキシ−ベンズアルデヒドを以下のように合成した：
Ｂ］４−クロロ−３−エトキシ−ベンズアルデヒド
ＤＭＦ（１５mL）中の４−クロロ−３−ヒドロキシ−安息香酸（３．０ｇ、１７．４mMol、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．８１ｇ、３４．８mMol、２．０当量）及びヨウ化エチル（４．０３mL、５．９７ｇ、３８．２mMol、２．２当量）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌し、水（２０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、４−クロロ−３−エトキシ−安息香酸エチルエステル３．６ｇ（９１％）を得た。次に粗エステルを、ＴＨＦ（２０mL）に溶解し、Ａｒ下で−７８℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム（９５mL、９５．０mMol、６．０当量；ＴＨＦ中の１M溶液）の溶液を１５分間かけてゆっくりと加え、添加完了後に冷却浴を取り外し、反応物を０℃にした。１時間後、反応物を−７８℃に冷却し、１M ＨＣｌ（１０mL）の溶液を注意深く加えて過剰量の水素化物をクエンチした。混合物を室温にし、有機相を分離し、水層を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮して、４−クロロ−３−エトキシ−ベンジルアルコール２．９４ｇ（１００％）を得た。粗アルコール（２．９４ｇ、１５．７５mMol、１．０当量）をジクロロメタン（１５mL）に溶解し、ＭｎＯ２（５．４８ｇ、６３．０mMol、４．０当量）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、その後、反応物をＨｙｆｌｏを通して濾過し、濃縮した。残留物を、ヘプタン／酢酸エチル（４：１）で溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１．５１ｇ（収率５２％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.51 (t, J = 7.1 Hz, 3H ), 4.19 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.55 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 9.94 (s, 1H).
実施例１５
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン
Ａ］実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、（４−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン（実施例１５Ｅ］）を、エタノール中の３−エトキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を黄色の泡状物として得た。
MS: 427.2 (M+H)+.
１５Ａ］で用いられる（４−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミンを以下のように合成した：
Ｂ］４−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−チオール
２−アミノ−３−ニトロ−フェノール１２．１ｇ（７８．５mMol）を、ＭｅＣｌ２ １５０mLにＡｒ下で懸濁し；Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン３０．２mL（２２．７８ｇ＝２．２当量）を室温で加え、続いてチオホスゲン６．７８ml（１０．２４ｇ＝１．１当量）を加えた。２時間後、ＥｔＯＨ １５mLを１滴ずつ加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒の大部分を減圧下で蒸発により除去し、形成した残留物を水に溶解し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し；有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、標記化合物４４．６ｇ（粗生成物）を暗色の油状物として得た。
MS: 196.1 (M)+.
Ｃ］２−メチルスルファニル−４−ニトロ−ベンゾオキサゾール
４−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−チオール１５．４ｇ（７８．５mMol）を、Ａｒ下でＤＭＦ ２００mLに溶解し；撹拌しながら、炭酸カリウム５４．８ｇ（５．０当量）を、続いてヨウ化メチル１７．２８mL（３９．３９ｇ＝３．５当量）を加えた。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を砕氷に注ぎ、エーテルで３回抽出し；有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、標記化合物１１．６３ｇを明褐色の固体として得た。
MS: 210.1 (M)+.
Ｄ］４−（４−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
２−メチルスルファニル−４−ニトロ−ベンゾオキサゾール７．８４ｇ（３７．３mMol）及び４−アミノ−ピペリジンカルボン酸tert−ブチルエステル７．７８ｇを、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン９７．７mL（７３．７８ｇ（１５当量）にＡｒ下で溶解し、混合物を１００℃で４．５時間撹拌した。室温に冷却した後、それを砕氷に注ぎ、エーテルで３回抽出し；有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、標記化合物９．６７ｇを黄色の固体として得た。
MS: 363.0 (M+H)+.
Ｅ］（４−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン
実施例１Ｄ］に記載の手順と同様にして、４−（４−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸と反応させて、標記化合物を黄色の固体として得た。
MS: 262.8 (M)+.
実施例１６
［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、（４−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン（実施例１５Ｅ］）を、エタノール中の３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンズアルデヒド（実施例１３Ｃ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を黄色の固体として得た。
MS: 506.2 (M+H)+.
実施例１７
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、（４−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン（実施例１５Ｅ］）を、エタノール中の３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（実施例２Ｈ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を黄色の泡状物として得た。
MS: 459.2 (M+H)+.
実施例１８
Ｎ２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ベンゾオキサゾール−２，４−ジアミン
実施例３］に記載の手順と同様にして、［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン（実施例１７）を、白金担持活性炭で水素化して、標記化合物を黄色の泡状物として得た。
MS: 429.3 (M+H)+.
実施例１９
Ｎ−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−イル｝−２−メトキシ−アセトアミド
Ｎ２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ベンゾオキサゾール−２，４−ジアミン（実施例１８］）０．２１５ｇ（０．５mMol）を、ＤＭＦ ５mLにＡｒ下で溶解し、反応混合物を３℃に冷却し；Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン０．００６ｇ（０．１当量）を、続いて塩化メトキシアセチル０．０５mL（０．０６２ｇ＝１．１当量）を加えた。反応混合物を室温まで温めた。３時間後、それを砕氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出し；有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ＭｅＣｌ２／ＭｅＯＨの勾配）により精製して、標記化合物０．１６２ｇを明黄色の固体として得た。
MS: 501.1 (M+H)+.
実施例２０
Ｎ−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−イル｝−スクシンアミド酸メチルエステル
実施例１９］に記載の手順と同様にして、Ｎ２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ベンゾオキサゾール−２，４−ジアミン（実施例１８］）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の３−カルボメトキシプロピオニルクロリド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンと反応させて、標記化合物を黄色の固体として得た。
MS: 543.3 (M+H)+.
実施例２１
Ｎ−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−イル｝−スクシンアミド酸
実施例５に記載の手順と同様にして、Ｎ−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−イル｝−スクシンアミド酸メチルエステル（実施例２０］）を、けん化して、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 527.2 (M-H)-.
実施例２２
ピリミジン−５−カルボン酸｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−イル｝−アミド
ピリミジン−５−カルボン酸０．０５５ｇ（０．４５mMol）及び２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン０．０７８ｇ（０．４５mMol）を、ＭｅＣＮ ５mLにＡｒ下で０℃にて溶解し；次に、Ｎ−メチルモルホリン０．１０mL（０．０９２ｇ＝２．０当量）を加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。ＭｅＣＮ １０mL中のＮ２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ベンゾオキサゾール−２，４−ジアミン（実施例１８］）０．１９１ｇ（０．４５mMol）の溶液を１滴ずつ加え、次に反応物を室温まで温めた。１６時間撹拌した後、それを砕氷に注ぎ、ＭｅＣｌ２で２回抽出し；有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をＨＰＬＣ（シリカゲル、溶離剤：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＨ／２−プロパノール／ＭｅＣＮの勾配）により精製して、標記化合物０．１１ｇを明黄色の固体として得た。
MS: 535.4 (M+H)+.
実施例２３
Ｎ２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ベンゾオキサゾール−２，４−ジアミン
［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン（実施例１６］）２．５４ｇ（５．０mMol）を、ＭｅＯＨ ５０mLにＡｒ下で溶解し；次に、白金担持活性炭１．１８ｇを加え、混合物を５０℃にてＨ２ ３barで２時間水素化した。次にそれをジカライトを用いて濾過し；溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ＭｅＣｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨの勾配）により精製して、標記化合物１．４８ｇを黄色の泡状物として得た。
MS: 476.0 (M+H)+.
実施例２４
Ｎ−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−イル｝−２−メトキシ−アセトアミド
実施例１９］に記載の手順と同様にして、Ｎ２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ベンゾオキサゾール−２，４−ジアミン（実施例２３］）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の塩化メトキシアセチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンと反応させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。
MS: 548.3 (M+H)+.
実施例２５
Ｎ−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−イル｝−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アセトアミド
Ｎ２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ベンゾオキサゾール−２，４−ジアミン（実施例１８］）０．２１５ｇ（０．５０mMol）及び１Ｈ−テトラゾール−５−酢酸０．０６７ｇ（１．０５当量）を、ＭｅＣｌ２ １０mLにＡｒ下で懸濁し、撹拌しながら、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン０．２２mL（０．１６５ｇ＝２．５当量）を１滴ずつ加え、混合物を５℃に冷却し；ＢＯＰ−Ｃｌ［ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）塩化ホスフィン酸］０．１４５ｇ（１．１当量）を加え、反応物を室温まで温めた。１６時間後、それを砕氷に注ぎ、ＭｅＣｌ２／２−プロパノール（４：１）で２回抽出し；有機相を減圧下で蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ＭｅＣｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨの勾配）により精製して、標記化合物０．１３７ｇを明黄色の固体として得た。
MS: 539.3 (M+H)+.
実施例２６
Ｎ−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−イル｝−スクシンアミド酸メチルエステル
実施例１９］に記載の手順と同様にして、Ｎ２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ベンゾオキサゾール−２，４−ジアミン（実施例２３］）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の３−カルボメトキシプロピオニルクロリド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンと反応させて、標記化合物を黄色の固体として得た。
MS: 590.4 (M+H)+.
実施例２７
Ｎ−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−イル｝−スクシンアミド酸
実施例５に記載の手順と同様にして、Ｎ−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−イル｝−スクシンアミド酸メチルエステル（実施例２６］）をけん化して、標記化合物を明黄色の固体として得た。
MS: 576.2(M-H)+.
実施例２８
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン
Ａ］実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、ピペリジン−４−イル−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン（実施例２８Ｈ］）を、エタノール中の３−エトキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を明黄色の油状物として得た。
MS: 489.2 (M+H)+.
実施例２８Ａ］で用いられるピペリジン−４−イル−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミンを以下のように合成した：
Ｂ］安息香酸３−ヒドロキシ−２−ニトロ−フェニルエステル
２，６−ジヒドロキシニトロベンゼン２４．０ｇ（０．１５５Mol）をＤＭＦ ５００mLにＡｒ下で溶解し；次に、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン５８．２７mL（４４．０ｇ＝２．２当量）を加え、反応混合物を−５５℃に冷却し；ＤＭＦ １００mL中の塩化ベンゾイル１９．８mL（２３．９ｇ＝１．１当量）の溶液を１時間で加え、次に混合物を室温まで温め；１６時間後、それを砕氷に注ぎ、ｐＨを水酸化ナトリウム溶液（水中２N）で＞１０に調整し、それをエーテルで３回抽出し；有機相を水で１回洗浄し；合わせた水相をＨＣｌ水溶液（２５％）でｐＨ約３に酸性化し、またエーテルで３回抽出し；有機相を水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ；粗生成物をＭｅＣｌ２／ｎ−ヘプタンから再結晶化して、標記化合物２３．２２ｇを明黄色の固体として得た。
MS: 258 (M-H)-.
Ｃ］安息香酸３−ベンジルオキシ−２−ニトロ−フェニルエステル
安息香酸３−ヒドロキシ−２−ニトロ−フェニルエステル２３．３ｇ（８９．９mMol）、ベンジルアルコール９．７２mL（１０．２１ｇ＝１．０５当量）及びトリフェニルホスフィン２８．２９ｇ（１．２０当量）を、ＴＨＦ ４００mLに溶解した。撹拌した反応混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ １００mL中のジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート２１．７３ｇ（１．０５当量）の溶液を１滴ずつ加えた。次に、反応混合物を周囲温度に温めた。２０時間後、溶媒を蒸発させ、残留物（４３．３ｇ）をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ＝９５：５〜４：１）により精製して、標記化合物３４．６１ｇを橙色の固体として得た。
MS: 367.3 (M+NH4)+.
Ｄ］３−ベンジルオキシ−２−ニトロ−フェノール
安息香酸３−ベンジルオキシ−２−ニトロ−フェニルエステル２４．８ｇ（７１mMol）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２：１）３００mLに溶解し、混合物を０℃に冷却し；撹拌しながら、水中の水酸化ナトリウム（２N）の溶液７５mLを１滴ずつ加え、反応物を室温まで温めた。１６時間後、それを砕氷に注ぎ、ＨＣｌ水溶液（２N）でｐＨを約４に調整し、それをＥｔＯＡｃで２回抽出し；有機相を水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ；粗生成物（２３．５７ｇ）をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｎ−ヘプタン／ＡｃＯＥｔ＝９５：５〜４：１）により精製して、標記化合物１８．６３ｇを黄色の油状物として得た。
MS: 244.3 (M-H)-.
Ｅ］２−アミノ−３−ベンジルオキシ−フェノール
３−ベンジルオキシ−２−ニトロ−フェノール１８．６３ｇ（７６mMol）をＭｅＯＨ ２００mLにＡｒ下で溶解し；Ｐｔ（０）粉末１．４８ｇを加え、よく撹拌した反応混合物を室温でＨ２ １barで水素化した。反応混合物をジカライトを用いて濾過し；溶媒を減圧下で蒸発させて、標記化合物１３．３２ｇを明褐色の固体として得た。
MS: 215.2 (M)+.
Ｆ］４−（４−ヒドロキシ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−（４−ベンジルオキシ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例１０Ｅ］及び実施例１Ｂ〜Ｃ］に記載の手順と同様にして、メタノール中の２−アミノ−３−ベンジルオキシ−フェノール及びエチルキサントゲン酸カリウムから還流温度で、４−ベンジルオキシ−ベンゾオキサゾール−２−チオールを得て、続いて塩化チオニル／ＤＭＦで還流温度にて処理し、形成された粗４−ベンジルオキシ−２−クロロ−ベンゾオキサゾールを、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン中の４−アミノ−ピペリジンカルボン酸tert−ブチルエステルと共に９０℃で縮合して調製した）２．６７ｇ（６．３mMol）を、ＭｅＣｌ２ １００mLに溶解し、ジメチルスルフィド１１．６４mL（９．８９ｇ＝２５当量）を撹拌した溶液に、続いて三フッ化ホウ素−エチルエーテラート８．２５mL（９．３２ｇ＝５当量）に加えた。この反応混合物を室温で一晩、次に還流温度で５時間撹拌した。冷却した反応混合物に水５０mLを加え；次にそれを３０分間激しく撹拌し、次に炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。ＭｅＣｌ２を減圧下蒸発により除去し、ジオキサン５０mLを残留水溶液に、続いて固体炭酸水素ナトリウム７ｇに加えた。ジ−tert−ブチルジカルボナート７．０２ｇ（５当量）をこのよく撹拌した溶液に少量ずつ加え、次にそれを室温で７２時間撹拌した。続いて反応混合物を砕氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出し；有機相を水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ；粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＣｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物１．３５ｇを明褐色の泡状物として得た。
MS: 334.1 (M+H)+.
Ｇ］４−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−（４−ヒドロキシ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１．０１ｇ（３．０mMol）、４−ピリジルカルビノール０．３７ｇ（１．１０当量）及びトリフェニルホスフィン１．０４ｇ（１．３０当量）を、ＴＨＦ ２０mLに溶解し、反応混合物を０℃に冷却し；ＴＨＦ １０mL中のジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート０．８９ｇ（１．２５当量）の溶液を１滴ずつ加えた。次に、反応混合物を周囲温度に温めた。２０時間後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物（３．６５ｇ）をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＣｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物１．０５ｇをオフホワイトの固体として得た。
MS: 424.2 (M)+.
Ｈ］ピペリジン−４−イル−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン
４−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１．１０ｇ（２．６mMol）を、ＭｅＯＨ ２０mLに溶解し、ＭｅＯＨ（４mol）中のＨＣｌ溶液７．７７mL（１２当量）を加え；反応混合物を５５℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、砕氷に注ぎ、ＮＨ４ＯＨ（２５％）水溶液でｐＨを約９に調整し、混合物をＭｅＣｌ２で２回抽出し；有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、標記化合物０．８５５ｇをオフホワイトの固体として得た。
MS: 325.1 (M+H)+.
実施例２９
［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、ピペリジン−４−イル−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン（実施例２８Ｈ］）を、エタノール中の３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンズアルデヒド（実施例１３Ｃ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を黄色の油状物として得た。
MS: 568.4 (M+H)+.
実施例３０
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、ピペリジン−４−イル−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン（実施例２８Ｈ］）を、エタノール中の３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（実施例２Ｈ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を無定形の明黄色の固体として得た。
MS: 521.4 (M+H)+.
実施例３１
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル｛ｉ）実施例１Ｂ］に記載の手順と同様にして、２−メルカプト−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル［EP 1 020 451 A1, publication date July 19, 2000; filing date March 25, 1998］を、塩化チオニル／ＤＭＦで還流温度で処理し；ｉｉ）実施例１Ｃ］に記載の手順と同様にして、続く粗２−クロロ−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルエステルをＮ−エチル−ジイソプロピルアミン中の４−アミノ−ピペリジンカルボン酸tert−ブチルエステルと室温で縮合することにより、２−（１−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得て；ｉｉｉ）実施例１Ｄ］に記載の手順と同様にして、続くトリフルオロ酢酸でのＢｏｃ開裂により調製した｝を、エタノール中の３−エトキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。
MS: 440.4 (M+H)+.
実施例３２
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル（実施例３１］）を、エタノール中の３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンズアルデヒド（実施例１３Ｃ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。
MS: 519.5 (M+H)+.
実施例３３
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル（実施例３１］）を、エタノール中の３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（実施例２Ｈ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。
MS: 472.3 (M+H)+.
実施例３４
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸
実施例５に記載の手順と同様にして、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル（実施例３１］）をけん化して、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 426.1 (M+H)+.
実施例３５
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸
実施例５に記載の手順と同様にして、２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル（実施例３２］）をけん化して、標記化合物を無色の油状物として得た。
MS: 505.2 (M+H)+.
実施例３６
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸
実施例５に記載の手順と同様にして、２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル（実施例３３］）をけん化して、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 458.2 (M+H)+.
実施例３７
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド
Ａ］実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド（実施例３７Ｂ］）を、エタノール中の３−エトキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 502.2 (M+H)+.
実施例３７Ａ］で用いられる２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸ピリジン−３−イルアミドを以下のように合成した：
Ｂ］２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド
標記化合物を以下の反応シーケンスにより調製した：ｉ）実施例５に記載の手順と同様にして、２−（１−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル（実施例３１）をけん化し；ｉｉ）実施例２２に記載の手順と同様にして、このようにして形成した２−（１−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸を３−アミノ−ピリジンと２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン、ＭｅＣＮ中のＮ−メチルモルホリンを用いて室温でカップリングして、４−［４−（ピリジン−３−イルカルバモイル）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得て；ｉｉｉ）実施例１Ｄ］に記載の手順と同様にしてＢｏｃ開裂した。
実施例３８
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド（実施例３７Ｂ］）を、エタノール中の３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（実施例２Ｈ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 534.4 (M+H)+.
実施例３９
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド（実施例３７Ｂ］）を、エタノール中の３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンズアルデヒド（実施例１３Ｃ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 581.3 (M+H)+.
実施例４０
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
Ａ］実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド（実施例４０Ｂ］）を、エタノール中の３−エトキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 469.2 (M+H)+.
実施例４０Ａ］で用いられる２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミドを以下のように合成した：
Ｂ］２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
標記化合物を以下の反応シーケンスにより調製した：ｉ）実施例５に記載の手順と同様にして、２−（１−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル（実施例３１）をけん化し；ｉｉ）実施例２２に記載の手順と同様にして、このようにして形成した２−（１−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸を２−アミノ−エタノールで２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン、ＭｅＣＮ中のＮ−メチルモルホリンを用いて室温でカップリングして、４−［４−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得て；ｉｉｉ）実施例１Ｄ］に記載の手順と同様にしてＢｏｃ開裂した。
実施例４１
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド（実施例４０Ｂ］）を、エタノール中の３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（実施例２Ｈ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。
MS: 501.2 (M+H)+.
実施例４２
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド（実施例４０Ｂ］）を、エタノール中の３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンズアルデヒド（実施例１３Ｃ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 548.4 (M+H)+
実施例４３
（｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−カルボニル｝−アミノ）−酢酸メチルエステル
Ａ］実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、｛［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル（実施例４３Ｂ］）を、エタノール中の３−エトキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 497.1 (M+H)+.
実施例４３Ａ］で用いられる｛［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−酢酸メチルエステルを以下のように合成した：
Ｂ］｛［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−４−カルボニル］−アミノ−酢酸メチルエステル
標記化合物を以下の反応シーケンスにより調製した：ｉ）実施例５に記載の手順と同様にして、２−（１−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル（実施例３１）をけん化し；ｉｉ）実施例２２に記載の手順と同様にして、このようにして形成した２−（１−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸をグリシンメチルエステル塩酸塩で２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン、ＭｅＣＮ中のＮ−メチルモルホリンを用いて室温でカップリングして、４−［４−（メトキシカルボニルメチル−カルバモイル）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得て；ｉｉｉ）実施例１Ｄ］に記載の手順と同様にしてＢｏｃ開裂した。
実施例４４
（｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−カルボニル｝−アミノ）−酢酸メチルエステル
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、｛［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル（実施例４３Ｂ］）を、エタノール中の３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（実施例２Ｈ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 529.3 (M+H)+.
実施例４５
（｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−カルボニル｝−アミノ）−酢酸メチルエステル
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、｛［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル（実施例４３Ｂ］）を、エタノール中の３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンズアルデヒド（実施例１３Ｃ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。
MS: 576.2 (M+H)+.
実施例４６
（｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−カルボニル｝−アミノ）−酢酸
実施例５に記載の手順と同様にして、（｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−カルボニル｝−アミノ）−酢酸メチルエステル（実施例４３］）をけん化して、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 483.3 (M+H)+.
実施例４７
（｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−カルボニル｝−アミノ）−酢酸
実施例５に記載の手順と同様にして、（｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−カルボニル｝−アミノ）−酢酸メチルエステル（実施例４４］）をけん化して、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 513.3 (M-H)-.
実施例４８
（｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−カルボニル｝−アミノ）−酢酸
実施例５に記載の手順と同様にして、（｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−カルボニル｝−アミノ）−酢酸メチルエステル（実施例４５］）をけん化して、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 562.5 (M+H)+.
実施例４９
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−ヨード−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン
Ａ］実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、（４−ヨード−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン（実施例４９Ｂ］）を、エタノール中の３−エトキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物をオフホワイトの泡状物として得た。
MS: 508.1 (M+H)+.
実施例４９Ａ］で用いられる（４−ヨード−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミンを以下のように合成した：
Ｂ］（４−ヨード−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン
標記化合物を以下の反応シーケンスにより調製した：ｉ）実施例１０Ｅ］に記載の手順と同様にして、２−アミノ−３−ヨード−フェノールをＭｅＯＨ中のエチルキサントゲン酸カリウムで還流温度で処理し；ｉｉ）実施例１Ｂ］に記載の手順と同様にして、このようにして形成した４−ヨード−ベンゾオキサゾール−２−チオールを塩化チオニル及びＤＭＦで還流温度で反応させて、２−クロロ−４−ヨード−ベンゾオキサゾールを得て；ｉｉｉ）実施例１Ｃ］に記載の手順と同様にして、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン中の４−アミノ−ピペリジン−カルボン酸tert−ブチルエステルで還流温度で縮合して、４−（４−ヨード−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得て；ｉｖ）実施例１Ｄ］に記載の手順と同様にしてＢｏｃ開裂した。
実施例５０
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−ヨード−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、（４−ヨード−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン（実施例４９Ｂ］）を、エタノール中の３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（実施例２Ｈ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
MS: 540.2 (M+H)+.
実施例５１
［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−ヨード−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、（４−ヨード−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン（実施例４９Ｂ］）を、エタノール中の３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンズアルデヒド（実施例１３Ｃ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物をオフホワイトの泡状物として得た。
MS: 587.3 (M+H)+.
実施例５２
（７−ブロモ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
Ａ］実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、（７−ブロモ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン（実施例５２Ｂ］）を、エタノール中の３−エトキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を明褐色の固体として得た。
MS: 460.2 (M+H)+, 1Br.
実施例５２Ａ］で用いられる（７−ブロモ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミンを以下のように合成した：
Ｂ］（７−ブロモ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン
標記化合物を以下の反応シーケンスにより調製した：ｉ）実施例１０Ｅ］に記載の手順と同様にして、２−アミノ−６−ブロモ−フェノール［Acta Ciencia Indica (1978), 4(1), 24-6］を、ＭｅＯＨ中のエチルキサントゲン酸カリウムで還流温度で処理し；ｉｉ）実施例１Ｂ］に記載の手順と同様にして、このようにして形成した７−ブロモ−ベンゾオキサゾール−２−チオールを塩化チオニル及びＤＭＦで還流温度にて反応させて、７−ブロモ−２−クロロ−ベンゾオキサゾールを得て；ｉｉｉ）実施例１Ｃ］に記載の手順と同様にして、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン中の４−アミノ−ピペリジン−カルボン酸tert−ブチルエステルと室温で、続いて還流温度で縮合して、４−（７−ブロモ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得て；ｉｖ）実施例１Ｄ］に記載の手順と同様にしてＢｏｃ開裂した。
実施例５３
（７−ブロモ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、（７−ブロモ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン（実施例５２Ｂ］）を、エタノール中の３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（実施例２Ｈ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を褐色の泡状物として得た。
MS: 492.1 (M+H)+, 1Br.
実施例５４
（７−ブロモ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、（７−ブロモ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン（実施例５２Ｂ］）を、エタノール中の３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンズアルデヒド（実施例１３Ｃ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を明褐色の泡状物として得た。
MS: 539.3 (M+H)+, 1Br.
実施例５５
２−［１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチルエステル
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチルエステル｛ｉ）実施例１Ｂ］に記載の手順と同様にして、２−メルカプト−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチルエステル［PCT Int. Appl. WO 94 / 06783 A1］を、塩化チオニル／ＤＭＦで還流温度にて処理し；ｉｉ）実施例１Ｃ］に記載の手順と同様にして、続いて粗２−クロロ−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチルエステルをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の４−アミノ−ピペリジンカルボン酸tert−ブチルエステルと８０℃で縮合し；ｉｉｉ）実施例１Ｄ］に記載の手順と同様にして、続くトリフルオロ酢酸でＢｏｃ開裂により調製した｝を、エタノール中の３−エトキシ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を明黄色の無定形の固体として得た。
MS: 426.3 (M+H)+.
実施例５６
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチルエステル
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチルエステル（実施例５５）を、エタノール中の３−エトキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 440.4 (M+H)+.
実施例５７
２−［１−（８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチルエステル
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチルエステル（実施例５５）を、エタノール中の８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒド［WO 01/ 083 476 A1 (Hoffmann-La Roche AG)］、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を明黄色の油状物として得た。
MS: 492.5 (M+H)+.
実施例５８
２−［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチルエステル
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチルエステル（実施例５５）を、エタノール中の３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド［WO 04/000 806 A1 (Elbion AG)に記載のようにイソバニリンを１−ブロモ−２−メチルプロパンと反応させて調製］、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。
MS: 468.2 (M+H)+.
実施例５９
２−｛１−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンジル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチルエステル
Ａ］実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチルエステル（実施例５５）を、エタノール中の３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（実施例５９Ｂ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
MS: 458.3 (M+H)+.
３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンズアルデヒドで用いられる５９Ａ］を以下のように合成した：
Ｂ］３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンズアルデヒド
無水ＤＭＦ（４０mL）中の３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（１０．０ｇ、６６．０mMol、１．０当量）の溶液に、炭酸カリウム（１３．６ｇ、９９．０mMol、１．５当量）及び１−ブロモ−２−フルオロ−エタン（９．２ｇ、７２．０mMol、１．１当量）を加え、混合物を室温で４８時間撹拌した。炭酸カリウムを濾過により除去し、有機相を減圧下で濃縮した。粗反応混合物に塩化ナトリウムの濃溶液（１００mL）を加え、溶液を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、生成物をイソプロパノール／ジエチルエーテルの混合物から結晶化させて、標記化合物１２．６９ｇ（９７％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 3.89 (1H), 4.24-4.27 (m, 1H), 4.34-4.37 (m, 1H), 4.67-4.70 (m, 1H), 4.83-4.86 (m, 1H), 7.20 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J= 8.4 Hz, J= 1.9 Hz, 1H), 9.84 (s, 1H). MS: 198.6 [M+H]+.
実施例６０
２−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチルエステル
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチルエステル（実施例５５）を、エタノール中の３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド｛実施例２Ｆ］に記載の手順と同様にして、３−ヒドロキシ−４−メチル−ベンズアルデヒドを、塩基としてＫ２ＣＯ３を用いて、ＤＭＦ中のヨウ化エチルと反応させて調製した｝、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
MS: 424.3 (M+H)+.
実施例６１
２−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチルエステル
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチルエステル（実施例５５）を、エタノール中の４−クロロ−３−エトキシ−ベンズアルデヒド（実施例１４Ｂ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
MS: 444.4 (M+H)+, 1Cl.
実施例６２
２−［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチルエステル
Ａ］実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチルエステル（実施例５５）を、エタノール中の４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒド（実施例６２Ｃ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を明褐色の固体として得た。
MS: 469.4 (M+H)+.
６２Ａ］で用いられる４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒドを以下のように合成した：
Ｂ］（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−フェニル）−メタノール
ジクロロメタン（５０mL）中の４−アミノ−３，５−ジエトキシ−安息香酸エチルエステル（２．８ｇ、１１．０５mMol、１．０当量；Helv. Chim. Acta 1977, 60, 3025-3034に記載のように調製した）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（２７．６mL、２７．６４mMol、２．５当量、ジクロロメタン中１M溶液）を、Ａｒ下で０℃で１５分間かけてゆっくりと加え、添加完了時に冷却浴を取り外した。１８時間後、酒石酸ナトリウムカリウムの飽和溶液（１０mL）を注意深く加えて、過剰水素化物をクエンチした。凝固させた混合物を、ジクロロメタン（５×２００mL）及びＴＨＦ（２×１５０mL）で抽出し、合わせた有機相を水（３×１００mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮し、粗物質をヘプタン／酢酸エチル（４：１〜１：１）の勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１．１０ｇ（４７％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.42 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 3.82 (br s, 2H), 4.05 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 6.50 (s, 2H). 13C (75 MHz, CDCl3): δ 15.03, 64.21, 66.00, 104.51, 125.44, 129.89, 146.71. MS: 211.9 [M+H]+.
Ｃ］４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒド
ＤＭＦ（２０mL）中の（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−フェニル）−メタノール（０．７９ｇ、３．７４mMol、１．０当量）の溶液に、ＭｎＯ２（１．６３ｇ、１８．７０mMol、５．０当量）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、Ｈｙｆｌｏを通して濾過し、濾液を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて、標記化合物０．６９ｇ（８８％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.46 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 4.15 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 4.50 (br s, 2H), 7.04 (s, 2H), 9.70 (s, 1H). MS: 210.0 [M+H]+.
実施例６３
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチルエステル
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチルエステル（実施例５５）を、エタノール中の３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（実施例２Ｈ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。
MS: 472.3 (M+H)+.
実施例６４
２−［１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸
実施例５に記載の手順と同様にして、２−［１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチルエステル（実施例５５）をけん化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
MS: 412.4 (M+H)+.
実施例６５
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸
実施例５に記載の手順と同様にして、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチルエステル（実施例５６）をけん化して、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 426.3 (M+H)+.
実施例６６
２−［１−（８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸
実施例５に記載の手順と同様にして、２−［１−（８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチルエステル（実施例５７）をけん化して、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 478.2 (M+H)+.
実施例６７
２−［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸
実施例５に記載の手順と同様にして、２−［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチルエステル（実施例５８）をけん化して、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 454.3 (M+H)+.
実施例６８
２−｛１−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンジル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸
実施例５に記載の手順と同様にして、２−｛１−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンジル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチルエステル（実施例５９）をけん化して、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 444.3 (M+H)+.
実施例６９
２−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸
実施例５に記載の手順と同様にして、２−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチルエステル（実施例６０）をけん化して、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 410.4 (M+H)+.
実施例７０
２−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸
実施例５に記載の手順と同様にして、２−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチルエステル（実施例６１）をけん化して、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 430.3 (M+H)+, 1Cl.
実施例７１
２−［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸
実施例５に記載の手順と同様にして、２−［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチルエステル（実施例６２）をけん化して、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 455.3 (M+H)+.
実施例７２
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸
実施例５に記載の手順と同様にして、２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチルエステル（実施例６３）をけん化して、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 458.3 (M+H)+.
実施例７３
［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、（４−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン（実施例１５Ｅ］）を、エタノール中の３−エトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド｛実施例１４Ｂ］の４−クロロ−３−エトキシ−ベンズアルデヒドの合成に記載の手順と同様にして、３−ヒドロキシ−４−フルオロ−安息香酸から調製した｝、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を黄色の泡状物として得た。
MS: 415.4 (M+H)+.
実施例７４
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、（４−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン（実施例１５Ｅ］）を、エタノール中の４−クロロ−３−エトキシ−ベンズアルデヒド（実施例１４Ｂ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を黄色の泡状物として得た。
MS: 431.4 (M+H)+, 1Cl.
実施例７５
［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、（４−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン（実施例１５Ｅ］）を、エタノール中の３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド｛実施例２Ｆ］に記載の手順と同様にして、３−ヒドロキシ−４−メチル−ベンズアルデヒドを、塩基としてＫ２ＣＯ３を用いる、ＤＭＦ中のヨウ化エチルとの反応により調製した｝、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を黄色の泡状物として得た。
MS: 411.5 (M+H)+.
実施例７６
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−スルホン酸アミド
Ａ］実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−スルホン酸アミド（実施例７６Ｈ］）を、エタノール中の３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（実施例２Ｈ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 493.2 (M+H)+.
実施例７６Ａ］で用いられる２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−スルホン酸アミドを以下のように合成した：
Ｂ］５−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルクロリド
４−ブロモフェノール１５．００ｇ（８６．７mMol）を、クロロスルホン酸４１mL（７１．４ｇ＝７．０当量）に０℃で少量ずつ加え；次にこの混合物を室温で１６時間撹拌した。それを水２００mLに、１５℃〜２０℃で１滴ずつ順次加えた。次に反応混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し；有機相を水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ；粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物９．３４ｇを明褐色の油状物として得た。
MS: 269.9(M), 1Br, 1Cl.
Ｃ］５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロリド
５−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルクロリド９．３４ｇ（３４．４mMol）を、ＭｅＣｌ２ ６５mLに溶解し、混合物を５℃に冷却し；撹拌しながら、硝酸２．７０mL（３．７５ｇ＝５９．６mMol）及び硫酸２．７０mL（４．９４ｇ＝５０．４mMol）の混合物を１滴ずつ加えた。反応混合物を室温まで温め、２時間後、砕氷に注ぎ、ＭｅＣｌ２で２回抽出し；有機相を水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ；粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物５．００ｇを黄色の油状物として得た。
MS: 314.9(M), 1Br, 1Cl.
Ｄ］５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロリド５．００ｇ（１５．８mMol）を、ＴＨＦ ２０mLに溶解し、この溶液をＴＨＦ ８０mL中の水酸化アンモニウム（水中２５％）３．６５mL（３．３２ｇ＝１．５当量）及びトリエチルアミン３．３０mL（２．４０ｇ＝１．５当量）の溶液に０℃で１滴ずつ加えた。反応混合物を室温まで温めた。１６時間後、それを砕氷に注ぎ、ＨＣｌ水溶液（１N）で酸性化し、ＭｅＣｌ２で２回抽出し；有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタンからの再結晶化により精製して、標記化合物３．７０ｇを黄色の固体として得た。
MS: 295.0(M-H)-, 1Br.
Ｅ］３−アミノ−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド
５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド３．７０ｇ（１２．５mMol）を、ＭｅＯＨ ２３０mLにＡｒ下で溶解し；Ｐｄ担持活性炭（１０％）０．７４ｇを加え、次に反応混合物を室温でＨ２ １barで水素化した。４時間後、それをジカライトを用いて濾過し；次に溶媒を減圧下で蒸発させて、標記化合物２．４０ｇを明褐色の固体として得た。
MS: 187.0 (M-H)-.
Ｆ］２−クロロ−ベンゾオキサゾール−７−スルホン酸アミド
２−メルカプト−ベンゾオキサゾール−７−スルホン酸アミド｛実施例１０］と同様に、３−アミノ−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド（実施例７６Ｅ］）及びカリウムエチルキサントゲン酸塩から調製した｝１．９０ｇ（８．３mMol）を、塩化チオニル８．４０mL（１３．７４ｇ＝１４当量）とＤＭＦ ０．０４mLの存在下、室温で９時間反応させた。過剰量の塩化チオニルを、トルエンとの減圧下での共沸不活性ガス蒸留により除去して、標記化合物２．２１ｇを明褐色の固体として得て、それを続く反応工程でさらに精製しないで用いた。
MS: 231.1 (M-H)-, 1Cl.
Ｇ］４−（７−スルファモイル−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
２−クロロ−ベンゾオキサゾール−７−スルホン酸アミド１．９１ｇ（８．２mMol）を、ＭｅＣＮ ４０mLにＡｒ下で室温にて懸濁し；Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン１９．６８mL（１４．８５ｇ＝１４当量）を反応混合物に加え、次にそれが清澄な溶液になった。４−アミノ−ピペリジン−カルボン酸tertブチルエステル１．８７ｇ（１．１当量）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。続いてそれを砕氷に注ぎ、ＨＣｌ水溶液（１N）で酸性化し、ＭｅＣｌ２で２回抽出し；有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＣｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物０．９０ｇを褐色の固体として得た。
MS: 396.2 (M).
Ｈ］２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−スルホン酸アミド
実施例１Ｄ］に記載の手順と同様にして、４−（７−スルファモイル−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルをジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で処理して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
MS: 297.2 (M+H)+.
実施例７７
２−［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−スルホン酸アミド
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−スルホン酸アミド（実施例７６Ｈ］）を、エタノール中の３−エトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド｛実施例１４Ｂ］の４−クロロ−３−エトキシ−ベンズアルデヒドの合成に記載の手順と同様にして、３−ヒドロキシ−４−フルオロ−安息香酸から調製した｝、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。
MS: 449.2 (M+H)+.
実施例７８
２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−スルホン酸アミド
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−スルホン酸アミド（実施例７６Ｈ］）を、エタノール中の３−エトキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。
MS: 461.1 (M+H)+.
実施例７９
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（７−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン
Ａ］実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、（７−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン（実施例７９Ｂ］）を、エタノール中の３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（実施例２Ｈ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 444.2 (M+H)+.
実施例７９Ａ］で用いられる（７−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミンを以下のように合成した：
Ｂ］（７−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン
標記化合物を以下の反応シーケンスにより調製した：ｉ）実施例１０Ｅ］に記載の手順と同様にして、２−アミノ−６−メトキシ−フェノール［Journal of Heterocyclic Chemistry (2002), 39(1), 163-171］を、ＭｅＯＨ中のエチルキサントゲン酸カリウムで還流温度で処理し；ｉｉ）実施例１Ｂ］に記載の手順と同様にして、このようにして形成した７−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−チオールを、塩化チオニル及びＤＭＦと室温で反応させて、２−クロロ−７−メトキシ−ベンゾオキサゾールを得て；ｉｉｉ）実施例１Ｃ］に記載の手順と同様にして、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン／ＭｅＣＮ中の４−アミノ−ピペリジン−カルボン酸tert−ブチルエステルと５０℃で縮合して、４−（７−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得て；ｉｖ）実施例１Ｄ］に記載の手順と同様にしてＢｏｃ開裂した。
実施例８０
［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（７−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、（７−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン（実施例７９Ｂ］）を、エタノール中の３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンズアルデヒド（実施例１３Ｃ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を黄色の油状物として得た。
MS: 491.2 (M+H)+.
実施例８１
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−アミン
Ａ］実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−ピペリジン−４−イル−アミン、二塩酸塩（実施例８１Ｃ］）を、エタノール中の３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（実施例２Ｈ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 415.4 (M+H)+.
実施例８１Ａ］で用いられるオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−ピペリジン−４−イル−アミン、二塩酸塩を以下のように合成した：
Ｂ］４−（オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＤＭＦ（１０mL）中の２−メチルスルファニル−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（４．０ｇ、２４．０７mMol、１．０当量；J. Org. Chem 1995, 60, 5721-5725に記載のように調製した）と４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５．７８ｇ、２８．８８mMol、１．２当量）の混合物を、一定のＡｒ流下で１４０℃まで１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムの溶液（１００mL）を加え、混合物をジクロロメタン（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、粗物質をヘプタン／酢酸エチル（１：２＋１％ＮＥｔ３）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物５．８２ｇ（７６％）を得た。
MS: 318.9 (M+H)+.
Ｃ］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−ピペリジン−４−イル−アミン、二塩酸塩
ジオキサン中のエタノール（４０mL）及び４M ＨＣｌ（１００mL）の混合物中の４−（オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５．８２ｇ、１８．２８mMol）の溶液を、室温で１８時間撹拌した。溶媒混合物を減圧下で除去し、粗物質を以下の還元アルキル化工程で直接用いた。
MS: 219.1 (M+H)+.
実施例８２
［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−アミン
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−ピペリジン−４−イル−アミン、二塩酸塩（実施例８１Ｃ］）を、エタノール中の４−クロロ−３−エトキシ−ベンズアルデヒド（実施例１４Ｂ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 387.2 (M+H)+, 1Cl.
実施例８３
［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−アミン
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−ピペリジン−４−イル−アミン、二塩酸塩（実施例８１Ｃ］）を、エタノール中の３−エトキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド｛実施例２Ｆ］に記載の手順と同様にして、ＤＭＦ中の３−ヒドロキシ−４−メチル−ベンズアルデヒドのヨウ化エチルとのＫ２ＣＯ３を塩基として用いる反応により調製した｝、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 367.2 (M+H)+.
実施例８４
［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−アミン
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−ピペリジン−４−イル−アミン、二塩酸塩（実施例８１Ｃ］）を、エタノール中の３−エトキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 383.3 (M+H)+.
実施例８５
［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−アミン
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−ピペリジン−４−イル−アミン、二塩酸塩（実施例８１Ｃ］）を、エタノール中の３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド［WO 04/000 806 A1 (Elbion AG)に記載のようにイソバニリンの１−ブロモ−２−メチルプロパンとの反応により調製］、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を無色の無定形の固体として得た。
MS: 411.5 (M+H)+.
実施例８６
４−エトキシ−６−［４−（オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
Ａ］実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−ピペリジン−４−イル−アミン、二塩酸塩（実施例８１Ｃ］）を、エタノール中の４−エトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−カルバルデヒド（実施例８６Ｃ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 410.3 (M+H)+.
実施例８６Ａ］で用いられる４−エトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−カルバルデヒドを以下のように合成した：
Ｂ］４−エトキシ−６−ヒドロキシメチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
ジクロロメタン（２０mL）とＴＨＦ（１０mL）の混合物中の４−エトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸エチルエステル（１．１ｇ、４．３８mMol、１．０当量；Helv. Chim. Acta 1977, 60, 3025-3034に記載のように調製した）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１４．０mL、１４．０２mMol、３．２当量、ジクロロメタン中１M溶液）を、Ａｒ下で−７８℃にて１５分間かけてゆっくりと加え、添加終了時に冷却浴を取り外し、反応物を０℃にした。１時間後、酒石酸ナトリウムカリウムの飽和溶液（１０mL）を注意深く加えて、過剰量の水素化物をクエンチした。凝固させた混合物を高温のＴＨＦで抽出し、合わせた有機相を減圧下で蒸発により濃縮し、粗物質をヘキサン／酢酸エチル（１：２）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物０．６９ｇ（７５％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.37 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 4.15 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 4.49 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 5.21 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 11.64 (br s, 1H). 13C (75 MHz, DMSO): δ 14.61, 62.89, 64.26, 100.74, 106.46, 117.80, 137.50, 142.74, 144.05, 154.54. MS: 209.8 [M+H]+.
Ｃ］４−エトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−カルバルデヒド
ジクロロメタン（４０mL）及びエタノール（５mL）の混合物中の４−エトキシ−６−ヒドロキシメチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（０．６９ｇ、３．３０mMol、１．０当量）の溶液に、ＭｎＯ２（１．１５ｇ、１３．２mMol、４．０当量）を加えた。反応混合物を４０℃に２時間加熱し、Ｈｙｆｌｏを通して濾過し、減圧下で蒸発により濃縮した。残留物をヘプタン／酢酸エチル（１：１）で溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．５３ｇ（７８％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.43 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 4.23 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 12.28 (br s, 1H). 13C (75 MHz, DMSO): δ 14.41, 64.63, 104.07, 109.32, 125.20, 131.05, 143.13, 143.88, 154.21, 191.11. MS: 208.1 [M+H]+.
実施例８７
［rac］−［１−（３，５−ジエトキシ−４−メタンスルフィニル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−アミン
Ａ］実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−ピペリジン−４−イル−アミン、二塩酸塩（実施例８１Ｃ］）を、エタノール中の［rac］−３，５−ジエトキシ−４−メタンスルフィニル−ベンズアルデヒド（実施例８７Ｃ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を無色の無定形の固体として得た。
MS: 459.3 (M+H)+.
実施例８７Ａ］で用いられる［rac］−３，５−ジエトキシ−４−メタンスルフィニル−ベンズアルデヒドを以下のように合成した：
Ｂ］３，５−ジエトキシ−４−メチルスルファニル−ベンズアルデヒド
ＤＭＦ（５０mL）中の水素化ナトリウム（２．６２ｇ、６０．０mMol、２．０当量；油に浸した５５％自由流動粉末）の懸濁液に、メタンチオール（２．８８ｇ、６０．０mMol、２．０当量）をＡｒ下で注意深く加えた。１５分後、ＤＭＦ（３０mL）中の４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒド（８．２ｇ、３０．０mMol、１．０当量；J. Am Chem. Soc. 2001, 123, 8033-8038に従って調製した）の溶液を加え、反応混合物を一晩撹拌した。混合物を１M ＨＣｌの溶液を加えてｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、粗物質をヘプタン／酢酸エチル（１：１）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物６．９ｇ（９６％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.50 (t, J= 7.0 Hz, 6H), 2.50 (s, 3H), 4.18 (q, J= 7.0 Hz, 4H), 7.02 (s, 2H), 9.88 (s, 1H). 13C (75 MHz, CDCl3): δ 14.66, 17.50, 64.88, 105.71, 122.00, 135.90, 159.54, 191.31. MS: 240.9 [M+H]+.
Ｃ］［rac］−３，５−ジエトキシ−４−メタンスルフィニル−ベンズアルデヒド
濃酢酸（５mL）中の３，５−ジエトキシ−４−メチルスルファニル−ベンズアルデヒド（０．２８ｇ、１．１６mMol、１．０当量）の溶液に、過酸化水素（０．１５mL、０．０５１ｇ、１．５０mMol、１．３当量；水中３５％溶液）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出し、合わせた有機相ＭｇＳＯ４で乾燥させた。有機溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、粗物質を酢酸エチル（１％メタノール）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物０．２５ｇ（８４％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.50 (t, J= 7.0 Hz, 6H), 3.11 (s, 3H), 4.15-4.26 (m, 4H), 7.07 (s, 2H), 9.93 (s, 1H). 13C (75 MHz, CDCl3): δ 14.50, 37.62, 65.34, 106.10, 125.13, 139.95, 159.53, 191.07. MS: 257.1 [M+H]+.
実施例８８
［１−（３−エチルアミノ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−アミン
Ａ］実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−ピペリジン−４−イル−アミン、二塩酸塩（実施例８１Ｃ］）を、エタノール中の３−エチルアミノ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（実施例９２Ｂ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を明黄色の油状物として得た。
MS: 382.3 (M+H)+.
実施例８８Ａ］で用いられる３−エチルアミノ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドを以下のように合成した：
Ｂ］３−エチルアミノ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド
トルエン（６mL）中の２−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−［ｌ，３］ジオキソラン（１．２ｇ、４．６３mMol、１．０当量；WO 01/74 775 A1, Sanofi-Synthelabo
に記載のように調製した）の溶液を通して、エチルアミンを１０分間泡立てた。この溶液にナトリウムtert−ブトキシド（０．６７ｇ、６．９５mMol、１．５当量）、ＢＩＮＡＰ（０．０２９ｇ、０．０４６mMol、０．０１当量）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、０．０２１ｇ、０．０２３mMol、０．００５当量）を加え、溶液を１１０℃までマイクロ波照射下で２０分間加熱した。３７％ＨＣｌの溶液を数滴加え、反応混合物を１００℃までマイクロ波照射下で５分間再度加熱した。溶媒を蒸発させ、粗反応生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（７：３）で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０．５２ｇ（６３％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.24 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 3.16 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.17 (br s, 1H), 6.78 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J= 8.1 Hz, J= 1.9 Hz, 1H). MS: 179.9 [M+H]+.
実施例８９
［１−（８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−アミン
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−ピペリジン−４−イル−アミン、二塩酸塩（実施例８１Ｃ］）を、エタノール中の８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−カルバルデヒド［WO 01/ 083 476 A1 (Hoffmann-La Roche AG)］、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物をオフホワイトの無定形の固体として得た。
MS: 435.5 (M+H)+.
実施例９０
［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−アミン
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−ピペリジン−４−イル−アミン、二塩酸塩（実施例８１Ｃ］）を、エタノール中の４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンズアルデヒド［J. Med. Chem. 1994, 37, 1696-1703に記載のように、イソバニリンを、塩基として炭酸カリウムを用い、ＤＭＦ中のプロピルヨウ化物と反応させて調製した］、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 397.3 (M+H)+.
実施例９１
｛１−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−アミン
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−ピペリジン−４−イル−アミン、二塩酸塩（実施例８１Ｃ］）を、エタノール中の３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（実施例５９Ｂ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を無色の無定形の固体として得た。
MS: 401.3 (M+H)+.
実施例９２
２−エトキシ−４−［４−（オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェノール
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−ピペリジン−４−イル−アミン、二塩酸塩（実施例８１Ｃ］）を、エタノール中の３−エトキシ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。
MS: 369.3 (M+H)+.
実施例９３
［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−アミン
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−ピペリジン−４−イル−アミン、二塩酸塩（実施例８１Ｃ］）を、エタノール中の４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒド（実施例６２Ｃ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を明黄色の油状物として得た。
MS: 412.4 (M+H)+.
実施例９４
［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−アミン
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−ピペリジン−４−イル−アミン、二塩酸塩（実施例８１Ｃ］）を、エタノール中の３，５−ジイソプロポキシ−ベンズアルデヒド｛実施例２Ｆ］に記載の手順と同様にして、３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒドを、塩基としてＫ２ＣＯ３を用い、ＤＭＦ中の２−ヨード−プロパンと反応させて調製した｝、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 425.4 (M+H)+.
実施例９５
［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−アミン
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−ピペリジン−４−イル−アミン、二塩酸塩（実施例８１Ｃ］）を、エタノール中の３−エトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド｛実施例１４Ｂ］の４−クロロ−３−エトキシ−ベンズアルデヒドの合成に関して記載された手順と同様にして、３−ヒドロキシ−４−フルオロ−安息香酸から調製した｝、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
MS: 371.1 (M+H)+.
実施例９６
［１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−アミン
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−ピペリジン−４−イル−アミン、二塩酸塩（実施例８１Ｃ］）を、エタノール中の３−エトキシ−４−イソプロポキシ−ベンズアルデヒド、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
MS: 411.4 (M+H)+
実施例９７
オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−［１−（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
エタノール（２mL）中のオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−ピペリジン−４−イル−アミン、二塩酸塩（実施例８１Ｃ］；１００mg、０．３４mMol、１．０当量）及び２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（市販、７１．０mg、０．４１mMol、１．２当量）の溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（７９．６μL、８８．１mg、０．６８mMol、２．０当量）及び酢酸（６１．２mg、１．０mMol、３．０当量）を加え、混合物をマイクロ波照射下で１００℃まで加熱した。１０分後、シアノホウ化水素ナトリウム（２５．８mg、０．４１mMol、１．２当量）を加え、混合物を１００℃にてマイクロ波照射下で、さらに１５分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、アセトニトリル／水の勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物１１．９mg（９％）を無色の固体として得た。
MS: 375.3 (M+H)+.
実施例９８
［１−（２−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−アミン
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−ピペリジン−４−イル−アミン、二塩酸塩（実施例８１Ｃ］）を、エタノール中の２−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。
MS: 407.3 (M+H)+.
実施例９９
｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−酢酸メチルエステル
Ａ］実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ］−酢酸メチルエステル｛実施例１Ｄ］に記載の手順と同様にして、４−（５−メトキシカルボニル−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例９９Ｃ］）からトリフルオロ酢酸を用いてＢｏｃ保護基の開裂により調製した｝を、エタノール中の３−エトキシ−４−メトキシベンズアルデヒド、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を明褐色の泡状物として得た。
MS: 470.1 (M+H)+.
実施例９９Ａ］で用いられる４−（５−メトキシカルボニルメトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを以下のように合成した：
Ｂ］４−（５−ヒドロキシ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
（５−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン｛実施例１Ｃ〜Ｄ］に記載の手順と同様にして、ｉ）２−クロロ−５−メトキシ−ベンゾオキサゾール［Journal of Organic Chemistry (1996), 61(10), 3289-97］を、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン／ＭｅＣＮ中の４−アミノ−ピペリジン−カルボン酸tert−ブチルエステルと５０℃で反応させて、４−（５−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得て；ｉｉ）Ｂｏｃ保護基のトリフルオロ酢酸での開裂により調製した｝３．２５ｇ（１３．１mMol）を、水中ＨＢｒ（４８％）２９．５mL（４４．３ｇ＝２０当量）に撹拌しながら室温で少量ずつ加え、続いて反応混合物を１００℃まで温めた。９時間後、それを約５０℃に冷却し、トルエン１６０mLを２回に分けて加えて、それを減圧下で蒸発させ；残留物、粗２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−５−オール臭化水素酸塩を、水３０mLに溶解し、固体炭酸水素ナトリウム５．９８ｇ（５．０当量）及びジ−tert−ブチルジカルボナート１０．３７ｇ（３．３当量）を、続いてジオキサン３０mLを加えた。この反応混合物を室温で７２時間撹拌した。次にそれを砕氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出し；有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、残留物（５．１３ｇ）をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＣｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物２．８６ｇを暗褐色の無定形の固体として得た。
MS: 334.1 (M+H)+.
Ｃ］４−（５−メトキシカルボニルメトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−（５−ヒドロキシ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル２．０９ｇ（６．３mMol）を、ＭｅＣＮ １００mLに溶解し、０℃に冷却し；無水炭酸カリウム２．１９ｇ（１５．７mMol）を、続いてブロモ酢酸メチル０．６３mL（１．０４ｇ＝６．６mMol）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、完全に反応させ、続いてそれを５０℃で９０分間撹拌した。次に反応混合物を砕氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、残留物（２．７６ｇ）をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＣｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物２．２２ｇを明褐色の固体として得た。
MS: 406.2 (M+H)+.
実施例１００
｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−酢酸メチルエステル
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ］−酢酸メチルエステル（実施例９９）を、エタノール中の３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（実施例２Ｈ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物をオフホワイトの油状物として得た。
MS: 502.1 (M+H)+.
実施例１０１
｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−酢酸メチルエステル
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ］−酢酸メチルエステル（実施例９９）を、エタノール中の３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンズアルデヒド（実施例１３Ｃ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物をオフホワイトの油状物として得た。
MS: 549.3 (M+H)+.
実施例１０２
｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−酢酸
実施例５に記載の手順と同様にして、｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−酢酸メチルエステル（実施例９９）をけん化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
MS: 454.4 (M-H)-.
実施例１０３
｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−酢酸
実施例５に記載の手順と同様にして、｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−酢酸メチルエステル（実施例１００）をけん化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
MS: 486.4 (M-H)-.
実施例１０４
｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−酢酸
実施例５に記載の手順と同様にして、｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−酢酸メチルエステル（実施例１０１）をけん化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
MS: 533.4 (M-H)-.
実施例１０５
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（７−フェニル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン
Ａ］実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、（７−フェニル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン｛実施例１Ｄ］に記載の手順と同様にして、４−［tert−ブトキシカルボニル−（７−フェニル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例１０５Ｃ］）から、Ｂｏｃ保護基のトリフルオロ酢酸での開裂により調製した｝を、エタノール中の３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（実施例２Ｈ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物をオフホワイトの油状物として得た。
MS: 490.3 (M+H)+.
実施例１０５Ａ］で用いられる４−［tert−ブトキシカルボニル−（７−フェニル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを以下のように合成した：
Ｂ］４−［（７−ブロモ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−tert−ブトキシカルボニル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−（７−ブロモ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル［実施例５２Ｂ］４．６０ｇ（１１．６mMol）を、ＭｅＣＮ １００mLにＡｒ下で室温にて溶解し；撹拌しながら、ジ−tert−ブチル−ジカルボナート５．５７ｇ（２．２当量）を数回に分け少量ずつ、続いてＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン０．２８ｇ（０．２当量）を加えた。反応混合物を室温で７２時間撹拌し、砕氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出し；有機相を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、残留物（６．００ｇ）をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＣｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物４．２４ｇを褐色の泡状物として得た。
MS: 496.3 (M+H)+, 1Br.
Ｃ］４−［tert−ブトキシカルボニル−（７−フェニル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−［（７−ブロモ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−tert−ブトキシカルボニル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．９０ｇ（１．８mMol）、フェニルボロン酸０．３４ｇ（１．５当量）、フッ化カリウム０．３２ｇ（３．０当量）、酢酸パラジウム０．０４ｇ（０．１当量）及び２−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）ビフェニル０．１０ｇ（０．２当量）を、ＴＨＦ ５mLに室温で懸濁し；次に、反応混合物を還流温度に温めた。３４時間後、それを砕氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出し；有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、残留物（１．０４ｇ）をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物０．２３ｇをオフホワイトの油状物として得た。
MS: 494.5 (M+H)+.
実施例１０６
｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イルオキシ｝−酢酸メチルエステル
Ａ］実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イルオキシ］−酢酸メチルエステル（実施例１０６Ｂ］）を、エタノール中の３−エトキシ−４−メトキシベンズアルデヒド、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。
MS: 470.1 (M+H)+.
実施例１０６Ａ］で用いられる［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イルオキシ］−酢酸メチルエステルを以下のように合成した：
Ｂ］［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イルオキシ］−酢酸メチルエステル
標記化合物を以下の反応シーケンスにより調製した：ｉ）実施例９９Ｂ］と同様にして、（７−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン（実施例７９Ｂ］）を、ＨＢｒ（水中４８％）と１００℃で反応させて、２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−オール臭化水素酸塩を得て；ｉｉ）実施例９９Ｂ］と同様にして、２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−オール臭化水素酸塩を、ジ−tert−ブチルジカルボナートと反応させて、４−（７−ヒドロキシ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得て；ｉｉｉ）実施例９９Ｃ］と同様にして、４−（７−ヒドロキシ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、ＭｅＣＮ中のブロモ酢酸メチル及び炭酸カリウム（室温〜５０℃）と反応させて、４−（７−メトキシカルボニルメトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得て；ｉｖ）実施例１Ｄ］と同様にして、４−（７−メトキシカルボニルメトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、トリフルオロ酢酸と反応させて、最終的に標記化合物を得た。
実施例１０７
｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イルオキシ｝−酢酸メチルエステル
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イルオキシ］−酢酸メチルエステル（実施例１０６Ｂ］）を、エタノール中の３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（実施例２Ｈ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。
MS: 502.1 (M+H)+.
実施例１０８
｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イルオキシ｝−酢酸メチルエステル
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イルオキシ］−酢酸メチルエステル（実施例１０６Ｂ］）を、エタノール中の３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンズアルデヒド（実施例１３Ｃ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を黄色の油状物として得た。
MS: 549.3 (M+H)+.
実施例１０９
｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イルオキシ｝−酢酸
実施例５に記載の手順と同様にして、｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イルオキシ｝−酢酸メチルエステル（実施例１０６）をけん化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
MS: 456.2 (M-H)-.
実施例１１０
｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イルオキシ｝−酢酸
実施例５に記載の手順と同様にして、｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イルオキシ｝−酢酸メチルエステル（実施例１０７）をけん化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
MS: 488.2 (M-H)-.
実施例１１１
｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イルオキシ｝−酢酸
実施例５に記載の手順と同様にして、｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イルオキシ｝−酢酸メチルエステル（実施例１０８）をけん化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
MS: 535.4 (M-H)-.
実施例１１２
（５−アミノメチル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
Ａ］２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル（実施例１１２Ｂ］）０．３０ｇ（０．７mMol）を、ＴＨＦ １０mLに室温で溶解し、次に加熱還流した。ボラン−ジメチルスルフィド錯体０．１６mL（０．１２７ｇ＝１．５mMol）を加え、１時間後、反応混合物を４０℃に冷却した。塩酸（水中２５％）１．０mLを１滴ずつ加え、次に混合物を還流温度で３０分間再度加熱した。続いてそれを砕氷に注ぎ、炭酸カリウムでｐＨを１０に調整し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、残留物（０．３８ｇ）をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＣｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物０．２０ｇを橙色の油状物として得た。
MS: 443.2 (M+H)+.
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリルで用いられる実施例１１２Ａ］を以下のように合成した：
Ｂ］２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル｛実施例１Ｃ］に記載の手順と同様にして、２−クロロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボニトリル［Heterocycles (2003), 60(6), 1367-1376］を、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン／ＭｅＣＮ中の４−アミノ−ピペリジン−カルボン酸tert−ブチルエステルと室温で処理して、４−（５−シアノ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得て；続いて実施例１Ｄ］に記載の手順と同様にして、Ｂｏｃ開裂により調製した｝を、エタノール中の３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（実施例２Ｈ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。
MS: 439.2 (M+H)+.
実施例１１３
４−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イルオキシ｝−酪酸メチルエステル
Ａ］実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、４−［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イルオキシ］−酪酸メチルエステル｛実施例１Ｄ］に記載の手順と同様にして、４−［７−（３−メトキシカルボニル−プロポキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例１１３Ｂ］）から、Ｂｏｃ保護基のトリフルオロ酢酸での開裂により調製した｝を、エタノール中の３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（実施例２Ｈ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。
MS: 530.2 (M+H)+.
実施例１１３Ａ］で用いられる４−［７−（３−メトキシカルボニル−プロポキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを以下のように合成した：
Ｂ］４−［７−（３−メトキシカルボニル−プロポキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−（７−ヒドロキシ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例１０６Ｂ］）１．１０ｇ（３．３mMol）を、ＭｅＣＮ ４５mLに室温で溶解し；無水炭酸カリウム１．１４ｇ（８．２mMol）を、続いて４−ブロモ−酪酸メチルエステル０．４４mL（０．６３ｇ＝３．５mMol）を加えた。反応混合物を５０℃で２２時間撹拌した。それを砕氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、残留物（１．５０ｇ）をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＣｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物１．１５ｇを明黄色の泡状物として得た。
MS: 434.3 (M+H)+.
実施例１１４
４−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イルオキシ｝−酪酸メチルエステル
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、４−［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イルオキシ］−酪酸メチルエステル（実施例１１３Ａ］）を、エタノール中の３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンズアルデヒド（実施例１３Ｃ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を黄色の油状物として得た。
MS: 577.3 (M+H)+.
実施例１１５
４−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イルオキシ｝−酪酸メチルエステル
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、４−［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イルオキシ］−酪酸メチルエステル（実施例１１３Ａ］）を、エタノール中の３−エトキシ−４−メトキシベンズアルデヒド、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を黄色の油状物として得た。
MS: 498.2 (M+H)+.
実施例１１６
４−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イルオキシ｝−酪酸
実施例５に記載の手順と同様にして、４−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イルオキシ｝−酪酸メチルエステル（実施例１１３）をけん化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
MS: 516.2 (M+H)+.
実施例１１７
４−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イルオキシ｝−酪酸
実施例５に記載の手順と同様にして、４−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イルオキシ｝−酪酸メチルエステル（実施例１１４）をけん化して、標記化合物を無色の泡状物として得た。
MS: 563.5 (M+H)+.
実施例１１８
４−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イルオキシ｝−酪酸
実施例５に記載の手順と同様にして、４−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イルオキシ｝−酪酸メチルエステル（実施例１１５）をけん化して、標記化合物を無色の泡状物として得た。
MS: 484.3 (M+H)+.
実施例１１９
［rac］−３−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イルオキシ｝−プロパン−１，２−ジオール
Ａ］実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、粗［rac］−３−［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イルオキシ］−プロパン−１，２−ジオールトリフルオロ酢酸（実施例１１９Ｃ］）を、エタノール中の３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（実施例２Ｈ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 504.3 (M+H)+.
実施例１１９Ａ］で用いられる［rac］−３−［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イルオキシ］−プロパン−１，２−ジオールを以下のように合成した：
Ｂ］［rac］−４−［７−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−（７−ヒドロキシ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例１０６Ｂ］）１．１０ｇ（３．３mMol）を、ＭｅＣＮ ４５mLに室温で溶解し；無水炭酸カリウム１．１４ｇ（８．２mMol）を、続いてｐ−トルエンスルオン酸［rac］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル−メチル１．０８ｇ（３．５mMol）及びヨウ化カリウム０．２７ｇ（１．６mMol）を加えた。反応混合物を還流温度で１６時間撹拌した。次にそれを砕氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、残留物（１．３１ｇ）をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＣｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物０．８４ｇを無色の油状物として得た。
MS: 448.2 (M+H)+.
Ｃ］［rac］−３−［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イルオキシ］−プロパン−１，２−ジオールトリフルオロ酢酸塩
［rac］−４−［７−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．８１ｇ（１．８mMol）を、ＭｅＣｌ２ １８mLに溶解し；撹拌しながら、トリフルオロ酢酸１．３９mL（２．０６ｇ＝１８．１mMol）を１滴ずつ加えた。２０時間後、反応混合物を蒸発させ、高真空下で乾燥させた。ＭｅＯＨ ２０mLを残留物に加え；混合物を室温で３０分間撹拌し、続いて濾過して、粗標記化合物０．９１ｇを得て、それをさらに精製しないで使用した。
MS: 308.3 (M+H)+.
実施例１２０
［rac］−３−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イルオキシ｝−プロパン−１，２−ジオール
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、粗［rac］−３−［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イルオキシ］−プロパン−１，２−ジオールトリフルオロ酢酸（実施例１１９Ｃ］）を、エタノール中の３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンズアルデヒド（実施例１３Ｃ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を明褐色の固体として得た。
MS: 551.2 (M+H)+.
実施例１２１
［rac］−３−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イルオキシ｝−プロパン−１，２−ジオール
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、粗［rac］−３−［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−７−イルオキシ］−プロパン−１，２−ジオールトリフルオロ酢酸塩（実施例１１９Ｃ］）を、エタノール中の３−エトキシ−４−メトキシベンズアルデヒド、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。
MS: 472.0 (M+H)+
実施例１２２
４−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−酪酸メチルエステル
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、４−［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ］−酪酸メチルエステル｛実施例１１３Ｂ］に記載の手順と同様にして、４−（５−ヒドロキシ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例９９Ｂ］）及び４−ブロモ−酪酸メチルエステルから、実施例１Ｄ］に記載の手順と同様にして、続くトリフルオロ酢酸でのＢｏｃ開裂により調製した｝を、エタノール中の３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（実施例２Ｈ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。
MS: 530.2 (M+H)+.
実施例１２３
４−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−酪酸メチルエステル
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、４−［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ］−酪酸メチルエステル（実施例１２２）を、エタノール中の３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンズアルデヒド（実施例１３Ｃ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を明黄色の泡状物として得た。
MS: 577.3 (M+H)+.
実施例１２４
４−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−酪酸メチルエステル
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、４−［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ］−酪酸メチルエステル（実施例１２２）を、エタノール中の３−エトキシ−４−メトキシベンズアルデヒド、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。
MS: 498.1 (M+H)+
実施例１２５
４−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−酪酸
実施例５に記載の手順と同様にして、４−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−酪酸メチルエステル（実施例１２２）をけん化して、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 514.3 (M-H)-.
実施例１２６
４−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−酪酸
実施例５に記載の手順と同様にして、４−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−酪酸メチルエステル（実施例１２３）をけん化して、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 563.5 (M+H)+.
実施例１２７
４−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−酪酸
実施例５に記載の手順と同様にして、４−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−酪酸メチルエステル（実施例１２４）をけん化して、標記化合物を黄色の固体として得た。
MS: 484.3 (M+H)+.
実施例１２８
１−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−シクロブタンカルボン酸エチルエステル
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、１−［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ］−シクロブタンカルボン酸エチルエステル｛実施例１１３Ｂ］に記載の手順と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の４−（５−ヒドロキシ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例９９Ｂ］）、１−ブロモ−シクロブタンカルボン酸エチルエステル及び炭酸カリウムから１００℃で、続いて実施例１Ｄ］に記載の手順と同様にしてトリフルオロ酢酸でのＢｏｃ開裂により調製した｝を、エタノール中の３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（実施例２Ｈ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を黄色の油状物として得た。
MS: 556.3 (M+H)+.
実施例１２９
１−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−シクロブタンカルボン酸エチルエステル
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、１−［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ］−シクロブタンカルボン酸エチルエステル（実施例１２８）を、エタノール中の３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンズアルデヒド（実施例１３Ｃ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を黄色の油状物として得た。
MS: 603.4 (M+H)+.
実施例１３０
１−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−シクロブタンカルボン酸
実施例５に記載の手順と同様にして、１−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−シクロブタンカルボン酸エチルエステル（実施例１２８）をけん化して、標記化合物を明黄色の固体として得た。
MS: 528.2 (M+H)+.
実施例１３１
１−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−シクロブタンカルボン酸
実施例５に記載の手順と同様にして、１−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−シクロブタンカルボン酸エチルエステル（実施例１２９）をけん化して、標記化合物を明黄色の固体として得た。
MS: 575.4 (M+H)+.
実施例１３２
Ｎ−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルメチル｝−アセトアミド
実施例６］に記載の手順と同様にして、（５−アミノメチル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン（実施例１１２）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の酢酸、Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド−塩酸塩及びＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 485.3 (M+H)+.
実施例１３３
Ｎ−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルメチル｝−マロンアミド酸エチルエステル
実施例６］に記載の手順と同様にして、（５−アミノメチル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン（実施例１１２）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のマロン酸モノエチルエステル、Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド−塩酸塩及びＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンと反応させて、標記化合物を明黄色の油状物として得た。
MS: 557.3 (M+H)+.
実施例１３４
（Ｓ）−Ｎ−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルメチル｝−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド
実施例６］に記載の手順と同様にして、（５−アミノメチル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン（実施例１１２）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸、Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド−塩酸塩及びＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンと反応させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。
MS: 513.3 (M-H)-.
実施例１３５
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−メチル−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミン
Ａ］実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、（４−メチル−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン（実施例１３５Ｂ］）を、エタノール中の３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（実施例２Ｈ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。
MS: 429.3 (M+H)+.
実施例１３５Ａ］で用いられる（４−メチル−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミンを以下のように合成した：
Ｂ］（４−メチル−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン
標記化合物を以下の反応シーケンスにより調製した：ｉ）実施例１０Ｄ］に記載の手順と同様にして、２−メチル−４−ニトロ−ピリジン−３−オール［Journal of Organic Chemistry (1968), 33(1), 478-80］を、ＭｅＯＨ中のＨ２及びＰｄ／Ｃ（１０％）で室温にて１時間水素化して、４−アミノ−２−メチル−ピリジン−３−オールを得て；ｉｉ）実施例１０Ｅ］に記載の手順と同様にして、ＭｅＯＨ中のエチルキサントゲン酸カリウムと還流温度で３１時間反応させて、４−メチル−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−チオールを得て；ｉｉｉ）実施例１Ｂ］に記載の手順と同様にして、塩化チオニルを触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと還流温度で反応させて、２−クロロ−４−メチル−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジンを得て；ｉｖ）実施例１Ｃ］に記載の手順と同様にして、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン／ジクロロメタン中の４−アミノ−ピペリジン−カルボン酸tert−ブチルエステルと室温で縮合して、４−（４−メチル−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得て；ｖ）実施例１Ｄ］に記載の手順と同様にして、Ｂｏｃ開裂した。
実施例１３６
［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−メチル−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミン
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、（４−メチル−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン（実施例１３５Ｂ］）を、エタノール中の３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンズアルデヒド（実施例１３Ｃ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を明黄色の油状物として得た。
MS: 476.1 (M+H)+.
実施例１３７
［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−メチル−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミン
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、（４−メチル−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン（実施例１３５Ｂ］）を、エタノール中の３，５−ジイソプロポキシ−ベンズアルデヒド｛実施例２Ｆ］に記載の手順と同様にして、３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒドを、塩基としてＫ２ＣＯ３を用いて、ＤＭＦ中の２−ヨード−プロパンと反応させて調製した｝、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。
MS: 439.3 (M+H)+.
実施例１３８
Ｎ−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルメチル｝−マロンアミド酸
実施例５に記載の手順と同様にして、Ｎ−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルメチル｝−マロンアミド酸エチルエステル（実施例１３３）をけん化して、標記化合物を明黄色の固体として得た。
MS: 529.2 (M+H)+.
実施例１３９
［rac］−３−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−プロパン−１，２−ジオール
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、粗［rac］−３−［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ］−プロパン−１，２−ジオールトリフルオロ酢酸塩｛実施例１１９Ｂ〜Ｃ］に記載の手順と同様にして、４−（５−ヒドロキシ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例９９Ｂ］）及び［rac］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル−メチルｐ−トルエンスルオン酸から、続く保護基の開裂により調製した｝を、エタノール中の３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（実施例２Ｈ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を明黄色の泡状物として得た。
MS: 504.3 (M+H)+.
実施例１４０
［rac］−３−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−プロパン−１，２−ジオール
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、粗［rac］−３−［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ］−プロパン−１，２−ジオールトリフルオロ酢酸（実施例１３９）を、エタノール中の３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンズアルデヒド（実施例１３Ｃ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。
MS: 551.3 (M+H)+.
実施例１４１
［rac］−３−｛２−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−プロパン−１，２−ジオール
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、粗［rac］−３−［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ］−プロパン−１，２−ジオールトリフルオロ酢酸塩（実施例１３９）を、エタノール中の３，５−ジイソプロポキシ−ベンズアルデヒド｛実施例２Ｆ］に記載の手順と同様にして、３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒドを、塩基としてＫ２ＣＯ３を用いて、ＤＭＦ中の２−ヨード−プロパンと反応させて調製した｝、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。
MS: 514.4 (M+H)+.
実施例１４２
［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン
Ａ］実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、ピペリジン−４−イル−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン塩酸塩（実施例１４２Ｃ］）を、エタノール中の３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンズアルデヒド（実施例１３Ｃ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を明褐色の固体として得た。
MS: 559.4 (M+H)+.
実施例１４２Ａ］で用いられるピペリジン−４−イル−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン塩酸塩を以下のように合成した：
Ｂ］（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−メタノール及び／又は（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−メタノール
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−メタノール（PCT Int. Appl. WO 98/14450 A1）２．５５ｇ（２５．５mMol）を、ＴＨＦ ３０mLにＡｒ下で室温で懸濁し；撹拌しながら、トリエチルアミン２．７１ｇ（１．０５当量）を加えた。次に、ＴＨＦ ３０mLに溶解したトリフェニル−クロロメタン７．４５ｇ（１．０５当量）を、４０℃で５分以内に加えた。続いて、反応混合物を４０℃で２時間撹拌した。次に、それを冷却し、氷冷水５０mLに注ぎ、酢酸エチル１００mLで３回抽出し；有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：酢酸エチル／ヘプタンの勾配）により精製して、標記化合物７．３ｇを無色の結晶物として得た。
MS: 342.1 (M)+.
Ｃ］ピペリジン−４−イル−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン塩酸塩
ピペリジン−４−イル−［５−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン及び／又はピペリジン−４−イル−［５−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン｛実施例２８Ｇ］と同様にして、ＴＨＦ中、４−（５−ヒドロキシ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例９９Ｂ］）及び（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−メタノール及び／又は（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−メタノール、トリフェニルホスフィン、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラートから、実施例１Ｄ］と同様にして、続くトリフルオロ酢酸Ｂｏｃ開裂により調製した｝０．５２ｇ（０．９mMol）を、ＭｅＯＨ ５mLに溶解した。撹拌しながら、ＭｅＯＨ（４．５mol）中のＨＣｌ １０．４ml（４６mMol）を加えた。２時間後、溶媒を除去し、残留物を高真空下で４０℃にて乾燥させて、粗標記化合物０．６４ｇをオフホワイトの固体として得た。
MS: 316.2 (M+H)+
実施例１４３
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、ピペリジン−４−イル−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン塩酸塩（実施例１４２Ｃ］）を、エタノール中の３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（実施例２Ｈ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 512.2 (M+H)+.
実施例１４４
｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル｝−メタノール
Ａ］実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−メタノール（実施例１４４Ｄ］）を、エタノール中の３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（実施例２Ｈ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。
MS: 445.1 (M+H)+.
実施例１４４Ａ］で用いられる［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−メタノールを以下のように合成した：
Ｂ］４−（４−メチル−５−オキシ−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−（４−メチル−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例１３５Ｂ］）０．３３ｇ（１．０mMol）を、ＭｅＣｌ２ １５mLに溶解し、５℃に冷却した。３−クロロ過安息香酸０．４９ｇ（２mMol）を加え、溶液を周囲温度まで温め、１６時間撹拌した。次に、反応混合物を砕氷に注ぎ、炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを７〜８に調整し、混合物をＭｅＣｌ２で２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ＭｅＣｌ２／ＭｅＯＨの勾配）により精製して、標記化合物０．３１ｇを黄色の油状物として得た。
MS: 349.4 (M+H)+.
Ｃ］２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−ヒドロキシメチル−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン
４−（４−メチル−５−オキシ−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．２５ｇ（０．７mMol）を、ＭｅＣｌ２ ３mLにアルゴン下で溶解し、無水トリフルオロ酢酸１．４９ml（２．２５ｇ＝１０．５mMol）を加え、反応容器を隔壁で閉じ；この反応混合物を４５℃で一晩加熱し、次に室温に冷却し、蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ＭｅＣｌ２／ＭｅＯＨの勾配）により精製して、標記化合物０．２４ｇを明黄色の固体として得た。
MS: 344.0 (M)+.
Ｄ］［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−メタノール
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−ヒドロキシメチル−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン０．２２ｇ（０．６mMol）を、ＭｅＯＨ ２３mLで室温にて溶解し；撹拌しながら、水１．３mL中の炭酸カリウム０．４６ｇ（３．３mMol）の溶液を加えた。３０分後、メタノールを蒸発により除去し、残留物をＭｅＣｌ２／２−プロパノール（４：１）で１０回抽出し；有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗標記化合物０．１１ｇを明黄色の固体として得た。
MS: 249.0 (M+H)+.
実施例１４５
｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル｝−メタノール
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−メタノール（実施例１４４Ｄ］）を、エタノール中の３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンズアルデヒド（実施例１３Ｃ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を黄色の油状物として得た。
MS: 492.3 (M+H)+
実施例１４６
｛２−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル｝−メタノール
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−メタノール（実施例１４４Ｄ］）を、エタノール中の３，５−ジイソプロポキシ−ベンズアルデヒド（実施例２Ｆ］に記載の手順と同様にして、３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒドを、塩基としてＫ２ＣＯ３を用いて、ＤＭＦ中の２−ヨード−プロパンと反応させて調製した）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 455.4 (M+H)+.
実施例１４７
｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル｝−メタノール
Ａ］実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−メタノール（実施例１４４Ｄ］）を、エタノール中の３，５−ジエトキシ−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ベンズアルデヒド（実施例１４７Ｂ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。
MS: 494.3 (M+H)+.
実施例１４７Ａ］で用いられる３，５−ジエトキシ−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ベンズアルデヒドを以下のように合成した：
Ｂ］３，５−ジエトキシ−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ベンズアルデヒド
３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（実施例２Ｈ］）５．００ｇ（２３．６mMol）、１，２，４−トリアゾール３．２５ｇ（＝２．０当量）及び炭酸カリウム６．５１ｇ（＝２．０当量）を、ＤＭＳＯ ５０mLにアルゴン下で溶解し；反応混合物を１１０℃で１時間撹拌した。次に、それを周囲温度に冷却し、砕氷に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤：ｎ−ヘプタン／酢酸エチルの勾配）により精製して、標記化合物５．２８ｇを無色の固体として得た。
MS: 261.9 (M+H)+.
実施例１４８
｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−酢酸メチルエステル
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−酢酸メチルエステル｛（実施例１Ｃ］に記載の手順と同様にして、（２−クロロ−ベンゾオキサゾール−５−イル）−酢酸メチルエステル［PCT Int. Appl. WO 2000/006566 A1］を、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン／ジクロロメタン中の４−アミノ−ピペリジン−カルボン酸tert−ブチルエステルと室温〜４０℃で縮合して、４−（５−メトキシカルボニルメチル−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得て、実施例１Ｄ］に記載の手順と同様にして続くＢｏｃ開裂により調製した｝を、エタノール中の３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（実施例２Ｈ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を無色の無定形の固体として得た。
MS: 486.3 (M+H)+.
実施例１４９
｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−酢酸メチルエステル
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−酢酸メチルエステル（実施例１４８）を、エタノール中の３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンズアルデヒド（実施例１３Ｃ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を明褐色の油状物として得た。
MS: 533.4 (M+H)+.
実施例１５０
｛２−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−酢酸メチルエステル
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−酢酸メチルエステル（実施例１４８）を、エタノール中の３，５−ジイソプロポキシ−ベンズアルデヒド（実施例２Ｆ］に記載の手順と同様にして、３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒドを、塩基としてＫ２ＣＯ３を用いて、ＤＭＦ中の２−ヨード−プロパンと反応させて調製した）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を無色の無定形の固体として得た。
MS: 496.1 (M+H)+.
実施例１５１
｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−酢酸メチルエステル
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−酢酸メチルエステル（実施例１４８）を、エタノール中の３，５−ジエトキシ−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ベンズアルデヒド（実施例１４７Ｂ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を無色の無定形の固体として得た。
MS: 535.4 (M+H)+.
実施例１５２
｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−酢酸
実施例５に記載の手順と同様にして、｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−酢酸メチルエステル（実施例１４８）をけん化して、標記化合物を明黄色の固体として得た。
MS: 472.0 (M+H)+.
実施例１５３
｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−酢酸
実施例５に記載の手順と同様にして、｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−酢酸メチルエステル（実施例１４９）をけん化して、標記化合物を黄色の固体として得た。
MS: 519.3 (M+H)+.
実施例１５４
｛２−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−酢酸
実施例５に記載の手順と同様にして、｛２−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−酢酸メチルエステル（実施例１５０）をけん化して、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 482.3 (M+H)+.
実施例１５５
｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−酢酸
実施例５に記載の手順と同様にして、｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−酢酸メチルエステル（実施例１５１）をけん化して、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 521.3 (M+H)+.
実施例１５６
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、（５−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン（実施例９９Ｂ］）を、エタノール中の３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（実施例２Ｈ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。
MS: 444.2 (M+H)+.
実施例１５７
［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、（５−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン（実施例９９Ｂ］）を、エタノール中の３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンズアルデヒド（実施例１３Ｃ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。
MS: 491.2 (M+H)+.
実施例１５８
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル｛実施例１Ｃ］に記載の手順と同様にして、２−クロロ−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（Journal of Organic Chemistry (1996), 61(10), 3289-97）を、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン／ジクロロメタン中の４−アミノ−ピペリジン−カルボン酸tert−ブチルエステルと室温〜４０℃で縮合して、２−（１−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステルを得て、実施例１Ｄ］に記載の手順と同様にして、続くＢｏｃ開裂により調製した｝を、エタノール中の３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（実施例２Ｈ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を無色の無定形の固体として得た。
MS: 472.0 (M+H)+.
実施例１５９
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（実施例１５８）を、エタノール中の３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンズアルデヒド（実施例１３Ｃ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を無色の無定形の固体として得た。
MS: 519.3 (M+H)+.
実施例１６０
２−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（実施例１５８）を、エタノール中の３，５−ジイソプロポキシ−ベンズアルデヒド｛実施例２Ｆ］に記載の手順と同様にして、３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒドと、塩基としてＫ２ＣＯ３を用いて、ＤＭＦ中の２−ヨード−プロパンの反応させて調製した｝、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。
MS: 482.3 (M+H)+.
実施例１６１２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（実施例１５８）を、エタノール中の３，５−ジエトキシ−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ベンズアルデヒド（実施例１４７Ｂ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。
MS: 521.3 (M+H)+.
実施例１６２
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸
実施例５に記載の手順と同様にして、２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（実施例１５８）を５０℃でけん化して、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 458.2 (M+H)+.
実施例１６３
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸
実施例５に記載の手順と同様にして、２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（実施例１５９）を５０℃でけん化して、標記化合物を明黄色の固体として得た。
MS: 505.2 (M+H)+.
実施例１６４
２−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸
実施例５に記載の手順と同様にして、２−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（実施例１６０）を５０℃でけん化して、標記化合物を明黄色の固体として得た。
MS: 468.2 (M+H)+.
実施例１６５
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸
実施例５に記載の手順と同様にして、２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（実施例１６１）を５０℃でけん化して、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 507.3.0 (M+H)+.
実施例１６６
２−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル
Ａ］実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（実施例１５８）を、エタノール中の４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒド｛実施例１４Ｂ］に記載の手順と同様にして、４−クロロ−３，５−ジエトキシ−安息香酸エチルエステル（実施例１６６Ｂ］）から水素化ジイソブチルアルミニウムでの還元、続いてＭｎＯ２での酸化により調製した｝、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。
MS: 488.1 (M+H)+.
実施例１６６Ａ］で用いられる４−クロロ−３，５−ジエトキシ−安息香酸エチルエステルを以下のように合成した：
Ｂ］４−クロロ−３，５−ジエトキシ−安息香酸エチルエステル
水（４０mL）及び３７％塩酸（４０mL）中の４−アミノ−３，５−ジエトキシ−安息香酸エチルエステル（５．１ｇ、２０．１３mMol、１．０当量；I. Kompis, A. Wick, Helv. Chim. Acta 1977, 60, 3025-3034に記載のように調製した）の溶液に、亜硝酸ナトリウム（１．６７ｇ、２４．１６mMol、１．２当量）を０℃で加えた。１０分後、塩化銅（Ｉ）（１２．０ｇ、１２０．８１mMol、６．０当量）を加え、反応混合物を０℃でさらに５時間撹拌し、次に氷浴を取り外した。１８時間撹拌した後、粗反応混合物を１M ＮａＯＨの溶液を加えてｐＨ＝８に調整し、水層を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮し、粗物質を、ＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を用いてヘプタン／酢酸エチルの勾配で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物５．０ｇ（９１％）をオフホワイトの固体として得た。
MS: 273.3 (M+H)+.
実施例１６７
２−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル
Ａ］実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（実施例１５８）を、エタノール中の２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒド（実施例１６７Ｂ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。
MS: 548.3 (M+H)+.
実施例１６７Ａ］で用いられる２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドを以下のように合成した：
Ｂ］２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒド
３，５−ジエトキシ−４−ヨードベンズアルデヒド（０．７６０ｇ、２．３７mMol、CAS 338454-05-0, PCT Int. Appl. WO 2001/032633 A1）を、Ａｒ下で無水ＤＭＦ １２mLに溶解し、４−フルオロフェニルボロン酸（０．３９９ｇ、１．２当量）、Ｋ３ＰＯ４（０．８５７ｇ、１．７当量）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０８２ｇ、０．０３当量）で順次処理した。混合物を８０℃で１６時間反応させた。砕氷／ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、ブライン及び水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９５／５）に付して、最終的に標記化合物０．５０５ｇを明黄色の固体として得た。
MS: 288.2 (M)+.
実施例１６８
２−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸
実施例５に記載の手順と同様にして、２−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（実施例１６６）を５０℃でけん化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
MS: 474.0 (M+H)+.
実施例１６９
２−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸
実施例５に記載の手順と同様にして、２−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（実施例１６７）を５０℃でけん化して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
MS: 534.3 (M+H)+.
実施例１７０
｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−アセトニトリル
Ａ］実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ］−アセトニトリル｛実施例１Ｄ］に記載の手順と同様にして、４−（５−シアノメトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例１７０Ｂ］）からジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸との処理により調製して、主要な生成物として得た｝を、エタノール中の３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（実施例２Ｈ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を黄色のガム状物として得た。
MS: 469.3 (M+H)+.
実施例１７０Ａ］で用いられる４−（５−シアノメトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを以下のように合成した：
Ｂ］４−（５−シアノメトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−（５−ヒドロキシ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例９９Ｂ］）３．６７ｇ（１１．０mMol）を、アセトン１００mLに溶解し、無水炭酸カリウム２．３１ｇ（１６．５mMol）を、続いてブロモアセトニトリル０．８３mL（１．５０ｇ＝１２．１mMol）を加えた。反応混合物を還流温度で４時間撹拌した。室温に冷却した後、粗反応混合物を減圧下で蒸発により濃縮した。次に残留物を砕氷に注ぎ、ＨＣｌ（２N）でｐＨ２〜３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、残留物（３．９２ｇ）をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＣｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物２．３２ｇを明黄色の泡状物として得た。
MS: 373.3 (M+H)+.
実施例１７１
Ｎ−tert−ブチル−２−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−アセトアミド
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、Ｎ−tert−ブチル−２−［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ］−アセトアミド｛実施例１Ｄ］に記載の手順と同様にして、４−（５−シアノメトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例１７０Ｂ］）からジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸との処理により調製して、副生成物として得た｝を、エタノール中の３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（実施例２Ｈ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 543.5 (M+H)+
実施例１７２
｛２−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−アセトニトリル
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ］−アセトニトリル（実施例１７０Ａ］）を、エタノール中の３，５−ジイソプロポキシ−ベンズアルデヒド｛実施例２Ｆ］に記載の手順と同様にして、３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒドを、塩基としてＫ２ＣＯ３を用いて、ＤＭＦ中の２−ヨード−プロパンと反応させて調製した｝、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を黄色のガム状物として得た。
MS: 479.2 (M+H)+.
実施例１７３
Ｎ−tert−ブチル−２−｛２−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−アセトアミド
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、Ｎ−tert−ブチル−２−［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ］−アセトアミド（実施例１７１）を、エタノール中の３，５−ジイソプロポキシ−ベンズアルデヒド｛実施例２Ｆ］に記載の手順と同様にして、３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒドを、塩基としてＫ２ＣＯ３を用いて、ＤＭＦ中の２−ヨード−プロパンと反応させて調製した｝、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 553.4 (M+H)+.
実施例１７４
｛２−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−アセトニトリル
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ］−アセトニトリル（実施例１７０Ａ］）を、エタノール中の４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒド（実施例１６６）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を黄色のガム状物として得た。
MS: 485.3 (M+H)+
実施例１７５
Ｎ−tert−ブチル−２−｛２−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−アセトアミド
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、Ｎ−tert−ブチル−２−［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ］−アセトアミド（実施例１７１）を、エタノール中の４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒド（実施例１６６）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。
MS: 559.3 (M+H)+.
実施例１７６
｛２−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−アセトニトリル
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ］−アセトニトリル（実施例１７０Ａ］）を、エタノール中の２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒド（実施例１６７Ｂ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を黄色のガム状物として得た。
MS: 545.3 (M+H)+.
実施例１７７
Ｎ−tert−ブチル−２−｛２−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−アセトアミド
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、Ｎ−tert−ブチル−２−［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ］−アセトアミド（実施例１７１）を、エタノール中の２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒド（実施例１６７Ｂ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。
MS: 619.4 (M+H)+
実施例１７８
２−｛２−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−アセトアミド
Ａ］実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、２−［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ］−アセトアミド｛実施例１Ｄ］に記載の手順と同様にして、４−（５−カルバモイルメトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例１７８Ｂ］）からトリフルオロ酢酸との処理により調製した｝を、エタノール中の２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒド（実施例１６７Ｂ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 563.4 (M+H)+.
実施例１７８Ａ］で用いられる４−（５−カルバモイルメトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを以下のように合成した：
Ｂ］４−（５−カルバモイルメトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−（５−シアノメトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例１７０Ｂ］）１．０８ｇ（２．９mMol）及び炭酸カリウム０．０８１ｇ（０．６mMol）を、ＤＭＳＯ ５mLにアルゴン下室温で懸濁し；撹拌しながら、過酸化水素溶液（水中３５％）０．５０mL（０．５６ｇ＝２．０当量）を２５℃未満で加え、撹拌を周囲温度で２０時間続けた。次に、反応混合物を砕氷に注ぎ、ＭｅＣｌ２／２−プロパノール（４：１）で３回抽出し；有機相を減圧下で蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＣｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物０．５６ｇを無色の固体として得た。
MS: 391.0 (M+H)+.
実施例１７９
２−｛２−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−アセトアミド
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、２−［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ］−アセトアミド（実施例１７８）を、エタノール中の３，５−ジイソプロポキシ−ベンズアルデヒド｛実施例２Ｆ］に記載の手順と同様にして、３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒドを、塩基としてＫ２ＣＯ３を用いて、ＤＭＦ中の２−ヨード−プロパンと反応させて調製した｝、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。
MS: 491.1 (M+H)+.
実施例１８０
２−｛２−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−アセトアミド
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、２−［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ］−アセトアミド（実施例１７８）を、エタノール中の４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒド（実施例１６６）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 503.1 (M+H)+.
実施例１８１
２−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−アセトアミド
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、２−［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ］−アセトアミド（実施例１７８）を、エタノール中の３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（実施例２Ｈ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 487.2 (M+H)+.
実施例１８２
［rac］−３−｛２−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−プロパン−１，２−ジオール
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、粗［rac］−３−［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ］−プロパン−１，２−ジオールトリフルオロ酢酸（実施例１３９）を、エタノール中の２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒド（実施例１６７Ｂ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を明褐色の泡状物として得た。
MS: 580.2 (M+H)+.
実施例１８３
［rac］−３−｛２−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−プロパン−１，２−ジオール
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、粗［rac］−３−［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ］−プロパン−１，２−ジオールトリフルオロ酢酸塩（実施例１３９）を、エタノール中の４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒド（実施例１６６）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。
MS: 520.3 (M+H)+.
実施例１８４
２−｛２−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−エタノール
｛２−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−酢酸メチルエステル（実施例１５０］）０．４６ｇ（０．９３mMol）を、ＴＨＦ ３０mLにアルゴン下で室温にて懸濁し、混合物を０℃に冷却し；撹拌しながら、水素化リチウムアルミニウム溶液（ＴＨＦ中の１M）１．８６mL（２．０当量）を５℃未満で１滴ずつ加えた。次に反応混合物を室温まで温めた。１時間後、冷水１mLを加え、続いてそれをＨＣｌ（１N）でｐＨ３〜４に酸性化し、砕氷に注ぎ、ＭｅＣｌ２で３回抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、残留物（０．３４ｇ）をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＣｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物０．２８ｇを明黄色の油状物として得た。
MS: 468.2 (M+H)+.
実施例１８５
２−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−エタノール
実施例１８４に記載の手順と同様にして、｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−酢酸メチルエステル（実施例１４８）をテトラヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウムで還元して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
MS: 458.2 (M+H)+.
実施例１８６
｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−メタノール
実施例１８４］に記載の手順と同様にして、２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（実施例１５８）を、テトラヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウムで還元して、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 444.2 (M+H)+.
実施例１８７
［５−（２−アミノ−エトキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
実施例１１２Ａ］に記載の手順と同様にして、｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−アセトニトリル（実施例１７０）を、テトラヒドロフラン中のボラン−ジメチルスルフィド錯体で還元して、標記化合物を明褐色の油状物として得た。
MS: 473.4 (M+H)+.
実施例１８８
２−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチルエステル（実施例５５）を、エタノール中の２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒド（実施例１６７Ｂ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、２−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチルエステルを得て、続いてそれを実施例５に記載の手順と同様にして、けん化して、標記化合物をオフホワイトの無定形の固体として得た。
MS: 534.3 (M+H)+.
実施例１８９
２−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチルエステル（実施例５５）を、エタノール中の４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒド（実施例１６６）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、２−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチルエステルを得て、続いてそれを実施例５に記載の手順と同様にして、けん化して、標記化合物を無色の無定形の固体として得た。
MS: 474.4 (M+H)+.
実施例１９０
２−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチルエステル（実施例５５）を、エタノール中の３，５−ジイソプロポキシ−ベンズアルデヒド｛実施例２Ｆ］に記載の手順と同様にして、３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒドを、塩基としてＫ２ＣＯ３を用いて、ＤＭＦ中の２−ヨード−プロパンと反応させて調製した｝、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、２−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチルエステルを得て、続いてそれを実施例５に記載の手順と同様にして、けん化して、標記化合物を無色の無定形の固体として得た。
MS: 468.5 (M+H)+.
実施例１９１
２−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−オール
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−５−オール塩酸塩（実施例１９１Ｂ］）を、エタノール中の４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒド（実施例１６６）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を明赤色の固体として得た。
MS: 446.1 (M+H)+.
実施例１９１Ａ］で用いられる２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−５−オール塩酸塩を以下のように合成した：
Ｂ］２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−５−オール塩酸塩
４−（５−ヒドロキシ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例９９Ｂ］）０．３３ｇをＥｔＯＨ １０mLに室温で懸濁し；撹拌しながら、ＨＣｌ／ジオキサン（４M）１．２５mL（２．０当量）を加え、反応物を還流温度まで加熱して清澄な溶液を得て；次に、それを６０℃に冷却し、その温度で４時間撹拌し、続いて減圧下で蒸発させた。残留物を室温で（高真空で）５時間乾燥させて、標記化合物０．３２ｇを褐色の固体として得た。
MS: 234.1 (M+H)+.
実施例１９２
３−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−プロパン−１−オール
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、３−［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ］−プロパン−１−オール塩酸塩｛ｉ）実施例１１３Ｂ］に記載の手順と同様にして、４−（５−ヒドロキシ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例９９Ｂ］）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２−（３−ブロモ−プロポキシ）−テトラヒドロ−ピラン及び炭酸カリウムで１００℃でアルキル化して、４−｛５−［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロポキシ］−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得て；ｉｉ）実施例１９１Ｂ］に記載の手順と同様にして、ＥｔＯＨ中のＨＣｌ／ジオキサン（４mol）で室温〜６０℃にてＢｏｃ及びＴＨＰ開裂により調製した｝を、エタノール中の３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（実施例２Ｈ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
MS: 488.1 (M+H)+.
実施例１９３
３−｛２−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−プロパン−１−オール
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、３−［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ］−プロパン−１−オール塩酸塩（実施例１９２）を、エタノール中の３，５−ジイソプロポキシ−ベンズアルデヒド｛実施例２Ｆ］に記載の手順と同様にして、３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒドを、塩基としてＫ２ＣＯ３を用いて、ＤＭＦ中の２−ヨード−プロパンと反応させて調製した｝、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 498.2 (M+H)+.
実施例１９４
３−｛２−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−プロパン−１−オール
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、３−［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ］−プロパン−１−オール塩酸塩（実施例１９２）を、エタノール中の４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒド（実施例１６６）、ナトリウムシアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。
MS: 504.2 (M+H)+.
実施例１９５
３−｛２−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−プロパン−１−オール
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、３−［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ］−プロパン−１−オール塩酸塩（実施例１９２）を、エタノール中の２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒド（実施例１６７Ｂ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 564.4 (M+H)+.
実施例１９６
２−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−エタノール
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、２−［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ］−エタノール塩酸塩｛ｉ）実施例１１３Ｂ］に記載の手順と同様にして、４−（５−ヒドロキシ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例９９Ｂ］）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２−（２−ブロモ−エトキシ）−テトラヒドロ−ピラン及び炭酸カリウムで１００℃にてアルキル化して、４−｛５−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得て；ｉｉ）実施例１９１Ｂ］に記載の手順と同様にして、ＥｔＯＨ中のＨＣｌ／ジオキサン（４mol）で室温〜６０℃でＢｏｃ及びＴＨＰ開裂により調製した｝を、エタノール中の３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（実施例２Ｈ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を黄色の無定形の固体として得た。
MS: 474.1 (M+H)+.
実施例１９７
２−｛２−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−エタノール
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、２−［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ］−エタノール塩酸塩（実施例１９６）を、エタノール中の２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒド（実施例１６７Ｂ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を黄色の無定形の固体として得た。
MS: 550.3 (M+H)+.
実施例１９８
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、［５−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−ピペリジン−４−イル−アミン｛ｉ）実施例１１３Ｂ］に記載の手順と同様にして、４−（５−ヒドロキシ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例９９Ｂ］）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１−ブロモ−３−メトキシ−プロパン及び炭酸カリウムで１００℃でアルキル化して、４−［５−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得て；ｉｉ）実施例１９１Ｂ］に記載の手順と同様にして、ＥｔＯＨ中のＨＣｌ／ジオキサン（４mol）で室温〜６０℃でＢｏｃ開裂により調製した｝を、エタノール中の３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（実施例２Ｈ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。
MS: 502.1 (M+H)+.
実施例１９９
［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、［５−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−ピペリジン−４−イル−アミン（実施例１９８）を、エタノール中の３，５−ジイソプロポキシ−ベンズアルデヒド｛実施例２Ｆ］に記載の手順と同様にして、３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒドを、塩基としてＫ２ＣＯ３を用いて、ＤＭＦ中の２−ヨード−プロパンと反応させて調製した｝、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。
MS: 512.3 (M+H)+.
実施例２００
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、［５−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−ピペリジン−４−イル−アミン（実施例１９８）を、エタノール中の４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒド（実施例１６６）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を無色の無定形の固体として得た。
MS: 518.2 (M+H)+
実施例２０１
［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、［５−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−ピペリジン−４−イル−アミン（実施例１９８）を、エタノール中の２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒド（実施例１６７Ｂ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。
MS: 578.3 (M+H)+.
実施例２０２
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン
Ａ］実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、［５−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−ピペリジン−４−イル−アミン塩酸塩｛実施例１９１Ｂ］に記載の手順と同様にして、４−［５−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例２０２Ｂ］）からＥｔＯＨ中のＨＣｌ／ジオキサン（４mol）で室温〜６０℃にてＢｏｃ開裂により調製した｝を、エタノール中の４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒド（実施例１６６）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を無定形の無色の固体として得た。
MS: 566.3 (M+H)+.
実施例２０２Ａ］で用いられる４−［５−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを以下のように合成した：
Ｂ］４−［５−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−（５−ヒドロキシ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例９９Ｂ］）０．８３ｇ（２．５mMol）、３−メチルスルファニル−プロパン−１−オール０．３０ｇ（１．１０当量）及びトリフェニルホスフィン０．８６ｇ（１．３０当量）を、ＴＨＦ ２５mLに室温で溶解し；ＴＨＦ １０mL中のジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート０．７３ｇ（１．２５当量）の溶液を１滴ずつ加えた。次に、反応混合物を室温で９６時間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物（３．０５ｇ）を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｎ−ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、４−［５−（３−メチルスルファニル−プロポキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．２６ｇを明黄色の油状物として得た（純粋ではない）。この生成物を、クロロホルム３mL中のｍ−クロロ過安息香酸０．２９ｇ（２当量）で４℃にて２０時間酸化させた。次に反応混合物を冷水／炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、クロロホルムで２回抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、残留物（０．２６ｇ）をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＣｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物０．１２ｇをオフホワイトの固体として得た。
MS: 454.3 (M+H)+.
実施例２０３
メタンスルホン酸２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルエステル
Ａ］実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、メタンスルホン酸２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−５−イルエステル塩酸塩｛実施例１９１Ｂ］に記載の手順と同様にして、４−（５−メタンスルホニルオキシ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例２０３Ｂ］）からＥｔＯＨ中のＨＣｌ／ジオキサン（４mol）で室温〜６０℃にてＢｏｃ開裂により調製した｝を、エタノール中の３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（実施例２Ｈ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を明赤色の油状物として得た。
MS: 506.4 (M-H)-.
実施例２０３Ａ］で用いられる４−（５−メタンスルホニルオキシ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを以下のように合成した：
Ｂ］４−（５−メタンスルホニルオキシ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−（５−ヒドロキシ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例９９Ｂ］）１．００ｇ（３．０mMol）を、ＭｅＣｌ２ ２５mLに懸濁し、次にＮ−エチルジイソプロピルアミン０．７９mL（０．５９ｇ＝１．５当量）を加え、混合物を１０℃に冷却した。撹拌しながら、塩化メタンスルホニル０．２６mL（０．３９ｇ、１．１当量）を１滴ずつ加え、次に反応物を室温まで温めた。２０時間後、それを砕氷に注ぎ、ＨＣｌ（２N）でｐＨ２〜３に酸性化し、ＭｅＣｌ２で２回抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、残留物（１．２５ｇ）をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＣｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物１．０９ｇをオフホワイトの無定形の固体として得た。
MS: 412.1 (M+H)+.
実施例２０４
メタンスルホン酸２−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルエステル
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、メタンスルホン酸２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−５−イルエステル塩酸塩（実施例２０３）を、エタノール中の３，５−ジイソプロポキシ−ベンズアルデヒド｛実施例２Ｆ］に記載の手順と同様にして、３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒドを、塩基としてＫ２ＣＯ３を用いて、ＤＭＦ中の２−ヨード−プロパンと反応させて調製した｝、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を明赤色の油状物として得た。
MS: 518.5 (M+H)+.
実施例２０５
メタンスルホン酸２−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルエステル
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、メタンスルホン酸２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−５−イルエステル塩酸塩（実施例２０３）を、エタノール中の４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒド（実施例１６６）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を明赤色の油状物として得た。
MS: 522.3 (M-H)-.
実施例２０６
メタンスルホン酸２−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルエステル
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、メタンスルホン酸２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾオキサゾール−５−イルエステル塩酸塩（実施例２０３）を、エタノール中の２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒド（実施例１６７Ｂ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を明赤色の油状物として得た。
MS: 582.3 (M-H)-.
実施例２０７
［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−プロポキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン
Ａ］実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、ピペリジン−４−イル−［５−（３−［ｌ，２，４］トリアゾール−１−イル−プロポキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン｛実施例１９１Ｂ］に記載の手順と同様にして、４−［５−（３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−プロポキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例２０７Ｃ］）からＥｔＯＨ中のＨＣｌ／ジオキサン（４mol）で室温〜６０℃にてＢｏｃ開裂により調製した｝を、エタノール中の３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（実施例２Ｈ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を無色の無定形の固体として得た。
MS: 539.4 (M+H)+.
実施例２０７Ａ］で用いられる４−［５−（３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−プロポキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを以下のように合成した：
Ｂ］４−［５−（３−ブロモ−プロポキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−（５−ヒドロキシ−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例９９Ｂ］）１．００ｇ（３．０mMol）をＤＭＦ ３０mLにアルゴン下室温で溶解した。撹拌しながら、無水炭酸カリウム２．０９ｇ（５．０当量）及び１，３−ジブロモ−プロパン１．５５mL（３．０６ｇ＝５．０当量）を加え、反応物を１００℃まで加熱した。２時間後、それを室温に冷却し、室温で一晩撹拌した。次にそれを砕氷に注ぎ、ＨＣｌ（２N）でｐＨ２〜３に酸性化し、エーテルで４回抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、残留物（０．８１ｇ）をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＣｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物０．２１ｇを黄色の油状物として得た。
MS: 454.2 (M+H)+.
Ｃ］４−［５−（３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−プロポキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
水素化ナトリウム分散体（鉱油中５５％）０．０１９ｇ（０．４mMol）をＤＭＦ ２．０mLにアルゴン下で懸濁し；撹拌しながら、１，２，４−トリアゾール０．０３３ｇ（０．５mMol）を室温で加え；３０分後、ＤＭＦ １．０mL中の４−［５−（３−ブロモ−プロポキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．１８ｇ（０．４mMol）の溶液を１滴ずつ加えた。１６時間撹拌した後、反応混合物を砕氷に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、有機相を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、残留物（０．１８ｇ）をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＣｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物０．１２ｇを明黄色の油状物として得た。
MS: 443.1 (M+H)+.
実施例２０８
［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−プロポキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、ピペリジン−４−イル−［５−（３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−プロポキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン（実施例２０７）を、エタノール中の３，５−ジイソプロポキシ−ベンズアルデヒド｛実施例２Ｆ］に記載の手順と同様にして、３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒドを、塩基としてＫ２ＣＯ３を用いて、ＤＭＦ中の２−ヨード−プロパンと反応させて調製した｝、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を無色の無定形の固体として得た。
MS: 549.3 (M+H)+.
実施例２０９
［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−プロポキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、ピペリジン−４−イル−［５−（３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−プロポキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン（実施例２０７）を、エタノール中の４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒド（実施例１６６）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を無色の無定形の固体として得た。
MS: 555.2 (M+H)+.
実施例２１０
［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−プロポキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、ピペリジン−４−イル−［５−（３−［ｌ，２，４］トリアゾール−１−イル−プロポキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン（実施例２０７）を、エタノール中の２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒド（実施例１６７Ｂ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を無色の無定形の固体として得た。
MS: 615.5 (M+H)+.
実施例２１１
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチルエステル
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチルエステル｛実施例１Ｃ］に記載の手順と同様にして、２−クロロ−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチルエステル（PCT Int. Appl. WO 2002000633 A1）を、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン／アセトニトリル中の４−アミノ−ピペリジン−カルボン酸tert−ブチルエステルと６０℃〜還流温度にて縮合して、２−（１−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチルエステルを得て；実施例１９１Ｂ］に記載の手順と同様にして、続くＥｔＯＨ中のＨＣｌ／ジオキサン（４mol）で６０℃にてＢｏｃ開裂により調製した｝を、エタノール中の３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（実施例２Ｈ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。
MS: 502.1 (M+H)+.
実施例２１２
２−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチルエステル
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチルエステル（実施例２１１）を、エタノール中の３，５−ジイソプロポキシ−ベンズアルデヒド｛実施例２Ｆ］に記載の手順と同様にして、３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒドを、塩基としてＫ２ＣＯ３を用いて、ＤＭＦ中の２−ヨード−プロパンと反応させて調製した｝、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を無色の無定形の固体として得た。
MS: 512.2 (M+H)+.
実施例２１３
２−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチルエステル
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチルエステル（実施例２１１）を、エタノール中の４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒド（実施例１６６）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を無色の無定形の固体として得た。
MS: 518.1 (M+H)+.
実施例２１４
２−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチルエステル
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチルエステル（実施例２１１）を、エタノール中の２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒド（実施例１６７Ｂ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を無色の無定形の固体として得た。
MS: 578.2 (M+H)+.
実施例２１５
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチルエステル
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチルエステル（実施例２１１）を、エタノール中の３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンズアルデヒド（実施例１３Ｃ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を明黄色の無定形の固体として得た。
MS: 549.3 (M+H)+.
実施例２１６
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸
実施例５に記載の手順と同様にして、２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチルエステル（実施例２１１）をけん化して、標記化合物を明黄色の固体として得た。
MS: 472.1 (M-H)-.
実施例２１７
２−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸
実施例５に記載の手順と同様にして、２−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチルエステル（実施例２１２）をけん化して、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 482.4 (M-H)-.
実施例２１８
２−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸
実施例５に記載の手順と同様にして、２−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチルエステル（実施例２１３）をけん化して、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 488.2 (M-H)-.
実施例２１９
２−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸
実施例５に記載の手順と同様にして、２−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチルエステル（実施例２１４）をけん化して、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 548.3 (M-H)-.
実施例２２０
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸
実施例５に記載の手順と同様にして、２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチルエステル（実施例２１５）をけん化して、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 519.3 (M-H)-.
実施例２２１
２−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸メチルエステル
Ａ］実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸メチルエステル｛実施例１Ｃ］に記載の手順と同様にして、２−クロロ−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（実施例２２１Ｂ］）をＮ−エチル−ジイソプロピルアミン／アセトニトリル中の４−アミノ−ピペリジン−カルボン酸tert−ブチルエステルと還流温度で縮合して、２−（１−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸メチルエステルを得て；実施例１９１Ｂ］に記載の手順と同様にして、続くＥｔＯＨ中のＨＣｌ／ジオキサン（４mol）での６０℃でのＢｏｃ開裂により調製した｝を、エタノール中の３，５−ジイソプロポキシ−ベンズアルデヒド｛実施例２Ｆ］に記載の手順と同様にして、３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒドを、塩基としてＫ２ＣＯ３を用いて、ＤＭＦ中の２−ヨード−プロパンと反応させて調製した｝、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を無色の無定形の固体として得た。
MS: 498.4 (M+H)+.
実施例２２１Ａ］で用いられる２−クロロ−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸メチルエステルを以下のように合成した：
Ｂ］２−クロロ−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸メチルエステル
亜硝酸tert−ブチル１．９３ｇ（１６．８mMol）及び塩化銅（ＩＩ）１．３５ｇを、ＭｅＣＮ ４０mLに懸濁し、混合物を６５℃まで加熱し；１０分後、ＭｅＣＮ ８０mL中の２−アミノ−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸メチルエステル［PCT Int. Appl. WO 2004 / 067529 A1］３．５０ｇ（１６．８mMol）の溶液を、６５℃で注意深く加えた。４０分後、ガス発生が完了し；次に反応混合物を室温に冷却し、砕氷に注ぎ、ＨＣｌ（２N）でｐＨ２に酸性化し、ＡｃＯＥｔで２回抽出し；有機相を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、残留物（１．８ｇ）をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｎ−ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）により精製して、標記化合物１．１２ｇを無色の固体として得た。
MS: 227.1 (M)+.
実施例２２２
２−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸メチルエステル
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（実施例２２１）を、エタノール中の４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒド（実施例１６６）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を無色の無定形の固体として得た。
MS: 504.3 (M+H)+.
実施例２２３
２−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸メチルエステル
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（実施例２２１）を、エタノール中の２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒド（実施例１６７Ｂ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を無色の無定形の固体として得た。
MS: 564.4 (M+H)+.
実施例２２４
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸メチルエステル
実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（実施例２２１）を、エタノール中の３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンズアルデヒド（実施例１３Ｃ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を明黄色の無定形の固体として得た。
MS: 535.3 (M+H)+.
実施例２２５
２−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸
実施例５に記載の手順と同様にして、２−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（実施例２２１）をけん化して、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 484.4 (M+H)+.
実施例２２６
２−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸
実施例５に記載の手順と同様にして、２−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（実施例２２２）をけん化して、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 490.3 (M+H)+.
実施例２２７
２−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸
実施例５に記載の手順と同様にして、２−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（実施例２２３）をけん化して、標記化合物を無色の固体として得た。
MS: 550.2 (M+H)+.
実施例２２８
２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸
実施例５に記載の手順と同様にして、２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（実施例２２４）をけん化して、標記化合物を明褐色の固体として得た。
MS: 521.3 (M+H)+.
実施例２２９
｛２−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル｝−メタノール
Ａ］実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−メタノール（実施例１４４Ｄ］）を、エタノール中の２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒド（実施例１６７Ｂ］）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を無色の無定形の固体として得た。
MS: 521.3 (M+H)+.
実施例２３０
｛２−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル｝−メタノール
Ａ］実施例１Ａ］に記載の手順と同様にして、［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル］−メタノール（実施例１４４Ｄ］）を、エタノール中の４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンズアルデヒド（実施例１６６）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン及び酢酸と５０℃で反応させて、標記化合物を無色の無定形の固体として得た。
MS: 461.1 (M+H)+.
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング剤は常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物 １０．０mg ２００．０mg
微晶質セルロース ２３．５mg ４３．５mg
含水乳糖 ６０．０mg ７０．０mg
ポビドン Ｋ３０ １２．５mg １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム １２．５mg １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム １．５mg ４．５mg
（核重量） １２０．０mg ３５０．０mg
フィルムコーティング：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．５mg ７．０mg
ポリエチレングリコール６０００ ０．８mg １．６mg
タルク １．３mg ２．６mg
酸化鉄（黄色） ０．８mg １．６mg
二酸化チタン ０．８mg １．６mg
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合して、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で顆粒化する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮してそれぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。核を上記フィルムコーティング剤の水溶液／懸濁液でコーティングする。
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は常法により製造できる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物 ２５．０mg
乳糖 １５０．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
タルク ５．０mg
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
実施例Ｃ
注射剤は、下記の組成を有してよい：
式（Ｉ）の化合物 ３．０mg
ゼラチン １５０．０mg
フェノール ４．７mg
炭酸ナトリウム 最終ｐＨ７を得られるように
注射剤用水 １．０mlになる量
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる：
カプセル剤内容物
式（Ｉ）の化合物 ５．０mg
黄色ロウ ８．０mg
水素化大豆油 ８．０mg
部分水素化植物油 ３４．０mg
大豆油 １１０．０mg
カプセル剤内容物の重量 １６５．０mg
ゼラチンカプセル剤
ゼラチン ７５．０mg
グリセロール８５％ ３２．０mg
Ｋａｒｉｏｎ８３ ８．０mg（乾燥物）
二酸化チタン ０．４mg
黄色酸化鉄 １．１mg
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填した軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェ剤は常法により製造できる：
式（Ｉ）の化合物 ５０．０mg
乳糖、微粉末 １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102） １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム １４．０mg
ポリビニルピロリドン Ｋ３０ １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム １０．０mg
風味添加剤 １．０mg
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物で顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。

Claims (31)

  1. 一般式Ｉ：
    Figure 0004855468
    ｛式中、
    Ｘは、Ｓ又はＯであり；
    Ａは、ＣＲ３であり、そしてＢは、ＣＲ４であるか、あるいは
    Ａは、Ｎ又はＮ＋−Ｏ−であり、そしてＢは、ＣＲ４であるか、あるいは
    Ｂは、Ｎ又はＮ＋−Ｏ−であり、そしてＡは、ＣＲ３であり；
    Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−７−アルコキシ、ジヒドロキシ−Ｃ３−７−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル−Ｃ１−７−アルコキシ、ピリジニル−Ｃ１−７−アルコキシ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、非置換フェニル及びフェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されている）からなる群より選択され；そして
    Ｒ２はまた、さらにカルボキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル及び−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択することもでき；
    Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル及びＣ３−７シクロアルキルからなる群より選択され；
    Ｒ７は、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル−Ｃ１−７−アルキル、非置換フェニル、フェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びハロゲンからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）、非置換ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル又はハロゲンから選択される１個又は２個の基で置換されている）；
    非置換ヘテロアリール−Ｃ１−７−アルキル及びヘテロアリール−Ｃ１−７−アルキル（ここで、該ヘテロアリールは、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びハロゲンから選択される１個又は２個の基で置換されている）からなる群より選択され；
    Ｒ８は、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、非置換ヘテロアリール及びヘテロアリール（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びハロゲンから選択される１個又は２個の基で置換されている）からなる群より選択され；
    Ｒ９及びＲ１０は、互いに独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、非置換ヘテロアリール及びヘテロアリール（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びハロゲンから選択される１個又は２個の基で置換されている）からなる群より選択され；あるいは
    Ｒ９とＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン環又はピペリジン環を形成し；
    Ｒ１１は、水素、Ｃ１−７−アルキル及びＣ３−７−シクロアルキルからなる群より選択され；
    Ｒ１２は、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、非置換フェニル、フェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びハロゲンからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）、非置換ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル又はハロゲンから選択される１個又は２個の基で置換されている）からなる群より選択され；
    Ｒ３及びＲ４の一方は、水素、Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択されるか、又は、ＡもしくはＢの一方が、ＮもしくはＮ＋−Ｏ−である場合には、存在せず、そして
    Ｒ３及びＲ４の他方は、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、シアノ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ３−７−シクロアルキルオキシ（ここで、該シクロアルキル基は、カルボキシ又はＣ１−７−アルコキシ−カルボニルで置換されている）、カルボキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル、カルボキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル−Ｃ１−７−アルコキシ、トリアゾリル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−７−アルコキシ、ジヒドロキシ−Ｃ３−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣＯＲ１５、
    アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ及び１Ｈ−テトラゾール−５−イルからなる群より選択され；
    Ｒ１３及びＲ１４は、互いに独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル及びＣ３−７−シクロアルキルからなる群より選択され；
    Ｒ１５は、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３ー７−シクロアルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択され；
    ｎは１、２及び３から選択される整数であり；
    但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素である、ベンゾオキサゾール類及びベンゾチアゾール類は除外され；
    Ｇは、下記基：
    Figure 0004855468
    ［式中、
    Ｒ１６は、水素又はハロゲンであり；
    Ｒ１７は、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ２−７−アルケニルオキシ、Ｃ３ー７−シクロアルキルオキシ、−ＮＲ２９Ｒ３０、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択され；
    Ｒ２９及びＲ３０は、互いに独立して、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
    Ｒ１８は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ３ー７−シクロアルキルオキシ、ハロゲン、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＮＲ３２Ｒ３３、−ＳＯＲ３４；非置換フェニル及びフェニル（Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲンからなる群より選択される１〜２個の基で置換されている）からなる群より選択され；
    Ｒ３１は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
    Ｒ３２及びＲ３３は、互いに独立して、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
    Ｒ３４は、Ｃ１−７−アルキルであり；
    Ｒ１９は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ２−７−アルケニルオキシ、−Ｏ−テトラヒドロピラニル、Ｃ３ー７−シクロアルキルオキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ及びＣ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択され；
    Ｒ２０は、水素又はハロゲンであり；
    Ｒ２１は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
    Ｒ２２及びＲ２３は、互いに独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ及びニトロからなる群より選択され；
    Ｒ２４は、非置換フェニル又はフェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲンからなる群より選択される１〜２個の基で置換されている）であり；
    Ｒ２５は、Ｃ１−７−アルコキシであり；
    Ｒ２６及びＲ２７は、互いに独立して、Ｃ１−７−アルキルであり；
    Ｒ２８は、Ｃ１−７−アルコキシである］
    から選択される｝
    で示される化合物及び薬剤学的に許容しうるそれらの塩。
  2. ＸがＯである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
  3. 請求項１又は２記載の式Ｉの化合物であって、
    ＡがＣＲ３であり、そしてＢがＣＲ４であり、
    ここで、
    Ｒ３及びＲ４の一方が、水素、Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択され、そして
    Ｒ３及びＲ４の他方が、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、シアノ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ３−７−シクロアルキルオキシ（ここで、該シクロアルキル基は、カルボキシ又はＣ１−７−アルコキシ−カルボニルで置換されている）、カルボキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル、カルボキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル−Ｃ１−７−アルコキシ、トリアゾリル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−７−アルコキシ、ジヒドロキシ−Ｃ３−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣＯＲ１５、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ及び１Ｈ−テトラゾール−５−イルからなる群より選択される（ここで、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びｎは、請求項１で定義したとおりである）、
    化合物。
  4. 請求項１〜３のいずれか一項記載の式Ｉの化合物であって、
    Ｒ３が水素であり、
    Ｒ４が、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、シアノ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ３ー７−シクロアルキルオキシ（ここで、該シクロアルキル基は、カルボキシ又はＣ１−７−アルコキシ−カルボニルで置換されている）、カルボキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル、カルボキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル−Ｃ１−７−アルコキシ、トリアゾリル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−７−アルコキシ、ジヒドロキシ−Ｃ３−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣＯＲ１５、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ及び１Ｈ−テトラゾール−５−イルからなる群より選択される（ここで、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びｎは、請求項１で定義したとおりである）、
    化合物。
  5. 請求項１〜３のいずれか一項記載の式Ｉの化合物であって、
    Ｒ４が水素であり、そして
    Ｒ３が、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル、カルボキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−７−アルコキシ、ジヒドロキシ−Ｃ３−７−アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣＯＲ１５及び１Ｈ−テトラゾール−５−イルからなる群より選択される（ここで、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びｎは、請求項１で定義したとおりである）、
    化合物。
  6. Ｒ３及びＲ４が、水素である、請求項１〜３のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
  7. 請求項１又は２記載の式Ｉの化合物であって、
    ＡがＮであり、
    ＢがＣＲ４であり、そして
    Ｒ４が、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、シアノ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ３−７−シクロアルキルオキシ（ここで、該シクロアルキル基は、カルボキシ又はＣ１−７−アルコキシ−カルボニルで置換されている）、カルボキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル、カルボキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル−Ｃ１−７−アルコキシ、トリアゾリル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−７−アルコキシ、ジヒドロキシ−Ｃ３−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣＯＲ１５、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ及び１Ｈ−テトラゾール−５−イルからなる群より選択される（ここで、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びｎは、請求項１で定義したとおりである）、
    化合物。
  8. ＡがＮであり、そしてＢがＣＨである、請求項１、２又は７のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
  9. Ｒ１及びＲ２が、水素である、請求項７又は８記載の式Ｉの化合物。
  10. 請求項１〜８のいずれか一項記載の式Ｉの化合物であって、
    Ｒ１が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−７−アルコキシ、ジヒドロキシ−Ｃ３−７−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル−Ｃ１−７−アルコキシ、ピリジニル−Ｃ１−７−アルコキシ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、非置換フェニル、及びフェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されている）からなる群より選択され（ここで、Ｒ５〜Ｒ１０は、請求項１で定義したとおりである）、
    Ｒ２が水素である、
    化合物。
  11. 請求項１０記載の式Ｉの化合物であって、
    Ｒ１が、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ジヒドロキシ−Ｃ３−７−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、非置換フェニル及びフェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されている）からなる群より選択される（ここで、Ｒ５〜Ｒ１０は、請求項１で定義したとおりである）、
    化合物。
  12. Ｒ１が、−ＮＲ５Ｒ６又はＮＨＣＯＲ７である（ここで、Ｒ５〜Ｒ７は、請求項１で定義したとおりである）、請求項１０又は１１項記載の式Ｉの化合物。
  13. 請求項１〜８のいずれか一項記載の式Ｉの化合物であって、
    Ｒ１が水素であり、そして
    Ｒ２が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−７−アルコキシ、ジヒドロキシ−Ｃ３−７−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル−Ｃ１−７−アルコキシ、ピリジニル−Ｃ１−７−アルコキシ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、カルボキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、非置換フェニル及びフェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されている）からなる群より選択される（ここで、Ｒ５〜Ｒ１２は、請求項１で定義したとおりである）、
    化合物。
  14. Ｒ２が、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−７−アルコキシ、ピリジニル−Ｃ１−７−アルコキシ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ７、カルボキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２からなる群より選択される（ここで、Ｒ５〜Ｒ７、Ｒ１１及びＲ１２は、請求項１で定義したとおりである）、
    請求項１３記載の式Ｉの化合物。
  15. Ｒ２が−ＮＨＣＯＲ７であり、Ｒ７が請求項１で定義したとおりである、請求項１４記載の式Ｉの化合物。
  16. Ｇが、下記：
    Figure 0004855468
    ［式中、
    Ｒ１６は、水素又はハロゲンであり；
    Ｒ１７は、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ２−７−アルケニルオキシ、Ｃ３−７−シクロアルキルオキシ、−ＮＲ２９Ｒ３０、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択され；
    Ｒ２９及びＲ３０は、互いに独立して、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
    Ｒ１８は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ３−７−シクロアルキルオキシ、ハロゲン、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＮＲ３２Ｒ３３、−ＳＯＲ３４；非置換フェニル及びフェニル（Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲンからなる群より選択される１〜２個の基で置換されている）からなる群より選択され；
    Ｒ３１は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
    Ｒ３２及びＲ３３は、互いに独立して、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
    Ｒ３４はＣ１−７−アルキルであり；
    Ｒ１９は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ２−７−アルケニルオキシ、−Ｏ−テトラヒドロピラニル、Ｃ３−７−シクロアルキルオキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ及びＣ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択され、そして
    Ｒ２０は、水素又はハロゲンである］で示される、
    請求項１〜１５のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
  17. Ｒ１７が、Ｃ１−７−アルコキシ又はハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシである、請求項１〜１６のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
  18. Ｒ１７が、エトキシ、イソプロピルオキシ又はイソブチルオキシである、請求項１〜１７のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
  19. Ｒ１８が、水素、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、−ＮＲ３２Ｒ３３及び−ＳＯＲ３４からなる群より選択さる（ここで、Ｒ３２及びＲ３３は、互いに独立して、水素又はＣ１−７−アルキルであり、そしてＲ３４は、Ｃ１−７−アルキルである）、請求項１〜１８のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
  20. Ｒ１８が、水素、ハロゲン、ピロリル、トリアゾリル及び−ＮＲ３２Ｒ３３からなる群より選択される（ここで、Ｒ３２及びＲ３３は、水素である）、請求項１〜１９のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
  21. 請求項１記載の一般式Ｉの化合物であって、
    Ｘは、Ｓ又はＯであり；
    Ａは、ＣＲ３であり、そしてＢは、ＣＲ４であるか、あるいは
    Ａは、Ｎ又はＮ＋−Ｏ−であり、そしてＢは、ＣＲ４であるか、あるいは
    Ｂは、Ｎ又はＮ＋−Ｏ−であり、そしてＡは、ＣＲ３であり；
    Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−７−アルコキシ、ジヒドロキシ−Ｃ３−７−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル−Ｃ１−７−アルコキシ、ピリジニル−Ｃ１−７−アルコキシ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、非置換フェニル及びフェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されている）からなる群より選択され；そして
    Ｒ２はまた、さらにカルボキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル及びＣＯＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択することもでき；
    Ｒ５及びＲ６は、互いに独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル及びＣ３−７シクロアルキルからなる群より選択され；
    Ｒ７は、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル−Ｃ１−７−アルキル、非置換フェニル、フェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びハロゲンからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）、非置換ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル又はハロゲンから選択される１個又は２個の基で置換されている）；
    非置換ヘテロアリール−Ｃ１−７−アルキル及びヘテロアリール−Ｃ１−７−アルキル（ここで、該ヘテロアリールは、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びハロゲンから選択される１個又は２個の基で置換されている）からなる群より選択され；
    Ｒ８は、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、非置換ヘテロアリール及びヘテロアリール（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル又はハロゲンから選択される１個又は２個の基で置換されている）からなる群より選択され；
    Ｒ９及びＲ１０は、互いに独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、非置換ヘテロアリール及びヘテロアリール（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル又はハロゲンから選択される１個又は２個の基で置換されている）からなる群より選択され；あるいは
    Ｒ９とＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン環又はピペリジン環を形成し；
    Ｒ１１は、水素、Ｃ１−７−アルキル及びＣ３−７−シクロアルキルからなる群より選択され；
    Ｒ１２は、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、非置換フェニル、フェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びハロゲンからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）、非置換ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル又はハロゲンから選択される１個又は２個の基で置換されている）からなる群より選択され；
    Ｒ３及びＲ４の一方は、水素、Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択されるか、又は、ＡもしくはＢの一方が、ＮもしくはＮ＋−Ｏ−である場合には、存在せず、そして
    Ｒ３及びＲ４の他方は、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル、カルボキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−７−アルコキシ、ジヒドロキシ−Ｃ３−７−アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣＯＲ１５及び１Ｈ−テトラゾール−５−イルからなる群より選択され；
    Ｒ１３及びＲ１４は、互いに独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル及びＣ３−７−シクロアルキルからなる群より選択され；
    Ｒ１５は、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３ー７−シクロアルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択され；
    ｎは１、２及び３から選択される整数であり；
    但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素である、ベンゾオキサゾール類及びベンゾチアゾール類は除外され；
    Ｇは、下記基：
    Figure 0004855468
    ［式中、
    Ｒ１６は、水素又はハロゲンであり；
    Ｒ１７は、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ２−７−アルケニルオキシ、Ｃ３ー７−シクロアルキルオキシ、−ＮＲ２９Ｒ３０、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択され；
    Ｒ２９及びＲ３０は、互いに独立して、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
    Ｒ１８は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ３ー７−シクロアルキルオキシ、ハロゲン、ピロリル、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＮＲ３２Ｒ３３、−ＳＯＲ３４；非置換フェニル及びフェニル（Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲンからなる群より選択される１〜２個の基で置換されている）からなる群より選択され；
    Ｒ３１は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
    Ｒ３２及びＲ３３は、互いに独立して、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
    Ｒ３４は、Ｃ１−７−アルキルであり；
    Ｒ１９は、水素、Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ２−７−アルケニルオキシ、−Ｏ−テトラヒドロピラニル、Ｃ３ー７−シクロアルキルオキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ及びＣ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択され；
    Ｒ２０は、水素又はハロゲンであり；
    Ｒ２１は、水素又はＣ１−７−アルキルであり；
    Ｒ２２及びＲ２３は、互いに独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ及びニトロからなる群より選択され；
    Ｒ２４は、非置換フェニル又はフェニル（Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲンからなる群より選択される１〜２個の基で置換されている）であり；
    Ｒ２５は、Ｃ１−７−アルコキシであり；
    Ｒ２６及びＲ２７は、互いに独立して、Ｃ１−７−アルキルであり；
    Ｒ２８は、Ｃ１−７−アルコキシである］
    から選択される
    化合物及び薬剤学的に許容しうるそれらの塩。
  22. 以下からなる群より選択される、請求項１記載の一般式Ｉの化合物：
    ［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（７−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン、
    ［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（７−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン、
    Ｎ２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ベンゾオキサゾール−２，７−ジアミン、
    Ｎ−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イル｝−２−メトキシ−アセトアミド、
    Ｎ−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イル｝−スクシンアミド酸、
    ピリミジン−５−カルボン酸｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イル｝−アミド、
    Ｎ−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イル｝−２−ピリジン−３−イル−アセトアミド、
    １−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イル｝−アミド、
    ２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
    ［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［７−（ピロリジン−１−スルホニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン、
    ［１−（３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［７−（ピロリジン−１−スルホニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン、
    ［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［７−（ピロリジン−１−スルホニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン、
    ［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［７−（ピロリジン−１−スルホニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン、
    ［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［７−（ピロリジン−１−スルホニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン、
    ［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン、
    ［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン、
    ［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン、
    Ｎ２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ベンゾオキサゾール−２，４−ジアミン、
    Ｎ−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−イル｝−２−メトキシ−アセトアミド、
    Ｎ−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−イル｝−スクシンアミド酸メチルエステル、
    Ｎ−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−イル｝−スクシンアミド酸、
    ピリミジン−５−カルボン酸｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−イル｝−アミド、
    Ｎ２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ベンゾオキサゾール−２，４−ジアミン、
    Ｎ−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−イル｝−２−メトキシ−アセトアミド、
    Ｎ−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−イル｝−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アセトアミド、
    Ｎ−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−イル｝−スクシンアミド酸メチルエステル、
    Ｎ−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−イル｝−スクシンアミド酸、
    ［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン、
    ［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン、
    ［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン、
    ２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
    ２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
    ２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
    ２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸、
    ２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸、
    ２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸、
    ２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド、
    ２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド、
    ２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド、
    ２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
    ２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
    ２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
    （｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−カルボニル｝−アミノ）−酢酸メチルエステル、
    （｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−カルボニル｝−アミノ）−酢酸メチルエステル、
    （｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−カルボニル｝−アミノ）−酢酸メチルエステル、
    （｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−カルボニル｝−アミノ）−酢酸、
    （｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−カルボニル｝−アミノ）−酢酸、
    （｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−カルボニル｝−アミノ）−酢酸、
    ［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−ヨード−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン、
    ［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−ヨード−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン、
    ［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−ヨード−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン、
    （７−ブロモ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
    （７−ブロモ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
    （７−ブロモ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
    ２−［１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチルエステル、
    ２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチルエステル、
    ２−［１−（８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチルエステル、
    ２−［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチルエステル、
    ２−｛１−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンジル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチルエステル、
    ２−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチルエステル、
    ２−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチルエステル、
    ２−［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチルエステル、
    ２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチルエステル、
    ２−［１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸、
    ２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸、
    ２−［１−（８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸、
    ２−［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸、
    ２−｛１−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンジル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸、
    ２−［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸、
    ２−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸、
    ２−［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸、
    ２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸、
    ［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン、
    ［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン、
    ［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−ニトロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン、
    ２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−スルホン酸アミド、
    ２−［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−スルホン酸アミド、
    ２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−スルホン酸アミド、
    ［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（７−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン、
    ［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（７−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン、
    ［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−アミン、
    ［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−アミン、
    ［１−（３−エトキシ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−アミン、
    ［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−アミン、
    ［１−（３−イソブトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−アミン、
    ４−エトキシ−６−［４−（オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン、
    ［rac］−［１−（３，５−ジエトキシ−４−メタンスルフィニル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−アミン、
    ［１−（３−エチルアミノ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−アミン、
    ［１−（８−エトキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−アミン、
    ［１−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−アミン、
    ｛１−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メトキシ−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−アミン、
    ２−エトキシ−４−［４−（オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェノール、
    ［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−アミン、
    ［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−アミン、
    ［１−（３−エトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−アミン、
    ［１−（３−エトキシ−４−イソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−アミン、
    オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−［１−（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
    ［１−（２−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−アミン、
    ｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−酢酸メチルエステル、
    ｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−酢酸メチルエステル、
    ｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−酢酸メチルエステル、
    ｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−酢酸、
    ｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−酢酸、
    ｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−酢酸、
    ［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（７−フェニル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン、
    ｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イルオキシ｝−酢酸メチルエステル、
    ｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イルオキシ｝−酢酸メチルエステル、
    ｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イルオキシ｝−酢酸メチルエステル、
    ｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イルオキシ｝−酢酸、
    ｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イルオキシ｝−酢酸、
    ｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イルオキシ｝−酢酸、
    （５−アミノメチル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
    ４−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イルオキシ｝−酪酸メチルエステル、
    ４−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イルオキシ｝−酪酸メチルエステル、
    ４−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イルオキシ｝−酪酸メチルエステル、
    ４−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イルオキシ｝−酪酸、
    ４−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イルオキシ｝−酪酸、
    ４−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イルオキシ｝−酪酸、
    ［rac］−３−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イルオキシ｝−プロパン−１，２−ジオール、
    ［rac］−３−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イルオキシ｝−プロパン−１，２−ジオール、
    ［rac］−３−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イルオキシ｝−プロパン−１，２−ジオール、
    ４−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−酪酸メチルエステル、
    ４−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−酪酸メチルエステル、
    ４−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−酪酸メチルエステル、
    ４−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−酪酸、
    ４−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−酪酸、
    ４−｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−酪酸、
    １−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−シクロブタンカルボン酸エチルエステル、
    １−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−シクロブタンカルボン酸エチルエステル、
    １−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−シクロブタンカルボン酸、
    １−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−シクロブタンカルボン酸、
    Ｎ−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルメチル｝−アセトアミド、
    Ｎ−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルメチル｝−マロンアミド酸エチルエステル、
    （Ｓ）−Ｎ−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルメチル｝−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド、
    ［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−メチル−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミン、
    ［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−メチル−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミン、
    ［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−メチル−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミン、
    Ｎ−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルメチル｝−マロンアミド酸、
    ［rac］−３−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−プロパン−１，２−ジオール、
    ［rac］−３−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−プロパン−１，２−ジオール、
    ［rac］−３−｛２−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−プロパン−１，２−ジオール、
    ［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン、
    ［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン、
    ｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル｝−メタノール、
    ｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル｝−メタノール、
    ｛２−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル｝−メタノール、
    ｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル｝−メタノール、
    ｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−酢酸メチルエステル、
    ｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−酢酸メチルエステル、
    ｛２−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−酢酸メチルエステル、
    ｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−酢酸メチルエステル、
    ｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−酢酸、
    ｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−酢酸、
    ｛２−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−酢酸、
    ｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−酢酸、
    ［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン、
    ［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン、
    ２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル、
    ２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル、
    ２−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル、
    ２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル、
    ２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸、
    ２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸、
    ２−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸、
    ２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸、
    ２−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル、
    ２−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル、
    ２−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸、
    ２−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸、
    ｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−アセトニトリル、
    Ｎ−tert−ブチル−２−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−アセトアミド、
    ｛２−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−アセトニトリル、
    Ｎ−tert−ブチル−２−｛２−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−アセトアミド、
    ｛２−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−アセトニトリル、
    Ｎ−tert−ブチル−２−｛２−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−アセトアミド、
    ｛２−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−アセトニトリル、
    Ｎ−tert−ブチル−２−｛２−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−アセトアミド、
    ２−｛２−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−アセトアミド、
    ２−｛２−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−アセトアミド、
    ２−｛２−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−アセトアミド、
    ２−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−アセトアミド、
    ［rac］−３−｛２−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−プロパン−１，２−ジオール、
    ［rac］−３−｛２−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−プロパン−１，２−ジオール、
    ２−｛２−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−エタノール、
    ２−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−エタノール、
    ｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イル｝−メタノール、
    ［５−（２−アミノ−エトキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン、
    ２−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸、
    ２−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸、
    ２−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸、
    ２−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−オール、
    ３−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−プロパン−１−オール、
    ３−｛２−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−プロパン−１−オール、
    ３−｛２−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−プロパン−１−オール、
    ３−｛２−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−プロパン−１−オール、
    ２−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−エタノール、
    ２−｛２−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−エタノール、
    ［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン、
    ［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン、
    ［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン、
    ［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン、
    ［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン、
    メタンスルホン酸２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルエステル、
    メタンスルホン酸２−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルエステル、
    メタンスルホン酸２−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルエステル、
    メタンスルホン酸２−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルエステル、
    ［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−プロポキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン、
    ［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−プロポキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン、
    ［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−プロポキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン、
    ［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−プロポキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン、
    ２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチルエステル、
    ２−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチルエステル、
    ２−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチルエステル、
    ２−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチルエステル、
    ２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチルエステル、
    ２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸、
    ２−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸、
    ２−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸、
    ２−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸、
    ２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸、
    ２−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸メチルエステル、
    ２−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸メチルエステル、
    ２−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸メチルエステル、
    ２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸メチルエステル、
    ２−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸、
    ２−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸、
    ２−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸、
    ２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸、
    ｛２−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル｝−メタノール、
    ｛２−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル｝−メタノール、
    及びこれらの薬剤学的に許容しうる塩。
  23. 以下からなる群より選択される、請求項１記載の一般式Ｉの化合物：
    Ｎ２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−ベンゾオキサゾール−２，７−ジアミン、
    Ｎ−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イル｝−スクシンアミド酸、
    Ｎ−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−４−イル｝−スクシンアミド酸、
    ２−［１−（４−クロロ−３−エトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸、
    ２−［１−（４−アミノ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸、
    ２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸、
    ［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−アミン、
    ［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル−アミン、
    ｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−酢酸、
    ｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−酢酸、
    ［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（７−フェニル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン、
    ４−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−ピロール−１−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イルオキシ｝−酪酸、
    ［rac］−３−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−７−イルオキシ｝−プロパン−１，２−ジオール、
    ４−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−酪酸、
    ［rac］−３−｛２−［１−（３，５−ジエトキシ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−プロパン−１，２−ジオール、
    ｛２−［１−（３，５−ジイソプロポキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４−イル｝−メタノール、
    ２−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸、
    ２−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸、
    ｛２−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−アセトニトリル、
    Ｎ−tert−ブチル−２−｛２−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−アセトアミド、
    ２−｛２−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−アセトアミド、
    ［rac］−３−｛２−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−プロパン−１，２−ジオール、
    ２−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸、
    ２−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸、
    ３−｛２−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−プロパン−１−オール、
    ２−｛２−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルオキシ｝−エタノール、
    ［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン、
    ［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン、
    メタンスルホン酸２−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾオキサゾール−５−イルエステル、
    ［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−プロポキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン、
    ［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−［５−（３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−プロポキシ）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−アミン、
    ２−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸、
    ２−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸、
    ２−［１−（４−クロロ−３，５−ジエトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸、
    ２−［１−（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸、
    及び薬剤学的に許容しうるそれらの塩。
  24. 請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物の製造方法であって、
    一般式（II）：
    Figure 0004855468
    （式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｒ１及びＲ２は、請求項１で定義したとおりである）で示される化合物を、式（III）：
    Figure 0004855468
    （式中、Ｇは、請求項１で定義したとおりである）で示されるアルデヒドと、還元剤を使用することによって反応させて、式（Ｉ）：
    Figure 0004855468
    で示される化合物を得、
    そして、所望であれば、式Ｉの化合物を薬剤学的に許容しうる塩に変換することを含む方法。
  25. 請求項２４記載の方法で製造される、請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物。
  26. 一般式Ｉ：
    Figure 0004855468
     ｛式中、
    Ｘは、Ｏであり；
    Ａは、ＣＲ ３ であり、そしてＢは、ＣＲ ４ であり；
    Ｒ １ 及びＲ ２ は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ １−７ −アルキル、ヒドロキシ−Ｃ １−７ −アルキル、Ｃ １−７ −アルコキシ−Ｃ １−７ −アルキル、Ｃ １−７ −アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ ２−７ −アルコキシ、ジヒドロキシ−Ｃ ３−７ −アルコキシ、カルボキシ−Ｃ １−７ −アルコキシ、Ｃ １−７ −アルコキシカルボニル−Ｃ １−７ −アルコキシ、カルボキシ−Ｃ １−７ −アルキル、Ｃ １−７ −アルコキシカルボニル−Ｃ １−７ −アルキル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル−Ｃ １−７ −アルコキシ、ピリジニル−Ｃ １−７ −アルコキシ、−ＮＲ ５ Ｒ ６ 、−ＮＨＣＯＲ ７ 、−ＮＨＳＯ ２ Ｒ ８ 、−ＳＯ ２ ＮＲ ９ Ｒ １０ 、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、非置換フェニル及びフェニル（Ｃ １−７ −アルキル、Ｃ ３−７ −シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ １−７ −アルキル及びＣ １−７ −アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されている）からなる群より選択され；そして
    Ｒ ２ はまた、さらにカルボキシ、Ｃ １−７ −アルコキシカルボニル及び−ＣＯＮＲ １１ Ｒ １２ からなる群から選択することもでき；
    Ｒ ５ 及びＲ ６ は、互いに独立して、水素、Ｃ １−７ −アルキル、ヒドロキシ−Ｃ １−７ −アルキル及びＣ ３−７ シクロアルキルからなる群より選択され；
    Ｒ ７ は、Ｃ １−７ −アルキル、Ｃ ３−７ シクロアルキル、ハロゲン−Ｃ １−７ −アルキル、ヒドロキシ−Ｃ １−７ −アルキル、Ｃ １−７ −アルコキシ−Ｃ １−７ −アルキル、カルボキシ−Ｃ １−７ −アルキル、Ｃ １−７ −アルコキシカルボニル−Ｃ １−７ −アルキル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル−Ｃ １−７ −アルキル、非置換フェニル、フェニル（Ｃ １−７ −アルキル、Ｃ ３−７ −シクロアルキル、Ｃ １−７ −アルコキシ、ハロゲン−Ｃ １−７ −アルキル及びハロゲンからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）、非置換ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ １−７ −アルキル、Ｃ ３−７ −シクロアルキル、Ｃ １−７ −アルコキシ、ハロゲン−Ｃ １−７ −アルキル又はハロゲンから選択される１個又は２個の基で置換されている）；
    非置換ヘテロアリール−Ｃ １−７ −アルキル及びヘテロアリール−Ｃ １−７ −アルキル（ここで、該ヘテロアリールは、Ｃ １−７ −アルキル、Ｃ ３−７ −シクロアルキル、Ｃ １−７ −アルコキシ、ハロゲン−Ｃ １−７ −アルキル及びハロゲンから選択される１個又は２個の基で置換されている）からなる群より選択され；
    Ｒ ８ は、Ｃ １−７ −アルキル、Ｃ ３−７ −シクロアルキル、非置換ヘテロアリール及びヘテロアリール（Ｃ １−７ −アルキル、Ｃ ３−７ −シクロアルキル、Ｃ １−７ −アルコキシ、ハロゲン−Ｃ １−７ −アルキル及びハロゲンから選択される１個又は２個の基で置換されている）からなる群より選択され；
    Ｒ ９ 及びＲ １０ は、互いに独立して、水素、Ｃ １−７ −アルキル、Ｃ ３−７ −シクロアルキル、非置換ヘテロアリール及びヘテロアリール（Ｃ １−７ −アルキル、Ｃ ３−７ −シクロアルキル、Ｃ １−７ −アルコキシ、ハロゲン−Ｃ １−７ −アルキル及びハロゲンから選択される１個又は２個の基で置換されている）からなる群より選択され；あるいは
    Ｒ ９ とＲ １０ は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン環又はピペリジン環を形成し；
    Ｒ １１ は、水素、Ｃ １−７ −アルキル及びＣ ３−７ −シクロアルキルからなる群より選択され；
    Ｒ １２ は、水素、Ｃ １−７ −アルキル、Ｃ ３−７ −シクロアルキル、ハロゲン−Ｃ １−７ −アルキル、ヒドロキシ−Ｃ １−７ −アルキル、Ｃ １−７ −アルコキシ−Ｃ １−７ −アルキル、カルボキシ−Ｃ １−７ −アルキル、Ｃ １−７ −アルコキシカルボニル−Ｃ １−７ −アルキル、非置換フェニル、フェニル（Ｃ １−７ −アルキル、Ｃ ３−７ −シクロアルキル、Ｃ １−７ −アルコキシ、ハロゲン−Ｃ １−７ −アルキル及びハロゲンからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）、非置換ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ １−７ −アルキル、Ｃ ３−７ −シクロアルキル、Ｃ １−７ −アルコキシ、ハロゲン−Ｃ １−７ −アルキル又はハロゲンから選択される１個又は２個の基で置換されている）からなる群より選択され；
    Ｒ ３ 及びＲ ４ の一方は、水素、Ｃ １−７ −アルキル及びＣ １−７ −アルコキシからなる群より選択され、そして
    Ｒ ３ 及びＲ ４ の他方は、水素、Ｃ １−７ −アルキル、Ｃ １−７ −アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ １−７ −アルキル、シアノ−Ｃ １−７ −アルコキシ、Ｃ ３−７ −シクロアルキルオキシ（ここで、該シクロアルキル基は、カルボキシ又はＣ １−７ −アルコキシ−カルボニルで置換されている）、カルボキシ、Ｃ １−７ −アルコキシ−カルボニル、カルボキシ−Ｃ １−７ −アルコキシ、Ｃ １−７ −アルコキシ−カルボニル−Ｃ １−７ −アルキル、カルボキシ−Ｃ １−７ −アルキル、Ｃ １−７ −アルコキシ−カルボニル−Ｃ １−７ −アルコキシ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル−Ｃ １−７ −アルコキシ、トリアゾリル−Ｃ １−７ −アルコキシ、Ｃ １−７ −アルキルスルホニルオキシ、Ｃ １−７ −アルキルスルホニル−Ｃ １−７ −アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ ２−７ −アルコキシ、ジヒドロキシ−Ｃ ３−７ −アルコキシ、Ｃ １−７ −アルコキシ−Ｃ １−７ −アルコキシ、−（ＣＨ ２ ） ｎ −ＮＲ １３ Ｒ １４ 、−（ＣＨ ２ ） ｎ −ＮＨＣＯＲ １５ 、
    アミノ−Ｃ １−７ −アルコキシ、アミノカルボニル−Ｃ １−７ −アルコキシ、Ｃ １−７ −アルキルアミノカルボニル−Ｃ １−７ −アルコキシ及び１Ｈ−テトラゾール−５−イルからなる群より選択され；
    Ｒ １３ 及びＲ １４ は、互いに独立して、水素、Ｃ １−７ −アルキル及びＣ ３−７ −シクロアルキルからなる群より選択され；
    Ｒ １５ は、Ｃ １−７ −アルキル、Ｃ ３ー７ −シクロアルキル、ハロゲン−Ｃ １−７ −アルキル、ヒドロキシ−Ｃ １−７ −アルキル、Ｃ １−７ −アルコキシ−Ｃ １−７ −アルキル、カルボキシ−Ｃ １−７ −アルキル及びＣ １−７ −アルコキシカルボニル−Ｃ １−７ −アルキルからなる群より選択され；
    ｎは１、２及び３から選択される整数であり；
    但し、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 及びＲ ４ が水素である、ベンゾオキサゾール類は除外され；
    Ｇは、下記：
    Figure 0004855468
     ［式中、
    Ｒ １６ は、水素又はハロゲンであり；
    Ｒ １７ は、Ｃ １−７ −アルコキシ、Ｃ ２−７ −アルケニルオキシ、Ｃ ３−７ −シクロアルキルオキシ、−ＮＲ ２９ Ｒ ３０ 、ハロゲン−Ｃ １−７ −アルコキシ、Ｃ １−７ −アルコキシ−Ｃ １−７ −アルコキシ、Ｃ １−７ −アルコキシ−Ｃ １−７ −アルキルからなる群より選択され；
    Ｒ ２９ 及びＲ ３０ は、互いに独立して、水素又はＣ １−７ −アルキルであり；
    Ｒ １８ は、水素、Ｃ １−７ −アルキル、ハロゲン−Ｃ １−７ −アルキル、ヒドロキシ、Ｃ １−７ −アルコキシ、ハロゲン−Ｃ １−７ −アルコキシ、Ｃ ３−７ −シクロアルキルオキシ、ハロゲン、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、−ＣＯ ２ Ｒ ３１ 、−ＮＲ ３２ Ｒ ３３ 、−ＳＯＲ ３４ ；非置換フェニル及びフェニル（Ｃ １−７ −アルキル、ハロゲン−Ｃ １−７ −アルキル、ハロゲン−Ｃ １−７ −アルコキシ、Ｃ １−７ −アルコキシ及びハロゲンからなる群より選択される１〜２個の基で置換されている）からなる群より選択され；
    Ｒ ３１ は、水素又はＣ １−７ −アルキルであり；
    Ｒ ３２ 及びＲ ３３ は、互いに独立して、水素又はＣ １−７ −アルキルであり；
    Ｒ ３４ はＣ １−７ −アルキルであり；
    Ｒ １９ は、水素、Ｃ １−７ −アルキル、ハロゲン、Ｃ １−７ −アルコキシ、Ｃ ２−７ −アルケニルオキシ、−Ｏ−テトラヒドロピラニル、Ｃ ３−７ −シクロアルキルオキシ、ハロゲン−Ｃ １−７ −アルコキシ、Ｃ １−７ −アルコキシ−Ｃ １−７ −アルコキシ及びＣ １−７ −アルコキシ−Ｃ １−７ −アルキルからなる群より選択され、そして
    Ｒ ２０ は、水素又はハロゲンである］で示される｝
    で示される化合物ならびに薬剤学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含む、医薬組成物。
  27. 真性糖尿病、空腹時血糖障害、耐糖能異常、微小及び大血管性糖尿病合併症、移植後１型糖尿病、妊娠性糖尿病、肥満、炎症性大腸疾患、吸収障害、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、乾癬、並びに免疫不全の治療及び／又は予防のための、請求項２６記載の医薬組成物。
  28. 治療活性物質として使用するための、請求項２６で定義された化合物。
  29. 真性糖尿病、空腹時血糖障害、耐糖能異常、微小及び大血管性糖尿病合併症、移植後１型糖尿病、妊娠性糖尿病、肥満、炎症性大腸疾患、吸収障害、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、乾癬、並びに免疫不全の治療及び／又は予防のための治療活性物質として使用するための、請求項２６で定義された化合物。
  30. 真性糖尿病、空腹時血糖障害、耐糖能異常、微小及び大血管性糖尿病合併症、移植後１型糖尿病、妊娠性糖尿病、肥満、炎症性大腸疾患、吸収障害、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、乾癬、並びに免疫不全を治療及び／又は予防する医薬を製造するための、請求項２６で定義された化合物の使用。
  31. 真性糖尿病、空腹時血糖障害、耐糖能異常の治療及び／又は予防する医薬を製造するための、請求項３０記載の使用。
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