JP4831577B2 - ピリダジン誘導体および治療剤としての用途 - Google Patents

Description

発明の詳細な説明

［発明の分野］
本発明は、一般的に、ピリダジン誘導体のようなステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼの阻害剤、および、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ(stearoyl-CoA desaturase)（ＳＣＤ）、好ましくは、ＳＣＤ１が介在する疾患、殊に、高脂質レベルに関連する疾患、心臓血管疾患、糖尿病、肥満症、代謝症候群などを含む、様々なヒトの疾患を処置および/または予防する際のこうした化合物の用途の分野に関する。

［発明の背景］
アシルデサチュラーゼ酵素(Acyl desaturase enzymes)によって、食物源または肝臓における新規合成(de novo synthesis)に由来する脂肪酸の二重結合の形成が触媒される。哺乳類では、デルタ−９、デルタ−６およびデルタ−５の位置で二重結合の付加を触媒する鎖長特異性が異なる少なくとも三つの脂肪酸デサチュラーゼが合成される。ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤｓ）によって、飽和脂肪酸のＣ９−Ｃ１０の位置で二重結合が導入される。好ましい基質は、パルミトイル−ＣｏＡ（１６：０）およびステアロイル−ＣｏＡ（１８：０）であり、それらは、それぞれ、パルミトレオイル−ＣｏＡ（１６：１）およびオレオイル−ＣｏＡ（１８：１）に変換される。その結果生じるモノ不飽和脂肪酸は、リン脂質、トリグリセリド、およびコレステロールエステルに組み込まれる基質である。

いくつかの哺乳類のＳＣＤ遺伝子はクローン化されてきた。たとえば、二つの遺伝子が、ラットからクローン化されてきており（ＳＣＤ１、ＳＣＤ２）、そして四つのＳＣＤ遺伝子が、マウスから単離されてきた（ＳＣＤ１、２、３、および４）。ＳＣＤの基本的な生化学的役割は、１９７０年代以来、ラットとマウスで知られてきたが(Jeffcoat, R. et. al., Elsevier Science(1984), Vol.4, pp.85-112; de Antueno, RJ, Lipids(1993), Vol.28, No.4, pp. 285-290)、つい最近になってそれはヒトの疾患の過程に直接関与してきた。

一つのＳＣＤ遺伝子であるＳＣＤ１は、ヒトにおいて特徴付けられてきた。ＳＣＤ１については、ブラウンリら(Brownlie et al)、ＰＣＴ公開特許出願、ＷＯ０１/６２９５４に開示されており、その開示は引用によって全体として本明細書に組み込まれる。二番目のヒトＳＣＤアイソフォームが最近になって同定され、そして、それはマウスまたはラットアイソフォームのどちらか一方に対する配列相同性をほとんど持たないので、ヒトＳＣＤ５すなわちｈＳＣＤ５と命名された（ＰＣＴ公開特許出願、ＷＯ０２/２６９４４、引用によって全体として本明細書に組み込まれる）。

今日まで、ＳＣＤ活性を特異的に阻害するかまたは調節する(modulate)小さな分子の薬剤のような化合物は知られていない。長鎖の炭化水素のあるものは、歴史的にＳＣＤ活性を検討するために使用されてきた。公知の例としては、チア脂肪酸（thia-fatty acids)、シクロプロペノイド脂肪酸およびある種の共役リノール酸異性体がある。とりわけ、シス−１２、トランス−１０共役リノール酸は、ＳＣＤ酵素活性を阻害し、多量のＳＣＤ１ ｍＲＮＡを減少させるものと信じられており、他方、シス−９、トランス−１１共役リノール酸にはこうした作用はない。ステルクリア(stercula)および綿実に見出されるようなシクロプロペノイド脂肪酸もまたＳＣＤ活性を阻害するものと考えられている。たとえば、ステルクリン酸（８−（２−オクチルシクロプロペニル）オクタン酸）およびマルバル酸（７−（２−オクチルシクロプロペニル）ヘプタン酸）は、ステルクリン酸およびマルバル酸脂肪酸(sterculoyl and malvaloyl fatty acids)のＣ１８およびＣ１６誘導体であり、それぞれ、それらのＣ９−Ｃ１０の位置にシクロプロペン環を有している。こうした薬剤は、酵素との直接相互作用によってＳＣＤ酵素活性を阻害し、それによってデルタ−９不飽和化(delta-9 desaturation)を阻害するものと信じられている。ＳＣＤ活性を阻害しうる他の薬剤には、９−チアステアリン酸(9-thiastearic acid)（８−ノニルチオオクタン酸とも呼ばれる）およびスルホキシ部分を有する他の脂肪酸のようなチア脂肪酸が含まれる。

デルタ−９デサチュラーゼ（デルタ−９不飽和化酵素）活性のこうした公知の調節剤(modulators)は、ＳＣＤ１生物活性に繋がる疾患および障害を処置するには有効ではない。公知のＳＣＤ阻害剤のいずれもが、それらはまた他のデサチュラーゼおよび酵素をも阻害するので、ＳＣＤまたはデルタ−９デサチュラーゼに選択的ではない。チア脂肪酸、共役リノール酸およびシクロプロペン脂肪酸（マルバル酸およびステルクリン酸）は、適度の生理学的用量で有効ではないし、それらはＳＣＤ１の生物活性の特異的阻害剤でもなく、むしろ、それらは他のデサチュラーゼ、特にシクロプロペン脂肪酸によるデルタ−５およびデルタ−６デサチュラーゼの交差阻害を示す。

ＳＣＤ活性がよく起こるヒトの疾患の過程に直接関与しているという証拠が今や説得力があるので、ＳＣＤ酵素活性の小さな分子の阻害剤が存在しないことは大きな科学的および医学的失望である：たとえば、Attie, A.D. et al., “ヒトおよびマウスの高トリグリセリド血症におけるステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ活性と血漿トリグリセリドの関係(Relationship between stearoyl-CoA desaturase activity and plasma triglycerides in human and mouse hypertriglyceridemia)”, J. Lipid Res. (2002), Vol. 43, No.11, pp.1899-907 ; Cohen, P. et al., “レプティン介在性体重減少におけるステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１の役割(Role for stearoyl-CoA desaturase-1 in leptin-mediated weight loss)”, Science(2002), Vol.297, No. 5579, pp.240-3, Ntambi, J. M. et al., “ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１機能低下はマウスを脂肪過多から防御する(Loss of stearoyl-CoA desaturase-1 function protects mice against adiposity)”, Proc. Natl. Acad. Sci.USA. (2002), Vol. 99, No.7, pp. 11482-6参照。

本発明は、ＳＣＤ活性を調節し(modulating)、脂質レベル、殊に血漿脂質レベルを調節する(regulating)のに有効であり、且つ異脂肪血症(dyslipidemia)に関連する疾患および脂肪代謝障害(disorders of lipid metabolism)、殊に、高脂質レベルに関連する疾患、心臓血管疾患、糖尿病、肥満症、代謝症候群などに関連する疾患などのようなＳＣＤが介在する疾患の処置に有効な新しい部類の化合物を提供することによって、この問題を解決する。

［関連文献］
ＰＣＴ公開特許出願ＷＯ０３/０７５９２９、ＷＯ０３/０７６４００およびＷＯ０３/０７６４０１は、ヒストンデアセチラーゼ阻害酵素活性を有する化合物を開示している。

［発明の簡単な概要］
本発明は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ステアリン酸脱飽和酵素）活性を調節するピリダジン誘導体を提供する。ステアリン酸ＣｏＡデサツラーゼ活性を調節するためのこのような誘導体の使用方法およびこのような誘導体を含んでなる薬剤組成物もまた包含される。

従って、一つの局面では、本発明は、ヒトステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ｈＳＣＤ）活性を阻害する方法であって、ｈＳＣＤ源を式（Ｉ）：

［式中、
ｘおよびｙは、それぞれ、独立して、１、２または３であり；
Ｗは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１）−、−Ｓ（Ｏ）_ｔ−（ここでｔは、０、１または２である）、−Ｎ（Ｒ^１）Ｓ（Ｏ）_２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１）−または−Ｃ（Ｒ^１１）Ｈ−であり；
それぞれのＲ^１は、独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１２ヒドロキシアルキル、Ｃ_４−Ｃ_１２シクロアルキルアルキルおよびＣ_７−Ｃ_１９アラルキルから成る群より選択される；
Ｒ^２は、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１２ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−Ｃ_１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルコキシアルキル、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル、Ｃ_４−Ｃ_１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ_７−Ｃ_１９アラルキル、Ｃ_３−Ｃ_１２ヘテロシクリル、Ｃ_３−Ｃ_１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ_１−Ｃ_１２ヘテロアリール、およびＣ_３−Ｃ_１２ヘテロアリールアルキルから成る群より選択される；
または、Ｒ^２は、２〜４個の環を有する多環構造であり、該環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択され、そして、該環の一部または全部は、互いに縮合されてもよい；
Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１２ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−Ｃ_１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルコキシアルキル、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル、Ｃ_４−Ｃ_１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ_７−Ｃ_１９アラルキル、Ｃ_３−Ｃ_１２ヘテロシクリル、Ｃ_３−Ｃ_１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ_１−Ｃ_１２ヘテロアリールおよびＣ_３−Ｃ_１２ヘテロアリールアルキルから成る群より選択される；
または、Ｒ^３は、２〜４個の環を有する多環構造であり、該環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択され、そして、該環の一部または全部は、互いに縮合されてもよい；
Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ、独立して、水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロまたは−Ｎ（Ｒ^１３）_２から選択される；
Ｒ^６、Ｒ^６ａ、Ｒ^７、Ｒ^７ａ、Ｒ^８、Ｒ^８ａ、Ｒ^９およびＲ^９ａは、それぞれ、独立して、水素またはＣ_１−Ｃ_３アルキルから選択される；
または、Ｒ^７およびＲ^７ａは一緒になって、またはＲ^８およびＲ^８ａは一緒になって、またはＲ^９およびＲ^９ａは一緒になって、またはＲ^６およびＲ^６ａは一緒になって、オキソ基であり（但し、Ｖが−Ｃ（Ｏ）−である場合は、Ｒ^７およびＲ^７ａは一緒になって、またはＲ^８およびＲ^８ａは一緒になってオキソ基を形成しない）、他方、残存している、Ｒ^７、Ｒ^７ａ、Ｒ^８、Ｒ^８ａ、Ｒ^９、Ｒ^９ａ、Ｒ^６およびＲ^６ａは、それぞれ、独立して、水素またはＣ_１−Ｃ_３アルキルから選択される；
または、Ｒ^６、Ｒ^６ａ、Ｒ^７、およびＲ^７ａの一つは、Ｒ^８、Ｒ^８ａ、Ｒ^９およびＲ^９ａの一つと一緒になって、アルキレン架橋を形成し、他方、残存しているＲ^６、Ｒ^６ａ、Ｒ^７、Ｒ^７ａ、Ｒ^８、Ｒ^８ａ、Ｒ^９およびＲ^９ａは、それぞれ、独立して、水素またはＣ_１−Ｃ_３アルキルから選択される；
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；そして、
それぞれのＲ^１３は、独立して、水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルから選択される］
の化合物、その立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、その薬学的に許容される塩、その薬剤組成物またはそのプロドラッグと接触させることを含んでなる方法を提供する。

別の局面では、本発明は、哺乳類における、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）が介在する疾患または異常を処置する方法であって、該方法がそれを必要とする哺乳類に治療的に有効な量の上述の式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。

別の局面では、本発明は、次の式（Ｉａ）：

［式中、
ｘおよびｙは、それぞれ、独立して、１、２または３であり；
Ｗは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１）−、−Ｓ（Ｏ）_ｔ−（ここでｔは、０、１または２である）、−Ｎ（Ｒ^１）Ｓ（Ｏ）_２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１）−または−Ｃ（Ｒ^１１）Ｈ−であり；
それぞれのＲ^１は、独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１２ヒドロキシアルキル、Ｃ_４−Ｃ_１２シクロアルキルアルキルおよびＣ_７−Ｃ_１９アラルキルから成る群より選択される；
Ｒ^２は、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１２ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−Ｃ_１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルコキシアルキル、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル、Ｃ_４−Ｃ_１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ_７−Ｃ_１９アラルキル、Ｃ_３−Ｃ_１２ヘテロシクリル、Ｃ_３−Ｃ_１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ_１−Ｃ_１２ヘテロアリール、およびＣ_３−Ｃ_１２ヘテロアリールアルキル［ただし、Ｗが−Ｃ（Ｏ）−である場合は、Ｒ^２は、−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^１４（ここで、Ｒ^１４は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_７−Ｃ_１２アラルキル、ピラジニル、ピリジノニル、ピロリジオニルまたはイミダゾリルである）によって置換されるＣ_１−Ｃ_６アルキルであることはできない］から成る群より選択される；
または、Ｒ^２は、２〜４個の環を有する多環構造であり、該環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択され、そして、該環の一部または全部は、互いに縮合されてもよい；
Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１２ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−Ｃ_１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルコキシアルキル、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル、Ｃ_４−Ｃ_１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ_７−Ｃ_１９アラルキル、Ｃ_３−Ｃ_１２ヘテロシクリル、Ｃ_３−Ｃ_１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ_１−Ｃ_１２ヘテロアリールおよびＣ_３−Ｃ_１２ヘテロアリールアルキルから成る群より選択される；
または、Ｒ^３は、２〜４個の環を有する多環構造であり、該環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群より選択され、そして、該環の一部または全部は、互いに縮合されてもよい；
Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ、独立して、水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロまたは−Ｎ（Ｒ^１３）_２から選択される；
Ｒ^６、Ｒ^６ａ、Ｒ^７、Ｒ^７ａ、Ｒ^８、Ｒ^８ａ、Ｒ^９およびＲ^９ａは、それぞれ、独立して、水素またはＣ_１−Ｃ_３アルキルから選択される；
または、Ｒ^７およびＲ^７ａは一緒になって、またはＲ^８およびＲ^８ａは一緒になって、またはＲ^９およびＲ^９ａは一緒になって、またはＲ^６およびＲ^６ａは一緒になって、オキソ基であり（但し、Ｖが−Ｃ（Ｏ）−である場合は、Ｒ^７およびＲ^７ａは一緒になって、またはＲ^８およびＲ^８ａは一緒になってオキソ基を形成しない）、他方、残存している、Ｒ^７、Ｒ^７ａ、Ｒ^８、Ｒ^８ａ、Ｒ^９、Ｒ^９ａ、Ｒ^６およびＲ^６ａは、それぞれ、独立して、水素またはＣ_１−Ｃ_３アルキルから選択される；
または、Ｒ^６、Ｒ^６ａ、Ｒ^７、およびＲ^７ａの一つは、Ｒ^８、Ｒ^８ａ、Ｒ^９およびＲ^９ａの一つと一緒になって、アルキレン架橋を形成し、他方、残存しているＲ^６、Ｒ^６ａ、Ｒ^７、Ｒ^７ａ、Ｒ^８、Ｒ^８ａ、Ｒ^９およびＲ^９ａは、それぞれ、独立して、水素またはＣ_１−Ｃ_３アルキルから選択される；
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；そして、
それぞれのＲ^１３は、独立して、水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルから選択される］
を有する式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、その薬学的に許容される塩、その薬剤組成物またはそのプロドラッグを提供する。

別の局面では、本発明は、哺乳類、好ましくはヒトにおけるＳＣＤが介在する疾患または異常を処置する方法であって、該方法がそれを必要とする哺乳類に治療的に有効な量の上述の本発明の化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。

別の局面では、本発明は、心臓血管疾患および/または代謝症候群（異脂肪血症、インスリン耐性および肥満症を含む）によって包含される疾患のようなＳＣＤ生物活性に関する疾患または異常を処置し、予防し、および/または診断するのに有効な化合物または薬剤組成物を提供する。

別の局面では、本発明は、血漿脂質レベル、特に高トリグリセリドまたは高コレステロールレベルのような高脂質レベルに関する疾患または異常を予防または処置する方法であって、このような高レベルに罹患している患者において、こうした患者に治療的または予防的に有効な量の本明細書で開示された成分を投与することを含んでなる、上記方法を提供する。本発明は、また、動物における脂質レベル、特にトリグリセリドおよびコレステロールレベルを低下させる治療能力を有する新規化合物に関する。

別の局面では、本発明は、上記に述べた本発明化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含んでなる薬剤組成物を提供する。一つの実施態様では、本発明は、それが動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトの患者に投与される場合、本発明化合物を、薬学的に許容される担体中に含み、且つ、トリグリセリドレベルを調節し、または異脂肪血症に関する疾患および脂質代謝障害を処置するのに有効な量含んでなる薬学的組成物に関する。こうした組成物の実施態様では、患者は、本発明の上記化合物を投与する前は高血漿トリグリセリドまたは高コレステロールのような高脂質レベルを有しており、本発明化合物は上記脂質レベルを低下させるのに有効な量で存在する。

別の局面では、本発明は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）が介在する疾患または異常のために患者を処置し、そうした疾患または異常を発症すること(developing)から患者を防御する方法であって、こうした疾患または異常に罹患しているか、またはこうした疾患または異常に罹患する危険性のある患者に治療的に有効な量の、投与時に患者のＳＣＤ活性を阻害する化合物を投与すること含んでなる上記方法を提供する。

別の局面では、本発明は、本明細書に開示されている方法によって特定化される化合物を利用して、脂質代謝を包含する一連の疾患を処置する方法を提供する。これに従って、本明細書には、上記ＳＣＤの生物活性を調節し、トリグリセリド、ＶＬＤＬ、ＨＤＬ、ＬＤＬ、および/または総コレステロールのような血清脂質レベルに関するひとの疾患または異常を処置するのに有用である、治療剤を試験化合物のライブラリーから同定するスクリーニングアッセイに基づいて、上記活性を有している一連の化合物が開示されている。

［発明の詳細な説明］
定義
本明細書中で命名されたある種の化学基は、指示された化学基中に見出される総炭素原子数を示す簡潔な表記によって始められている。たとえば；Ｃ_７−Ｃ_１２アルキルは、下記に述べるように、７〜１２個の総炭素原子を有するアルキル基を表し、そして、Ｃ_４−Ｃ_１２シクロアルキルアルキルは、下記に述べるように、４〜１２個の総炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基を表す。この簡潔な表記中の総炭素原子数には、記載されている基の置換基中に存在しうる炭素は含まれない。

従って、次の用語は、本明細書および添付の請求項で使用されている場合は、特にそうでないと明記されない限り、指示される意味を有する：
“メトキシ”は、−ＯＣＨ_３基を意味する。
“シアノ”は、−ＣＮ基を意味する。
“ニトロ”は、−ＮＯ_２基を意味する。
“トリフルオロメチル”は、−ＣＦ_３基を意味する。
“オキソ”は、＝Ｏ置換基を意味する。
“チオキソ”は、＝Ｓ置換基を意味する。

“アルキル”は、炭素と水素原子だけから成り、不飽和を含まず、１〜１２個の炭素原子、好ましくは、１〜８個の炭素原子または１〜６個の炭素原子を有し、そして、ほかの分子に単結合によって結合し、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、および類似のものである、直鎖または分枝状の炭化水素鎖基を意味する。本明細書で特にそうでないと述べない限り、アルキル基は、所望により、次の基の一つによって置換されてもよい：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＯＲ^１４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^１４、−Ｎ（Ｒ^１４）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１４）_２、−Ｎ（Ｒ^１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、−Ｎ（Ｒ^１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｎ（Ｒ^１４）（Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^１６）（ここで、ｔは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^１６（ここで、ｔは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^１６（ここで、ｔは０〜２である）、および−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^１４）_２（ここで、ｔは１〜２である）［ここで、それぞれのＲ^１４は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（所望により、一つまたはそれ以上のハロ基で置換される）、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；そして、それぞれのＲ^１６は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、および、ここで上記の各置換基は、特に表示されない限り無置換である］。

“Ｃ_１−Ｃ_３アルキル”は、１〜３個の炭素原子を含む上記に定義されるアルキル基を意味する。このＣ_１−Ｃ_３アルキル基は、所望により、アルキル基として定義されているように置換されてもよい。

“Ｃ_１−Ｃ_６アルキル”は、１〜６個の炭素原子を含む上記に定義されるアルキル基を意味する。このＣ_１−Ｃ_６アルキル基は、所望により、アルキル基として定義されているように置換されてもよい。

“Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル”は、１〜１２個の炭素原子を含む上記に定義されるアルキル基を意味する。このＣ_１−Ｃ_１２アルキル基は、所望により、アルキル基として定義されているように置換されてもよい。

“Ｃ_２−Ｃ_６アルキル”は、２〜６個の炭素原子を含む上記に定義されるアルキル基を意味する。このＣ_２−Ｃ_６アルキル基は、所望により、アルキル基として定義されているように置換されてもよい。

“Ｃ_３−Ｃ_６アルキル”は、３〜６個の炭素原子を含む上記に定義されるアルキル基を意味する。このＣ_３−Ｃ_６アルキル基は、所望により、アルキル基として定義されているように置換されてもよい。

“Ｃ_３−Ｃ_１２アルキル”は、３〜１２個の炭素原子を含む上記に定義されるアルキル基を意味する。このＣ_３−Ｃ_１２アルキル基は、所望により、アルキル基として定義されているように置換されてもよい。

“Ｃ_６−Ｃ_１２アルキル”は、６〜１２個の炭素原子を含む上記に定義されるアルキル基を意味する。このＣ_６−Ｃ_１２アルキル基は、所望により、アルキル基として定義されているように置換されてもよい。

“Ｃ_７−Ｃ_１２アルキル”は、７〜１２個の炭素原子を含む上記に定義されるアルキル基を意味する。このＣ_７−Ｃ_１２アルキル基は、所望により、アルキル基として定義されているように置換されてもよい。

“アルケニル”は、炭素と水素原子だけから成り、少なくとも一つの二重結合を含み、２〜１２個の炭素原子、好ましくは、１〜８個の炭素原子を有し、そして、ほかの分子に単結合によって結合し、たとえば、エテニル、プロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニル、および類似のものである、直鎖または分枝状の炭化水素鎖ラジカル基を意味する。本明細書で特にそうでないと述べない限り、アルケニル基は、所望により、次の基の一つによって置換されてもよい：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ^１４、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^１４、−Ｎ（Ｒ^１４）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１４）_２、−Ｎ（Ｒ^１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、−Ｎ（Ｒ^１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｎ（Ｒ^１４）（Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^１６）（ここで、ｔは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^１６（ここで、ｔは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^１６（ここで、ｔは０〜２である）、および−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^１４）_２（ここで、ｔは１〜２である）［ここで、それぞれのＲ^１４は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；そして、それぞれのＲ^１６は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、および、ここで上記の各置換基は、無置換である］。

“Ｃ_３−Ｃ_１２アルケニル”は、３〜１２個の炭素原子を含む上記に定義されるアルケニル基を意味する。このＣ_３−Ｃ_１２アルケニル基は、所望により、アルケニル基として定義されているように置換されてもよい。

“Ｃ_２−Ｃ_１２アルケニル”は、２〜１２個の炭素原子を含む上記に定義されるアルケニル基を意味する。このＣ_２−Ｃ_１２アルケニル基は、所望により、アルケニル基として上記に定義されているように置換されてもよい。

“アルキレン”および“アルキレン鎖”は、ほかの分子をラジカル基と結合させ、炭素と水素だけから成り、不飽和を含まず、そして、１〜１２個の炭素原子、好ましくは、１〜８個の炭素を有し、たとえば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレン、および類似のものである、直鎖または分枝状の二価の炭化水素鎖を意味する。このアルキレン鎖は、鎖内の一つの炭素を介してか、または鎖内の任意の二つの炭素を介して、ほかの分子およびラジカル基に結合することができる。

“アルケニレン”および“アルケニレン鎖”は、ほかの分子をラジカル基と結合させ、炭素と水素だけから成り、少なくとも一つの二重結合を含み、そして、２〜１２個の炭素原子を有し、たとえば、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレン、および類似のものである、直鎖または分枝状の二価の炭化水素鎖を意味する。このアルケニレン鎖は、単結合を介してほかの分子に、および二重結合または単結合を介してラジカル基に結合する。アルケニレン鎖がほかの分子に、およびラジカル基に結合する部位は、鎖内の一つの炭素または任意の二つの炭素を介することができる。

“アルキレン架橋”は、同一の環構造の二つの異なった炭素を結合させ、炭素と水素だけから成り、不飽和を含まず、そして、１〜１２個の炭素原子、好ましくは、１〜８個の炭素を有する、たとえば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレン、および類似のものである、直鎖または分枝状の二価の炭化水素架橋を意味する。このアルキレン架橋は、環構造内の任意の二つの炭素を結合させることができる。

“アルコキシ”は、式−ＯＲ_ａ（式中、Ｒ_ａは上記に定義されるアルキル基である）である基を意味する。このアルコキシ基のアルキル部分は、所望により、アルキル基として上記に定義されているように置換されてもよい。

“Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ”は、１〜６個の炭素原子を含む上記に定義されるアルコキシ基を意味する。このＣ_１−Ｃ_６アルコキシ基のアルキル部分は、所望により、アルキル基として上記に定義されているように置換されてもよい。

“Ｃ_１−Ｃ_１２アルコキシ”は、１〜１２個の炭素原子を含む上記に定義されているアルコキシ基を意味する。このＣ_１−Ｃ_１２アルコキシ基のアルキル部分は、所望により、アルキル基として上記に定義されているように置換されてもよい。

“Ｃ_３−Ｃ_１２アルコキシ”は、３〜１２個の炭素原子を含む上記に定義されているアルコキシ基を意味する。Ｃ_３−Ｃ_１２アルコキシ基のアルキル部分は、所望により、アルキル基として上記に定義されているように置換されてもよい。

“アルコキシアルキル”は、式−Ｒ_ａ−Ｏ−Ｒ_ａ（式中、各Ｒ_ａは、独立して、上記に定義されるアルキル基である）である基を意味する。酸素原子は、両方のアルキル基中の任意の炭素に結合することができる。このアルコキシアルキル基のそれぞれのアルキル部分は、所望により、アルキル基として上記に定義されているように置換されてもよい。

“Ｃ_２−Ｃ_１２アルコキシアルキル”は、２〜１２個の炭素原子を含む上記に定義されるアルコキシアルキル基を意味する。このＣ_２−Ｃ_１２アルコキシアルキル基のそれぞれのアルキル部分は、所望により、アルキル基として上記に定義されているように置換されてもよい。

“Ｃ_３アルコキシアルキル”は、３個の炭素原子を含む上記に定義されるアルコキシアルキル基を意味する。このＣ_３アルコキシアルキル基のそれぞれのアルキル部分は、所望により、アルキル基として上記に定義されているように置換されてもよい。

“Ｃ_３−Ｃ_１２アルコキシアルキル”は、３〜１２個の炭素原子を含む上記に定義されるアルコキシアルキル基を意味する。このＣ_３−Ｃ_１２アルコキシアルキル基のそれぞれのアルキル部分は、所望により、アルキル基として上記に定義されているように置換されてもよい。

“アルキルスルホニル”は、式−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ａ（式中、Ｒ_ａは上記に定義されるアルキル基である）である基を意味する。このアルキルスルホニル基のアルキル部分は、所望により、アルキル基として上記に定義されているように置換されてもよい。

“Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル”は、１〜６個の炭素原子を有する上記に定義されるアルキルスルホニル基を意味する。このＣ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル基は、所望により、アルキルスルホニル基として上記に定義されているように置換されてもよい。

“アリール”は、水素と炭素だけから成り、且つ６〜１９個の炭素原子、好ましくは、６〜１０個の炭素原子を含む芳香族単環または多環炭化水素環系（ここで、環系は、一部または全部が飽和していてもよい）を意味する。アリール基には、フルオレニル、フェニルおよびナフチルのような基が含まれるが、これらに限定されない。本明細書で別途、特に述べない限り、“アリール”という用語または“アリ−(ar-)”という接頭語（“アラルキル(aralkyl)中のような)は、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ^１５−ＯＲ^１４、−Ｒ^１５−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^１４、−Ｒ^１５−Ｎ（Ｒ^１４）_２、−Ｒ^１５−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｒ^１５−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｒ^１５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１４）_２、−Ｒ^１５−Ｎ（Ｒ^１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、−Ｒ^１５−Ｎ（Ｒ^１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｒ^１５−Ｎ（Ｒ^１４）（Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^１６）（ここで、ｔは１〜２である）、−Ｒ^１５−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^１６（ここで、ｔは１〜２である）、−Ｒ^１５−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^１６（ここで、ｔは０〜２である）、および−Ｒ^１５−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^１４）_２（ここで、ｔは１〜２である）［ここで、それぞれのＲ^１４は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；それぞれのＲ^１５は、独立して、直接結合または直鎖または分枝状のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり；そして、それぞれのＲ^１６は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、および、ここで上記の各置換基は、無置換である］から成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基によって、所望により、置換されるアリール基を含むものとする。

“アラルキル”は、式−Ｒ_ａＲ_ｂ（式中、Ｒ_ａは、上記に定義されるアルキル基であり、Ｒ_ｂは、上記に定義される一つまたはそれ以上のアリール基である）である基、たとえば、ベンジル、ジフェニルメチルなどを意味する。このアラルキル基のアリール部分は、所望により、アリール基として上記に説明されているように置換されてもよい。このアラルキル基のアルキル部分は、所望により、アルキル基として上記に定義されているように置換されてもよい。

“Ｃ_７−Ｃ_１２アラルキル”は、７〜１２個の炭素原子を含む上記に定義されるアラルキル基を意味する。このＣ_７−Ｃ_１２アラルキル基のアリール部分は、所望により、アリール基として上記に説明されているように置換されてもよい。このＣ_７−Ｃ_１２アラルキル基のアルキル部分は、所望により、アルキル基として上記に定義されているように置換されてもよい。

“Ｃ_７−Ｃ_１９アラルキル”は、７〜１９個の炭素原子を含む上記に定義されるアラルキル基を意味する。このＣ_７−Ｃ_１９アラルキル基のアリール部分は、所望により、アリール基として上記に説明されているように置換されてもよい。このＣ_７−Ｃ_１９アラルキル基のアルキル部分は、所望により、アルキル基として上記に定義されているように置換されてもよい。

“Ｃ_１３−Ｃ_１９アラルキル”は、１３〜１９個の炭素原子を含む上記に定義されるアラルキル基を意味する。このＣ_１３−Ｃ_１９アラルキル基のアリール部分は、所望により、アリール基として上記に説明されているように置換されてもよい。このＣ_１３−Ｃ_１９アラルキル基のアルキル部分は、所望により、アルキル基として上記に定義されているように置換されてもよい。

“アラルケニル”は、所望により、上記に説明されているように置換されてもよい、式−Ｒ_ｃＲ_ｂ（式中、Ｒ_ｃは、上記に定義されるアルケニル基であり、Ｒ_ｂは、上記に定義される一つまたはそれ以上のアリール基である）である基を意味する。このアラルケニル基のアリール部分は、所望により、アリール基として上記に説明されているように置換されてもよい。このアラルケニル基のアルケニル部分は、所望により、アルケニル基として上記に定義されているように置換されてもよい。

“アリールオキシ”は、式−ＯＲ_ｂ（式中、Ｒ_ｂは、上記に定義されるアリール基である）である基を意味する。このアリールオキシ基のアリール部分は、所望により、上記に定義されているように置換されてもよい。

“アリール−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル”は、式−Ｒ_ｈ−Ｒ_ｉ（式中、Ｒ_ｈは、１〜６個の炭素を有する非分枝状のアルキル基であり、Ｒ_ｉは、このアルキル基の末端の炭素に結合したアリール基である）である基を意味する。

“シクロアルキル”は、炭素と水素原子だけから成り、３〜１５個の炭素原子を有し、好ましくは、３〜１２個の炭素原子を有し、そして、飽和または不飽和でありそして単結合によってほかの分子と結合する、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカリニル(decalinyl)などである、安定な非芳香族単環または二環炭化水素基を意味する。本明細書で別途、特に述べない限り、“シクロアルキル”という用語は、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ^１５−ＯＲ^１４、−Ｒ^１５−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^１４、−Ｒ^１５−Ｎ（Ｒ^１４）_２、−Ｒ^１５−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｒ^１５−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｒ^１５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１４）_２、−Ｒ^１５−Ｎ（Ｒ^１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、−Ｒ^１５−Ｎ（Ｒ^１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｒ^１５−Ｎ（Ｒ^１４）（Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^１６）（ここで、ｔは１〜２である）、−Ｒ^１５−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^１６（ここで、ｔは１〜２である）、−Ｒ^１５−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^１６（ここで、ｔは０〜２である）、および−Ｒ^１５−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^１４）_２（ここで、ｔは１〜２である）［ここで、それぞれのＲ^１４は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；それぞれのＲ^１５は、独立して、直接結合または直鎖または分枝状のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり；そして、それぞれのＲ^１６は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、および、ここで上記の各置換基は、無置換である］から成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基によって、所望により、置換されるシクロアルキル基を含むものとする。

“Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル”は、３〜６個の炭素原子を有する上記に定義されるシクロアルキル基を意味する。このＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル基は、所望により、シクロアルキル基として上記に定義されているように置換されてもよい。

“Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル”は、３〜１２個の炭素原子を有する上記に定義されるシクロアルキル基を意味する。このＣ_３−Ｃ_１２シクロアルキル基は、所望により、シクロアルキル基として上記に定義されているように置換されてもよい。

“シクロアルキルアルキル”は、式−Ｒ_ａＲ_ｄ（式中、Ｒ_ａは、上記に定義されるアルキル基であり、そして、Ｒ_ｄは、上記に定義されるシクロアルキル基である）である基を意味する。このシクロアルキルアルキル基のシクロアルキル部分は、所望により、シクロアルキル基として上記に定義されているように置換されてもよい。このシクロアルキルアルキル基のアルキル部分は、所望により、アルキル基として上記に定義されているように置換されてもよい。

“Ｃ_４−Ｃ_１２シクロアルキルアルキル”は、４〜１２個の炭素原子を有する上記に定義されるシクロアルキルアルキル基を意味する。このＣ_４−Ｃ_１２シクロアルキルアルキル基は、所望により、シクロアルキルアルキル基として上記に定義されているように置換されてもよい。

“ハロ”は、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを意味する。

“ハロアルキル”は、上記に定義される一つまたはそれ以上のハロ基によって置換される、上記に定義されるアルキル基、たとえば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１−ブロモメチル−２−ブロモエチルなどを意味する。このハロアルキル基のアルキル部分は、所望により、アルキル基として上記に定義されるように置換されてもよい。

“ハロアルケニル”は、上記に定義される一つまたはそれ以上のハロ基によって置換される、上記に定義されるアルケニル基、たとえば、２−ブロモエテニル、３−ブロモプロパ−１−エニルなどを意味する。このハロアルケニル基のアルケニル部分は、所望により、アルキル基として上記に定義されるように置換されてもよい。

“ヘテロシクリル”は、炭素原子と、窒素、酸素および硫黄から成る群より選択される１〜５個のヘテロ原子から成る、安定な３〜１８員非芳香族環基を意味する。本発明では、このヘテロシクリル基は、縮合または架橋環系を含んでもよい、単環式、二環式、三環式または四環式の環系であってもよく；そして、このヘテロシクリル基中の窒素、炭素または硫黄原子は、所望により、酸化されてもよく；この窒素原子は、所望により四級化されてもよく；そして、このヘテロシクリル基は、部分的または完全に飽和されてもよい。こうしたヘテロシクリル基の例には、ジオキソラニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル(trithianyl)、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で別途、特に述べない限り、“ヘテロシクリル”という用語は、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ^１５−ＯＲ^１４、−Ｒ^１５−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^１４、−Ｒ^１５−Ｎ（Ｒ^１４）_２、−Ｒ^１５−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｒ^１５−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｒ^１５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１４）_２、−Ｒ^１５−Ｎ（Ｒ^１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、−Ｒ^１５−Ｎ（Ｒ^１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｒ^１５−Ｎ（Ｒ^１４）（Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^１６）（ここで、ｔは１〜２である）、−Ｒ^１５−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^１６（ここで、ｔは１〜２である）、−Ｒ^１５−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^１６（ここで、ｔは０〜２である）、および−Ｒ^１５−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^１４）_２（ここで、ｔは１〜２である）［ここで、それぞれのＲ^１４は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；それぞれのＲ^１５は、独立して、直接結合または直鎖または分枝状のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり；そして、それぞれのＲ^１６は、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、および、ここで上記の各置換基は、無置換である］から成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基によって、所望により、置換される上記に定義されるヘテロシクリル基を含むものとする。

“Ｃ_３−Ｃ_１２ヘテロシクリル”は、３〜１２個の炭素を有する、上記に定義されるヘテロシクリル基を意味する。このＣ_３−Ｃ_１２ヘテロシクリルは、所望により、ヘテロシクリル基として上記に定義されるように置換されてもよい。

“ヘテロシクリルアルキル”は、式−Ｒ_ａＲ_ｅ（式中、Ｒ_ａは、上記に定義されるアルキル基であり、そして、Ｒ_ｅは、上記に定義されるヘテロシクリル基であり、ヘテロシクリルが、窒素含有ヘテロシクリルである場合には、このヘテロシクリルは窒素原子でアルキル基に結合してもよい）である基を意味する。このヘテロシクリルアルキル基のアルキル部分は、所望により、アルキル基として上記に定義されているように置換されてもよい。このヘテロシクリルアルキル基のヘテロシクリル部分は、所望により、ヘテロシクリル基として上記に定義されているように置換されてもよい。

“Ｃ_３−Ｃ_１２ヘテロシクリルアルキル”は、３〜１２個の炭素を有する上記に定義されるヘテロシクリルアルキル基を意味する。このＣ_３−Ｃ_１２ヘテロシクリルアルキル基は、所望により、ヘテロシクリルアルキル基として上記に定義されているように置換されてもよい。

“ヘテロアリール”は、炭素原子と、窒素、酸素および硫黄から成る群より選択される１〜５個のヘテロ原子から成る、５〜１８員芳香族環基を意味する。本発明では、このヘテロアリール基は、縮合または架橋環系を含んでもよい、単環式、二環式、三環式または四環式の環系であってもよく；そして、このヘテロアリール基中の窒素、炭素または硫黄原子は、所望により、酸化されてもよく；この窒素原子は、所望により四級化されてもよい。実例には、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾナフトフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾジオキソリル(benzodioxolyl)、ベンゾジオキシニル(benzodioxinyl)、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニルが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で別途、特に述べない限り、“ヘテロアリール”という用語は、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ^１５−ＯＲ^１４、−Ｒ^１５−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^１４、−Ｒ^１５−Ｎ（Ｒ^１４）_２、−Ｒ^１５−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｒ^１５−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｒ^１５−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１４）_２、−Ｒ^１５−Ｎ（Ｒ^１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、−Ｒ^１５−Ｎ（Ｒ^１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｒ^１５−Ｎ（Ｒ^１４）（Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^１６（ここで、ｔは１〜２である）、−Ｒ^１５−Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^１６）（ここで、ｔは１〜２である）、−Ｒ^１５−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^１６（ここで、ｔは０〜２である）、および−Ｒ^１５−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^１４）_２（ここで、ｔは１〜２である）［ここで、それぞれのＲ^１４は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；それぞれのＲ^１５は、独立して、直接結合または直鎖または分枝状のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり；そして、それぞれのＲ^１６は、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、および、ここで上記の各置換基は、無置換である］から成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基によって、所望により、置換される上記に定義されるヘテロアリール基を含むものとする。

“Ｃ_１−Ｃ_１２ヘテロアリール”は、１〜１２個の炭素原子を有する上記に定義されるヘテロアリール基を意味する。このＣ_１−Ｃ_１２ヘテロアリール基は、所望により、ヘテロアリール基として上記に定義されているように置換されてもよい。

“Ｃ_５−Ｃ_１２ヘテロアリール”は、５〜１２個の炭素原子を有する上記に定義されるヘテロアリール基を意味する。このＣ_５−Ｃ_１２ヘテロアリール基は、所望により、ヘテロアリール基として上記に定義されているように置換されてもよい。

“ヘテロアリールアルキル”は、式−Ｒ_ａＲ_ｆ（式中、Ｒ_ａは、上記に定義されるアルキル基であり、Ｒ_ｆは、上記に定義されるヘテロアリール基である）である基を意味する。このヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール部分は、所望により、ヘテロアリール基として上記に定義されているように置換されてもよい。このヘテロアリールアルキル基のアルキル部分は、所望により、アルキル基として上記に定義されているように置換されてもよい。

“Ｃ_３−Ｃ_１２ヘテロアリールアルキル”は、３〜１２個の炭素原子を有する上記に定義されるヘテロアリールアルキル基を意味する。このＣ_３−Ｃ_１２ヘテロアリールアルキル基は、所望により、ヘテロアリールアルキル基として上記に定義されているように置換されてもよい。

“ヘテロアリールシクロアルキル”は、式−Ｒ_ｄＲ_ｆ（式中、Ｒ_ｄは、上記に定義されるシクロアルキル基であり、Ｒ_ｆは、上記に定義されるヘテロアリール基である）である基を意味する。このヘテロアリールシクロアルキル基のシクロアルキル部分は、所望により、シクロアルキル基として上記に定義されているように置換されてもよい。このヘテロアリールシクロアルキル基のヘテロアリール部分は、所望により、ヘテロアリール基として上記に定義されているように置換されてもよい。

“ヘテロアリールアルケニル”は、式−Ｒ_ｂＲ_ｆ（式中、Ｒ_ｂは、上記に定義されるアルケニル基であり、Ｒ_ｆは、上記に定義されるヘテロアリール基である）である基を意味する。このヘテロアリールアルケニル基のヘテロアリール部分は、所望により、ヘテロアリール基として上記に定義されているように置換されてもよい。このヘテロアリールアルケニル基のアルケニル部分は、所望により、アルケニル基として上記に定義されているように置換されてもよい。

“ヒドロキシアルキル”は、式−Ｒ_ａ−ＯＨ（式中、Ｒ_ａは、上記に定義されるアルキル基である）である基を意味する。このヒドロキシ基は、アルキル基中の任意の炭素上でアルキル基に結合してもよい。このヒドロキシアルキル基のアルキル部分は、所望により、アルキル基として上記に定義されているように置換されてもよい。

“Ｃ_２−Ｃ_１２ヒドロキシアルキル”は、２〜１２個の炭素原子を含む、上記に定義されるヒドロキシアルキル基を意味する。このＣ_２−Ｃ_１２ヒドロキシアルキル基のアルキル部分は、所望により、アルキル基として上記に定義されているように置換されてもよい。

“Ｃ_３−Ｃ_１２ヒドロキシアルキル”は、３〜１２個の炭素原子を含む、上記に定義されるヒドロキシアルキル基を意味する。このＣ_３−Ｃ_１２ヒドロキシアルキル基のアルキル部分は、所望により、アルキル基として上記に定義されているように置換されてもよい。

“Ｃ_７−Ｃ_１２ヒドロキシアルキル”は、７〜１２個の炭素原子を含む、上記に定義されるヒドロキシアルキル基を意味する。このＣ_７−Ｃ_１２ヒドロキシアルキル基のアルキル部分は、所望により、アルキル基として上記に定義されているように置換されてもよい。

“ヒドロキシアルケニル”は、式−Ｒ_ｃ−ＯＨ（式中、Ｒ_ｃは、上記に定義されるアルケニル基である）である基を意味する。このヒドロキシ基は、アルケニル基中の任意の炭素上でアルケニル基に結合してもよい。このヒドロキシアルケニル基のアルケニル部分は、所望により、アルケニル基として上記に定義されているように置換されてもよい。

“Ｃ_２−Ｃ_１２ヒドロキシアルケニル”は、２〜１２個の炭素原子を含む、上記に定義されるヒドロキシアルケニル基を意味する。このＣ_２−Ｃ_１２ヒドロキシアルケニル基のアルケニル部分は、所望により、アルケニル基として上記に定義されているように置換されてもよい。

“Ｃ_３−Ｃ_１２ヒドロキシアルケニル”は、３〜１２個の炭素原子を含む、上記に定義されるヒドロキシアルケニル基を意味する。このＣ_３−Ｃ_１２ヒドロキシアルケニル基のアルケニル部分は、所望により、アルケニル基として上記に定義されているように置換されてもよい。

“ヒドロキシル−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル”は、式−Ｒ_ｈ−ＯＨ（式中、Ｒ_ｈは、１〜６個の炭素を有する非分枝状のアルキル基であり、そして、ヒドロキシ基は、末端の炭素に結合している）である基を意味する。

“トリハロアルキル”は、三つの、上記に定義されるハロ基によって置換されている、上記に定義されるアルキル基、たとえば、トリフルオロメチルを意味する。このトリハロアルキル基のアルキル部分は、所望により、アルキル基として上記に定義されているように置換されてもよい。

“Ｃ_１−Ｃ_６トリハロアルキル”は、１〜６個の炭素原子を有する上記に定義されるトリハロアルキル基を意味する。このＣ_１−Ｃ_６トリハロアルキル基は、所望により、トリアルキル基として上記に定義されているように置換されてもよい。

“トリハロアルコキシ”は、式−ＯＲ_ｇ（式中、Ｒ_ｇは、上記に定義されるトリハロアルキル基である）である基を意味する。このトリハロアルコキシ基のトリハロアルキル部分は、所望により、トリハロアルキル基として上記に定義されているように置換されてもよい。

“Ｃ_１−Ｃ_６トリハロアルコキシ”は、１〜６個の炭素原子を有する上記に定義されるトリハロアルコキシ基を意味する。このＣ_１−Ｃ_６トリハロアルコキシ基は、所望により、トリハロアルコキシ基として上記に定義されているように置換されてもよい。

“多環構造”は、２〜４個の環（ここで、該環は、独立して、上記で定義されているシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される）から成る多環系を意味する。それぞれのシクロアルキルは、所望により、シクロアルキル基として、上記で定義されているように置換されてもよい。それぞれのアリールは、所望により、アリール基として、上記で定義されているように置換されてもよい。それぞれのヘテロシクリルは、所望により、ヘテロシクリル基として、上記で定義されているように置換されてもよい。それぞれのヘテロアリールは、所望により、ヘテロアリール基として、上記で定義されているように置換されてもよい。この環は、直接結合によって、他の環に結合していてもよく、または、該環の一部または全部は、お互いに縮合していてもよい。実例には、アリール基によって置換されるシクロアルキル基；アリール基によって置換されるシクロアルキル基であって、そのアリール基が、次に他のアリール基によって置換されるシクロアルキル基；その他種々が含まれるが、それらに限定されない。

“プロドラッグ”は、生理学的状態下で、または加溶媒分解(solvolysis)によって本発明の生物学的活性化合物に変換しうる化合物を示すものとする。従って、“プロドラッグ”という用語は、薬学的に許容される本発明化合物の代謝性前駆物質を意味する。プロドラッグは、それを必要とする対象に投与するときには、不活性であってもよいが、イン・ビボで本発明の活性化合物に変換される。プロドラッグは、典型的には、たとえば、血中での加水分解によって、イン・ビボで急速に変換し、本発明の親化合物を生成する。このプロドラッグ化合物は、しばしば、溶解性、哺乳類生体における組織適合性または遅延放出という利点を提供する（Bundgard, H., プロドラッグデザイン(Design of Prodrugs) (1985), pp. 7-9, 21-24(Elsevier, Amsterdam)参照）。

プロドラッグの考察については、Higuchi, T., et al.,“新規送達システムとしてのプロドラッグ(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)”, A.C.S. Symposium Series, Vol.14, および、ドラッグデザインにおけるバイオリバーシブル担体(Bioreversible Carriers in Drug Design), ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に提供されており、この両方とも引用として全体が本明細書に組み込まれる。

“プロドラッグ”という用語は、またこうしたプロドラッグが、哺乳類対象に投与される場合、イン・ビボにおいてこの発明の活性化合物を放出する任意の共有結合的に結合した担体をも含むものである。本発明化合物のプロドラッグは、修飾が通常の操作あるいはイン・ビボで開裂して本発明の親化合物になるように、本発明化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製することができる。プロドラッグには、本発明化合物のプロドラッグが哺乳類対象に投与される場合、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプト基が、それぞれ、開裂して、遊離のヒドロキシ基、遊離のアミノ基、または遊離のメルカプト基を形成する任意の基に結合する本発明化合物が含まれる。プロドラッグの例には、本発明化合物中のアルコールまたはアミン官能基のアセタート(acetate)、ホルマート(formate)およびベンゾアート(benzoate)誘導体などが含まれるが、それらに限定はされない。

“安定な化合物”および“安定な構造”は、反応混合物から有効な純度まで単離することおよび有効性のある治療剤に製剤化するのに耐えるのに十分強固である化合物を意味するものである。

“哺乳類”には、ヒトおよびネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギなどのようなヒトに飼育されている動物が含まれる。

“所望の”または“所望により”は、その後に記述する事象が起こってもよいし、起きなくてもよいこと、およびこの記述が上記の事象または事情が起きる実例およびそれが起きない実例を含むことを意味する。たとえば、“所望により置換されるアリール”は、アリール基が置換されてもよいし、置換されなくてもよいことおよびこの記述が、置換されるアリール基と無置換のアリール基の両方を含むことを意味する。

“薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤”は、ヒトまたは飼育されている動物の使用に許容されるものとして米国食品医薬局によって承認されている任意の補助剤、担体、賦形剤、滑沢剤(glidant)、甘味剤、希釈剤、保存剤、染料/着色剤、風味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒、または乳化剤を限定されることなく含む。

“薬学的に許容される塩”は、酸付加塩および塩基付加塩の両方を含む。

“薬学的に許容される酸付加塩”は、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にあるいは別の点で望ましくないことがない、そして、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸など（ただしこれらに限定されない）のような無機酸、および酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、樟脳酸、１０−カンファースルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸(pamoic acid)、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸など（ただしこれらに限定されない）のような有機酸と形成されるこうした塩を意味する。

“薬学的に許容される塩基付加塩”は、遊離の酸の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的あるいは別の点で望ましくないことがないそうした塩を意味する。こうした塩は、無機塩基または有機塩基を遊離の酸に付加することから製造される。無機塩基から誘導される塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などが含まれるが、これらに限定されない。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩である。有機塩から誘導される塩には、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などのような第一級アミン、第二級アミン、および第三級アミン、天然に存在する置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂を含む置換アミンの塩が含まれるが、それらに限定はされない。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。

結晶は、しばしば、本発明化合物の溶媒和物を生成する。“溶媒和物”という用語が本明細書中で使用される場合は、一つまたはそれ以上の本発明化合物の分子と一つまたはそれ以上の溶媒の分子とを含んでなる集合体を意味する。この溶媒は、水でもよく、その場合は、この溶媒和物は水和物でありうる。また、この溶媒は、有機溶媒であってもよい。従って、本発明化合物は、一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物(sesquihydrate)、三水和物、四水和物などを含む水和物および対応する溶媒和形態として存在することができる。本発明化合物は、真の溶媒和物でもよいし、他方、別の場合では、本発明化合物は、単に偶発的に水を保持するか、または水とある偶発的な溶媒の混合物であってもよい。

“薬剤組成物”は、本発明化合物と生物学的活性化合物を哺乳類、たとえば、ヒトに送達するために本技術分野で一般に認められた媒体との製剤形態を意味する。そうした媒体には、そのための薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤のすべてが含まれる。

“治療的に有効な量”は、哺乳類、好ましくはヒトに投与される場合に、下記に説明するように、哺乳類、好ましくはヒトのＳＣＤが介在する疾患または異常の処置を行うのに十分である本発明化合物のその量を意味する。“治療的に有効な量”を構成する本発明化合物の量は、化合物、病状およびその重症度、および処置される哺乳類の年齢しだいで変化するであろうが、本技術分野の当業者によって、その知識および本開示を参酌して慣例的に決定されうる。

本明細書で使用される“処置すること”または“処置”は、対象となっている疾患または障害を持っている哺乳類、好ましくはヒトの対象となっている疾患または異常の処置を包括し、以下を含む：
（ｉ）特に、哺乳類が異常の傾向があるが、まだそれを有するものとして診断されていない場合に、疾患または異常が哺乳類で起こることを予防すること；
（ｉｉ）疾患または異常を抑制すること、すなわちその進行を阻止すること；または
（ｉｉｉ）疾患または異常を軽減すること、すなわち疾患または異常の消失(regression)をもたらすこと。

本明細書で使用される“疾患(disease)”および“異常(condition)”という用語は、取り替えて使用してもよいし、または、特定の疾患(malady)または異常(condition)が公知の原因物質を持っていないこと（その結果、病気の原因がまだ解決されていない）且つそれゆえ、程度の差はあれ特定の一連の症状が医師によって特定化される、まだ疾患としては認められていないが、望ましくない異常または症候群としてのみ認められているという点で異なってもよい。

本発明化合物またはその薬学的に許容される塩は、一つまたはそれ以上の不斉中心を含みうるし、従って、絶対立体化学の観点から、（Ｒ）−または（Ｓ）−として、またはアミノ酸に対して（Ｄ）−または（Ｌ）−として定義されるように、エナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性形態をもたらしうる。本発明は、こうした可能性のあるすべての異性体並びにそのラセミ体および光学的に純粋な形態を含むものとする。光学的に活性な（＋）および（−）、（Ｒ）−および（Ｓ）−、または（Ｄ）−および（Ｌ）異性体は、キラル合成素子(chiral synthons)またはキラル試薬を用いて製造してもよく、または、キラルカラムを用いるＨＰＬＣのような従来手法を用いて分割してもよい。本明細書中に述べられている化合物は、オレフィン二重結合または他の幾何学的不斉中心を含む場合は、別途特記しない限り、この化合物はＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むものとする。同様に、互変異性体のすべてもまた、包含されるものとする。

“立体異性体”は、同一の結合によって結合される同一の原子から構成されるが、互換性のない異なった三次元構造を有する化合物を意味する。本発明は、様々な立体異性体およびその混合物を意図しており、それらの分子がお互いに重ね合わせられない鏡像である二つの立体異性体である“エナンチオマー”を含む。

“互変異性体”は、分子の一つの原子から同一分子の別の原子へのプロトンのシフトを意味する。本発明では、任意の上記化合物の互変異性体が包含される。

本明細書中に使用される化学名プロトコルおよび構造図式は、ケムドローバージョン７．０．１（Cambridgesoft Corp., Cambridge, MAから入手可能）によって利用されている化学命名機能（chemical naming features)を使用し、依拠している。本明細書で使用される複雑な化学名の場合、置換基は、それが結合している基の前に命名される。たとえば、シクロプロピルエチルは、シクロプロピル置換基を有するエチル主鎖から構成される。化学構造図式では、十分な水素原子と結合して原子価を完成させると想定されるいくつかの炭素原子の場合を除いて、結合のすべてが特定されている。

たとえば、本発明の概要中において、ｘおよびｙはそれぞれ１であり；Ｗは−Ｎ（Ｒ^１）−であり；Ｖが−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ^１はメチルであり；Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ水素であり；Ｒ^６、Ｒ^６ａ、Ｒ^７、Ｒ^７ａ、Ｒ^８、Ｒ^８ａＲ^９およびＲ^９ａはそれぞれ水素であり；Ｒ^２は、２−フェニルエチル（フェニチル）であり；Ｒ^３は、２−トリフルオロメチルフェニルである上述の式（Ｉ）の化合物、すなわち、次の式の化合物：

は、本明細書中で、｛４−［６−メチル−フェネチル−アミノ）−ピリダジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル｝−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノンとして命名されている。

本発明化合物の特定のラジカル基は、本明細書において、本発明の化合物の二つの部分の間の結合として示されている。たとえば、次の式（Ｉ）：

において、Ｗは、たとえば、−Ｎ（Ｒ^１）Ｓ（Ｏ）_２−であると説明されており；Ｖは、たとえば、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１）−であると説明されている。この記述は、Ｗ基は、Ｒ^２基と次のように結合していることを説明していることを意図しており、：Ｒ^２−Ｎ（Ｒ^１）Ｓ（Ｏ）_２−；そして、Ｖ基は、Ｒ^３基と次のように結合していることを説明していることを意図している；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１）−Ｒ^３。換言すれば、ＷおよびＶ結合基の説明は、上記に示されているように式（Ｉ）の図式に関して、左から右まで読み取ることが意図されている。

発明の実施態様
本発明の一つの実施態様では、本発明の概要中に上述されている式（Ｉa）の化合物は、ｘおよびｙは、それぞれ、１であり；Ｗは、−Ｏ−であり；Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｓ）−であり；Ｒ^２は、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１２ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−Ｃ_１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルコキシアルキル、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル、Ｃ_４−Ｃ_１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ_７−Ｃ_１９アラルキル、Ｃ_３−Ｃ_１２ヘテロシクリル、Ｃ_３−Ｃ_１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ_１−Ｃ_１２ヘテロアリール、およびＣ_３−Ｃ_１２ヘテロアリールアルキルから成る群より選択される；Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１２ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−Ｃ_１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルコキシアルキル、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル、Ｃ_４−Ｃ_１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ_７−Ｃ_１９アラルキル、Ｃ_３−Ｃ_１２ヘテロシクリル、Ｃ_３−Ｃ_１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ_１−Ｃ_１２ヘテロアリールおよびＣ_３−Ｃ_１２ヘテロアリールアルキルから成る群より選択される；Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ、水素であり；そして、Ｒ^６、Ｒ^６ａ、Ｒ^７、Ｒ^７ａ、Ｒ^８、Ｒ^８ａ、Ｒ^９およびＲ^９ａは、それぞれ、水素である、化合物を対象とする。

この実施態様の一つの実施態様は、Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ^２は、所望により、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６トリハロアルキルおよびＣ_１−Ｃ_６トリハロアルコキシから選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換される、Ｃ_７−Ｃ_１２アラルキルであり；Ｒ^３は、所望により、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６トリハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６トリハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、−Ｎ（Ｒ^１２）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）_２、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールシクロアルキルから成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換される、フェニルであり；そして、それぞれのＲ^１２は、独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、アリールまたはアラルキルから選択される、化合物である。

この実施態様の一つの実施態様は、Ｒ^２は、所望により、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６トリハロアルキルおよびＣ_１−Ｃ_６トリハロアルコキシから選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換される、Ｃ_７−Ｃ_１２アラルキルであり；そして、Ｒ^３は、所望により、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６トリハロアルキルおよびＣ_１−Ｃ_６トリハロアルコキシから成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換される、フェニルである、化合物である。

この実施態様の別の実施態様は、Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ^２は、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキルまたはＣ_２−Ｃ_１２アルケニルであり；Ｒ^３は、所望により、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６トリハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６トリハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、−Ｎ（Ｒ^１２）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）_２、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールシクロアルキルから成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換される、フェニルであり；そして、それぞれのＲ^１２は、独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、アリールまたはアラルキルから選択される、化合物である。

この実施態様の別の実施態様は、Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ^２は、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキルまたはＣ_４−Ｃ_１２シクロアルキルアルキルであり；Ｒ^３は、所望により、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６トリハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６トリハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、−Ｎ（Ｒ^１２）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）_２、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールシクロアルキルから成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換される、フェニルであり；そして、それぞれのＲ^１２は、独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、アリールまたはアラルキルから選択される、化合物である。

この実施態様の一つの実施態様は、Ｒ^２は、Ｃ_４−Ｃ_１２シクロアルキルアルキルであり；そして、Ｒ^３は、所望により、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６トリハロアルキルおよびＣ_１−Ｃ_６トリハロアルコキシから成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換される、フェニルである、化合物である。

本発明の別の実施態様では、本発明の概要中に上述されている式（Ｉa）の化合物は、ｘおよびｙは、それぞれ、１であり；Ｗは、−Ｓ（Ｏ）_ｔ−（ここでｔは、０、１または２である）であり；Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｓ）−であり；Ｒ^２は、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１２ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−Ｃ_１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルコキシアルキル、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル、Ｃ_４−Ｃ_１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ_７−Ｃ_１２アラルキル、Ｃ_３−Ｃ_１２ヘテロシクリル、Ｃ_３−Ｃ_１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ_１−Ｃ_１２ヘテロアリール、およびＣ_３−Ｃ_１２ヘテロアリールアルキルから成る群より選択される；Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１２ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−Ｃ_１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルコキシアルキル、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル、Ｃ_４−Ｃ_１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ_７−Ｃ_１２アラルキル、Ｃ_３−Ｃ_１２ヘテロシクリル、Ｃ_３−Ｃ_１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ_１−Ｃ_１２ヘテロアリールおよびＣ_３−Ｃ_１２ヘテロアリールアルキルから成る群より選択される；Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ、水素であり；そして、Ｒ^６、Ｒ^６ａ、Ｒ^７、Ｒ^７ａ、Ｒ^８、Ｒ^８ａ、Ｒ^９およびＲ^９ａは、それぞれ、水素である、化合物を対象とする。

この実施態様の一つの実施態様は、Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ^２は、所望により、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６トリハロアルキルおよびＣ_１−Ｃ_６トリハロアルコキシから選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換される、Ｃ_７−Ｃ_１２アラルキルであり；Ｒ^３は、所望により、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６トリハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６トリハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、−Ｎ（Ｒ^１２）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）_２、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールシクロアルキルから成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換される、フェニルであり；そして、それぞれのＲ^１２は、独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、アリールまたはアラルキルから選択される、化合物である。

この実施態様の更なる実施態様は、Ｒ^２は、所望により、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６トリハロアルキルおよびＣ_１−Ｃ_６トリハロアルコキシから選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換される、Ｃ_７−Ｃ_１２アラルキルであり；そして、Ｒ^３は、所望により、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６トリハロアルキルおよびＣ_１−Ｃ_６トリハロアルコキシから成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換される、フェニルである、化合物である。

前記の実施態様の別の実施態様は、Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ^２は、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキルまたはＣ_２−Ｃ_１２アルケニルであり；Ｒ^３は、所望により、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６トリハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６トリハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、−Ｎ（Ｒ^１２）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）_２、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールシクロアルキルから成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換される、フェニルであり；そして、それぞれのＲ^１２は、独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、アリールまたはアラルキルから選択される、化合物である。

この実施態様の一つの実施態様は、Ｒ^３は、所望により、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６トリハロアルキルおよびＣ_１−Ｃ_６トリハロアルコキシから成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換される、フェニルである、化合物である。

本発明の別の実施態様では、本発明の概要中に上述されている式（Ｉa）の化合物は、ｘおよびｙは、それぞれ、１であり；Ｗは、−Ｎ（Ｒ^１）−であり；Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｓ）−であり；Ｒ^１は、水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；Ｒ^２は、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１２ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−Ｃ_１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルコキシアルキル、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル、Ｃ_４−Ｃ_１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ_７−Ｃ_１２アラルキル、Ｃ_３−Ｃ_１２ヘテロシクリル、Ｃ_３−Ｃ_１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ_１−Ｃ_１２ヘテロアリール、およびＣ_３−Ｃ_１２ヘテロアリールアルキルから成る群より選択される；Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１２ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−Ｃ_１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルコキシアルキル、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル、Ｃ_４−Ｃ_１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ_７−Ｃ_１２アラルキル、Ｃ_３−Ｃ_１２ヘテロシクリル、Ｃ_３−Ｃ_１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ_１−Ｃ_１２ヘテロアリールおよびＣ_３−Ｃ_１２ヘテロアリールアルキルから成る群より選択される；Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ、水素であり；そして、Ｒ^６、Ｒ^６ａ、Ｒ^７、Ｒ^７ａ、Ｒ^８、Ｒ^８ａ、Ｒ^９およびＲ^９ａは、それぞれ、水素である、化合物を対象とする。

この実施態様の一つの実施態様は、Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ^１は、水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；Ｒ^２は、所望により、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６トリハロアルキルおよびＣ_１−Ｃ_６トリハロアルコキシから選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換される、Ｃ_７−Ｃ_１２アラルキルであり；Ｒ^３は、所望により、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６トリハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６トリハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、−Ｎ（Ｒ^１２）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）_２、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールシクロアルキルから成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換される、フェニルであり；そして、それぞれのＲ^１２は、独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、アリールまたはアラルキルから選択される、化合物である。

この実施態様の別の実施態様は、Ｒ^３は、所望により、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６トリハロアルキルおよびＣ_１−Ｃ_６トリハロアルコキシから成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換される、フェニルである、化合物である。

上記実施態様の別の実施態様は、Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ^１は、水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；Ｒ^２は、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキルまたはＣ_４−Ｃ_１２シクロアルキルアルキルであり；Ｒ^３は、所望により、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６トリハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６トリハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、−Ｎ（Ｒ^１２）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）_２、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールシクロアルキルから成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換される、フェニルであり；そして、それぞれのＲ^１２は、独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、アリールまたはアラルキルから選択される、化合物である。

本発明の別の実施態様では、本発明の概要中に上述されている式（Ｉa）の化合物は、ｘおよびｙは、それぞれ、１であり；Ｗは、−Ｎ（Ｒ^１）Ｓ（Ｏ）_２−であり；Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｓ）−であり；Ｒ^１は、水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；Ｒ^２は、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１２ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−Ｃ_１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルコキシアルキル、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル、Ｃ_４−Ｃ_１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ_７−Ｃ_１２アラルキル、Ｃ_３−Ｃ_１２ヘテロシクリル、Ｃ_３−Ｃ_１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ_１−Ｃ_１２ヘテロアリール、およびＣ_３−Ｃ_１２ヘテロアリールアルキルから成る群より選択される；Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１２ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−Ｃ_１２ヒドロキシアルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルコキシアルキル、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキル、Ｃ_４−Ｃ_１２シクロアルキルアルキル、アリール、Ｃ_７−Ｃ_１２アラルキル、Ｃ_３−Ｃ_１２ヘテロシクリル、Ｃ_３−Ｃ_１２ヘテロシクリルアルキル、Ｃ_１−Ｃ_１２ヘテロアリールおよびＣ_３−Ｃ_１２ヘテロアリールアルキルから成る群より選択される；Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ、水素であり；そして、Ｒ^６、Ｒ^６ａ、Ｒ^７、Ｒ^７ａ、Ｒ^８、Ｒ^８ａ、Ｒ^９およびＲ^９ａは、それぞれ、水素である、化合物を対象とする。

この実施態様の一つの実施態様は、Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ^１は、水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；Ｒ^２は、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキルまたはＣ_４−Ｃ_１２シクロアルキルアルキルであり；Ｒ^３は、所望により、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６トリハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６トリハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、−Ｎ（Ｒ^１２）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）_２、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールシクロアルキルから成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換される、フェニルであり；そして、それぞれのＲ^１２は、独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、アリールまたはアラルキルから選択される、化合物である。

この実施態様の一つの実施態様は、Ｒ^２は、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキルであり；そして、Ｒ^３は、所望により、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６トリハロアルキルおよびＣ_１−Ｃ_６トリハロアルコキシから成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換される、フェニルである、化合物である。

上記実施態様の別の実施態様は、Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ^１は、水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；Ｒ^２は、所望により、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６トリハロアルキルおよびＣ_１−Ｃ_６トリハロアルコキシから選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換される、Ｃ_７−Ｃ_１２アラルキルであり；Ｒ^３は、所望により、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６トリハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６トリハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、−Ｎ（Ｒ^１２）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１２）_２、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールシクロアルキルから成る群より選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換される、フェニルであり；そして、それぞれのＲ^１２は、独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、アリールまたはアラルキルから選択される、化合物である。

本発明化合物の特定の実施態様は、下記の反応スキームおよび実施例内において、本明細書に開示されている。

別の実施態様では、本発明の方法は哺乳類におけるステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）が介在する疾患または異常を処置する方法であって、それを必要とする哺乳類に治療的に有効な量の上述の式（Ｉａ）の化合物を投与することを含んでなる方法を対象とする。

別の実施態様では、本発明の薬剤組成物は、薬学的に許容される賦形剤と治療的に有効な量の上述の式（Ｉａ）の化合物を含んでなる薬剤組成物を対象とする。

別の実施態様では、本発明方法は、有効な量の本発明化合物を投与することによって、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）、特にヒトＳＣＤ（ｈＳＣＤ）が介在する疾患または異常、好ましくは異脂肪血症および脂質代謝障害に関連する疾患、および特に高血漿脂質レベルに関連する疾患、心臓血管疾患、糖尿病、肥満症、代謝症候群などの処置および/または予防を対象とする。

本発明は、また、本発明化合物を包含する薬剤組成物に関する。一つの実施態様では、本発明は、本発明化合物を薬学的に許容される担体中に含み、且つ、動物、好ましくは、哺乳類、最も好ましくはヒトの患者に投与される場合、トリグリセリドレベルを調節し、または異脂肪血症および脂質代謝障害に関連する疾患を処置するのに有効な量で本発明化合物を含んでなる組成物に関する。こうした組成物の実施態様では、患者は、本発明の上記化合物を投与する前は高トリグリセリドまたは高コレステロールのような高脂質レベルを有しており、本発明化合物は上記脂質レベルを低下させるのに有効な量で存在する。

本発明化合物の有用性および試験
本発明は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ)、特にヒトＳＣＤ（ｈＳＣＤ）が介在する疾患、好ましくは、異脂肪血症に関連する疾患および脂肪代謝障害、および特に血漿中の高脂質レベルに関連する疾患、殊に心臓血管疾患、糖尿病、肥満症、代謝症候群などを、こうした処置を必要とする患者に有効量のＳＣＤ調節剤、特に阻害剤を投与することによって、処置および/または予防するための化合物、薬剤組成物並びにこの化合物および薬剤組成物を使用する方法に関する。

一般的に、本発明は、哺乳類、特にヒトの患者のような動物に、治療的に有効な量の、ＳＣＤ活性、好ましくは、ヒトＳＣＤ１を調節する本発明化合物、または本発明化合物を含んでなる薬剤組成物を投与することを含んでなる、動物、特にヒトにおける脂質レベルが正常範囲を逸脱しており（すなわち、血漿中の高脂質レベルのような異常な脂質レベル）、特に正常より高いレベルであり、好ましくは、上記脂質が遊離または複合脂肪酸のような脂肪酸、トリグリセリド、リン脂質、またはＬＤＬ−コレステロールレベルが増大しているかまたはＨＤＬ−コレステロールレベルが減少している場合のようなコレステロール、またはこれらの任意の組み合わせであり、上記の脂質関連異常または疾患は、ＳＣＤが介在する疾患または異常(SCD-mediated disease or condition)である、異脂肪血症に関連する疾患および/または脂肪代謝障害に対して患者を処置し、または異脂肪血症に関連する疾患および/または脂肪代謝障害を発症することから患者を防御する方法を提供する。

本発明化合物は、ヒトＳＣＤ、特にヒトＳＣＤ１酵素活性を調節、好ましくは、阻害する。

ＳＣＤ活性を調節、特に阻害する際の本発明化合物の全体的な価値は、下記実施例７に記載されるアッセイを用いて決定することができる。また、障害および疾患を処置する際の本化合物の全体的な価値については、肥満症、糖尿病または高トリグリセリドまたは高コレステロールレベルを処置する際の化合物の有効性を示すための、または耐糖能を改善するための産業用標準動物モデルで確立することができる。こうしたモデルには、Zucker obese fa/faラット(Harlan Sprague Dawley, Inc(インディアナポリス、インディアナ）から入手可能）またはZucker diabetic fattyラット(ZDF/GmiCrl-fa/fa)(Charles River Laboratories(モントリオール、ケベック）から入手可能）が含まれる。

本発明化合物は、デルタ−９デサチュラーゼ(delta-9 desaturases)阻害剤であり、そして、デルタ−９デサチュラーゼ生物活性が異常である結果であるか、またはデルタ−９デサチュラーゼ生物活性を調節することによって改善されうる、こうしたヒトの疾患および障害のすべてを含んで、ヒトおよび他の生物における疾患および障害を処置するのに有用である。

ＳＣＤが介在する疾患または異常は、本明細書で定義される場合は、心臓血管疾患、異脂肪血症（血清レベルでのトリグリセリド、高トリグリセリド血症、ＶＬＤＬ、ＨＤＬ、ＬＤＬ、脂肪酸の不飽和指数(fatty acid Desaturation index)（たとえば、本明細書中、他のところで定義されるように、比率１８：１/１８：０の脂肪酸、または他の脂肪酸）、コレステロール、および総コレステロールを含むが、それらに限定されない）、高コレステロール血症、およびコレステロール疾患（コレステロール逆輸送系異常によって特徴づけられる疾患を含む）、家族性複合高脂質血症、冠動脈疾患、アテローム硬化症、心臓疾患、脳血管疾患（卒中、虚血性卒中および一過性虚血発作（ＴＩＡ）を含むが、それらに限定はされない）、末梢血管疾患、および虚血性網膜症であるか、またはそれらに関連する疾患または異常を含むが、それらに限定されない。好ましい実施態様では、本発明化合物は、患者のＨＤＬレベルを増大させおよび/またはトリグリセリドレベルを減少させ、および/またはＬＤＬまたは非ＨＤＬコレステロールレベルを減少させるであろう。

ＳＣＤが介在する疾患または異常は、また、代謝症候群（異脂肪血症、肥満症およびインスリン耐性、高血圧、低アルブミン血症、高尿酸血症、および凝固性亢進を含むが、それらに限定されない）、シンドロームＸ、糖尿病、インスリン耐性、耐糖能減少、非インスリン依存性糖尿病(non-insulin-dependent diabetes mellitus)、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、糖尿病合併症、体重障害(body weight disorders)（肥満症、体重超過、カヘキシー(cachexia)および拒食症を含むが、それらに限定されない）、体重減少、体重指数(body mass index)およびレプティン関連疾患をも含む。好ましい実施態様では、本発明化合物は、糖尿病(diabetes mellitus)および肥満症の処置に使用されるであろう。

“代謝症候群(metabolic syndrome)”という用語が、本明細書で使用される場合は、この用語は、ＩＩ型糖尿病、耐糖能異常、インスリン耐性、高血圧、肥満症、増大した腹囲、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬ、高尿酸血症、凝固性亢進(hypercoagulability)および/または低アルブミン血症の組み合わせを含んでなる異常を述べるのに使用される一般に認められた臨床的用語である。

ＳＣＤが介在する疾患または異常は、また、脂肪肝、肝臓脂肪症(hepatic steatosis)、肝炎、非アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性肝炎、急性脂肪肝(acute fatty liver)、妊娠性脂肪肝、薬物誘発性肝炎、赤血球肝性プロトポルフィリン症、鉄過剰疾患(iron overload disorders)、遺伝性ヘモクロマトーシス、肝線維症、肝硬変、肝臓癌およびそれに関連する異常をも含む。

ＳＣＤが介在する疾患または異常は、また、高リポ蛋白血症、家族性組織球性網膜症、リポ蛋白リパーゼ欠損症、アポリポ蛋白欠損症（アポＣＩＩ欠損症またはアポＥ欠損症のような）などのような原発性高トリグリセリド血症、または別の障害または疾患に付随する高トリグリセリド血症、または原因が不明若しくは特定されていない高トリグリセリド血症であるか、またはこれらに関連する疾患または異常をも含むが、それらに限定されない。

ＳＣＤが介在する疾患または異常は、また、多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）疾患(polyunsaturated fatty acid (PUFA)disorder)、または、湿疹、アクネ(acne)、乾癬、ケロイド状の傷跡形成または予防、一価不飽和脂肪酸、ワックスエステルなどのような粘膜からの産生物または分泌物に関連する疾患を含むが、それに限定されない皮膚疾患の異常をも含む。

ＳＣＤが介在する疾患または異常は、また、炎症、静脈胴炎(sinusitis)、喘息、膵炎、骨関節炎、関節リウマチ、嚢胞性線維症、および月経前症候群をも含む。

ＳＣＤが介在する疾患または異常は、また、癌、腫瘍形成、悪性腫瘍(malignancy)、転移、腫瘍（良性または悪性）、発癌、肝癌などであるかまたは関連する疾患または異常をも含むが、それらに限定されない。

ＳＣＤが介在する疾患または異常は、また、筋肉増強を通して成果(performance)を高める場合に望ましいような、除脂肪体重または除脂肪筋肉量(lean muscle mass)を増加させることが望まれる異常をも含む。カルニチンパルミトイル転移酵素欠損症（ＣＰＴ ＩまたはＣＰＴ ＩＩ）のようなミオパシーおよび脂質性ミオパシー(lipid myopathies)もまたこの中に含まれる。こうした処置は、ウシ、ブタまたは鳥の飼育されている動物または他の任意の動物へ投与し、トリグリセリド産生物を減少させ、および/または脂肪のない肉製品および/またはより健康的な動物を提供することを含めて、ヒトおよび飼畜に有益である。

ＳＣＤが介在する疾患または異常は、また神経系疾患、精神障害、多発性硬化症、眼疾患、および免疫疾患であるか、またはそれらに関連する疾患または異常をも含む。

ＳＣＤが介在する疾患または異常は、また、プラス鎖ＲＮＡウイルス(positive strand RNA viruses)のすべて、コロナウイルス、ＳＡＲＳウイルス、ＳＡＲＳ−関連コロナウイルス、トガウイルス、ピコルナウイルス、コクサッキーウイルス、黄熱病ウイルス、フラビウイルス、風疹ウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、シンドビスウイルス、セムリキ森林ウイルス、チクングニアウイルス、オニョンニヨンウイルス、ロスリバーウイルス、マヤロウイルス、アルファウイルスを含むアルファウイルス（トガウイルス）科(ALPHAVIRUS(TOGAVIRIDAE)；アストロウイルス、ヒトアストロウイルスを含むアストロウイルス科(ASTROVIRIDAE)；ブタ小水疱性発疹ウイルス、ノーウォークウイルス、カリチウイルス、ウシカリチウイルス、ブタカリチウイルス、Ｅ型肝炎を含むカリチウイルス科(CALICIVIRIDAE);コロナウイルス、ＳＡＲＳウイルス、鳥伝染性気管支炎ウイルス、ウシコロナウイルス、イヌコロナウイルス、ネコ伝染性腹膜炎ウイルス、ヒトコロナウイルス２９９Ｅ、ヒトコロナウイルスＯＣ４３、マウス肝炎ウイルス、ブタ伝染性下痢ウイルス、ブタ血球凝集性脳脊髄炎ウイルス、ブタ伝播性胃腸炎ウイルス、ラットコロナウイルス、七面鳥コロナウイルス、ウサギコロナウイルス、ベルンウイルス(Berne virus)、ブレーダウイルスを含むコロナウイルス科(CORONAVIRIDAE)；Ｃ型肝炎ウイルス、西ナイルウイルス、黄熱病ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、デング熱群(Dengue Group)、Ｇ型肝炎ウイルス、日本脳炎Ｂ型ウイルス、マリーバレー脳炎ウイルス、中央ヨーロッパダニ脳炎ウイルス、極東ダニ脳炎ウイルス(Far Eastern tick-borne encephalitis virus)、キャサヌールフォレストウイルス、跳躍病ウイルス、ポワッサンウイルス、オムスク出血性熱ウイルス、クミリンゲウイルス(Kumilinge virus)、アブセタロブアンザロバハイパーウイルス（Absetarov anzalova hypr virus)、イルヘウスウイルス、ロシオ脳炎ウイルス(Rocio encephalitis virus)、ランガットウイルス(Langat virus)、ペスチウイルス、ウシウイルス性下痢、ブタコレラウイルス、リオブラボー群(Rio Bravo Group)、チュレニー群(Tyuleniy Group)、ヌタヤ群(Ntaya Group)、ウガンダＳ群、モードック群を含むフラビウイルス科(FLAVIVIRIDAE)；コクサッキーＡウイルス、ライノウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、脳心筋炎ウイルス、メンゴウイルス、ＭＥウイルス、ヒトポリオウイルス１、コクサッキーＢを含むピコルナウイルス科(PICORNAVIRIDAE)；ポティウイルス(Potyvirus)、リモウイルス(Rymovirus)、ビモウイルス(Bymovirus)を含むポティウイルスを含むが、それらには限定されない、ウイルス疾患または感染症であるか、またはそれらに関連する疾患または異常をも含む。更に、それは肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルスなどによって引き起こされるか、それらに関連する疾患または感染症でありうる。処置可能なウイルス感染症には、ウイルスによって、複製サイクルの一部分としてＲＮＡ中間体が使用されるものが含まれる（肝炎またはＨＩＶ）；更に、それは、インフルエンザおよびパラインフルエンザウイルスのようなＲＮＡマイナス鎖ウイルスによって引き起こされるか、またはそれらに関連する疾患または感染症でありうる。

本明細書で特定化される化合物は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ１（ＳＣＤ１）のようなデルタ−９デサチュラーゼによってなされる様々な脂肪酸の不飽和化(desaturation)（ステアロイル−ＣｏＡのＣ９−Ｃ１０不飽和化のような）を阻害する。こうした化合物は、それ自体、様々な脂肪酸およびその下流の代謝産物の形成を阻害する。これによってステアロイル−ＣｏＡまたはパルミトイル−ＣｏＡおよび様々な脂肪酸の他の上流の先駆物質が蓄積する；これはおそらく脂肪酸代謝おける全変化を引き起こす負のフィードバックループになりうる。こうした結果のいずれも、最終的にはこれらの化合物によってもたらされる全部の治療的恩恵のための働きをしうる。

多くの場合、成功を収めたＳＣＤ阻害治療剤は、次のクライテリアの一部または全部を満足させるであろう。経口での利用度(oral availability)は、２０％かまたはそれ以上である。動物モデルでの有効性は、約２ｍｇ/Ｋｇ、１ｍｇ/Ｋｇ、または０．５ｍｇ/Ｋｇ以下であり、そして、対象がヒトの投与量は５０ｍｇと２５０ｍｇ/７０Ｋｇの間であるが、ただし、この範囲の外にある投与量も許容されうる（“ｍｇ/Ｋｇ”は、投与されている対象の体重、１キログラムあたりの化合物のミリグラムを意味する）。治療指数（すなわち、毒性量の治療量に対する割合）は、１００以上であるべきである。作用強度（ＩＣ_５０値で表される）は、１０μＭ以下、好ましくは、１μＭ以下、最も好ましくは、５０ｎＭ以下である。このＩＣ_５０（“阻害濃度−５０％”）は、ＳＣＤの生物活性のアッセイにおいて一定の期間にわたるＳＣＤ活性を５０％阻害するに必要な化合物量の分量である。ＳＣＤ酵素、好ましくは、マウスまたはヒトＳＣＤ酵素の活性を測定する任意の方法が、本発明方法において、上記のＳＣＤ活性を阻害するのに有効な化合物の活性をアッセイするために利用されうる。本発明化合物は、１５分のミクロソームアッセイ(microsomal assay)において、好ましくは、１０μＭ以下、５μＭ以下、２．５μＭ以下、１μＭ以下、７５０ｎＭ以下、５００ｎＭ以下、２５０ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、そして最も好ましくは、２０ｎＭ以下のＩＣ_５０を示す。本発明化合物は、可逆的阻害（すなわち、競合的阻害）を示すことができ、好ましくは他の鉄結合蛋白を阻害しない。必要な投薬は、好ましくは、せいぜい一日に約一回または二回か、または食事時であるべきである。

ＳＣＤ阻害剤として本発明化合物を特定化するには、ＳＣＤ酵素と上記のブラウンリらの(Brownlie et al）に述べられているミクロソームアッセイ手順を用いて、容易に行うことができる。このアッセイで試験をおこなう場合、本発明化合物は試験化合物の１０μＭ濃度で５０％以下の残存ＳＣＤ活性、好ましくは、試験化合物の１０μＭ濃度で４０％以下の残存ＳＣＤ活性、より好ましくは、試験化合物の１０μＭ濃度で３０％以下の残存ＳＣＤ活性、そして更に好ましくは、試験化合物の１０μＭ濃度で２０％以下の残存ＳＣＤ活性を有しており、それによって本発明化合物がＳＣＤ活性の効力ある阻害剤であるということが示される。

こうした結果により、試験化合物とＳＣＤの間の構造活性相関（ＳＡＲ）を分析するベースが提供される。あるＲ基によって、より効力のある阻害化合物が提供される傾向がある。ＳＡＲ分析は、本技術分野の当業者にとって一つのツールであり、現在、治療剤として使用するために本発明化合物の好ましい態様を特定化するのに使用されうる。

本明細書で開示されている本化合物を試験する他の方法もまた、本技術分野の当業者にとって容易に利用可能である。すなわち、更に、上記の接触(contacting)をイン・ビボで行うことができる。一つのこうした実施態様では、工程（ａ）中での上記の接触は、上記の化学薬物をトリグリセリド（ＴＧ）または超低比重リポ蛋白（ＶＬＤＬ）関連異常にかかっている動物に投与し、次に上記動物の血漿トリグリセリドレベルの変化を検出し、それによって、トリグリセリド（ＴＧ）または超低比重リポ蛋白（ＶＬＤＬ）関連異常を処置するのに有用な治療剤を特定化することによって行われる。こうした実施態様では、動物は、このような異常に罹患しており、上記異常を処置する必要のあるヒトの患者のようなヒトであってもよい。

こうしたイン・ビボの方法の特定の実施態様では、上記動物でのＳＣＤ１活性の上記変化は活性の低下であり、好ましくは、上記のＳＣＤ１調節剤は、実質的にデルタ−５デサチュラーゼ、デルタ−６デサチュラーゼまたは脂肪酸合成酵素の生物活性は阻害しない。

化合物評価に有用なモデル系には、たとえば、高炭水化物飼料で継続して管理されているマウスから、または、肥満症に罹患しているヒトを含むヒトドナーからの肝臓ミクロソームの使用が含まれるが、これらに限定されない。ＨｅｐＧ２（ヒト肝臓から）、ＭＣＦ−７（ヒト乳癌から）および３Ｔ３−Ｌ１（マウス脂肪細胞から）のような不死化細胞株もまた使用されうる。マウス初代肝細胞のような初代細胞株もまた、本発明化合物を試験するのに有用である。無傷の動物(whole animals)が使用される場合は、初代肝細胞源として使用されるマウスは、また、ミクロソーム中のＳＣＤ活性を増加させるためおよび/または血漿トリグリセリドレベル（すなわち、１８：１/１８：０比率）を上昇させるため、マウスは高炭水化物飼料で継続して管理される；あるいは、通常の飼料でのマウスまたは正常のトリグリセリドレベルであるマウスが使用されうる。マウスフェノムデータベース(mouse phenome database)にあるような、高トリグリセリド血症のためにデザインされたトランスジェニックマウスを用いるマウスモデルもまた利用可能である。ウサギおよびハムスターもまた、動物モデルとして有用であり、特に、ＣＥＴＰ（コレステロールエステル輸送蛋白）を発現するものが有用である。

本発明化合物のイン・ビボ有効性を決定する別の適切な方法は、化合物投与後の対象の不飽和指数を測定することによって、ＳＣＤ酵素の阻害に対する化合物の影響を間接的に測定することである。本明細書で使用される“不飽和指数(Desaturation Index)”は、所与の組織サンプルから測定される、ＳＣＤ酵素のための基質に対する生成物の比を意味する。これは、三つの異なった式、１８：１ ｎ−９/１８：０（ステアリン酸に対するオレイン酸）；１６：１ ｎ−７/１６：０（パルミチン酸に対するパルミトレイン酸）；および/または１６：１ ｎ−７＋１８：１ ｎ−７/１６：０（１６：０基質に対する１６：０不飽和化のすべての反応生成物を測定する）、を用いて計算することができる。不飽和指数は、肝臓または血漿トリグリセリド中で最初に測定されるが、また、様々な組織から選択される別の脂質フラクション中で測定することができる。不飽和指数は、一般的にいえば、血漿脂質分布(plasma lipid profiling)のためのツールである。

いくつかのヒトの疾患および障害は、異常なＳＣＤ１生物活性の結果であり、本発明の治療剤を用いてＳＣＤ１生物活性を調節することによって改善されうる。

ＳＣＤ発現の阻害は、また、膜リン脂質の脂肪酸組成(fatty acid composition)、トリグリセリドおよびコレステロールエステルの生成またはレベルに影響を与えうる。リン脂質の脂肪酸組成は、究極的には膜流動性を決定し、一方、トリグリセリドおよびコレステロールエステルの組成に対する作用は、リポ蛋白代謝および脂肪過多に影響を与えうる。

本発明の方法を実施する場合、特定の緩衝剤、媒質、試薬、細胞、培養条件などへの言及は、限定する意図ではなく、本技術分野の当業者が、考察が提供される特定の状況において有益であり価値があるものとして認識するであろう関連のある物のすべてを包含するように読まれるべきであることがもちろん理解されるべきである。たとえば、一つの緩衝剤系または培地を他のものの代わりに用い、同一でないとしてもなお同様な結果を得ることはしばしば可能である。本技術分野の当業者は、本明細書で開示されている方法および手順を使用する際に最適に目的にかなうであろう置き換えをすることが可能であるように、過度の実験をすることなくこうした系および方法の十分な知識を有するであろう。

本発明の薬剤組成物および投与
本発明はまた、本明細書に開示される本発明化合物を含む薬剤組成物に関する。一つの実施態様では、本発明は、本発明化合物を、薬学的に許容される担体中に含み、且つ、動物、好ましくは、哺乳類、最も好ましくは、ヒトの患者に投与されるとき、トリグリセリドレベルを調節するか、または異脂肪血症に関連する疾患および脂質代謝障害を処置するのに有効な量で含んでなる組成物に関する。こうした組成物の一つの実施態様では、本発明の上記化合物を投与する前は、患者は高トリグリセリドまたは高コレステロールのような高脂質レベルを有しており、そして、本発明化合物は上記脂質レベルを減少させるのに有効な量で存在している。

本明細書中で有用な薬剤組成物は、また、それ自身、この組成物を受け入れる個体に有害な抗体の生成を誘発しない任意の薬剤を含み、且つ、過度の毒性がなく投与されうる、任意の薬剤助剤を含んでいる、任意の適切な希釈剤または賦形剤を含む薬学的に許容される担体をも包含する。薬学的に許容される担体には、水、塩水、グリセロールおよびエタノールなどのような液体が含まれるが、それらに限定されない。薬学的に許容される担体、希釈剤、および他の賦形剤の完全な考察は、レミントン製薬科学（REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES）(Mack Pub. Co., N.J. current edition)に述べられている。

本技術分野の当業者は、本明細書で意図されている疾患および障害を処置する際に使用する化合物の適切な投与量を決定する方法を知っている。治療投与量は、一般に、動物での試験から誘導される予備的な証拠に基づいて、ヒトにおける用量範囲探索試験(dose ranging study)を通して特定化される。投与量は、患者に対し好ましくない副作用を引き起こすことなく所望の治療利益をもたらすのに十分でなければならない。動物に対する好ましい投与量範囲は、０．５ｍｇ/Ｋｇ、１．０ｍｇ/Ｋｇおよび２．０ｍｇ/Ｋｇを含む０．００１ｍｇ/Ｋｇ〜１０，０００ｍｇ/Ｋｇであるが、この範囲外の投与量でも許容されうる。投薬計画は一日につき一回または二回でもよいが、これより多くても少なくても十分でありうる。

本技術分野の当業者は、また、それを必要とする対象への投与方法（経口、静脈内、吸入、皮下など）、投与形態、適切な薬剤賦形剤および化合物の送達に関連する他の物質を決定することにも精通している。

本発明の別の使用では、本発明化合物は、本明細書で開示されている様々な疾患の処置または様々な疾患からの防御に有効でもある他の化合物を見出すための比較目的のための代表的な薬剤としてイン・ビトロまたはイン・ビボ試験に使用することができる。

本発明化合物の製造
次の記述において、置換基の組み合わせおよび/または描かれた式の変数(variables)は、このような提案(contributions)が、安定な化合物をもたらすことになる場合にのみ許容されるものと理解される。

また、下記に述べられた方法において、中間体化合物の官能基は、適切な保護基によって保護される必要がありうることが本技術分野の当業者によって、理解されるであろう。こうした官能基には、ヒドロキシ、アミノ、メルカプトおよびカルボン酸が含まれる。ヒドロキシのための適切な保護基には、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル（たとえば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどが含まれる。アミノ、アミジノおよびグアニジノのための適切な保護基には、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが含まれる。メルカプトのための適切な保護基には、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ”（式中、Ｒ”はアルキル、アリールまたはアリールアルキルである）、ｐ−メトキシベンジル、トリチルなどが含まれる。カルボン酸のための適切な保護基には、アルキル、アリールまたはアリールアルキルエステルが含まれる。

保護基は、本技術分野の当業者によく知られ、また本明細書に記載される標準的な方法に従って、付加または除去されうる。

保護基の使用については、Green, T.W. およびP.G.M. Wutze, Protective Groups in Organic Synthesis(1999), 3rd Ed., Wileyに詳細に述べられている。この保護基は、またワング樹脂(Wang resin)または２−クロロトリチル−クロリド樹脂のようなポリマー樹脂であってもよい。

本発明化合物のこうした保護された誘導体は、また、それ自身は薬理活性を有してはいない可能性があるが、それらは哺乳類に投与され、その後、体内で代謝され薬学的に活性である本発明化合物を形成することができることが、本技術分野の当業者によって理解されるであろう。それゆえ、こうした誘導体は、“プロドラッグ”と表されうる。この発明化合物のすべてのプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。

本技術分野の当業者であれば誰でも、上記に述べられた一般的な手法によって本発明化合物を製造することができるが、本発明化合物の合成手法に関するより具体的な詳細を便宜上、本明細書の随所に提供する。更に、合成に使用される試薬および反応条件のすべては、本技術分野のこうした当業者にとって知られており、かつ、通常の商業的供給源から入手可能である。

次の反応スキームによって、この発明化合物を製造する方法が図解される。本技術分野の当業者であれば、類似の方法によってまたは本技術分野の当業者にとって知られた方法によってこうした化合物を製造できるであろうことが理解される。一般に、出発成分は、Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI,およびFluorochem USAなどのような供給源から得ることができ、また本技術分野の当業者に知られた出所源(たとえば、Advanced Organic Chemistry:Reactions, Mechanisms,およびStructure, 5th edition(Wiley, December 2000)参照)に従って、合成することができ、またはこの発明に述べられているように製造することができる。次の反応スキームにおいて、ｘ、ｙ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^６ａ、Ｒ^７、Ｒ^７ａ、Ｒ^８、Ｒ^８ａ、Ｒ^９およびＲ^９ａは、特に別途定義されない限り、本明細書中で定義された通りである；ＸはＣｌまたはＢｒから選択され；そしてＰＧは、ＢＯＣ、ベンジルなどのような保護基である。

一般に、ＷがＳであり、且つ、Ｖが−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−または−Ｃ（Ｒ^１１）Ｈ−である本発明の式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム１に述べられているような一般的手順に従って合成することができる。

上記反応スキームのための出発物質は、商業的に入手可能か、または本技術分野の当業者に知られた方法に従ってまたは本明細書に開示されている方法によって製造することができる。一般に、本発明化合物は、上記の反応スキームで次のように製造される：

化合物１０３：ジクロロメタンまたはトルエンのような溶媒中の式（１０１）のアミン（１当量）の攪拌溶液に、トリエチルアミンまたはヒューニッヒの塩基（Hunig's base）のような塩基の存在下で、ジクロロメタンまたはトルエンのような溶媒中の式（１０２）の化合物（１当量）の溶液を加える。この結果生じる混合物を、周囲温度で十分な時間攪拌し、次いで水でクエンチする。有機相を、Ｈ_２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥し、次いで真空下で濃縮すると、式（１０３）の生成物が得られる。

化合物１０４：上記で得られる式（１０３）の化合物の溶液を、適量の溶媒に溶解し、次に保護基ＰＧを加水分解または水素添加のような標準的な脱保護条件のもとで除去し、式（１０４）のアミンを得る。

化合物１０６：適量の溶媒中の式（１０５）のピリダジン化合物（１当量）と上記で得られる式（１０４）の化合物（１．５当量）の混合物を、４〜２４時間、加熱還流する。この反応混合物にＮａＯＨ溶液のような塩基性溶液を加える。水層をジクロロメタンまたは酢酸エチルのような有機溶媒によって抽出する。集められた有機相を乾燥し、次いで蒸発・乾燥する。粗化合物をカラムクロマトグラフィーまたは結晶化によって精製すると、式（１０６）の化合物が提供される。

式（Ｉ）の化合物：テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン（ただしこれらに限定はされない）のような無水溶媒中の化合物（１０６）（１当量）、式（１０７）のチオール化合物（１当量）、および水酸化ナトリウム（１当量）（ただしこれに限定されない）のような塩基の混合物を８〜１２時間、還流する。この反応混合物を冷却し、水で希釈し、酸性化し、次いでジクロロメタン（ただしこれに限定されない）のような有機溶媒で抽出する。有機層を分離し、次に無水ＭｇＳＯ_４で乾燥すると、Ｗが−Ｓ−であり、かつ，Ｖが−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−または−Ｃ（Ｒ^１１）Ｈ−である式（Ｉ）の化合物が生成される。

また、Ｗが−Ｏ−であり、且つ、Ｖが−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−または−Ｃ（Ｒ^１１）Ｈ−である本発明の式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム２に述べられているような一般的手順に従って合成することができる。

上記反応スキームのための出発物質は、商業的に入手可能か、または本技術分野の当業者に知られた方法に従ってまたは本明細書に開示されている方法によって製造することができる。一般に、本発明化合物は、上記の反応スキームで次のように製造される。

式（Ｉ）の化合物：ベンゼンまたはトルエン（ただしこれらに限定はされない）のような無水溶媒中の化合物（１０６）（１当量）と式（１０８）のアルコール（１当量）の混合物に、６０％ＮａＨ（１当量）を加える。この反応混合物を攪拌しながら１〜４時間、還流し、次いで周囲温度まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルまたはジクロロメタン（ただしこれらに限定されない）のような有機溶媒で抽出する。有機層を分離し、水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮する。カラムクロマトグラフィーによって精製すると、Ｗが−Ｏ−であり、かつ，Ｖが−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−または−Ｃ（Ｒ^１１）Ｈ−である式（Ｉ）の化合物が提供される。

また、Ｗが−ＮＲ^１−であり、かつ、Ｖが−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−または−Ｃ（Ｒ^１１）Ｈ−である本発明の式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム３に述べられているような一般的手順に従って合成することができる。

上記反応スキームのための出発物質は、商業的に入手可能か、または本技術分野の当業者に知られた方法に従ってまたは本明細書に開示されている方法によって製造することができる。一般に、本発明化合物は、上記の反応スキームで次のように製造される。

式（Ｉ）の化合物：アセトンまたはｎ−ブタノール（ただしこれらに限定はされない）のような有機溶媒中の化合物（１０６）（１当量）と式（１０９）のアミン（１．５〜２当量）の攪拌溶液に、水の中の２〜３当量の酸を加える。この反応を、攪拌しながら、８〜１６時間、還流し、次いで周囲温度まで冷却し、真空下で溶媒を除去する。カラムクロマトグラフィーによって精製して精製すると、Ｗが−ＮＲ^１−であり、かつ，Ｖが−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−または−Ｃ（Ｒ^１１）Ｈ−である式（Ｉ）の化合物が提供される。

また、Ｗが−Ｓ（Ｏ）_ｔ−（ここでｔ＝１または２）であり、且つ、Ｖが−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−または−Ｃ（Ｒ^１１）Ｈ−である本発明の式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム４に述べられているような一般的手順に従って合成することができる。

上記反応スキームのための出発物質は、商業的に入手可能か、または本技術分野の当業者に知られた方法に従ってまたは本明細書に開示されている方法によって製造することができる。一般に、本発明化合物は、上記の反応スキームで次のように製造される。

化合物（１１０）：ＭｅＯＨと水の混合液（ただしこれに限定されない）のような適切な溶媒中の過ヨウ素酸ナトリウム（１当量）の溶液に、チオエーテル化合物（１当量）を加える。この反応混合物を氷浴で４〜８時間、攪拌し、次いでジクロロメタン（ただしこれに限定されない）のような有機溶媒で希釈する。有機層を分離し、水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮する。カラムクロマトグラフィーによる精製により、化合物（１１０）が提供される。

化合物（１１１）：ジクロロメタン（ただしこれに限定されない）のような適切な溶媒中の、チオエーテル化合物（１当量）と、ｍ−ＣＰＢＡ（ただしこれに限定されない）（２〜４当量）のような酸化剤の混合物を、２〜４時間、氷浴のもとで攪拌し、更に、１２〜２４時間、攪拌を継続する。この反応混合物をジクロロメタンのような有機溶媒で希釈し、ＮａＯＨ溶液のような塩基性溶液および塩水で洗浄する。有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、次いで真空下で濃縮する。カラムクロマトグラフィーによる精製により、化合物（１１１）が提供される。

また、Ｗが−ＮＨ−であり、且つ、Ｖが−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−または−Ｃ（Ｒ^１１）Ｈ−である本発明の式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム５に述べられているような一般的手順に従って合成することができる。

上記反応スキームのための出発物質は、商業的に入手可能か、または本技術分野の当業者に知られた方法に従ってまたは本明細書に開示されている方法によって製造することができる。一般に、本発明化合物は、上記の反応スキームで次のように製造される。

化合物１１４：ジクロロメタンまたはトルエンのような溶媒中の式（１１２）のアミン（１当量）の攪拌溶液に、トリエチルアミンまたはヒューニッヒの塩基（Hunig's base）のような塩基の存在下で、ジクロロメタンまたはトルエンのような溶媒中の式（１１３）のクロリド（１当量）の溶液を加える。この結果生じる混合物を周囲温度で十分な時間攪拌し、次いで水でクエンチする。有機相をＨ_２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥し、次いで真空下で濃縮すると、式（１１４）の生成物が提供される。

化合物１１５：上記で得られる式（１１４）の化合物の溶液を、適量の溶媒に溶解し、次に保護基ＰＧを加水分解または水素添加のような標準的な脱保護条件のもとで除去すると、式（１１５）のアミンが得られる。

化合物１１７：適量の溶媒中の式（１１５）のピリジン化合物（１当量）と式（１１６）の化合物（１．５当量）の混合物を、４〜２４時間、加熱還流する。この反応混合物にＮａＯＨ溶液のような塩基性溶液を加える。水層をジクロロメタンまたは酢酸エチルのような有機溶媒によって抽出する。集められた有機相を乾燥し、次いで蒸発・乾燥する。粗化合物をカラムクロマトグラフィーまたは結晶化によって精製すると、式（１１７）の化合物が提供される。

化合物１１８：式（１１７）のニトロ化合物を、本技術分野の当業者に知られている標準的な水素添加方法を用いて還元して、式（１１８）の対応するアミン化合物にすることができる。

式（Ｉ）の化合物：エタノール（ただしこれに限定されない）のような溶媒中の水素化ホウ素ナトリウム（ただしこれに限定されない）のような還元剤の存在下で、アミン（１１８）を式（１１９）のしかるべきアルデヒドと反応させると、Ｗが−ＮＨ−であり、かつ，Ｖが−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−または−Ｃ（Ｒ^１１）Ｈ−である式（Ｉ）の化合物が提供される。

また、Ｗが−Ｏ−であり、且つ、Ｖが−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−または−Ｃ（Ｒ^１１）Ｈ−である本発明の式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム６に述べられているような一般的手順に従って合成することができる。

アミン（１１８）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ただしこれに限定されない）のような溶媒中の三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート(boron trifluoride diethyl etherate)（ただしこれに限定されない）のようなルイス酸の存在下で、亜硝酸ナトリウムと反応させると、上記の反応混合物を無水酢酸でクエンチすることによってアセトキシ化合物（１２０）に変換することができるジアゾニウム中間体が生成する。エステル化合物（１２０）を、水酸化ナトリウム（ただしこれに限定されない）のような塩基の存在下で加水分解すると、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ただしこれらに限定されない）のような溶媒中の水素化ナトリウム（ただしこれに限定されない）のような塩基の存在下でしかるべきＲ^２Ｘを用いて所望の式（Ｉ）（Ｗ＝−Ｏ−）の生成物に変換することができるヒドロキシ中間体が生成する。

また、Ｗが−Ｓ（Ｏ）_ｔ−（ここでｔは、０、１または２である）、であり、且つ、Ｖが−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−または−Ｃ（Ｒ^１１）Ｈ−である本発明の式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム７に述べられているような一般的手順に従って合成することができる。

アミン（１１８）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ただしこれに限定されない）のような溶媒中、三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート(boron trifluoride diethyl etherate)（ただしこれに限定されない）のようなルイス酸の存在下で亜硝酸ナトリウムと反応させることによって、ジアゾニウム中間体が生成され、この中間体を、アセチルスルフィド(acetyl sulfide)で上記の反応混合物をクエンチすることによって、化合物（１２１）に変換することができる。水酸化ナトリウム（ただしこれに限定されない）のような塩基の存在下でこのチオエステル化合物（１２１）を加水分解することによって、チオール中間体が製造され、この中間体を、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ただしこれらに限定はされない）のような溶媒中、水素化ナトリウム（ただしこれに限定されない）のような塩基の存在下でしかるべきＲ^２Ｘを用いて、所望のスルフィド生成物（１２２）（式（Ｉ）、Ｗ＝−Ｓ−）に変換することができる。メタノールと水の混合液中の化合物（１２２）を過ヨウ素酸ナトリウム（ただしこれに限定されない）のような酸化剤で処理することによって、スルホキシド化合物（１１０）（式（Ｉ）、Ｗ＝−Ｓ（Ｏ）−）が提供される。また、このスルフィド化合物（１２２）を、ジクロロメタン（ただしこれに限定されない）のような溶媒中のトリフルオロ酢酸無水物と過酸化水素で処理することによって、スルホン生成物（１１１）（式（Ｉ）、Ｗ＝−Ｓ（Ｏ）_２−）を生成することができる。

製造例１
［４−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］（２−トリフルオロメチルフェニル）メタノンの合成
Ａ．０℃で、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１−Ｂｏｃ−ピペラジン（１．９６ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（３ｍＬ）の存在下で、２−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド（２．０９ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン溶液として加えた。この結果生じた混合物を周囲温度で１８時間攪拌し、次いで水（２５ｍＬ）でクエンチした。有機相を水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、次いで真空下で濃縮すると、所望の生成物が淡黄色固体として生成されたが、これは、更に精製することなく次の工程の反応で用いられた。
Ｂ．５０ｍＬのトリフルオロ酢酸とジクロロメタンの１：４混合液中の上記で得られた化合物（１０ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で５時間攪拌した。真空での濃縮後、その残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、次に１Ｎ ＮａＯＨ(１０ｍＬ）、水、飽和ＮａＣｌで順次、洗浄し、次いでＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、ピペラジン−１−イル−（２−トリフルオロメチルフェニル）メタノンが淡黄色の油状物として生成された。この油状物をエーテルと１００ｍＬの無水エーテル中の１０ｍＬの２Ｎ ＨＣｌを１０ｍＬのジクロロメタン中のこの化合物の溶液に加えることによってＨＣｌ塩に変換した。形成された白色固体を濾過し、乾燥して、ＨＣｌ塩を得た。
Ｃ．３，６−ジクロロピリダジン（０．２５ｇ，１．６７８ｍｍｏｌ）、上記で得られたピペラジン−１−イル−（２−トリフルオロメチルフェニル）メタノン（１．４８３ｇ，５．０３４ｍｍｏｌ）、水（０．８５ｍＬ）および塩酸（３７％，０．０３５ｍＬ）の混合物を、８０〜１００℃で３６時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮し、水で希釈した。混合物のｐＨを２Ｎ ＮａＯＨ溶液でｐＨ１１にし、次いでこの混合物をジエチルエーテル（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し、真空下で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体を得た（０．２３６ｇ，収率３８％）。

実施例１
｛４−［６−（メチルフェネチルアミノ）ピリダジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝−（２−トリフルオロメチルフェニル）メタノンの合成
ｎ−ブタノール（４ｍＬ）中の［４−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−（２−トリフルオロメチルフェニル）−メタノン（０．０７２ｇ，０．１９４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−２−フェニルエチルアミン（０．０５２ｇ，０．３８８ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．０１ｇ，０．１９４ｍｍｏｌ）の混合物を、４８時間還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、次いで１０％炭酸カリウム溶液を加え、次に酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、次いで真空下で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物が白色固体として生成された（１０ｍｇ，収率１１％）。
^１H NMR (400 MHz, CDCl_３) δ 7.73, 7.61-7.64, 7.53-7.56, 7.36, 7.26-7.29, 7.19-7.21, 6.91, 6.75, 3.95, 3.75, 3.30-3.50, 0.92.
MS (ES+) m/z 470.3 (M+1).

実施例１．１
［４−（６−フェネチルアミノピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−（２−トリフルオロメチルフェニル）メタノンの合成
［４−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−（２−トリフルオロメチルフェニル）メタノンと反応する、Ｎ−メチル−２−フェニルエチルアミンに置き換えて２−フェニルエチルアミンを用いる変更のみを行って、上記の実施例１で述べられた手順に従って標題化合物が白色固体として得られた（１１．８ｍｇ，収率１５％）。
^１H NMR (CDCl_３, 400 MHz) δ 7.74, 7.62-7.68, 7.52-7.57, 7.33-7.37, 7.28-7.32, 7.40-7.46, 6.83, 6.18, 3.95, 3.68-3.70, 3.30-3.50, 2.96.
MS (ES+) m/z 456.4 (M+1).

実施例２
プロパン−１−スルホン酸｛６−［４−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−イル｝アミドの合成
０℃で、１０ｍＬのジクロロメタン中の［４−（６−アミノピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−（２−トリフルオロメチルフェニル）メタノン（０．１０ｇ，０．２８５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０３７ｇ，０．３７１ｍｍｏｌ）の混合物に、ｎ−プロピルスルホニルクロリド（０．０４４ｇ，０３１３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で４時間攪拌し、次いで希塩酸溶液を加えた（２０ｍＬ）。この混合物をジクロロメタンで抽出した。その有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物が白色固体として生成された（４６．３ｍｇ、収率３５．５％）。
^１H NMR (400 MHz, CDCl_３) δ 7.75, 7.63-7.66, 7.56-7.59, 7.37, 7.25, 6.99, 4.04-4.07, 3.85-3.89, 3.71-3.78, 3.35, 1.96-2.00, 1.1.

実施例３
｛４−［６−（２−フェニルエタンスルホニル）ピリダジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝−（２−トリフルオロメチル−フェニル）メタノンの合成
２．５ｍＬのジクロロメタン中のｍ−ＣＰＢＡ（０．０４４ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）と［４−（６−フェネチルスルファニルピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−（２−トリフルオロメチルフェニル）メタノンの混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を１Ｎ ＮａＯＨ溶液で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。溶媒を除去した後に得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物が白色固体として生成された（２１ｍｇ，収率１６．２％）。
^１H NMR (400 MHz, CDCl_３) δ 7.83, 7.76, 7.64-7.66, 7.57-7.59, 7.38, 7.23-7.25, 7.215-7.20, 6.94, 4.07-4.10, 3.74-3.93, 3.30-3.40, 3.12-3.15.

実施例４
｛４−［６−（２−フェニルエタンスルフィニル）ピリダジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝−（２−トリフルオロメチルフェニル）メタノンの合成
水とメタノールの１：１混合液中の過ヨウ素酸ナトリウム（０．０２５ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、［４−（６−フェネチルスルファニルピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−（２−トリフルオロメチルフェニル）メタノンを加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、水で希釈し、次いでジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、次いで真空下で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物が白色固体として生成された（４１ｍｇ，収率６９．２％）。
^１H NMR (400 MHz, CDCl_３) δ 7.86, 7.75, 7.63-7.66, 7.56-7.59, 7.37, 7.25-7.28, 7.21-7.17, 7.07-7.09, 4.04-4.10, 3.83-3.91, 3.70-3.80, 3.45-3.35, 3.26-3.30, 3.2-3.15.

実施例５
［４−（６−フェネチルオキシピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−（２−トリフルオロメチル−フェニル）メタノンの合成
５ｍＬのトルエン中の［４−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−（２−トリフルオロメチルフェニル）−メタノン（０．０７５ｇ，０．２０２ｍｍｏｌ）、２−フェニルエタノール（０．０２５ｇ，０．２０２ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（０．０１０ｇ）の混合物を、室温で１時間攪拌し、次いで一晩還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、２０ｍＬの水を加え、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空下で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物が白色固体として生成された（５８ｍｇ，収率６２．９％）。
^１H NMR (400 MHz, CDCl_３) δ 7.73, 7.61-7.64, 7.53-7.56, 7.36, 7.22-7.30, 7.20-7.24, 7.02, 6.86, 4.64, 3.91-3.98, 3.57, 3.48-3.52, 3.32, 3.11.

実施例５．１
｛４−［６−（２−シクロプロピルエトキシ）ピリダジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝−（２−トリフルオロメチルフェニル）メタノンの合成
上記の実施例５で述べられた手順に従って、［４−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−（２−トリフルオロメチルフェニル）メタノンと反応する、２−フェニルエタノールに置き換えて２−シクロプロピルエタノールを用いる変更のみを行って、標題化合物が白色固体として得られた（５６ｍｇ、収率７４．８％）。
^１H NMR (400 MHz, CDCl_３) δ 7.72, 7.60 - 7.63, 7.52 - 7.56, 7.35, 7.03, 6.87, 4.46, 3.91 - 3.98, 3.55, 3.46 - 3.50, 3.31, 1.68, 0.79 - 0.84, 0.43 - 0.46, 0.11 - -0.79.

実施例６
［４−（６−フェネチルスルファニルピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］（２−トリフルオロメチルフェニル）メタノンの合成
５ｍＬの１，４−ジオキサン中の［４−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−（２−トリフルオロメチルフェニル）−メタノン（０．０８９ｇ，０．２４０ｍｍｏｌ）、２−フェニルエタンチオール（０．０４９ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（９．６ｍｇ）の混合物を１００〜１１０℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、２０ｍＬの水で希釈し、次いでジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空下で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物が白色固体として生成された（５０ｍｇ，収率４３．７％）。
^１H NMR (400 MHz, CDCl_３) δ 7.65, 7.52-7.55, 7.47-7.48, 7.27, 7.12-7.22, 7.03, 6.76, 3.89-3.94, 3.79-3.84, 3.54-3.61, 3.49-3.51, 3.45, 3.17-3.25, 2.97.

実施例６．１
｛４−［６−（３−メチルブチルスルファニル）ピリダジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝−（２−トリフルオロメチル−フェニル）メタノンの合成
上記の実施例６で述べられた手順に従って、［４−（６−クロロピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］−（２−トリフルオロメチルフェニル）メタノンと反応する、２−フェニルエタンチオールに置き換えて３−メチルブタン−１−チオールを用いる変更のみを行って、標題化合物が白色固体として得られた（２４．３ｍｇ，収率２６．４％）。
^１H NMR (400 MHz, CDCl_３) δ 8.04, 7.98, 6.99, 3.79, 3.56, 3.45-3.47, 3.40, 1.85-1.87, 1.52, 0.72-0.80, 0.46-0.48, 0.09-0.10.

実施例７
マウス肝臓ミクロソームを用いる試験化合物のステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ阻害活性の測定
ＳＣＤ阻害剤としての本発明化合物の特定化は、ＳＣＤ酵素およびブラウンリらの(Brownlie et al）、ＰＣＴ公開特許出願、ＷＯ０１/６２９５４に記述されているミクロソームアッセイ手順を用いて容易になされた。

マウス肝臓ミクロソームの調製：
少量のハロタン（鉱油中１５％）麻酔の下で、高炭水化物、低脂肪飼料で生存している雄性ＩＣＲマウスを、酵素活性が高い間に放血によって殺す。肝臓を速やかに冷０．９％ＮａＣｌ溶液でリンスし、重さを量り、はさみでミンスする。手順のすべては，特に別途明記しない限り４℃でおこなう。肝臓を、ポターエルベジェム組織ホモジナイザー(Potter-Elvehjem tissue homogenizer)４往復運動(4 strokes)を用いて、０．２５Ｍショ糖、６２ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．０）、０．１５Ｍ ＫＣｌ、１．５ｍＭ Ｎ−アセチルシステイン（N-acetylcysteine）、５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、および０．１ｍＭ ＥＤＴＡを含んでいる溶液（１：３ｗ/ｖ）中でホモジナイズする。ホモジネートを１０，４００×ｇで２０分間遠心し、ミトコンドリアと細胞残屑を取り除く。上清を３層の寒冷紗(cheesecloth)によって濾過し、次に、１０５，０００×ｇで６０分間遠心する。このミクロソームペレットを、小さなガラス/テフロンホモジナイザーを用いて、同じホモジナイズ溶液中で穏やかに再懸濁し、−７０℃で保存する。ミトコンドリア混入がないことを酵素的に判断する。蛋白濃度を標準品としてのウシ血清アルブミンを用いて測定する。

マウス肝臓ミクロソームと試験化合物のインキュベーション：
４２ｍＭ ＮａＦ、０．３３ｍＭナイアシンアミド、１．６ｍＭ ＡＴＰ、１．０ｍＭ ＮＡＤＨ、０．１ｍＭ 補酵素Ａおよび１０μＭ濃度の試験化合物を含んでいる、１．５ｍｌのホモジナイズ溶液中、３３．３μＭの終濃度で基質である脂肪酸（１−^１４Ｃパルミチン酸）０．２０μＣｉを含むプレインキュベート管(pre-incubated tubes)に、２ｍｇのミクロソーム蛋白を加えることによって反応が開始される。この管を激しく攪拌混合(vortexed)し、次に振とう水浴（３７℃）中で１５分のインキュベーションの後、この反応を停止させ、脂肪酸を分析する。

脂肪酸は次のように分析される：反応混合物を１０％ＫＯＨでけん化し、遊離の脂肪酸を得て、この脂肪酸は更にメタノール中でＢＦ_３を用いてメチル化する。この脂肪酸メチルエステルを、２０５ｎｍでのダイオードアレイ検出器セット(diode array detector set)、ソリッドシンチレーションカートリッジ(solid scintillation cartridge)（^１４Ｃ−検出効率９７％）付ラジオアイソトープ検出器(Model 171, Beckman,CA)およびμBondapak C-18（Beckman）インサートをもつ予備カラム付逆相ＯＤＳ（Ｃ−１８）ベックマンカラム(Beckman column)（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ ｉ．ｄ．；５μｍ粒子径）を具備しているヒューレットパッカード１０９０、シリーズＩＩクロマトグラフ(Hewlett Packard 1090，Series II chromatograph)を使用している、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分析する。脂肪酸メチルエステルは、流速１ｍＬ/分、アセトニトリル/水（９５：５ ｖ：ｖ）で、定組成的に(isocratically)分離し、正規の標準品と比較して特定化される。また、脂肪酸メチルエステルは、キャピラリーカラムガスクロマトグラフィー（ＧＣ）または薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって分析することができる。

本技術分野の当業者は、試験化合物によるミクロソーム中のステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ活性の阻害を測定するのに有効でありうる、このアッセイの様々な変形を知っている。

本発明の代表的な化合物は、このアッセイでの試験において、ＳＣＤの阻害剤としての活性を示した。この活性は、試験化合物の所望の濃度で、残存しているＳＣＤ酵素活性％によって定義された。

本明細書に言及および/または出願データシートに列挙されている米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、および非特許刊行物のすべては、全体として、引用として本明細書に組み込まれる。

上記のことから、本発明の特定の態様が例証の目的で本明細書に述べられたが、様々な変更が本発明の精神および範囲を逸脱することなくなされうることが、理解されるであろう。従って、本発明は付属している請求の範囲による場合を除いて限定はされない。

Claims (7)

1. 式（Ｉａ）：
   

   

   ［式中、
   ｘおよびｙは、それぞれ、独立して、１であり；
   Ｗは、−Ｓ（Ｏ）_ｔ−（ここでｔは、０、１または２である）または−Ｎ（Ｒ^１）Ｓ（Ｏ）_２ −であり；
   Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−であり；
   Ｒ ^１は、水素であり；
   Ｒ^２は、非置換Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、非置換Ｃ_４−Ｃ_１２シクロアルキルアルキルおよび非置換Ｃ_７−Ｃ_１９アラルキルから成る群より選択される（但し、Ｗが−Ｓ（Ｏ）_ｔ−（ここでｔは、０、１または２である）である場合は、Ｒ^２はＣ_１−Ｃ_１２アルキルではない）；
   Ｒ ^３は、Ｃ _１ −Ｃ _６ トリハロアルキルにより置換されたフェニルであり；
   Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ、水素であり；そして
   Ｒ^６、Ｒ^６ａ、Ｒ^７、Ｒ^７ａ、Ｒ^８、Ｒ^８ａ、Ｒ^９およびＲ^９ａは、それぞれ水素である］
   の化合物、その立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。
2. ｘおよびｙは、それぞれ、１であり；
   Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−であり；
   Ｒ^２は、３−メチルブチル、プロピル、２−シクロプロピルエチルおよび２−フェニルエチルから成る群より選択される；
   Ｒ^３は、トリフルオロメチルフェニルであり；
   Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ、水素であり；
   Ｒ^６、Ｒ^６ａ、Ｒ^７、Ｒ^７ａ、Ｒ^８、Ｒ^８ａ、Ｒ^９およびＲ^９ａは、それぞれ、水素である、
   請求項１に記載の化合物、その立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。
3. ［４−（６−フェネチルオキシ−ピリダジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノンである化合物、その立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。
4. 下記：
   （１）［４−（６−フェネチルスルファニル−ピリダジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン；
   （２）｛４−［６−（２−フェニル−エタンスルフィニル）−ピリダジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル｝−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン；および
   （３）｛４−［６−（２−フェニル−エタンスルホニル）−ピリダジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル｝−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン、
   から成る群より選択される請求項２に記載の化合物、その立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。
5. 下記：
   ［４−（６−フェネチルアミノ−ピリダジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン；および
   ｛４−［６−（メチル−フェネチル−アミノ）−ピリダジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル｝−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン、
   から成る群より選択される化合物、その立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。
6. プロパン−１−スルホン酸｛６−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−ピリダジン−３−イル｝−アミドである請求項２に記載の化合物、その立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。
7. 薬剤として使用するための、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、その立体異性体、エナンチオマーまたは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。