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JP4800964B2 - 肥満症の治療においてグルコキナーゼ活性化剤として使用するための、ヘテロアリールインドールカルボキサミドおよびその類似体 - Google Patents

肥満症の治療においてグルコキナーゼ活性化剤として使用するための、ヘテロアリールインドールカルボキサミドおよびその類似体 Download PDF

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Description

発明の分野
本発明は、グルコキナーゼ活性化剤である化合物、従って、増大するグルコキナーゼ活性が有益であるような疾患の管理、治療、抑制または補助治療のために有用な化合物に関する。
発明の背景
糖尿病は、糖尿病患者において、特に高い血糖値レベルに現われるグルコース代謝障害を特徴とする。この疾患は、その根底に存在する欠陥によって二つの主要な群に分類される。即ち、患者がその膵島においてインスリンを産生するβ細胞を欠失しているときに生じる、１型糖尿病またはインスリン要求性糖尿病（IDDM）と、ある範囲の他の異常に加えてβ細胞機能障害をもった患者に生じる、２型糖尿病または非インスリン依存性糖尿病（NIDDM）である。
１型糖尿病患者は、現在はインスリンで治療されているのに対して、２型糖尿病の患者は、β細胞機能を刺激するスルホニル尿素、またはインスリンに対する患者の組織感受性を高める薬剤もしくはインスリンの何れかで治療されている。インスリンに対する組織感受性を高めるために適用される薬剤のうちで、メトホルミンは代表的な例である。
スルホニル尿素は、NIDDMの治療に広く使用されてはいるが、この治療は殆どの場合において十分ではない。多くのNIDDM患者において、スルホニル尿素は十分に血糖濃度を正常化することはなく、従って、患者は糖尿病の合併症を獲得する危険性が高い。また、多くの患者は徐々にスルホニル尿素での治療に対する反応性を失っていくので、徐々にインスリン療法を強いられることになる。経口血糖降下剤からインスリン療法への患者のこの移行は、通常はNIDDM患者におけるβ細胞の極度の消耗に帰せられるものである。
正常な対象、並びに糖尿病患者において、肝臓がグルコースを生産することによって低血糖症が回避される。このグルコース産生は、グリコーゲン貯蔵から、または新規のグルコースの細胞内合成であるグルコネオゲネシスからの、何れかからのグルコース放出に由来する。しかしながら、２型糖尿病では肝性グルコースの産生調節は制御性に乏しく、且つ増強されており、一晩の絶食後には２倍になることもある。更に、これらの患者では、絶食性の血漿グルコース濃度の上昇と、肝性グルコース産生速度との間に強い相関関係が存在する。同様に、１型糖尿病においても、当該疾患がインスリン療法により適切に制御されていない場合に、肝性グルコース産生は増大する。
現存の糖尿病の治療形式は、十分な血糖制御を導かず、従って不十分であるので、新規な治療学的アプローチが強く求められている。
動脈の疾患であるアテローム性動脈硬化症は、アメリカ合衆国および西ヨーロッパにおける主な死因であることが認められている。アテローム性動脈硬化症および閉塞性心疾患へと導く病理学的シーケンスは周知である。このシーケンスの最も初期の段階は、頚動脈、冠動脈および大脳動脈並びに大動脈における「脂肪条痕(fatty streaks)」の形成である。これらの病巣は黄色い色をしており、これは主に平滑筋細胞内並びに動脈および大動脈の内膜層のマクロファージにおいて見られる脂質堆積の存在によるものである。更に、脂肪条痕に見られるコレステロールの大部分は、次いで「繊維性プラーク」の進展を生じさせると仮定されており、該プラークは、脂質が負荷され且つ細胞外脂質、コラーゲン、エラスチンおよびプロテオグリカンにより包囲された内膜平滑筋細胞の蓄積からなる。該細胞にマトリックスがプラスされて、細胞デブリスおよび更なる細胞外脂質のより深層の堆積を覆う繊維性キャップを形成する。当該脂質は、主に遊離コレステロールおよびエステル化コレステロールである。当該繊維性プラークは徐々に生じ、経時的に動脈閉塞の主な原因となる石灰化および壊死した「複雑な病巣」へと進展し、進行したアテローム性動脈硬化症の特徴である壁面の血栓症および動脈の筋組織の攣縮を生じる傾向が強くなる。
疫学的証拠は、高脂血症が、アテローム性動脈硬化症に起因する心臓血管系疾患(CVD)の発症における主要な危険因子であることを十分に証明している。近年、先進的な医師らは、血症コレステロール値、特に低密度リポプロテインコレステロール値を低下させることが、CVDの予防における極めて重要なステップであると再び強く論じるようになった。現在では、「正常値」の上限が、以前の認識よりも有意に低いことが知られている。結果として、西洋人の人口の大部分が特に危険性が高いことも今や理解されている。独立の危険因子には、糖不耐性、左心室肥大、高血圧および男性であることが含まれる。心臓血管系疾患は、糖尿病患者においては特に一般的であり、これは少なくとも部分的には、この集団において複数の独立危険因子が存在しているためである。従って、人口全体、特に糖尿病患者においては、高脂質血症の治療を成功させることが治療的に特に重要なことである。
高血圧症(または高血圧)は、ヒト集団において、様々な他の障害、例えば、腎動脈狭窄、褐色細胞腫または内分泌系障害などに対する二次的症状として生じる状態である。しかしながら、高血圧はまた、原因となる物質や障害が知られていない多くの患者においても立証されている。そのような「本態性」高血圧は、多くの場合、肥満、糖尿病および高トリグリセリド血症などの障害と関連しているが、これらの障害の間の関係は未だに明らかにはされていない。加えて、多くの患者は、疾患または障害に関する他の如何なる徴候も全くない場合にも高血圧の症状を呈する。
高血圧は、直接的に心不全、腎不全および脳卒中(脳出血)を引き起こすことが知られている。これらの状態は、患者を短期間で死に至らしめることが可能である。高血圧はまた、アテローム性動脈硬化症や冠動脈疾患の発症に寄与することができる。これらの状態は徐々に患者を衰弱させ、長期間に亘って死に至らしめることができる。
本態性高血圧の厳密な原因は知られていないが、多くの因子がこの疾患の発症に寄与していると考えられている。特筆すべきそのような因子は、ストレス、制御されない情動、調節されないホルモン放出(レニン、アンジオテンシンアルドステロン系)、腎機能不全のための過度な塩分および水分、血管の収斂を導く血管壁の肥厚および脈管構造の肥大、並びに遺伝的因子である。
本態性高血圧の治療は、前述の因子に留意しながら行われてきた。従って、広範囲のベータ−遮断薬、血管収縮剤、アンジオテンシン変換酵素阻害薬などが降圧剤として開発され、市販されてきた。これらの化合物を使用する高血圧の治療が、心不全、腎不全および脳出血などの短期間での死を防止するためには有効であることは証明されている。しかしながら、長期に亘る高血圧に起因したアテローム性動脈硬化症および心疾患の進展については、依然として問題が残っている。これは、高血圧の程度は低下しても、本態性高血圧の根本的な原因がこの治療に反応しないことを暗示するものである。
高血圧症は、血中インスリン濃度の上昇、即ち、過インスリン血症として知られる状態に関連している。インスリンはペプチドホルモンであり、その主な作用はグルコースの利用、タンパク質合成並びに中性脂質の形成および貯蔵を促進することであり、また更に、特に血管細胞増殖を促進し、腎でのナトリウム保持を高める作用もある。これらの後者の機能は、グルコース濃度に影響を与えずに達成され、且つ高血圧の原因となることが知られている。例えば、末梢血管系の増殖は、末梢毛細管の狭窄を引き起こし、同時にナトリウムの保持により血液量が増加する。従って、過インスリン血症においてインスリン濃度を下げることによって、高インスリン濃度により引き起こされる異常な血管増殖および腎のナトリウム保持を防ぐことができ、それによって高血圧が緩和される。
心肥大は突然死、心筋梗塞および鬱血性心不全の発生における重要な危険因子である。これらの心臓における事象は、少なくとも部分的には、虚血および再灌流後の心筋傷害に対する感受性増大に起因し、これは外来患者ならびに術中環境において生じる可能性がある。心筋手術中の不都合な結果、特に術中の心筋梗塞を防止または最小限にするための、未だ対処されていない医学的な要求が存在する。心臓以外の手術および心臓の手術の何れの外科手術も、心筋梗塞または死に繋がる相当に大きな危険性を伴う。心臓以外の手術を受ける700万人の患者は、あるシリーズにおいては20〜25％の高さで、術中の死および深刻な心臓合併症が発生する危険性があると考えられる。加えて、１年間に冠動脈バイパス手術を受ける400,000人の患者のうち、術中の心筋梗塞は5％、死者は1〜2％であると見積もられている。現在のところ、この領域における薬物療法、即ち、術中の心筋虚血による心臓組織への損傷を低減し、虚血事象に対する心臓の抵抗性を高めるようなものは薬物療法は存在しない。そのような療法は、救命、入院期間の短縮、生活の質の向上、および危険性の高い患者の全般的な健康管理に掛かる費用の削減を達成できるものとして期待されている。
肥満は、アテローム性動脈硬化症、高血圧および糖尿病などのような非常にありふれた多くの疾患の発症についての周知の危険因子である。肥満した人々の発生率およびそれによるこれらの疾患は、産業化された世界の全体に亘って増加している。運動、食餌療法および食餌制限を除き、効果的に且つ許容可能に減量するための確信的な薬理学的治療は、現在のところ存在しない。しかしながら、致命的且つ一般的な疾患における危険因子としての間接的ではあるが重要な影響のために、肥満の治療および／または食欲調節の手段を見出すことは重要である。
肥満の用語は、脂肪組織の過剰を意味する。この点において、肥満は、健康の危険を課す程度の何等かの過剰な脂肪蓄積として最も良く考察される。正常個体と肥満個体の間の境界は近似だけはできるが、肥満により課される健康の危険は、おそらくは増大する脂肪蓄積に関して連続している。フレイミンガムの研究(Framingham study)により、望ましい体重を２０％超過することは明らかに健康に危険を課すことを証明した(Mann GV N.Engl.J.Med 291:226, 1974)。アメリカ合衆国において、国立衛生研究所の肥満に関するコンセンサスパネルは、若年成人における第85百分位越える相対的体重または体重量インデックス(BMI=キログラム単位での体重割るメートル単位での身長の二乗)の20％の増加は、健康危険率を構成することを是認する。これらの尺度を使用すると、アメリカ合衆国においては、20〜30％の成人男性および30〜40％の成人女性が肥満である(NIH, Ann Intern Med 103:147, 1985)。
軽い肥満ですら、若年死、糖尿病、高血圧、アテローム性動脈硬化症、胆嚢疾患およびある種の癌の危険性が増加する。産業化された西欧世界においては、肥満症の罹患率は過去数十年間で有意に増加した。肥満症の高罹患率およびその健康に対する重大性から、その予防および治療は公衆衛生上の高い優先事項であるべきである。
エネルギー摂取量が消費量を上回ったとき、その過剰なカロリーは脂肪組織に蓄積し、この正味の正の均衡が長引く場合には、結果として肥満が生じる。即ち、体重均衡には２つの要素が存在し、その何れか一方（摂取量または消費量）が異常であるときに肥満が引き起こされる。
摂食行動の調節はまだ完全には理解されていない。ある程度まで、食欲は視床下部の明瞭に区別された領域によって制御されている：視床下部の腹側外側核(VLH)における食欲中枢(feeding centre)と腹側内側視床下部(VMH)における満腹中枢(satiety centre)である。大脳皮質は、摂食を刺激する食欲中枢からの正の信号を受け、また当該満腹中枢は、当該食欲中枢へ抑制性インパルスを送ることによってこの過程を調節する。幾つかの調節過程がこれらの視床下部中枢を支配する可能性がある。満腹中枢は、食事に続く血漿グルコースおよび／またはインスリンの増加により活性化される。食事に誘発される胃部の膨張状態は、もう１つの可能な抑制因子である。加えて、視床下部中枢は、カテコールアミンに対して感受性を有し、ベータ−アドレナリン作動性刺激が摂食行動を抑制する。結局、大脳皮質が摂食行動を制御し、食欲中枢から大脳皮質へのインパルスが唯一の情報入力(インプット)である。心理学的、社会的および遺伝学的因子もまた、食物摂取に影響を与える。
現在では、初期の減量を行うためには多様な技術が入手可能である。不幸なことに、初期の減量が最適な治療目的ではない。寧ろ、問題は大部分の肥満患者が結局は彼らの体重を取り戻してしまうことにある。減量を確立し、および／または維持するために有効な手段が、今日の肥満の治療における主要な困難な課題である。
発明の概要
本発明の一つの目的は、グルコキナーゼの活性化剤であり、従って増大するグルコキナーゼ活性が有益である疾患の管理、治療、制御、または補助療法のために有用であり得る化合物を提供することである。
本発明のもう一つの目的は、１以上の薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤と共に、有効成分として、本発明による少なくとも一つの化合物を含有する医薬組成物を提供することである。
本発明のもう一つの目的は、グルコキナーゼの活性を増大させるための医薬を調製するための、下記一般式（II）によって表される化合物、薬学的に許容可能な酸もしくは塩基とのその何れかの塩、何れかの光学異性体、もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または何れかの互変異性体の使用を提供することである：
Figure 0004800964
ここでのAおよびBは以下で定義する。
更に、本発明の目的は、代謝性障害を治療するため、血糖値を低下させるため、高血糖症を治療するため、IGTを治療するため、シンドロームXを治療するため、空腹時血糖減損（IFG）を治療するため、２型糖尿病を治療するため、１型糖尿病を治療するため、グルコース寛容減損（IGT）の２型糖尿病への進行を遅延させるため、非インスリン要求性２型糖尿病のインスリン要求性２型糖尿病への進行を遅延させるため、異常脂肪血症を治療するため、高脂血症を治療するため、高血圧症を治療するため、食物摂取を低下させるため、食欲を調節するため、肥満症を治療するため、摂食行動を調節するため、またはエンテロインクレチンの分泌を向上させるための医薬を製造するための、本発明の化合物の使用を提供することである。
本発明のこれらの目的および更なる目的は、以下の詳細な説明の中で明らかになるであろう。
定義
ここに与えた構造式において、および本明細書の全体を通して、以下の用語は指定された意味を有する。
ここで用いる「任意に置換された」の用語は、任意に置換される部分が、特定された１以上の置換基で置換されていないか、または置換されているかの何れかであることを意味する。問題の部分が１以上の置換基で置換されているとき、該置換基は同じであってもよく、または異なっていてもよい。
二つの原子または変数の相対的位置に関してここで用いる「隣接した」の用語は、これら二つの原子または可変要素が一つの結合を共有し、または一方の可変要素が可変明細において他方の可変要素に先行し、若しくは後続していることを意味する。一例として、「原子Bに隣接した原子A」とは、二つの原子AおよびBが一つの結合を共有していることを意味する。
「ハロゲン」または「ハロ」の用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
「パーハロメチル」の用語は、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、またはトリヨードメチルを意味する。
Cx-y-アルキル、Cx-y-アルケニル、Cx-y-アルキニル、Cx-y-シクロアルキル、またはCx-y-シクロアルキル-Cx-y-アルケニル-における構造の接頭語の使用：は、指定された種類の基がｘ〜ｙの炭素原子を有することを意味する。
ここで使用する「アルキル」の用語は、単独または組合せにおいて、1〜10の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の一価の飽和炭化水素、例えば、C1-8-アルキルまたはC1-6-アルキルを意味する。典型的なC1-8-アルキル基およびC1-6-アルキル基には、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、4-メチルペンチル、ネオペンチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル等が含まれるが、これらに限定されない。ここで用いる「C1-8-アルキル」の用語は、二級C3-8-アルキルおよび三級C4-8-アルキルを含むものである。また、ここで用いる「C1-6-アルキル」の用語は、二級C3-6-アルキルおよび三級C4-6-アルキルを含むものである。
ここで用いる「アルキレン」の用語は、単独または組合せにおいて、1〜10の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の二価の炭化水素基、例えばC1-8-アルキレンまたはC1-6-アルキレンを意味する。ここで用いる「アルキレン」には、メチレン、エチレン等が含まれるが、これらに限定されない。
ここで用いる「アルケニル」の用語は、単独または組合せにおいて、2〜10の炭素原子および少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖の一価の炭化水素基、例えばC2-8-アルケニルまたはC2-6-アルケニルを意味する。典型的なC2-8-アルケニル 基およびC2-6-アルケニル基には、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、イソ-プロペニル、1,3-ブタジエニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、2,4-ヘキサジエニル、5-ヘキセニル等が含まれるが、これらに限定されない。
ここで用いる用語 「アルケニレン」は、単独または組合せにおいて、2〜10の炭素原子および少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖の二価の炭化水素基、例えばC2-8-アルケニレンまたはC2-6-アルケニレンを意味する。典型的なC2-8-アルケニレン基およびC2-6-アルケニレン基には、エテン-1,2-ジイル、プロペン-1,3-ジイル、メチレン-1,1-ジイル等が含まれるが、これらに限定されない。
ここで用いる「アルキニル」の用語は、単独または組み合わせにおいて、2〜10の炭素原子および少なくとも一つの炭素-炭素三重結合を含む直鎖または分岐鎖の一価の炭化水素基、例えばC2-8-アルキニルまたはC2-6-アルキニルを意味する。典型的なC2-8-アルキニル基およびC2-6-アルキニル基には、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、5-ヘキシニル、2,4-ヘキサジイニル等が含まれるが、これらに限定されない。
ここで用いる「アルキニレン」の用語は、単独または組合せにおいて、2〜10の炭素原子および少なくとも一つの炭素-炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖の二価の炭化水素基、例えばC2-8-アルキニレンまたはC2-6-アルキニレンを意味する。典型的なC2-8-アルキニレン基およびC2-6-アルキニレン基には、エチン-1,2-ジイル、プロピン-1,3-ジイル等が含まれるが、これらに限定されない。
ここで用いる「シクロアルキル」の用語は、単独または組合せにおいて、3〜12の炭素原子および任意に１以上の不飽和度を有する非芳香族性の一価の炭化水素基、例えばC3-8-シクロアルキルを意味する。このような環は、任意に、１以上のベンゼン環または１以上の他のシクロアルキル環と融合してもよい。典型的なC3-8-シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル等が含まれるが、これらに限定されない。
ここで用いる「シクロアルキレン」の用語は、単独または組合せにおいて、3〜12の炭素原子および任意に１以上の不飽和度を有する非芳香族性の二価の炭素環式炭化水素基、例えばC3-8-シクロ-アルキレンを意味する。このような環は、任意に、１以上のベンゼン環または１以上の他のシクロアルキル環に融合されてよい。典型的なC3-8-シクロアルキレン基には、シクロプロピル-1,1-ジイル、シクロプロピル-1,2-ジイル、シクロブチル-1,2-ジイル、シクロペンチル-1,3-ジイル、シクロヘキシル-1,4-ジイル、シクロヘプチル-1,4-ジイル、またはシクロオクチル-1,5-ジイル等が含まれるが、これらに限定されない。
ここで用いる「ヘテロ環状」または「ヘテロシクリル」の用語は、単独または組合せにおいて、１以上の不飽和度を有し且つS、SO、SO2、O、またはNから選択される１以上のヘテロ原子置換を含む3員〜12員のヘテロ環、例えばC3-8-ヘテロシクリルを意味する。このような環は、任意に、１以上のもう一つの「ヘテロ環」またはシクロアルキル環に融合されてよい。典型的なC3-8-ヘテロシクリル基には、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、ピペラジン等が含まれるが、これらに限定されない。
ここで用いる「ヘテロシクリレン」の用語は、単独または組合せにおいて、任意に１以上の不飽和度を有し、且つS、SO、SO2、O、またはNから選択される１以上のヘテロ原子を含む3員〜12員の二価のヘテロ環基を意味する。斯かる環は、任意に、１以上のベンゼン環または１以上のもう一つの「ヘテロ環」もしくはシクロアルキル環に融合されてよい。「ヘテロシクリレン」の例には、テトラヒドロフラン-2,5-ジイル、モルホリン-2,3-ジイル、ピラン-2,4-ジイル、1,4-ジオキサン-2,3-ジイル、1,3-ジオキサン-2,4-ジイル、ピペリジン-2,4-ジイル、ピペリジン-1,4-ジイル、ピロリジン-1,3-ジイル、モルホリン-2,4-ジイル、ピペラジン-1,4-ジイル等が含まれるが、これらに限定されない。
ここで用いる「アルコキシ」の用語は、単独または組合せにおいて、一価の基RaO-を意味し、ここでのRaは上記で定義したアルキルであり、例えばC1-8-アルコキシを与えるC1-8-アルキルである。典型的なC1-8-アルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ等が含まれるが、これらに限定されない。
ここで用いる「アルキルチオ」の用語は、単独または組合せにおいて、二価の硫黄原子を介して連結された上記アルキル基を含んでなり、前記硫黄原子からその遊離原子化結合を有する直鎖もしくは分岐鎖の一価の基、例えばC1-8-アルキルチオを意味する。典型的なC1-8-アルキルチオ基には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等が含まれるが、これらに限定されない。
ここで用いる「アルコキシカルボニル」の用語は、Raが上記で述べたアルキルである一価の基RaOC(O)-、例えばC1-8-アルコキシカルボニルを意味する。典型的なC1-8-アルコキシカルボニル基には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n-ブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、3-メチルブトキシカルボニル、n-ヘキソキシカルボニル等が含まれるが、これらに限定されない。
ここで用いる「カルバモイル」の用語は、NH2C(O)-を意味する。
ここで用いる「アリール」の用語は、炭素環式芳香族環基、または芳香族環系の基を意味する。また、アリールは、これら炭素環系の部分的に水素化された誘導体をも含むものである。
ここで用いる「ヘテロアリール」の用語は、単独または組合せにおいて、窒素、酸素、または硫黄ヘテロ原子から選択される１以上のヘテロ原子（ここでN-オキシドおよび硫黄モノオキシドおよび硫黄ジオキシドは許容可能なヘテロ芳香族置換である）を含む、例えば5〜7員の炭素を備えた芳香族環基、または7〜18の員原子を備えた芳香族環系の基、例えばフラニル、チエニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、およびインダゾリル等を意味する。また、ヘテロアリールは、以下で列挙するヘテロ環系の部分的に水素化された誘導体をも含むものである。
「アリール」および「ヘテロアリールの例には、フェニル、ビフェニル、インデン、フルオレン、ナフチル（1-ナフチル、2-ナフチル）、アントラセン」1-アントラセニル、2-アントラセニル、3-アントラセニル）、チオフェン（2-チエニル、3-チエニル）、フリル（2-フリル、3-フリル）、インドリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサトリアゾリル、チアトリアゾリル、キナゾリン、フルオレニル、キサンテニル、イソインダニル、ベンズヒドリル、アクリジニル、チアゾリル、ピロリル（1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル）、ピラゾリル（1-ピラゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、5-ピラゾリル）、イミダゾリル（1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル）、トリアゾリル（1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-4-イル、1,2,3-トリアゾール-5-イル、1,2,4-トリアゾール-3-イル、1,2,4-トリアゾール-5-イル）、オキサゾリル（2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル）、イソオキサゾリル（イソオキサゾ-3-イル、イソオキサゾ-4-イル、イソオキサゾ-5-イル）、イソチアゾリル（イソチアゾ-3-イル、イソチアゾ-4-イル、イソチアゾ-5-イル）、チアゾリル（2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル）、ピリジル（2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル）、ピリミジニル（2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、6-ピリミジニル）、ピラジニル、ピリダジニル（3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、5-ピリダジニル）、キノリル（2-キノリル、3-キノリル、4-キノリル、5-キノリル、6-キノリル、7-キノリル、8-キノリル）、イソキノリル（1-イソキノリル、3-イソキノリル、4-イソキノリル、5-イソキノリル、6-イソキノリル、7-イソキノリル、8-イソキノリル）、ベンゾ[b]フラニル（2-ベンゾ[b]フラニル、3-ベンゾ[b]フラニル、4-ベンゾ[b]フラニル、5-ベンゾ[b]フラニル、6-ベンゾ[b]フラニル、7-ベンゾ[b]フラニル）、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル（2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、5-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、6-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、7-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)）、ベンゾ[b]チオフェニル （ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、ベンゾ[b]チオフェン-3-イル、ベンゾ[b]チオフェン-4-イル、ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、ベンゾ[b]チオフェン-6-イル、ベンゾ[b]チオフェン-7-イル）、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェン-4-イル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェン-7-イル）、インドリル （1-インドリル、2-インドリル、3-インドリル、4-インドリル、5-インドリル、6-インドリル、7-インドリル）、インダゾール（1-インダゾリル、3-インダゾリル、4-インダゾリル、5-インダゾリル、6-インダゾリル、7-インダゾリル）、ベンゾイミダゾリル（1-ベンゾイミダゾリル、2-ベンゾイミダゾリル、4-ベンゾイミダゾリル、5-ベンゾイミダゾリル、6-ベンゾイミダゾリル、7-ベンゾイミダゾリル、8-ベンゾイミダゾリル）、ベンゾオキサゾリル（2-ベンゾオキサゾリル、3-ベンゾオキサゾリル、4-ベンゾオキサゾリル、5-ベンゾオキサゾリル、6-ベンゾオキサゾリル、7-ベンゾオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（2-ベンゾチアゾリル、4-ベンゾチアゾリル、5-ベンゾチアゾリル、6-ベンゾチアゾリル、7-ベンゾチアゾリル）、カルバゾリル（1-カルバゾリル、2-カルバゾリル、3-カルバゾリル、4-カルバゾリル）、5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン（5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン-1-イル、5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン-2-イル、5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン-3-イル、5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン-4-イル、5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン-5-イル）、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン（10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン-1-イル、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン-2-イル、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン-3-イル、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン-4-イル、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン-5-イル）、ベンゾ[1,3]ジオキソール（2-ベンゾ[1,3]ジオキソール、4-ベンゾ[1,3]ジオキソール、5-ベンゾ[1,3]ジオキソール、6-ベンゾ[1,3]ジオキソール、7-ベンゾ[1,3]ジオキソール）、プリニル、およびテトラゾリル（5-テトラゾリル、N-テトラゾリル）が含まれるが、これらに限定されない。
本発明はまた、上記で述べた環系の部分的または完全に飽和した類似体に関する。
二つの斯かる用語を組合せて、例えばアリール-アルキル、ヘテロアリール-アルキル、シクロアルキル-C1-6-アルキル等のようにして用いるとき、最初に言及された基は後で言及される基上の置換基であり、ここでの置換点、即ち、分子のもう一つの部分への結合点は、後者の基上にあることが理解されるべきである。例えば、
アリール-アルキル-：
Figure 0004800964
シクロアルキル-アルキル-：
Figure 0004800964
および
アリール-アルコキシ-：
Figure 0004800964
である。
ここで用いる「アリーレン」の用語は、単独または組合せにおいて、炭素環式の二価の環基または芳香族環系の二価の基を意味する。「アリーレン」の例には、ベンゼン-1,4-ジイル、ナフタレン-1,8-ジイル等が含まれる。用語 「アリーレン」の用語はまた、単独または組合せにおいて、アリールの定義で述べた一価の基についての他の二価の基をも含むものである。
ここで用いる「ヘテロアリーレン」の用語は、単独または組合せにおいて、窒素、酸素、または硫黄ヘテロ原子（N-オキシド、硫黄モノオキシドおよび硫黄ジオキシドは許容可能なヘテロ芳香族置換である）を含む5〜7員の芳香族環の二価の基、または芳香族環系の二価の基を意味する。ここで使用する「ヘテロアリーレン」の例は、フラン-2,5-ジイル、チオフェン-2,4-ジイル、1,3,4-オキサジアゾール-2,5-ジイル、1,3,4-チア-ジアゾール-2,5-ジイル、1,3-チアゾール-2,4-ジイル、1,3-チアゾール-2,5-ジイル、ピリミジン-2,4-ジイル、ピリミジン-2,3-ジイル、ピリミジン-2,5-ジイル、ピリミジン-2,4-ジイル、キノリン-2,3-ジイル等である。「ヘテロアリーレン」の用語は、単独または組合せにおいて、ヘテロアリールの定義において述べた一価の基についての他の二価の基をも含むものである。
ここで用いる「アルキルスルファニル」の用語は、基RaS-を意味し、ここでのRaは上記で述べたアルキルである。
ここで用いる「アルキルスルフェニル」の用語は、基RaS(O)-を意味し、ここでのRaは上記で述べたアルキルである。
ここで用いる「アルキルスルホニル」の用語は、基RaSO2-を意味し、ここでのRaは上記で述べたアルキルである。
ここで用いる「アシル」の用語は、基RaC(O)-を意味し、ここでのRaは上記で述べたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクリルである。
ここで用いる「アロイル」は、基RaC(O)-を意味し、ここでのRaは上記で述べたアリールである。
ここで用いる「ヘテロアロイル」の用語は、基RaC(O)-を意味し、ここでのRaは上記で述べたヘテロアリールである。
ここで用いる「アリールオキシカルボニル」の用語は、基Ra-O-C(O)-を意味し、ここでのRaは上記で述べたアリールである。
ここで用いる「アシルオキシ」の用語は、基RaC(O)O-を表し、ここでのRaは上記で述べたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクリルである。
ここで用いる「アリールオキシ」の用語は、基Ra-O-を意味し、ここでのRaは上記で述べたアリールである。
ここで用いる「アロイルオキシ」の用語は、基RaC(O)O-を意味し、ここでのRaは上記で述べたアリールである。
ここで用いる「ヘテロアロイルオキシ」の用語は、基RaC(O)O-を意味し、ここでのRaは上記で述べたヘテロアリールである。
「アルキル」、「シクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」等の用語を用いるとき、またはそれらの接頭語根が置換基の名称の中に現れるとき（例えばアリールアルコキシアリールオキシ）は常に、それらは「アルキル」および「アリール」について上記で与えられた限定を含むものとして解釈されるべきである。
ここで用いるとき、「オキソ」の用語は、置換基=Oを意味するものである。
ここで用いるとき、「メルカプト」の用語は、置換基-SHを意味するものである。
ここで用いるとき、「カルボキシ」の用語は、置換基-COOHを意味するものである。
ここで用いるとき、「シアノ」の用語は、置換基-CNを意味するものである。
ここで用いるとき、「アミノスルホニル」の用語は、置換基-SO2NH2を意味するものである。
ここで用いるとき、「スルファニル」の用語は、置換基-S-を意味するものである。
ここで用いるとき、「スルフェニル」の用語は、置換基-S(O)-を意味するものである。
ここで用いるとき、「スルホニル」の用語は、置換基-S(O)2-を意味するものである。
ここで用いるとき、「直接結合」の用語は、構造的可変要素明細の一部の場合、該可変要素を「直接結合」とした、これに隣接（先行および後続）した置換基の直接的な接合を意味する。
ここで用いる「低級」の用語は、1〜6の炭素原子を有する基を井美氏、接頭語Cx-6-で指定される。従って、低級アルキルはC1-6-アルキルとして示されてよく、低級アルキレン は C2-6-アルキレンとして示されてよい。
Cx-y-シクロアルキル-Ca-b-アルケニルのような基は、この基の結合点が最後に記載される基の一部の中にあることを指定するものである。
ここで用いるとき、「任意に」の用語は、その後に記載される事項が存在しても存在しなくてもく、存在する事項および存在しない事項の両方を含むことを意味する。
ここで用いるとき、「置換された」の用語は、指定された一つまたは複数の置換基での置換を意味し、特に断らない限り多重置換度が許容される。
ここで用いるとき、「結合された」または「-」（例えば、骨格へのカルボニル結合点を示す-COR11）は、安定ナ共有結合を意味する。
ここで用いるとき、「含む」または「含んでいる」の用語は、上記で定義したアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルに沿った何れかの位置における、O、S、SO、SO2、N、もしくはN-アルキルの何れか１以上でのインラインの置換を意味することができ、例えば、-CH2-O-CH2-、-CH2-SO2-CH2-、-CH2-NH-CH3等が含まれる。上記で定義した一定の用語は、構造式中において二回以上出てくることがあり、このような場合の各々の用語は、他の用語から独立に定義されるべきものである。
ここで用いるとき、「溶媒和物」の用語は、本発明の化合物の溶質および溶媒によって形成された可変化学量論的複合体である。本発明の目的のための斯かる溶媒は、溶質の生物学的活性を妨げない可能性がある。溶媒は、例えば水、エタノール、または酢酸で合ってよい。
ここで用いるとき、「生体内加水分解可能なエステル」の用語は、本発明の物質の生物学的活性を妨害せず、ａ）該物質に対して作用の持続、作用の開始等のようなインビボでの有利な性質を与えるか、またはｂ）生物学的に不活性であるが、患者によってインビボで生物学的活性成分へと容易に変換される、本発明の化合物の薬物エステルである。この利点は、例えば、当該生体内加水分解可能なエステルが経口的に腸から吸収され、血漿中で本発明の化合物に変換されることである。このような多くの例が当該技術において知られており、例えば、低級アルキルエステル（例えばC1-4）、低級アシルオキシアルキルエステル、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステル、およびコリンエステルが含まれる。
ここで用いるとき、「生体内加水分解可能なアミド」の用語は、本発明の物質の生物学的活性を妨害せず、ａ）該物質に対して作用の持続、作用の開始等のようなインビボでの有利な性質を与えるか、またはｂ）生物学的に不活性であるが、患者によってインビボで生物学的活性成分へと容易に変換される、本発明の化合物の薬物アミドである。この利点は、例えば、当該生体内加水分解可能なアミドが経口的に腸から吸収され、血漿中で本発明の化合物に変換されることである。このような多くの例が当該技術において知られており、例えば、低級アルキルアミド、α-アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、およびアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが含まれる。
ここで用いるとき、「プロドラッグ」の用語には、生体内加水分解可能なアミドおよび生体内加水分解可能なエステルが含まれ、更に、ａ）このようなプロドラッグにおける生体内加水分解可能な官能基が本発明の化合物中に包含される化合物、およびｂ）所定の官能基において生物学的に酸化または還元されて、本発明の薬物を生じ得る化合物を包含するものである。これら官能基の例には、1,4-ジヒドロピリミジン、N-アルキルカルボニル-1,4-ジヒドロピリミジン、1,4-シクロヘキサジエン、tert-ブチル等が含まれるが、これらに限定されない。
「薬理学的に有効な量」の用語は組織、研究者または臨床医が求めている動物またはヒトの生物学的もしくは医学的応答を誘起するような、薬物または医薬の量を意味する。この量は、治療的に有効な量であることができる。「治療的に有効な量」の用語は、求められている動物またはヒトの治療的追う伊藤を誘起するような、薬物または医薬の量を意味するものである。
ここで用いる「治療」および「治療する」の用語は、疾患、障害、または状態と闘う目的での患者の管理および看護を意味する。この用語は、患者が罹患している所定の障害のについての全範囲の治療、例えば、疾患、障害もしくは状態の進行を遅延させること、症状および合併症を緩和すること、疾患を予防すること、および／または疾患、障害もしくは状態を治癒もしくは排除することを含むものである。治療される患者は、好ましくは哺乳類、特にヒトである。
ここで用いる「ヒトインスリン」の用語は、天然に産生されたインスリン、または組換えにより産生されたインスリンを意味する。組換えヒトインスリンは、何れか適切な宿主細胞中で産生されてよく、例えば、宿主はバクテリア細胞、真菌（酵母を含む）細胞、昆虫細胞、動物細胞、または植物の細胞であってよい。
ここで用いる「インスリン誘導体」の表現（および関連表現）は、少なくとも一つの有機置換基が１以上のアミノ酸に結合した、ヒトインスリンまたはその類似体を意味する。
ここで用いる「ヒトインスリンの類似体」（および関連表現）は、得られる類似体がインスリン活性を保持するように、１以上のアミノ酸が欠失および／または他のアミノ酸（コードされないアミノ酸を含む）で置換されたヒトインスリン、または追加のアミノ酸を含んでいるヒトインスリン（即ち、51アミノ酸を越えるインスリン）を意味する。
ここで用いる「酸に対して安定化されたインスリン」の用語は、7未満のpH値において脱アミド化または二量体化しないインスリン類似体を意味する。特に、該類似体はC末端残基としてAsnまたはAspを有することができない。
発明の説明
グルコキナーゼ（GK）は、血中グルコースのホメオスタシスにおいて重要な役割を果たしている。GKはグルコースのリン酸化を触媒するが、これは肝細胞および膵臓β細胞における糖分解の律速反応である。肝臓において、GKはグルコース取り込みおよびグリコーゲン合成の両方の速度を決定しており、更に、種々のグルコース応答性遺伝子の調節にも必須であると考えられている（Girard, J.et al.,Annu Rev Nutr 17,325-352(1997)）。β細胞において、GKは、グルコース利用を決定しており、従ってグルコース刺激によるインスリン分泌のために必要である。GKはまた、視床下部におけるニューロン集団においても発現し、そこでは摂食行動に関連しており、また腸においても発現し、そこではエンテロインクレチンの分泌に寄与している。
GKは、異なる２つの主な特徴を有する：即ち、その発現がグルコース検出を必要とする組織（主に肝臓および膵臓β細胞）に制限されることと、グルコースに対するS0.5がヘキソキナーゼファミリーの他のメンバーよりも非常に高いこと（8-12mM）である。これらの速度論的特徴のために、血清グルコース濃度の変化は肝臓でのグルコース代謝の変化と平行しており、これが肝グルコース生産とグルコース消費の間の均衡を調節する。
従って、グルコキナーゼの活性化剤は、グルコキナーゼ活性の増加が有益である疾患の治療にとって有用であり得る。それ故に、グルコキナーゼを活性化してグルコキナーゼ酵素活性を増大させる薬物が必要とされている。斯かる薬物は、グルコキナーゼ活性の増大が有益な疾患、例えば１型糖尿病および２型糖尿病等の疾患の治療に有用であろう。
グルコキナーゼの活性化剤はまた、低グルコース濃度を検知して、低血糖に対する神経液性応答を発生させることにおいて役割を果たしており、従って、低血糖症になる傾向が高い１型糖尿病に罹患した患者の治療に有用である。
１型糖尿病は、高グルコース濃度および多尿症を特徴とする複合疾患である。血糖の持続的上昇に対して二次的に、患者は網膜症、神経症、腎障害、神経症および心臓血管系疾患のような交配的合併症を発症する。糖尿病的フェノタイプを改善する主要な目的は、空腹時および食後の高血糖症を低減して、糖尿病性合併症の発症を回避または遅延させることである。糖尿病抑制および合併症の臨床試験は、毎日多数回注射によるインスリン投与による血糖値の厳密な制御は、合併症の発症を遅延させることを示している。しかし、このような広範な治療には、体重の増加および低血糖発作の発生についての高いリスクが付随する。従って、このような副作用を伴わずに、グルコース制御を達成する別の治療が開発されている。肝臓におけるGKの過剰発現およびインスリンの皮下注射の組合せは、１型糖尿病動物において、インスリン単独での治療よりも良好な血糖値制御を提供する（Morral, N., et al. Human Gene Therapy 13, 1561-1570 (2002)）。更に、肝臓GKの加増発現は、インスリン受容体欠損マウスが発症する代謝性障害を部分的に補償することができる（Jackerott, M. et al. Diabetologia 45, 1292-1297 (2002)）。
本発明はまた、糖尿病および肥満症の組合せ治療のためのGK活性化剤の使用に関する。GK、GK調節タンパク質、およびKATPチャンネルは、エネルギーバランスの調節および食物摂取の制御において重要な脳の領域である視床下部のニューロンに発現する。これらニューロンは、食欲促進および穂区欲抑制性のニューロペプチドを発現することが示されており、周囲グルコース濃度の変化によって阻害および活性化される視床下部内のグルコース検知ニューロンであると仮定されている（Mobbs, C. V. et al, American Journal of Physiology, Endocrinology & Metabolism 281, E649-54 (2001)）。グルコースレベルの変化を検知するこれらニューロンの能力は、種々の遺伝的また実験的に誘導された肥満モデルにおいて欠失している（Spanswick, D. et al, Nature Neuroscience 3, 757-8 (2000), Levin, B. E. et al, Brain Research 808, 317-9 (1998)）。グルコキナーゼの競争的阻害剤であるグルコース類似体の脳室内（icv）注射は、痩せたラットの食物摂取を刺激する（Kurata, K. et al, Metabolism: Clinical & Experimental 38, 46-51 (1989)）。これとは対照的に、グルコースのicv注射は摂食を抑制する（Kurata, K.et al, Physiology & Behavior 37, 615-20 (1986)）。GKの小分子活性化剤は、糖尿病に加えて、肥満を含む摂食障害の治療において治療的に使用されてよい。この視床下部的な効果は、２型糖尿病の治療のためのグルコースホメオスタシスを正常化することにおいて、肝臓および／または膵臓で作用する同じ化合物の効果に対して相加的または相乗的である。従って、GK／GK調節タンパク質系は、糖尿病および肥満症の両方において有益な潜在的標的として記載することができる。
グルコースに誘発されたインスリン放出の大きさは、胃腸管ホルモンであるGLP-1（グルカゴン様ペプチド１）およびGIPの作用に高度に依存する。低レベルおよび高レベルのグルコースでインスリン放出を刺激するスルホニル尿素とは異なり、β細胞に対するGLP-1の作用はグルコース依存性である（Gromada, J. et al., Pfluigers Arch 435, 583-594 (1998)）。従って、GLP-1受容体アゴニストおよび活性GLP-1の分解を遅くする薬物が、２型糖尿病のための新規治療剤として開発途上にある。別の戦略は、内因性GLP-1レベルを高めることである。潜在的な興味は、GLP-1およびGIPの放出がグルコキナーゼを発現する内分泌細胞（Jetton, T.L. et al., J. Biol. Chem. 269, 3641-3654 (1994)）およびグルコース応答性ニューロン（Liu, M. et al., J. Neurosci. 19, 10305-10317 (1999)）によって調節され得る可能性である。腸K細胞によるGIPの法移出は、グルコースによって直接制御され（Kieffer, T.J. et al., Am J Physiol 267, E489-E496 (1994)）、またGLUTag細胞からのGLP-1分泌は、インスリン分泌についてβ細胞に見られるのと同じ機構を介してグルコースによりトリガーされること（Reimann, F. et al, Diabetes 51, 2757-2763 (2002)）が報告されている。従って、グルコキナーゼの小分子活性化剤は、GLP-1および／またはGIP分泌を増大させるために使用されてよく、従って、ベータ細胞劣化（例えばβ細胞の壊死またはアポトーシス）の治療、調節、阻害、減少、低減、停止、または予防のために使用してよい。
以下の実施形態によって、本発明を更に説明する。
実施形態１： 一般式(I)によって表わされる化合物、薬学的に許容可能な酸もしくは塩基とのその何れかの塩、何れかの光学異性体、もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または何れかの互変異性体：
Figure 0004800964
ここで、
Bは下記の通りであり、
Figure 0004800964
R1、R2、R3、R4、R6およびR7は、
・水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、CF3；または
・-NR10R11；または
・C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキルC1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、アリール-C1-6-アルコキシ、ヘテロアリール-C1-6-アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C1-6-アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール-C1-6-アルキルチオ、ヘテロアリール-C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリール、ヘテロアリール、C1-6-アルキル-カルボニル、-C(O)-O-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキルオキシ、アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、ジ-(C1-6-アルキル)アミノ-C1-6-アルキル、C16-アルキルスルファモイル、ジ(C1-6-アルキル)スルファモイル、C1-6-アルキルスルフィナモイル、またはジ(C1-6-アルキル)スルフィナモイル［これらの各々は任意に、R12から独立に選択される１以上の置換基で置換される］；または
・-CO-NR13R14
からなる群から選択され；
R10およびR11は、独立に、水素、C1-6-アルキル、-C(O)-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、-C(O)C1-6-アルキル-C(O)OH、-S(O)2CH3、またはアリールを表し；
R12は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、CF3、C1-6-アルキル、-S(O)2CH3または-S(O)2NH2-であり；
R13およびR14は、水素、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、アリール、またはヘテロアリール［これらの各々は、任意に、R15から独立に選択される１以上の置換基で置換される］からなる群から独立に選択され；またはR13およびR14は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジン、ホモピペラジンまたはモルホリンのような複素環を形成し；
R15は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、CF3、C1-6-アルキル、-S(O)2CH3、または-S(O)2NH2-であり；
R5は、
・C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルケニル-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルカルバモイル-C1-6-アルキル、ジ-(C1-6-アルキル)カルバモイル-C1-6-アルキル［これらの各々は、任意に、R32から独立に選ばれる１以上の置換基で置換される］；または
・アリール-C1-6-アルキル、アリール-C(O)-C1-6-アルキル、アリール-O-C1-6-アルキル、またはアリール-S-C1-6-アルキル［ここでのアリール基は、任意に、R20から独立に選択される１以上の置換基で置換されてよい］； または
・ヘテロアリール-C1-6-アルキル［ここでのヘテロアリール基は、任意に、R26から独立に選択される１以上の置換基で置換されてよい］；または
・-C1-6-アルキル-C(O)-NR28R29、または-C1-6-アルキル-NR28R29［ここでのアルキル部分は、R33から独立に選択される１以上の置換基で置換されてよい］；または
・-C(O)NR30R31
から選択され；
R32およびR33は、独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、CF3、C1-6-アルキル、-S(O)2CH3、または-S(O)2NH2-であり；
R20は、
・水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、CF3、ヒドロキシ、カルボキシ；または
・-C(O)-O-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルフィニル、C1-6-アルキルスルファモイル、ジ(C1-6-アルキル)スルファモイル、C1-6-アルキルスルフィナモイル、ジ(C1-6-アルキル)スルフィナモイル、カルボキシ-C1-6-アルキル、アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、ジ-(C1-6-アルキル)アミノ-C1-6-アルキル、またはヒドロキシ-C1-6-アルキル［これらの各々は、任意に、R21から独立に選択される１以上の置換基で置換される］；または
・-NR22R23、またはR34から独立に選択される１以上の置換基で任意に置換される-C1-6-アルキル-NR22R2；または
・-CONR24R25
であり；
R21は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、CF3、ヒドロキシ、C1-6-アルキル、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2またはカルボキシであり；
R22およびR23は、水素、-C(O)-C1-6-アルキル、またはC1-6アルキルから独立に選択され；
R24およびR25は、水素、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、カルボキシC1-6-アルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、またはR24およびR25は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジン、ホモピペラジンまたはモルホリンのような複素環を形成し；
R26は、
・水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ；または
・-C(O)O-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、スルホニル、C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルフィニル、C1-6-アルキルスルファモイル、ジ(C1-6-アルキル)スルファモイル、C1-6-アルキルスルフィナモイル、ジ(C1-6-アルキル)スルフィナモイル、カルボキシ-C1-6-アルキル、アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、ジ-(C1-6-アルキル)アミノ-C16-アルキル、またはヒドロキシ-C1-6-アルキル［これらの各々は、任意に、R27から独立に選択される１以上の置換基で置換される］；
R27は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、またはカルボキシであり；
R28およびR29は、独立に、水素、-C(O)-O-C1-6-アルキル、-C(O)-C1-6-アルキル、またはC1-6-アルキルから選択され；
R30およびR31は、水素、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、またはR30およびR31は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジン、ホモピペラジンまたはモルホリンのような複素環を形成し；
R34はハロゲン、ニトロ、シアノ、CF3、ヒドロキシ、C1-6-アルキル、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2またはカルボキシであり；
Aは、任意にR40、R41およびR42から独立に選択される１以上の置換基で置換されるへテロアリールであり；
R40、R41およびR42は、
・ハロゲン、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、CF3、SCN； または
・C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルアミノ、ジ(C1-6-アルキル)アミノ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルフィニル、-C(O)-O-C1-6-アルキル、-C(O)-C1-6-アルキル、-NH2-C(O)-C1-6アルキル、-C1-6アルキル-O-C1-6-アルキル、-C1-6アルキル-S-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、ジ(C1-6-アルキル)アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、またはヒドロキシ-C1-6-アルキル［これらの各々は、任意に、R43から独立に選択される１以上の置換基で置換される］；または
・アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルコキシ、ヘテロアリール-C1-6-アルコキシ、アリール-C1-6-アルキルチオ、ヘテロアリール-C1-6-アルキルチオ、ヘテロアリール-チオ-C1-6-アルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリール-C1-6-アルキルアミノ［これらの各々は任意に、アリールもしくはヘテロアリール部分上においてR44から独立に選択される１以上の置換基で置換される］；または
・C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルケニル-C1-6-アルキル［これらの各々は任意に、シクロアルキル部分上において、R45から独立に選択される１以上の置換基で置換されてよい］；または
・-NR46R47、-C1-6-アルキル-NR46R47、-C1-6-アルキル-S-R48、-C1-6-アルキル-S(O)-R48、-C1-6-アルキル-S(O)2-R48［ここでのアルキル部分は、R52から独立に選択される１以上の置換基で置換されてよい］；または
・-CONR49R50、R53から独立に選択される１以上の置換基で任意に置換される-C1-6-アルキル-CONR49R50
から独立に選択されるか、または、R40、R41およびR42のうちの二つが一緒になって、C2-5-アルキレンブリッジを形成することができ；
R43、R44およびR45は、独立に、C1-6-アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3、カルボキシ-C1-6-アルキル、-S(O)2CH3、または-S(O)2NH2-であり；
R46およびR47は、独立に、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリールを表すか、またはR44およびR45は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジン、ホモピペラジン、もしくはモルホリンのような複素環を形成し；
R48は、
・C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、またはヒドロキシ-C1-6-アルキル；または
・アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-6-アルキル、またはヘテロアリール-C1-6-アルキル［ここでのアリールまたはヘテロアリール部分は任意に、R51から独立に選択される１以上の置換基で置換される］；または
・C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルケニル-C1-6-アルキル
から選択され；
R49およびR50は、独立に、水素およびC16-アルキルから選択され；
R51は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、CF3、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、またはカルボキシ-C1-6-アルキルであり；
R52およびR53は、独立に、C1-6-アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3、-S(O)2CH3、または-S(O)2NH2である：
但し、下記の化合物は除外され；
Figure 0004800964
Figure 0004800964
Figure 0004800964
また、Aがチアゾリルで、Bがインドリルである場合、Aは、その4位において
・任意にC1-4-アルキルで置換されたC5-8-シクロアルキル；
・任意にハロゲン、C1-6-アルキル、C1-3アルコキシもしくはC1-3チオアルコキシ、ニトロまたはCF3から選択される１以上の置換基で置換されたアリール；
・C1-3-アルキルまたはハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されたヘテロアリール
で置換されることはできず、
更に、Aがチアジアゾリルであり、Bが非置換インドリル、または窒素原子上において
・-C(O)-C1-4-アルキル；
・-(CH2)nC(O)R［ここでのnは1または2であり、RはOR1'またはNR1'R2'であり、R1'R2'はHまたはC1-4-アルキルから選択される］；
・ヒドロキシ-C1-4-アルキル；
・C2-6アルコキシアルキル；
・テトラヒドロピラニル
で置換されたインドリルである場合、Aは、3-位において
・フェニル、ピリジン、もしくはピリミジン［これらの各々は任意に、Cl、Br、C1-3-アルキルもしくはC1-3-アルコキシ、およびCF3から選択される４以下の置換基で置換されてよい］；
・ハロゲン、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシで任意に置換されたナフチル
で置換されることはできない。
実施形態２： Bが下記の通りである、実施形態１に従う化合物：
Figure 0004800964
実施形態３： Bが下記の通りである、実施形態２に従う化合物：
Figure 0004800964
実施形態４： Bが下記の通りである、実施形態３に従う化合物：
Figure 0004800964
実施形態５： Bが下記の通りである、実施形態４に従う化合物：
Figure 0004800964
実施形態６： Bが下記の通りである、実施形態３に従う化合物：
Figure 0004800964
実施形態７： Bが下記の通りである、実施形態６に従う化合物：
Figure 0004800964
実施形態８： 置換基R1、R2、R3 およびR4の少なくとも一つがHとは異なる、実施形態１〜７の何れか１項に従う化合物。
実施形態９： R3がHとは異なる、実施形態８に従う化合物。
実施形態１０： 実施形態１〜９の何れか１項に従う化合物であって、Aが、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、1,3,4-チアジアゾリル 1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、ピラゾリル、1,2,4-トリアゾリル、テトラゾリル、3-オキソ-ピラゾリル、3-オキソ-イミダゾリル、3-オキソ-チアゾリル、チアゾリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3,5-トリアジニルl、1,2,4-トリアジニルl、ベンゾイミダゾリル、4-オキソ-ピリミジル、ピリダジニルまたは2-オキソ-ピリミジル［これらの各々は、任意に、R40、R41およびR42から独立に選択される１以上の置換基で任意に置換されてよい］である化合物。
実施形態１１： 実施形態１０に従う化合物であって、Aが、チアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、ピリジル、またはピリミジニル［これらの各々は任意に、R40、R41およびR42から独立に選択される１以上の置換基で置換されてよい］である化合物。
実施形態１２： 実施形態１１に従う化合物であって、Aが、チアゾリルまたは1,2,4-チアジアゾリル［これらの各々は任意に、R40、R41およびR42から独立に選択される１以上の置換基で置換されてよい］である化合物。
実施形態１３： Aが次式で表される、実施形態１１に従う化合物：
Figure 0004800964
実施形態１４： Aが次式で表される、実施形態１２に従う化合物：
Figure 0004800964
実施形態１５： Aが次式で表される、実施形態１４に従う化合物：
Figure 0004800964
実施形態１６： Aが次式で表される、実施形態１５に従う化合物：
Figure 0004800964
実施形態１７： Aが次式で表される、実施形態１５に従う化合物：
Figure 0004800964
実施形態１８： R6およびR7が水素である、実施形態１〜１７の何れか１項に記載の化合物。
実施形態１９： 実施形態１〜１８の何れか１項に記載の化合物であって、R1、R2、R3およびR4が下記からなる群から独立に選択される化合物：
・水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3；または
・-NR10R11；または
・C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、 C1-6-アルコキシ、アリール-C1-6-アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルフィニル、アリール、ヘテロアリール、 C1-6-アルキル-カルボニル、カルボキシ-C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、ジ(C1-6-アルキル)アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、またはカルボキシ-C1-6-アルキルオキシ［これらの各々は、任意に、R12から独立に選択される１以上の置換基で置換される］；または
・-CO-NR13R14。
実施形態２０： R1、R2、R3およびR4が下記からなる群から独立に選択される、実施形１９に従う化合物：
・水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3；または
・-NR10R11；または
・C1-6-アルキル、ベンジル、C1-6-アルコキシ、ベンジルオキシ、フェニル、C1-6-アルキル-カルボニル、カルボキシ-C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、ジ(C1-6-アルキル)アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキルまたはカルボキシ-C1-6-アルキルオキシ［これらの各々は、任意に、R12から独立に選択される１以上の置換基で置換される］；または
・-CO-NR13R14。
実施形態２１： R1、R2、R3およびR4が下記からなる群から独立に選択される、実施形２０に従う化合物：
・水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3；または
・-NR10R11；または
・C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、ジ(C1-6-アルキル)アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、またはカルボキシ-C1-6-アルキルオキシ［これらの各々は、任意に、R12から独立に選択される１以上の置換基で置換される］；または
・-CO-NR13R14。
実施形態２２： R1、R2、R3およびR4が下記からなる群から独立に選択される、実施形２１に従う化合物：
・水素、F、Cl、Br、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3；または
・-NR10R11；または
・メチル、エチル、プロピル、-CH2-C(O)OH、-(CH2)2-C(O)OH、-CH2-OH、-(CH2)2-OH、-O-CH2-C(O)OH、-(CH2)2-N(CH3)2、-O-(CH2)2-C(O)OH；または
・-CO-NR13R14。
実施形態２３： 実施形態１〜２２の何れか１項に従う化合物であって、 R10およびR11が、独立に、水素、メチル、-C(O)-CH3、-C(O)-CH2CH3、-CH2-C(O)OH、-CH2)2-C(O)OH、-C(O)-CH2-C(O)OH、またはS(O)2CH3を表す化合物。
実施形態２４： 実施形態２３に従う化合物であって、R10がHであり、R11が水素、メチル、-C(O)-CH3、-C(O)-CH2CH3、-CH2-C(O)OH、-(CH2)2-C(O)OH、-C(O)-CH2-C(O)OH、または-S(O)2CH3である化合物。
実施形態２５： R12がハロゲンである、実施形態１〜２４の何れか１項に従う化合物。
実施形態２６： 実施形態１〜２５の何れか１項に従う化合物であって、R13およびR14が、水素、メチル、エチル、またはプロピルから独立に選択される化合物。
実施形態２７： 実施形態２６に従う化合物であって、R13およびR14は両者が水素であるか、または両者がメチルであるか、または両者がエチルであるか、または両者がプロピルである化合物。
実施形態２８： 実施形態１〜２５の何れか１項に従う化合物であって、R13およびR14は、それらが結合している窒素と一緒になってモルホリン環を形成する化合物。
実施形態２９： 実施形態１〜２８の何れか１項に従う化合物であって、R15がハロゲンである化合物。
実施形態３０： 実施形態１〜２９の何れか１項に従う化合物であって、R5が下記から選択される化合物：
・C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルケニル-C1-6-アルキル、シアノメチル、カルボキシメチル、C1-6-アルキルカルバモイル-C1-6-アルキル、ジ-(C1-6-アルキル)カルバモイル-C1-6-アルキル［これらの各々は、任意に、R32から独立に選択される１以上の置換基で置換されてよい］;または
・フェニル-C1-6-アルキル［ここでのフェニル基は、R20から独立に選択される１以上の置換基で置換されてよい］；または
・ヘテロアリール-C1-6-アルキル［ここでのヘテロアリール部分は、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、3-オキソピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,2,3-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,3,5-トリアジニルl、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、テトラゾリル、チアジアジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニル、チアゾリジニル、2-チオオキソチアゾリジニルから選択され、またヘテロアリール基はR26から独立に選択される１以上の置換基で置換されてよい］；または
・-C1-6-アルキル-NR28R29；または
・-CONR30R31。
実施形態３１： R5が下記から選択される実施形態３０に従う化合物：
・C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルケニル-C1-6-アルキル、シアノメチル、カルボキシメチル、C1-6-アルキルカルバモイルメチル、ジ-(C1-6-アルキル)カルバモイルメチル［これらの各々は、任意に、R32から独立に選択される１以上の置換基で置換されてよい］；または
・フェニル-C1-6-アルキル［ここでのフェニル基は、 R20から独立に選択される１以上の置換基で置換されてよい］；または
・ヘテロアリール-C1-6-アルキル［ここでのヘテロアリール部分は、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、またはチアゾリジニルから選択され、またヘテロアリール基はR26から独立に選択される１以上の置換基で置換されてよい］；または
・-C1-6-アルキル-NR28R29；または
・-CONR30R31。
実施形態３２： R5が下記から選択される実施形態３１に従う化合物：
・C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルケニル-C1-6-アルキル［これらの各々は、任意に、R32から独立に選択される１以上の置換基で置換されてよい］；または
・フェニル-C1-6-アルキル［ここでのフェニル基は、R20から独立に選択される１以上の置換基で置換されてよい］；または
・-C1-6-アルキル-NR28R29；または
・-CONR30R31。
実施形態３３： R5が下記から選択される実施形態３２に従う化合物：
・C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルケニル-C1-6-アルキル［これらの各々は、任意に、R32から独立に選択される１以上の置換基で置換されてよい］；または
・フェニル-C1-6-アルキル［ここでのフェニル基は、R20から独立に選択される１以上の置換基で置換されてよい］。
実施形態３４： R5が下記から選択される実施形態３３に従う化合物：
・メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル［ここでの各アルキルは任意に、R32から独立に選択される１以上の置換基で置換される］、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、iso-プロペニル、1,3-ブタジエニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、3-メチル-2-ブテニル、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル；
・
Figure 0004800964
または
・フェニル-C1-6-アルキル［ここでのフェニル基は、 R20から独立に選択される１以上の置換基で置換されてよい］。
実施形態３５： R5が下記から選択される実施形態３４に従う化合物：
・メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル［ここでの各アルキルは任意に、R32から独立に選択される１以上の置換基で置換される］、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、iso-プロペニル、1,3-ブタジエニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-1-プロペニル、3-メチル-2-ブテニル；または
・
Figure 0004800964
または
・フェニル-C1-6-アルキル［ここでのフェニル基は、R20から独立に選択される１以上の置換基で置換されてよい］。
実施形態３６： R5が下記から選択される実施形態３５に従う化合物：
・メチル、エチル、プロピル［ここでの各アルキルは任意に、R32から独立に選択される１以上の置換基で置換される］、1-プロペニル、2-プロペニル、iso-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、3-メチル-2-ブテニル；または
・
Figure 0004800964
または
・ベンジル［ここでのフェニル基は、 R20から独立に選択される１以上の置換基で置換されてよい］。
実施形態３７： 実施形態１〜３６の何れか１項に従う化合物であって、R20が、
・ハロゲン、シアノ、CF3、ヒドロキシ、カルボキシ；または
・-C(O)-O-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、カルボキシ-C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル［これらの各々は任意に、R21から独立に選択される１以上の置換基で置換される］；または
・-NR22R23、-C1-6-アルキル-NR22R23；または
・-CONR24R25
である化合物。
実施形態３８： 実施形態３７に従う化合物であって、R20が、
・ハロゲン、シアノ、CF3、ヒドロキシ、カルボキシ；または
・-C(O)-O-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル；または
・-NR22R23；または
・-CONR24R25
である化合物。
実施形態３９： 実施形態３８に従う化合物であって、R20が、
・ハロゲン、シアノ、CF3、ヒドロキシ、カルボキシ；または
・C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル
である化合物。
実施形態４０： 実施形態３９に従う化合物であって、R20がハロゲン、シアノ、CF3、ヒドロキシ、カルボキシ、-O-CH3、-O-(CH3)2、メチル、エチル、またはプロピルである化合物。
実施形態４１： 実施形態１〜４０の何れか１項に従う化合物であって、R21がハロゲンである化合物。
実施形態４２： 実施形態１〜４１の何れか１項に従う化合物であって、R22およびR23 が水素、-C(O)-CH2、メチル、エチルまたはプロピルから独立に選択される化合物。
実施形態４３： 実施形態１〜４２の何れか１項に従う化合物であって、R24およびR25が、水素、メチル、エチルまたはプロピルからなる群から独立に選択される化合物。
実施形態４４： 実施形態１〜４３の何れか１項に従う化合物であって、R26が、
・ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ；または
・-C(O)-O-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル［これらの各々は、任意に、R27から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換される］
である化合物。
実施形態４５： 実施形態１〜４４の何れか１項に従う化合物であって、R26は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、またはプロピルデアル化合物。
実施形態４６： 実施形態１〜４５の何れか１項に従う化合物であって、R27がハロゲンである化合物。
実施形態４７： 実施形態１〜４６の何れか１項に従う化合物であって、R28およびR29が、水素またはメチルから独立に選択される化合物。
実施形態４８： 実施形態１〜４７の何れか１項に従う化合物であって、R30およびR31が、水素またはメチルから独立に選択される化合物。
実施形態４９： 実施形態１〜４８の何れか１項に従う化合物であって、R32がハロゲンまたはシアノである化合物。
実施形態５０： 実施形態４９に従う化合物であって、R32がハロゲンである化合物。
実施形態５１： 実施形態１〜５０の何れか１項に従う化合物であって、R40、R41およびR42が、
・ハロゲン、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、-CF3、-SCN；または
・C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ、-C(O)-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-O-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-S-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、ジ(C1-6-アルキル)アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、またはヒドロキシ-C1-6-アルキル［これらの各々は、任意に、R43から独立に選択される１以上の置換基で置換されてよい］；または
・フェニル-C1-6-アルキル、ナフチル-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、フェニル-C1-6-アルキルチオ、ナフチル-C1-6-アルキルチオ、ヘテロアリール-C1-6-アルキルチオ、ヘテロアリールチオ-C1-6-アルキル、フェニルオキシ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオ［ここでのヘテロアリール部分は、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、 プリニル、キノリニル、イソキノリニル、またはチアゾリジニルから選択され、またここでの各アリールもしくはヘテロアリール部分は任意に、R44から独立に選択される１以上の置換基で置換される］；または
・C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル［これらの各々は任意に、そのシクロアルキル部分上において、R45から独立に選択される１以上の置換基で置換される］；または
・-NR46R47、-C1-6-アルキル-NR46R47、-C1-6-アルキル-S(O)-R48、-C1-6-アルキル-S(O)2-R48［ここでの各アルキル部分は、R52から独立に選択される１以上の置換基で置換されてよい］
から独立に選択されるか；または
R40、R41およびR42が一緒になって、C2-5-アルキレンブリッジを形成してよい化合物。
実施形態５２： 実施形態５１に従う化合物であって、R40、R41およびR42が、
・ハロゲン、シアノ、-CF3、-SCN；または
・メチル、エチル プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、-C(O)-CH3、-C(O)-CH2CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-(CH2)2-N(CH3)2、-CH2-O-CH2、-CH2CH2-O-CH2、-CH2-S-CH2、-CH2CH2-S-CH2；または
・フェニル-メチル、フェニル-エチル、ナフチル-メチル、ナフチル-エチル、ヘテロアリール-メチル、ヘテロアリール-エチル、フェニル-メチルチオ、フェニル-エチルチオ、ヘテロアリール-メチルチオ、ヘテロアリール-エチルチオ、ヘテロアリール-チオ-メチル、ヘテロアリール-チオ-エチル［これらの各々は任意に、そのアリールもしくはヘテロアリール部分において、R44から独立に選択される１以上の置換基で置換され、またヘテロアリールは下記から選択される］
Figure 0004800964
；または
・シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピル-メチル、シクロブチル-メチル、シクロペンチル-メチル、シクロヘキシル-メチル、シクロプロピル-エチル、シクロブチル-エチル、シクロペンチル-エチル、シクロヘキシル-エチル［これらの各々は任意に、そのシクロアルキル部分において、R45から選択される１以上の置換基で置換される］
から独立に選択されるか；または
R40、R41およびR42が一緒になって、C2-5-アルキレンブリッジを形成してよい化合物。
実施形態５３： 実施形態５２に従う化合物であって、R40、R41およびR42が、
・ハロゲン、シアノ、-CF3、-SCN；または
・メチル、エチル、-C(O)-CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2-O-CH2、-CH2CH2-O-CH2、-CH2-S-CH2、-CH2CH2-S-CH2；または
・ヘテロアリール-メチル、ヘテロアリール-エチル、フェニル-メチルチオ、フェニル-エチルチオ、ヘテロアリール-チオ-メチル、ヘテロアリール-チオ-エチル［これらの各々は任意に、アリールもしくはヘテロアリール部分において、R44から独立に選択された１以上の置換基で置換され、またヘテロアリールは下記から選択される］
Figure 0004800964
；または
・シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピル-メチル、シクロブチル-メチル、シクロペンチル-メチル、シクロヘキシル-メチル、シクロプロピル-エチル、シクロブチル-エチル、シクロペンチル-エチル、シクロヘキシル-エチル［これらの各々は任意に、そのシクロアルキル部分において、R45から選択される１以上の置換基で置換される］
から独立に選択されるか；または
R40、R41およびR42が一緒になって、C2-5-アルキレンブリッジを形成してよい化合物。
実施形態５４： 実施形態５３に従う化合物であって、R40、R41およびR42は、
・ハロゲン、シアノ、-CF3、-SCN；または
・メチル、エチル、-C(O)-CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2-O-CH2、-CH2CH2-O-CH2、-CH2-S-CH2、-CH2CH2-S-CH2；または
・
Figure 0004800964
から独立に選択される化合物。
実施形態５５： 実施形態１〜５４の何れか１項に従う化合物であって、R43が、C1-6-アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、または-CF3である化合物。
実施形態５６： 実施形態５５に従う化合物であって、R43がメチル、エチルまたはハロゲンである化合物。
実施形態５７： 実施形態１〜５６の何れか１項に従う化合物であって、R44が、C1-6-アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3、またはカルボキシ-C1-6-アルキルである化合物。
実施形態５８： 実施形態５７に従う化合物であって、R44が、メチル、エチル、ハロゲン、-CH2-COOH、または-CH2-CH2-COOHである化合物。
実施形態５９： 実施形態１〜５８の何れか１項に従う化合物であって、R45が、C1-6-アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3、またはカルボキシ-C1-6-アルキルである化合物。
実施形態６０： 実施形態５９に従う化合物であって、R45がメチル、エチル、ハロゲン、-CH2-COOH、または-CH2-CH2-COOHである化合物。
実施形態６１： 実施形態１〜６０の何れか１項に従う化合物であって、R46およびR47が、独立に、水素、メチル、エチル、ヒドロキシ-メチル、ヒドロキシ-メチル、カルボキシ-メチル、カルボキシ-エチル、またはフェニルを表すか、またはR44およびR45は、それらが結合する窒素と一緒になって、ピペラジン、ホモピペラジンまたはモルホリンから選択されるヘテロ環を形成する化合物。
実施形態６２： 実施形態６１に従う化合物であって、R46およびR47が、独立に、水素、メチル、エチル、またはフェニルを表すか、またはR44およびR45は、それらが結合する窒素と一緒になって、ピペラジン、ホモピペラジンまたはモルホリンから選択されるヘテロ環を形成する化合物。
実施形態６３： 実施形態１〜６２の何れか１項に従う化合物であって、R48が下記から選択される化合物：
・カルボキシ-メチル、カルボキシ-エチル、ヒドロキシ-メチル、またはヒドロキシ-エチル；または
・フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、フェニルメチル、フェニルエチル、ヘテロアリール-メチル、またはヘテロアリール-メチルであって、各ヘテロアリール部分がフリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、 プリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、またはチアゾリジニルから選択され、また前記アリールまたはヘテロアリール部分が任意に、R51から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または
・C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-メチル、またはC3-8-シクロアルキル-エチル。
実施形態６４： 実施形態６３に従う化合物であって、R48が下記から選択される化合物：
・カルボキシ-メチル、カルボキシ-エチル、ヒドロキシ-メチル、またはヒドロキシ-エチル；または
・フェニル、ヘテロアリール、フェニルメチル、フェニルエチル、ヘテロアリール-メチル、またはヘテロアリール-メチルであって、各ヘテロアリール部分がイミダゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、またはテトラゾリルから選択され、また前記アリールまたはヘテロアリール部分が任意に、R51から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または
・シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピル-メチル、シクロブチル-メチル、シクロペンチル-メチル、シクロヘキシル-メチル、シクロプロピル-エチル、シクロブチル-エチル、シクロペンチル-エチル、またはシクロヘキシル-エチル。
実施形態６５： 実施形態６４に従う化合物であって、R48が下記から選択される化合物：
・カルボキシ-メチル、カルボキシ-エチル、ヒドロキシ-メチル、またはヒドロキシ-エチル；または
・フェニル、ヘテロアリール、フェニルメチル、フェニルエチル、ヘテロアリール-メチル、またはヘテロアリール-メチルであって、各ヘテロアリール部分がイミダゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、またはテトラゾリルから選択され、また前記アリールまたはヘテロアリール部分が任意に、R51から独立に選択される１以上の置換基で置換されるもの；または
・シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル。
実施形態６６： 実施形態１〜６５の何れか１項に従う化合物であって、R49およびR50が水素、メチルおよびエチルから独立に選択される化合物。
実施形態６７： 実施形態６６に従う化合物であって、R49およびR50が両者共に水素である化合物。
実施形態６８： 実施形態１〜６７の何れか１項に従う化合物であって、R51が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3、メチル、エチル、ヒドロキシ-メチル、ヒドロキシ-エチル、カルボキシ-メチル、またはカルボキシ-エチルである化合物。
実施形態６９： 実施形態６８に従う化合物であって、R51が、メチル、エチル、ヒドロキシ-メチル、ヒドロキシ-エチル、カルボキシ-メチルまたはカルボキシ-エチルである化合物。
実施形態７０： 実施形態１〜６９の何れか１項に従う化合物であって、R52が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3、メチル、エチル、ヒドロキシ-メチル、ヒドロキシ-エチル、カルボキシ-メチル、またはカルボキシ-エチルである化合物。
実施形態７１： 実施形態１〜７０の何れか１項に従う化合物であって、R53が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3、メチル、エチル、ヒドロキシ-メチル、ヒドロキシ-エチル、カルボキシ-メチル、またはカルボキシ-エチルである化合物。
実施形態７２： 実施形態１〜７１の何れか１項に従う化合物であって、ここに開示したグルコキナーゼ活性化アッセイ（Ｉ）において2 mMのグルコース濃度で試験したときに、グルコキナーゼの活性化剤である化合物。
実施形態７３： 実施形態１〜７２の何れか１項に従う化合物であって、ここに開示したグルコキナーゼ活性化アッセイ（Ｉ）において10〜15 mMのグルコース濃度で試験したときに、グルコキナーゼの活性化剤である化合物。
実施形態７４： 実施形態１〜７３の何れか１項に従う化合物であって、30μMの濃度において、ここに開示した2 mMのグルコース濃度でのグルコキナーゼ活性化アッセイ（I）において、少なくとも1.5倍、少なくとも1.7倍、例えば少なくとも2.0倍のグルコキナーゼの活性化を与えることができる化合物。
実施形態７５： 実施形態１〜７４の何れか１項に従う化合物であって、30μMの濃度において、ここに開示した10〜15 mMのグルコース濃度でのグルコキナーゼ活性化アッセイ（I）において、少なくとも1.5倍、少なくとも1.7倍、例えば少なくとも2.0倍のグルコキナーゼの活性化を与えることができる化合物。
実施形態７６： 実施形態１〜７５の何れか１項に従う化合物であって、5μMの濃度において、ここに開示した2 mMのグルコース濃度でのグルコキナーゼ活性化アッセイ（I）において、少なくとも1.5倍、少なくとも1.7倍、例えば少なくとも2.0倍のグルコキナーゼの活性化を与えることができる化合物。
実施形態７７： 実施形態１〜７６の何れか１項に従う化合物であって、5μMの濃度で、ここに開示した10〜15 mMのグルコース濃度でのグルコキナーゼ活性化アッセイ（I）において少なくとも1.5倍、少なくとも1.7倍、または少なくとも2.0倍のグルコキナーゼの活性化を与えることができる化合物。
実施形態７８： 実施形態１〜７７の何れか１項に従う化合物であって、該化合物はグリコキナーゼ活性の増大を提供し、該化合部によって与えられるグリコキナーゼ活性の増大は、グルコースの濃度を増大させると共に増大する化合物。
実施形態７９： 実施形態７７または実施形態７８に従う化合物であって、該化合物はここに開示した15 mMのグルコース濃度でのグルコキナーゼ活性化アッセイ（I）においてグルコキナーゼ活性の増大を提供し、その増大は、ここに開示した5 mMのグルコース濃度でのグルコキナーゼ活性化アッセイ（I）において該化合物により与えられるグルコキナーゼ活性の増大よりも有意に高い化合物。
実施形態８０： 実施形態７７〜７９の何れか１項に従う化合物であって、該化合物は10μMの化合物濃度において、ここに開示した15 mMのグルコース濃度でのグルコキナーゼ活性化アッセイ（I）においてグルコキナーゼ活性の増大を提供し、その増大は、ここに開示した5 mMのグルコース濃度でのグルコキナーゼ活性化アッセイ（I）において10μMの化合物濃度で該化合物により与えられるグルコキナーゼ活性の増大よりも有意に高い化合物。
実施形態８１： 実施形態７７〜８０の何れか１項に従う化合物であって、該化合物は10μMの化合物濃度において、ここに開示した15 mMのグルコース濃度でのグルコキナーゼ活性化アッセイ（I）においてグルコキナーゼ活性の増大を提供し、その増大は、ここに開示した5 mMのグルコース濃度でのグルコキナーゼ活性化アッセイ（I）において10μMの化合物濃度で該化合物により与えられるグルコキナーゼ活性の増大よりも、少なくとも1.1倍、少なくとも1.2倍、少なくとも1.3倍、少なくとも1.4倍、少なくとも1.5倍、少なくとも1.6倍、1.7倍、少なくとも1.8倍、少なくとも1.9倍、または少なくとも2.0倍高い化合物。
実施形態８２： 実施形態１〜８１の何れか１項に従う化合物であって、該化合物は、グルコースに応答したインスリン分泌の如何なる増大も誘導することなく、肝臓におけるグルコース利用を増大させる化合物。
実施形態８３： 実施形態１〜８１の何れか１項に従う化合物であって、Ins-1細胞における該化合物の活性に比較して有意に高い、単離された肝細胞中における活性を示す化合物。
実施形態８４： 実施形態８２〜８３の何れか１項に従う化合物であって、グルコキナーゼ活性アッセイ（III）に記載した通りに測定されたIns-1細胞における該化合物の活性に比較して有意に高い、グルコキナーゼ活性アッセイ（II）に記載した通りに測定された単離された肝細胞中における活性を示す化合物。
実施形態８５： 実施形態８４に従う化合物であって、該化合物はグルコキナーゼ活性アッセイ（II）に記載したように測定された単離された肝細胞中における活性を示し、該活性は、グルコキナーゼ活性アッセイ（III）に記載したようにして測定されたIns-1細胞における該化合物の活性よりも、少なくとも1.1倍、少なくとも1.2倍、少なくとも1.3倍、少なくとも1.4倍、少なくとも1.5倍、少なくとも1.6倍、少なくとも1.7倍、少なくとも1.8倍、少なくとも1.9倍、少なくとも2.0倍、少なくとも3.0倍、少なくとも4.0倍、少なくとも5.0倍、または少なくとも10倍高い化合物。
実施形態８６： 実施形態８４に従う化合物であって、グルコキナーゼ活性アッセイ（III）に記載したようにして測定したときに、Ins-1細胞における活性を示さない化合物。
実施形態８７： 医薬として使用するための、実施形態１〜８６の何れか１項に従う化合物。
実施形態８８： 高血糖症の治療のため、IGTの治療のため、シンドロームXの治療のため、２型糖尿病の治療のため、１型糖尿病の治療のため、異脂肪血症の治療のため、超高脂血症の治療のため、高血圧症の治療のため、肥満症の治療のため、食物摂取を低減するため、食欲調節のため、摂食行動を調節するため、またはGLP-1のようなエンテロインクレチンの分泌を高めるための、実施形態１〜８６の何れか１項に従う化合物。
実施形態８９： １以上の薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤と共に、活性成分として、実施形態１〜８８の何れか１項に従う少なくとも一つの化合物を含有する医薬組成物。
実施形態９０： 単位投与量形態の実施形態８９に従う医薬組成物であって、約0.05 mg〜約1000 mg、好ましくは約0.1 mg〜約500 mg、特に好ましくは約0.5 mg〜200 mgの実施形態１〜８８の何れか１項に記載の化合物を含有する医薬組成物。
実施形態９１： グルコキナーゼの活性を増大させるための医薬の調製のために、下記一般式（II）によって表される化合物、その薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との何れかの塩、何れかの光学異性体、もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または何れかの互変異性体の使用：
Figure 0004800964
ここで、
Bは、R1、R2、R3、R4、R6およびR7から独立に選択される１以上の置換基で任意に置換されたヘテロアリールであり；
R1、R2、R3、R4、R6およびR7は、
・水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、CF3；または
・-NR10R11；または
・C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキルC1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、アリール-C1-6-アルコキシ、ヘテロアリール-C1-6-アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C1-6-アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール-C1-6-アルキルチオ、ヘテロアリール-C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリール、ヘテロアリール、C1-6-アルキル-カルボニル、-C(O)-O-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキルオキシ、アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、ジ-(C1-6-アルキル)アミノ-C1-6-アルキル、C16-アルキルスルファモイル、ジ(C1-6-アルキル)スルファモイル、C1-6-アルキルスルフィナモイル、またはジ(C1-6-アルキル)スルフィナモイル［これらの各々は任意に、R12から独立に選択される１以上の置換基で置換される］；または
・-CO-NR13R14
からなる群から選択され；
R10およびR11は、独立に、水素、C1-6-アルキル、-C(O)-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、-C(O)C1-6-アルキル-C(O)OH、-S(O)2CH3、またはアリールを表し；
R12は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、CF3、C1-6-アルキル、-S(O)2CH3または-S(O)2NH2-であり；
R13およびR14は、水素、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、アリール、またはヘテロアリール［これらの各々は、任意に、R15から独立に選択される１以上の置換基で置換される］からなる群から独立に選択され；またはR13およびR14は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジン、ホモピペラジンまたはモルホリンのような複素環を形成し；
R15は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、CF3、C1-6-アルキル、-S(O)2CH3、または-S(O)2NH2-であり；
R5は、
・C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルケニル-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルカルバモイル-C1-6-アルキル、ジ-(C1-6-アルキル)カルバモイル-C1-6-アルキル［これらの各々は、任意に、R32から独立に選ばれる１以上の置換基で置換される］；または
・アリール-C1-6-アルキル、アリール-C(O)-C1-6-アルキル、アリール-O-C1-6-アルキル、またはアリール-S-C1-6-アルキル［ここでのアリール基は、任意に、R20から独立に選択される１以上の置換基で置換されてよい］； または
・ヘテロアリール-C1-6-アルキル［ここでのヘテロアリール基は、任意に、R26から独立に選択される１以上の置換基で置換されてよい］；または
・-C1-6-アルキル-C(O)-NR28R29、または-C1-6-アルキル-NR28R29；ここでのアルキル部分は、R33から独立に選択される１以上の置換基で置換されてよく；または
・-C(O)NR30R31
から選択され；
R32およびR33は、独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、CF3、C1-6-アルキル、-S(O)2CH3、または-S(O)2NH2-であり；
R20は、
・水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、CF3、ヒドロキシ、カルボキシ；または
・-C(O)-O-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルフィニル、C1-6-アルキルスルファモイル、ジ(C1-6-アルキル)スルファモイル、C1-6-アルキルスルフィナモイル、ジ(C1-6-アルキル)スルフィナモイル、カルボキシ-C1-6-アルキル、アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、ジ-(C1-6-アルキル)アミノ-C1-6-アルキル、またはヒドロキシ-C1-6-アルキル［これらの各々は、任意に、R21から独立に選択される１以上の置換基で置換される］；または
・-NR22R23、またはR34から独立に選択される１以上の置換基で任意に置換される-C1-6-アルキル-NR22R2；または
・-CONR24R25
であり；
R21は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、CF3、ヒドロキシ、C1-6-アルキル、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2またはカルボキシであり；
R22およびR23は、水素、-C(O)-C1-6-アルキル、またはC1-6アルキルから独立に選択され；
R24およびR25は、水素、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、カルボキシC1-6-アルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、またはR24およびR25は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジン、ホモピペラジンまたはモルホリンのような複素環を形成し；
R26は、
・水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ；または
・-C(O)O-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、スルホニル、C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルフィニル、C1-6-アルキルスルファモイル、ジ(C1-6-アルキル)スルファモイル、C1-6-アルキルスルフィナモイル、ジ(C1-6-アルキル)スルフィナモイル、カルボキシ-C1-6-アルキル、アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、ジ-(C1-6-アルキル)アミノ-C16-アルキル、またはヒドロキシ-C1-6-アルキル［これらの各々は、任意に、R27から独立に選択される１以上の置換基で置換される］；
R27は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、またはカルボキシであり；
R28およびR29は、独立に、水素、-C(O)-O-C1-6-アルキル、-C(O)-C1-6-アルキル、またはC1-6-アルキルから選択され；
R30およびR31は、水素、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、またはR30およびR31は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジン、ホモピペラジンまたはモルホリンのような複素環を形成し；
R34はハロゲン、ニトロ、シアノ、CF3、ヒドロキシ、C1-6-アルキル、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2またはカルボキシであり；
Aは、R40、R41およびR42から独立に選択される１以上の置換基で任意に置換されるヘテロアリールであり；
R40、R41およびR42は、
・ハロゲン、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、CF3、SCN；または
・C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルアミノ、ジ(C1-6-アルキル)アミノ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルフィニル、-C(O)-O-C1-6-アルキル、-C(O)-C1-6-アルキル、-NH2-C(O)-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-O-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-S-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキルまたはヒドロキシ-C1-6-アルキル［これらの各々は、任意に、R43から独立に選択される１以上の置換基で置換される］；または
・アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルコキシ、ヘテロアリール-C1-6-アルコキシ、アリール-C1-6-アルキルチオ、ヘテロアリール-C1-6-アルキルチオ、ヘテロアリール-チオ-C1-6-アルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリール-C1-6-アルキルアミノ［これらの各々は任意に、アリールもしくはヘテロアリール部分上において、R44から独立に選択される１以上の置換基で置換される］；または
・C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルケニル-C1-6-アルキル［これらの各々は任意に、シクロアルキル部分上で、R45から独立に選択される１以上の置換基で置換されてよい］；または
・-NR46R47、-C1-6-アルキル-NR46R47、-C1-6-アルキル-S-R48、-C1-6-アルキル-S(O)-R48、-C1-6-アルキル-S(O)2-R48［ここでのアルキル部分は、R52から独立に選択される１以上の置換基で置換されてよい］；または
・-CONR49R50、R53から独立に選択される１以上の置換基で任意に置換される-C1-6-アルキル-CONR49R50
から独立に選択されるか、または、R40、R41およびR42のうちの二つが一緒になって、C2-5-アルキレンブリッジを形成することができ；
R43、R44およびR45は、独立に、C1-6-アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3、カルボキシ-C1-6-アルキル、-S(O)2CH3、または-S(O)2NH2-であり；
R46およびR47は、独立に、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリールを表すか、またはR44およびR45は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジン、ホモピペラジン、もしくはモルホリンのような複素環を形成し；
R48は、
・C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、またはヒドロキシ-C1-6-アルキル；または
・アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-6-アルキル、またはヘテロアリール-C1-6-アルキル［ここでのアリールまたはヘテロアリール部分は任意に、R51から独立に選択される１以上の置換基で置換される］；または
・C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルケニル-C1-6-アルキル
から選択され；
R49およびR50は、独立に、水素およびC16-アルキルから選択され；
R51は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、CF3、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、またはカルボキシ-C1-6-アルキルであり；
R52およびR53は、独立に、C1-6-アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3、-S(O)2CH3、または-S(O)2NH2である：
実施形態９２： 実施形態９１に従う使用であって、代謝性障害の治療のため、血糖値を低下させるため、高血糖症を治療するため、IGTを治療するため、シンドロームXを治療するため、空腹時血糖減損（IFG）を治療するため、２型糖尿病を治療するため、１型糖尿病を治療するため、グルコース寛容減損（IGT）の２型糖尿病への進行を遅延させるため、非インスリン要求性２型糖尿病のインスリン要求性２型糖尿病への進行を遅延させるため、異常脂肪血症を治療するため、高脂血症を治療するため、高血圧症を治療するため、食物摂取を低下させるため、食欲を調節するため、肥満症を治療するため、摂食行動を調節するため、またはエンテロインクレチンの分泌を向上させるための医薬を調製するための使用。
実施形態９３： 実施形態９１に従う使用であって、糖尿病性合併症の発症を防止するための、１型糖尿病の補助治療用医薬を調製するための使用。
実施形態９４： 実施形態９１に従う使用であって、哺乳類対象におけるβ細胞の数および／またはサイズを増大させるため、β細胞の劣化、特にβ細胞のアポトーシス、または機能的消化不良、特に過敏性大腸症候群を治療するための医薬を調製するための使用。
実施形態９５： 実施形態９１〜９４の何れか１項に従う使用であって、更なる抗糖尿病剤での治療を含んでなる療法における使用。
実施形態９６： 実施形態９１〜９５の何れか１項に従う使用であって、更なる抗高脂血症剤での治療を含んでなる療法における使用。
実施形態９７： 実施形態９１〜９６の何れか１項に従う使用であって、更なる抗肥満剤での治療を含んでなる療法における使用。
実施形態９８： 実施形態９１〜９７の何れか１項に従う使用であって、更なる抗高血圧症剤での治療を含んでなる療法における使用。
実施形態９９： 実施形態９１〜９８の何れか１項に従う式（II）の化合物の使用であって、Bが、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、インダゾリル、ピロロ[2,3-b]ピリジル、ピロロ[2,3-c]ピリジル、ベンゾ[b]チエニル、ベンゾ[b]フリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル［これらの各々は任意に、R1、R2、R3、R4、R5、R6、およびR7から独立に選択される１以上の置換基で置換されてよい］から選択されるヘテロアリールである使用。
実施形態１００： 実施形態９９に従う式（II）の化合物の使用であって、Bが、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、インダゾリル、ピロロ[2,3-b]ピリジル、ピロロ[2,3-c]ピリジル、ベンゾ[b]チエニル、キノリル、イソキノリル［これらの各々は任意に、R1、R2、R3、R4、R5、R6、およびR7から独立に選択される１以上の置換基で置換されてよい］から選択されるヘテロアリールである使用。
実施形態１０１： 実施形態９９に従う式（II）の化合物の使用であって、Bが、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、インドリル、インダゾリル、ピロロ[2,3-b]ピリジル、ピロロ[2,3-c]ピリジル、ベンゾ[b]チエニル［これらの各々は任意に、R1、R2、R3、R4、R5、R6、およびR7から独立に選択される１以上の置換基で置換されてよい］から選択されるヘテロアリールである使用。
実施形態１０２： 実施形態１〜８６の何れか１項に従う化合物の、実施形態１０１に従う使用。
実施形態１０３： もう一つの実施形態において、本発明は、下記一般式（III）によって表される化合物、その薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との何れかの塩、何れかの光学異性体、もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または何れかの互変異性体を提供する：
Figure 0004800964
ここで、
Bは、
Figure 0004800964
であり、
R1、R2、R3、R4、R6およびR7は、
・水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、CF3；または
・-NR10R11；または
・C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、 C1-6-アルコキシ、アリール-C1-6-アルコキシ、ヘテロアリール-C1-6-アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C1-6-アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール-C1-6-アルキルチオ、ヘテロアリール-C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリール、ヘテロアリール、C1-6-アルキル-カルボニル、-C(O)-O-C1-6-アルキル、C1-6-アルキル-O-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキルオキシ、アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、ジ-(C1-6-アルキル)アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルスルファモイル、ジ(C1-6-アルキル)スルファモイル、C1-6-アルキルスルフィナモイル、またはジ(C1-6-アルキル)スルフィナモイルこれらの各々は任意に、R12から独立に選択される１以上の置換基で置換される］；または
・-CO-NR13R14、-C(O)-C3-8-シクロアルキル;
からなる群から選択され；
R10およびR11は、独立に、水素、C1-6-アルキル、-C(O)-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、-C(O)C1-6-アルキル-C(O)OH、-S(O)2CH3、またはアリールを表し；
R12は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、CF3、C1-6-アルキル、-S(O)2CH3または-S(O)2NH2-であり；
R13およびR14は、水素、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、アリール、またはヘテロアリール［これらの各々は、任意に、R15から独立に選択される１以上の置換基で置換される］からなる群から独立に選択され；またはR13およびR14は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジン、ホモピペラジンまたはモルホリンのような複素環を形成し；
R15は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、CF3、C1-6-アルキル、-S(O)2CH3、または-S(O)2NH2-であり；
R5は、
・C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルケニル-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルカルバモイル-C1-6-アルキル、ジ-(C1-6-アルキル)カルバモイル-C1-6-アルキル［これらの各々は、任意に、R32から独立に選ばれる１以上の置換基で置換される］；または
・アリール-C1-6-アルキル、アリール-C(O)-C1-6-アルキル、アリール-O-C1-6-アルキル、アリール-スルホニルまたはアリール-S-C1-6-アルキル［ここでのアリール基は、R20から独立に選択される１以上の置換基で置換されてよい］；または
・ヘテロアリール-C1-6-アルキル、C3-8-ヘテロシクリル-C1-6-アルキル［ここでのヘテロアリール若しくはヘテロシクリル基は、 R26から独立に選択される１以上の置換基で置換されてよい］；または
・-C1-6-アルキル-C(O)-NR28R29 、または-C1-6-アルキル-NR28R29［ここでのアルキル部分は、R33から独立に選択される１以上の置換基で置換されてよい］；または
・-C(O)NR30R31 またはS(O)2-R32;
から選択され；
R32およびR33は、独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、CF3、C1-6-アルキル、-S(O)2CH3、または-S(O)2NH2-であり；
R20は、
・水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、CF3、ヒドロキシ、カルボキシ；または
・-C(O)-O-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルフィニル、C1-6-アルキルスルファモイル、ジ(C1-6-アルキル)スルファモイル、C1-6-アルキルスルフィナモイル、ジ(C1-6-アルキル)スルフィナモイル、カルボキシ-C1-6-アルキル、アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、ジ-(C1-6-アルキル)アミノ-C1-6-アルキル、またはヒドロキシ-C1-6-アルキル［これらの各々は、任意に、R21から独立に選択される１以上の置換基で置換される］；または
・-NR22R23、またはR34から独立に選択される１以上の置換基で任意に置換される-C1-6-アルキル-NR22R2；または
・-CONR24R25
であり；
R21は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、CF3、ヒドロキシ、C1-6-アルキル、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2またはカルボキシであり；
R22およびR23は、水素、-C(O)-C1-6-アルキル、またはC1-6アルキルから独立に選択され；
R24およびR25は、水素、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、カルボキシC1-6-アルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、またはR24およびR25は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジン、ホモピペラジンまたはモルホリンのような複素環を形成し；
R26は、
・水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ；または
・-C(O)O-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、スルホニル、C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルフィニル、C1-6-アルキルスルファモイル、ジ(C1-6-アルキル)スルファモイル、C1-6-アルキルスルフィナモイル、ジ(C1-6-アルキル)スルフィナモイル、カルボキシ-C1-6-アルキル、アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、ジ-(C1-6-アルキル)アミノ-C16-アルキル、またはヒドロキシ-C1-6-アルキル［これらの各々は、任意に、R27から独立に選択される１以上の置換基で置換される］；
R27は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、またはカルボキシであり；
R28およびR29は、独立に、水素、-C(O)-O-C1-6-アルキル、-C(O)-C1-6-アルキル、またはC1-6-アルキルから選択され；
R30およびR31は、水素、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、またはR30およびR31は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジン、ホモピペラジンまたはモルホリンのような複素環を形成し；
R34はハロゲン、ニトロ、シアノ、CF3、ヒドロキシ、C1-6-アルキル、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2またはカルボキシであり；
Aは、 R40、R41およびR42から独立に選択される１以上の置換基で任意に置換されてよい ヘテロアリールであり；
R40、R41およびR42は、
・ハロゲン、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-CF3、-SCN；または
・C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルアミノ、ジ(C1-6-アルキル)アミノ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルフィニル、-C(O)-O-C1-6-アルキル、-C(O)-C1-6-アルキル、-NH-C(O)-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-O-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-S-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、ジ(C1-6-アルキル)アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、またはヒドロキシ-C1-6-アルキル［これらの各々は、任意に、R43から独立に選択される１以上の置換基で置換される］；または
・アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルコキシ、ヘテロアリール-C1-6-アルコキシ、アリール-C1-6-アルキルチオ、ヘテロアリール-C1-6-アルキルチオ、ヘテロアリールチオ-C1-6-アルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリール-C1-6-アルキルアミノ［これらの各々は任意に、アリールもしくはヘテロアリール部分上において、R44から独立に選択される１以上の置換基で置換される］；または
・C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルケニル-C1-6-アルキル［これらの各々は任意に、シクロアルキル部分上で、R45から独立に選択される１以上の置換基で置換されてよい］；または
・-NR46R47、-C1-6-アルキル-NR46R47、-C1-6-アルキル-S-R48-C1-6-アルキル-S(O)-R48、-C1-6-アルキル-S(O)2-R48［ここでのアルキル部分は、R52から独立に選択される１以上の置換基で置換されてよい］；または
・-CONR49R50、R53から独立に選択される１以上の置換基で任意に置換される-C1-6-アルキル-CONR49R50
から独立に選択されるか、または、R40、R41およびR42のうちの二つが一緒になって、C2-5-アルキレンブリッジを形成することができ；
R43、R44、およびR45は、独立に、C1-6-アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3、カルボキシ-C1-6-アルキル、-C(O)-O-C1-6-アルキル、-S(O)2CH3、または-S(O)2NH2であり；
R46およびR47は、独立に、水素、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリールを表すか、またはR44およびR45はそれらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジン、ホモピペラジンまたはモルホリンのようなヘテロ環を形成し；
R48は、
・C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、またはヒドロキシ-C1-6-アルキル；または
・アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-6-アルキル、またはヘテロアリール-C1-6-アルキル［ここでのアリールまたはヘテロアリール部分は任意に、R51から独立に選択される１以上の置換基で置換される］；または
・C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルケニル-C1-6-アルキル
から選択され；
R49およびR50は、水素およびC1-6-アルキルから独立に選択され；
R51は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、またはカルボキシ-C1-6-アルキルであり；
R52およびR53は、独立に、C1-6-アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3、-S(O)2CH3、または-S(O)2NH2である：
但し、下記一般式（IV）によって表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は除外され、
Figure 0004800964
［ここで、RA1は、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、またはメチルスルホニルであり；RA2は、2〜5の炭素原子を有する低級アルキル、またはCH2-RA4［ここでのRA4は3〜6の炭素原子を有するシクロアルキルである］であり；また、RA3は、環炭素原子によって図示のアミン基に結合された非置換または一置換の5員もしくは6員のヘテロ芳香族環 であり、該へテロ芳香族環は、硫黄、酸素または窒素から選択される1〜3のヘテロ原子を含み、一つのヘテロ原子は前記結合している環炭素原子に隣接した窒素であり；前記一置換経れろ芳香族環は、前記結合している炭素原子に隣接した以外の環炭素原子上で、メチル、トリフルオロメチル、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、-(CH2)m-ORA5、-(CH2)m-C(O)-ORA5、-(CH2)m-C(O)-NHRA5および-(CH2)m-NHRA5［ここでのｍは0または1であり、RA5は水素または低級アルキルである）からなる群から選択された置換基で一置換されている］；
更に、下記の化合物は除外され、
Figure 0004800964
Figure 0004800964
また、Aがチアゾリルで、Bがインドリルである場合、Aは、その4位において
・任意にC1-4-アルキルで置換されたC5-8-シクロアルキル；
・任意にハロゲン、C1-6-アルキル、C1-3アルコキシもしくはC1-3チオアルコキシ、ニトロまたはCF3から選択される１以上の置換基で置換されたアリール；
・C1-3-アルキルまたはハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されたヘテロアリール
で置換されることはできず、
更に、Aがチアジアゾリルであり、Bが非置換インドリル、または窒素原子上において
・-C(O)-C1-4-アルキル；
・-(CH2)nC(O)R［ここでのnは1または2であり、RはOR1'またはNR1'R2'であり、R1'R2'はHまたはC1-4-アルキルから選択される］；
・ヒドロキシ-C1-4-アルキル；
・C2-6アルコキシアルキル；
・テトラヒドロピラニル
で置換されたインドリルである場合、Aは、3-位において
・フェニル、ピリジン、もしくはピリミジン［これらの各々は任意に、Cl、Br、C1-3-アルキルもしくはC1-3-アルコキシ、およびCF3から選択される４以下の置換基で置換されてよい］；
・ハロゲン、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシで任意に置換されたナフチル
で置換されることはできない。
実施形態１０４： 本発明のもう一つの実施形態は、下記一般式（V）によって表される化合物、その薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との何れかの塩、何れかの光学異性体、もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または何れかの互変異性体を提供する：
Figure 0004800964
ここで、
Bは、
Figure 0004800964
であり、
R1、R2、R3、R4、R6およびR7は、
・水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、CF3；または
・-NR10R11；または
・C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキルC1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、アリール-C1-6-アルコキシ、ヘテロアリール-C1-6-アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C1-6-アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール-C1-6-アルキルチオ、ヘテロアリール-C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリール、ヘテロアリール、C1-6-アルキル-カルボニル、-C(O)-O-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキルオキシ、アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、ジ-(C1-6-アルキル)アミノ-C1-6-アルキル、C16-アルキルスルファモイル、ジ(C1-6-アルキル)スルファモイル、C1-6-アルキルスルフィナモイル、またはジ(C1-6-アルキル)スルフィナモイル［これらの各々は任意に、R12から独立に選択される１以上の置換基で置換される］；または
・-CO-NR13R14、C1-6-アルキル-O-C1-6-アルキル、-C(O)-C3-8-シクロアルキル
からなる群から選択され；
R10およびR11は、独立に、水素、C1-6-アルキル、-C(O)-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、-C(O)-C1-6-アルキル-C(O)OH、-S(O)2CH3、またはアリールを表し；
R12は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3、C1-6-アルキル、-S(O)2CH3、または-S(O)2NH2を表し；
R13およびR14は、独立に、水素、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、アリール、またはヘテロアリール［これらの各々は、任意に、R15から独立に選択される１以上の置換基で置換される］からなる群から選択され；またはR13およびR14は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジン、ホモピペラジンまたはモルホリンのような複素環を形成し；
R15は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3、C1-6-アルキル、-S(O)2CH3、または-S(O)2NH2であり；
R5は、
・C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルケニル-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルカルバモイル-C1-6-アルキル、ジ-(C1-6-アルキル)カルバモイル-C1-6-アルキル［これらの各々は、任意に、R32から独立に選ばれる１以上の置換基で置換される］；または
・アリール-C1-6-アルキル、アリール-C(O)-C1-6-アルキル、アリール-O-C1-6-アルキル、アリール-スルホニル、またはアリール-S-C1-6-アルキル［ここでのアリール基は、R20から独立に選択される１以上の置換基で置換されてよい］；または
・ヘテロアリール-C1-6-アルキル、またはC3-8-ヘテロシクリル-C1-6-アルキル［ここでのヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基は、R33から独立に選択される１以上の置換基で置換されてよい］；または
・-C1-6-アルキル-C(O)-NR28R29、または-C1-6-アルキル-NR28R29［ここでのアルキル部分は、R33から独立に選択される１以上の置換基で置換されてよい］；または
・-C(O)NR30R31、またはS(O)2-R32
から選択され；
R32およびR33は、独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、CF3、C1-6-アルキル、-S(O)2CH3、または-S(O)2NH2-であり；
R20は、
・水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、CF3、ヒドロキシ、カルボキシ；または
・-C(O)-O-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルフィニル、C1-6-アルキルスルファモイル、ジ(C1-6-アルキル)スルファモイル、C1-6-アルキルスルフィナモイル、ジ(C1-6-アルキル)スルフィナモイル、カルボキシ-C1-6-アルキル、アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、ジ-(C1-6-アルキル)アミノ-C1-6-アルキル、またはヒドロキシ-C1-6-アルキル［これらの各々は、任意に、R21から独立に選択される１以上の置換基で置換される］；または
・-NR22R23、またはR34から独立に選択される１以上の置換基で任意に置換される-C1-6-アルキル-NR22R2；または
・-CONR24R25
であり；
R21は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、CF3、ヒドロキシ、C1-6-アルキル、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2またはカルボキシであり；
R22およびR23は、水素、-C(O)-C1-6-アルキル、またはC1-6アルキルから独立に選択され；
R24およびR25は、水素、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、カルボキシC1-6-アルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、またはR24およびR25は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジン、ホモピペラジンまたはモルホリンのような複素環を形成し；
R26は、
・水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ；または
・-C(O)O-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、スルホニル、C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルフィニル、C1-6-アルキルスルファモイル、ジ(C1-6-アルキル)スルファモイル、C1-6-アルキルスルフィナモイル、ジ(C1-6-アルキル)スルフィナモイル、カルボキシ-C1-6-アルキル、アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、ジ-(C1-6-アルキル)アミノ-C16-アルキル、またはヒドロキシ-C1-6-アルキル［これらの各々は、任意に、R27から独立に選択される１以上の置換基で置換される］；
R27は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、またはカルボキシであり；
R28およびR29は、独立に、水素、-C(O)-O-C1-6-アルキル、-C(O)-C1-6-アルキル、またはC1-6-アルキルから選択され；
R30およびR31は、水素、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、またはR30およびR31はそれらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジン、ホモピペラジンまたはモルホリンのような複素環を形成し；
R34は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、CF3、ヒドロキシ、C1-6-アルキル、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2またはカルボキシであり；
Aは、R40、R41およびR42から独立に選択される１以上の置換基で任意に置換されてよいヘテロアリールであり；
R40、R41およびR42は、
・ハロゲン、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、CF3、SCN；または
・C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルアミノ、ジ(C1-6-アルキル)アミノ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルフィニル、-C(O)-O-C1-6-アルキル、-C(O)-C1-6-アルキル、-NH-C(O)-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-O-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-S-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、ジ(C1-6-アルキル)アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、またはヒドロキシ-C1-6-アルキル［これらの各々は、任意に、R43から独立に選択される１以上の置換基で置換される］；または
・アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルコキシ、ヘテロアリール-C1-6-アルコキシ、アリール-C1-6-アルキルチオ、ヘテロアリール-C1-6-アルキルチオ、ヘテロアリール-チオ-C1-6-アルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリール-C1-6-アルキルアミノ［これらの各々は任意に、アリールもしくはヘテロアリール部分上において、R44から独立に選択される１以上の置換基で置換される］；または
・C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルケニル-C1-6-アルキル［これらの各々は任意に、シクロアルキル部分上で、R45から独立に選択される１以上の置換基で置換されてよい］；または
・-NR46R47、-C1-6-アルキル-NR46R47、-C1-6-アルキル-S-R48、-C1-6-アルキル-S(O)-R48、-C1-6-アルキル-S(O)2-R48［ここでのアルキル部分は、R52から独立に選択される１以上の置換基で置換されてよい］；または
・-CONR49R50、R53から独立に選択される１以上の置換基で任意に置換される-C1-6-アルキル-CONR49R50
から独立に選択されるか、または、R40、R41およびR42のうちの二つが一緒になって、C2-5-アルキレンブリッジを形成することができ；
R43、R44、およびR45は、独立に、C1-6-アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3、カルボキシ-C1-6-アルキル、-C(O)-O-C1-6-アルキル、-S(O)2CH3、または-S(O)2NH2であり；
R46およびR47は、独立に、水素、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリールを表すか、またはR44およびR45は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジン、ホモピペラジン、もしくはモルホリンのような複素環を形成し；
R48は、
・C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、またはヒドロキシ-C1-6-アルキル；または
・アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-6-アルキル、またはヘテロアリール-C1-6-アルキル［ここでのアリールまたはヘテロアリール部分は任意に、R51から独立に選択される１以上の置換基で置換される］；または
・C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルケニル-C1-6-アルキル
から選択され；
R49およびR50は、独立に、水素およびC16-アルキルから選択され；
R51は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、CF3、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、またはカルボキシ-C1-6-アルキルであり；
R52およびR53は、独立に、C1-6-アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3、-S(O)2CH3、または-S(O)2NH2である：
但し、下記の化合物は除外され；
Figure 0004800964
Figure 0004800964
Figure 0004800964
Figure 0004800964
Figure 0004800964
また、Aがチアゾリルで、Bがインドリルである場合、Aは、その4位において
・任意にC1-4-アルキルで置換されたC5-8-シクロアルキル；
・任意にハロゲン、C1-6-アルキル、C1-3アルコキシもしくはC1-3チオアルコキシ、ニトロまたはCF3から選択される１以上の置換基で置換されたアリール；
・C1-3-アルキルまたはハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されたヘテロアリール
で置換されることはできず、
更に、Aがチアジアゾリルであり、Bが非置換インドリル、または窒素原子上において
・-C(O)-C1-4-アルキル；
・-(CH2)nC(O)R［ここでのnは1または2であり、RはOR1'またはNR1'R2'であり、R1'R2'はHまたはC1-4-アルキルから選択される］；
・ヒドロキシ-C1-4-アルキル；
・C2-6アルコキシアルキル；
・テトラヒドロピラニル
で置換されたインドリルである場合、Aは、3-位において
・フェニル、ピリジン、もしくはピリミジン［これらの各々は任意に、Cl、Br、C1-3-アルキルもしくはC1-3-アルコキシ、およびCF3から選択される４以下の置換基で置換されてよい］；
・ハロゲン、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシで任意に置換されたナフチル
で置換されることはできない。
実施形態１０５： 実施形態１０３または１０４に従う化合物であって、Bが次式で表される化合物：
Figure 0004800964
実施形態１０６： 実施形態１０３または１０４に従う化合物、その薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との何れかの塩、何れかの光学異性体、もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または何れかの互変異性体であって：
Bが次式で表され、
Figure 0004800964
ここで、
R1、R2、R3、R4、およびR6は、
・水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3；または
・-NR10R11；または
・C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、アリール-C1-6-アルコキシ、ヘテロアリール-C1-6-アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C1-6-アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール-C1-6-アルキルチオ、ヘテロアリール-C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリール、ヘテロアリール、C1-6-アルキル-カルボニル、-C(O)-O-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキルオキシ、アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、ジ-(C1-6-アルキル)アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルスルファモイル、ジ(C1-6-アルキル)スルファモイル、C1-6-アルキルスルフィナモイル、またはジ(C1-6-アルキル)スルフィナモイル［これらの各々は任意に、R12から独立に選択される１以上の置換基で置換される］；または
・-CO-NR13R14、C1-6-アルキル-O-C1-6-アルキル、-C(O)-C3-8-シクロアルキル
からなる群から選択され；
R10およびR11は、独立に、水素、C1-6-アルキル、-C(O)-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、-C(O)-C1-6-アルキル-C(O)OH、-S(O)2CH3、またはアリールを表し；
R12は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3、C1-6-アルキル、-S(O)2CH3、または-S(O)2NH2であり；
R13およびR14は、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、アリール、またはヘテロアリール［これらの各々は、任意に、R15から独立に選択される１以上の置換基で置換される］からなる群から独立に選択され；またはR13およびR14は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジン、ホモピペラジンまたはモルホリンのような複素環を形成し；
R15は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3、C1-6-アルキル、-S(O)2CH3、または-S(O)2NH2であり；
R5は、
・C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル、C3-8-シクロアルキル-C2-6-アルキル、C3-8-シクロアルケニル-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルカルバモイル-C1-6-アルキル、ジ-(C1-6-アルキル)カルバモイル-C1-6-アルキル［これらの各々は、任意に、R32から独立に選択される１以上の置換基で置換される］；または
・アリール-C1-6-アルキル、アリール-C(O)-C1-6-アルキル、アリール-O-C1-6-アルキル、アリール-スルホニル、またはアリール-S-C1-6-アルキル［ここでのアリール基は、R20から独立に選択される１以上の置換基で置換されてよい］；または
・ヘテロアリール-C1-6-アルキルまたはC3-8-ヘテロシクリル-C1-6-アルキル［ここでのヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、R26から独立に選択される１以上の置換基で置換されてよい］；または
・-C1-6-アルキル-C(O)-NR28R29、または-C1-6-アルキル-NR28R29［ここでのアルキル部分は、R33から独立に選択される１以上の置換基で置換されてよい］；または
・-C(O)NR30R31、または S(O)2-R32；または
・R32から独立に選択される１以上の置換基で置換されたC1-6-アルキル
から選択され；
R32およびR33は、独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3、C1-6-アルキル、-S(O)2CH3、-C(O)NR30R31 、または-S(O)2NH2であり；
R20は、
・水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、CF3、ヒドロキシ、カルボキシ；または
・-C(O)-O-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルフィニル、C1-6-アルキルスルファモイル、ジ(C1-6-アルキル)スルファモイル、C1-6-アルキルスルフィナモイル、ジ(C1-6-アルキル)スルフィナモイル、カルボキシ-C1-6-アルキル、アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、ジ-(C1-6-アルキル)アミノ-C1-6-アルキル、またはヒドロキシ-C1-6-アルキル［これらの各々は、任意に、R21から独立に選択される１以上の置換基で置換される］；または
・-NR22R23、またはR34から独立に選択される１以上の置換基で任意に置換される-C1-6-アルキル-NR22R2；または
・-CONR24R25
であり；
R21は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、CF3、ヒドロキシ、C1-6-アルキル、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2またはカルボキシであり；
R22およびR23は、水素、-C(O)-C1-6-アルキル、またはC1-6アルキルから独立に選択され；
R24およびR25は、水素、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、カルボキシC1-6-アルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、またはR24およびR25は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジン、ホモピペラジンまたはモルホリンのような複素環を形成し；
R26は、
・水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ；または
・-CO-NR13R14；または
・-C(O)-O-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、スルホニル、C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルフィニル、C1-6-アルキルスルファモイル、ジ(C1-6-アルキル)スルファモイル、C1-6-アルキルスルフィナモイル、ジ(C1-6-アルキル)スルフィナモイル、カルボキシ-C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、ジ-(C1-6-アルキル)アミノ-C1-6-アルキル、またはヒドロキシ-C1-6-アルキル［これらの各々は、任意に、R27から独立に選択される１以上の置換基で置換される］
であり、
R27は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、またはカルボキシであり；
R28およびR29は、独立に、水素、-C(O)-O-C1-6-アルキル、-C(O)-C1-6-アルキル、またはC1-6-アルキル独立に選択され；
R30およびR31は、水素、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、またはR30およびR31はそれらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジン、ホモピペラジンまたはモルホリンのような複素環を形成し；
R34は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、CF3、ヒドロキシ、C1-6-アルキル、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2、またはカルボキシである：
但し、下記の化合物は除外され；
Figure 0004800964
また、Aがチアゾリルであれば、Aは、その4位において
・任意にC1-4-アルキルで置換されたC5-8-シクロアルキル；
・任意にハロゲン、C1-6-アルキル、C1-3アルコキシもしくはC1-3チオアルコキシ、ニトロまたはCF3から選択される１以上の置換基で置換されたアリール；
・C1-3-アルキルまたはハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されたヘテロアリール
で置換されることはできず、
更に、Aがチアジアゾリルであり、Bが窒素原子上において
・-C(O)-C1-4-アルキル；
・-(CH2)nC(O)R［ここでのnは1または2であり、RはOR1'またはNR1'R2'であり、R1'R2'はHまたはC1-4-アルキルから選択される］；
・ヒドロキシ-C1-4-アルキル；
・C2-6アルコキシアルキル；
・テトラヒドロピラニル、
で置換されたインドリルである場合、Aは、その3-位において
・フェニル、ピリジン、もしくはピリミジン［これらの各々は任意に、Cl、Br、C1-3-アルキルもしくはC1-3-アルコキシ、およびCF3から選択される４以下の置換基で置換されてよい］；
・ハロゲン、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシで任意に置換されたナフチル
で置換されることはできない。
実施形態１０７： 実施形態１０３または１０４に従う化合物、その薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との何れかの塩、何れかの光学異性体、もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または何れかの互変異性体であって：
Bが次式で表され、
Figure 0004800964
ここで、
R1、R2、R3、R4、およびR6は、
・水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3；または
・-NR10R11；または
・C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、アリール-C1-6-アルコキシ、ヘテロアリール-C1-6-アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C1-6-アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール-C1-6-アルキルチオ、ヘテロアリール-C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリール、ヘテロアリール、C1-6-アルキル-カルボニル、-C(O)-O-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキルオキシ、アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、ジ-(C1-6-アルキル)アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルスルファモイル、ジ(C1-6-アルキル)スルファモイル、C1-6-アルキルスルフィナモイル、またはジ(C1-6-アルキル)スルフィナモイル［これらの各々は任意に、R12から独立に選択される１以上の置換基で置換される］；または
・-CO-NR13R14、C1-6-アルキル-O-C1-6-アルキル、-C(O)-C3-8-シクロアルキル
からなる群から選択され；
但し、R1、R2、R4、およびR6が全て水素であれば、R3は、
・カルボキシ；または
・-NR10R11；または
・-NH-C(O-C1-6-アルキル；
・-NH-S(O)2-C1-6-アルキル；
・C2-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、 C2-6-アルコキシ、アリール-C1-6-アルコキシ、ヘテロアリール-C1-6-アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C2-6-アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール-C1-6-アルキルチオ、ヘテロアリール-C1-6-アルキルチオ、C2-6-アルキルスルホニル、C2-6-アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリール、ヘテロアリール、 C1-6-アルキル-カルボニル、-C(O)-O-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキルオキシ、アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、ジ-(C1-6-アルキル)アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルスルファモイル、ジ(C1-6-アルキル)スルファモイル、C1-6-アルキルスルフィナモイル、またはジ(C1-6-アルキル)スルフィナモイル［これらの各々は任意に、R12から独立に選択される１以上の置換基で置換されてよい］；または
・-CO-NR13R14
からなる群から選択され；
R10およびR11は、独立に、水素、C1-6-アルキル、-C(O)-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、-C(O-C1-6-アルキル-C(O)OH、-S(O)2CH3、またはアリールを表し；
R12は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3、C1-6-アルキル、-S(O)2CH3、または-S(O)2NH2であり；
R13およびR14は、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、アリール、またはヘテロアリール［これらの各々は、任意に、R15から独立に選択される１以上の置換基で置換される］からなる群から独立に選択され；またはR13およびR14は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジン、ホモピペラジンまたはモルホリンのような複素環を形成し；
R15は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3、C1-6-アルキル、-S(O)2CH3、または-S(O)2NH2であり；
R5は、
・C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルケニル-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルカルバモイル-C1-6-アルキル、ジ-(C1-6-アルキル)カルバモイル-C1-6-アルキル［これらの各々は、任意に、R32から独立に選択される１以上の置換基で置換される］；または
・アリール-C1-6-アルキル、アリール-C(O)-C1-6-アルキル、アリール-O-C1-6-アルキル、アリール-スルホニル、またはアリール-S-C1-6-アルキル［ここでのアリール基は、R20から独立に選択される１以上の置換基で置換されてよい］；または
・ヘテロアリール-C1-6-アルキルまたはC3-8-ヘテロシクリル-C1-6-アルキル［ここでのヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、R26から独立に選択される１以上の置換基で置換されてよい］；または
・-C1-6-アルキル-C(O)-NR28R29 、または-C1-6-アルキル-NR28R29［ここでのアルキル部分は、R33から独立に選択される１以上の置換基で置換されてよい］；または
・-C(O)NR30R31またはS(O)2-R32
から選択され；
R32およびR33は、独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3、C1-6-アルキル、-S(O)2CH3、または-S(O)2NH2であり；
R20は、
・水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、CF3、ヒドロキシ、カルボキシ；または
・-C(O)-O-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルフィニル、C1-6-アルキルスルファモイル、ジ(C1-6-アルキル)スルファモイル、C1-6-アルキルスルフィナモイル、ジ(C1-6-アルキル)スルフィナモイル、カルボキシ-C1-6-アルキル、アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、ジ-(C1-6-アルキル)アミノ-C1-6-アルキル、またはヒドロキシ-C1-6-アルキル［これらの各々は、任意に、R21から独立に選択される１以上の置換基で置換される］；または
・-NR22R23、またはR34から独立に選択される１以上の置換基で任意に置換される-C1-6-アルキル-NR22R2；または
・-CONR24R25
であり；
R21は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、CF3、ヒドロキシ、C1-6-アルキル、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2またはカルボキシであり；
R22およびR23は、水素、-C(O)-C1-6-アルキル、またはC1-6アルキルから独立に選択され；
R24およびR25は、水素、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、カルボキシC1-6-アルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、またはR24およびR25は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジン、ホモピペラジンまたはモルホリンのような複素環を形成し；
R26は、
・水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ；または
・-C(O)-O-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、スルホニル、C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルフィニル、C1-6-アルキルスルファモイル、ジ(C1-6-アルキル)スルファモイル、C1-6-アルキルスルフィナモイル、ジ(C1-6-アルキル)スルフィナモイル、カルボキシ-C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミノ C1-6-アルキル、ジ-(C1-6-アルキル)アミノ-C1-6-アルキルまたはヒドロキシ-C1-6-アルキル［これらの各々は、任意に、R27から独立に選択される１以上の置換基で置換される］
であり、
R27は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、またはカルボキシであり；
R28およびR29は、独立に、水素、-C(O)-O-C1-6-アルキル、-C(O)-C1-6-アルキル、またはC1-6-アルキル独立に選択され；
R30およびR31は、水素、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、またはR30およびR31 はそれらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジン、ホモピペラジンまたはモルホリンのような複素環を形成し；
R34は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、CF3、ヒドロキシ、C1-6-アルキル、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2、またはカルボキシである：
但し、下記の化合物は除外され；
Figure 0004800964
また、Aがチアゾリルであれば、Aは、その4位において
・任意にC1-4-アルキルで置換されたC5-8-シクロアルキル；
・任意にハロゲン、C1-6-アルキル、C1-3アルコキシもしくはC1-3チオアルコキシ、ニトロまたはCF3から選択される１以上の置換基で置換されたアリール；
・C1-3-アルキルまたはハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されたヘテロアリール
で置換されることはできず、
更に、Aがチアジアゾリルであり、Bが窒素原子上において
・-C(O)-C1-4-アルキル；
・-(CH2)nC(O)R［ここでのnは1または2であり、RはOR1'またはNR1'R2'であり、R1'R2'はHまたはC1-4-アルキルから選択される］；
・ヒドロキシ-C1-4-アルキル；
・C2-6 アルコキシアルキル；
・テトラヒドロピラニル、
で置換されたインドリルである場合、Aは、その3-位において
・フェニル、ピリジン、もしくはピリミジン［これらの各々は任意に、Cl、Br、C1-3-アルキルもしくはC1-3-アルコキシ、およびCF3から選択される４以下の置換基で置換されてよい］；
・ハロゲン、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシで任意に置換されたナフチル
で置換されることはできない。
実施形態１０８： 実施形態１０３または１０４に従う化合物、その薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との何れかの塩、何れかの光学異性体、もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または何れかの互変異性体であって：
Bが次式で表され、
Figure 0004800964
ここで、
R1、R2、R3、R4、およびR6は、
・水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3；または
・-NR10R11；または
・C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、 C1-6-アルコキシ、アリール-C1-6-アルコキシ、ヘテロアリール-C1-6-アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C1-6-アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール-C1-6-アルキルチオ、ヘテロアリール-C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリール、ヘテロアリール、 C1-6-アルキル-カルボニル、-C(O)-O-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキルオキシ、アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、ジ-(C1-6-アルキル)アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルスルファモイル、ジ(C1-6-アルキル)スルファモイル、C1-6-アルキルスルフィナモイル、またはジ(C1-6-アルキル)スルフィナモイル［これらの各々は任意に、R12から独立に選択される１以上の置換基で置換される］；または
・-CO-NR13R14
からなる群から独立に選択され；
R10およびR11は、独立に、水素、C1-6-アルキル、-C(O)-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、-C(O)-C1-6-アルキル-C(O)OH、-S(O)2CH3、またはアリールを表し；
R12は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3、C1-6-アルキル、-S(O)2CH3、または-S(O)2NH2であり；
R13およびR14は、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、アリール、またはヘテロアリール［これらの各々は、任意に、R15から独立に選択される１以上の置換基で置換される］からなる群から独立に選択され；またはR13およびR14は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジン、ホモピペラジンまたはモルホリンのような複素環を形成し；
R15は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3、C1-6-アルキル、-S(O)2CH3、または-S(O)2NH2であり；
R5は、
・C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルケニル-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルカルバモイル-C1-6-アルキル、ジ-(C1-6-アルキル)カルバモイル-C1-6-アルキル［これらの各々は、任意に、R32から独立に選択される１以上の置換基で置換される］；または
・アリール-C1-6-アルキル、アリール-C(O)-C1-6-アルキル、アリール-O-C1-6-アルキル、アリール-スルホニルまたはアリール-S-C1-6-アルキル［ここでのアリール基は、R20から独立に選択される１以上の置換基で置換されてよい］；または
・ヘテロアリール-C1-6-アルキルまたはC3-8-ヘテロシクリル-C1-6-アルキル［ここでのヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、R26から独立に選択される１以上の置換基で置換されてよい］；または
・-C1-6-アルキル-C(O)-NR28R29またはC1-6-アルキル-NR28R29［ここでのアルキル部分は、R33から独立に選択される１以上の置換基で置換されてよい］；または
・-C(O)NR30R31またはS(O)2-R32
から選択され；
・R32およびR33は、独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3、C1-6-アルキル、-S(O)2CH3、または-S(O)2NH2であり；
R20は、
・水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、CF3、ヒドロキシ、カルボキシ；または
・-C(O)-O-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルフィニル、C1-6-アルキルスルファモイル、ジ(C1-6-アルキル)スルファモイル、C1-6-アルキルスルフィナモイル、ジ(C1-6-アルキル)スルフィナモイル、カルボキシ-C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミノ C1-6-アルキル、ジ-(C1-6-アルキル)アミノ-C1-6-アルキル、またはヒドロキシ-C1-6-アルキル ［これらの各々は、任意に、R21から独立に選択される１以上の置換基で置換される］；または
・-NR22R23、またはR34から独立に選択される１以上の置換基で任意に置換される-C1-6-アルキル-NR22R23；または
・-CONR24R25、
であり、
R21は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、CF3、ヒドロキシ、C1-6-アルキル、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2、またはカルボキシであり；
R22およびR23は、水素、-C(O)-C1-6-アルキル、またはC1-6-アルキルから独立に選択され；
R24およびR25は、水素、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、アリール、またはヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、またはR24およびR25はそれらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジン、ホモピペラジンまたはモルホリンのような複素環を形成し；
R26は、
・水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ；または
・-C(O)-O-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、スルホニル、C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルフィニル、C1-6-アルキルスルファモイル、ジ(C1-6-アルキル)スルファモイル、C1-6-アルキルスルフィナモイル、ジ(C1-6-アルキル)スルフィナモイル、カルボキシ-C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミノ C1-6-アルキル、ジ-(C1-6-アルキル)アミノ-C1-6-アルキル、またはヒドロキシ-C1-6-アルキル［これらの各々は、任意に、R27から独立に選択される１以上の置換基で置換される］
であり；
R27は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、またはカルボキシであり；
R28およびR29は、水素、-C(O)-O-C1-6-アルキル、-C(O)-C1-6-アルキル、またはC1-6-アルキルから独立に選択され；
R30およびR31は、水素、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、またはR30およびR31 はそれらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジン、ホモピペラジンまたはモルホリンのような複素環を形成し；
R34は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、CF3、ヒドロキシ、C1-6-アルキル、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2、またはカルボキシであり：
Aは、R40、R41およびR42から独立に選択される１以上の置換基で置換されるヘテロアリールであり；
R40、R41およびR42は、
・ハロゲン、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、-CF3、-SCN；または
C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルアミノ、ジ(C1-6-アルキル)アミノ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルフィニル、-C(O)-O-C1-6-アルキル、-C(O)-C1-6-アルキル、-NH-C(O-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-O-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-S-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、ジ(C1-6-アルキル)アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、またはヒドロキシ-C1-6-アルキル［これらの各々は、任意に、R43から独立に選択された１以上の置換基で置換される］；または
・アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルコキシ、ヘテロアリール-C1-6-アルコキシ、アリール-C1-6-アルキルチオ、ヘテロアリール-C1-6-アルキルチオ、ヘテロアリールチオ-C1-6-アルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリール-C1-6-アルキルアミノ［これらの各々は、任意に、そのアリールもしくはヘテロアリール部分において、R44から独立に選択される１以上の置換基で置換される］；または
・C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルケニル-C1-6-アルキル［これらの各々は、任意に、そのシクロアルキル 部分においてR45から独立に選択される１以上の置換基で置換される］；または
・-NR46R47、-C1-6-アルキル-NR46R47、-C1-6-アルキル-S-R48 -C1-6-アルキル-S(O)-R48、-C1-6-アルキル-S(O)2-R48［ここでの各アルキル部分は、R52から独立に選択される１以上の置換基で置換されてよい］；または
・-CONR49R50、R53から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換された-C1-6-アルキル-CONR49R50
から独立に選択されるか、またはR40、R41およびR42のうちの二つが一緒になって、C2-5-アルキレンブリッジを形成することができ；
R43、R44、およびR45は、独立に、C1-6-アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3、カルボキシ-C1-6-アルキル、-C(O)-O-C1-6-アルキル、-S(O)2CH3、または-S(O)2NH2であり；
R46およびR47は、独立に、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリールを表すか、またはR44およびR45は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジン、ホモピペラジン、もしくはモルホリンのような複素環を形成し；
R48は、
・C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、またはヒドロキシ-C1-6-アルキル；または
・アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-6-アルキル、またはヘテロアリール-C1-6-アルキル［ここでのアリールまたはヘテロアリール部分は任意に、R51から独立に選択される１以上の置換基で置換される］；または
・C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルケニル-C1-6-アルキル
から選択され；
R49およびR50は、独立に、水素およびC16-アルキルから選択され；
R51は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、CF3、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、またはカルボキシ-C1-6-アルキルであり；
R52およびR53は、独立に、C1-6-アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3、-S(O)2CH3、または-S(O)2NH2である：
但し、Aが一置換されたヘテロアリールであるとき、R40は、
・カルボキシ、ヒドロキシ、-SCN；または
・C2-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルフィニル、-C(O)-O-C1-6-アルキル、-C(O)-C1-6-アルキル、-NH2-C(O)-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-O-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-S-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキルチオ、ジ(C1-6-アルキル)アミノ-C2-6-アルキル、C1-6-アルキルアミノ-C2-6-アルキル、またはヒドロキシ-C2-6-アルキル［これらの各々は任意に、R43から独立に選択される１以上の置換基で置換される］；または
・アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルコキシ、ヘテロアリール-C1-6-アルコキシ、アリール-C1-6-アルキルチオ、ヘテロアリール-C1-6-アルキルチオ、ヘテロアリールチオ-C1-6-アルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリール-C1-6-アルキルアミノ［これらの各々は任意に、そのアリールまたはヘテロアリール部分において、R44から独立に選択される１以上の置換基で置換される］；または
・C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルケニル-C1-6-アルキル［これらの各々は任意に、そのシクロアルキル部分において、R45から独立に選択される１以上の置換基で置換される］；または
・-NR46R47、-C1-6-アルキル-NR46R47、-C1-6-アルキル-S-R48、-C1-6-アルキル-S(O)-R48、-C1-6-アルキル-S(O)2-R48［ここでの各アルキル部分は、R52から独立に選択される１以上の置換基で置換されてよい］；または
・-CONR49R50、R53から独立に選択される１以上の置換基で任意に置換された-C1-6-アルキル-CONR49R50；
から選択され、
R43、R44、およびR45は、独立に、C1-6-アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3、カルボキシ-C1-6-アルキル、-S(O)2CH3、または-S(O)2NH2であり；
R46およびR47は、独立に、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、アリール、ヘテロアリールを表すか、またはR44およびR45はそれらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジン、ホモピペラジンまたはモルホリンのようなヘテロ環を形成し；
R48は、
・C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、またはヒドロキシ-C1-6-アルキル；または
・アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-6-アルキル、またはヘテロアリール-C1-6-アルキル［ここでのアリールもしくはヘテロアリール部分は任意に、R51から独立に選択される１以上の置換基で置換される］；または
・C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルケニル-C1-6-アルキル
から選択され；
R49およびR50は、独立に、水素およびC1-6-アルキルから選択され；
R51は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、またはカルボキシ-C1-6-アルキルであり；
R52およびR53は、独立に、C1-6-アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3、-S(O)2CH3、または-S(O)2NH2である：
但し、下記の化合物は除外され；
Figure 0004800964
また、Aがチアゾリルであれば、Aは、その4位において
・任意にC1-4-アルキルで置換されたC5-8-シクロアルキル；
・任意にハロゲン、C1-6-アルキル、C1-3アルコキシもしくはC1-3チオアルコキシ、ニトロまたはCF3から選択される１以上の置換基で置換されたアリール；
・C1-3-アルキルまたはハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されたヘテロアリール
で置換されることはできず、
更に、Aがチアジアゾリルであり、Bが非置換インドリル、または窒素原子上において
・-C(O)-C1-4-アルキル；
・-(CH2)nC(O)R［ここでのnは1または2であり、RはOR1'またはNR1'R2'であり、R1'R2'はHまたはC1-4-アルキルから選択される］；
・ヒドロキシ-C1-4-アルキル；
・C2-6アルコキシアルキル；
・テトラヒドロピラニル
で置換されたインドリルである場合、Aは、3-位において
・フェニル、ピリジン、もしくはピリミジン［これらの各々は任意に、Cl、Br、C1-3-アルキルもしくはC1-3-アルコキシ、およびCF3から選択される４以下の置換基で置換されてよい］；
・ハロゲン、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシで任意に置換されたナフチル
で置換されることはできない。
実施形態１０９： 実施形態１０３〜１０８の何れか１項に従う化合物であって、Bが次式で表される化合物：
Figure 0004800964
実施形態１１０： Bが次式で表される実施形態１０９に従う化合物：
Figure 0004800964
実施形態１１１： Bが次式で表される実施形態１１０に従う化合物：
Figure 0004800964
実施形態１１２： Bが次式で表される実施形態１１１に従う化合物：
Figure 0004800964
実施形態１１３： Bが次式で表される実施形態１１０に従う化合物：
Figure 0004800964
実施形態１１４： Bが次式で表される実施形態１１１に従う化合物：
Figure 0004800964
実施形態１１５： 実施形態１０３〜１１４の何れか１項に従う化合物であって、R1、R2、R3およびR4のうちの少なくとも一つが、Hとは異なる化合物。
実施形態１１６： 実施形態１１５に従う化合物であって、R3がHとは異なる化合物。
実施形態１１７： 実施形態１０３〜１１６の何れか１項に従う化合物であって、Aが、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、1,3,4-チアジアゾリル 1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、ピラゾリル、1,2,4-トリアゾリル、テトラゾリル、3-オキソ-ピラゾリル、3-オキソ-イミダゾリル、3-オキソ-チアゾリル、チアゾリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3,5-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、ベンゾイミダゾリル、4-オキソ-ピリミジル、ピリダジニル、または2-オキソ-ピリミジル［これらの各々は、任意に、R40、R41およびR42から独立に選択される１以上の置換基で置換されてよい］である化合物。
実施形態１１８： 実施形態１１７に従う化合物であって、Aが、チアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル 1,2,4-チアジアゾリル、ピリジル、またはピリミジニル［これらの各々は、任意に、R40、R41およびR42から独立に選択される１以上の置換基で置換されてよい］である化合物。
実施形態１１９： 実施形態１１８に従う化合物であって、Aが、チアゾリルまたは 1,2,4-チアジアゾリル［これらの各々は、任意に、R40、R41およびR42から独立に選択される１以上の置換基で置換されてよい］である化合物。
実施形態１２０： Aが次式で表される実施形態１１８に従う化合物：
Figure 0004800964
実施形態１２１： Aが次式で表される実施形態１１１〜１２０の何れか１項に従う化合物：
Figure 0004800964
実施形態１２２： Aが次式で表される実施形態１２１に従う化合物：
Figure 0004800964
実施形態１２３： Aが次式で表される実施形態１２２に従う化合物：
Figure 0004800964
実施形態１２４： Aが次式で表される実施形態１２１に従う化合物：
Figure 0004800964
実施形態１２５： R6およびR7が水素である、実施形態１０３〜１２４の何れか１項に従う化合物。
実施形態１２９： 実施形態１０３〜１２５の何れか１項に従う化合物であって、R1、R2、R3およびR4が、独立に、
・水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3；または
・-NR10R11；または
・C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、アリール-C1-6-アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルフィニル、アリール、ヘテロアリール、C1-6-アルキル-カルボニル、カルボキシ-C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、ジ(C1-6-アルキル)アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、またはカルボキシ-C1-6-アルキルオキシ［これらの各々は任意に、R12から独立に選択される１以上の置換基で置換される］；または
・-CO-NR13R14、C1-6-アルキル-O-C1-6-アルキル、-C(O)-C3-8-シクロアルキル
からなる群から選択される化合物。
実施形態１２７： 実施形態１０３〜１２６の何れか１項に従う化合物であって、R1、R2、R3およびR4が、独立に、
・水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3；または
-NR10R11；または
・C1-6-アルキル、ベンジル、C1-6-アルコキシ、ベンジルオキシ、フェニル、C1-6-アルキル-カルボニル、カルボキシ-C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、ジ(C1-6-アルキル)アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、またはカルボキシ-C1-6-アルキルオキシ、［これらの各々は任意に、R12から独立に選択される１以上の置換基で置換される］または
・-CO-NR13R14.
からなる群から選択される化合物。
実施形態１２８： 実施形態１２７に従う化合物であって、R1、R2、R3およびR4が、独立に、
・水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3；または
・-NR10R11；または
・C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、ジ(C1-6-アルキル)アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキルまたはカルボキシ-C1-6-アルキルオキシ［これらの各々は任意に、R12から独立に選択される１以上の置換基で置換される］；または
・-CO-NR13R14.
からなる群から選択される化合物。
実施形態１２９： 実施形態１２８に従う化合物であって、R1、R2、R3およびR4が、独立に、
・水素、F、Cl、Br、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3；または
・-NR10R11；または
・メチル、エチル、プロピル、-CH2-C(O)OH、-(CH2)2-C(O)OH、-CH2-OH、-(CH2)2-OH、-O-CH2-C(O)OH、-(CH2)2-N(CH3)2、-O-(CH2)2-C(O)OH；または
・-CO-NR13R14.
からなる群から選択される化合物。
実施形態１３０： 実施形態１０３〜１２９の何れか１項に従う化合物であって、R10およびR11が、独立に、水素、メチル、-C(O)-CH3、-C(O)-CH2CH3、-CH2-C(O)OH、-(CH2)2-C(O)OH、-C(O)-CH2-C(O)OH、または-S(O)2CH3を表す化合物。
実施形態１３１： 実施形態１３０に従う化合物であって、R10がHであり、R11が水素、メチル、-C(O)-CH3、-C(O-CH2CH3、-CH2-C(O)OH、-(CH2)2-C(O)OH、-C(O)-CH2-C(O)OH、または-S(O)2CH3である化合物。
実施形態１３２： 実施形態１０３〜１３１の何れか１項に従う化合物であって、R12がハロゲンである化合物。
実施形態１３３： 実施形態１０３〜１３２の何れか１項に従う化合物であって、R13およびR14は、独立に、水素、メチル、エチル、またはプロピルからなる群から選択される化合物。
実施形態１３４： 実施形態１３３に従う化合物であって、R13およびR14の両者が水素であるか、または両者がメチルであるか、または両者がエチルであるか、または両者が プロピルである化合物。
実施形態１３５： 実施形態１０３〜１３２の何れか１項に従う化合物であって、R13およびR14は、それらが結合している窒素と一緒になってモルホリン環を形成する化合物
実施形態１３６： 実施形態１０３〜１３５の何れか１項に従う化合物であって、R15がハロゲンである化合物。
実施形態１３７： 実施形態１０３〜１３６の何れか１項に従う化合物であって、R5が、
・C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルケニル-C1-6-アルキル、シアノメチル、カルボキシメチル、C1-6-アルキルカルバモイル-C1-6-アルキル、ジ-(C1-6-アルキル)カルバモイル-C1-6-アルキル［これらの各々は任意に、R32から独立に選択される１以上の置換基で置換されてよい］；または
・フェニル-C1-6-アルキル［ここでのフェニル基は、R20から独立に選択される１以上の置換基で置換されてよい］；または
・ヘテロアリール-C1-6-アルキル、C3-8-ヘテロシクリル-C1-6-アルキル［ここでのヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基は、R26から独立に選択される１以上の置換基で置換されてよく、ここでのヘテロアリール部分はフリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、3-オキソピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,2,3-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,3,5- トリアジニル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、テトラゾリル、チアジアジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニル、チアゾリジニル、2-チオオキソチアゾリジニルから選択される］；または
・-C1-6-アルキル-NR28R29；または
・-CONR30R31
から選択される化合物。
実施形態１３８： 実施形態１３７に従う化合物であって、R5が、
・C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルケニル-C1-6-アルキル、シアノメチル、カルボキシメチル、C1-6-アルキルカルバモイルメチル、ジ-(C1-6-アルキル)カルバモイルメチル［これらの各々は任意に、R32から独立に選択される１以上の置換基で置換されてよい］；または
・フェニル-C1-6-アルキル［ここでのフェニル基は、R20から独立に選択される１以上の置換基で置換されてよい］；または
・ヘテロアリール-C1-6-アルキル、C3-8-ヘテロシクリル-C1-6-アルキル［ここでのヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基は、R26から独立に選択される１以上の置換基で置換されてよく、ここでのヘテロアリール部分はフリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、 プリニル、キノリニル、イソキノリニル、またはチアゾリジニルから選択される］；または
・-C1-6-アルキル-NR28R29；または
・-CONR30R31
から選択される化合物。
実施形態１３９： 実施形態１３８に従う化合物であって、R5が、
・C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルケニル-C1-6-アルキル［これらの各々は任意に、R32から独立に選択される１以上の置換基で置換されてよい］；または
・フェニル-C1-6-アルキル［ここでのフェニル基は、R20から独立に選択される１以上の置換基で置換されてよい］；または
・-C1-6-アルキル-NR28R29；または
・-CONR30R31
から選択される化合物。
実施形態１４０： 実施形態１３９に従う化合物であって、R5が、
・C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルケニル-C1-6-アルキル［これらの各々は任意に、R32から独立に選択される１以上の置換基で置換されてよい］；または
・フェニル-C1-6-アルキル［ここでのフェニル基は、R20から独立に選択される１以上の置換基で置換されてよい］
から選択される化合物。
実施形態１４１： 実施形態１４０に従う化合物であって、R5が、
・メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル［ここでの各アルキルは任意に、R32から独立に選択される１以上の置換基で置換される］、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、イソ-プロペニル、1,3-ブタジエニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、3-メチル-2-ブテニル、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル；
・
Figure 0004800964
；または
・フェニル-C1-6-アルキル［ここでのフェニル基は、R20から独立に選択される１以上の置換基で置換されてよい］
から選択される化合物。
実施形態１４２： 実施形態１４１に従う化合物であって、R5が、
・メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル［ここでの各アルキルは任意に、R32から独立に選択される１以上の置換基で置換される］、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、イソ-プロペニル、1,3-ブタジエニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-1-プロペニル、3-メチル-2-ブテニル；
・
Figure 0004800964
；または
・フェニル-C1-6-アルキル［ここでのフェニル基は、R20から独立に選択される１以上の置換基で置換されてよい］
から選択される化合物。
実施形態１４３： 実施形態１４２に従う化合物であって、R5が、
・メチル、エチル、プロピル［ここでの各アルキルは任意に、R32から独立に選択される１以上の置換基で置換される］、1-プロペニル、2-プロペニル、イソ-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、3-メチル-2-ブテニル；
・
Figure 0004800964
；または
・ベンジル［ここでのフェニル部分は、R20から独立に選択される１以上の置換基で置換されてよい］
から選択される化合物。
実施形態１４４： 実施形態１０３〜１４３の何れか１項に従う化合物であって、R20が、
・ハロゲン、シアノ、CF3、ヒドロキシ、カルボキシ；または
・-C(O)-O-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、カルボキシ-C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル［これらの各々は任意に、R21から独立に選択される１以上の置換基で置換される］；または
・-NR22R23、-C1-6-アルキル-NR22R23；または
・-CONR24R25
である化合物。
実施形態１４５： 実施形態１４４に従う化合物であって、R20が、
・ハロゲン、シアノ、CF3、ヒドロキシ、カルボキシ；または
・-C(O)-O-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル；または
・-NR22R23；または
・-CONR24R25.
である化合物。
実施形態１４６： 実施形態１４５に従う化合物であって、R20が、
・ハロゲン、シアノ、CF3、ヒドロキシ、カルボキシ；または
・C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル
である化合物。
実施形態１４７： 実施形態１４６に従う化合物であって、R20が、ハロゲン、シアノ、CF3、ヒドロキシ、カルボキシ、-O-CH3、-O-(CH3)2、メチル、エチル、またはプロピルである化合物。
実施形態１４８： 実施形態１０３〜１４７の何れか１項に従う化合物であって、R21 がハロゲンである化合物。
実施形態１４９： 実施形態１０３〜１４８の何れか１項に従う化合物であって、R22およびR23が、水素、-C(O)-CH2、メチル、エチルまたはプロピルから独立に選択される化合物。
実施形態１５０： 実施形態１０３〜１４９の何れか１項に従う化合物であって、R24およびR25が、水素、メチル、エチルまたはプロピルからなる群から選択される化合物。
実施形態１５１： 実施形態１０３〜１５０の何れか１項に従う化合物であって、R26が、
・ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ；または
・-C(O)-O-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル［これらの各々は任意に、R27から独立に選択される１以上の置換基で置換される］
である化合物。
実施形態１５２： 実施形態１５１に従う化合物であって、R26が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、またはプロピルである化合物。
実施形態１５３： 実施形態１０３〜１５２の何れか１項に従う化合物であって、R27 がハロゲンである化合物。
実施形態１５４： 実施形態１０３〜１５３の何れか１項に従う化合物であって、R28およびR29が、水素またはメチルから独立に選択される化合物。
実施形態１５５： 実施形態１０３〜１５４の何れか１項に従う化合物であって、R30およびR31が、水素またはメチルから独立に選択される化合物。
実施形態１５６： 実施形態１０３〜１５５の何れか１項に従う化合物であって、R32 がハロゲンまたはシアノである化合物
実施形態１５７： 実施形態１５６に従う化合物であって、R32がハロゲンである化合物。
実施形態１５８： 実施形態１０３〜１５７の何れか１項に従う化合物であって、R40、R41およびR42が、独立に、
・ハロゲン、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、-CF3、-SCN；または
・C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ、-C(O)-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-O-C1-6-アルキル、-C1-6-アルキル-S-C1-6-アルキル、カルボキシ-C1-6-アルキル、ジ(C1-6-アルキル)アミノ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、またはヒドロキシ-C1-6-アルキル［これらの各々は任意に、R43から独立に選択される１以上の置換基で置換される］；または
・フェニル-C1-6-アルキル、ナフチル-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、フェニル-C1-6-アルキルチオ、ナフチル-C1-6-アルキルチオ、ヘテロアリール-C1-6-アルキルチオ、ヘテロアリールチオ-C1-6-アルキル、フェニルオキシ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオ［ここでの各ヘテロアリール部分は、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、 プリニル、キノリニル、イソキノリニル、またはチアゾリジニルから選択され、また各アリールもしくはヘテロアリール部分は、R44から独立に選択される１以上の置換基で任意に置換される］；または
・C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキル［これらの各々はにんいに、そのシクロアルキル部分において、R45から独立に選択される１以上の置換基で置換される］；または
・-NR46R47、-C1-6-アルキル-NR46R47、-C1-6-アルキル-S(O)-R48、-C1-6-アルキル-S(O)2-R48 ［ここでの各アルキル部分は、R52から独立に選択される１以上の置換基で置換されてよい］；
から選択され、
R40、R41およびR42のうちの二つは、一緒になってC2-5-アルキレンブリッジを形成することができる化合物。
実施形態１５９： 実施形態１５８に従う化合物であって、R40、R41およびR42が、
・ハロゲン、シアノ、-CF3、-SCN；または
・メチル、エチル プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、-C(O)-CH3、-C(O)-CH2CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-(CH2)2-N(CH3)2、-CH2-O-CH2、-CH2CH2-O-CH2、-CH2-S-CH2、-CH2CH2-S-CH2；または
・フェニル-メチル、フェニル-エチル、ナフチル-メチル、ナフチル-エチル、ヘテロアリール-メチル、ヘテロアリール-エチル、フェニル-メチルチオ、フェニル-エチルチオ、ヘテロアリール-メチルチオ、ヘテロアリール-エチルチオ、ヘテロアリール-チオ-メチル、ヘテロアリール-チオ-エチル［これらの各々は任意に、そのアリールもしくはヘテロアリール部分においてR44から独立に選択される１以上の置換基で置換され、またここでのヘテロアリールは下記から選択される］
Figure 0004800964
；または
・シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピル-メチル、シクロブチル-メチル、シクロペンチル-メチル、シクロヘキシル-メチル、シクロプロピル-エチル、シクロブチル-エチル、シクロペンチル-エチル、シクロヘキシル-エチル［これらの各々は任意に、そのシクロアルキル部分において、R45から独立に選択される1以上の置換基で置換される］
から独立に選択され、またはR40、R41およびR42のうちの二つが一緒になって、C2-5-アルキレンブリッジを形成することができる化合物。
実施形態１６０： 実施形態１５９に従う化合物であって、R40、R41およびR42が、
・ハロゲン、シアノ、-CF3 、-SCN；または
・メチル、エチル、-C(O)-CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2-O-CH2、-CH2CH2-O-CH2、-CH2-S-CH2、-CH2CH2-S-CH2；または
・ヘテロアリール-メチル、ヘテロアリール-エチル、フェニル-メチルチオ、フェニル-エチルチオ、ヘテロアリール-チオ-メチル、ヘテロアリール-チオ-エチル［これらの各々は任意に、そのアリールもしくはヘテロアリール部分においてR44から独立に選択される１以上の置換基で置換され、またここでのヘテロアリールは下記から選択される］
Figure 0004800964
；または
・シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピル-メチル、シクロブチル-メチル、シクロペンチル-メチル、シクロヘキシル-メチル、シクロプロピル-エチル、シクロブチル-エチル、シクロペンチル-エチル、シクロヘキシル-エチル［これらの各々は任意に、そのシクロアルキル部分において、R45から独立に選択される1以上の置換基で置換される］
から独立に選択され、またはR40、R41およびR42のうちの二つが一緒になって、C2-5-アルキレンブリッジを形成することができる化合物。
実施形態１６１： 実施形態１６０に従う化合物であって、R40、R41およびR42が、
・ハロゲン、シアノ、-CF3 、-SCN；または
・メチル、エチル、-C(O)-CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2-O-CH2、-CH2CH2-O-CH2、-CH2-S-CH2、-CH2CH2-S-CH2；または
・
Figure 0004800964
から独立に選択される化合物。
実施形態１６２： 実施形態１０３〜１６１の何れか１項に従う化合物であって、R43が、C1-6-アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-C(O)-O-C1-6-アルキル、または-CF3である化合物。
実施形態１６３： 実施形態１６２に従う化合物であって、R43が、メチル、エチル、-C(O)-O-CH3、-C(O)-O-CH2CH3、-C(O)-O-CH2CH2CH3、またはハロゲンである化合物。
実施形態１６４： 実施形態１０３〜１６３の何れか１項に従う化合物であって、R44 が、C1-6-アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3、またはカルボキシ-C1-6-アルキルである化合物。
実施形態１６５： 実施形態１６４に従う化合物であって、R44が、メチル、エチル、ハロゲン、-CH2-COOH、または-CH2-CH2-COOHである化合物。
実施形態１６６： 実施形態１０３〜１６５の何れか１項に従う化合物であって、R45が、C1-6-アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3、またはカルボキシ-C1-6-アルキルである化合物。
実施形態１６７： 実施形態１６６に従う化合物であって、R45が、メチル、エチル、ハロゲン、-CH2-COOH、または-CH2-CH2-COOHである化合物。
実施形態１６８： 実施形態１０３〜１６７の何れか１項に従う化合物であって、R46 およびR47が独立に、水素、メチル、エチル、ヒドロキシ-メチル、ヒドロキシ-メチル、カルボキシ-メチル、カルボキシ-エチル、またはフェニルを表すか、或いは、R44およびR45は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジン、ホモピペラジン、またはモルホリンから選択されるヘテロ環を形成する化合物。
実施形態１６９： 実施形態１６８に従う化合物であって、R46およびR47が独立に、水素、メチル、エチル、またはフェニルを表すか、或いは、R44およびR45は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジン、ホモピペラジン、またはモルホリンから選択されるヘテロ環を形成する化合物。
実施形態１７０： 実施形態１０３〜１６９の何れか１項に従う化合物であって、R48 が、
・カルボキシ-メチル、カルボキシ-エチル、ヒドロキシ-メチル、またはヒドロキシ-エチル；または
・フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、フェニルメチル、フェニルエチル、ヘテロアリール-メチル、またはヘテロアリール-メチル［ここでの各ヘテロアリール部分はフリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、 プリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、またはチアゾリジニルから選択され、また、ここでのアリールもしくはヘテロアリール部分は任意に、R51から独立に選択される１以上の置換基で置換される］；または
・C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-メチルまたはC3-8-シクロアルキル-エチル
から選択される化合物。
実施形態１７１： 実施形態１７０に従う化合物であって、R48が、
・カルボキシ-メチル、カルボキシ-エチル、ヒドロキシ-メチル、またはヒドロキシ-エチル；または
・フェニル、ヘテロアリール、フェニルメチル、フェニルエチル、ヘテロアリール-メチル、またはヘテロアリール-メチル［ここでの各ヘテロアリール部分はイミダゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、またはテトラゾリルから選択され、また、ここでのアリールもしくはヘテロアリール部分は任意に、R51から独立に選択される１以上の置換基で置換される］；または
・シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピル-メチル、シクロブチル-メチル、シクロペンチル-メチル、シクロヘキシル-メチル、シクロプロピル-エチル、シクロブチル-エチル、シクロペンチル-エチル、またはシクロヘキシル-エチル
から選択される化合物。
実施形態１７２： 実施形態１７１に従う化合物であって、R48が、
・カルボキシ-メチル、カルボキシ-エチル、ヒドロキシ-メチル、またはヒドロキシ-エチル；または
・フェニル、ヘテロアリール、フェニルメチル、フェニルエチル、ヘテロアリール-メチル、またはヘテロアリール-メチル［ここでの各ヘテロアリール部分は、イミダゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、またはテトラゾリルから選択され、また、ここでのアリールもしくはヘテロアリール部分は任意に、R51から独立に選択される１以上の置換基で置換される］；または
・シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル.
から選択される化合物。
実施形態１７３： 実施形態１０３〜１７２の何れか１項に従う化合物であって、R49およびR50が、独立に、水素、メチルおよびエチル殻洗濯される化合物。
実施形態１７４： 実施形態１７３に従う化合物であって、R49およびR50が両者共に水素である化合物。
実施形態１７５： 実施形態１０３〜１７４の何れか１項に従う化合物であって、R51が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3、メチル、エチル、ヒドロキシ-メチル、ヒドロキシ-エチル、カルボキシ-メチル、またはカルボキシ-エチルである化合物。
実施形態１７６： 実施形態１７５に従う化合物であって、R51が、メチル、エチル、ヒドロキシ-メチル、ヒドロキシ-エチル、カルボキシ-メチル、またはカルボキシ-エチルである化合物。
実施形態１７７： 実施形態１０３〜１７６の何れか１項に従う化合物であって、R52 が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3、メチル、エチル、ヒドロキシ-メチル、ヒドロキシ-エチル、カルボキシ-メチル、または カルボキシ-エチルである化合物。
実施形態１７８： 実施形態１０３〜１７７の何れか１項に従う化合物であって、R53 が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-CF3、メチル、エチル、ヒドロキシ-メチル、ヒドロキシ-エチル、カルボキシ-メチル、またはカルボキシ-エチルである化合物。
実施形態１７９： 実施形態１０３〜１７８の何れか１項に従う化合物であって、該化合物は、ここに開示したグルコキナーゼアッセイ（I）において2 mMのグルコース濃度で試験したときに、グルコキナーゼの活性化剤である化合物。
実施形態１８０： 実施形態１０３〜１７９の何れか１項に従う化合物であって、該化合物は、ここに開示したグルコキナーゼアッセイ（I）において10〜15 mMのグルコース濃度で試験したときに、グルコキナーゼの活性化剤である化合物。
実施形態１８１： 実施形態１０３〜１８０の何れか１項に従う化合物であって、化合物は、ここに開示したグルコキナーゼアッセイ（I）において2 mMのグルコース濃度で試験したときに、30 μMの濃度において、少なくとも1.5、少なくとも1.7倍、少なくとも2.0倍のグルコキナーゼの活性化を与えることができる化合物。
実施形態１８２： 実施形態１０３〜１８１の何れか１項に従う化合物であって、化合物は、ここに開示したグルコキナーゼアッセイ（I）において10〜15 mMのグルコース濃度で試験したときに、30 μMの濃度において、少なくとも1.5、少なくとも1.7倍、少なくとも2.0倍のグルコキナーゼの活性化を与えることができる化合物。
実施形態１８３： 実施形態１０３〜１８２の何れか１項に従う化合物であって、化合物は、ここに開示したグルコキナーゼアッセイ（I）において2 mMのグルコース濃度で試験したときに、5 μMの濃度において、少なくとも1.5、少なくとも1.7倍、少なくとも2.0倍のグルコキナーゼの活性化を与えることができる化合物。
実施形態１８４： 実施形態１０３〜１８３の何れか１項に従う化合物であって、化合物は、ここに開示したグルコキナーゼアッセイ（I）において10〜15 mMのグルコース濃度で試験したときに、5 μMの濃度において、少なくとも1.5、少なくとも1.7倍、少なくとも2.0倍のグルコキナーゼの活性化を与えることができる化合物。
実施形態１８５： 実施形態１０３〜１８４の何れか１項に従う化合物であって、該化合物はグルコキナーゼ活性の増大を提供し、ここでの該化合物によって与えられるグルコキナーゼ活性の増大は、グルコースの濃度の増大に伴って増大する化合物。
実施形態１８６： 実施形態１８４または１８５に従う化合物であって、該化合物は、ここに開示した15 mMのグルコース濃度でのグルコキナーゼアッセイ（I）においてグルコキナーゼ活性の増大を提供し、該化合物によって与えられるグルコキナーゼ活性の増大は、15 mMのグルコース濃度でのグルコキナーゼアッセイ（I）において該化合物により与えられるグルコキナーゼ活性の増大よりも有意に高い化合物。
実施形態１８７： 実施形態１８４〜１８６の何れか１項に従う化合物であって、該化合物は、10μMの濃度において、ここに開示した15 mMのグルコース濃度でのグルコキナーゼアッセイ（I）においてグルコキナーゼ活性の増大を提供し、この増大は、ここに開示した5 mMのグルコース濃度でのグルコキナーゼアッセイ（I）における10μMの化合物濃度での該化合物によって与えられるグルコキナーゼ活性の増大よりも有意に高い化合物。
実施形態１８８： 実施形態１８４〜１８７の何れか１項に従う化合物であって、該化合物は、10μMの濃度において、ここに開示した15 mMのグルコース濃度でのグルコキナーゼアッセイ（I）においてグルコキナーゼ活性の増大を提供し、この増大は、ここに開示した5 mMのグルコース濃度でのグルコキナーゼアッセイ（I）において10μMの化合物濃度によって与えられるグルコキナーゼ活性の増大よりも、少なくとも1.1倍、少なくとも1.2 倍、少なくとも1.3倍、少なくとも1.4倍、少なくとも1.5倍、少なくとも1.6倍、少なくとも1.7倍、少なくとも1.8倍、少なくとも1.9倍、または少なくとも2.0倍高い化合物。
実施形態１８９： 実施形態１０３〜１８８の何れか１項に従う化合物であって、該化合物は、グルコースに応答してインスリン分泌の如何なる増大をも誘導することなく、肝臓におけるグルコース利用を増大する化合物。
実施形態１９０： 実施形態１０３〜１８８の何れか１項に従う化合物であって、該化合物は、Ins-1細胞内での該化合物の活性に比較して、単離された肝細胞中において有意に高い活性を示す化合物。
実施形態１９１： 実施形態１８８〜１９０の何れか１項に従う化合物であって、該化合物は、グルコキナーゼ活性アッセイ（III）に記載したようにして測定されたIns-1細胞内での該化合物の活性に比較して、グルコキナーゼ活性アッセイ（II）に記載したようにして測定された単離された肝細胞中において有意に高い活性を示す化合物。
実施形態１９２： 実施形態１９１に従う化合物であって、該化合物は、グルコキナーゼ活性アッセイ（II）に記載したようにして測定された単離された肝細胞中における活性を示し、該活性は、グルコキナーゼ活性アッセイ（III）に記載したようにして測定されたIns-1細胞内での該化合物の活性よりも、少なくとも1.1倍、少なくとも1.2倍、少なくとも1.3倍、少なくとも1.4倍、少なくとも1.5倍、少なくとも1.6倍、少なくとも1.7倍、少なくとも1.8倍、少なくとも1.9倍、少なくとも2.0倍、少なくとも3.0倍、少なくとも4.0倍、少なくとも5.0倍、または少なくとも10倍高い化合物。
実施形態１９３： 実施形態１９１に従う化合物であって、該化合物は、グルコキナーゼ活性アッセイ（III）に記載したようにして測定されたIns-1細胞内での活性を示さない化合物。
実施形態１９４： 医薬として使用するための、実施形態１０３〜１９３の何れか１項に従う化合物。
実施形態１９５： 高血糖症の治療のため、IGTの治療のため、シンドロームXの治療のため、２型糖尿病の治療のため、１型糖尿病の治療のため、異脂肪血症の治療のため、超高脂血症の治療のため、高血圧症の治療のため、肥満症の治療のため、食物摂取を低減するため、食欲調節のため、摂食行動を調節するため、またはGLP-1のようなエンテロインクレチンの分泌を高めるための、実施形態１０３〜１９３の何れか１項に従う化合物。
実施形態１９６： １以上の薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤とともに、有効成分として、実施形態１０３〜１９５の何れか１項に従う少なくとも一つの化合物を含有する医薬組成物。
実施形態１９７： 単位投与量形態の実施形態８９に従う医薬組成物であって、約0.05 mg〜約1000 mg、好ましくは約0.1 mg〜約500 mg、特に好ましくは約0.5 mg〜約200 mgの実施形態１０３〜１９５の何れか１項に記載の化合物を含有する医薬組成物。
実施形態１９８： グルコキナーゼの活性を増大させるための医薬を調製するための、実施形態１０３〜１９５の何れか１項に従う使用。
実施形態１９９： 実施形態１９８に従う使用であって、代謝性障害を治療するため、血糖値を低下させるため、高血糖症を治療するため、IGTを治療するため、シンドロームXを治療するため、空腹時血糖減損（IFG）を治療するため、２型糖尿病を治療するため、１型糖尿病を治療するため、グルコース寛容減損（IGT）の２型糖尿病への進行を遅延させるため、非インスリン要求性２型糖尿病のインスリン要求性２型糖尿病への進行を遅延させるため、異常脂肪血症を治療するため、高脂血症を治療するため、高血圧症を治療するため、食物摂取を低下させるため、食欲を調節するため、肥満症を治療するため、摂食行動を調節するため、またはエンテロインクレチンの分泌を向上させるための使用。
実施形態２００： 糖尿病合併症の発症を防止するための１型糖尿病の補助療法用医薬を調整するための、実施形態１９８に従う使用。
実施形態２０１： 哺乳類対象におけるβ細胞の数および／またはサイズを増大させるため、β細胞劣化、特にβ細胞のアポトーシスの治療のため、または機能的消化不良、特に過敏性大腸症候群の治療のための、実施形態１９８に従う使用。
実施形態２０２： 更なる抗糖尿病剤での治療を含んだ療法における、実施形態１９８〜２０１の何れか１項に従う使用。
実施形態２０３： 更なる抗高脂血症剤での治療を含んだ療法における、実施形態１９８〜２０２の何れか１項に従う使用。
実施形態２０４： 更なる抗肥満症剤での治療を含んだ療法における、実施形態１９８〜２０３の何れか１項に従う使用。
実施形態２０５： 更なる抗高血圧症剤での治療を含んだ療法における、実施形態１９８〜２０４の何れか１項に従う使用。
上記式により表される化合物の個々のエナンチオマー、並びにそれらの完全なまたは部分的な何れかのラセミ混合物が、本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、1以上の立体中心が反転しているジアステレオ異性体との混合物としての、上記式によって表される化合物の個々のエナンチオマーをもカバーするものである。
本発明の一つの実施形態において、当該化合物は、高血糖症の治療のための医薬の調製のために使用される。ここで用いるとき、高血糖症とは、当該治術において一般的に理解されているように解釈されるべきものであり、例えば、Diabetes Care 20, 1183-1197, (1997)において発表された糖尿病の診断および分類に関する専門家会議の報告が参照されるが、通常は、約110 mg/dLを越える上昇した血漿グルコースレベルを意味すると解釈される。本発明の化合物は、空腹時および食後段階の両方における血糖値を低下させる上で有効である。
本発明の一実施形態において、本発明の化合物は、IGTの治療用医薬組成物を調製するために使用される。
本発明の一実施形態において、本発明の化合物は、シンドロームXの治療用医薬組成物を調製するために使用される。
本発明の一実施形態において、本発明の化合物は、２型糖尿病の治療用医薬組成物を調製するために使用される。このような治療には、なかでも、IGTの２型糖尿病への進行を遅延させる目的、並びに非インスリン要求性２型糖尿病からインスリン要求性２型糖尿病への進行を遅延させる目的での治療が含まれる。
本発明の一実施形態において、本発明の化合物は、１型糖尿病の治療用医薬組成物を調製するために使用される。このような治療は、通常はインスリン投与によって達成される。
本発明の一実施形態において、本発明の化合物は、異脂肪血症および高脂血症の治療用医薬組成物を調製するために使用される。
本発明の一実施形態において、本発明の化合物は、肥満症の治療用医薬組成物を調製するために使用される。
本発明のもう一つの側面において、本発明の化合物での患者の治療は、食事療法および／または運動と組合される。
本発明は、哺乳類におけるグルコキナーゼ活性を活性化させる方法であって、グルコキナーゼ活性の活性化を必要としている哺乳類に対して、治療的に定義された量の上記で定義した本発明による化合物を、その単結晶もしくは多結晶の形態、非晶質形態、単一のエナンチオマー、ラセミ混合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、単一のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、生体内加水分解可能なエステル、または生体内加水分解可能なアミドとして投与することを含んでなる方法を提供する。
本発明は、グルコキナーゼを活性化する方法であって、それを必要としている哺乳類に対して、薬理学的に有効な量の本発明による化合物をい投与するステップを含んでなる方法を提供する。本発明は更に、薬学的に許容可能なキャリアと、グルコキナーゼを活性化するために充分な薬理学的に有効な量の本発明による化合物とを含有する医薬組成物を提供する。グルコキナーゼ−活性化量は、対象におけるグルコキナーゼ活性を低下または阻害する量であることができる。
更に、本発明によれば、薬学的に許容可能なキャリアと、１型糖尿病を治療するために充分な薬理学的に有効な量の本発明による化合物とを含有する医薬組成物が提供される。
また、本発明によれば、薬学的に許容可能なキャリアと、２型糖尿病を治療するために充分な薬理学的に有効な量の本発明による化合物とを含有する医薬組成物が提供される。
本発明の化合物は、グルコキナーゼ活性の活性化を必要としている何れかの野乳類に対して投与することができる。このような哺乳類には、例えば、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、マウス、イヌ、ネコ、霊長類、例えばチンパンジー、ゴリラ、アカゲザル、最も好ましくはヒトが含まれる。
＜組合せ療法＞
本発明の更なる側面において、本発明の化合物は、１以上の更なる活性物質と何れかの適切な比率で組み合わせて投与される。そのような更なる活性剤は、抗糖尿病薬、抗高脂血症薬、抗肥満薬、降圧剤、および糖尿病に由来または付随する合併症の治療のための薬剤から選択されてよい。
適切な抗糖尿病薬は、インスリン、GLP−1(グルカゴン様ペプチド−１)誘導体、例えば、本明細書の一部として援用するWO 98/08871(ノボ・ノルディスク・A/S)に開示されたもの、並びに経口活性な血糖降下薬などが含まれる。
適切な経口的に活性な血糖降下薬には、好ましくはイミダゾリン類、スルホニル尿素類、ビグアニド類、メグリチニド類、オキサジアゾリジンジオン類、チアゾリジンジオン類、インスリン抵抗性改善薬、α−グルコシダーゼ阻害剤、膵臓β細胞ＡＴＰ依存性カリウムチャネル作用薬、例えば、本明細書の一部として援用するWO 97/26265、WO 99/03861 および WO 00/37474(ノボ・ノルディスク A/S)に開示されたカリウムチャネルオープナー、オルミチグリニドのようなカリウムチャネルオープナー、ナテグリニドまたは BTS-67582のようなカリウムチャネルブロッカー、本明細書の一部として援用するWO 99/01423およびWO 00/39088(ノボ・ノルディスク A/S およびアゴーロン・ファーマシューティカルズ,Inc.)に開示されたようなグルカゴンアンタゴニスト、本明細書の一部として援用するWO 00/42026(ノボ・ノルディスク A/S およびアゴーロン・ファーマシューティカルズ,Inc.)に開示されたようなGLP-1アゴニスト、DPP-IV(ジペプチジルペプチダーゼ-IV)阻害剤類、PTPase(プロテインチロシンホスファターゼ)阻害剤、グルコネオゲネシスおよび／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓酵素の阻害剤、グルコース取り込み調節剤、GSK-3(グリコーゲンシンターゼキナーゼ-3)阻害剤、抗高脂血症薬および抗脂血症薬等の脂質代謝を変更する化合物、食物摂取を低下する化合物、並びにPPAR(ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(peroxisome proliferator-activated receptor))およびRXR(レチノイドＸレセプター)アゴニスト、例えば、ALRT-268、LG-1268またはLG-1069などが含まれる。
本発明の一つの実施形態において、本発明の化合物は、スルホニル尿素、例えば、トルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド、グリカジドまたはグリブリドと組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、本発明の化合物は、ビグアニド、例えばメトホルミンと組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、本発明の化合物は、メグリチニド、例えば、レパグリニドまたはセナグリニド／ナテグリニドと組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、本発明の化合物は、チアゾリジンジオンインスリン耐性改善剤、例えば、トログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、イサグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、CS-011/CI-1037若しくはT174、または本明細書の一部として本願に援用するWO 97/41097(DRF-2344)、WO 97/41119、WO 97/41120、WO 00/41121およびWO 98/45292(ドクター・レディーズ・リサーチ・ファウンデーション(Dr.Reddy's Research Foundation))に開示された化合物と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、本発明の化合物は、インスリン耐性改善剤、例えば、GI262570、YM-440、MCC-555、JTT-501、AR-H039242、KRP-297、GW-409544、CRE-16336、AR-H049020、LY510929、MBX-102、CLX-0940、GW-501516等、または本明細書の一部として本願に援用するWO 99/19313(NN622/DRF-2725)、WO 00/50414、WO 00/63191、WO 00/63192、WO 00/63193(ドクター・レディーズ・リサーチ・ファウンデーション)およびWO 00/23425、WO 00/23415、WO 00/23451、WO 00/23445、WO 00/23417、WO 00/23416、WO 00/63153、WO 00/63196、WO 00/63209、WO 00/63190およびWO 00/63189(ノボ・ノルディスク・A/S)に開示された化合物と組み合わせて投与されてよい。
本発明の一つの実施形態において、本発明の化合物は、α−グルコシダーゼ阻害剤、例えば、ボグリボーズ、エミグリテート、ミグリトールまたはアカルボースと組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、本発明の化合物は、グリコーゲンホスフォリラーゼ阻害剤、例えば、WO 97/09040(ノボ・ノルディスク・A/S)に記載の化合物と組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、本発明の化合物は、膵臓β細胞ATP依存性カリウムチャネル作用薬、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリカジド、BTS-67582またはレパグリニドなど組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、本発明の化合物は、ナテグリニドと組み合わせて投与される。
本発明の一つの実施形態において、本発明の化合物は、抗高脂血症薬または抗脂血症薬、例えば、コレスチラミン、コレスチポール、クロフィブレート、ゲンフィブロージル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコールまたはデキストロチロキシンと組み合わせて投与される。
更に、本発明の化合物は、１以上の抗肥満薬または食欲調節薬と組み合わせて投与されてもよい。
そのような薬物は以下の群より選択されてもよい；CART(コカイン・アンフェタミン・調節・トランスクリプト)アゴニスト、NPY(ニューロペプチドY)アンタゴニスト、MC3(メラノコルチン3)アゴニスト、MC4(メラノコルチン4)アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、TNF(腫瘍壊死因子)アゴニスト、CRF(コルチコトロピン放出因子)アゴニスト、CRF BP(コルチコトロピン放出因子結合タンパク)アンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β3アドレナリン作動性アゴニスト、例えば、CL-316243、AJ-9677、GW-0604、LY362884、LY377267またはAZ-40140、MSH(メラノサイト刺激ホルモン)アゴニスト、-CH(メラノサイト−コンセントレーティングホルモン)アンタゴニスト、CCK(コレシストキニン)アゴニスト、セロトニン再取り込み阻害剤(フルオキセチン、セトキサットまたはシタロプラム)、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、5HT(セロトニン)アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長因子、例えば、プロラクチンまたはプラセンタルラクトゲン、成長ホルモン放出化合物、TRH(チレオトロピン放出ホルモン)アゴニスト、UCP2または3(非結合型タンパク2または3)モジュレーター、レプチンアゴニスト、DA(ドパミン)アゴニスト(ブロモクリプチン、ドプレキシン)、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、PPARモジュレーター、RXRモジュレーター、TRβアゴニスト、アドレナリン作動性CNS刺激剤、AGRP(アグーチ関連タンパク)阻害剤、H3ヒスタミンアンタゴニスト、例えば、WO 00/42023、WO 00/63208およびWO 00/64884に開示されるものなどであり、これらは引用により本明細書に援用されるものであり、エキセンジン-4、GLP-1アゴニストおよび毛様体神経因子。更なる抗肥満薬は、ブプロピオン(抗鬱薬)、トピラメート(抗痙攣薬)、エコピパム(ドパミンD1/D5アンタゴニスト)およびナルトレクソン(オピオイドアンタゴニスト)である。
本発明の一つの実施形態において、前記抗肥満薬はレプチンである。
本発明の一つの実施形態において、前記抗肥満薬はセロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、例えば、シブトラミンである。
本発明の一つの実施形態において、前記抗肥満薬はリパーゼ阻害剤、例えば、オルリスタットである。
本発明の一つの実施形態において、前記抗肥満薬はアドレナリン作動性CNS刺激薬、例えば、デキサアンフェタミン、アンフェタミン、フェンテルミン、マジンドールフェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フェンフルラミンまたはデキサフェンフルラミンである。
更に、本発明の化合物は、１以上の降圧剤と組み合わせて投与されてもよい。降圧剤の例は、β遮断薬、例えば、アルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロールおよびメトプロロール、ACE(アンジオテンシン変換酵素)阻害剤、例えば、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、キナプリルおよびラミプリル、カルシウムチャネル阻害剤、例えば、ニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イソラジピン、ニモジピン、ジルチアゼムおよびベラパミル、並びにα遮断薬、例えば、ドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシンおよびテラゾシンである。更に、レミングトン：ザ・サイエンス・アンド・プラクティス・オブ・ファーマシィ(Remington:The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995)を参照することもできる。
本発明の一つの実施形態において、本発明の化合物は、インスリン、インスリン誘導体またはインスリン類似体と組合せて投与される。
本発明の一つの実施形態において、前記インスリンはインスリン誘導体であり、B29-Nε-ミリストイル-des(B30)ヒトインスリン、B29-Nε-パルミトイル-des(B30)ヒトインスリン、B29-Nε-ミリストイルヒトインスリン、B29-Nε-パルミトイルヒトインスリン、B28-Nε-ミリストイルLysB28 ProB29ヒトインスリン、B28-Nε-パルミトイルLysB28 ProB29ヒトインスリン、B30-Nε-ミリストイル-ThrB29LysB30ヒトインスリン、B30-Nε-パルミトイル-ThrB29LysB30ヒトインスリン、B29-Nε-(N-パルミトイル-γ-グルタミル)-des(B30)ヒトインスリン、B29-Nε-(N-リトコリル-γ-グルタミル)-des(B30)ヒトインスリン、B29-Nε-(ω-カルボキシヘプタデカノイル)-des(B30)ヒトインスリン、およびB29-Nε-(ω-カルボキシヘプタデカノイル)ヒトインスリンからなる群から選択される。
本発明のもう一つの実施形態において、前記インスリン誘導体は、B29-Nε-ミリストイル-des(B30)ヒトインスリンである。
本発明の更なる実施形態において、前記インスリンは酸安定化インスリンである。該酸安定化インスリンは、以下のアミノ酸残基置換の一つを有するヒトインスリンの類似対から選択されてよい：
A21G
A21G, B28K, B29P
A21G, B28D
A21G, B28E
A21G, B3K, B29E
A21G, desB27
A21G, B9E
A21G, B9D
A21G, B10E インスリン
本発明の更なる実施形態において、前記インスリンはインスリン類似体である。該インスリン類似体は、下記からなる群から選択されてよい：
ｉ）位置B28が、Asp、Lys、Leu、Val、またはAlaであり、位置B29が、LysまたはProである類縁体；
ｉｉ）des(B28-B30)、des(B27)、またはdes(B30)ヒトインスリン。
もう一つの実施形態において、前記類似体は、位置B28がAspまたはLysであり、位置B29 がLysまたはProであるヒトインスリンの類似体である。
もう一つの実施形態において、前記類自体は、des(B30)ヒトインスリンである。
もう一つの実施形態において、インスリン類似体は、位置B28がAspであるヒトインスリンの類似体である。
もう一つの実施形態において、前記類似体は、位置B3がLysであり、位置B29がGluまたはAspである類似体である。
もう一つの実施形態において、本発明の化合物と組合せて用いられるGLP-1誘導体は、GLP-1(1-37)、エキセンジン-4(1-39)、そのインスリン分泌性断片、そのインスリン分泌性類似体、そのインスリン分泌性誘導体を意味する。GLP-1(1-37)のインスリン分泌性断片は、GLP-1(1-37)の配列中に該ペプチドのための全配列を見出すことができ、且つ少なくとも一つの末端アミノ酸が欠失しているインスリン分泌性ペプチドである。GLP-1(1-37)のインスリン分泌性断片の例は、GLP-1(1-37)の位置1〜6におけるアミノ酸残基が欠失しているGLP-1(7-37)、およびGLP-1(1-37)の位置1〜6および37のアミノ酸残基が欠失しているGLP-1(7-36)である。エキセンジン-4(1-39)のインスリン分泌性断片の例は、エキセンジン-4(1-38)およびエキセンジン-4(1-31)である。化合物のインスリン分泌特性は、当外技術において既知のインビボまたはインビトロでのアッセイによって決定してよい。例えば、化合物を動物に投与し、経時的にインスリン濃度をモニターする。GLP-1(1-37) およびエキセンジン-4(1-39)のインスリン分泌性類似体は、該類似体がインスリン分泌性であるか、またはインスリン分泌性化合物のプロドラッグであることを条件として、１以上のアミノ酸残基が他のアミノ酸残基と交換され、および／または１以上のアミノ酸残基が欠失され、および／または１以上のアミノ酸残基が付加された反応性分子を言う。GLP-1(1-37)のインスリン分泌性類似体の例は、例えば、8位のアラニンがメチオニンで置換され、且つ1〜6位のアミノ酸残基が欠失されたMet8-GLP-1(7-37)、および34位のバリンがアルギニンで置換され、且つ1〜6位のアミノ酸残基が欠失された Arg34-GLP-1(7-37)である。 エキセンジン-4(1-39)のインスリン分泌性類似体の一例は、2位および3位のアミノ酸残基がそれぞれセリンおよびアスパラギン酸で置換されたSer2Asp3-エキセンジン-4(1-39)である（この特別の類似体は、当該技術においてエキセンジン-3としても知られている）。GLP-1(1-37), エキセンジン-4(1-39)およびそれらの類似体のインスリン分泌性誘導体は、当業者がこれらペプチドの誘導体と看做すもの、即ち、該誘導体はインスリン分泌性であるか、または該インスリン分泌性化合物のプロドラッグであることを条件として、親ペプチド分子に存在しない少なくとも一つの置換基を有するものである。置換基の例は、アミド基、カルボヒドレート基、アルキル基、および親油性置換基である。GLP-1(1-37)、 エキセンジン-4(1-39)およびそれらの類似体のインスリン分泌性誘導体の例は、GLP-1(7-36)-アミド、Arg34, Lys26(Nε-(-Glu(N-ヘキサデカノイル)))-GLP-1(7-37)、およびTyr31-エキセンジン-4(1-31)-アミドである。GLP-1(1-37)、エキセンジン-4(1-39)、それらのインスリン分泌性断片、そのインスリン分泌性類似体、およびそのインスリン分泌性誘導体の更なる例は、WO 98/08871、WO 99/43706、US 5424286、およびWO 00/09666に記載されている。
本発明のもう一つの側面において、本発明の化合物は、上記で述べた化合物の二以上、例えば、メトホルミンおよびスルホニル尿素（例えばグリブリド）；スルホニル尿素およびアカルボース；ナテグリニドおよびメトホルミン；アカルボースおよびメトホルミン；スルホニル尿素、メトホルミンおよびトログリタゾン；インスリンおよびスルホニル尿素；インスリンおよびメトホルミン；インスリン、メトホルミンおよびスルホニル尿素；インスリンおよびトログリタゾン；インスリンおよびロバスタチン；等と組合せて投与される。
本発明による化合物と、食餌療法および／または運動、１以上の上記で述べた化合物、および任意に１以上の他の活性物質との何れかの適切な組合せは、本発明の範囲内にある者とみなされることが理解されるべきである。本発明の一実施形態において、本発明による薬学的組成物は、例えば、メトホルミンおよびスルホニル尿素（例えばグリブリド）と組み合わされた本発明の化合物；スルホニル尿素およびアカルボース；ナテグリニドおよびメトホルミン；アカルボースおよびメトホルミン；スルホニル尿素、メトホルミンおよびトログリタゾン；インスリンおよびスルホニル尿素；インスリンおよびメトホルミン；インスリン、メトホルミンおよびスルホニル尿素；インスリンおよびトログリタゾン；インスリンおよびロバスタチン；等と組み合わされた本発明の化合物を含有する。
＜薬学的組成物＞
本発明の化合物は、単独で、または薬学的許容可能な担体または希釈剤と組合せて、一回投与量または複数回投与量において投与されてよい。本発明による医薬組成物は、レミントン：ザ・サイエンス・アンドプラクティス・オフ・ファーマシィ、第１９版(Remington: The Science and Practise of Pharmacy, 19TH Ed., 1995)に記載されるような慣用的方法に従って、薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤、並びに何れか他の既知のアジュバントおよび賦形剤と共に製剤化されてよい。
当該医薬組成物は、何れか適切な経路、例えば経口、直腸、鼻、肺、局所（バッカルおよび舌下を含む）、経皮、大槽内、腹腔、膣、非経腸的経路（皮下、筋肉内、くも膜下腔内、静脈内、および皮内を含む）のような何れか適切な経路による投与のために特別に製剤化されてよく、経口経路が好ましい。好ましい経路は、治療すべき対象の一般状態および年齢、治療すべき状態の性質、並びに選択される有効成分に依存することが理解されるであろう。
経口投与のための医薬組成物には、硬質または軟質のカプセル、錠剤、トローチ、ドラジェー、ピル、ロゼンジ、粉末および顆粒が含まれる。適切な場合、それらは超陽性コーティングとしてのコーティングを用いて調製することができ、或いは、それらは当該技術で周知の方法に従って、持続放出または遅延放出のような有効成分の制御放出を提供するように製剤化することができる。
経口投与のための液体投与量形態には、溶液、エマルジョン、水性もしくは油性懸濁液、シロップおよびエリキシールが含まれる。
非経腸的投与のための医薬組成物には、滅菌された水性および非水性の注射可能な溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、並びに使用前に滅菌された注射溶液もしくは分散液の中で再構成される滅菌粉末が含まれる。デポー注射製剤もまた、本発明の範囲内にあることが想定される。
他の適切な投与形態には、座薬、スプレー、軟膏、クリーム、ゲル、吸入剤、皮膚パッチ、インプラントなどが含まれる。
典型的な経口投与量は、１日に１回以上、例えば1〜3回で投与されるとして、約0.01mg〜約100mg／kg体重／日、好ましくは約0.01mg〜約50mg／kg体重／日、より好ましくは約0.05mg〜約10mg／kg体重／日、の範囲である。正確な投与量は、投与の頻度および様式、治療される対象の性別、年齢、体重および一般状態、治療される状態の性質および重篤度、治療すべき何等かの併発疾患、並びに当業者に明らかな他の因子に依存するであろう。
当該製剤は、当業者に既知の方法によって単位投与量形態で便宜に与えられる。１日に１回以上、たとえば１〜３階投与される経口投与のための典型的な単位投与量形態は、約0.05〜約1000 mg、好ましくは約0.1〜約500 mg、より好ましくは約0.5〜約200 mgを含有してよい。
静脈内、くも膜下腔内、筋肉内等のような非経腸的投与の経路については、、投与量は、典型的には経口投与に用いられる投与量の約半分である。
本発明の化合物は、一般には、遊離の物質として、またはその薬学的に許容可能な塩として利用される。その例は、遊離塩基として有用性を有する化合物の酸付加塩である。「薬学的に許容可能な塩」の用語は、遊離の塩基を適切な有機もしくは無機の酸と反応させることによって、または酸を適切な有機もしくは無機の塩基と反応させることによって調製される、本発明の化合物の無毒の塩を意味する。本発明による化合物が遊離塩基を含むとき、このような塩は、当該化合物の溶液または懸濁液を化学的当量の薬学的に許容可能な酸で処理することにより、従来の方法で調製される。本発明による化合物が遊離の酸を含むとき、このような塩は、当該化合物の溶液または懸濁液を化学的当量の薬学的に許容可能な塩基で処理することにより、従来の方法で調製される。ヒドロキシ基をもった化合物の生理学的に許容可能な塩には、ナトリウムイオンまたはアンモニウムイオンのような適切な陽イオンと組合わせた前記化合物の陰イオンが含まれる。
非経腸的投与については、滅菌した水溶液、水性プロピレングリコールまたはゴマ油もしくはピーナッツ油の中における上記式の新規化合物の溶液を用いればよい。このような水溶液は、必要に応じて適切に緩衝すべきであり、希釈液は、最初に充分な塩水またはグルコースを用いて等張にされる。該水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内での投与のために特に適している。用いられる滅菌水性媒質は、全て当業者に既知の標準技術によって容易に入手可能である。
適切な薬学的キャリアには、不活性な固体希釈剤または充填剤、滅菌された水溶液および種々の有機溶媒が含まれる。固体キャリアの例は、乳糖、白土、蔗糖、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはセルロースの低級アルキルエステルである。液体キャリアの例は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレンまたは水である。同様に、キャリアもしくは希釈剤は、当該技術において既知の何れかの持続放出材料、例えば、単独のまたはワックスと混合されたモノステアリン酸グリセリルもしくはジステアリン酸グリセリルを含んでもよい。本発明の新規化合物および薬学的に許容可能なキャリアを組合わせることにより形成された薬学的組成物は、次いで、開示された投与経路に適した種々の投与量形態で容易に投与される。この製剤は、製薬技術で既知の方法によって単位投与量形態で与えられるのが便利である。
経口投与に適した本発明の製剤は、各々が予め定められた量の活性成分を含有し、且つ適切な賦形剤を含んでもよいカプセルまたは錠剤のような、個別の分離された単位で与えられることができる。これらの経口で利用可能な製剤は、粉末もしくは顆粒の形態であってもよく、水溶液もしくは非水溶液中の溶液もしくは懸濁液であってもよく、または水中油もしくは油中水の液体エマルジョンであってもよい。
経口的使用を目的とした組成物は、何れか既知の方法に従って調製すればよく、このような組成物は、薬学的に上品で且つ味覚のよい製剤を提供するために、甘味剤、風味剤、着色剤、および保存剤からなる群から選択される１以上の物質を含んでもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤との混合物中に、活性成分を含有してよい。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；顆粒化剤および崩壊剤、例えばトウモロコシ澱粉またはアルギン酸；結合剤、例えば澱粉、ゼラチンまたはアカシア；および潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってよい。錠剤は、コーティングされなくてもよく、または胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、それによって長期間に亘る持続作用を提供するために、既知の技術によってコートされてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延材料を用いてもよい。それらはまた、制御放出のための浸透圧治療用錠剤を形成するために、本明細書の一部として援用する米国特許第4,356,108号、同第4,166,452号；および同第4,265,874号に記載された技術によってコートしてよい。
経口使用のための製剤はまた、硬質ゼラチンカプセルとして提供されてよく、この場合は有効成分が不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される。また、軟質ゼラチンカプセルとして提供されてよく、この場合は有効成分が水または油媒質、例えばピーナッツ油、流動パラフィン、またはオリーブ油と混合される。
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物中に有効化合物を含有してよい。このような賦形剤は、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカンスゴムおよびアカシアゴムであり；分散剤または湿潤剤は、レシチンのような天然に存在するホスファチド、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールとから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであってよい。この水性懸濁液はまた、１以上の着色剤、１以上の風味剤、蔗糖またはサッカリンのような１以上の甘味剤を含有してよい。
油性懸濁液は、活性成分を植物油、例えばピーナッツ油、オリーブ油、ゴマ油、またはココナツ油、または流動パラフィンのような鉱物油の中に懸濁させることによって調整すればよい。この油性懸濁液は、濃化剤、例えば濃化剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィン、またはセチルアルコールを含んでよい。味覚のよい経口製剤を提供するために、上記に記載したような甘味剤および風味剤を添加してもよい。これら組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存してよい。
水の添加により水性懸濁液の調製に適した分散性の粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１以上の保存剤との混合物中の活性化合物を提供する。適切な分散剤または湿潤剤は、および懸濁剤は、上記で既に述べたものによって例示される。追加の賦形剤、例えば甘味剤、風味剤、および着色剤もまた存在してよい。
本発明の医薬組成物はまた、水中油エマルジョンの形態であってよい。この油相は植物油、例えばオリーブ油もしくはピーナッツ油、または流動パラフィンのような鉱物油、またはそれらの混合物であってよい。適切な乳化剤は、天然に存在するガム、例えばアカシアガム、トラガカンスガム、天然に存在するホスファチド、例えば大豆レシチン、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されたエステルもしくは部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、および前記部分低エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンモノオレイン酸ソルビタンであってよい。エマルジョンはまた、甘味剤および風味剤を含有してよい。
シロップおよびエリキシールは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたは蔗糖と共に製剤化されてよい。このような製剤はまた、粘滑剤、保存剤、風味剤および着色剤を含有してよい。当該医薬組成物は、滅菌された注射可能な水性または油性の懸濁液の形態であってよい。この懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、既知の方法に従って製剤化してよい。該滅菌注射製剤はまた、無毒の非経腸的に許容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液であってよい。用いてよい許容可能な担体および溶媒の中には、リンゲル油応益、等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌された不揮発油が、溶媒または懸濁媒質として便利に用いられる。この目的のために、合成のモノもしくはジグリセリドを使用した如何なるブランドの不揮発油を用いてもよい。加えて、オレイン酸のような脂肪酸も、注射剤の調製における用途が見出される。
当該組成物はまた、本発明の化合物の直腸投与のための座薬の形態であってもよい。これらの組成物は、通常の温度では固体であるが、直腸温度では液体であり、従って直腸内で溶融して薬物を放出させる適切な非刺激性の賦形剤に、薬物を混合することによって調製することができる。このような材料には、例えばココアバターおよびポリエチレングリコールが含まれる。
局所用途のためには、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、懸濁液の溶液等が想定される。この使用目的のための局所塗布剤には、マウスウオッシュおよびうがい剤が含まれるものである。
本発明の化合物はまた、小さな単層小胞体、大きな単層小胞体、および多層小胞体のようなリポソーム送達系の形態で投与されてもよい。リポソームは、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンから形成されてよい。
加えて、本発明の幾つかの化合物は、水、または通常の有機溶媒との溶媒輪物を形成する可能性がある。このような溶媒和物もまた、本発明の範囲内に包含される。
従って、更なる実施形態においては、本発明に従う化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグと、１以上の薬学的に許容可能なキャリア、賦形剤または希釈剤とを含有する医薬組成物が提供される。
固体キャリアが経口投与のために使用されるとき、当該製剤は、錠剤化されてよく、粉末もしくはペレットの形態で硬質ゼラチンカプセル中に配置されてよく、またはトローチもしくはロゼンジの形態にすることもできる。固体キャリアの量は広範に変化するであろうが、通常は約25mg〜約1 gであろう。液体キャリアを使用するときは、該製剤はシロップ、エマルジョン、軟質ゼラチンカプセル、または水性もしくは非水性の液体懸濁液もしくは溶液のような滅菌注射液であってよい。
従来の錠剤化技術によって調製できる典型的な錠剤は、下記を含有してよい：
コア：
活性化合物(遊離化合物またはその塩として) 5.0mg
ラクトスム(Lactosum) Ph. Eur. 67.8mg
セルロース、微結晶(アビセル、Avicel(登録商標)) 70mg
アンバーライト(Amberlite; 登録商標)IRP88＊ 7.5mg
ステアリン酸マグネシウム Ph. Eur. q.s.
コーティング：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 約9mg
Mywacett 9-40 T＊＊ 約0.9mg
＊ ポラクリリン(Polacrillin)カルシウム、錠剤崩壊剤、ローム・アンド・
ハース社製
＊＊フィルムコーティングのための可塑剤として使用されたアシル化モノグ
リセリド。
望ましい場合、本発明の医薬組成物は、上記で説明したような更なる活性物質と組合せて、本発明による化合物を含有してよい。
本発明はまた、このような化合物を製造する方法と共に、上記式の化合物の製造における中間体として有用な化合物を合成するための方法を提供する。この化合物は、容易に入手可能な出発物質、試薬および慣用的な合成方を使用して、以下の反応スキーム（特に特定しない限り、全ての可変要素は先に定義した通りである）に従って、容易に調製することができる。これらの反応においては、詳細には述べられていないが、それ自体は当業者に既知であるの可変要素を使用することも可能である。
例
HPLC-MS(方法A)
次の機器が用いられる：
Hewlett Packardシリーズ1100 G1312A Binポンプ
Hewlett Packardシリーズ1100 カラムコンパートメント
Hewlett Packardシリーズ1100 G1315A DAD ダイオードアレイ検出器
Hewlett Packardシリーズ1100 MSD
Sedere 75 蒸発光散乱式検出器
この機器はHP Chemstationsソフトウェアにより制御される。
上記HPLCポンプは以下を含む２つの溶出剤貯留器に接続される：
Ａ：水中の0.01％ TFA
Ｂ：アセトニトリル中の0.01％ TFA
上記分析はアセトニトリルの勾配を用いて溶出されるカラム上に、適切な体積の試料（好ましくは１μL）を注入することにより、40℃で行われる。
用いたHPLC条件、検出器の設定、およびマススペクトルの設定を以下の表に示す：
カラム Waters Xterra MS C-18 X 3 mm id 5μm
勾配 5％-100％アセトニトリル リニア 1.5mL/分で7.5分間
検出 210nm(DADからのアナログ出力) ELS(ELSからのアナログ出力)
MS イオン化モードAPI-ES走査100-1000amu ステップ0.1amu
DADの後、流れは約1mL/分でELSへ、0.5mL/分でMSへ分留される。
HPLC-MS(方法B)
次の機器が用いられる：
Hewlett Packardシリーズ1100 MSD G1946A シングル四極質量分析計
Hewlett Packardシリーズ1100 MSD G1312A Binポンプ
Hewlett Packardシリーズ1100 MSD G1313A ALS オートサンプラー
Hewlett Packardシリーズ1100 MSD G1315A ダイオードアレイ検出器(DAD)
HP Vectra コンピュータ上で動作するHP LC/MSD ChemStation 制御ソフトウェアを、上記の機器制御およびデータ取得に用いる。
上記HPLCポンプは以下を含む２つの溶出剤貯留器に接続される：
Ａ：水中の0.01％ TFA
Ｂ：アセトニトリル中の0.01％ TFA
分析は、TFA中のアセトニトリルの勾配を用いて溶出するカラム上で、1mLの試料溶液を注入することにより室温で行われる。
上記HPLC 条件、検出器の設定および質量分析計の設定は以下の表に示される。
Figure 0004800964
HPLC-MS(方法C)
次の機器が用いられる：
Sciex API 100 シングル四極質量分析計
Perkin Elmerシリーズ200 Quard ポンプ
Perkin Elmerシリーズ200 オートサンプラー
Applied Biosystems 785A UV検出器
Sedex 55 蒸発光散乱式検出器
上記ポンプからのタイムイベントにより制御されるValco 作動装置を有するValco カラムスイッチ。
Macintosh(登録商標) Power PC 7200コンピュータ上のSciex サンプル制御ソフトウェアは上記機器の制御およびデータ取得に用いられる。
HPLC ポンプは以下の４つの溶出液のリザーバに接続される：
Ａ：アセトニトリル
Ｂ：水
Ｃ：水中の0.5％ TFA
Ｄ：0.02M 酢酸アンモニウム
試料は、メタノール、エタノール、アセトニトリル、THF、水およびこれらの混合物のような許容可能な溶媒中で分析されるべき化合物を約500mg/mL含むことが要求される（強力に溶出する溶媒の高濃度は低度のアセトニトリル濃度でのクロマトグラフィに干渉する）。
分析は、0.05％ TFA または0.002M 酢酸アンモニウムの何れかにおけるアセトニトリルの勾配を用いて溶出するカラム上で20mLの試料溶液を注入することにより室温で行われる。分析方法により様々な溶出条件が用いられる。
カラムからの溶出液は、分流Ｔ型コネクタを通過し、その約20mL/分は約１ｍ75μの石英ガラス毛細管からAPI 100分光計のAPI 境界面へと通過する。残りの1.48mL/分は、UV 検出器を通過してELS 検出器へと流れる。
LC-分析の間、検出データは、質量分析計、UV検出器およびELS検出器から同時に要求される。
異なる方法に用いられるLC条件、検出器設定および質量分析計設定は以下の表に示される。
Figure 0004800964
HPLC−準備(方法D)
次の機器が用いられる：
Gilson ポンプ306(AおよびB)
Gilson検出器 UV/Vis-155
Gilson オートサンプラー215 リキッドハンドラー。
上記HPLCポンプは以下を含む２つの溶出剤貯留器に接続される：
A：水中に0.1％ TFA
B：100％ アセトニトリル。
精製は、溶媒ＡおよびＢの勾配を用いて溶出するカラム上で試料溶液を注入することにより室温で行われる。
用いられるHPLC条件、検出器設定および質量分析計設定は以下の表に示される。
Figure 0004800964
HPLC−準備(方法E)
次の機器が用いられる：
Gilsonポンプ306
Gilson検出器 UV/Vis-155
Gilsonサンプラー；reodyne 手動注入
Gilson 画分回収器-202
Gilson ミキサー-811C
上記HPLCポンプは以下を含む２つの溶出剤貯留器に接続される：
A：水
B：アセトニトリル。
精製は、溶媒ＡおよびＢの勾配を用いて溶出するカラム上で試料溶液を注入することにより室温で行われる。
用いられるHPLC条件、検出器設定および質量分析計設定は以下の表に示される。
Figure 0004800964
略語一覧
t-BuOK …カリウムtert-ブトキシド
DBU …1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-ウンデカ-7-エン
EDAC …1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル-カルボジイミド塩酸塩
DIC …1,3-ジイソプロピルカルボジイミド
DIPEA …ジイソプロピルエチルアミン
DCC …1,3-ジシクロへキシルカルボジイミド
BOP …カリウムベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウム・ヘキサフルオロリン酸塩
PyBroP …ブロモトリスピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロリン酸塩
HOBt …N-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HOAt …7-アザ-1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
DCM …ジクロロメタン
NMP …N-メチルピロリドン
DMF …N,N-ジメチルホルムアミド
TFA …トリフルオロ酢酸
TFFH …フルオロ-N,N,N',N'-テトラメチルホルムアミジニウム・ヘキサフルオロリン酸塩。
一般手順(A) 一般式(Ia)の化合物の合成のための一般手順(A)：
Figure 0004800964
 （式中、R1、R2、R3、R4、R5 およびAは、式(I)に定義されるとおりである。）
インドール出発物質は、商業的に入手可能な化合物か、文献記載の以下の手順に従い調製可能な化合物の何れかである。一般式 R5Xにおいて、Xは塩化物、臭化物、ヨウ化物、メシレートまたはトシレートを表わす。ステップＢで用いられる塩基は、NaH、K2CO3、NaOH、t-BuOK、DBU またはこれらの均等物であり得る。ステップＤにおけるカップリング剤は、EDC、DIC、DCC、BOP、PyBroP、または、HOBtまたはHOAtと組合せ得る何れかの均等物であり得る。
カルボン酸が、R1、R2、R3、R4、R5またはA上の置換基の一部として所望される場合、ステップＡからステップＤを通してメチル-エチル-、イソプロピル-またはt-ブチル エステルを用い、続いてエステル加水分解の標準的な手順を用いて加水分解すればよい。
ステップＡ：
インドール誘導体(20mmol)をDCM(15mL)中に溶解させ、ピリジン(21mmol)を添加した。この溶液を氷槽で０℃にまで冷却した後、DCM(5mL)中の塩化トリクロロアセチル(20mmol)の溶液を30分間にわたり添加した。冷却槽を外し、反応混合物を室温で撹拌した(典型的には一晩)。HPLCが未反応のインドール出発物質を検出した場合、未反応のインドールの量(HPLCにより推測)に相当する量の塩化トリクロロアセチルを添加し、この混合物をさらに２時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。この粗生成物にエタノール-水(1：1, 15mL)を10分添加した後、生成物を濾過除去し、50℃で真空下にて乾燥させ、さらに精製せずに用いた。
ステップＢ：
5mL ガラス瓶中の、NMP(0.20mL)中の、ステップＡからの3-トリクロロアセチル-インドール誘導体(0.096mmol)に、K2CO3(20mg, 0.144mmol)およびアルキル化剤R5X(0.125mmol)を添加した後、反応混合物を一晩室温で振とうした。
ステップＣ：
ステップＢからの溶液に、NaOH水溶液(0.10mL, 4N)を添加し、反応混合物を１時間振とうしたら、HCl水溶液(0.60mL, 1N)を導入した。水相をジエチルエーテルで抽出し(2×1.5mL)、２つの有機画分を合体させ、揮発成分を真空下で除去した。
ステップＤ：
ステップＣからの中間体をNMP(0.20mL)中に溶解させ、HOBt(15mg, 0.111mmol)、EDAC(37mg, 0.192mmol)およびNH2A(0.192mmol)を連続して添加した。この反応混合物を120℃で２時間加熱した後、反応物を室温にまで冷却した。
得られた混合物を分取用HPLC 機器(HPLC-分取(方法D))で直接用い、画分を回収した。所望の化合物を含んだ画分を合体させ、揮発成分を真空下で除去した。
一般手順(B)
一般式(Ia)の化合物の合成のための一般手順(B)：
Figure 0004800964
 （式中、R1、R2、R3、R4、R5 およびAは、式(I)に定義されるとおりであり、Pg はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル またはベンジルのような保護基である。）
インドール出発物質は、商業的に入手可能な化合物か、文献に記載された手順に従い調製され得る化合物の何れかであってよい。一般式 R5Xにおいて、X は塩化物、臭化物、ヨウ化物、メシレートまたはトシレートを表わす。ステップＡで用いられる塩基は、NaH、K2CO3、NaOH、t-BuOK、DBU またはこれらの均等物である。ステップＣで用いられるカップリング剤はEDC、DIC、DCC、BOP、PyBroP、または、HOBtまたはHOAtと組合され得るか、され得ない何れかの均等物であってよい。手順を以下の例において説明する。
ステップＡ：
インドール誘導体(0.096mmol)をNMP(0.10mL)中に溶解させ、NMP(0.20mL)中のアルキル化剤(R5X)の溶液(0.115mmol)を添加し、続いて固体のK2CO3(13.3mg, 0.096mmol)を添加した。この反応混合物を40℃で24時間振とうした。
ステップＢ：
ステップＡからの溶液に、NaOH水溶液(0.10mL, 4N)を添加し、反応混合物を２日間振とうした後、HCl水溶液(0.60mL, 1N)を添加した。この水相をジエチルエーテルで抽出し(2×1.5mL)、２つの有機画分を合体させ、揮発成分を真空下で除去した。
ステップＣ：
ステップＢからの中間体をNMP(0.20mL)中に溶解させ、HOBt(15mg, 0.111mmol)、EDAC(37mg, 0.192mmol)およびNH2A(19mg, 0.192mmol)を連続して添加した。この反応混合物を120℃にまで4時間加熱した後、反応物を室温にまで冷却した。
得られた混合物を分取用HPLC 機器(HPLC-分取(方法D))に直接供し、画分を回収した。所望の化合物を含んだ画分を合体させ、揮発成分を真空下で除去した。
一般手順(C)
一般式(I)の化合物の合成のための一般手順(C)：
Figure 0004800964
 （式中、BおよびAは式(I)に定義されるとおりである。）
ヘテロアリールカルボン酸出発物質(BCOOH)およびアミノ複素環(NH2A)は、商業的に入手可能な化合物か、文献に記載された手順に従い調製され得る化合物の何れかである得る。用いられるカップリング剤は、EDC、DIC、DCC、BOP、PyBroP、TFFH、または、HOBtまたはHOAtと組み合わされ得るかされ得ない何れかの均等物であってよく、温度は20〜150℃に亘ってよい。
上記ヘテロアリールカルボン酸(BCOOH)(0.096mmol)をNMP(0.20mL)中に溶解させ、HOBt(15mg, 0.111mmol)、EDAC(37mg, 0.192mmol)およびNH2A(19mg, 0.192mmol)を連続して添加した。この反応混合物を120℃にまで4時間加熱した後、反応物を室温にまで冷却した。
得られた混合物を分取用HPLC 機器(HPLC-分取(方法D))に直接適用し、画分を回収した。所望の化合物を含んだ画分を合体させ、揮発成分を真空下で除去した。
一般手順Ｄ，ＥおよびＦ
一般式(Ib)の化合物の合成についての一般手順(Ｄ，ＥおよびＦ)：
Figure 0004800964
 式中、(Ib)は式(I)で定義したR1、R2 またはR3 で置換することができ、Pgはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチルまたはベンジルのような保護基である。ピロールまたはピラゾール出発物質は、商業的に入手可能な化合物、または文献記載の手順に従い調製され得る化合物であり得る。一般式 R5Xにおいて、Xは塩化物、臭化物、ヨウ化物、メシレートまたはトシレートを表わす。ステップＡで用いられる塩基はNaH、K2CO3、NaOH、t-BuOK、DBU またはこれらの均等物であり得る。ステップＣで用いるカップリング剤はEDC、DIC、DCC、BOP、PyBroP、TFFH または、HOBtまたはHOAtと組み合わされ得るか、または組み合わされ得ない何れかの均等物であり得る。
一般手順D：
DMF(20mL)中のヘテロアリールカルボン酸(10.0mmol)のエチルエステルを、DMF(20mL)中の水酸化ナトリウム(600mg, 15.0mmol, 油中に60％)の懸濁物に０℃で撹拌しながら添加した。30分後、ヨウ化アルキルまたは臭化ベンジルのようなハロゲン化アルキルを添加した。氷浴を除去し、溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、少量の水を用いて慎重にクエンチングした後、酢酸エチル(100mL)および水(50mL)を添加した。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した(2×100mL)。合体した有機抽出物を水(50mL)および塩水(50mL)で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥した後、溶液を濾過し、真空下で濃縮して、所望のN-アルキル化ヘテロアリールカルボン酸エステルを得た。
一般手順E：
THF/MeOH/2.5M LiOH水溶液(10mL)の1：1：1混合物中のエステル誘導体(2mmol)を3h撹拌した。反応混合物を真空下で半分の体積にまで濃縮した。残渣の水溶液を1N HClを用いてpH 5-6にまで酸性にした。懸濁物を酢酸エチルで抽出した(3×20mL)。有機層を洗浄し(水および塩水)、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮して所望のN-アルキル化ヘテロアリールカルボン酸を得た。
一般手順F：
TFFH(0.25mmol, 67mg)を酸(0.25mmol)およびDIPEA(80mL)のDCM(3mL)溶液に添加した。15分撹拌した後、2-アミノチアゾールまたはその誘導体を添加した。混合物を室温で16h撹拌した。濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィ(シリカ, ヘキサン中に10-30％)により生成して所望のアミドを得た。
一般手順GおよびH
一般式(Ic)の化合物の合成のための一般手順(GおよびH)：
Figure 0004800964
 （式中、R1, R2, R3, R4, R5 およびAは、式(I)に定義されるとおりである）
インダゾール出発物質は、商業的に入手可能な化合物か、文献に記載された手順に従い調製され得る化合物の何れかであり得る。一般式 R5Xにおいて、X は塩化物、臭化物、ヨウ化物、メシレートまたはトシレートを表わす。ステップＡで用いられる塩基は、NaH、K2CO3、NaOH、t-BuOK、DBU またはこれらの均等物である。ステップＣで用いられるカップリング剤はEDC、DIC、DCC、BOP、PyBroP、または、HOBtまたはHOAtと組み合わされ得るかされ得ない何れかの均等物であり得る。
一般手順G
インダゾール-3-カルボン酸(8.0g, 50.0mmol)を無水メタノール(80mL)中に溶解させた。2.0mLの濃縮H2SO4を添加した後、溶液を50℃で24h加熱した。反応混合物を、炭酸カリウム飽和水溶液を滴下添加することによりゆっくりとクエンチングした。溶液を濃縮し、水層を酢酸エチルで抽出した(3×100mL)。合体した有機抽出物を水で洗浄し(2×50mL)、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して薄い黄色の固体(8.1g)を得た。この固体をさらに精製せずに用いた。
インダゾール-3-カルボン酸メチル(0.5g, 2.84mmol)をtert-BuOH(20mL)中に溶解させた。tert-臭化カリウム(0.32g, 2.84mmol)を添加し、反応混合物を30分室温で撹拌した。次いでハロゲン化アルキル(2.84mmol)を添加し、反応混合物を70℃で72h加熱した。反応混合物を室温にまで冷却し、水を添加した。水相を酢酸エチルで抽出し(3×50mL)、合体した有機抽出物を洗浄し(水および塩水)、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、真空下で濃縮して、1-アルキルインダゾール-3-カルボン酸メチルを得た。
1-アルキルインダゾール-3-カルボン酸メチルをMeOH 中に溶解させ、NaOH水溶液(10等量, 4N)を添加し、反応混合物を60℃で4時間撹拌した後、水溶液HCl(11等量，1N)を導入した。この水相をジエチルエーテルで抽出し(2×1.5mL)、有機画分を合体させ、乾燥させ(MgSO4)、揮発成分を真空下で除去した。
一般手順H：
DCE(8mL)中のカルボン酸(1mmol)に1,1'-カルボニルジイミダゾール(1mmol)を添加し、混合物を50℃で加熱した。1h後、アルキルアミン、ヘテロアリールアミンまたはアリールアミン(1mmol)を添加し、反応混合物を50℃で一晩加熱した。粗製の反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィにより精製し(シリカ, ヘキサン中に30-50％酢酸)、所望のアミドを得た。
一般手順(I) 一般式(Ia)の化合物の合成のための一般手順(I)：
Figure 0004800964
 （式中、R1、R2、R3、R4、R5 およびAは、式(I)に定義されるとおりである）
インドール出発物質は、商業的に入手可能な化合物か、文献に記載された手順に従い調製され得る化合物の何れかであり得る。一般式 R5Xにおいて、Xは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、メシレートまたはトシレートを表わす。ステップＣで用いられる塩基は、NaH、K2CO3、NaOH、t-BuOK、DBU またはこれらの均等物である。ステップＥで用いられるカップリング剤はEDC、DIC、DCC、BOP、PyBroP、または、HOBtまたはHOAtと組み合わされ得るかされ得ない何れかの均等物であり得る。
カルボン酸が、R1、R2、R3、R4、R5、またはＡの置換基の一部として所望される場合、メチル-エチル-、イソプロピル- または t-ブチル エステルをステップＡ〜ステップＤを通して用いることができ、その後、エステルの加水分解のための標準的な手順を用いて加水分解される。この手順は以下の例において説明される。
ステップＡ：
インドール誘導体(44mmol)をDCM(25mL)中に溶解させ、ピリジン(47mmol)を添加した。DCM(10mL)中の塩化トリクロロアセチル(66mmol)の溶液を30分にわたり添加した。反応混合物を室温で撹拌した(典型的には一晩)。HPLCが未反応のインドール出発物質を示す場合、未反応のインドールの量(HPLCにより推定される)に対応する量の塩化トリクロロアセチルを添加し、混合物をさらに２時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。この粗生成物をエタノール-水(1：1, 40mL)とともに20分撹拌した後、生成物を濾過除去し、真空下にて40℃で乾燥させ、さらに精製せずに用いた。
ステップＢ：
メタノール(50mL)中のステップＡからの3-トリクロロアセチル-インドール誘導体(18mmol)に、MeONa(2等量)を添加し、反応混合物を２時間撹拌した。この反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル中に溶解させ、NaHSO4の10％溶液(100mL)に続き水(100mL)および塩水(100mL)で洗浄した。この有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。
ステップＣ：
THF(20mL)中のステップＢからの3-トリクロロアセチル-インドール誘導体(5mmol)に、NaH(油中に60％, 1.5等量)およびアルキル化剤R5X(1.2等量mmol)を添加した。この反応混合物を一晩室温で撹拌した。
ステップＤ：
ステップＣからの溶液にNaOH水溶液(4等量, 1N)を添加し、反応混合物を80℃で撹拌した。この有機相を真空下で蒸発させ、残渣を分取用HPLC(方法E)により精製した。所望の化合物を含んだ画分を合体させ、揮発成分を真空下で除去した。
ステップＥ：
ステップＤ(0.5mmol)からの中間体を乾燥NMP(2.0mL)中に溶解させ、HOBt(90mg, 0.66mmol)、EDAC(128mg, 0.66mmol)およびDIPEA(127mg, 0,666mmol)を添加し、反応混合物を撹拌しながら40℃にまで30分加熱した。NH2A(0.66mmol)を添加し、反応混合物を120℃にまで１時間、および一晩室温で加熱した。
得られた混合物を分取用HPLC 機器(HPLC-分取(方法E))に直接供し、画分を回収した。所望の化合物を含んだ画分を合体させ、揮発成分を真空下で除去した。
一般手順(J) 一般式(Ia)の化合物の合成のための一般手順(J)：
Figure 0004800964
 （式中、R1、R2、R3、R4、R5およびAは、式(I)に定義されるとおりである）
インドール出発物質は、商業的に入手可能な化合物か、文献に記載された手順に従い調製され得る化合物の何れかであり得る。一般式 R5Xにおいて、Xは、塩化物、EDC、DIC、DCC、BOP、PyBroP、または、HOBtまたはHOAtと組み合わされ得るかされ得ない何れかの均等物であり得る。ステップＤで用いられる塩基は、NaH、K2CO3、NaOH、t-BuOK、DBU またはこれらの均等物であり得る。
カルボン酸が、R1、R2、R3、R4、R5、またはAの置換基の一部として所望される場合、メチル-エチル-、イソプロピル- または t-ブチル エステルをステップＡ〜ステップＤを通して用いることができ、その後、エステルの加水分解のための標準的な手順を用いて加水分解される。この手順は以下の例において説明される。
ステップＡ：
インドール誘導体(44mmol)をDCM(25mL)中に溶解させ、ピリジン(47mmol)を添加した。DCM(10mL)中の塩化トリクロロアセチル(66mmol)の溶液を30分にわたり添加した。反応混合物を室温で撹拌した(典型的に一晩)。HPLCが未反応のインドール出発物質を示す場合、未反応のインドールの量(HPLCにより推定される)に対応する量の塩化トリクロロアセチルを添加し、混合物をさらに２時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。この粗生成物をエタノール-水(1：1, 40mL)とともに20分撹拌した後、生成物を濾過除去し、真空下にて40℃で乾燥させ、さらに精製せずに用いた。
ステップＢ：
THF(200mL)中のステップＡからの3-トリクロロアセチル-インドール誘導体(25mmol)にNaOH(1N, 100mL)を添加し、反応混合物を室温で16h撹拌した。反応混合物を半分の体積にまで真空下で濃縮し、1N HClを添加した。精製物を濾過により分離し、水で洗浄した。
ステップＣ：
ステップＢからの中間体(5mmol)を乾燥NMP(20mL)中に溶解させ、HOBt(770mg, 5.7mmol)、EDAC(1.1g, 5.7mmol)およびDIPEA(735mg, 5.7mmol)を添加した。この反応混合物を40℃で30分撹拌しながら加熱した。NH2A(9.5mmol)を添加し、反応混合物を120℃にまで２時間加熱した。得られた混合物を、水に注ぎ生成物を濾過により分離するか、分取用HPLC 機器(HPLC-分取(方法Ｅ))に直接供した。
ステップＤ：
THF(2mL)中のステップＣ(0.2mmol)からの中間体に、NaH(油中に60％, 2等量)を添加し、続いてDMSO(0.1mL)中のアルキル化剤R5X(1等量)およびNaH(油中に60％, 1等量)の混合物を添加した。この反応混合物を一晩室温で撹拌した。得られた混合物に水(0.5mL)を添加し、分取用HPLC 機器(HPLC-分取(方法E))に直接供した。
一般手順(K) 一般式(Ia)の化合物の合成のための一般手順(K)：
Figure 0004800964
 （式中、R1、R2、R3、R4、R5 およびAは、式(I)に定義されるとおりである）
インドール出発物質は、一般手順(J) ステップＡ〜Ｃを用いて調製された。一般式 R5Xにおいて、Xは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、メシレートまたはトシレートを表わす。手順を以下の例において説明する。
ステップＡ：
一般手順(J)ステップＡ〜Ｃ(1mmol)の記載のとおりに調製されたインドールを、乾燥THF(4mL)中に懸濁させ、０℃にまで冷却した。NaHMDS(2.2mmol, THF中に1M)を添加し、混合物を1h 室温で撹拌した。次いで、適切なハロゲン化アルキル／アルキルトシレート R5X(1.1mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。MeOH(5mL)および2M LiOH水溶液(2mL)を添加し、続いて4h撹拌した。この混合物を蒸発させて体積を４分の１にし、1N HClを用いて酸性にした。生成物が沈殿した場合、濾過により回収し、水で洗浄し、そうでない場合は混合物をEtOAcで抽出した。この有機相を乾燥させ、真空下で濃縮し、分取用HPLC(HPLC-分取(方法E))により精製した。
例１ 1-シクロペンチル-1H-インドール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
Figure 0004800964
 インドール-3-カルボン酸メチル(1g, 5.7mmol)を乾燥NMP(5mL)中に窒素下で溶解させ、ブロモシクロペンタン(11.4mmol)を添加し、続いてNaH(60％)(274mg, 11.4mmol)を添加した。この混合物を70℃にまで２時間加熱した。室温にまで冷却後、反応混合物を酢酸(1mL)を用いてクエンチングし、混合物をジ-エチルエーテル(50mL)と水(50mL)との間で分配した。この有機相を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を真空下で除去した。
粗製の物質をエタノール(10mL)中に溶解させ、水(2mL)中に溶解されたNaOH(400mg, 10mmol)を添加し、混合物を加熱して３時間還流させた。室温にまで冷却後、水(50mL)を添加し、1N HClを添加してpHをpH＝2に調整した。この混合物をジエチルエーテルで洗浄した(2×50mL)。この有機相を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を真空下で除去した。インドール-3-カルボン酸の粗製の誘導体を得、これをさらに精製せずに続けて次の工程で用いた。
インドール-3-カルボン酸の粗製の誘導体をNMP(5mL)中に溶解させた。EDAC(1.09g, 5.7mmol)およびHOBt(0.92g, 6.84mmol)を添加した。この混合物を室温で１時間添加した後、2-アミノチアゾール(5.7mmol)を添加した。この混合物を120℃にまで２時間加熱した。室温にまで冷却後、反応混合物をジエチルエーテル(50mL)および水(50mL)の間で分離した。この有機相をNa2CO3飽和水溶液(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を真空下で除去した。この粗製物質をアセトニトリルから再び結晶化させ、標題化合物を得た。
HPLC-MS(方法A)：m/z＝230(M+1)；Rt＝3.36分。
例２（例１に記載した手順により調製）
1-シクロヘキシルメチル-1H-インドール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
R5Br＝臭化シクロヘキシルメチル；NH2A＝2-アミノチアゾール；インドール出発物質＝インドール3-カルボン酸メチル
Figure 0004800964
 1H NMR(DMSO-d6)：δ 12.12(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.25(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.51(d, 1H)；7.30-7.20(m, 2H), 7.18(d, 1H), 4.10(d, 2H), 1.83(m, 1H), 1.75-1.55(m, 5H), 1.36-0.93(m, 5H)。
例３(一般手順(B)) 1-ベンジル-1H-インドール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
R5Br＝ブロモメチルベンゼン；NH2A＝2-アミノチアゾール；インドール出発物質＝インドール3-カルボン酸メチル
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法A)：m/z＝334(M+1)；Rt＝3.90分。
例４(一般手順(B)) 1-ベンジル-1H-インドール-3-カルボン酸 ピリジン-2-イルアミド
R5Br＝ブロモメチルベンゼン；NH2A＝2-アミノピリジン；インドール出発物質＝インドール3-カルボン酸メチル
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法B)：m/z＝328(M+1)；Rt＝2.66分。
例５(一般手順(B)) 2-[(1-ベンジル-1-インドール-3-カルボニル)-アミノ]-チアゾール-4-イル}-酢酸
R5X＝ブロモメチルベンゼン；NH2A＝エチル-2-(2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル)酢酸塩；インドール出発物質＝インドール3-カルボン酸メチル
Figure 0004800964
 ステップＣ後に得られた2-[(1-ベンジル-1-インドール-3-カルボニル)-アミノ]-チアゾール-4-イル}-酢酸エチルをEtOH(1.0mL)中に溶解させ、NaOH(256mL, 水中に4N)を導入した。この反応混合物を30分室温で撹拌した後、HCl(1.3mL, 水中に1N)を添加したところ沈殿物が形成された。この固体物質を濾過除去し、水(5mL)で洗浄し、真空下にて50℃で16時間乾燥させた。HPLC-MS(方法A)：m/z＝414(M+23)；Rt＝3.8分。
例６(一般手順(A)) 1-(3-フルオロ-ベンジル)-6-フルオロ-1H-インドール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
インドール出発物質＝6-フルロインドール；R5X＝3-フルオロ-ブロモメチルベンゼン；NH2A＝2-アミノチアゾール
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法C)：m/z＝370(M+1)；Rt＝4.60分。
例７(一般手順(A)) 1-(2-フルオロ-ベンジル)-6-フルオロ-1H-インドール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
インドール出発物質＝6-フルオロインドール；R5X＝2-フルオロ-ブロモメチルベンゼン、NH2A＝2-アミノチアゾール
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法C)：m/z＝370(M+1)；Rt＝4.60分。
例８(一般手順(A)) 1-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-6-フルオロ-1H-インドール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
インドール出発物質＝6-フルオロインドール；R5X＝4-トリフルオロメチル-ブロモメチルベンゼン；NH2A＝2-アミノチアゾール
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法C)：m/z＝420(M+1)；Rt＝5.10分。
例９(一般手順(A)) 6-フルオロ-1-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-1H-インドール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
インドール出発物質＝6-フルオロインドール；R5X＝塩化4-メチル-スルホニルベンジル；NH2A＝2-アミノチアゾール
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法C)：m/z＝430(M+1)；Rt＝3.9分。
例10(一般手順(A)) 5-メチル-1-(ベンジル)-1H-インドール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
インドール出発物質＝5-メチル-インドール；R5X＝1-ブロモメチルベンゼン；NH2A＝2-アミノチアゾール
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法C)：m/z＝348(M+1)；Rt＝4.7分。
例11(一般手順(A)) 1-(フェニルエチル)-1H-インドール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
インドール出発物質＝インドール；R5X＝2-ブロモメチルベンゼン；NH2A＝2-アミノチアゾール
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法C)：m/z＝348(M+1)；Rt＝4.5分。
例12(一般手順(A)) 1-シアノメチル-1H-インドール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
インドール出発物質＝インドール；R5X＝ブロモアセトニトリル、NH2A＝2-アミノチアゾール
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法C)：m/z＝283(M+1)；Rt＝3.20分。
例13 1-ベンジル-6-(モルホリン-4-カルボニル)-1H-インドール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
インドール-6-カルボン酸(0.60g, 3.7mmol)をDCM(15mL)中に溶解させ、カルボニルジイミダゾール(0.63g, 3.9mmol)を添加し、反応混合物をN2 下で30分還流させた。混合物を冷却して室温にした後、モルホリン(0.39g, 4.5mmol)を添加し、反応混合物を16時間還流させた。この混合物を冷却して室温にした後、HCl(50mL, 水中に1N)、NaOH(50mL, 水中に1N)および塩水(50mL)を順に用いて洗浄した。この有機相をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空下で除去して、0.74gの(1H-インドール-6-イル)-モルホリン-4-イル-メタノンを得た。この化合物を、R5X＝ブロモメチルベンゼン；NH2A＝2-アミノチアゾールを用いて、一般手順(A)にしたがう標題化合物に変換した。
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法C)：m/z＝477(M+1)；Rt＝3.40分。
例14 1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
一般手順(B), ステップＣに記載の条件に従い、1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸および2-アミノチアゾールをカップリングさせ、精製した。
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法B)：m/z＝258(M+1)；Rt＝3.16分。
例15(一般手順(A)) 1-シクロプロピルメチル-6-フルオロ-1H-インドール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
インドール出発物質＝6-フルオロインドール；R5X＝臭化シクロプロピルメチル；NH2A＝2-アミノチアゾール
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法B)：m/z＝316(M+1)；Rt＝4.06分。
例16(一般手順(B) 6-フルオロ-1-prop-2-イニル-1H-インドール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
インドール出発物質＝6-フルオロインドール；R5X＝臭化プロパルギル；NH2A＝2-アミノチアゾール
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法B)：m/z＝300(M+1)；Rt＝4.0分。
例17(一般手順(A)) 1-ブタ-2-エニル6-フルオロ-1H-インドール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
インドール出発物質＝6-フルオロインドール；R5X＝臭化クロチル；NH2A＝2-アミノチアゾール
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法B)：m/z＝316(M+1)；Rt＝4.6分。
例18(一般手順(A)) 6-フルオロ-1-(3-メチル-ブタ-2-エニル)-1H-インドール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
インドール出発物質＝6-フルオロインドール；R5X＝臭化3,3-ジメチルアリル；NH2A＝2-アミノチアゾール
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法B)：m/z＝330(M+1)；Rt＝4.8分。
例19(一般手順(A)) 1-シクロプロピルメチル-6-フルオロ-1H-インドール-3-カルボン酸 [1,2,4]チアジアゾール-5-イルアミド
インドール出発物質＝6-フルオロインドール；R5X＝ブロモメチルシクロプロパン；NH2A＝[1,2,4]-チアジアゾール-5-イルアミン
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法A)：m/z＝317(M+1)；Rt＝3.9分。
例20(一般手順(A)) 6-ブロモ-1-シクロプロピルメチル-1H-インドール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
インドール出発物質＝6-ブロモインドール；R5X＝ブロモメチルシクロプロパン；NH2A＝2-アミノチアゾール
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法A)：m/z＝378(M+1)；Rt＝4.31分。
例21(一般手順(A)) 6-クロロ-1-シクロプロピルメチル-1H-インドール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
インドール出発物質＝6-クロロインドール；R5X＝ブロモメチルシクロプロパン；NH2A＝2-アミノチアゾール
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法A)：m/z＝332(M+1)；Rt＝4.2分。
例22(一般手順(A)) 1-シクロプロピルメチル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
インドール出発物質＝6-メトキシインドール；R5X＝ブロモメチルシクロプロパン；NH2A＝2-アミノチアゾール
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法A)：m/z＝328(M+1)；Rt＝3.6分。
例23(一般手順(A)) 1-シクロプロピルメチル-6-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
インドール出発物質＝6-メチルインドール；R5X＝ブロモメチルシクロプロパン；NH2A＝2-アミノチアゾール
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法A)：m/z＝312(M+1)；Rt＝3.9分。
例24(一般手順(A)) 1-シクロプロピルメチル-6-トリフルオロメチル-1H-インドール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
インドール出発物質＝6-トリフルオロメチルインドール；R5X＝ブロモメチルシクロプロパン；NH2A＝2-アミノチアゾール
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法A)：m/z＝366(M+1)；Rt＝4.4分。
例25(一般手順(A)) 1-シクロプロピルメチル-6-ニトロ-1H-インドール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
インドール出発物質＝6-ニトロインドール；R5X＝ブロモメチルシクロプロパン；NH2A＝2-アミノチアゾール
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法A)：m/z＝343(M+1)；Rt＝4.0分。
例26(一般手順(B)) 1-(3-フルオロ-ベンジル)-1H-インドール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
R5X＝1-ブロモメチル-3-フルオロ-ベンゼン；NH2A＝2-アミノチアゾール；インドール出発物質＝インドール3-カルボン酸メチル
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法A)：m/z＝352(M+1)；Rt＝4.04分。
例27(一般手順(B)) 1-(2-トリフルオロ-ベンジル)-1H-インドール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
R5X＝1-ブロモメチル-2-トリフルオロメチル-ベンゼン；NH2A＝2-アミノチアゾール；インドール出発物質＝インドール3-カルボン酸メチル
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法A)：m/z＝402(M+1)；Rt＝4.47分。
例28(一般手順(B)) 1-(2-フルオロ-ベンジル)-1H-インドール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
R5X＝1-ブロモメチル-2-フルオロ-ベンゼン、NH2A＝2-アミノチアゾール；インドール出発物質＝インドール3-カルボン酸メチル
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法A)：m/z＝352(M+1)；Rt＝4.03分。
例29(一般手順(B)) 1-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-1H-インドール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
R5X＝1-ブロモメチル-4-メタンスルホニル-ベンゼン、NH2A＝2-アミノチアゾール；インドール出発物質＝インドール3-カルボン酸メチル
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法C)：m/z＝412(M+1)；Rt＝3.39分。
例30(一般手順(B)) 1-(3-トリフルオロ-ベンジル)-1H-インドール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
R5X＝1-ブロモメチル-3-トリフルオロメチル-ベンゼン；NH2A＝2-アミノチアゾール；インドール出発物質＝インドール3-カルボン酸メチル
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法C)：m/z＝402(M+1)；Rt＝4.39分。
例31(一般手順(B)) 1-(3-クロロ-ベンジル)-1H-インドール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
R5X＝1-ブロモメチル-3-クロロ-ベンゼン；NH2A＝2-アミノチアゾール；インドール出発物質＝インドール3-カルボン酸メチル
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法A)：m/z＝368(M+1)；Rt＝4.27分。
例32(一般手順(B)) 1-(4-フルオロ-ベンジル)-1H-インドール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
R5X＝1-ブロモメチル-4-フルオロ-ベンゼン；NH2A＝2-アミノチアゾール；インドール出発物質＝インドール3-カルボン酸メチル
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法A)：m/z＝352(M+1)；Rt＝4.05分。
例33(一般手順(B)) 1-(3-メトキシ-ベンジル)-1H-インドール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
R5X＝1-ブロモメチル-3-メトキシ-ベンゼン；NH2A＝2-アミノチアゾール；インドール出発物質＝インドール3-カルボン酸メチル
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法A)：m/z＝364(M+1)；Rt＝4.00分。
例34(一般手順C) 1-(4-アセチルアミノ-ベンジル)-1H-インドール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
R5X＝N-(4-クロロメチルフェニル)-アセタミド；NH2A＝2-アミノチアゾール；インドール出発物質＝インドール3-カルボン酸メチルル
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法A)：m/z＝391(M+1)；Rt＝3.27分。
例35(一般手順(B)) 1-フェニルカルバモイルメチル-1H-インドール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
R5X＝2-クロロ-N-フェニルアセタミド；NH2A＝2-アミノチアゾール；インドール出発物質＝インドール3-カルボン酸メチルル
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法A)：m/z＝377(M+1)；Rt＝3.5分。
例36(一般手順(A)) 1-ベンジル-5-フルオロ-1H-インドール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
インドール出発物質＝5-フルオロインドール；R5X＝ブロモメチルベンゼン；NH2A＝2-アミノチアゾール
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法A)：m/z＝352(M+1)；Rt＝4.14分。
例37(一般手順(A)) 1-ベンジル-5-クロロ-1H-インドール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
インドール出発物質＝5-クロロインドール；R5X＝ブロモメチルベンゼン；NH2A＝2-アミノチアゾール
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法B)：m/z＝368(M+1)；Rt＝4.46分。
例38(一般手順(A)) 1-ベンジル-5-ベンジルオキシ-1H-インドール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
インドール出発物質＝5-ベンジルオキシインドール；R5X＝ブロモメチルベンゼン；NH2A＝2-アミノチアゾール
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法B)：m/z＝440(M+1)；Rt＝4.72分。
例39(一般手順(A)) 1-ベンジル-5-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
インドール出発物質＝5-メチルインドール；R5X＝ブロモメチルベンゼン；NH2A＝2-アミノチアゾール
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法A)：m/z＝348(M+1)；Rt＝4.24分。
例40(一般手順(A)) 1-ベンジル-4-メトキシ-1H-インドール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
インドール出発物質＝4-メトキシインドール；R5X＝ブロモメチルベンゼン、NH2A＝2-アミノチアゾール
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法A)：m/z＝364(M+1)；Rt＝3.92分。
例41(一般手順(A)) 5-ベンジル-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-f]インドール-7-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
インドール出発物質＝5,6-メチレンジオキシインドール；R5X＝ブロモメチルベンゼン、NH2A＝2-アミノチアゾール
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法B)：m/z＝378(M+1)；Rt＝3.90分。
例42(一般手順(A)) 1-ベンジル-6-フルオロ-1H-インドール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
インドール出発物質＝6-フルオロインドール；R5X＝ブロモメチルベンゼン；NH2A＝2-アミノチアゾール
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法A)：m/z＝352(M+1)；Rt＝4.16分。
例43(一般手順(B)) 1-カルバモイルメチル-1H-インドール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
インドール出発物質＝インドール；R5X＝2-ブロモ-アセタミド；NH2A＝2-アミノチアゾール
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法C)：m/z＝301(M+1)；Rt＝2.40分。
例44(一般手順(B)) 1-(2-メチル-アリール)-1H-インドール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
インドール出発物質＝インドール；R5X＝3-ブロモ-2-メチル-プロペン；NH2A＝2-アミノチアゾール
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法C)：m/z＝298(M+1)；Rt＝4.00分。
例45(一般手順(A)) 1-シクロプロピル-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
インドール出発物質＝インドール；R5X＝臭化シクロプロピルメチル；NH2A＝2-アミノチアゾール
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法C)：m/z＝298(M+1)；Rt＝4.00分。
例46(一般手順(B)) 1-ベンジル-1H-インドール-3-カルボン酸 ピリミジン-4-イルアミド
Figure 0004800964
 1-ベンジルインドール-3-カルボン酸(25.9mg, 96mmol)をSOCl2(1mL)中に溶解させ、混合物を30分撹拌した後、揮発成分を真空下で除去した。残渣をMeCN(200mL)中に溶解させ、NMP(200mL)中のピリミジン-4-イル-アミン(10mg, 105mmol)の溶液に添加した。この反応混合物を16時間室温で撹拌した後、MeCNを真空下で除去した。残渣をHPLC法Dで精製し、標題化合物を得た。HPLC-MS(方法A)：m/z＝329(M+1)；Rt＝3.3分。
例47(一般手順(A)) 1-(4-カルバモイル-ベンジル)-6-フルオロ-1H-インドール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
インドール出発物質＝6-フルオロインドール；R5X＝4-クロルメチルベンズアミド；NH2A＝2-アミノチアゾール
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法A)：m/z＝395(M+1)；Rt＝3.1分。
例48(一般手順(B)) 1-シクロプロピルメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
アザインドール出発物質＝1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボン酸メチルエステル；R5X＝臭化シクロプロピルメチル；NH2A＝2-アミノチアゾール
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法A)：m/z＝299(M+1)；Rt＝2.1分。
例49 一般手順(K) 1-(5-ヒドロキシ-ペンチル)-1H-インドール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
Figure 0004800964
 標題化合物を、1H-インドール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド、およびR5Xとして酢酸5-ブロモペンチルを用いて調製した。HPLC-MS(方法A)：m/z＝330.1(M+1)；Rt＝3.05分。
例50 一般手順(K) 1-(4-ヒドロキシ-ブチル)-1H-インドール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
Figure 0004800964
 標題化合物を、1H-インドール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド、およびR5Xとして酢酸4-ブロモブチルを用いて調製した。
HPLC-MS(方法A)：m/z＝316.0(M+1)；Rt＝2.84分。
例51 1-シクロプロピルメチル-1H-インドール-3,6-ジカルボン酸 6-アミド 3-チアゾール-2-イルアミド
化合物を、1-ベンジル-6-(モルホリン-4-カルボニル)-1H-インドール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミドの合成手順に従い調製した。モルホリンの代わりにジオキサン中のアンモニア(0.5M)を用い、臭化ベンジルの代わりに臭化シクロプロピルメチルを用いた。
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法A)：m/z＝341(M+1)；Rt＝2.6分。
例52(一般手順(A)) 1-シクロプロピルメチル-6-フルオロ-1H-インドール-3-カルボン酸 ベンゾチアゾール-2-イルアミド
インドール出発物質＝6-フルオロインドール；R5X＝臭化シクロプロピルメチル；NH2A＝2-アミノベンゾチアゾール
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法A)：m/z＝366(M+1)；Rt＝4.8分。
例53 一般手順(K) 1-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1H-インドール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
Figure 0004800964
 標題化合物を、1H-インドール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド、およびR5Xとして2,2,2-トリフルオロエチルトリフレートを用いて調製した。HPLC-MS(方法A)：m/z＝325.9(M+1)；Rt＝3.61分。
例54 一般手順(I) 6-フルオロ-1-ピリジン-4-イルメチル-1H-インドール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
インドール出発物質＝6-フルオロインドール；R5X＝4-クロロメチルピリジン；NH2A＝2-アミノチアゾール
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法A)：m/z＝353(M+1)；Rt＝2.8分。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.15(dt, 1H), 7.23(d, 1H), 7.50-7.57(m, 2H), 7.60(d, 1H), 8.22-8.29(m, 1H), 8.63(s, 1H), 8.77(d, 2H) ppm。
例55 一般手順(J) 6-フルオロ-1-ピリジン-3-イルメチル-1H-インドール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
インドール出発物質＝6-フルオロインドール；R5X＝3-クロロメチルピリジン；NH2A＝2-アミノチアゾール
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法A)：m/z＝353(M+1)；Rt＝2.57分。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.12(dt, 1H), 7.20(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.62-7.73(m, 2H), 8.05(d, 1H), 8.17-8.28(dd, 1H), 8.64(s, 1H), 8.72(d, 1H), 8.82(s, 1H) ppm。
例56 一般手順(J) 6-フルオロ-1-キノリン-2-イルメチル-1H-インドール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
インドール出発物質＝6-フルオロインドール；R5X＝3-クロロメチル-キノリン；NH2A＝2-アミノチアゾール
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法A)：m/z＝403(M+1)；Rt＝3.7分。
例57 一般手順(I) 6-フルオロ-1-ピリジン-2-イルメチル-1H-インドール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
インドール出発物質＝6-フルオロインドール；R5X＝2-クロロメチルピリジン；NH2A＝2-アミノチアゾール
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法A)：m/z＝353(M+1)；Rt＝3.69分。
例58 一般手順(K) 1-(2-メタンスルホニル-エチル)-1H-インドール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
Figure 0004800964
 標題化合物を、1H-インドール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド、およびR5Xとしてトルエン-4-スルホン酸2-メタンスルホニル-エチルエステルを用いて調製した。HPLC-MS(方法A)：m/z＝350.1(M+1)；Rt＝2.68分。
例59(一般手順(A)) 6-アセチルアミノ-1-シクロプロピルメチル-1H-インドール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
インドール出発物質＝インドール-6-イル-アセタミド；R5X＝臭化シクロプロピルメチル；NH2A＝2-アミノチアゾール
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法A)：m/z＝355(M+1)；Rt＝2.8分。
例60 [1-シクロプロピルメチル-3-(チアゾール-2-イルカルバモイル)-1H-インドール-6-イルオキシ]-酢酸
脱気したMeCN(10mL)中の6-ヒドロキシインドール(1.0g, 7.51mmol)にK2CO3(1.14g, 8.26mmol)を添加し、続いてブロモ酢酸tert-ブチル(1.16g, 8.26mmol)を添加し、反応混合物を20時間N2下で撹拌した。沈殿物を濾過除去し、溶媒を真空下で除去して(1-H-インドール-6-イルオキシ)-酢酸を得た。これを一般手順(A)に従い[1-シクロプロピルメチル-3-(チアゾール-2-イルカルバモイル)-1H-インドール-6-イルオキシ]-酢酸 tert-ブチルエステルに変換した。中間体をTFA-DCM(1：1)(2mL)により90分処理した後、溶媒を真空下で除去することにより、[1-シクロプロピルメチル-3-(チアゾール-2-イルカルバモイル)-1H-インドール-6-イルオキシ]-酢酸を得た。
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法A)：m/z＝372(M+1)；Rt＝3.0分。
例61 一般手順(A) 1-シクロプロピルメチル-6-メタンスルホニルアミノ-1H-インドール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
インドール出発物質：N-(1H-インドール-6-イル)-メタンスルホンアミド, R5X＝臭化シクロプロピルメチル；NH2A＝2-アミノチアゾール
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法A)：m/z＝391(M+1)；Rt＝3.0分。
例62 一般手順(J, ステップＤ) 6-フルオロ-1-(2-ピリジン-2-イル-エチル)-1H-インドール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
Figure 0004800964
 標題化合物を、6-フルオロ-1H-インドール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド、およびR5Xとしてトルエン-4-スルホン酸2-ピリジン-2-イル-エチルエステルを用いて調製した。HPLC-MS(方法A)：m/z＝367.2(M+1)；Rt＝2.78分。
例63 1-シクロプロピルメチル-6-ヒドロキシメチル-1H-インドール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
DCM(25mL)中の1g (1H-インドール-6-イル)-メタノール(1.0g, 6.79mmol)にDBU(1.24g, 8.15mmol)および塩化tert-ブチルジメチルシリル(1.14g, 7.54mmol)を添加した。この反応混合物を16時間撹拌した後、水(25mL)を添加した。相を分離し、有機相をHCl(0.1N, 25mL)および重炭酸ナトリウム(sat., 25mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して1.6g(90％) 6-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)-インドールを得た。これを、R5X＝臭化シクロプロピルメチル；NH2A＝2-アミノチアゾールとする一般手順Ａを用いて、1-シクロプロピルメチル-6-ヒドロキシメチル-1H-インドール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミドに変換した。
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法A)：m/z＝328(M+1)；Rt＝2.8。
例64 一般手順(K) 6-フルオロ-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-インドール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
Figure 0004800964
 標題化合物を、1H-インドール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド、およびR5Xとして酢酸2-ブロモメチルを用いて調製した。HPLC-MS(方法A)：m/z＝306.1(M+1)；Rt＝2.85分。
例65 {2-[(1-シクロプロピルメチル-6-フルオロ-1H-インドール-3-カルボニル)-アミノ]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸
インドール出発物質＝6-フルオロインドール；R5X＝臭化シクロプロピルメチル；NH2A＝(2-アミノ-チアゾール-5-イルスルファニル)-酢酸エチルエステル
(2-アミノ-チアゾール-5-イルスルファニル)-酢酸エチルエステルの調製：
5-ブロモアミノチアゾール(25g, 96.2mmol)を脱気した乾燥DMF(50mL)中に溶解させ、混合物を氷槽で冷却した後、K2CO3(26.5g, 192.3mmol)を添加した。メルカプト酢酸エチルエステル(11.6g, 96.2mmol)を該混合物に０℃で滴下添加した。この反応混合物を16時間撹拌した後、塩水-水(1：1)(500mL)を添加し、Et2Oで抽出した。この水相をさらに2×200mL Et2Oで抽出し、合体した有機相を2×200mL塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。この溶媒を真空下で除去して油状物を得た。残渣をEtOAc中に溶解させ、10cmシリカゲルカラムに供し、EtOAc-ヘプタン(1：1)を用いて溶出させた。純粋な画分を回収し、溶媒を真空下で除去して、8.7g(2-アミノ-チアゾール-5-イルスルファニル)-酢酸エチルエステルを得た。
一般手順(A)に従い、6-フルオロインドールおよび R5X＝臭化シクロプロピルメチルを用い、{2-[(1-シクロプロピルメチル-6-フルオロ-1H-インドール-3-カルボニル)-アミノ]-チアゾール-4-イルスルファニル}-酢酸エチルエステルを得た。エステル加水分解：110mg(0.25mmol) {2-[(1-シクロプロピルメチル-6-フルオロ-1H-インドール-3-カルボニル)-アミノ]-チアゾール-4-イルスルファニル}-酢酸エチルエステルをEtOH(3mL)中に溶解させ、NaOH(254mL, 4N)を導入した。この混合物を80℃にまで１時間加熱した後、室温にまで冷却し、1N HClを用いてpHを2に調整したところ、白色の沈殿物が形成された。生成物を濾過除去し、乾燥させて85mgの{2-[(1-シクロプロピルメチル-6-フルオロ-1H-インドール-3-カルボニル)-アミノ]-チアゾール-4-イルスルファニル}-酢酸を得た。
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法A)：m/z＝406(M+1)；Rt＝3.6分。
例66 1-シクロプロピルメチル-6-ヒドロキシメチル-1H-インドール-3-カルボン酸(4-メチル-チアゾール-2-イル)-アミド
1-シクロプロピルメチル-6-ヒドロキシメチル-1H-インドール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミドについて行われた手順に従って、2-アミノ-4-メチル-チアゾールを用いて化合物を調製した。
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法A)：m/z＝342(M+1)；Rt＝3.1分。
例67 一般
1-シクロプロピルメチル-6-ヒドロキシメチル-1H-インドール-3-カルボン酸(5-メチル-チアゾール-2-イル)-アミド
1-シクロプロピルメチル-6-ヒドロキシメチル-1H-インドール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミドについて行われた手順に従って、2-アミノ-5-メチル-チアゾールを用いて化合物を調製した。
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法A)：m/z＝342(M+1)；Rt＝3.1分。
例68 一般手順(I) 6-フルオロ-1-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-インドール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
インドール出発物質＝6-フルオロインドール；R5X＝トリフルオロメタン-スルホン酸2,2,2-トリフルオロエチルエステル；NH2A＝2-アミノチアゾール
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法A)：m/z＝344(M+1)；Rt＝4.0分。
例69 一般手順(I) 6-フルオロ-1-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-インドール-3-カルボン酸(5-メチル-チアゾール-2-イル)-アミド
インドール出発物質＝6-フルオロインドール；R5X＝トリフルオロメタン-スルホン酸2,2,2-トリフルオロエチルエステル ；NH2A＝2-アミノ-5メチルチアゾール
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法A)：m/z＝358(M+1)；Rt＝4.1分。
例70 一般手順(A) 5-クロロ-1-シクロプロピルメチル-6-フルオロ-1H-インドール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
インドール出発物質：6-フルロ-5-クロロインドール、R5X＝臭化シクロプロピルメチル；NH2A＝2-アミノチアゾール
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法A)：m/z＝350(M+1)；Rt＝4.1分。
例71 一般手順(A) 1-シクロプロピルメチル-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
インドール出発物質：5,6-ジフルオロインドール、R5X＝臭化シクロプロピルメチル；NH2A＝2-アミノチアゾール
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法A)：m/z＝334(M+1)；Rt＝3.8分。
例72 一般手順(A) 1-シクロプロピルメチル-6-メタンスルホニル-1H-インドール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
インドール出発物質：6-メタンスルホニルインドール、R5X＝臭化シクロプロピルメチル；NH2A＝2-アミノチアゾール
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法A)：m/z＝376(M+1)；Rt＝2.9分。
例73 一般手順(K) 6-フルオロ-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-1H-インドール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法A)：m/z＝346(M+1)；Rt＝3.5分。
例74 一般手順(A) 1-シクロプロピルメチル-6-フルオロ-1H-インドール-3-カルボン酸 [5-(ピリジン-2-イルスルファニル)-チアゾール-2-イル]-アミド
インドール出発物質：6-フルオロインドール、R5X＝臭化シクロプロピルメチル；NH2A＝5-(ピリジン-2-イルスルファニル)-チアゾール-2-イルアミン
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法A)：m/z＝425(M+1)；Rt＝4.7分。
例75 一般手順(A) 1-シクロプロピルメチル-6-フルオロ-1H-インドール-3-カルボン酸 [5-(ピリミジン-2-イルスルファニル)-チアゾール-2-イル]-アミド
インドール出発物質：6-フルオロインドール、R5X＝臭化シクロプロピルメチル；NH2A＝5-(ピリミジン-2-イルスルファニル)-チアゾール-2-イルアミン
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法A)：m/z＝426(M+1)；Rt＝4.6分。
例76 一般手順(A) 1-シクロプロピルメチル-6-フルオロ-1H-インドール-3-カルボン酸 [5-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルスルファニル)-チアゾール-2-イル]-アミド
インドール出発物質：6-フルオロインドール、R5X＝臭化シクロプロピルメチル；NH2A＝5-(1-メチル-1-H-テトラゾール-5-イルスルファニル)-チアゾール-2-イルアミン
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法A)：m/z＝430(M+1)；Rt＝4.3分。
例77 一般手順(A) 2-{2-[(1-シクロプロピルメチル-6-フルオロ-1H-インドール-3-カルボニル)-アミノ]-チアゾール-5-イルスルファニル}-3H-イミダゾール-4-カルボン酸
インドール出発物質：6-フルオロインドール、R5X＝臭化シクロプロピルメチル；NH2A＝2-(2-アミノ-チアゾール-5-イルスルファニル)-3H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルエステル
ステップＤの後、エステルを、{2-[(1-シクロプロピルメチル-6-フルオロ-1H-インドール-3-カルボニル)-アミノ]-チアゾール-4-イルスルファニル}-酢酸について行われた手順に従い、加水分解した。
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法A)：m/z＝458(M+1)；Rt＝3.1分。
例78 一般手順(A) {2-[(1-シクロプロピルメチル-6-トリフルオロメチル-1H-インドール-3-カルボニル)-アミノ]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸エチルエステル
インドール出発物質：6-トリフルオロメチルインドール、R5X＝臭化シクロプロピルメチル；NH2A＝(2-アミノ-チアゾール-5-イルスルファニル)-酢酸エチルエステル
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法A)：m/z＝484(M+1)；Rt＝5.0分。
例79 一般手順(K) 6-フルオロ-1-(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)-1H-インドール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法A)：m/z＝346(M+1)；Rt＝3.4分。
例80 1-シクロプロピルメチル-6-フルオロ-1-インドール-3-カルボン酸(5-p-トリルオキシ-チアゾール-2-イル)-アミド
Figure 0004800964
 1-シクロプロピルメチル-6-フルオロ-1H-インドール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド(2.5mmol)、N-ブロモスクシンイミド(6mmol)をHOAc(25mL)に一晩室温で撹拌した。この反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィにより精製し(Horizon, EtOAc-ヘプタン)、1-シクロプロピルメチル-6-フルオロ-1H-インドール-3-カルボン酸(5-ブロモ-チアゾール-2-イル)-アミドを32％収率で得た。DME(3mL)中の1-シクロプロピルメチル-6-フルオロ-1H-インドール-3-カルボン酸(5-ブロモ-チアゾール-2-イル)-アミド(0.2mmol)、p-クレゾール(0.2mmol)およびカリウム-t-ブトキシド(0.44mmol)の溶液を、閉じた槽内でSmith Creatorマイクロ波オーブンを用い300秒120℃で加熱した。水を添加し、続いてDCMで抽出し、有機相を乾燥させ、続いて分取用HPLC(方法E)により精製して標題化合物を得た。
HPLC-MS(方法A)：m/z＝422.3(M+1)；Rt＝5.18分。
例81 一般手順(A) {2-[(1-シクロプロピルメチル-6-トリフルオロメチル-1H-インドール-3-カルボニル)-アミノ]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸
{2-[(1-シクロプロピルメチル-6-トリフルオロメチル-1H-インドール-3-カルボニル)-アミノ]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸エチルエステルを、{2-[(1-シクロプロピルメチル-6-フルオロ-1H-インドール-3-カルボニル)-アミノ]-チアゾール-4-イルスルファニル}-酢酸の合成手順で示された手順に従って加水分解した。
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法A)：m/z＝456(M+1)；Rt＝4.1分。
例82 一般手順(K) 1-(2-シアノ-エチル)-インドール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
Figure 0004800964
 標題化合物を、1H-インドール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミドおよび3-ブロモ プロピオニトリルをR5Xとして用いて調製した。
HPLC-MS(方法A)：m/z＝297.4(M+1)；Rt＝2.84分。
例83 1-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)-エチル]-1-インドール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
Figure 0004800964
 1-(2-シアノ-エチル)-インドール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミドの混合物を閉じた槽内で120℃で一晩加熱した。この粗製の反応混合物を分取用HPLC(方法E)により精製して標題化合物を得た。HPLC-MS(方法A)：m/z＝340.0(M+1)；Rt＝2.55分。
例84 一般手順(A) 3-{2-[(1-シクロプロピルメチル-6-トリフルオロメチル-1H-インドール-3-カルボニル)-アミノ]-チアゾール-5-イルスルファニル}-プロピオン酸エチルエステル
インドール出発物質：6-トリフルオロメチルインドール、R5X＝臭化シクロプロピルメチル；NH2A＝(2-アミノ-チアゾール-5-イルスルファニル)-プロピオン酸エチルエステル({2-[(1-シクロプロピルメチル-6-フルオロ-1H-インドール-3-カルボニル)-アミノ]-チアゾール-4-イルスルファニル}-酢酸の合成手順のもとに記載された(2-アミノ-チアゾール-5-イルスルファニル)-酢酸エチルエステルの合成手順に従って調製される）
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法A)：m/z＝498(M+1)；Rt＝4.9分。
例85 一般手順(A) 3-{2-[(1-シクロプロピルメチル-6-メチル-1H-インドール-3-カルボニル)-アミノ]-チアゾール-5-イルスルファニル}-プロピオン酸エチルエステル
インドール出発物質：6-メチルインドール、R5X＝臭化シクロプロピルメチル；NH2A＝(2-アミノ-チアゾール-5-イルスルファニル)-プロピオン酸エチルエステル
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法A)：m/z＝444(M+1)；Rt＝4.7分。
例86 一般手順(A) 3-{2-[(1-シクロプロピルメチル-6-トリフルオロメチル-1H-インドール-3-カルボニル)-アミノ]-チアゾール-5-イルスルファニル}-プロピオン酸
3-{2-[(1-シクロプロピルメチル-6-トリフルオロメチル-1H-インドール-3-カルボニル)-アミノ]-チアゾール-5-イルスルファニル}-プロピオン酸エチルエステルを、{2-[(1-シクロプロピルメチル-6-フルオロ-1H-インドール-3-カルボニル)-アミノ]-チアゾール-4-イルスルファニル}-酢酸の合成手順で示された手順に従って加水分解した。
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法A)：m/z＝470(M+1)；Rt＝4.5分。
例87 一般手順(A) 3-{2-[(1-シクロプロピルメチル-6-フルオロ-1H-インドール-3-カルボニル)-アミノ]-チアゾール-5-イルスルファニル}-プロピオン酸
3-{2-[(1-シクロプロピルメチル-6-フルオロ-1H-インドール-3-カルボニル)-アミノ]-チアゾール-5-イルスルファニル}-プロピオン酸エチルエステルを、{2-[(1-シクロプロピルメチル-6-フルオロ-1H-インドール-3-カルボニル)-アミノ]-チアゾール-4-イルスルファニル}-酢酸の合成手順で示された手順に従って加水分解した。
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法A)：m/z＝420(M+1)；Rt＝4.1分。
例88 一般手順(A) 3-{2-[(1-シクロプロピルメチル-6-メチル-1H-インドール-3-カルボニル)-アミノ]-チアゾール-5-イルスルファニル}-プロピオン酸
インドール出発物質：6-メチルインドール、R5X＝臭化シクロプロピルメチル；NH2A＝(2-アミノ-チアゾール-5-イルスルファニル)-プロピオン酸エチルエステル
3-{2-[(1-シクロプロピルメチル-6-メチル-1H-インドール-3-カルボニル)-アミノ]-チアゾール-5-イルスルファニル}-プロピオン酸エチルエステルを、{2-[(1-シクロプロピルメチル-6-フルオロ-1H-インドール-3-カルボニル)-アミノ]-チアゾール-4-イルスルファニル}-酢酸の合成手順で示された手順に従って加水分解した。
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法A)：m/z＝416(M+1)；Rt＝4.1 分
例89 一般手順(A) 1-シクロプロピルメチル-6-メトキシメチル-1H-インドール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
インドール出発物質：6-メトキシメチルインドール、R5X＝臭化シクロプロピルメチル；NH2A＝(2-アミノ-チアゾール-5-イルスルファニル)-プロピオン酸エチルエステル
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法A)：m/z＝342(M+1)；Rt＝3.3分。
例90 1-シクロプロピルメチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
出発物質：1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸メチルエステル、R5X＝臭化シクロプロピルメチル；NH2A＝2-アミノチアゾール
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法A)：m/z＝299(M+1)；Rt＝1.1分。
例91 一般手順(B) {2-[(1-シクロプロピルメチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸
出発物質：1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-カルボン酸メチルエステル、R5X＝臭化シクロプロピルメチル；NH2A＝(2-アミノ-チアゾール-5-イルスルファニル)-酢酸エチルエステル
ステップＣの後、エステルを、{2-[(1-シクロプロピルメチル-6-フルオロ-1H-インドール-3-カルボニル)-アミノ]-チアゾール-4-イルスルファニル}-酢酸の合成手順で示された手順に従い加水分解した。
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法A)：m/z＝389(M+1)；Rt＝1.2分。
例92 一般手順(B) 3-{2-[(1-ベンジル-1H-インドール-3-カルボニル)-アミノ]-チアゾール-4-イル}-プロピオン酸エチルエステル
インドール出発物質：インドール-3-カルボン酸エチルエステル、R5X＝臭化ベンジル、NH2A＝ 3-(2-アミノ-チアゾール-4-イル)-プロピオン酸エチエステル
Figure 0004800964
 HPLC-MS(方法A)：m/z＝434(M+1)；Rt＝2.2分。
例93 1-ベンジル-ピロール-2-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
Figure 0004800964
 1-ベンジル-ピロール-2-カルボン酸(1.12g)を、ピロール-2-カルボン酸エチル(1.39g, 10.0mmol)および臭化ベンジル(1.26mL, 11.0mmol)から、一般手順AおよびBに従い調製した。1-ベンジル-ピロール-2-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド(45mg)を、1-ベンジル-ピロール-2-カルボン酸(50mg, 0.25mmol)および2-アミノチアゾール(25mg, 0.25mmol)から、一般手順Fに従い調製した。
LCMS：284(M+1)+, 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ5.70(s, 2H), 6.18(m, 1H), 6.92(m, 2H), 7.04(m, 1H), 7.15(m, 2H), 7.28(m, 3H), 7.40(d, 1H) ppm。
例94 1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピロール-2-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
Figure 0004800964
 1-(4-フルオロベンジル)-ピロール-2-カルボン酸(1.18g)を、ピロール-2-カルボン酸エチル(1.39g, 10.0mmol)および臭化4-フルオロベンジル(1.38mL, 11.0mmol)から、一般手順AおよびBに従い調製した。1-(4-フルオロベンジル)-ピロール-2-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド(45mg)を、1-(4-フルオロベンジル)-ピロール-2-カルボン酸(55mg, 0.25mmol)および2-アミノチアゾール(25mg, 0.25mmol)から、一般手順Fに従い調製した。
LCMS：302(M+1)+, 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ5.63(s, 2H), 6.24(m, 1H), 6.92(m, 4H), 6.99(d, 1H), 7.16(dd, 2H), 7.26(d, 1H), 10.85(s, 1H) ppm。
例95 (2-{[1-エチルピロール-2-カルボニル]-アミノ}-チアゾール-4-イル) 酢酸エチルエステル
Figure 0004800964
 1-エチルピロール-2-カルボン酸(90mg)を、エチル-ピロール-2-カルボン酸塩(140mg, 1.0mmol)およびヨウ化エチル(0.12mL, 1.5mmol)から、一般手順AおよびBに従い調製した。(2-{[1-エチルピロール-2-カルボニル]-アミノ}-チアゾール-4-イル) 酢酸エチルエステル(46mg)を、1-エチルピロール-2-カルボン酸(90mg, 0.53mmol)および2-アミノチアゾール-4-イル 酢酸エチルエステル(95mg, 0.53mmol)から、一般手順Fに従い調製した。
LCMS：308(M+1)+, 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.59(t, 3H), 1.76(t, 3H), 4.00(s, 2H), 4.54(q, 2H), 4.76(q, 2H), 6.5(dd, 1H), 7.10(s, 1H), 7.12(d, 1H), 7.25(d, 1H), 9.70(br s, 1H) ppm。
例96 (2-{[1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピロール-2-カルボニル]-アミノ}-チアゾール-4-イル) 酢酸エチルエステル
Figure 0004800964
 (2-{[1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピロール-2-カルボニル]-アミノ}-チアゾール-4-イル) 酢酸エチルエステル(60mg)を、1-(4-フルオロベンジル)-ピロール-2-カルボン酸(55mg, 0.25mmol)および2-アミノチアゾール-4-イル 酢酸エチルエステル(47mg, 0.25mmol)から、一般手順Fに従い調製した。
LCMS：388(M+1)+, 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.57(t, 3H), 3.97(s, 2H), 4.50(q, 2H), 5.94(s, 2H), 6.55(m, 1H), 7.11(d, 1H), 7.24(m, 2H), 7.30(t, 1H), 7.42(m, 2H), 7.60(d, 1H) ppm。
例97 4-シクロペンタンカルボニル-1-エチピロール-2-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
Figure 0004800964
 エチル-(1-エチルピロール)-2-カルボン酸エステルを、ピロール-2-カルボン酸エチル(834mg, 6.0mmol)およびヨードエタン(0.48mL, 6.0mmol)から、一般手順Aに従い調製した。
無水三塩化アルミニウム(800mg, 6.0mmol)を、DCE(20mL)中のエチル-(1-エチルピロール)-2-カルボン酸エステルの溶液に、０℃で添加した。10分撹拌した後、塩化シクロペンチルカルボニル(1.45mL, 15.0mmol)を添加し、反応混合物を24h 室温で撹拌した。反応混合物を、1.0M HClの氷冷した溶液中に慎重に注いだ。混合物をDCMで抽出し(3×50mL)、合体した有機抽出物を1M NaOH水溶液(50mL)、および次いで水で洗浄した。有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮した。この粗製のアクリル化された中間体を直接用いた。
一般手順Eを用いて粗製のアシルエステル中間体を加水分解したのち、4-シクロペンタンカルボニル-1-エチルピロール2-カルボン酸(540mg)を得た。4-シクロペンタンカルボニル-1-エチルピロール-2-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド(50mg)を、4-シクロペンタンカルボニル-1-エチル-ピロール-2-カルボン酸(93mg, 0.39mmol)および2-アミノチアゾール(40mg, 0.4mmol)から、一般手順Fに従い調製した。
LCMS：318(M+1)+，1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.5(t, 3H), 1.6-1.9(mm, 8H), 3.28(quintet, 1H), 4.49(q, 2H), 6.97(d, 1H), 7.34(m, 2H), 7.56(d, 1H) ppm。
例98 4-シクロペンタンカルボニル-1-ブチルピロール-2-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
Figure 0004800964
 エチル-(1-ブチルピロール)-2-カルボン酸エステルを、ピロール-2-カルボン酸エチル(139mg, 1.0mmol)およびヨードブタン(0.11mL, 1.0mmol)から、一般手順Aに従い調製した。
無水三塩化アルミニウム (467mg, 3.5mmol)を、DCE(20mL)中のエチル-(1-ブチルピロール)-2-カルボン酸エステルの溶液に０℃で添加した。10分撹拌した後、塩化シクロペンチルカルボニル(0.15mL, 1.0mmol)を添加し、反応混合物を24h室温で撹拌した。反応混合物を1.0M HClの氷冷した溶液に慎重に注いだ。この混合物をDCMで抽出し(3×20mL)、合体した有機抽出物を、1M NaOH水溶液(20mL)、次いで水で洗浄した。有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮した。この粗製のアクリル化された中間体を直接用いた。
一般手順Eを経たエステル中間体の加水分解に従い、4-シクロペンタンカルボニル-1-ブチル-ピロール-2-カルボン酸(132mg)を得た。4-シクロペンタンカルボニル-1-ブチル-ピロール-2-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド(40mg)を、4-シクロペンタンカルボニル-1-ブチル-ピロール-2-カルボン酸(132mg, 0.5mmol)および2-アミノチアゾール(51mg, 0.5mmol)から、一般手順Fに従い調製した。
LCMS：346(M+1)+，1H NMR(400MHz, CDCl3)δ0.84(m, 2H), 0.90(t, 2H), 1.16(t, 3H), 1.5-1.8(mm, 8H), 3.60(quintet, 1H), 4,5(t, 2H), 6.92(d, 1H), 7.27(d, 1H), 7.31(s, 1), 7.28(d, 1H) ppm。
例99 1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
Figure 0004800964
 1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド(68mg)を、1-(トルエン-4-スルホニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸(66mg, 0.25mmol)および2-アミノチアゾール(25mg, 0.25mmol)から、一般手順Fに従い調製した。
LCMS：348(M+1)+, 1H NMR(400MHz, DMSO-d6＋CDCl3)δ2.30(t, 3H), 6.99(m, 2H), 7.18(m, 1H), 7.33(d, 2H), 7.41(dd, 1H), 7.77(d, 2H), 7.24(dd, 2H), 8.22(dd, 1H), 12.09(br, 1H) ppm。
例100 2-(4-フルオロ-ベンジル)-5-プロピル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
Figure 0004800964
 2-(4-フルオロベンジル)-5-プロピル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸(0.78g)を、5-プロピル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル(0.91g, 5.0mmol)および臭化4-フルオロベンジル(1.05g, 5.5mmol)から、一般手順DおよびFに従い調製した。2-(4-フルオロベンジル)-5-プロピル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド(50mg)を、2-(4-フルオロ-ベンジル)-5-プロピル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸(65mg, 0.25mmol)および2-アミノチアゾール(25mg, 0.25mmol)から、一般手順Fに従い調製した。
LCMS：345(M+1)+, 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ0.95(t, 3H), 1.64(m, 2H), 2.54(m, 2H), 5.27(s, 2H), 6.54(d, 1H), 6.73(s, 1H), 6.98-7.13(m, 4H), 7.48(d, 1H), 10.20(br, 1H) ppm。
例101 1-イソブチル-インダゾール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
Figure 0004800964
 1-(イソブチル)-インダゾール-3-カルボン酸(340mg)を、インダゾール-3-カルボン酸メチル(0.5g, 2.84mmol)および1-ヨード-2-メチルプロパン(0.33mL, 2.84mmol)から、一般手順GおよびEに従って得た。1-(イソブチル)-インダゾール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド(66mg)を、1-(イソブチル)-インダゾール-3-カルボン酸(130mg, 0.60mmol)および2-アミノチアゾール(150mg,1.5mmol)から、一般手順Hに従って調製した。
LCMS：301(M+1)+, 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.00(d, 6H), 2.42(m, 1H), 4.60(d, 2H), 7.02(d, 1H), 7.35(m, 1H), 7.548(m, 2H), 7.51(d, 1H), 8.42(d, 1H), 10.29(s, 1H) ppm。
例102 1-(2-メチルアリール)-インダゾール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
Figure 0004800964
 1-(2-メチルアリール)-インダゾール-3-カルボン酸(440mg)を、インダゾール-3-カルボン酸メチル(0.5g, 2.84mmol)および1-クロロ-2-メチルプロペン(0.28mL, 2.84mmol, 触媒量のヨウ化ナトリウムを用いて)から、一般手順GおよびEに従って得た。1-(2-メチルアリール)-インダゾール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド(45mg)を、1-(2-メチルアリール)-インダゾール-3-カルボン酸(140mg, 0.65mmol)および2-アミノチアゾール(65mg, 0.65mmol)から、一般手順Hに従って調製した。
LCMS：299(M+1)+, 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 1.68(s, 3H), 4.85(s, 1H), 5.00(s, 3H), 7.02(d, 1H), 7.36(m, 1H), 7.46(d, 2H), 7.55(d, 1H), 8.46(d, 1H), 10.45(br s, 1H) ppm。
例103 (2-{[1-(ベンジル)-1H-ピロール-2-カルボニル]-アミノ}-チアゾール-4-イル) 酢酸エチルエステル
Figure 0004800964
 (2-{[1-(ベンジル)-1H-ピロール-2-カルボニル]-アミノ}-チアゾール-4-イル) 酢酸エチルエステル(60mg)を、1-ベンジル-ピロール-2-カルボン酸(50mg, 0.25mmol)および2-アミノチアゾール-4-イル 酢酸エチルエステル(47mg, 0.25mmol)から、一般手順Fに従い調製した。LCMS：370(M+1)+。
例104 (2-{[1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピロール-2-カルボニル]-アミノ}-チアゾール-4-イル) 酢酸
Figure 0004800964
 (2-{[1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピロール-2-カルボニル]-アミノ}-チアゾール-4-イル) 酢酸エチルエステル(60mg)を加水分解し、一般手順Eに従い(2-{[1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピロール-2-カルボニル]-アミノ}-チアゾール-4-イル) 酢酸(50mg)を得た。
LCMS：360(M+1)+, 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ3.64(s, 2H), 5.62(s, 2H), 6.23(m, 1H), 6.82(s, 1H), 6.99(m, 2H), 7.12(m, 2H), 7.18(m, 2H) ppm。
例105 1-ブチル-ピロール-2-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
Figure 0004800964
 1-ブチル-ピロール-2-カルボン酸(130mg)を、一般手順DおよびEに従い、ピロール-2-カルボン酸エチル(139mg, 1.0mmol)およびヨウ化ブチル(0.12mL, 1.0mmol)から調製した。1-ブチル-ピロール-2-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド(100mg)を、一般手順Fに従い、1-ブチル-ピロール-2-カルボン酸(130mg, 0.77mmol)および2-アミノチアゾール(80mg, 0.80mmol)から調製した。
LCMS：250(M+1)+, 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ0.92(t, 3H), 1.34(q, 2H), 1.80(m, 2H), 4.40(t, 2H), 6.50(m, 1H), 7.24(m, 2H), 7.27(m, 1H), 7.64(d, 1H) ppm。
例106 2-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-5-プロピル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド
Figure 0004800964
 2-(3,4-ジクロロベンジル)-5-プロピル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸(0.84g)を、5-プロピル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル(0.91g, 5.0mmol)および3,4-ジクロロ臭化ベンジル(1.32g, 5.5mmol)から、一般手順DおよびEに従い調製した。2-(3,4-ジクロロベンジル)-5-プロピル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸チアゾール-2-イルアミド(63mg)を、2-(3,4-ジクロロベンジル)-5-プロピル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸(78mg, 0.25mmol)および2-アミノチアゾール(25mg, 0.25mmol)から、一般手順Fに従い調製した。
LCMS：395(M+1)+，1H NMR(400MHz, CDCl3)δ0.96(t, 3H), 1.64(m, 2H), 2.51(m, 2H), 5.25(s, 2H), 6.75(d, 1H), 6.94(dd, 1H), 6.98(dd, 1H), 7.20(d, 1H), 7.41(d, 1H), 7.46(d, 1H), 10.20(br, 1H) ppm。
＜薬理学的方法＞
生物学的アッセイ
グルコキナーゼ活性アッセイ(I)：
グルコキナーゼ活性を、グルコース6−リン酸脱水素酵素と組み合わせて分光学的に評価し、化合物のグルコキナーゼ活性を決定する。最終分析物は、50mMのHepes、pH7.1、50mMのKCL、5mMのMgCL2、2mMのジチオスレイトール、0.6mMのNADP、1mMのATP、0.195μMのG-6-P脱水素酵素(ロッシュ社より、127 671)、15nMの組換えヒトグルコキナーゼを含む。当該グルコキナーゼは、Ｎ末端Hisタグ((His)8−VEQILA……Q466)でＮ末端を切断されたヒト肝臓グルコキナーゼであり、肝臓抽出GKに匹敵した酵素活性を有する可溶性タンパク質としてE.coliで発現された。
Hisタグ化したヒトグルコキナーゼ(hGK)の精製は、以下の通りに行った：50mLのE.coli培養物からの細胞ペレットを、0.25mg/mLのリゾチームおよび50μg/mLのアジ化ナトリウムが添加された5mL抽出緩衝液A(25mMのHEPES、pH8.0、1mMのMgCL2、150mMのNaCL、2mMのメルカプトエタノール)中に再懸濁させた。室温での5分後に、5mLの抽出緩衝液B（1.5MのNaCL、100mMのCaCL2、100ｍMのMgCL2、0.02mg/mLのDNase 1、プロテアーゼ阻害剤タブレット(コンプリート(登録商標) 1697498(CompleteR 1697498)):20mLの緩衝液当たり１錠)を添加した。次いで、その抽出物を15.000gで30分間遠心分離した。得られた上清を、Ni2+を充填した1mLの金属キレートアフィニティクロマトグラフィー(MCAC)カラムに添加した。このカラムを、20mMのイミダゾールを含有する2倍容積の緩衝液Aで洗浄し、次いで結合したHisタグ付のhGKを、20分間、緩衝液A中での20から500mMへのイミジダゾールの20分勾配を用いて溶離した。フラクションをSDSゲル電気泳動を用いて検査し、hGK(MW:52KDa)を含むフラクションをプールする。最後に、ゲル濾過工程を使用し、最終的な仕上げおよび緩衝液交換を行った。hGKを含むフラクションをスーパーデックス75(Superdex 75)(16/60)ゲル濾過カラムに添加し、緩衝液B(25mMのHEPES、pH8.0、1mMのMgCL2、150mMのNaCL、1mMのジチオスレイトール)で溶離した。この精製されたhGKを、SDSゲル電気泳動およびMALDI質量分析法で検査し、最後に20％グリセロールを加えてから凍結した。50mLのE.coli培養物からの収量は、一般的には約2〜3mg hGKであり純度は>90％である。
試験すべき化合物を、ウェル中の最終濃度2.5％DMSOに対して、十分な量で添加し、所望の濃度の化合物、例えば、1、5、10、25、または50μMを得る。反応を始める前に、グルコースを添加して最終濃度2、5、10または15mMとする。当該アッセイには、96ウェルUVプレートを用い、使用した最終アッセイ量は200μL/ウェルである。当該プレートを25℃で5分間インキュベートし、スペクトルマックス(SpectraMax)において340nmで、反応速度を30秒毎に5分間測定した。各化合物についての結果を、試験化合物の存在なしのアッセイにおけるグルコキナーゼ酵素の活性化に比較して、何倍までグルコキナーゼを活性化できるかとして表すが、これらの値は「ブランク」を差し引いた後の値である。「ブランク」とはグルコキナーゼ酵素なしで、且つ化合物なしの場合の結果である。化合物は、30μM以下の濃度で、化合物なしのアッセイで得られた結果よりも1.5倍高いグルコキナーゼ活性を示す場合に、グルコキナーゼの活性化剤であるとみなす。
当該化合物のグルコース感度は、10μMの化合物濃度ならびに5および15mMのグルコース濃度で測定される。
グルコキナーゼ活性アッセイ(II)：
単離されたラット幹細胞におけるグリコーゲン蓄積の決定：
二段階灌流技術によって、適宜給餌されたラットから肝細胞を単離する。トリパンブルー排除により評価された細胞生存度は、常に80％よりも大きい。4％FCSを含む基礎培地（0.1μMデキサメタゾン、100単位／ｍLのペニシリン、100mg/mLのストレプトマイシン、2ｍMのL-グルタミンおよび1ｎMのインスリンを補充した培地199(5.5mMグルコース)）中のコラーゲン被覆された96ウエルプレート上に、30,000細胞／ウエルの細胞密度で細胞を蒔く。死細胞を除去するために、初期播種の１時間後に培地を基礎培地で置き換える。24時間後に、培地を、9.5 mMグルコースおよび10 nMインスリンを補充した基礎培地に換えてグリコーゲン合成を誘導し、次の日に実験を行う。予め加温した（37℃）緩衝液A（117.6 mM NaCl、5.4 mM KCl、0.82 mM Mg2SO4、1.5 mM KH2PO4、20 mM HEPES、9 mM NaHCO3、0.1％ w/v HAS、および2.25 mM CaCl2、37°CでpH 7.4）で肝細胞を2回洗浄し、15 mMのグルコースおよび増大する濃度（例えば1、5、10、25、50または100 μM）の試験化合物を含有する100μLの緩衝液Aの中で1180分間インキュベートする。標準法（Agius, L.et al, Biochem J. 266, 91-102 (1990)）を使用して、グリコーゲン含量を測定する。このアッセイに用いたときに、化合物を用いないアッセイでの結果に比較してグリコーゲン含量の有意な増大を与える化合物を、このアッセイにおける活性を有するものとする。
グリコキナーゼ活性アッセイ（III）：
INS-1E細胞におけるグルコキナーゼ活性化剤によるインスリン分泌の刺激：
グルコース応答性のβ細胞株INS-1Eを、Asfari M et al., Endocrinology, 130, 167-178 (1992)に記載されたようにして培養する。次いで、該細胞を96植えるの細胞培養プレートに播種し、約5×104細胞／ウエルの密度に増殖させる。グルコース濃度2.5〜15 mMのKrebs Ringer Hepes緩衝液中において、1、5、10、25、50または100μM濃度のグルコキナーゼ活性化化合物を添加しまたは添加せずに、2時間インキュベートし、ELISAによるインスリン濃度測定のために上清を採取することにより（n=4）、グルコース依存性インスリン分泌の刺激を試験する。このアッセイに使用したときに、化合物なしのアッセイから得た結果に比較して、グルコース応答性のインスリン分泌において顕著な増加を与える化合物を、このアッセイにおける活性を有するものとする。
本発明を、その一定の好ましい実施形態を参照して説明および例示してきたが、当業者は、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、これに種々の変更、修飾および置換をなし得ることを理解するであろう。例えば、グルコキナーゼ不足に媒介された疾患を治療される哺乳類の応答性の変動の結果として、上記で述べた好ましい投与量以外の有効投与量も、適用可能である可能性がある。同様に、観察される特定の薬理学的応答は、選択される特定の活性化合物、または薬学的キャリアが存在するかどうか、並びに用いる製剤の酒類および投与経路に従って、またはこれに依存して変化する可能性があり、結果におけるこのような予測される変化または相違は、本発明の目的および実施に従うものと想定される。

Claims (9)

  1. 次式で表される化合物、またはその医薬的に許容可能な酸もしくは塩基との塩：
    Figure 0004800964
    ここで、
    Ｒ３は、ハロゲン、トリフルオロメチル、またはメチルであり；
    Ｒ５は、
    Figure 0004800964
    であり；
    Ｒ６は、水素であり；
    Ｒ４０は、水素であり；
    Ｒ４１は、−Ｓ−（ＣＨ２）１−２−ＣＯ２Ｈ、または−Ｓ−（ＣＨ２）１−２−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３である。
  2. 請求項１に記載の化合物であって、｛２−［（１−シクロプロピルメチル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸、またはその医薬的に許容可能な酸もしくは塩基との塩から選ばれる化合物。
  3. 請求項１に記載の化合物であって、｛２−［（１−シクロプロピルメチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸エチルエステル、またはその医薬的に許容可能な酸もしくは塩基との塩から選ばれる化合物
  4. 請求項１に記載の化合物であって、｛２−［（１−シクロプロピルメチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−酢酸、またはその医薬的に許容可能な酸もしくは塩基との塩から選ばれる化合物
  5. 請求項１に記載の化合物であって、３−｛２−［（１−シクロプロピルメチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−プロピオン酸エチルエステル、またはその医薬的に許容可能な酸もしくは塩基との塩から選ばれる化合物
  6. 請求項１に記載の化合物であって、３−｛２−［（１−シクロプロピルメチル−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−プロピオン酸エチルエステル、またはその医薬的に許容可能な酸もしくは塩基との塩から選ばれる化合物
  7. 請求項１に記載の化合物であって、３−｛２−［（１−シクロプロピルメチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−プロピオン酸、またはその医薬的に許容可能な酸もしくは塩基との塩から選ばれる化合物
  8. 請求項１に記載の化合物であって、３−｛２−［（１−シクロプロピルメチル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−プロピオン酸、またはその医薬的に許容可能な酸もしくは塩基との塩から選ばれる化合物
  9. 請求項１に記載の化合物であって、３−｛２−［（１−シクロプロピルメチル−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ］−チアゾール−５−イルスルファニル｝−プロピオン酸、またはその医薬的に許容可能な酸もしくは塩基との塩から選ばれる化合物
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