JP4791348B2 - 有効成分の混合物を含む組成物および調製の方法 - Google Patents

Description

本発明は、2つの有効成分を含む被覆粒子、その調製の方法、および前記粒子を含む多粒子錠剤に関する。

2つの有効成分を含む薬剤は、ゼラチンカプセルまたは錠剤などの単位剤形で既に存在する。

これらの薬剤において、第1の選択肢は、各有効成分を個別に調剤することにある。

2つの集団を、その後、事前の混合工程を用いず、準備するのに技術的に複雑で、圧縮のための特定の材料を必要とする2層錠剤の形で圧縮するか、または圧縮する前にゼラチンカプセルもしくはサシェに入れて混合する。

第2の選択肢は、例えば、混合した後、造粒工程により2つの有効成分を同時に調剤し、次いで、得られる製剤を場合によって圧縮し、ゼラチンカプセルもしくはサシェに入れることにある。
特許出願WO02/39981 欧州特許明細書第548356号 欧州特許明細書第636364号 欧州特許明細書第1003484号 欧州特許明細書第1058538号 WO98/46215 WO00/06126 WO00/27357 WO00/51568

これらの混合物は、不均一な各サイズ、質量および形態の有効成分および賦形剤のいくつかの集団の集合なので、しばしば制御が複雑になる。それにより、混合自体または混合の後の製薬操作、例えば、圧縮またはゼラチンカプセルへの封入時の活性粒子の2つの集団が徐々に分離するようになる、分離のリスクの増加が結果として起る。最終単位剤形は、2つの有効成分の各々が高度に変化した内容物を含む。

有効成分および賦形剤の集団の選択は、十分な注意を必要とするが、前記のリスクを完全に除去するには十分ではない。

有効成分の混合の場合、追加の集団の存在に起因して既に高くなっている分離のリスクは、最高用量で存在する有効成分と最低用量で存在する有効成分との比が高いとき、特に、それが5以上、好ましくは10以上になるとき、より不利になる。

この不利な用量比を補償し、1に近い各フラクションの各質量の比を維持するために、通常、希釈剤を、最低用量で造粒した前記有効成分が存在するフラクションに加える。

粒子製剤に希釈剤を添加することにより、患者に投与する剤形の単位サイズと重量の増加がもたらされ、これにより、医薬品の処方に際して克服すべきさらなる障害が発生し、嚥下困難を有する患者への投与がより困難になる。

第2の問題は、少なくとも1つの有効成分または両方がその(それらの)不快な味をマスクするためにコーティングを必要とする、有効成分の組合せの場合に出現する。

この場合、粒子のサイズは、味をマスクするポリマーコーティング層により増加する。

したがって、上記のような質量およびサイズならびに該当する場合、含量に関する不均一性のリスクが回避されるような、そして、後から行う調剤、例えば、圧縮、ゼラチンカプセルへの封入またはコーティングに適する組成物があることが有利であろう。

この問題を解決するために、出願者は、性質が異なる2つの有効成分を組合わせた被覆粒子であって、それぞれ、第1の有効成分がコアのすべてまたは一部の成分であり、第2の有効成分がコーティングのすべてまたは一部の成分である被覆粒子を開発した。

本記述の残りにおいて、「コーティング」という表現は、少なくとも1つのコーティング層を含むコーティングを意味する。コーティングが数層からなる場合、各層はコア上に実際に噴霧することにより施された同じ組成を有するであろう。しかし、目的の1つはサイズができる限り小さい被覆粒子を得ることなので、粒子を単一層で被覆することが有利であることを注意すべきである。コアの周囲に施すコーティングは、後に言及する基礎コーティングに施される追加の層を意味する追加の機能層と区別しなければならない。

言い換えれば、また本発明によれば、同じ粒子が2種の有効成分を合わせもち、粒子のサイズと形状に関する、使用する粒子の集団の不均一性に関する上記の問題を解決することを可能にする。

したがって、本発明は、コアとコーティングの両方が有効成分を含み、コアが第1の有効成分を含み、コーティングが性質の異なる第2の有効成分を含む有効成分ベースの被覆粒子に関する。

出願者は、特許出願WO02/39981において、少なくとも1つのコーティング層を被覆したコアからなり、コアおよび前記コーティング層がそれぞれ80〜95重量%の有効成分を含み、100%までの残りが少なくとも1つの結合剤からなる、実質的に球状の微小粒状体を提示した。その文書によれば、コアを構成する有効成分は、コーティング層に含まれるものと同じである。さらに、一連の実施例は、単一有効成分に基づく実施形態のみを記載している。

したがって、2つの有効成分が被覆粒子中で異なる濃度を有する場合の有効成分の含量の不均一性の問題を解決するために、コアは最高用量で存在する有効成分を含み、一方、コーティングは最低用量で存在する有効成分を含む。

有利な実施形態において、最高用量で存在する有効成分(第1の有効成分)と最低用量で存在する有効成分(第2の有効成分)との用量比は、5以上、好ましくは10以上である。

被覆粒子は、化合物のいずれかのファミリー、例えば、胃腸鎮静薬、制酸薬、鎮痛薬、抗炎症薬、冠血管拡張薬、末梢および中枢血管拡張薬、抗感染薬、抗生物質、抗ウイルス薬、駆虫薬、抗癌薬、抗不安薬、神経遮断薬、中枢神経興奮薬、抗うつ薬、抗ヒスタミン薬、下痢止め薬、下剤、栄養サプリメント、免疫抑制薬、血中コレステロール低下薬、ホルモン、酵素、鎮痙薬、抗狭心症薬、心調律に影響を及ぼす医薬品、動脈高血圧の治療に用いられる医薬品、抗片頭痛薬、血液凝固性に影響を及ぼす医薬品、抗てんかん薬、筋弛緩薬、糖尿病の治療に用いられる医薬品、甲状腺機能不全の治療に用いられる医薬品、利尿薬、食欲抑制薬、抗喘息薬、去痰薬、鎮咳薬、粘膜調整薬、うっ血除去薬、催眠薬、制吐薬、造血薬、尿酸排泄薬、植物エキスおよび造影剤から、または、同じファミリーもしくは異なるファミリーから選択される錠剤において組み合わされる有効成分である化合物の他のファミリーから選択することができる2つの有効成分を含む。

同じファミリーまたは異なるファミリーの医薬品に関する組合せは、いくつかの特製品の併用処方を必要とする重篤な病的状態を治療するために製薬産業によって特に研究されている。その理由は、それらが患者が服用するユニットの数を減少させることによって療法の遵守を改善することを可能にし、相乗作用を得ることを時として可能にするからである。

2つのかなり強力な鎮痛薬（例えば、オキシコドンとパラセタモール、ヒドロコドンとパラセタモール、パラセタモールとトラマドールなどの）を組み合わせることにより、あるいは薬物乱用による医薬品の不正使用を避けるようにオピオイド鎮痛薬（例えば、オキシコドン）をオピオイド受容体拮抗薬（ナロキソンまたはナルトレキソインなど）とを組合わせる配合により、疼痛の治療における相乗効果を追求する場合に、有効成分の組合せは、鎮痛の分野において特に有用である。

抗腫瘍剤の分野では、好ましい配合は、制酸剤と抗腫瘍剤との組合せ、例えば、制酸剤とオメプラゾールまたはランソプラゾール、制酸剤とファモチジンまたはラニチジンとの組合せである。

コレステロール低下剤および抗糖尿病剤の分野では、好ましい配合は、フェノフィブレートとメトホルミンまたはフェノフィブレートとシンバスタチンとの組合せである。

AIDSウイルスに対して有効な医薬品または抗癌剤などの他の領域が特に研究されている。

本発明によれば、被覆粒子の組成は、用いる有効成分の粒子のサイズおよび最終被覆粒子における各有効成分の含量に応じて変化する。

第1の実施形態において、コアは100重量%の第1の有効成分を含み、一方、コーティングは60〜99重量%、有利には80〜99重量%の第2の有効成分を含み、100%までの残りは少なくとも1種の結合剤および場合によって帯電防止剤からなる。

第1の実施形態において、コーティングの100%までの残りは結合剤のみからなっていてもよい。

第2の実施形態において、コアは60〜99重量%、有利には80〜99重量%の第1の有効成分を含み、一方、コーティングは60〜99重量%、有利には80〜95重量%の第2の有効成分を含み、コアおよびコーティングの100%までの残りが少なくとも1種の結合剤および場合によって帯電防止剤からなる。

この第2の実施形態において、コアおよびコーティングの100重量%までの残りが同一または異なっていてよい結合剤のみからなる。

既に述べたように、すべての場合にコーティングに用いる懸濁液または溶液への帯電防止剤の添加を想定することができる。

結合剤の選択は、有効成分の粒子を被覆コア内で互いに結合させるその能力だけでなく、後の機能コーティングの非存在下または存在下にかかわりなく、所望の被覆コアの機能特性に応じて決定される。「機能特性」という表現は、特に、しかし非限定的に、有効成分の味マスキングおよび修正または非修正放出の特性を意味する。

実際に、結合剤は、特にセルロースポリマー、アクリルポリマー、ポビドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、デンプン、α化デンプン、スクロースおよびその誘導体、グアーガム、ポリエチレングリコールおよびその混合物を含む群から選択される。

コアまたはコーティングの生産時に、結合剤は、水およびエタノール、イソプロパノールまたはアセトンなどの有機溶媒を含む群から単独または混合物として選択される溶媒に噴霧する。

既に述べたように、コアおよびコーティングは、原則として、コアの重量に対して10重量%まで、好ましくは3重量%まで、コーティングの重量に対して10重量%まで、好ましくは3重量%までの割合で場合により存在し、微粉化または非微粉化タルク、コロイダルシリカ(Aerosil(登録商標)200)、処理済みシリカ(Aerosil(登録商標)R972)または沈殿シリカ(Syloid(登録商標)FP244)およびその混合物を含む群から選択することができる帯電防止剤を含む。

コアに実質的に球形状を与える層でそれ自体被覆されているコアからなるそれらの構造により、本発明の粒子は、有利には追加機能層で被覆されていてよく、その組成は有効成分の味マスキングおよび/または放出の所望の特性に応じて選択される。

追加機能層の組成は、各有効成分の物理化学的特性に応じて選択され、少なくとも1つのコーティングポリマーからなる。

コーティングポリマーは、有利にはセルロースポリマー、アクリルポリマーおよびその混合物を含む群から選択される。

セルロースポリマーのうち、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)およびヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)を単独または混合物として選択することが有利であろう。

アクリルポリマーのうち、アンモニオメタクリレートコポリマー(Eudragit(登録商標) RLおよびRS)、ポリアクリレート(Eudragit(登録商標) NE)およびポリメタクリレート(Eudragit(登録商標) E)を選択することが有利であり、Eudragit(登録商標)はROHMにより登録された商標である。

追加機能層は、例えば、医薬品を服用するとき、また被覆粒子が口腔内に留まっている間に有効である味のマスキングを得るのに十分な量で、その表面の仕上げが何であっても各粒子の表面全体を被覆する連続膜を形成するように溶媒または溶媒の混合物中コーティングポリマーの溶液または懸濁液またはコロイド分散系を噴霧して施す。

一般的に5〜75μmである膜の厚さは、最も一般的には唾液のpHにおけるコーティングに含まれる有効成分(第2の有効成分)の溶解度およびそのにがみの多少顕著な性質に依存する。

追加機能層のポリマーは、被覆される質量に対する重量増加として計算されるおそらく40%まで、好ましくは20%までの範囲の割合で本発明の被覆粒子の表面に適用する。

追加機能層に含まれるコーティングポリマーの噴霧に選択される溶媒は、水、エタノール、イソプロパノールまたはアセトンなどの有機溶媒または溶媒の混合物であってよい。

追加機能層はまた、場合によって可塑剤、界面活性剤、帯電防止剤、滑沢剤を含む。

可塑剤は、ポリマーの乾燥重量に対して重量単位で表される多くて40%、好ましくは15〜30%の割合で用いられ、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、トリアセチン、クエン酸トリブチル、フタル酸ジエチル、ポリエチレングリコール、ポリソルベート、モノおよびジアセチル化グリセライドならびにその混合物を含む群から選択される。

界面活性剤は、陰イオン、陽イオン、非イオンおよび両性界面活性剤から選択される。

帯電防止剤は、ポリマーの乾燥重量に対して計算される重量単位で多くて10%、好ましくは0〜3%、好ましくは1%未満の割合で用いられ、微粉化または非微粉化タルク、コロイダルシリカ(Aerosil(登録商標)200)、処理済みシリカ(Aerosil(登録商標)R972)または沈殿シリカ(Syloid(登録商標)FP244)およびその混合物を含む群から選択される。

滑沢剤は、ポリマーの乾燥重量に対して計算される重量単位で多くて10%、好ましくは0〜3%、好ましくは1%未満の割合で用いられ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリ(オキシエチレングリコール)、安息香酸ナトリウムおよびその混合物から選択される。

被覆粒子のサイズは、通常50μm〜2mm、好ましくは100〜800μm、より好ましくは200〜500μmであり、通常の方法により、例えば、校正済みメッシュサイズの一連のふるい、またはレーザー回折を用いて測定される。

本発明の対象は、前記被覆粒子を含む薬剤または化粧品組成物でもある。

場合によっては追加機能層で被覆されている被覆粒子は、経口投与用のあらゆるタイプの製剤であってもよいが、選択される製剤が被覆粒子を唾液と接触させることを必要とするときに特に適している。

特に好ましい製剤は、サシェの形態で包装された、または液体形態のドリンク懸濁液の、または一定の容積の水の即席添加により再構成される経口投与用の粉剤、あるいは、錠剤、特に、口内分散性または少量の水で分散性である多粒子錠剤である。口内分散性錠剤は、口内で60秒未満、好ましくは40秒未満唾液と接触することにより噛まずに崩壊または可溶化できる錠剤であり、飲み込み易い粒子(被覆されていても、されていなくてもよい)の懸濁液を形成する錠剤と定義される。

崩壊時間は、錠剤が口内に入り唾液と接触した瞬間から、唾液と接触している錠剤を噛まずに崩壊または溶解することによって生じた懸濁液が飲み込まれた瞬間までの時間に対応する。

この種の錠剤は、例えば、文書EP548356、EP636364、EP1003484、EP1058538、WO98/46215、WO00/06126、WO00/27357およびWO00/51568に記載されているが、本発明の粒子は挙げた文書に記載されているものと同等の他の製剤にも用いることができる。

最初に、被覆粒子は、錠剤が唾液の作用により崩壊または溶解した後に口腔内に放出され、次いで、胃腸管内、胃内または十二指腸内で有効成分を速やかに放出する。

口内分散性錠剤は、本発明の粒子ならびに少なくとも1つの崩壊剤、可溶性希釈剤、滑沢剤、および場合によって、膨潤剤、浸透化剤、甘味料および着香料を含む賦形剤の混合物からなる。

被覆粒子に対する賦形剤混合物の割合は、通常、0.4〜10重量部、好ましくは1〜5重量部である。

崩壊剤は、特に、商取引においてクロスカルメロースという用語により表されている架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスポビドンおよびその混合物を含む群から選択される。

崩壊剤は、混合物の場合には、1〜20重量%、好ましくは5〜15重量%の割合で用い、各崩壊剤は、錠剤の重量に対して計算される0.5〜15重量%、好ましくは5〜10重量%である。

希釈剤は、特に、結合特性を有する可溶性剤、優先的には13個未満の炭素原子のポリオール、ラクトース、セルロース誘導体および優先的には微結晶性セルロースを含む群から選択される。

13個未満の炭素原子の好ましいポリオールは、マンニトール、キシリトール、ソルビトールおよびマルチトールから選択される。

希釈剤は、錠剤の重量に対して計算される20〜90重量%、好ましくは30〜50重量%の割合で用いる。

可溶性希釈剤は、その粒子の平均直径が100〜500μmの直接圧縮可能な生成物の形態であるか、またはその粒子の平均直径が100μm未満の粉末の形態であり、前記粉末は単独または直接圧縮可能な生成物との混合物として用いる。

好ましい実施形態において、ポリオールは、直接圧縮可能な生成物の形態で用いる。

第2の好ましい実施形態において、直接圧縮可能なポリオールと粉末の形態のポリオールを混合する。この場合のポリオールは同一または異なり、直接圧縮可能なポリオールと粉末状ポリオールの各割合は、99/1〜20/80、好ましくは80/20〜20/80である。

滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリ(オキシエチレングリコール)、安息香酸ナトリウムおよびその混合物から選択される。

滑沢剤は、錠剤の重量に対して計算される0.02〜2重量%、好ましくは0.5〜1重量%の割合で用いる。

滑沢剤は、完全または部分的に圧縮する時点に表面に噴霧される圧縮賦形剤の混合物中に分散させる。

膨潤剤は、微結晶性セルロース、デンプンおよび修飾デンプンを含む群から選択される。

膨潤剤は、錠剤の重量に対して計算される1.0〜15重量%の割合で用いる。

浸透化剤は、特に、Syloid(登録商標)の商標のもとによりよく知られている沈殿シリカなどの水性溶媒に対して大きい親和力を有するシリカ、マルトデキスリン、β-シクロデキストリンおよびその混合物を含む群から選択される。

浸透化剤は、錠剤の重量に対して計算される0.5〜5.0重量%の割合で用いる。

帯電防止剤は、微粉化または非微粉化タルク、コロイダルシリカ(Aerosil(登録商標)200)、処理済みシリカ(Aerosil(登録商標)R972)または沈殿シリカ(Syloid(登録商標)FP244)およびその混合物を含む群から選択される。

帯電防止剤は、錠剤の重量に対して計算される0.5〜5.0重量%の割合で用いる。

甘味料は、特に、アスパルテーム、アセスルフェームカリウム、サッカリン酸ナトリウム、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、スクラロース、グリシルリジン酸モノアンモニウムおよびその混合物を含む群から選択することができる。

着香剤および色素は、錠剤を調製するために薬局で通常用いられているものである。

本発明はまた、上記の被覆粒子を調製する方法に関する。

本発明による方法は以下の工程を含む。
− 第1の有効成分を含むコアを調製する工程；
− そのように得られるコアを、第2の有効成分および少なくとも1種の結合剤を含む溶液または懸濁液を噴霧することにより被覆する工程；
− 乾燥する工程。

第1の好ましい実施形態において、粒子を以下の工程により調製する。
− 水溶液もしくは有機溶液または溶媒混合物の形態の結合剤を用いた、粉末の形態の第1の有効成分の造粒、およびその後に乾燥する工程；
− そのように得られるコアを、第2の有効成分および少なくとも1種の結合剤を含む溶液または懸濁液を噴霧することにより被覆する工程；
− 乾燥する工程。

第2の好ましい実施形態において、粒子を以下の工程により調製する。
− 第1の有効成分を構成するサイズが50μmと400μmの間の微小結晶を粒度分析により選択する工程；
− 微小結晶を、第2の有効成分および少なくとも1種の結合剤を含む溶液または懸濁液を噴霧することにより被覆する工程；
− 乾燥する工程。

この実施形態によれば、諸工程は、異なる装置または同じ装置で行うことができる。

造粒のために、高エネルギー造粒装置、揺動混合機または空気流動層を用いることが有利である。

空気流動層中の造粒の場合、有効成分ならびに場合によって希釈剤および帯電防止剤を含む粉末の混合物を装置に導入した後、粉末の前記混合物に少なくとも1種の結合剤を含む溶液または懸濁液を噴霧する。

2つの有効成分のうちの1つの加速劣化が認められるような、2つの有効成分が互いに不適合性である場合、第1の有効成分を含むコアと第2の有効成分を含むコーティングの間に2つの有効成分を分離する自由選択のポリマー層を施すことが可能である。前記層は、結合剤として用いることができるポリマー、理想的には、粒子を調製するための1つまたは他の工程で結合剤として用いられるのと同じポリマーからなり、施こすポリマーの量は、被覆される質量に対する重量増加として計算される15%を超えない、好ましくは5%を超えない。

粒子の官能特性が必要である場合、味をマスクする追加の機能層を噴霧した後に乾燥することによって、そのようにして得られる被覆済みコアを被覆する追加の工程を行う。

本発明による方法のすべての工程は、シュガーコーティングパン(sugar-coating pan)または穴あきパン(perforated pan)または空気流動層中で行うことができる。

本発明による方法の好ましい実施形態において、被覆コアを調製し、追加層を被覆するすべての工程を空気流動層中で行うことができる。

空気流動層には噴霧ノズルが備えられ、その噴霧方向および位置は選択することができる。

この選択は、粒子の成長の反応速度を制御し、有効成分の性質、噴霧した結合またはコーティング組成物の組成および方法の様々なパラメーター(例えば、温度、空気圧、溶液流量)に関連する粘着の現象を避けることを可能にする。

有利な実施形態によれば、粒子を調製するのに用いる結合剤と前記粒子の味をマスクするのに用いるポリマーは同じである。

本発明はまた、被覆粒子を含む多粒子錠剤を調製する方法に関する。

本発明による方法は、以下の工程を含む。
− 上記の方法によって得られる粒子と圧縮賦形剤とを乾式混合する工程；
− 単位錠剤を得るための混合物を圧縮する工程。

混合物の圧縮は、交互または回転圧縮機で行うことができる。

圧縮工程中にかかる圧縮力は、5kN〜50kN、好ましくは5kN〜15kNであってよい。

これらの錠剤の硬さは、ヨーロッパ薬局方(2.9.8)の方法により測定される、好ましくは1〜10kp、より好ましくは1〜5kpである。1kpは9.8Nに等しい。

好ましくは、多粒子錠剤の硬さは、被覆粒子単独と同じ溶解プロファイルを保ち、多粒子錠剤について60秒以下、好ましくは40秒以下の口内での錠剤の崩壊時間を有することを同時に可能にしながら、ヨーロッパ薬局方の方法により測定される2%未満の破砕性を得るのに適している。

錠剤は、6mm〜17mmの直径を有していてよい。それらは、表面が平坦または凹面の円形、楕円形または長楕円形であってよく、場合によって溝を有する。

口内分散性錠剤の場合、「ポロ」形パンチも用いることができる。錠剤は、0.1g〜2.0gの質量を有する。

本発明は、本発明による被覆粒子および多粒子錠剤の調製の実施例によりより明確に理解されるであろう。これらの実施例は、本発明の例示および有利な実施形態としてのみ示し、その制限を構成するものではない。

（材料および分析方法）
〈用いる賦形剤〉
マンニトール:ROQUETTEにより販売されているPearlitol(登録商標) 200SD
微結晶性セルロース:FMCにより販売されているAvicel(登録商標) PH102
コロイダルシリカ:BASFにより販売されているSyloid(登録商標) 244FP
HPMC:SHIN-ETSUにより販売されているPharmacoat(登録商標) 603
メタクリレートコポリマー:ROHEにより販売されているEudragit(登録商標) E100
アスパルテーム:Nutrasweetにより販売されている

〈pH1.2での溶解の方法〉
装置:USPタイプII
ブレード速度:50rpm
容積:900ml
温度:37.0℃±0.5℃
検出:UV分光光度法、二酒石酸ヒドロコドンについては210nm、塩酸オキシコドンについては280nm、パラセタモールについては298nm
溶解媒体:0.1N HCl

（実施例１：塩酸オキシコドンとパラセタモールとを組合わせた被覆粒子）
30.8gのオキシコドンHCl(「オキシコドン」)および8.0gの結合剤としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース(「HPMC」)(オキシコドンに対して25重量%)を含む水溶液を、Wursterノズル(「ボトムスプレー」)を装着したGPCG-3型の空気流動層中で350μmの平均サイズを有する1000gのパラセタモール結晶上に噴霧する。

上記のアセンブリ工程の後に得られる1038gの粒子を、Wursterインサートを装着したGLATT GPCG-3空気流動層中でポリマーの乾燥重量に対して計算される10重量%のコロイダルシリカを含むEudragit(登録商標)E100のアルコール溶液を噴霧することにより被覆する。

出発粒子質量に対して20%の計算重量増加に対応する総量のEudragit(登録商標)E100を粒子に加える。

被覆粒子の最終処方を表1に示す。

（実施例２：325mgのパラセタモールおよび10mgの塩酸オキシコドンを含む口内分散性錠剤）
実施例1で得られた被覆粒子を表2による賦形剤と混合し、そのようにして得られる混合物を、325mgのパラセタモールと10mgのオキシコドンの平均単位用量を得るように直径が15mmの6つの丸い平パンチを装着したSVIAC PR6プレスで圧縮する。そのようにして得られる錠剤の最終処方を表2に示す。

これらの錠剤は以下の特性を有する(表3)。

2つの有効性成分のそれぞれのin vitro放出速度を検討するために、1.2のpHを有する媒体中の溶解試験を前述の方法に従って行う(表4)。

（実施例３：二酒石酸ヒドロコドンとパラセタモールとを組合わせた被覆粒子）
30.8gの二酒石酸ヒドロコドン(「ヒドロコドン」)および9.2gの結合剤としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース(「HPMC」)(ヒドロコドンに対して30重量%)を含む水溶液を、Wursterノズル(「ボトムスプレー」)を装着したGPCG-3型の空気流動層中で350μmの平均サイズを有する1000gのパラセタモール結晶上に噴霧する。

上記のアセンブリ工程の後に得られる1039gの粒子を、Wursterインサートを装着したGLATT GPCG-3空気流動層中でポリマーの乾燥重量に対して計算される10重量%のコロイダルシリカを含むEudragit(登録商標)E100のアルコール溶液を噴霧することにより被覆する。

出発粒子質量に対して20%の計算重量増加に対応する総量のEudragit(登録商標)E100を粒子に加える。

被覆粒子の最終処方を表5に示す。

（実施例４：325mgのパラセタモールおよび10mgの二酒石酸ヒドロコドンを含む口内分散性錠剤）
実施例3で得られた被覆粒子を表5による賦形剤と混合し、そのようにして得られる混合物を、325mgのパラセタモールと10mgのヒドロコドンの平均単位用量を得るように直径が15mmの6つの丸い平パンチを装着したSVIAC PR6プレスで圧縮する。

そのようにして得られる錠剤の最終処方を表6に示す。

これらの錠剤は以下の特性を有する(表7)。

2つの有効性成分のそれぞれのin vitro放出速度を検討するために、1.2のpHを有する媒体中の溶解試験を前述の方法に従って行う(表8)。

Claims (16)

1. コアとコーティングの両方が有効成分を含み、前記コアが100重量%の第1の有効成分を含み、前記コーティングが60から99重量%の性質の異なる第2の有効成分を含み100%までの残りが少なくとも1種の結合剤のみまたは結合剤と帯電防止剤からなる有効成分ベースの被覆粒子。
2. 前記コアが最高用量で存在する有効成分を含み、前記コーティングが最低用量で存在する有効成分を含む請求項1に記載の被覆粒子。
3. 第1の有効成分と第2の有効成分との用量の比が5以上であることを特徴とする請求項2に記載の被覆粒子。
4. 前記コーティングが80〜99重量%の第2の有効成分を含む請求項1に記載の被覆粒子。
5. 前記コーティングの100%までの残りが結合剤のみからなる請求項1に記載の被覆粒子。
6. 前記結合剤セルロースポリマー、アクリルポリマー、ポビドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、デンプン、α化デンプン、スクロースおよびその誘導体、グアーガムおよびポリエチレングリコールを含む群から単独または混合物として選択される請求項1に記載の粒子。
7. 前記コーティングが、前記コーティングの重量に対して10重量%までのそれぞれの範囲の割合で少なくとも1種の帯電防止剤も含む請求項1に記載の被覆粒子。
8. 前記コーティングに加えて、その組成が有効成分の味マスキングおよび/または放出の所望の特性に応じて選択される追加機能層を含む請求項1に記載の被覆粒子。
9. 前記追加機能層がセルロースポリマーおよびアクリルポリマーを含む群から単独または混合物として選択される少なくとも1種のコーティングポリマーからなる請求項8に記載の粒子。
10. 前記コアと前記コーティングとの間に、セルロースポリマー、アクリルポリマー、ポビドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、デンプン、α化デンプン、スクロースおよびその誘導体、グアーガムおよびポリエチレングリコールを含む群から単独または混合物として選択されるポリマーに基づく中間層を含む請求項1に記載の粒子。
11. 請求項1から10のいずれか一項に記載の被覆粒子を含む薬剤組成物または化粧品組成物。
12. 錠剤の形態である請求項11に記載の組成物。
13. 有効成分で被覆された粒子であって、コアが100重量%の第1の有効成分を含み、コーティングが第2の有効成分を含む粒子を製造する方法であり、
    − 第1の有効成分を含むコアを調製する工程、
    − そのようにして得られたコアを、60から99重量%の第2の有効成分および少なくとも1種の結合剤のみまたは結合剤と帯電防止剤を含む溶液または懸濁液を噴霧して被覆する工程、
    − 乾燥する工程
    を含む方法。
14. 前記コアの調製が、第1の有効成分を構成するサイズが50μmと400μmの間の微小結晶の粒度分析選択からなる請求項13に記載の方法。
15. その組成が有効成分の味マスキングおよび/または放出の所望の特性に応じて選択される追加機能層で被覆する追加の工程を含む請求項13に記載の方法。
16. 前記結合剤がセルロースポリマー、アクリルポリマー、ポビドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、デンプン、α化デンプン、スクロースおよびその誘導体、グアーガムおよびポリエチレングリコールを含む群から単独または混合物として選択される請求項13に記載の方法。