[go: up one dir, main page]

ES2476259T3 - Preparación antitumoral de material particulado oral - Google Patents

Preparación antitumoral de material particulado oral Download PDF

Info

Publication number
ES2476259T3
ES2476259T3 ES08866771.2T ES08866771T ES2476259T3 ES 2476259 T3 ES2476259 T3 ES 2476259T3 ES 08866771 T ES08866771 T ES 08866771T ES 2476259 T3 ES2476259 T3 ES 2476259T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
preparation
antitumor
particulate material
powder
oral
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES08866771.2T
Other languages
English (en)
Inventor
Yoshito Ohnishi
Tetsuo Ogata
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taiho Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2476259T3 publication Critical patent/ES2476259T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Una preparación antitumoral oral en forma de polvo o gránulos, que comprende una composición de material particulado que contiene un agente antitumoral administrable por vía oral que es un antimetabolito que tiene un efecto antitumoral, en donde la composición de material particulado está recubierta con un sacárido diferente de un derivado de celulosa.

Description

Preparaci�n antitumoral de material particulado oral
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una preparación antitumoral de material particulado oral, recubierta con una película de recubrimiento con una base de sac�rido.
Antecedentes de la invención
De acuerdo con el "Latest Cancer Statistics", publicado por el Center for Cancer Control and Information Services, National Cancer Center, Japón, la tasa de incidencia de cáncer (año 2000) es de 11% para los hombres y 10% para las mujeres de hasta 64 años de edad, y 27% para los hombres y 17% para las mujeres de hasta 74 años de edad. Por otra parte, de acuerdo con las "Estadísticas Vitales", publicadas por el Departamento de Estadística e Información, Secretaría del Ministro, Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar Social, el cáncer se ha clasificado en el primer lugar entre las causas de muerte en Japón desde el año 1981, y en el año 2004, el número de muertes fue de 320.315, y la tasa de mortalidad fue del 31,1% del número total de muertes.
Los métodos para el tratamiento de cáncer que afecta a muchas personas incluyen como tales, por ejemplo, la terapia quirúrgica, la quimioterapia, la radioterapia, la terapia g�nica, la inmunoterapia.
Entre estos, la quimioterapia se refiere a una terapia con fármacos que se lleva a cabo mediante el uso de agentes antitumorales, y los agentes antitumorales se formulan en, por ejemplo, inyectables, comprimidos, cápsulas, jarabes secos, gránulos.
Muchos de los métodos terapéuticos que hacen uso de inyectables implican administración lenta mediante goteo intravenoso, y los pacientes se ven obligados a ser controlados durante mucho tiempo. Por otra parte, las preparaciones orales tales como las cápsulas y comprimidos tienen la gran ventaja de que puesto que los pacientes pueden tomar medicamentos en lugares distintos del hospital, por ejemplo en el hogar o en el lugar de trabajo, la administración de las preparaciones no ocasiona mayores inconvenientes en sus vidas diarias. Por lo tanto, para aquellos pacientes que no son susceptibles de recibir tratamiento mediante la hospitalización a largo plazo después de la cirugía, las preparaciones orales se utilizan a menudo como un medio para la terapia adyuvante después de que los pacientes son dados de alta del hospital.
Sin embargo, en la práctica clónica, las personas de edad avanzada que tienen altas tasas de incidencia de cáncer, a menudo tienen dificultades para tragar los comprimidos o las cápsulas, como resultado del deterioro de la función de degluci�n. Por otra parte, algunos de los pacientes de cáncer no pueden ingerir físicamente comprimidos o cápsulas porque est�n ingiriendo nutrición a través de una f�stula gástrica, una sonda de alimentación o similar. Por esa razón, la condición actual es tal que los farmacéuticos pulverizan los comprimidos o extraen el contenido de las cápsulas para administrar los productos en forma de preparaciones de material particulado.
En general, ya que muchos de los ingredientes activos que presentan efectos antitumorales tienen semejante alta actividad farmacol�gica que se clasifican como venenos mortales, el manejo de este tipo de ingredientes activos requiere máxima atención. Sin embargo, en las preparaciones antitumorales preparadas por medio de una operación de pulverización de comprimidos o de extracción del contenido de cápsulas, los fármacos contenidos en las preparaciones est�n en un estado expuesto, y por lo tanto, siempre hay un riesgo de exposición a los fármacos que tienen alta actividad farmacol�gica. Es muy probable que esta exposición afecte a los farmacéuticos, as� como a los pacientes que toman los medicamentos o los auxiliares que ayudan a los pacientes a tomar los medicamentos.
Mientras tanto, hasta la fecha, las preparaciones, tales como polvos, jarabes secos, gránulos finos, y gránulos se han comercializado como preparaciones de material particulado. Sin embargo, como un ejemplo de tales preparaciones antitumorales de material particulado cuya superficie ha sido modificada para evitar la exposición del fármaco, solo se conocía hasta la fecha una preparación granular provista de un recubrimiento ent�rico (Documento de Patente 1), y el propósito de recubrimiento en este caso fue principalmente para reducir los efectos secundarios adversos. Por lo tanto, no existe una preparación antitumoral de material particulado que est� provista de un recubrimiento principalmente con el fin de ingerir el medicamento de forma segura. Se contempla que esto podría ser debido a que carece de la consideración de los pacientes, auxiliares m�dicos y trabajadores de los servicios m�dicos que se ocupan de los agentes antitumorales que tienen alta actividad farmacol�gica.
[Documento de Patente 1] JP-A-04-36237
El documento EP-A-1 757 283 describe gránulos que comprenden tegafur, gimeracilo y oteracilo pot�sico en una razón molar de 1:0,4:1 para su uso en el tratamiento del cáncer. Se diferencia de la materia objeto de la presente solicitud en que la composición no est� recubierta.
Compendio de la invención
Problemas a ser resueltos por la invención
Un objeto de la presente invención es proporcionar una preparación antitumoral de material particulado oral, que permita la ingesta segura de los agentes antitumorales, cuya manipulación podría ser en muchos casos peligrosa debido a su alta actividad farmacol�gica, y tenga una estabilidad equivalente a la de cápsulas o comprimidos.
Seg�n se utiliza en la presente memoria, el término "permite la ingesta segura" significa que el fármaco no est� expuesto, y no hay ninguna posibilidad de exposición al fármaco durante la producción y la ingesta de la preparación.
Medios para resolver los problemas
Con el fin de abordar el problema descrito anteriormente, los autores de la presente invención intentaron producir una preparación antitumoral de material particulado susceptible de administración oral, utilizando una variedad de bases de recubrimiento de disolución rápida.
Como resultado, el riesgo de exposición a los fármacos se elimin� mediante el recubrimiento del fármaco, pero surgió el problema que se advertía un incremento en la cantidad total de sustancias relacionadas, incluyendo nuevas sustancias relacionadas, que no se había advertido en las formulaciones convencionales, y por lo tanto la estabilidad se reducía de manera significativa.
Por lo tanto, la obtención de una preparación de material particulado que tenga la superficie recubierta y que tenga una estabilidad equivalente a las formulaciones convencionales mediante el uso de las bases de recubrimiento que se disuelven rápidamente se ha considerado imposible. Sin embargo, los autores de la presente invención llevaron a cabo investigaciones de forma continua desde varios puntos de vista, y de este modo obtuvieron los siguientes resultados.
(a)
Si se utilizan sac�ridos para la base de recubrimiento en lugar de pol�meros solubles en agua, se puede mantener una estabilidad equivalente a la de las formulaciones convencionales.
(b)
Una película de recubrimiento de una preparación de material particulado obtenible de este modo es menos susceptible a la abrasión física, y por lo tanto no existe el riesgo de la exposición de los fármacos en el momento de la producción y de la ingestión de la preparación, a la vez que la preparación se puede tomar de forma segura. Además, puesto que la película de recubrimiento se disuelve rápidamente, la biodisponibilidad de la preparación no disminuye.
La presente invención se llev� a cabo sobre la base de los descubrimientos anteriores.
Espec�ficamente, la presente invención proporciona una preparación antitumoral oral en forma de polvo o gránulos en la que una composición de material particulado que contiene un agente antitumoral administrable por vía oral que es un antimetabolito que tiene un efecto antitumoral est� recubierta con un sac�rido diferente de un derivado de celulosa.
Seg�n se utiliza en la presente memoria, el término "preparación de material particulado" se refiere a una preparación obtenida mediante la producción de un producto farmacéutico en forma de polvo o gránulos. La distribución del tamaño de partícula de estos productos farmacéuticos producidos en forma de polvo o gránulos sirve como base para la clasificación en preparación en polvo, preparación de grano fino, preparación granulada, y similares.
Efectos de la invención
De acuerdo con la presente invención, se proporcionan los siguientes efectos superiores.
(a)
Si se utilizan sac�ridos para la base de recubrimiento en lugar de pol�meros solubles en agua, se puede mantener una estabilidad equivalente a la de formulaciones convencionales.
(b)
Una película de recubrimiento de una preparación de material particulado obtenible de este modo es menos susceptible a la abrasión física, y por lo tanto no hay riesgo de la exposición de los fármacos en el momento de la producción y la ingesta de la preparación. Además, puesto que la película de recubrimiento se disuelve rápidamente, la biodisponibilidad de la preparación no disminuye.
(c)
Por lo tanto, de acuerdo con la presente invención, los agentes antitumorales que son en muchos casos difíciles de manipular debido a sus altas actividades farmacol�gicas, se pueden tomar de forma segura, y se puede obtener una preparación antitumoral de material particulado oral que tiene una estabilidad equivalente a
la de las cápsulas o los comprimidos.
Descripci�n detallada de la invención
El agente antitumoral de acuerdo con la presente invención no est� particularmente limitado siempre que contenga un ingrediente activo que exhiba un efecto antitumoral, e incluye, por ejemplo, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos antitumorales, agentes antitumorales componentes de plantas.
Los ejemplos específicos de los agentes alquilantes incluyen agentes antitumorales con una base de cloroetilamina, agentes antitumorales con una base de etilenimina, y agentes antitumorales con una base de éster de ácido sulf�nico.
Los ejemplos específicos de los antimetabolitos incluyen agentes antitumorales con una base de mercaptopurina, agentes antitumorales metotrexato, agentes antitumorales con una base de fluorouracilo, y agentes antitumorales con una base de citosina.
Los ejemplos específicos de los antibióticos antitumorales incluyen mitomicina C, actinomicina D, agentes antitumorales con una base de bleomicina, antibióticos con una base de antraciclina, y agentes antitumorales de neocartinostatina.
Adem�s de esos, también se incluyen, por ejemplo, aceglatona, anastrozol, exemestano, hidrato de hidrocloruro de fadrozol, clorhidrato de procarbazina, citrato de tamoxifeno, citrato de toremifeno, gefitinib, sobuzoxano, tamibaroteno, tretino�na, bicalutamida, flutamida, mesilato de imatinib, hidrocloruro de erlotinib, tosilato de sorafenib, malato de sunitinib.
Entre los agentes antitumorales, los agentes antitumorales administrables por vía oral se utilizan desde los puntos de vista de la eficacia y la seguridad. Según se utiliza en la presente memoria, el "agente antitumoral administrable por vía oral" no est� particularmente limitado siempre y cuando el agente contenga un ingrediente activo que sea un antimetabolito que exhiba un efecto antitumoral mediante la ingestión por la boca, pero se prefiere que el agente contenga un ingrediente activo que se comercialice actualmente en forma de preparación oral.
Entre los antimetabolitos administrables por vía oral, son particularmente preferidas sus preparaciones combinadas, desde el punto de vista de la mejora de la estabilidad del fármaco. Los antimetabolitos incluyen, por ejemplo, mercaptopurina, metotrexato, capecitabina, carmofur, tegafur, doxifluridina, fluorouracilo, octofosfato de citarabina, hidroxicarbamida, y preparaciones combinadas de tegafur/uracilo y tegafur/gimeracilo/oteracilo pot�sico. Entre ellos, es particularmente preferida una preparación combinada de tegafur/gimeracilo/oteracilo pot�sico, y es más preferida una preparación combinada en la que la razón molar de los componentes es 1:0,4:1.
La preparación antitumoral de material particulado oral de la presente invención se produce mediante el recubrimiento de una composición de material particulado que contiene los agentes antitumorales antes mencionados, con un sac�rido distinto de un derivado de celulosa.
El sac�rido de acuerdo con la presente invención no est� particularmente limitado siempre y cuando sea una especie usada generalmente como excipiente para productos farmacéuticos, y no sea un derivado de celulosa, e incluye, por ejemplo, monosac�ridos, oligosac�ridos, polisac�ridos.
Los ejemplos de los monosac�ridos incluyen triosas (tales como gliceraldeh�do, dihidroxiacetona), tetrosas (eritrosa, treosa, y similares), pentosas (xilosa, arabinosa, ribosa, desoxirribosa, y similares), hexosas (glucosa, fructosa, galactosa, manosa, y similares), desoxiaz�cares (fucosa, ramnosa, tioglucosa, y similares), aminoaz�cares (glucosamina, galactosamina, y similares), alcoholes de azúcar (manitol, inositol, y similares), ácidos ur�nicos (ácido glucur�nico, ácido galactur�nico, y similares), y ácidos ald�nicos (ácido gluc�nico, y similares).
Ejemplos de los oligosac�ridos incluyen disac�ridos (trehalosa, kojibiosa, nigerosa, maltosa, isomaltosa, melibiosa, soforosa, laminaribiosa, gentiobiosa, celobiosa, lactosa, turanosa, sacarosa, leucrosa, palatinosa, y similares), trisac�ridos (6-cestosa, 1-questosa, neoquestosa, melecitosa, rafinosa, panosa, isopanosa, lactosacarosa, y similares), tetrasac�ridos (estaquiosa, escorodosa, y similares), pentasac�ridos (verbacosa, y similares), y otros (ciclodextrina, ciclofructano, ciclodextrano, y similares).
Los ejemplos de los polisac�ridos incluyen almidón, agarosa, carragenano, y quitina.
Adem�s, estos sac�ridos se pueden usar individualmente solos, o combinando dos o más especies.
Entre los sac�ridos, se prefieren los monosac�ridos o los oligosac�ridos desde los puntos de vista de una mejora de la estabilidad del fármaco y la friabilidad física de la película de recubrimiento, y en particular, se prefieren los
alcoholes de azúcar o los disac�ridos, si bien son más preferidos el manitol o la sacarosa.
De acuerdo con la presente invención, la celulosa y los derivados de la celulosa se excluyen de los sac�ridos, y los derivados de la celulosa excluidos incluyen metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hipromelosa, y similares.
La composición de material particulado que se va a revestir con estos sac�ridos incluye una composición obtenida mediante la granulación de un agente antitumoral y excipientes de preparación conocidos utilizando un método de granulación convencional. Los ejemplos del método de granulación incluyen los métodos para la granulación de partículas de núcleo mediante el uso de un método de granulación en lecho fluidificado, un método de granulación de alta cizalla, un método de granulación en lecho fluidificado rotatorio, un método de granulación por extrusi�n, un método de granulación mediante secado por pulverización o similares.
Los métodos t�picos para la producción de una composición de material particulado que se puede utilizar en la presente invención incluyen, por ejemplo, un método de granulación de las partículas de núcleo que contienen un agente antitumoral administrable por vía oral, con excipientes de preparación, mediante el uso de un aparato de granulación por extrusi�n.
Si se van a utilizar los excipientes de preparación mencionados anteriormente, éstos se utilizan dentro del alcance que no altere los efectos de la presente invención. Tales excipientes de preparación no est�n particularmente limitados siempre y cuando sean diferentes excipientes de preparación que se utilicen generalmente en la producción de preparaciones de material particulado, e incluyen, por ejemplo, cargas, disgregantes, aglutinantes, lubricantes, agentes colorantes, agentes saborizantes, mejoradores de sabor. Los ejemplos de las cargas incluyen sac�ridos, ácido sil�cico anhidro ligero, y silicato de calcio. Los ejemplos de los disgregantes incluyen hidroxipropilcelulosa poco sustituida, carmelosa, crospovidona, carmelosa de calcio, y croscarmelosa de sodio. Los ejemplos de los aglutinantes incluyen hidroxipropilcelulosa, hipromelosa, poli(alcohol vin�lico), y polivinilpirrolidona. Los ejemplos de los lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, y éster de sacarosa de ácidos grasos. Los ejemplos de los agentes colorantes incluyen Amarillo Alimentario N�m. 5, Rojo Alimentario N�m. 2, Azul Alimentario N�m. 2, lacas colorantes para alimentos, óxido f�rrico amarillo, y óxido de titanio. Los ejemplos de los agentes aromatizantes incluyen diversos sabores tales como naranja y limón. Los ejemplos de los mejoradores del sabor incluyen L-mentol, alcanfor, y menta.
Los métodos de recubrimiento para el producto de granulación obtenido (composición de material particulado) incluyen, por ejemplo, métodos que utilizan, por ejemplo, un lecho fluidificado, una bandeja de recubrimiento.
M�s preferiblemente, se incluye un método para recubrir mediante pulverización partículas de núcleo con una solución acuosa que contiene un sac�rido disuelto en la misma, mediante el uso de un lecho fluidificado,.
Adem�s, la proporción del recubrimiento sobre la base de un sac�rido no est� particularmente limitada siempre y cuando la proporción est� dentro del alcance que no perjudique los efectos de la presente invención, pero la proporción es preferiblemente de 70% a 100% en masa, y particularmente preferiblemente de 90% a 100% en masa, basándose en la cantidad total de recubrimiento, si bien es particularmente preferible si el recubrimiento se consigue solo con sac�ridos.
La cantidad de recubrimiento no est� particularmente limitada siempre y cuando la cantidad est� dentro del alcance que no altere los efectos de la presente invención, pero la cantidad es preferiblemente de 1% a 20% en masa, más preferiblemente de 2% a 15% en masa, y particularmente preferiblemente de 3% a 10% en masa, basándose en la cantidad total de la preparación antitumoral de material particulado.
La forma de dosificación de la preparación de material particulado antitumoral de la presente invención no est� particularmente limitada, e incluye, por ejemplo, preparaciones granuladas, preparaciones en polvo y preparaciones de gránulos finos. Además, las preparaciones granuladas, las preparaciones en polvo y las preparaciones de gránulos finos también incluyen jarabes secos que pueden ser utilizados mediante disolución en el momento de su uso, y también incluyen preparaciones de material particulado que se disuelven o disgregan rápidamente en la cavidad oral y por lo tanto se pueden ingerir sin agua. Aquí, el tamaño de partícula de la preparación de material particulado de acuerdo con la presente invención es preferiblemente de 75 μm a 1400 μm, y en el caso de una preparación granular, más preferiblemente de 250 μm a 1000 μm.
De acuerdo con la presente invención, en el caso en el que la preparación contiene tegafur como agente antitumoral, se espera que la cantidad mínima de tegafur en una sola administración sea de aproximadamente 20 mg; sin embargo, si la concentración del fármaco es menor de 0,5% en masa, es necesario tomar más de 4 g de la preparación de material particulado para tomar en una cantidad equivalente a 20 mg de tegafur, y por lo tanto la ingesta de la preparación sería más difícil. Si la concentración de fármaco es mayor que 15% en masa, la cantidad de preparación equivalente a 20 mg de tegafur ser� menor de 133 mg, pero esta cantidad sería muy difícil de cargar en un dispensador utilizado generalmente. Por lo tanto, es preferible incluir tegafur en la preparación de material
particulado recubiertos con una película de recubrimiento en una cantidad de 0,5% a 15% en masa, y particularmente preferiblemente de 5% a 10% en masa.
La preparación antitumoral de material particulado oral de la presente invención es una preparación oral que contiene un agente antitumoral, y si fuera necesario, los excipientes de preparación descritos anteriormente, y que, ya que ha sido modificada en la superficie para evitar que el medicamento se exponga en la superficie, no tiene riesgo de exposición al fármaco y se puede tomar con seguridad.
Ejemplos
En lo sucesivo, la presente invención se describir� en más detalle por medio de Ejemplos y Ejemplos de Ensayo, pero la presente invención no se limita solo a estos Ejemplos.
Ejemplo 1
Se cargaron 150 g de tegafur, 43,5 g de gimeracilo, 147 g de oteracilo pot�sico, 2659,5 g de lactosa, y 60 g de hidroxipropilcelulosa (nombre comercial: "HPC-M", fabricada por Nippon Soda Co., Ltd.) en un amasadora (nombre del aparato: "Dalton Versatile Mixer 25AM-02-rr", fabricado por Dalton Co., Ltd.) y se añadieron a la misma 300 g de agua purificada. La mezcla se amas� durante 5 minutos a una velocidad de rotación de 75 min-1. Este producto amasado se granul� utilizando un granulador por extrusi�n equipado con un tamiz de 0,5 mm φ (nombre del aparato: "Pelleter Double EXD-60", fabricado por Fuji Paudal Co., Ltd.). Este producto granulado se tamizó con un tamiz que tenía un tamaño de malla de 1,5 mm, y a continuación se secó utilizando un lecho fluidificado (nombre del aparato: "Multiplex MP-01", fabricado por Powrex Corporation). Después del secado, el producto granulado obtenido se tamizó hasta un intervalo de tamaño de 355 μm a 1000 μm, para obtener de este modo una preparación granular.
Ejemplo Comparativo 1
Se añadieron 23,5 g de hipromelosa (tipo de sustitución 2910, nombre comercial: TC-5R), y 5,9 g de talco a 441 g de agua purificada para preparar una solución de recubrimiento. Se cargaron 800 g de los gránulos del Ejemplo 1 en un lecho fluidificado (Multiplex MP-01), y la solución de recubrimiento mencionada anteriormente se pulveriz� sobre el mismo a una velocidad de pulverización de 3,2 g/min, para obtener gránulos recubiertos.
Ejemplos Comparativos 2 a 4
El pol�mero soluble en agua indicado en la Tabla 1 se utilizó en la cantidad indicada en la Tabla 1 de acuerdo con el mismo método que en el Ejemplo Comparativo 1, para obtener gránulos recubiertos.
Ejemplo de ensayo 1
Los gránulos obtenidos en el Ejemplo 1 y los Ejemplos Comparativos 1 a 4 se almacenaron a 60�C durante 10 días, y a continuación, la cantidad total de sustancias relacionadas generadas all� se midió para las respectivas muestras de acuerdo con el método de cromatograf�a líquida enumeradas en la Farmacopea Japonesa, en la sección Métodos de Ensayo Generales: Métodos de Ensayo Físicos.
Tabla 1
Unidad: partes en masa
Ejemplo Ejemplo Comparativo
1
1
2 3 4
Tegafur
5,00 5,00 5,00 5,00 5,00
Gimeracilo
1,45 1,45 1,45 1,45 1,45
Oteracilo pot�sico
4,90 4,90 4,90 4,90 4,90
Lactosa
88,65 88,65 88,65 88,65 88,65
Hidroxipropilcelulosa
2,00 2,00 2,00 2,00 2,00
Talco
- 0,75 0,75 0,75 0,75
Hipromelosa <TC-5R>
- 3,00 - - -
Hidroxipropilcelulosa <HPC-SL>
- - 3,00 - -
La metilcelulosa <SM-4>
- - - 3,00 -
Poli(alcohol vin�lico)/polietilenglicol/Copol�mero de injerto <Kollicoat IR>
- - - - 3,00
Cantidad total de sustancias relacionadas (%)
0,30 1,12 0,86 1,14 1,77
Como resulta obvio a partir de los resultados de la Tabla 1, se encontr� que cuando una preparación granular se recubre con un pol�mero soluble en agua, aumenta la cantidad total de sustancias relacionadas, y de este modo la 5 estabilidad se reduce.
Ejemplo 2
Se cargaron 300 g de tegafur, 87 g de gimeracilo, 294 g de oteracilo pot�sico, 2319 g de lactosa, y 60 g de
10 hidroxipropilcelulosa (nombre comercial: "HPC-L", fabricada por Nippon Soda Co., Ltd.) en un amasadora (nombre del aparato: "Dalton Versatile Mixer 25AM-02-rr"), y se añadieron a esto 300 g de agua purificada. La mezcla se amas� durante 10 minutos a una velocidad de rotación de 75 min-1. Este producto amasado se granul� con un granulador por extrusi�n equipado con un tamiz de 0,5 mm φ (nombre de aparato: "Pelleter Double EXD-60"). Este producto granulado se secó usando un lecho fluidificado (nombre del aparato: "Multiplex MP-01"). Después del
15 secado, el producto granulado obtenido se tamizó a un rango de tamaño de 250 μm a 1000 μm, para obtener de este modo una preparación granular.
Por otra parte, se disolvieron 15 g de sacarosa en 135 g de agua purificada para preparar una solución de recubrimiento. Se cargaron 500 g de los gránulos descritos anteriormente en un lecho fluidificado (Multiplex MP-01),
20 y la solución de recubrimiento se pulveriz� sobre el mismo a una velocidad de pulverización de 9 g/min, para obtener gránulos recubiertos.
Ejemplo 3
25 Se disolvieron 25 g de D-manitol en 225 g de agua purificada de acuerdo con el mismo método que en el Ejemplo 2, para preparar una solución de recubrimiento. Se cargaron 500 g de los gránulos antes mencionados en un lecho fluidificado (Multiplex MP-01), y la solución de recubrimiento se pulveriz� sobre el mismo a una velocidad de pulverización de 12 g/min, para obtener gránulos recubiertos.
30 Ejemplo comparativo 5
Los gránulos sin recubrimiento como muestra comparativa se obtuvieron en el mismo método que en el Ejemplo 2, excepto que no se realizó el recubrimiento con sacarosa.
35 Ejemplo de Ensayo 2
Los gránulos obtenidos en los Ejemplos 2 y 3 y el Ejemplo Comparativo 5 se envasaron en envases a prueba de humedad (frasco de HDPE + gel de sílice) y se almacenaron a 40�C y 75% de HR durante 6 meses. A continuación, se midió la cantidad de sustancias relacionadas generadas all� para las respectivas muestras de acuerdo con el
40 método de cromatograf�a líquida enumeradas en la Farmacopea Japonesa, en la sección Métodos de Ensayo Generales: Métodos de Ensayo Físicos.
Tabla 2
Ejemplo Ejemplo Comparativo Preparación de la cápsula
2
3 5
Cantidad total de sustancias relacionadas (%)
0,29 0,23 0,24 0,30
Para la comparación, también se presenta la cantidad total de sustancias relacionadas en un producto comercializado (cápsula de tegafur/gimeracilo/oteracilo, nombre comercializado: "Cápsula TS-1") envasado
5 resistente a la humedad (PTP: Envase bl�ster + bolsa de aluminio). Como es obvio a partir de los resultados de la Tabla 2, se encontr� que aunque se proporciona un recubrimiento de sacarosa o D-manitol a una preparación granular, no hay diferencia significativa en la cantidad total de sustancias relacionadas. Además, entre la sacarosa y el D-manitol, el D-manitol da como resultado una cantidad total menor de sustancias relacionadas, a pesar de que proporciona una mayor cantidad de recubrimiento.
10 Ejemplo de ensayo 3
La friabilidad de los gránulos recubiertos obtenidos en los Ejemplos 2 y 3 se evalu� de acuerdo con el siguiente método de evaluación.
15 Método de evaluación:
Se colocaron aproximadamente 30 g de los gránulos recubiertos que se habían tamizado a un tamaño de partícula de 355 micras a 710 micras junto con cuatro bolas elaboradas de al�mina, en un molino de bolas planetario
20 (Pulverisette 5, fabricado por Fritsch GmbH) equipado con una vasija elaborada de al�mina, y el molino de bolas se hizo funcionar durante 10 minutos a un nivel 6 de velocidad de rotación. Los gránulos se retiraron de la vasija, y se tamizaron con un tamiz con un tamaño de malla de 250 μm. Aquí, la friabilidad se calcul� por medio de la siguiente ecuación.
25 Friabilidad A (%) = (cantidad alimentada -masa en el tamiz con un tamaño de malla de 250 μm)/cantidad alimentada x 100
En el caso de los gránulos recubiertos, una friabilidad menor significa que las superficies de los gránulos est�n menos degradadas, y se puede prevenir la exposición a los fármacos. 30 Tabla 3
Ejemplo
2
3
Friabilidad (= A) (%)
2,1 2,6
La friabilidad de un gránulo de tegafur producto comercializado (nombre comercializado: "gránulos de esterocina", fabricado por Kotobuki Pharmaceutical Co., Ltd.), medida por medio del método de medición descrito anteriormente 35 fue de 7,4%. Como es obvio a partir de los resultados de la Tabla 3, se encontr� que los gránulos recubiertos de los Ejemplos 2 y 3 en su mayoría no se degradan, en comparación con el preparado granulado existente.
Ejemplo de ensayo 4
40 Los gránulos obtenidos en los ejemplos 2 y 3 se sometieron al método de ensayo de disolución indicado en la Farmacopea japonesa, bajo la sección Métodos de Ensayo Generales: Métodos de Preparación de Ensayos.
<Condiciones de Medición >
45 Método de ensayo de disolución: Segundo método (50 min-1) Medio de ensayo: agua (900 ml) Longitud de onda de medición: λ = 262 nm Muestreo: 5 minutos después del inicio
Tabla 4
Nombre del ingrediente
Ejemplo
2
3
Velocidad de disolución de tegafur (%)
93,8 94,5
Velocidad de disolución de gimeracilo (%)
84,2 83,7
Velocidad de disolución de oteracilo pot�sico (%)
93,4 94,0
Como es obvio a partir de los resultados de la Tabla 4, la mayoría de los ingredientes activos (tegafur, gimeracilo y oteracilo pot�sico) se disolvieron en 5 minutos a partir de los gránulos recubiertos de los Ejemplos 2 y 3.
5 De acuerdo con los resultados anteriores, se encontr� que cuando se utiliza un sac�rido para la base de recubrimiento en lugar de un pol�mero soluble en agua, se puede mantener una estabilidad equivalente a la de las formulaciones convencionales, y la película de recubrimiento se disuelve rápidamente y el fármaco es libera rápidamente, de modo que no hay riesgo de disminución de la biodisponibilidad. Además, puesto que se produce
10 menos abrasión física de la película de recubrimiento, no hay riesgo de exposición al fármaco durante la producción y la ingesta de la preparación, y la preparación se puede tomar de forma segura.

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una preparación antitumoral oral en forma de polvo o gránulos, que comprende una composición de material particulado que contiene un agente antitumoral administrable por vía oral que es un antimetabolito que tiene un
    5 efecto antitumoral, en donde la composición de material particulado est� recubierta con un sac�rido diferente de un derivado de celulosa.
  2. 2. La preparación antitumoral oral en forma de polvo o gránulos de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el
    sac�rido es un monosac�rido o un oligosac�rido. 10
  3. 3. La preparación antitumoral oral en forma de polvo o gránulos de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde el sac�rido es un alcohol de azúcar o un disac�rido.
  4. 4. La preparación antitumoral oral en forma de polvo o gránulos de acuerdo con una cualquiera de las 15 reivindicaciones 1 a 3, en donde el sac�rido es manitol o sacarosa.
  5. 5. La preparación antitumoral oral en forma de polvo o gránulos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que tiene una forma de dosificación de una preparación granular.
    20 6. La preparación antitumoral oral en forma de polvo o gránulos de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el agente antitumoral contiene tegafur.
  6. 7. La preparación antitumoral oral en forma de polvo o gránulos de acuerdo con la reivindicación 1 o 6, en donde el
    agente antitumoral contiene (A) tegafur, (b) gimeracilo, y (c) oteracilo pot�sico. 25
  7. 8. La preparación antitumoral oral en forma de polvo o gránulos de acuerdo con la reivindicación 7, que comprende
    (a) tegafur, (b) gimeracilo, y (c) oteracilo pot�sico a una razón molar de 1:0,4:1.
  8. 9. La preparación antitumoral oral en forma de polvo o gránulos de acuerdo con una cualquiera de las
    30 reivindicaciones 1 a 8, que comprende 0,5% a 15% en masa de tegafur en la preparación de material particulado recubierto con una película de recubrimiento.
  9. 10. La preparación antitumoral oral en forma de polvo o de gránulos de acuerdo con una cualquiera de las
    reivindicaciones 1 a 9, que comprende 5% a 10% en masa de tegafur en la preparación de material particulado 35 recubierto con una película de recubrimiento.
ES08866771.2T 2007-12-27 2008-12-26 Preparación antitumoral de material particulado oral Active ES2476259T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2007335754 2007-12-27
JP2007335754 2007-12-27
PCT/JP2008/003991 WO2009084216A1 (ja) 2007-12-27 2008-12-26 経口粉粒状抗腫瘍剤

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2476259T3 true ES2476259T3 (es) 2014-07-14

Family

ID=40823952

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES08866771.2T Active ES2476259T3 (es) 2007-12-27 2008-12-26 Preparación antitumoral de material particulado oral

Country Status (10)

Country Link
US (3) US20100266706A1 (es)
EP (1) EP2223683B1 (es)
JP (3) JP5356255B2 (es)
KR (1) KR101503559B1 (es)
CN (1) CN101909602B (es)
ES (1) ES2476259T3 (es)
HK (1) HK1148206A1 (es)
MY (1) MY151207A (es)
TW (1) TWI455732B (es)
WO (1) WO2009084216A1 (es)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2476259T3 (es) * 2007-12-27 2014-07-14 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Preparación antitumoral de material particulado oral
MX353289B (es) * 2011-05-25 2018-01-05 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Tableta revestida en seco que contiene tegafur, gimeracil y oteracil potasico.
US20150125534A1 (en) * 2011-11-24 2015-05-07 Imuneks Farma Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Imatinib solid dosage forms reconstituted just before use
TWI608849B (zh) * 2014-06-16 2017-12-21 國邑藥品科技股份有限公司 可調控釋放度之高載藥量之醫藥組合物及其製備方法
CN107865871B (zh) * 2016-09-23 2021-09-03 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种替吉奥组合物及其制备方法
CN106619689B (zh) * 2016-12-30 2018-05-01 陈晓华 一种用于治疗癌症的药物组合物、试剂盒及其应用

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0436237A (ja) 1990-06-01 1992-02-06 Taiho Yakuhin Kogyo Kk 抗腫瘍性複合製剤
KR100259989B1 (ko) * 1991-10-01 2000-08-01 모리다 가쓰라 서방성 마이크로캡슐 제제 및 그의 제조법
JP3205884B2 (ja) * 1991-10-01 2001-09-04 武田薬品工業株式会社 凝集防止剤をコーティングした徐放性微粒子製剤
AU765957B2 (en) * 1998-10-01 2003-10-02 Powderject Research Limited Spray coated microparticles for use in needleless syringes
JP5046463B2 (ja) * 2001-05-16 2012-10-10 大塚製薬株式会社 徐放性医薬組成物
AU2002325192B2 (en) * 2001-07-06 2008-05-22 Veloxis Pharmaceuticals, Inc. Controlled agglomeration
JP2005506323A (ja) * 2001-09-05 2005-03-03 ベクトゥラ・リミテッド 経口送達用機能性散剤
FR2850576B1 (fr) * 2003-02-05 2007-03-23 Ethypharm Sa Composition comprenant un melange de principes actifs, et procede de preparation
MXPA05010254A (es) * 2003-03-31 2006-02-22 Pliva Lachema As Composicion farmaceutica que contiene complejo de platino como sustancia activa y metodo de fabricacion de la misma.
JP4803969B2 (ja) * 2004-03-31 2011-10-26 小林製薬株式会社 植物抽出物を含有する粒剤の製造方法
ZA200700134B (en) * 2004-06-09 2008-05-28 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Antitumor effect fortifier, antitumor agent and method of therapy for cancer
CN100333726C (zh) * 2004-12-23 2007-08-29 鲁南制药集团股份有限公司 含有替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸钾的口腔崩解片
JP4994618B2 (ja) * 2005-08-11 2012-08-08 学校法人北里研究所 Ｔｓ−１／カンプトテシン類による化学放射線療法
ES2476259T3 (es) * 2007-12-27 2014-07-14 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Preparación antitumoral de material particulado oral

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2009084216A1 (ja) 2011-05-12
KR101503559B1 (ko) 2015-03-17
CN101909602A (zh) 2010-12-08
JP5611403B2 (ja) 2014-10-22
JP5356255B2 (ja) 2013-12-04
US20160151295A1 (en) 2016-06-02
WO2009084216A1 (ja) 2009-07-09
US20130078309A1 (en) 2013-03-28
CN101909602B (zh) 2012-06-13
TW200932286A (en) 2009-08-01
EP2223683A1 (en) 2010-09-01
JP5722967B2 (ja) 2015-05-27
MY151207A (en) 2014-04-30
HK1148206A1 (en) 2011-09-02
EP2223683B1 (en) 2014-06-18
US20100266706A1 (en) 2010-10-21
JP2014012705A (ja) 2014-01-23
EP2223683A4 (en) 2011-01-19
KR20100101112A (ko) 2010-09-16
TWI455732B (zh) 2014-10-11
JP2013155184A (ja) 2013-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2641889T3 (es) Formulaciones de diclofenaco y métodos de uso
JP7269227B2 (ja) ニラパリブ処方物
ES2305434T3 (es) Composiciones framaceuticas de dispersiones amorfas de farmacos y materiales que forman microfases lipofilas.
ES2318147T3 (es) Composiciones farmaceuticas granuladas de liberacion inmediata y proceso de fabricacion en coninuo.
ES2406939T3 (es) Preparación farmacéutica de matriz sólida
US20030175355A1 (en) Fast melt multiparticulate formulations for oral delivery
ES2476259T3 (es) Preparación antitumoral de material particulado oral
EA029081B1 (ru) Комбинированный состав двух противовирусных соединений
JP2022082720A (ja) 含量均一性を改善した製剤の製造方法
ES2901598T3 (es) Comprimido recubierto con película que tiene una alta estabilidad química del ingrediente activo
Nandhini et al. Dispersible tablets: A review
Rahul et al. A review on immediate release drug delivery systems
WO2017109547A1 (es) Premezcla y composición farmacéutica para la administración oral de memantina como suspensión permanente o de preparación previa a la administración al paciente y optativamente por sonda de alimentación enteral y procedimientos correspondientes
TW200526270A (en) Controlled release dosage forms of azithromycin
Kumar et al. Mouth dissolving tablets: A modern approach to delivery of drug
JP2019214562A (ja) 光安定性を向上させた固形状組成物
ES2643287T3 (es) Formulaciones de disgregación oral de lacosamida
JP7582961B2 (ja) ６，７－不飽和－７－カルバモイルモルヒナン誘導体含有固形製剤
Saha Immediate release drug delivery systems: a current update
Mishra et al. A Review Article on Mouth Dissolving Tablet
US20180318226A1 (en) Drug Delivery with Orally Dissolving Capsules
Diliprao Formulation and Evaluation of Orodispersible Tablets of Amlodipine Besilate
Monika et al. ORALLY DISINTEGRATING TABLETS: AN OVERVIEW Mudhulkar Monika, Preethi Sudheer
JP2011068614A (ja) ビタミン製剤
Siddique Formulation and optimization of mouth dissolving tablet containing indomethacin solid dispersion