JP4700291B2 - 注射用組成物 - Google Patents

Description

本発明は、注射用組成物に関する。詳細には、酸性医薬化合物および塩基性物質を含有する注射用組成物に関する。

セフェム系抗生物質では安定性や製造面で利点がある酸性物質の塩または付加物を原薬としていることがある。その例としては、たとえば臨床上有用に使用されている、塩酸セフォチアム（ｃｅｆｏｔｉａｍ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ：ＣＴＭ）、塩酸セフメノキシム（ｃｅｆｍｅｎｏｘｉｍｅ ｈｅｍｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ：ＣＭＸ）および塩酸セフォゾプラン（ｃｅｆｏｚｏｐｒａｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ：ＣＺＯＰ）等が挙げられる。
また、近年臨床上問題となっているＭＲＳＡ（ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｓ． ａｕｒｅｕｓ：メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）に有効な次式：

で表される化合物もまた、有機酸または無機酸の塩または付加物として使用される。

このような酸性セフェム系抗生物質等の酸性医薬化合物は、注射時に患者に疼痛を感じさせる等の好ましくない性質も有している。この問題を解決する技術として、特開昭５３−２９９３６号公報（特許文献１）の実施例１には、塩酸セフォチアムと炭酸ナトリウムとを約１：１当量の量比で含有する組成物が開示されている。この特許文献１には、炭酸ナトリウムを配合することによりＣＴＭの溶解速度が向上する優れた利点も有することが記載されている。
一般に注射剤を溶解する場合、通常想定されないような好ましくない条件下(急激な温度上昇)で使用された場合、バイアル内で圧力上昇が起こり、注射器内への溶解液吸入時に刺針部分より液漏れを生じる場合がある。特許文献１に記載される、炭酸ナトリウムが配合された製剤でも、通常想定されないような好ましくない使用条件下（急激な温度上昇）で使用された場合においてはバイアル製剤にした場合、溶解時にバイアル内気圧の過度の上昇が起こり、注射器内への溶解液吸入時に刺針部分より液漏れを生じる場合があり、改善の余地があった。
特開昭５３−２９９３６号公報

上記の問題に鑑み、本発明は、通常想定されないような好ましくない使用条件下(急激な温度上昇)で使用された場合でも注射器内への溶解液吸入時に刺針部分より液漏れを生じない注射用組成物を提供することを課題とする。

本発明者らは、上記の目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、酸性医薬化合物と炭酸塩以外の塩基性化合物とを含有する注射用組成物に、特定の量比で炭酸塩を配合することにより、通常想定されないような好ましくない使用条件下(急激な温度上昇)で使用された場合でもバイアル内気圧の過度の上昇のない酸性医薬化合物含有注射用組成物が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、下記の通りである。
（１）酸性医薬化合物、炭酸塩および炭酸塩以外の塩基性化合物を含有し、少なくとも酸性医薬化合物が固体である注射用組成物。
（２）水性溶媒中において炭酸塩と酸性医薬化合物とを混合した時に少量の二酸化炭素が発生することを特徴とする上記（１）記載の注射用組成物。
（３）酸性医薬化合物が酸性セフェム系抗生物質である上記（１）記載の注射用組成物。
（４）酸性医薬化合物が、セフォチアム、セフメノキシム、セフォゾプランまたは式

で表される化合物の、有機酸塩、無機酸塩、有機酸付加物または無機酸付加物である上記（１）記載の注射用組成物。
（５）酸性医薬化合物が、セフォチアム、セフメノキシム、またはセフォゾプランの塩酸塩である上記（１）記載の注射用組成物。
（６）酸性医薬化合物が塩酸セフォチアムである上記（１）記載の注射用組成物。
（７）炭酸塩以外の塩基性化合物が、塩基性アミノ酸、リン酸三ナトリウム、リン酸二ナトリウム、水酸化ナトリウム、およびメグルミンからなる群より選ばれる１または２以上の塩基性化合物である上記（１）記載の注射用組成物。
（８）炭酸塩以外の塩基性化合物がアルギニンである上記（１）記載の注射用組成物。
（９）炭酸塩が炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムまたはその混合物である上記（１）記載の注射用組成物。
（１０）炭酸塩が炭酸ナトリウムである上記（１）記載の注射用組成物。

（１１）溶解後のｐＨが約３．５〜約９．５である上記（１）記載の注射用組成物。
（１２）炭酸塩および炭酸塩以外の塩基性化合物の総量が、酸性医薬化合物１当量に対して約０．３〜約６．２当量である上記（１）記載の注射用組成物。
（１３）炭酸塩および炭酸塩以外の塩基性化合物の総量が、酸性医薬化合物１重量部に対して約０．０７〜約０．８２重量部である上記（１）記載の注射用組成物。
（１４）炭酸塩の量が、酸性医薬化合物１当量に対して約０．１〜約３．４当量である上記（１）記載の注射用組成物。
（１５）炭酸塩の量が、酸性医薬化合物１重量部に対して約０．０１〜約０．２２重量部である上記（１）記載の注射用組成物。
（１６）炭酸塩以外の塩基性化合物の量が、酸性医薬化合物１当量に対して約０．２〜約２．８当量である上記（１）記載の注射用組成物。
（１７）炭酸塩以外の塩基性化合物の量が、酸性医薬化合物１重量部に対して約０．０６〜約０．６０重量部である上記（１）記載の注射用組成物。
（１８）上記（１）記載の注射用組成物を含有するバイアル製剤。
（１９）２５℃における内気圧が約４０〜約１００ｋＰａである上記（１８）記載のバイアル製剤。
（２０）上記（１）記載の注射用組成物を含有するキット製剤。

（２１）上記（１）記載の注射用組成物を含有する３〜５０ｍＬのバイアルを含有し、当該バイアルの２５℃における内気圧が約４０〜約１００ｋＰａである上記（２０）記載のキット製剤。
（２２）上記（１）記載の注射用組成物を含有する５１〜３００ｍＬのバイアルを含有し、当該バイアルの２５℃における内気圧が約０.５〜約３９ｋＰａである上記（２０）記載のキット製剤。
（２３）（ｉ）固体である上記（１）記載の注射用組成物が封入されている部屋と、（ｉｉ）注射用の生理食塩液またはブドウ糖液が封入されている部屋とを有し、当該２部屋が用時に開通されるように構成されている上記（１）記載の注射用組成物。
（２４）上記（１）記載の組成物の溶液を凍結乾燥してなる注射用組成物。
（２５）上記（１）記載の組成物の溶液を凍結してなる注射用組成物。

本発明によれば、通常想定されないような好ましくない使用条件下（急激な温度上昇）でもバイアル内気圧の過度の上昇や点滴筒内の液面低下を引き起こすことなく、かつ各成分が速やかに溶解し、さらに固体成分が溶解したことの目視による確認を速やかに行うことができる酸性セフェム系抗生物質含有注射用組成物を提供することができる。

以下本発明の内容を詳細に説明する。
本発明の酸性医薬化合物としては、注射用精製水に溶解したときに酸性を示す医薬化合物が用いられる。かかる医薬化合物としては注射用精製水に溶解したときに酸性を示す酸性セフェム系抗生物質等が好ましい。当該酸性セフェム系抗生物質としては、例えば、セフォチアム、セフメノキシム、セフォゾプラン、セフピロム、セフェピム、および下記式

で表される化合物の有機酸もしくは無機酸の塩または付加物あるいはそれ自体が酸性物質であるセフタジジムが挙げられる。

有機酸または無機酸としては、薬学上許容されるものであれば特に限定されないが、例えば有機酸としてはギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等；無機酸としては塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等を用いることができる。好ましくは塩酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等である。

酸性セフェム系抗生物質の好ましい例として、具体的には、たとえば次式：

で表される塩酸セフォチアム（ｃｅｆｏｔｉａｍ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ：ＣＴＭ）、次式：

で表される塩酸セフメノキシム（ｃｅｆｍｅｎｏｘｉｍｅ ｈｅｍｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ：ＣＭＸ）および次式：

で表される塩酸セフォゾプラン（ｃｅｆｏｚｏｐｒａｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ：ＣＺＯＰ）、硫酸セフピロム（Ｃｅｆｐｉｒｏｍｅ ｓｕｌｆａｔｅ：ＣＰＲ）、セフタジジム(Ｃｅｆｔａｚｉｄｉｍｅ：ＣＡＺ)、塩酸セフェピム(Ｃｅｆｅｐｉｍｅ Ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ：ＣＦＰＭ)、硫酸セフピロム（Ｃｅｆｐｉｒｏｍｅ Ｓｕｌｆａｔｅ）ならびに、次式：

で表される化合物の酢酸塩（以下、単に化合物（Ｉ）酢酸塩と称する場合がある）等が挙げられる。
これらの酸性セフェム系抗生物質は単独で用いてもよく、２以上の化合物を併用してもよい。

本発明において用いられるセフォチアム、セフメノキシム、セフォゾプランおよび前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、公知の方法または一般有機合成法を用いて製造することができるが、例えば以下の公報に開示の方法で製造することができる。
セフォチアムは、例えば特開昭５３−２９９１３号公報開示の方法および公知の一般有機合成法を用いて製造することができる。
セフメノキシムは、例えば特開昭５５−７９３９３号公報開示の方法および公知の一般有機合成法を用いて製造することができる。
セフォゾプランは、例えば特開平１−２５０３２２号公報開示の方法および公知の一般有機合成法を用いて製造することができる。
前記式（Ｉ）で表される化合物は、例えば特開平１１−２５５７７２号公報開示の方法および公知の一般有機合成法を用いて製造することができる。
これらの化合物は公知の方法または前記の公報記載の方法で有機酸または無機酸の塩または付加物とすることができる。
これらの抗生物質またはその有機酸または無機酸の塩または付加物は、さらに溶媒付加物（溶媒和物）または非溶媒付加物（非溶媒和物）、特に水和物または非水和物であってもよい。また、これらの化合物が、コンフィギュレーショナル アイソマー（配置異性体）、ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在する場合には、所望により、公知の分離、精製手段によりそれぞれを単離することができ、また、これらの化合物がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によりＳ体及びＲ体に分離することができる。これらの化合物に立体異性体が存在する場合には、この異性体が単独の場合及びそれらの混合物の場合も本発明に含まれ、さらに、これらの化合物は同位元素（例、^３Ｈ、^１４Ｃ、^３５Ｓ）等で標識されていてもよい。

本発明に用いられる炭酸塩は、特に限定されるものではないが、好ましくはアルカリ金属の炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）もしくは重炭酸塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）またはアルカリ土類金属の炭酸塩（例、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等）、より好ましくはアルカリ金属の炭酸塩もしくは重炭酸塩、さらに好ましくは炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウム、最も好ましくは炭酸ナトリウムである。これらの炭酸塩は、１つの化合物を単独で用いても、２以上の化合物を組み合わせて用いてもよい。

本発明に用いられる炭酸塩以外の塩基性化合物としては、（１）塩基性アミノ酸等の有機塩基類、ならびに（２）炭酸塩類以外の無機塩基類が挙げられる。塩基性アミノ酸としては、例えばアルギニン、リジン、ヒスチジン、オルニチン等を用いることができる。中でも、好ましくはアルギニンである。Ｄ−体、Ｌ−体どちらも用いることができるがＬ−体が好ましい。炭酸塩類以外の無機塩基類としては、リン酸三ナトリウム、リン酸二ナトリウム、水酸化ナトリウム、メグルミン等を用いることができる。中でも、好ましくはリン酸三ナトリウムである。これらの塩基性化合物は、１つの化合物を単独で用いても、２以上の化合物を組み合わせて用いてもよい。

また、本発明の注射用組成物は、必要に応じ、緩衝液（例、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム等）、等張化剤（例、グルコース、塩化ナトリウム等）、安定化剤（例、亜硫酸水素ナトリウム等）、無痛化剤（例、グルコース、ベンジルアルコール、塩酸メピバカイン、塩酸キシロカイン、塩酸プロカイン、塩酸カルボカイン等）、防腐剤（例、パラオキシ安息香酸メチル等のパラオキシ安息香酸エステル、チメロサール、クロロブタノール、ベンジルアルコール等）等を含有していてもよい。
また、本発明の注射用組成物はビタミン類などを含有していてもよい。
さらに、本発明の注射用組成物は、必要に応じ、水性溶媒を含有していてもよい。水性溶媒としては、例えば、注射用精製水、生理食塩水、およびブドウ糖液が挙げられる。

本発明の注射用組成物においては、少なくとも酸性医薬化合物は固体である。炭酸塩、および炭酸塩以外の塩基性化合物は、それぞれ固体であってもよく、上記のような水性溶媒に溶解した溶液等の液体であってもよい。好ましくは、これら３成分が全て固体である。ここで「固体」とは、通常の意味に用いられ、結晶および非晶質を包含する。固体の成分の形態は特に限定されないが、溶解速度の観点から粉末が好ましい。

本発明の注射用組成物は、水性溶媒中において炭酸塩と酸性医薬化合物とを混合した時に少量の二酸化炭素が発生するが、その気泡は速やかに消失することを特徴とする。このとき、驚くべきことに、気泡の発生は少量であるにも関わらず上記の固体成分は速やかに溶解する。また、生じた気泡が速やかに消失することにより、固体成分が溶解したことの目視による確認を速やかに行うことができる。
「水性溶媒中において炭酸塩と酸性医薬化合物とを混合する」とは、例えば（１）炭酸塩と酸性医薬化合物とを含有する固体と、水性溶媒とを混合すること、および（２）酸性医薬化合物の固体と炭酸塩含有水溶液とを混合すること等をいう。すなわち、この水性溶媒は別途用意したものである場合と、本発明の組成物に含まれるものである場合がある。
このとき炭酸塩以外の塩基性化合物は必ずしも同時に混合しなくてもよいが、同時に混合することが好ましい。

「少量（の二酸化炭素が発生）」とは、例えば、（１）本発明の組成物をバイアル製剤とする場合において、予めバイアル内を真空に近いレベル（具体的には、内気圧１３．３ｋＰａ以下）に減圧しなくても、注射剤溶液を注射器内に吸入する時に液漏れを生じない程度に二酸化炭素の発生量が少ないこと、あるいは（２）本発明の注射用組成物をバイアル製剤またはバックを含むキット製剤として、一般的な輸液セット（例、テルフュージョン輸液セット（商品名）、テルモ株式会社）に接続して点滴操作を行う場合において、ブドウ糖液を比較対照とした点滴筒内の液面低下が１０ｍｍ以下（さらに好ましくは７ｍｍ以下、特に好ましくは５ｍｍ以下、最も好ましくは３ｍｍ以下）である程度に二酸化炭素の発生量が少ないことをいう。
本明細書中、「少量の二酸化炭素が発生する注射用組成物」とは、より具体的には、例えば、室温下で、容量３５ｍＬ、内気圧約７７ｋＰａのバイアル中で、１ｇ力価の本発明の注射用組成物の固形成分を溶解して５ｍＬの注射用溶液を調製した場合に、溶解後のバイアルの内気圧が約９０〜約１４０ｋＰａとなるような注射用組成物を意味する。

上記した二酸化炭素の発生量は、炭酸塩の配合当量（または配合量）を調製することにより、調製することができる。
炭酸塩の配合当量（または配合量）は、酸性医薬化合物の種類などによっても異なるが、炭酸塩の配合当量については、通常、酸性医薬化合物１当量に対し、約０．１〜約３．４当量用いることができる。好ましくは約０．２〜約３．０当量、より好ましくは約０．３〜約２．０当量、さらに好ましくは約０．４〜約１．３当量である。より具体的には、例えば酸性医薬化合物が塩酸セフォチアムの場合、塩酸セフォチアム１当量に対し、通常は約０．１〜約１．０当量、好ましくは約０．２〜約０．７当量、さらに好ましくは約０．３〜約０．６当量であり、化合物（Ｉ）酢酸塩の場合、当該塩の１当量に対し、通常は約０．３〜約３．４当量、好ましくは約０．６〜約２．３当量、さらに好ましくは約１．０〜約２．０当量である。一方、炭酸塩の配合量については、酸性医薬化合物１重量部に対し、通常は約０．０１〜約０．２２重量部、好ましくは約０．０３〜約０．２０重量部、より好ましくは約０．０５〜約０．１３重量部、さらに好ましくは約０．０６〜約０．０９重量部である。より具体的には、例えば酸性医薬化合物が塩酸セフォチアムの場合、塩酸セフォチアム１重量部に対し、通常は約０．０１〜約０．１７重量部、好ましくは約０．０３〜約０．１２重量部、さらに好ましくは約０．０５〜約０．１０重量部であり、化合物（Ｉ）酢酸塩の場合、当該塩１重量部に対し、通常は約０．０２〜約０．２２重量部、好ましくは約０．０３〜約０．１５重量部、さらに好ましくは約０．０６〜約０．１３重量部である。

本発明の組成物を溶解した注射剤のｐＨは、注射時の疼痛を抑制する観点からは、約３．５〜約９．５が好ましく、約４．５〜約９がさらに好ましく、約５．５〜約８．５が特に好ましく、約６〜約８が最も好ましい。
当該ｐＨは、炭酸塩および炭酸塩以外の塩基性化合物の配合当量（または配合量）を調整することによって、容易に調整することができる。

すなわちｐＨ調整の観点から、本発明の注射用組成物における炭酸塩および炭酸塩以外の塩基性化合物の配合当量（または配合量）の合計（以下、単に「塩基性化合物の総量」と称する場合がある）は、酸性医薬化合物の種類などによっても異なるが、塩基性化合物の総量（配合当量）については、通常、酸性医薬化合物１当量に対し、約０．３〜約６．２当量を用いることができる。好ましくは約０．６〜約５．７当量、より好ましくは約０．９〜約４．６当量、さらに好ましくは約１．５〜約３．８当量である。より具体的には、例えば酸性医薬化合物が塩酸セフォチアムの場合、塩酸セフォチアム１当量に対し、通常は約０．３〜約３．０当量、好ましくは約０．６〜約２．６当量、さらに好ましくは約１．４〜約２．４当量であり、化合物（Ｉ）酢酸塩の場合、当該塩の１当量に対して通常は約０．６〜約６．２当量、好ましくは約１．１〜約５．０当量、さらに好ましくは約２．６〜約４．６当量である。一方、塩基性化合物の総量（配合量）については、酸性医薬化合物１重量部に対し、通常は約０．０７〜約０．８２重量部、好ましくは約０．１４〜約０．７７重量部、より好ましくは約０．２５〜約０．６９重量部、さらに好ましくは約０．３６〜約０．６４重量部である。より具体的には、例えば酸性医薬化合物が塩酸セフォチアムの場合、塩酸セフォチアム１重量部に対し、通常は約０．０７〜約０．７２重量部、好ましくは約０．１４〜約０．６４重量部、さらに好ましくは約０．３５〜約０．５６重量部であり、化合物（Ｉ）酢酸塩の場合、当該塩１重量部に対し、通常は約０．０８〜約０．８２重量部、好ましくは約０．１４〜約０．７１重量部、さらに好ましくは約０．３９〜約０．６８重量部である。

本発明の注射用組成物における炭酸塩以外の塩基性化合物の配合当量（または配合量）は、上記の量で配合される炭酸塩および、所望するｐＨならびに塩基性化合物の総量から決定される。具体的には、炭酸塩以外の塩基性化合物の配合当量（または配合量）は、酸性医薬化合物の種類などによっても異なるが、炭酸塩以外の塩基性化合物の配合当量については、通常、酸性医薬化合物１当量に対し、約０．２〜約２．８当量用いることができ、好ましくは約０．４〜約２．７当量、より好ましくは約０．６〜約２．６当量、さらに好ましくは約１．１〜約２．５当量である。より具体的には、例えば塩酸セフォチアムの場合、塩酸セフォチアム１当量に対し、通常は約０．２〜約２．０当量、好ましくは約０．４〜約１．９当量、さらに好ましくは約１．１〜約１．８当量であり、化合物（Ｉ）酢酸塩の場合、当該塩の１当量に対し、通常は約０．３〜約２．８当量、好ましくは約０．５〜約２．７当量、さらに好ましくは約１．６〜約２．６当量である。一方、炭酸塩以外の塩基性化合物の配合量については、酸性医薬化合物１重量部に対して通常は約０．０６〜約０．６０重量部、好ましくは約０．１１〜約０．５７重量部、より好ましくは約０.２０〜約０.５６重量部、さらに好ましくは約０．３０〜約０．５５重量部である。より具体的には、例えば酸性医薬化合物が塩酸セフォチアムの場合、塩酸セフォチアム１重量部に対し、通常は約０．０６〜約０．５５重量部、好ましくは約０．１１〜約０．５２重量部、さらに好ましくは約０．３０〜約０．４６重量部であり、化合物（Ｉ）酢酸塩の場合、当該塩１重量部に対し、通常は約０．０６〜約０．６０重量部、好ましくは約０．１１〜約０．５６重量部、さらに好ましくは約０．３３〜約０．５５重量部である。

本発明の組成物の形態としては、バイアル製剤およびキット製剤等の種々の形態を採用する事ができる。
その形態の例としては、
形態１：酸性医薬化合物、炭酸塩および炭酸塩以外の塩基性化合物を含有する固体（例、粉末、顆粒など）；
形態２：形態１の固体を封入したバイアル製剤；
形態３：形態１の固体と水性溶媒とからなるキット製剤；および
形態４：酸性医薬化合物および炭酸塩以外の塩基性化合物を含有する固体と炭酸塩溶液からなるキット製剤；等が挙げられる。
本発明の組成物がバイアル製剤（好ましくは、形態２のバイアル製剤）である場合、そのバイアルの大きさは、その使用目的に応じて適宜選択される。例えば、当該バイアルに水性溶媒を注入し、注射用組成物の固形成分を溶解させて調製された注射溶液を注射器に吸入して使用する場合には、バイアルの大きさは約３〜約５０ｍＬ、好ましくは約５〜約４５ｍＬ、より好ましくは約５〜約４０ｍＬである。注射器内への吸入時の液漏れを防止する観点および注射器内への吸入し易さの観点から、当該バイアルに水性溶媒を注入して注射用組成物の固形成分を溶解させ注射用溶液を調製した際の当該バイアルの内気圧は、約９０〜約１４０ｋＰａであることが好ましい。
このため、使用前のバイアルの常温（２５℃）での内気圧は、好ましくは約４０〜約１００ｋＰａ、更に好ましくは約５０〜約９０ｋＰａ、特に好ましくは約７５〜約８５ｋＰａであることが好ましい。また、この場合の酸性医薬化合物の量は、例えば３５ｍＬバイアルの場合、０．２〜５ｇが好ましく、０．５〜２ｇが更に好ましい。１７ｍＬのバイアルの場合、０．２〜４ｇが好ましく、０．２５〜１ｇが更に好ましい。９ｍＬのバイアルの場合、０．２〜４ｇが好ましく、０．３〜０．５ｇが更に好ましい。

例えば、より多量の注射用溶液を一度に調製する必要のある点滴用として用いる場合には、バイアルの大きさは約５１〜約３００ｍＬ、好ましくは約７０〜約２００ｍＬ、より好ましくは約９０〜約１５０ｍＬである。注射器内への吸入時の液漏れの防止という観点から、また、点滴用容器（例えば１３０ｍＬバイアル等）への吸入のし易さという観点から、当該バイアルに水性溶媒を注入して注射用組成物の固形成分を溶解させ点滴用溶液を調製した際の当該バイアルの内気圧は、約９０〜約１１０ｋＰａであることが好ましい。
このため、使用前のバイアルの常温（２５℃）での内気圧は、好ましくは約０.５〜約３９ｋＰａ、更に好ましくは約０.７〜約２０ｋＰａ、特に好ましくは約１〜約１０ｋＰａである。また、この場合の酸性医薬化合物の量は、例えば３００ｍＬバイアルの場合、２〜８ｇが好ましく、３〜６ｇが更に好ましい。２００ｍＬのバイアルの場合、１〜６ｇが好ましく、２〜４ｇが更に好ましい。１００ｍＬのバイアルの場合、０.２〜５ｇが好ましく、１〜３ｇが更に好ましい。

形態３のキット製剤として、好適な具体例としては、一体成型され、隔壁により仕切られた二つの部屋からなるバッグの１室に酸性医薬化合物、炭酸塩および炭酸塩以外の塩基性化合物を含有する固体を封入し、他方の部屋に溶解液としての生理食塩液またはブドウ糖液を封入し、両部屋の隔壁を用時容易に開通できるよう構成し、用時両者を混合・溶解して用いることのできるキット製剤；ならびに、形態２のバイアル製剤と、水性溶媒のハーフキットとの組み合わせであるキット製剤等が挙げられる。
形態３における水性溶媒および形態４における溶液の量は、特に限定されるものではないが、酸性医薬化合物１ｇに対して、通常約５０ｍＬ〜約２００ｍＬ、好ましくは約８０ｍＬ〜約１２０ｍＬである。

本発明の組成物は、その形態に応じた慣用の方法を採用して製造することができる。
例えば、形態１の固体の場合、周知慣用の粉砕機（例、パワーミル、ジェットミルなど）を用いて各化合物を粉砕して得られた粉末を、周知慣用の混合機（例、クロスミキサー、ロッキングミキサーなど）を用いて酸性医薬品化合物と混合することにより調製することができる。特に、炭酸塩以外の塩基性化合物は、吸湿性が高く、吸湿して高水分を含有した場合においては、製品の安定性を損なうため、その平衡相対湿度以下の低湿環境下で粉砕されて得られた粉末であることが好ましい。
溶解速度および取り扱い易さの観点などから、本発明の注射用組成物における酸性医薬化合物の粒度としては、例えば酸性セフェム系抗生物質の粒度(メジアン径、体積基準粒度分布)では、約２００μｍ以下が好ましい。より好ましくは約１５０μｍ以下である。また、炭酸塩以外の塩基性化合物の粒度(メジアン径、体積基準粒度分布)は約２５０μｍ以下であることが好ましく、約２００μｍ以下がより好ましい。さらに、炭酸塩の粒度(メジアン径、体積基準粒度分布）としては約２５０μｍ以下が好ましく、約２００μｍ以下がより好ましい。

上記で説明した本発明の注射用組成物の溶液、当該溶液を凍結乾燥させて得られる注射用組成物、当該溶液を凍結してなる注射用組成物もまた本発明の注射用組成物の一形態であり、本発明の範囲内である。

本発明の注射用組成物は、その形態に応じた通常の方法で、注射液とし、患者に投与することができる。

本発明においてセフォチアム、セフメノキシム、セフォゾプランおよび前記一般式（Ｉ）で表される化合物からなる群より選ばれる１または２以上の化合物の有機酸または無機酸の塩または付加物の投与量は、化合物の種類、症状等によって異なるが、例えば１日０．１〜４ｇ力価を１回または２〜４回に分けて投与することができる。

以下に実施例および実験例を用いて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１、２、３、４で使用したＬ−アルギニンの粉砕は、Ｌ−アルギニンのＥＲＨ（Ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ ｒｅｌａｔｉｖｅ ｈｕｍｉｄｉｔｙ（平衡相対湿度））以下の湿度環境下（３０％ＲＨ以下）で行った。粗粉砕機にはパワーミル（昭和化学工作所製）、微粉砕はジェットミル（日本ニューマチック工業製）を使用した。
粉砕したＬ−アルギニン等の粉末の粒度(メジアン径)の測定は、レーザー回折式粒度分布測定機（ＨＥＲＯＳ ＆ ＲＯＤＯＳ ＳＹＭＰＡＴＥＣ社製）を用いて、以下の方法で行った。本明細書中、粒度(メジアン径)とは、この方法で測定した数値を意味する。
・粒度(メジアン径)の測定方法
粉砕したＬ−アルギニン等をそれぞれ適当な分散媒（例、Ｌ−アルギニンの場合、Ｌ−アルギニンの飽和エタノール溶液）に分散させ、湿式測定法（ＣＵＶＥＴＴＥ分散）により粒度分布を測定した。得られた体積基準粒度分布から粒度(メジアン径)を読み取った。

実施例１
内容量３５ｍＬのガラスバイアルにメジアン径約１２０μｍの塩酸セフォチアム１ｇ（力価）、メジアン径約１００μｍの炭酸ナトリウム８１ｍｇ及びメジアン径約１７０μｍのＬ−アルギニン５０８ｍｇを充填し、約７７ｋＰａの減圧下でゴム栓を打栓したバイアル製品とした。このバイアルに注射用精製水約５ｍＬを加え、軽く振とうすると、内容物は速やかに溶解した。

実施例２
メジアン径約１２０μｍの塩酸セフォチアム１００ｇ（力価）に対して、メジアン径約２０μｍの炭酸ナトリウム８．１ｇを添加し、混合機でよく混合する。内容量３５ｍＬのガラスバイアルに上記混合末の塩酸セフォチアム１ｇ（力価）相当分とメジアン径約１７０μｍのＬ−アルギニン５０８ｍｇを充填し、約７７ｋＰａの減圧下でゴム栓を打栓したバイアル製品とした。このバイアルに注射用精製水約５ｍＬを加え、軽く振とうすると、内容物は速やかに溶解した。

実施例３
メジアン径約１２０μｍの塩酸セフォチアム１ｋｇ（力価）に対して、メジアン径約２０μｍの炭酸ナトリウム８１ｇを添加し、混合機でよく混合する。内容量３５ｍＬのガラスバイアルに上記混合末の塩酸セフォチアム１ｇ（力価）相当分とメジアン径約１７０μｍのＬ−アルギニン５０８ｍｇを充填し、約７７ｋＰａの減圧下でゴム栓を打栓したバイアル製品とした。このバイアルを生理食塩液ハーフキット（１００ｍＬ）と連通後、生理食塩液約１０ｍＬをバイアル内に移し、軽く振とうすると、内容物は速やかに溶解した。内容液全量をハーフキットのプラボトル内に移した後、バイアルと両頭針を取り外した。プラボトルに輸液セットをセットし、点滴高さ約１ｍ、点滴時間２時間の条件で、点滴操作を行ったところ、点滴筒内の液面低下はほとんどなかった。

実施例４
メジアン径約１２０μｍの塩酸セフォチアム１ｋｇ（力価）に対して、メジアン径約２０μｍの炭酸ナトリウム８１ｇを添加し、混合機でよく混合する。この混合末にメジアン径約１７０μｍのＬ−アルギニン５０８ｇを添加し、混合機でよく混合する。内容量３５ｍＬのガラスバイアルに上記混合末の塩酸セフォチアム１ｇ（力価）相当分を充填し、約７７ｋＰａの減圧下でゴム栓を打栓したバイアル製品とした。このバイアルを５℃で保管した生理食塩液ハーフキット（１００ｍＬ）と連通後、生理食塩液約１０ｍＬをバイアル内に移し、軽く振とうすると、内容物は速やかに溶解した。内容液全量をハーフキットのプラボトル内に移した後、バイアルと両頭針を取り外した。プラボトルに輸液セットをセットし、４０℃の温度環境下、点滴高さ約１ｍ、点滴時間２時間の条件で、点滴操作を行ったところ、点滴筒内の液面は約３ｍｍで、生理食塩液単独で点滴操作を行ったときとほとんど差はなかった。

実施例５
メジアン径約１２０μｍの塩酸セフォチアム５００ｇ（力価）に対して、メジアン径約２０μｍの炭酸ナトリウム３００ｇを添加し、混合機でよく混合する。内容量３５ｍＬのガラスバイアルに上記混合末の塩酸セフォチアム１ｇ（力価）相当分とメジアン径約１７０μｍのＬ−アルギニン５８０ｍｇを充填し、約７７ｋＰａの減圧下でゴム栓を打栓したバイアル製品とした。このバイアルに注射用精製水約５ｍＬを加え、軽く振とうすると、内容物は速やかに溶解した。

実施例６
メジアン径約１２０μｍの塩酸セフォチアム１ｋｇ（力価）に対して、メジアン径約２０μｍの炭酸ナトリウム１１３．９ｇを添加し、混合機でよく混合する。この混合末にメジアン径約３５μｍのＬ−アルギニン４５７．５ｇを加え、混合機でよく混合する。簡単な操作にて開通可能な隔壁で隔てられた２室を有するソフトバッグでその一室に予め生理食塩液が充填されたバッグのもう一室に上記混合末の塩酸セフォチアム１ｇ（力価）相当分を充填し、バッグ製品とした。このバッグの溶解液側を押さえ、隔壁部を開通させ、ポンピング操作を２〜３回行うと、内容物は速やかに溶解した。バッグに輸液セットをセットし、点滴高さ約１ｍ、点滴時間１時間の条件で、点滴操作を行ったところ、点滴筒内の液面低下はほとんどなかった。

実施例７
メジアン径約１２０μｍの塩酸セフォチアム１ｋｇ（力価）に対して、メジアン径約２０μｍの炭酸ナトリウム１１３．９ｇを添加し、混合機でよく混合する。この混合末にメジアン径約３５μｍのＬ−アルギニン４５７．５ｇを添加し、混合機でよく混合する。内容量３５ｍＬのガラスバイアルに上記混合末の塩酸セフォチアム１ｇ（力価）相当分を充填し、約８５ｋＰａの減圧下でゴム栓を打栓したバイアル製品とした。このバイアルに注射用精製水約２０ｍＬを加え、軽く振とうすると、内容物は速やかに溶解した。

実施例８
内容量３５ｍＬのガラスバイアルに化合物（Ｉ）酢酸塩１ｇ（力価）、炭酸ナトリウム１２３．８ｍｇ、Ｌ−アルギニン４５８ｍｇおよび亜硫酸ナトリウム１８．４ｍｇを充填し、約７７ｋＰａの減圧下でゴム栓を打栓したバイアル製品とした。このバイアルに注射用精製水約１０ｍＬを加え、軽く振とうすると、内容物は速やかに溶解した。

実施例９
化合物（Ｉ）酢酸塩１００ｇ（力価）に対して、炭酸ナトリウム１２．３８ｇを添加し、混合機でよく混合する。内容量３５ｍＬのガラスバイアルに上記混合末の化合物（Ｉ）酢酸塩１ｇ（力価）相当分とＬ−アルギニン４５８ｍｇおよび亜硫酸ナトリウム１８．４ｍｇを充填し、約７７ｋＰａの減圧下でゴム栓を打栓したバイアル製品とした。このバイアルに注射用精製水約１０ｍＬを加え、軽く振とうすると、内容物は速やかに溶解した。

実施例１０
内容量３５ｍＬのガラスバイアルに化合物（Ｉ）酢酸塩１ｇ（力価）を充填し、約７７ｋＰａの減圧下でゴム栓を打栓したバイアル製品とした。
専用溶解液として、炭酸ナトリウム１２３．８ｍｇ、Ｌ−アルギニン４５８ｍｇおよび亜硫酸ナトリウム１８．４ｍｇを１０ｍＬの蒸留水に溶解し、アンプルに充填し、空間部を窒素置換し熔閉した。
バイアル製品に専用溶解液を加え、軽く振とうすると、内容物は速やかに溶解した。

実施例１１
化合物（Ｉ）酢酸塩１００ｇ（力価）に対して、炭酸ナトリウム１２．３８ｇを添加し、混合機でよく混合する。内容量３５ｍＬのガラスバイアルに上記混合末の化合物（Ｉ）酢酸塩１ｇ（力価）相当分を充填し、約７７ｋＰａの減圧下でゴム栓を打栓したバイアル製品とした。
専用溶解液として、Ｌ−アルギニン４５８ｍｇおよび亜硫酸ナトリウム１８．４ｍｇを１０ｍＬの蒸留水に溶解し、アンプルに充填し、空間部を窒素置換し熔閉した。
バイアル製品に専用溶解液を加え、軽く振とうすると、内容物は速やかに溶解した。

実験例１
内気圧を７７ｋＰａに調整したことを除き、実施例１と同様に製造したバイアル製品を２５℃の製品温度に調整し、注射器で同温度の注射用精製水約５ｍＬを加え、軽く振とうし、内容物を完全に溶解させた後の内気圧を測定した結果、１０９ｋＰａであり、溶液を注射器で抜き出したところ、溶液の漏れなく、容易に抜き出すことができた。

本発明によれば、通常想定されないような好ましくない使用条件下（急激な温度上昇）でもバイアル内気圧の過度の上昇や点滴筒内の液面低下を引き起こすことなく、かつ各成分が速やかに溶解し、さらに固体成分が溶解したことの目視による確認を速やかに行うことができる酸性医薬化合物含有注射用組成物を提供することができる。

Claims (17)

1. 酸性医薬化合物、炭酸ナトリウムおよびアルギニンを含有し、少なくとも酸性医薬化合物が固体である注射用組成物であって、
   該酸性医薬化合物が、セフォチアム、セフメノキシム、セフォゾプランまたは式
   

   

   で表される化合物の、有機酸塩、無機酸塩、有機酸付加物または無機酸付加物であり、
   炭酸ナトリウムおよびアルギニンの総量が、酸性医薬化合物１当量に対して０．３〜６．２当量であり、
   炭酸ナトリウムの量が、酸性医薬化合物１当量に対して０．１〜３．４当量である、注射用組成物。
2. 水性溶媒中において炭酸ナトリウムと酸性医薬化合物とを混合した時に少量の二酸化炭素が発生することを特徴とする請求項１記載の注射用組成物。
3. 酸性医薬化合物が、セフォチアム、セフメノキシム、またはセフォゾプランの塩酸塩である請求項１記載の注射用組成物。
4. 酸性医薬化合物が塩酸セフォチアムである請求項１記載の注射用組成物。
5. 溶解後のｐＨが３．５〜９．５である請求項１記載の注射用組成物。
6. 炭酸ナトリウムおよびアルギニンの総量が、酸性医薬化合物１重量部に対して０．０７〜０．８２重量部である請求項１記載の注射用組成物。
7. 炭酸ナトリウムの量が、酸性医薬化合物１重量部に対して０．０１〜０．２２重量部である請求項１記載の注射用組成物。
8. アルギニンの量が、酸性医薬化合物１当量に対して０．２〜２．８当量である請求項１記載の注射用組成物。
9. アルギニンの量が、酸性医薬化合物１重量部に対して０．０６〜０．６０重量部である請求項１記載の注射用組成物。
10. 請求項１記載の注射用組成物を含有するバイアル製剤。
11. ２５℃における内気圧が４０〜１００ｋＰａである請求項１０記載のバイアル製剤。
12. 請求項１記載の注射用組成物を含有するキット製剤。
13. 請求項１記載の注射用組成物を含有する３〜５０ｍＬのバイアルを含有し、当該バイアルの２５℃における内気圧が４０〜１００ｋＰａである請求項１２記載のキット製剤。
14. 請求項１記載の注射用組成物を含有する５１〜３００ｍＬのバイアルを含有し、当該バイアルの２５℃における内気圧が０.５〜３９ｋＰａである請求項１２記載のキット製剤。
15. （ｉ）固体である請求項１記載の注射用組成物が封入されている部屋と、（ｉｉ）注射用の生理食塩液またはブドウ糖液が封入されている部屋とを有し、当該２部屋が用時に開通されるように構成されている請求項１記載の注射用組成物。
16. 請求項１記載の組成物の溶液を凍結乾燥してなる注射用組成物。
17. 請求項１記載の組成物の溶液を凍結してなる注射用組成物。