ES2346573T3 - Composiciones de cefquinoma y metodos para su uso. - Google Patents

Abstract

Una composición líquida adecuada para administración parenteral a un mamífero, pez o ave, caracterizada por que la composición comprende: una cantidad terapéuticamente eficaz de cefquinoma o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y fosfato de sodio dibásico.

Description

Composiciones de cefquinoma y métodos para su uso.

Remisión a solicitudes de patente relacionadas

Esta patente reivindica prioridad respecto a la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos Nº 60/731.463 (presentada el 29 de octubre de 2005) y la Solicitud de Patente Europea Nº 06111029.2 (presentada el 13 de marzo de 2006).

Campo de la invención

Esta invención se refiere generalmente a composiciones de cefquinoma (incluyendo composiciones que comprenden sales de cefquinoma), los procesos para preparar tales composiciones, los usos de tales composiciones para preparar medicamentos, los kits para preparar tales composiciones y los métodos para usar tales composiciones y kits para tratar infecciones.

Antecedentes de la invención

La cefquinoma (Nº CAS 84957-30-2) es un antibiótico de \beta-lactama de la clase cefalosporinas. Tiene un amplio espectro de actividad contra bacterias gram-positivas y bacterias gram-negativas, incluyendo Actinobacillus spp.,
Actinobacillus pleuropneumoniae, Haemophilus spp., Clostridium spp., Corynebacterium, Erysipelothrix rhusiopatiae, Streptococcus spp. y Pasteurella spp. La cefquinoma puede usarse, por ejemplo, para tratar meningitis causada por Streptococcus suis, epidermitis causada por Staphylococcus spp. y el síndrome de mastitis-metritis-agalactia ("MMA") causado por E. coli y Staphylococcus spp. La forma de la molécula de cefquinoma tiende a facilitar la distribución en animales tratados y el paso a través de las paredes de las células bacterianas, dando como resultado un efecto bactericida rápido después de la inyección. También tiende a ser resistente contra la inactivación por bacterias que producen \beta-lactamasa.

Las formulaciones de cefquinoma disponibles en el mercado han incluido, por ejemplo, COBACTAN 2,5%™, comercializado por Intervet International B.V., Boxmeer, The Netherlands. COBACTAN 2,5%™, que también se ha comercializado con el nombre CEPHAGUARD 2,5%™, contiene 25 mg/ml de sulfato de cefquinoma (Nº CAS 123766-80-3):

1

es decir, hidróxido de 1-[[6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)glioxilamido]-2-carboxi-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo
[4.2.0]oct-2-en-3-il]metil]-5,6,7,8-tetrahidroquinolinio, sal interna 7^{2}-(Z)-(O-metiloxima), sulfato. En esta formulación, el sulfato de cefquinoma se suspende en oleato de etilo. Se ha indicado que las inyecciones intramusculares o subcutáneas de COBACTAN 2,5%™ a una dosis de 1 mg de sulfato de cefquinoma por kg de peso corporal, generalmente dan como resultado una concentración de plasma eficaz durante un período de 8-12 horas. Con tal dosificación, se recomienda un tratamiento con inyecciones diarias durante 3-5 días consecutivos.

En la Patente de Estados Unidos Nº 5.071.979, Lattrell et al. analizan un género de compuestos de cefalosporina, así como los métodos para preparar tales compuestos y los métodos para usar tales compuestos para tratar las infecciones bacterianas. Este género incluye cefquinoma y sales de adición de ácidos fisiológicamente aceptables de la misma.

En la Patente de Estados Unidos Nº 4.845.087, Lattrell et al. analizan las sales de adición de ácidos cristalinas de cefquinoma y el uso de tales sales cristalizadas para tratar infecciones bacterianas. Lattrell et al. indican que las sales cristalizadas muestran propiedades antibacterianas contra gérmenes bacterianos gram-positivos y gram-negativos. Lattrell et al. indican también que las sales cristalizadas son inesperadamente activas contra bacterias que forman penicilinasa y cefalosporinasa y muestran propiedades toxicológicas y farmacológicas favorables, convirtiéndolas en agentes quimioterapéuticos valiosos.

En la Patente de Estados Unidos Nº 5.747.484, Lattrell et al. analizan un género de sales de adición de ácido fenol carboxílico de compuestos de cefalosporina, así como los métodos para preparar tales compuestos y los métodos para usar tales compuestos para tratar infecciones bacterianas. Este género incluye sales de adición de ácido carboxílico de cefquinoma. Lattrell et al. indican que estas sales proporcionan ventajas basadas en su baja solubilidad y farmacocinética en animales.

En la Patente de Estados Unidos Nº 4.692.516, Kirrstetter et al. analizan un proceso para preparar un género de 3-piridinio-metil-cefalosporinas mediante el reemplazo nucleófilo en presencia de trialquil-C_{1}-C_{4} yodosilano. El género de cefalosporina incluye cefquinoma.

En la Patente de Estados Unidos Nº 6.911.441, Schmid et al. analizan las composiciones de una cefalosporina (por ejemplo, cefquinoma) en un vehículo de liberación que comprende un aceite y diestearato de aluminio. Schmid et al. indican que tales composiciones proporcionan una duración prolongada de la concentración eficaz en plasma sanguíneo de la cefalosporina después de la inyección a un animal.

El documento EP 0 388 510 describe una formulación parenteral que comprende decaplanina y un derivado de cefalosporina.

A pesar de lo anterior, continua habiendo una necesidad de formulaciones de cefquinoma alternativas que, por ejemplo, permitan la dosificación consistente, sean simples de administrar (por ejemplo, se administren fácilmente por inyección), permanezcan estables a temperaturas ambiente, se absorban rápidamente, tengan alta tolerabilidad local, tengan retención en el día cero y/o tengan descarte de leche en el día cero. La siguiente descripción describe tales formulaciones y métodos para usar tales formulaciones.

Sumario de la invención

Esta invención se refiere a composiciones de cefquinoma y a su uso para tratar infecciones en animales. Tales composiciones son particularmente adecuadas para usarse con mamíferos. Tales mamíferos incluyen, por ejemplo, porcinos, bovinos y equinos. Además, se contempla que tales mamíferos incluyen, por ejemplo, otros mamíferos de granja o ganado (por ejemplo, cabras, ovejas, etc.), mamíferos de laboratorio (por ejemplo, ratones, ratas, etc.), animales de compañía (por ejemplo, perros, gatos, etc.) y mamíferos salvajes y de zoo (por ejemplo, búfalo, ciervo, etc.). Se contempla que las composiciones de esta invención también son adecuadas para su uso con otros animales, tales como aves (por ejemplo, pavos, pollos, etc.) y peces.

En resumen, por lo tanto, esta invención se refiere, en parte, a una composición líquida (particularmente acuosa) adecuada para la administración parenteral a un animal. La composición comprende cefquinoma o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Además, la composición comprende fosfato de sodio dibásico (es decir, Na_{2}HPO_{4}).

Esta invención también se refiere, en parte, al uso de una composición líquida descrita anteriormente para preparar un medicamento, particularmente un medicamento para tratar una infección bacteriana en un animal.

Esta invención también se refiere, en parte, a un método para tratar una infección bacteriana en un animal. El método comprende formar una composición líquida. La composición comprende cefquinoma o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Además, la composición comprende fosfato de sodio dibásico.

La invención también se refiere, en parte, a un kit. El kit comprende un primer volumen que comprende una cantidad de cefquinoma terapéuticamente eficaz o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Además, el kit comprende un segundo volumen que comprende agua. Además, el kit comprende fosfato de sodio dibásico o un hidrato del mismo. El fosfato de sodio dibásico o el hidrato pueden estar presentes en el primer volumen, en el segundo volumen y/o en un tercer volumen.

Los beneficios adicionales de la invención de los Solicitantes serán evidentes para los expertos en la materia a partir de la lectura de esta memoria descriptiva.

Descripción detallada de las realizaciones preferidas

Esta descripción detallada de las realizaciones preferidas está destinada únicamente a informar a otros expertos en la materia de la invención de los Solicitantes, sus principios y su aplicación práctica, por lo que otros expertos en la materia puedan adaptar y poner en práctica la invención en sus numerosas formas, puesto que éstas pueden ser las más apropiadas para los requisitos de un uso particular. Esta descripción detallada y sus ejemplos específicos, aunque indican realizaciones preferidas de esta invención, se proponen sólo para propósitos de ilustración. Esta invención, por lo tanto, no está limitada a las realizaciones preferidas descritas en esta memoria descriptiva y puede modificarse de distinta manera.

Las composiciones de esta invención pueden usarse para tratar una infección bacteriana gram-positiva, una infección bacteriana gram-negativa o ambas. En algunas realizaciones, por ejemplo, la composición puede usarse para tratar una infección por Actinobacillus spp., Actinobacillus pleuropneumoniae, Haemophilus spp., Clostridium spp., Corynebacterium, Erysipelothrix rhusiopatiae, Streptococcus spp. y/o Pasteurella spp. Ejemplificando adicionalmente, la composición puede usarse para tratar infecciones respiratorias (por ejemplo, infecciones por Mannheimia haemolytica en animales bovinos), infecciones de las patas, septicemia, meningitis causada por Streptococcus suis, epidermitis causada por Staphylococcus spp. y/o síndrome de mastitis-metritis-agalactia causado por E. coli o Staphylococcus spp.

Generalmente, las composiciones de esta invención se destinan para administrarse por vía parenteral, aunque se contemplan otros modos de administración. La "administración parenteral" incluye, por ejemplo, inyecciones subcutáneas, inyecciones intravenosas, inyecciones intramusculares, inyecciones intraesternales, inyecciones submucosa e infusión.

La administración parenteral de compuestos de cefquinoma puede conseguirse usando una solución acuosa de cefquinoma o una sal de la misma. Tal solución acuosa, sin embrago, tiende a ser inestable durante largos períodos de tiempo. Por lo tanto, una estrategia de envasado preferida comprende usar un envase (por ejemplo, un vial) que comprende el ingrediente activo de cefquinoma y un envase separado (por ejemplo, un segundo vial) que comprende el disolvente. Inmediatamente antes de la administración, el usuario puede mezclar el ingrediente activo de cefquinoma con el disolvente para formar la solución acuosa para la administración parenteral. Aunque se contempla que la cefquinoma libre puede usarse de acuerdo con esta estrategia de envasado, el uso de una sal de cefquinoma farmacéuticamente aceptable es típicamente más preferido. Más específicamente, diversas sales de cefquinoma tienden a mostrar mayor estabilidad en forma de sólido. Las sales contempladas incluyen, por ejemplo, diclorhidrato de cefquinoma, sulfato de cefquinoma, 6-hidroxinaftoato de cefquinoma ("naftoato de cefquinoma ") y 2,4-dihidroxibenzoato de cefquinoma ("hidroxibenzoato de cefquinoma"). Generalmente, se prefiere el sulfato de cefquinoma debido a sus propiedades cristalinas, solubilidad en agua y perfil de estabilidad.

En general, la composición se administra a una dosificación que proporciona una cantidad terapéuticamente eficaz de cefquinoma o una sal de la misma al animal destinatario. Esto es particularmente cierto cuando la cefquinoma o sal de la misma es el único ingrediente activo en la composición. En tanto que la cefquinoma o sal de la misma se administre con otro ingrediente o ingredientes activos, la dosificación comprende preferiblemente una cantidad de la cefquinoma o sal de la misma que, junto con la cantidad del otro ingrediente o ingredientes activos, constituye una cantidad terapéuticamente eficaz.

Como se usa en esta patente, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" constituye una cantidad que es suficiente para prevenir, reducir el riesgo de, retrasar el comienzo de, mejorar, suprimir o erradicar una infección por patógeno o patógenos diana. Generalmente, la cantidad terapéuticamente eficaz se define como la cantidad necesaria para conseguir una concentración eficaz para controlar al patógeno o patógenos diana en el sitio de la infección (o, cuando se usa para prevenir, reducir el riesgo de o retrasar el comienzo de la infección, en un sitio susceptible de infección). La concentración en el sitio de infección (o en un sitio susceptible de infección) es preferiblemente igual, al menos, al valor del nivel MIC_{90} (concentración inhibitoria mínima, es decir, la concentración que inhibe el crecimiento del 90% del patógeno diana) de la cefquinoma o sal de la misma para el patógeno diana. Por ejemplo, la MIC_{90} para Mannheimia haemolytica es de aproximadamente 0,25 \mug/ml.

Aunque se contempla que las composiciones de esta invención pueden dosificarse a una frecuencia menor de una vez al día (por ejemplo, un día sí y uno no), las composiciones se dosifican típicamente al menos una vez al día. La dosis diaria total preferida de la cefquinoma o sal de la misma es típicamente mayor de aproximadamente 0,5 mg/kg (es decir, gramos de cefquinoma o sal de la misma por kilogramo de peso corporal). En algunas realizaciones, la dosis diaria es de aproximadamente 1 a aproximadamente 15 mg/kg. En algunas de estas realizaciones, la dosis diaria es de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 mg/kg. En otras de estas realizaciones, la dosis diaria es de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 mg/kg. Aunque se prefieren típicamente las dosis diarias únicas, se contempla que las composiciones de dosificación unitaria pueden contener menos que la dosis diaria total y que tales dosis menores se administran dos o más veces al día para conseguir la dosis diaria total deseada. Por ejemplo, para la septicemia de potro, puede ser preferible administrar dos dosis de 1 mg/kg cada 12 horas. Debe reconocerse que múltiples dosis por día, en algunos casos, pueden usarse múltiples dosis por día para aumentar la dosis diaria total, si se desea.

Los factores que afectan al régimen de dosificación preferido incluyen el tipo (por ejemplo, especie y raza), edad, peso, sexo, dieta, actividad y estado del paciente animal; la gravedad de la afección patológica; el aparato usado para administrar la composición, así como el tipo de administración parenteral usada (por ejemplo, subcutánea, intramuscular, submucosa); las consideraciones farmacológicas, tales como la actividad, eficacia, farmacocinética y perfiles toxicológicos de la composición particular administrada; la existencia de un ingrediente o ingredientes activos adicionales en la composición; y si la composición se está administrando como parte de una combinación de fármaco y/o vacuna. Por lo tanto, la dosificación empleada en realidad puede variar para pacientes animales específicos, y, por lo tanto, puede desviarse de las dosificaciones típicas expuestas anteriormente. La determinación de tales ajustes de dosificación está generalmente dentro del alcance de los expertos en la materia usando medios convencionales. Se contempla que la composición puede administrarse al paciente animal una única vez. En general, sin embargo, la composición se administra diariamente durante al menos aproximadamente 2 días, más típicamente diariamente durante de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 días y aún más típicamente diariamente durante de aproximadamente 3 a aproximadamente 5 días.

La concentración de la cefquinoma o sal de la misma en la composición es preferiblemente suficiente para proporcionar la cantidad terapéuticamente eficaz deseada de cefquinoma o sal de la misma en un volumen que es aceptable para la administración parenteral. El volumen aceptable máximo puede variar, por ejemplo, dependiendo de los aparatos que se usen para la administración, el tipo de administración parenteral, el tamaño del animal destinatario y los deseos subjetivos del usuario. Generalmente, una dosificación parenteral no excede de aproximadamente 100 ml, más típicamente de aproximadamente 75 ml y más típicamente de aproximadamente 50 ml. En algunas realizaciones, el volumen de dosificación preferido es de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 ml o de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 ml. Muchos caballos adultos, por ejemplo, pesan alrededor de 450 kg. Con una solución al 4,5%, el caballo se puede dosificar con 1 mg/kg usando 10 ml de la solución. Un volumen de este tipo es a menudo ventajoso porque puede administrase típicamente con una inyección (mejor que múltiples inyecciones), dada la disponibilidad comercial de jeringas de 10 ml.

En general, la concentración preferida de cefquinoma o sal de la misma en la composición es de al menos aproximadamente 20 mg/ml, al menos de aproximadamente 30 mg/ml, de aproximadamente 40 a aproximadamente
57 mg/ml o de aproximadamente 40 a aproximadamente 55 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración de cefquinoma o sal de la misma en la composición es de aproximadamente 44 a aproximadamente 57 mg/ml. En algunas realizaciones, la masa de cefquinoma activa está presente en la composición a una concentración de aproximadamente 44 a aproximadamente 48 mg/ml. En algunas realizaciones, la masa de cefquinoma activa está presente en la composición a una concentración de aproximadamente 44 a aproximadamente 46 mg/ml. En algunas realizaciones, el sulfato de cefquinoma está presente en la composición a una concentración de aproximadamente 52 a aproximadamente
57 mg/ml. En algunas realizaciones, el sulfato de cefquinoma está presente en la composición a una concentración de aproximadamente 52 a aproximadamente 55 mg/ml. La concentración de la cefquinoma o sal de la misma preferiblemente no excede la concentración de saturación a temperatura ambiente (o la temperatura a la que se administra la composición).

De acuerdo con esta invención, los Solicitantes han descubierto que una solución de fosfato de sodio dibásico puede usarse ventajosamente para reconstituir un sólido de cefquinoma para formar una composición acuosa para administración parenteral. El uso de la solución de fosfato de sodio dibásico soluciona la necesidad de solubilizar la cefquinoma (o una sal de la misma) y la necesidad de neutralizar la cefquinoma (o una sal de la misma). Una solución acuosa que comprende cefquinoma o una sal de la misma sola, a las concentraciones contempladas por esta invención, es ácida. En ausencia de una base, el pH para una solución de este tipo sería menor de 7 y normalmente cercano a aproximadamente 1,5. Se prefiere que esté presente suficiente fosfato de sodio dibásico en la composición para conferir un pH de al menos 4 a la composición. En algunas de estas realizaciones, está presente suficiente fosfato de sodio dibásico para conferir un pH de aproximadamente 4 a aproximadamente 8 a la composición. En otras de estas realizaciones, está presente suficiente fosfato de sodio dibásico para conferir un pH de aproximadamente 5 a aproximadamente 7,5 a la composición. En otras de estas realizaciones, está presente suficiente fosfato de sodio dibásico para conferir un pH de aproximadamente 6 a aproximadamente 7 a la composición. En otra de estas realizaciones, está presente suficiente fosfato de sodio dibásico para conferir un pH de aproximadamente 6,2 a aproximadamente 6,7 a la composición. Un ejemplo de un pH preferido para la composición es 6,3. Otro ejemplo de un pH preferido para la composición es 6,5.

La concentración preferida de fosfato de sodio dibásico puede variar, por ejemplo, dependiendo de si se usa cefquinoma o una sal de cefquinoma; el tipo de sal, en tanto que se use una sal; la concentración de la cefquinoma o sal de la misma; el pH preferido para el animal destinatario particular; y la presencia y concentración de cualquier otro ingrediente activo o inactivo en la composición. Normalmente, la concentración de fosfato de sodio dibásico es de al menos aproximadamente 100 mM, de aproximadamente 150 a aproximadamente 500 mM, de aproximadamente 250 a aproximadamente 400 mM o de aproximadamente 300 a aproximadamente 350 mM.

Se contempla que el fosfato de sodio dibásico puede envasarse separadamente de la cefquinoma o sal de la misma. En tales realizaciones, la cefquinoma o sal está típicamente en la forma de un sólido y el fosfato de sodio dibásico está en forma de una solución acuosa que se usa para reconstituir la cefquinoma o sal de la misma antes de la administración. Un fosfato de sodio dibásico de este tipo puede prepararse, por ejemplo, disolviendo el propio fosfato de sodio dibásico (Na_{2}HPO_{4}) en agua. Típicamente, sin embargo, en lugar de eso se disuelve un hidrato de fosfato de sodio dibásico en agua para formar la solución. Los hidratos adecuados pueden incluir, por ejemplo, el dihidrato (Na_{2}HPO_{4}^{-}2H_{2}O) y el heptahidrato (Na_{2}HPO_{4}^{-}7H_{2}O).

Aunque el fosfato de sodio dibásico es un tampón preferido, se contemplan otros tampones para usar solos o en combinación. Generalmente, la selección de un tampón adecuado depende de factores tales como, por ejemplo, el pH, la osmolalidad y la estabilidad conferida por el tampón al disolvente y la composición final para la administración parenteral. Los tampones alternativos contemplados incluyen, por ejemplo, acetato de sodio, fosfato de potasio monobásico, fosfato de sodio monobásico, bicarbonato de sodio y carbonato de sodio.

Se contempla que la composición puede comprender uno o más excipientes, vehículos y/o adyuvantes farmacéuticamente aceptables (denominados colectivamente como "excipientes"), además de la cefquinoma o sal de la misma, fosfato de sodio dibásico y agua. Por ejemplo, aunque las composiciones de esta invención (así como sus componentes individuales) no son susceptibles generalmente del crecimiento bacteriano, puede ser deseable en algunos casos que la composición (particularmente el disolvente) comprenda uno o más conservantes. La presencia de un conservante, por ejemplo, puede proporcionar un beneficio para las composiciones o disolventes que pueden almacenarse durante largos periodos de tiempo, por ejemplo, días, semanas, meses o años. Cuando se selecciona un conservante adecuado, los factores a considerar incluyen, por ejemplo, su actividad antimicrobiana (por ejemplo, contra S. aureus, P. aeruginosa, C. albicans y/o A. niger); el intervalo de pH al que tiene la actividad antimicrobiana deseada; la concentración mínima a la que tiene la actividad antimicrobiana deseada; su solubilidad acuosa y otras características físicas (por ejemplo, el potencial para provocar espumación); su idoneidad para el uso parenteral; sus posibles interacciones con el ingrediente o ingredientes activos (por ejemplo, su efecto sobre la solubilidad de un ingrediente activo); sus posibles interacciones con los ingredientes no activos (por ejemplo, su efecto sobre la estabilidad del disolvente); y cualquier regulación gubernamental que pueda aplicarse donde la composición o el disolvente se estén fabricando, comercializando o usando. Los conservantes contemplados incluyen, por ejemplo, parabenos, propilenglicol, cloruro de benzalconio, feniletanol, clorocresol, metacresol, etanol, fenoxietanol y alcohol bencílico. Generalmente, se prefiere el alcohol bencílico. La concentración del conservante es típicamente mayor de aproximadamente 5 mg/ml. En algunas realizaciones (por ejemplo, cuando el conservante es alcohol bencílico), la concentración es de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 mg/ml, de 7,5 a aproximadamente 15 mg/ml, de aproximadamente 10 a aproximadamente
15 mg/ml, o aproximadamente 10 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración es de al menos aproximadamente 10 mg/ml. En general, la concentración del conservante o conservantes es menor de aproximadamente 150 mg/ml y, más típicamente, no mayor de aproximadamente 20 mg/ml.

Además, la presente invención comprende kits que son adecuados para usar en la realización de los métodos de tratamiento descrito anteriormente. El kit comprende una primera forma de dosificación que comprende cefquinoma o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, sulfato de cefquinoma). El kit también comprende al menos un componente adicional, y, típicamente, instrucciones para usar la primera forma de dosificación con el componente o componentes adicionales. El componente o los componentes adicionales, por ejemplo, pueden ser uno o más ingredientes adicionales que pueden mezclarse con la primera forma de dosificación antes o durante la administración. El componente o los componentes adicionales pueden alternativamente (o adicionalmente) comprender uno o más aparatos para la administración de la primera forma de dosificación, materiales farmacéuticos o biológicos adicionales y/o herramientas de diagnóstico. El aparato para la administración puede ser, por ejemplo, una jeringa, un inyector de compresión o cualquier otro vehículo de suministro parenteral médicamente aceptable.

En algunas realizaciones preferidas, la primera forma de dosificación comprende un sólido (por ejemplo, en polvo) en un primer envase y el segundo componente comprende un disolvente en un segundo envase. Preferiblemente, el disolvente tiene suficientes propiedades químicas y está en una cantidad suficiente para solubilizar el sólido tras la mezcla. En estas realizaciones, se desea generalmente que el sólido se disuelva en el disolvente en menos de aproximadamente 5 minutos (o menos de aproximadamente 2 minutos, menos de aproximadamente 1 minuto, o menos de aproximadamente 30 segundos o menos de 15 segundos) después de mezclar el sólido con el disolvente a 25ºC. También es deseable que el disolvente tenga propiedades químicas que permitan al sólido mantenerse disuelto en el disolvente a 25ºC durante al menos 5 minutos, al menos 10 minutos, al menos una hora, al menos un día, al menos una semana o al menos un mes.

El primer y segundo envases pueden estar unidos o separados. Preferiblemente, ambos envases tienen una forma, tamaño, composición y limpieza que son adecuados para el uso farmacéutico. Los envases adecuados pueden ser, por ejemplo, viales que tienen un volumen de aproximadamente 30 a aproximadamente 100 ml. Tales viales son típicamente adecuados para los kits usados para tratar, por ejemplo, porcinos, bovinos y equinos.

Preferiblemente, el envase que contiene el sólido (y, en algunas realizaciones, la composición final que contiene el sólido reconstituido en un disolvente) es adecuado para soluciones ácidas (es decir, un pH de menos de 7) y soluciones ligeramente básicas. Tales soluciones generalmente tienen un pH de no más de 7,5. Los intervalos de pH típicos son de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 7,5, de aproximadamente 5,5 a aproximadamente 7,5 o de aproximadamente 6,3 a aproximadamente 6,5. En algunas realizaciones, el envase que contiene el disolvente comprende un envase de vidrio de tipo II.

Preferiblemente, el envase que contiene el disolvente es adecuado para las soluciones básicas (es decir, un pH mayor de 7), particularmente en las realizaciones en las que el disolvente comprende una solución de fosfato de sodio dibásico, que tienen típicamente un pH de al menos aproximadamente 8,0, de aproximadamente 8,5 a aproximadamente 9,5 o de aproximadamente 9,1 a aproximadamente 9,3. En algunas realizaciones, el envase del disolvente comprende un envase de vidrio de tipo I. En otras realizaciones, el envase del disolvente comprende una resina de calidad farmacéutica. En tales realizaciones, por ejemplo, la combinación envase/disolvente puede prepararse a través de un proceso continuo que usa un aparato de soplado-carga-sellado en el que se forma el envase, se carga con el disolvente estéril y se sella en una única área estéril, cerrada, sin la intervención humana.

Preferiblemente, los kits que comprenden dos envases incluyen un mecanismo que permite que el contenido de un envase se transfiera al otro para la mezcla sin contaminación. Cuando un envase contiene sólidos de cefquinoma (o una sal de la misma) y otro envase contiene un disolvente, el kit, por ejemplo, puede comprender una punta de transferencia (por ejemplo, una aguja con ventilación) que forma una parte de, puede estar agujereada a través de, o puede conectarse a (a través, por ejemplo, de una conexión de rosca) la parte superior del envase del disolvente. En tales realizaciones, la tapa del envase que contiene el sólido puede comprender un tapón de goma elástico u otra estructura (por ejemplo, un tapón de bromobutilo) que puede agujerearse mediante la punta, permitiendo así que el disolvente fluya desde el envase del disolvente al envase que contiene el sólido para la mezcla. En el caso en que el envase del disolvente sea un material de resina blanda, el disolvente puede, por ejemplo, forzarse dentro del envase que contiene el sólido apretando suavemente el envase del disolvente.

Después de la retirada de la punta, se permite preferiblemente que el sólido se disuelva en el disolvente. La mezcla puede agitarse mediante, por ejemplo, el movimiento suave del brazo o la mano, para garantizar que el sólido se disuelve completamente. Una vez que el sólido se haya disuelto, la aguja de un aparato de jeringa puede insertarse a través de la misma goma u otra estructura para extraer la mezcla del envase y tenerla dentro de la jeringa para la administración parenteral al paciente animal.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos son meramente ilustrativos y no limitan de ninguna manera al resto de esta descripción.

Ejemplo 1 Ejemplo de kit

Puede prepararse un kit que tenga los siguientes componentes:

(1)

un vial de vidrio de tipo II, incoloro, de 100 ml, que comprende 5,56 g de sulfato de cefquinoma. Esto es equivalente a 4,5 g de masa de cefquinoma activa, teniendo en cuenta la pureza media (es decir, 810 mg/g).

(2)

un vial de vidrio de tipo I, incoloro, de 100 ml, que comprende una solución de fosfato de sodio dibásico preparada combinando 4,936 g de Na_{2}HPO_{4}^{-}2H_{2}O, 0,96 g de alcohol bencílico y suficiente agua estéril para conseguir que el volumen total en el vial sea de 96 ml.

Un kit análogo que tenga menores cantidades puede prepararse de forma similar. Por ejemplo, puede prepararse un kit que tenga los siguientes componentes:

(1)

un vial de vidrio de tipo II, incoloro, de 30 ml, que comprende 1,67 g sulfato de cefquinoma. Esto es equivalente a 1,35 g de masa de cefquinoma activa.

(2)

un vial de vidrio de tipo I, incoloro, de 30 ml, que comprende una solución de fosfato de sodio dibásico preparada combinando 1,491 g de Na_{2}HPO_{4}^{-}2H_{2}O, 0,29 g de alcohol bencílico y suficiente agua estéril para conseguir que el volumen total en el vial sea de 29 ml.

Ejemplo 2 Otro ejemplo de kit

Se preparó un kit que tenía los siguientes componentes:

(1)

un vial de vidrio de tipo II, incoloro, de 100 ml, que comprende 5,56 g de sulfato de cefquinoma.

(2)

un vial de vidrio de tipo I, incoloro, de 100 ml, que comprende una solución de fosfato de sodio dibásico preparada combinando 7,742 g de Na_{2}HPO_{4}^{-}7H_{2}O y suficiente agua estéril para conseguir que el volumen total en el vial sea de 96 ml.

Ejemplo 3 Estudio de Abstinencia y Tolerancia en Ganado Vacuno

Se realizó un estudio para determinar la concentración de residuos de cefquinoma en el tejido de músculo y de riñón en un único punto temporal a las 12 (\pm0,5) h después de la administración subcutánea diaria de 2 mg de masa de cefquinoma activa por kilogramo de peso corporal, durante cinco días consecutivos. Además, se realizó la evaluación de la irritación en el sitio de inyección.

Animales

Siete terneras Angus híbridas (tipo de explotación ganadera de engorde disponible en el mercado; obtenidas a partir de Gary Cope de Wellington, CO) se seleccionaron entre un grupo inicial de 11 terneras y se asignaron aleatoriamente a un grupo de tratamiento o a un grupo control: (1) un grupo de tratamiento de 3 novillos castrados, (2) un grupo de tratamiento de 3 novillas intactas, no preñadas y (3) un grupo control de una novilla intacta, no preñada. Los animales tenían aproximadamente 8 meses de edad y pesaban de 184 a 208 kg al inicio del experimento.

Antes de comenzar los tratamientos, los animales se vacunaron por vía subcutánea en las regiones axilares, evitando cualquier inyección en el cuello con Clostridium chauvoei, septicum, novyi, sordelli y perfringens C & D Bacterin-Toxoid (ELECTROID™ 7, Nº de serie 655C, exp. 05JUL2004, Schering Plough Animal Health); y virus muertos de rinotraqueitis bovina, virus de diarrea bovina, parainfluenza 3 y virus respiratorio sincitial bovino (VIRASHIELD™ 5, Nº de serie 45-255C, exp. 07JUN04, Grand Laboratories, Inc.). Además, un antihelmíntico, ivermectina (PROMECTIN B™, Nº de lote 2030318, exp. 3/04, VEDCO) se aplicó como una unción dorsal continua. Las terneras se pusieron en cuarentena durante al menos 14 días y después se aclimataron durante al menos 7 días más. No se administraron compuestos farmacéuticos o antimicrobianos adicionales a las terneras distintos de las inyecciones de cefquinoma, que se administraron a las terneras tratadas como se analiza a continuación.

Los animales se alojaron como un grupo mezclado, pero separados de otros animales de estudio en condiciones naturales al aire libre en corrales de contención de tierra sin lecho. Durante los primeros 12 días (es decir, hasta 11 días antes de que comenzasen los tratamientos), a las terneras les dio heno de tallo largo 2 veces al día, equivalente a aproximadamente el 3% de su peso corporal por día. Comenzado en el séptimo día (es decir, 16 días antes de que empezasen los tratamientos), a los animales les dio también maíz molido, equivalente a aproximadamente 0,23 kg (media libra) por ternero y por ingesta. Y comenzado el decimosegundo día, el régimen de dos veces al día se cambió a una alimentación de heno de tallo largo a una cantidad aproximadamente equivalente al 1,5% del peso corporal de los animales por día, más un concentrado para los terneros no medicados (Calf Concentrate 32, Ranch-Way, Inc., Fort Collins, CO) en la cantidad de aproximadamente 0,11 kg (0,25 libras) por ternero y por ingesta. Se observaron las anormalidades clínicas de cada animal al menos una vez al día, y se examinaron por un veterinario en el 7º día y en el día antes del comienzo de los tratamientos. En el día antes del comienzo de los tratamientos, se encontró que las 7 terneras estaban sanas y no que no mostraban señales anormales u otras anormalidades. Los animales se pesaron en el 16º día y el día antes del comienzo de los tratamientos. Las trazas de bloques de sales mineralizadas (MORTON™ IOFIXT™ T-M) estuvieron disponibles en todo momento. El agua dulce también estuvo disponible en todo momento.

Durante el período de tratamiento, se observaron los animales dos veces al día (una vez por la mañana y una vez por la tarde) para la mortalidad, morbilidad u otras anormalidades clínicas. Los pesos corporales se determinaron en el primer día de tratamiento y en el sexto día.

Preparación de la formulación parenteral de cefquinoma

Se usó sulfato de cefquinoma en polvo reconstituible (G.C. Hanford Mfg. Co. (Syracuse, NY, EE.UU.)) en viales de vidrio en este experimento. Cada vial contenía 4,5 g de masa de cefquinoma activa en forma de un polvo seco estéril que tiene un Certificado de Análisis ("C de A") de 846 mg/g de cefquinoma (102% de la cantidad reivindicada). Estos viales se almacenaron a 2-8ºC.

Un diluyente de fosfato de sodio dibásico 300 mM (Vital Pharma, Inc., Riveria Beach, FL, EE.UU.)) en viales de plástico blando se usó para reconstituir el sulfato de cefquinoma en polvo. El diluyente tenía un pH de 9,0 y un C de A de 41,8 mg/ml de fosfato de disodio. Este diluyente se almacenó a temperaturas ambiente de 16,67-24,44ºC
(62-76ºF).

Se usaron las agujas con ventilación de flujo lateral de B. Braun Medical Inc. (Bethlehem, PA, USA; Melsungen, Alemania) para transferir el diluyente dentro de los viales de polvo para la mezcla. Antes de su uso, estas agujas se almacenaron dentro de paquetes de papel sellados de plástico.

La cefquinoma sólida en polvo se reconstituyó con el diluyente en el día de la administración. Se pretendía que la solución reconstituida contuviera una concentración de masa de cefquinoma activa de 45 mg/ml, aunque se observó que en las muestras ensayadas de las formulaciones reconstituidas era de 47 a 50 mg/ml (es decir, del 4 al 10% mayor) y como media 48 mg/ml (es decir, un 6% mayor). Las formulaciones reconstituidas se mantuvieron a temperatura ambiente en los viales o jeringas pre-cargadas en un envase aislado provisto de tapa para el transporte a la instalación de dosificación del animal.

Dosificación

La dosis de cada animal se basó en su peso corporal en el día 1. La concentración de la dosis diana fue de 2 mg de masa de cefquinoma activa por kg de peso corporal. Por lo tanto, basándose en la concentración de masa de cefquinoma activa, que es de 45 mg/ml en la formulación reconstituida, la cantidad administrada por día a cada animal tratado se calculó como sigue:

2

El volumen de la dosis se inyectó con una precisión de 0,2 ml usando jeringas de 12 ml con graduaciones de 0,2 ml. Los volúmenes de dosis se redondearon a los 0,2 ml más cercanos (por ejemplo, un volumen de dosis calculado de 7,11 ml se redondearía a 7,2 ml). Las agujas en las jeringas eran de calibre 16, de 1,91 cm (0,75 pulgadas). Los pesos corporales eran tales que sólo se requirió una única inyección de <10 ml por día y por ternera.

La ternera de control no recibió inyecciones. En cuanto a las terneras tratadas, en cada uno de los días de estudio 1-5, los 3 novillos y las 3 novillas se dosificaron por vía subcutánea en el cuello para conseguir aproximadamente 2 mg de masa de cefquinoma activa por kg de peso corporal. Los sitios de dosificación se alternaron de izquierda a derecha a lo largo de los días (día 1, sitio 1: anterior izquierdo; día 2, sitio 2: anterior derecho; día 3, sitio 3: medio izquierdo; día 4, sitio 4: posterior derecho y día 5, sitio 5: posterior izquierdo). Las inyecciones se administraron aproximadamente en el mismo momento todos los días de tratamiento.

Recogida de tejidos

Cada una de las seis terneras tratadas se sometió a eutanasia humanitariamente a las 11,5 h después de su quinto tratamiento (dentro del protocolo de tolerancia de 12 \pm 0,5 h). La ternera de control se sometió a eutanasia humanitariamente antes de las 12 horas del tiempo de terminación de los animales tratados.

El tejido muscular se recogió a partir de los tríceps izquierdo y derecho y los músculos dorsales largos derechos de cada ternera. Para conseguir muestras de composición proporcional 1:1 de tríceps y dorsal largo, que fueran de aproximadamente 0,5 kg por peso corporal, las cuatro piezas se recortaron a aproximadamente 250 g y los pesos se registraron. La muestra de tríceps izquierdo se combinó con la muestra de dorsal largo izquierdo y la combinación se usó como una muestra de retención. Las muestras de tríceps derecho y dorsal largo derecho se combinaron y se usaron para el análisis de la concentración de residuo.

Los riñones izquierdo y derecho se recogieron y se les recortó la grasa, material capsular y uréteres y, después, se pesaron. El riñón izquierdo se cortó longitudinalmente por la mitad. Una mitad se usó para los propósitos de ensayo del Ensayo de Identificación Antimicrobiana Rápida (FAST). El riñón derecho se usó para el análisis de la concentración de residuo.

Los órganos y cavidades torácicas y abdominales de cada ternera se examinaron por un conjunto de patólogos certificados para patologías y otras anormalidades. Además, los sitios de inyección se evaluaron por un patólogo certificado.

Resultados

La ternera de control no tenía niveles de cefquinoma detectables en el riñón o en el músculo (límites de detección de 0,200 ppm y 0,0650 ppm, respectivamente). La cefquinoma no era detectable a partir del músculo de ninguna ternera tratada. Las concentraciones de cefquinoma en el riñón de las terneras tratadas variaron de 1,69 ppm a
2,83 ppm. Todos los tejidos de ternera tratada estaban, por lo tanto, por debajo de 1,34 ppm para el músculo y de
7,82 ppm para el riñón a las 12 h después del tratamiento final, manteniendo, por lo tanto, un período de abstinencia cero.

Entre todas las terneras, el único hallazgo de patología engrosada de los órganos del abdomen y del tórax fue una masa colgante de 2x5 cm en la cavidad pélvica de un novillo tratado. Se determinó que esta masa era un tejido necrótico encapsulado por tejido conectivo fibroso y de larga duración que, por lo tanto, no está relacionado con las actividades de estudio.

Durante el análisis antemortem de los sitios de inyección, sólo una ternera mostró una reacción en un sitio de inyección. La ternera mostró una ligera inflamación (6 cm de largo, 4 cm de ancho, 1 cm de alto) en el sitio de su quinta inyección un día después de la inyección. Ninguna otra ternera mostró otras reacciones térmicas, de inflamación o dolor.

Durante el análisis postmortem de los sitios de inyección, sólo se observó una única anormalidad (endurecimiento, 5x6, moderado) en los 30 sitios examinados como superficies externas de piel sin incisión. Las anormalidades, sin embargo, se observaron en 28 de los 30 sitios examinados, tanto en la piel interior in situ con tejido subyacente como en los núcleos cortados con cuchilla de escisión. Principalmente, éstas fueron hemorragia, edema, necrosis e infiltración de células inflamatorias en los tejidos conectivos subcutáneos. Se determinó, sin embargo, que la mayoría de estas anormalidades fueron mínimas para lesiones reversibles leves y que la administración subcutánea de la formulación de cefquinoma a 2 mg/kg durante 5 días se toleró bien.

La expresión "farmacéuticamente aceptable" se usa adjetivadamente en esta patente para dar a entender que el nombre modificado es apropiado para su uso en un producto farmacéutico. Cuando se usa, por ejemplo, para describir un excipiente en una composición farmacéutica, caracteriza al excipiente como compatible con los otros ingredientes de la composición y no desventajosamente perjudicial para el animal destinatario pretendido.

Las palabras "comprender", "comprende" y "comprendiendo" en esta patente (incluyendo las reivindicaciones) deben interpretarse inclusivamente en lugar de exclusivamente. Se pretende que esta interpretación sea la misma interpretación que se da a estas palabras en el derecho de patentes de Estados Unidos.

Claims (13)

1. Una composición líquida adecuada para administración parenteral a un mamífero, pez o ave, caracterizada por que la composición comprende:

una cantidad terapéuticamente eficaz de cefquinoma o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y fosfato de sodio dibásico.

2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por que la cefquinoma o sal de la misma está presente en la composición a una concentración de 44 a 57 mg/ml.

3. La composición de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada por que el fosfato de sodio dibásico está presente en la composición a una concentración que es suficiente para conferir un pH de 6 a 7 a la composición.

4. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por que la composición comprende alcohol bencílico.

5. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada por que la composición comprende sulfato de cefquinoma.

6. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada por que la composición comprende: sulfato de cefquinoma a una concentración de 52 a 57 mg/ml y fosfato de sodio dibásico a una concentración de 300 a 350 mM.

7. El uso de una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la fabricación de un medicamento para tratar una infección bacteriana.

8. Un kit, en el que el kit comprende:

un primer envase que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de cefquinoma o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma,

un segundo envase que comprende agua, y

fosfato de sodio dibásico o un hidrato del mismo.

9. El kit de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el primer envase comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de sulfato de cefquinoma.

10. El kit de acuerdo con la reivindicación 8 ó 9, en el que el fosfato de sodio dibásico está presente en el kit como una solución acuosa de fosfato de sodio dibásico en el segundo envase.

11. El kit de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en el que el kit comprende además un aparato para administrar parenteralmente una mezcla de la cefquinoma (o sal de la misma) y una de solución fosfato de sodio dibásico a un mamífero.

12. El kit de cuerdo con la reivindicación 11, en el que el aparato comprende una jeringa.

13. El kit de acuerdo con las reivindicaciones 11 ó 12, en el que el mamífero es un animal bovino, equino o porcino.