JP4658289B2 - 光学活性な含フッ素アミノ酸誘導体の製造方法 - Google Patents
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、含フッ素アルコールを溶媒として使用し、不斉配位子と有機金属錯体の存在下に、含フッ素イミノエステル類を不斉水素還元し、光学活性な含フッ素アミノ酸誘導体を製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
医薬品や農薬をはじめとする各種生理活性物質にフッ素原子を導入すると、フッ素原子の持つ強い電子吸引性効果や脂溶性効果が発現することが知られてきている。フッ素原子の導入は、生理活性の増強や効果の持続のみならず、しばしば新たな薬理活性が発現することも見出されている。そのため、近年、含フッ素有機化合物の合成研究が活発に行われている。特に、含フッ素アミノ酸誘導体は、その生理活性作用のみならず、各種フッ素化合物の合成に際して有効なビルディングブロックとなることから、その効率的な製造方法の開発が期待されている。とりわけ、薬害を防止するという医薬上の課題を考慮すると、医薬品の原料として、光学活性な含フッ素アミノ酸の選択的合成方法の開発が強く望まれている。
【０００３】
しかし、これまで含フッ素アミノ酸の一般的な合成方法として確立された方法は数少ない。例えば、宇根山らは、立体選択的な合成方法（Uneyama, K. In Enantio-controlled Synthesis of Fluoro-organic Compounds; Soloshonok, V. A., Eds.; Wiley: Chichester, 1999; pp.391-418）を開示しているが、これらは化学等量の光学活性な原料やキラル補助基を必要とする等必ずしも工業的に優れた製造方法であるとは言い難い。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
これまで、光学活性な含フッ素アミノ酸誘導体の製造方法は、目的とする化合物の収率がきわめて低かったり、化学等量の光学活性な原料や高価なキラル補助基を必要とする等、工業的な製造方法としては致命的な欠陥を有していた。
【０００５】
本発明が解決しようとする課題は、汎用の含フッ素イミン誘導体を原料として、立体選択的な不斉水素還元を行い、光学活性な含フッ素アミノ酸誘導体を効率的に製造する方法を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前述の状況に鑑み、光学活性な含フッ素アミノ酸誘導体の製造方法について鋭意検討を行った。その結果、含フッ素アルコールを溶媒とし、不斉配位子と有機金属錯体触媒の存在下に、含フッ素カルボン酸誘導体から容易に合成できるα−イミノエステル誘導体を不斉水素還元すると、短時間の内に高収率で立体選択的に含フッ素アミノ酸誘導体が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
即ち、本発明は、含フッ素アルコールを溶媒として使用し、不斉配位子と有機金属錯体触媒の存在下に、一般式（１）
【０００８】
【化３】
【０００９】
〔式中、Ｒ1はハロゲン原子またはアルキル基、アルケニル基もしくはアリール基の炭化水素を表し、炭化水素の置換基はその水素原子が任意にフッ素原子で置換されていてもよい。Ｒ2は水素原子またはアルキル基、アルケニル基もしくはアリール基の炭化水素を表し、Ｒ3は水素原子またはアルキル基、アルケニル基もしくはアリール基の炭化水素を表す。〕で示されるα−イミノエステル誘導体を水素還元することを特徴とする、一般式（２）
【００１０】
【化４】
【００１１】
〔式中、＊は不斉炭素を表わし、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記定義に同じ。〕
で示される光学活性な含フッ素アミノ酸誘導体の製造方法に関するものである。
【００１２】
さらに、本発明は、溶媒である含フッ素アルコールが、含フッ素脂肪族アルコールであり、不斉有機金属錯体触媒の金属が白金族であり、好ましくはパラジウム金属であり、不斉有機金属錯体の配位子が、２，２’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）−１，１’−ビナフチルである含フッ素アミノ酸誘導体の製造方法に関するものである。
【００１３】
【発明の実施の形態】
本発明によれば、含フッ素アルコールを溶媒とし、不斉配位子と有機金属錯体触媒の存在下に、α−イミノエステル誘導体（１）を不斉水素還元することにより、光学活性な含フッ素アミノ酸誘導体（２）が高収率で得られる。
【００１４】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１５】
本発明において、光学活性な含フッ素アミノ酸誘導体は、前記一般式（２）で表される化合物である。
【００１６】
ここで前記一般式（２）中、Ｒ1はＣｌ、Ｆ、ＢｒおよびＩから選ばれるハロゲン原子またはアルキル基、アルケニル基もしくはアリール基の炭化水素を表す。炭化水素からなる置換基としては、好ましくは炭素数１〜１０のものを挙げることができ、アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、オクチル基等が挙げられ、アルケニル基としては、プロペニル基、ブテニル基、ヘキセニル基等が挙げられ、アリール基としては、フェニル基、トルイル基、キシリル基、アニシル基、ポリアルキルフェニル基、ヒドロキシフェニル基、ベンジル基等が挙げられる。これらの炭化水素の置換基に含まれる水素原子は、任意にフッ素原子で置換されていて良い。フッ素原子で置換された炭化水素からなる置換基としては、例えばトリフルオロメチル基、パーフルオロエチル基、パーフルオロプロピル基、パーフルオロイソプロピル基、パーフルオロシクロプロピル基、パーフルオロブチル基、パーフルオロイソブチル基、パーフルオロペンチル基、パーフルオロイソペンチル基、パーフルオロネオペンチル基、パーフルオロヘキシル基、パーフルオロシクロヘキシル基、パーフルオロプロペニル基、パーフルオロブテニル基、パーフルオロブテニル基、フルオロフェニル基、ジフルオロフェニル基、トリフルオロフェニル基、テトラフルオロフェニル基、パーフルオロフェニル基、パーフルオロベンジル基を挙げることができる。
【００１７】
また、前記一般式（２）中、Ｒ2は水素原子またはアルキル基、アルケニル基もしくはアリール基の炭化水素基を表す。一般式（２）において、Ｒ2が水素原子のときはカルボン酸基を、炭化水素のときはエステル基を表す。炭化水素は通常のエステル結合を形成できる有機化合物であれば限定されなが、好ましくは炭素数１〜１０のものを挙げることができ、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、オクチル基、プロペニル基、ブテニル基、ヘキセニル基、フェニル基、アニシル基、トルイル基、キシリル基、ポリアルキルフェニル基、ヒドロキシフェニル基、ベンジル基等を挙げることができる。
【００１８】
また、前記一般式（２）中、Ｒ3は水素原子またはアルキル基、アルケニル基もしくはアリール基の炭化水素を表わす。炭化水素の置換基としては、好ましくは炭素数１〜１０のものを挙げることができ、アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、オクチル基が挙げられ、アルケニル基としては、プロペニル基、ブテニル基、ヘキセニル基が挙げられ、アリール基としては、フェニル基、アニシル基、トルイル基、キシリル基、ポリアルキルフェニル基、ヒドロキシフェニル基、ベンジル基等を挙げることができる。
【００１９】
本発明において、一般式（２）で示される光学活性な含フッ素アミノ酸誘導体としては、多くの化合物が挙げられるが、例えば、２−（Ｎ−置換）アミノ−３，３，３−トリフルオロプロピルエステル類としては、２−（Ｎ−ｐ−アニシル）アミノ−３，３，３−トリフルオロプロピルメチルエステル、２−（Ｎ−ｐ−アニシル）アミノ−３，３，３−トリフルオロプロピル−ｔ−ブチルエステル、２−（Ｎ−ｐ−アニシル）アミノ−３，３，３−トリフルオロプロピルベンジルエステル、２−（Ｎ−フェニル）アミノ−３，３，３−トリフルオロプロピルエチルエステル等が挙げられ、２−（Ｎ−置換）アミノ−３−（置換）３，３−ジフルオロプロピルエステル類としては、例えば、２−（Ｎ−ｐ−アニシル）アミノ−３−クロロ−３，３−ジフルオロプロピルエステル、２−（Ｎ−ｐ−アニシル）アミノ−３−（パ−フルオロ−ｎ−ヘプチル）３，３−ジフルオロプロピルベンジルエステルなどの光学活性体が挙げられる。
【００２０】
含フッ素アミノ酸誘導体に対応する一般式（１）で示されるα−イミノエステル誘導体は、例えば、下記反応式に示されるように、対応する含フッ素カルボン酸、または含フッ素カルボン酸アミドから合成されるハロゲノイミン誘導体に、一酸化炭素導入反応を行うことによって、安価にかつ簡便に合成することができる。この合成方法は、例えばTetrahedron Letters, 33,4333, (1992)に開示されているが、本発明は、α−イミノエステル誘導体の製造方法によって限定されるものではない。このα−イミノエステル誘導体の原料としての純度は、高いほど望ましいが、通常、９５重量％以上が望ましい。
【００２１】
【化５】
【００２２】
本発明において、含フッ素アルコールが溶媒として不斉還元反応に使用される。含フッ素アルコールは、炭素数が２から１０の飽和または不飽和の含フッ素脂肪族アルコールが好ましい。これらの含フッ素アルコールとしては、例えば、２，２，２−トリフルオロエタノール、２，２−ジフルオロエタノール、３，３，３−トリフルオロプロパノール、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロパノール、２，２，３，３−テトラフルオロプロパノール、ヘキサフルオロイソプロパノール、２−メチル−３，３，３−トリフルオロエタノール、３，３，４，４，４−ペンタフルオロブタノール、４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタノール、５，５，６，６，６−ペンタフルオロヘキサノール、および３，３，４，４，５，５，６，６，６−ノナフルオロヘキサノールなどを例示できる。これらの溶媒は必要ならそれらの混合物であっても良い。
【００２３】
これらのうち、好ましい含フッ素アルコールは２，２，２−トリフルオロエタノール、２，２−ジフルオロエタノール、３，３，３−トリフルオロプロパノール、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロパノール、２，２，３，３−テトラフルオロプロパノール、ヘキサフルオロイソプロパノールであり、最も好ましい含フッ素アルコールは、２，２，２−トリフルオロエタノール、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロパノールである。
【００２４】
本発明において、使用する有機金属錯体触媒は、中心金属に有機配位子が配位した有機金属錯体である。中心金属としては、例えば鉄、ニッケル、コバルト、ルテニウム、ロジウム、パラジウム、白金、イリジウムが挙げられる。これらのうち、好ましくは、ルテニウム、ロジウム、パラジウム、白金であり、より好ましくは、パラジウムが選ばれる。
【００２５】
有機金属錯体の配位子としては、ホスフィン化合物、カルボニル化合物およびアミン化合物が使用できる。これらのうち、カルボニル化合物が好ましく、例えば、アセテート、アセチルアセトネートおよびこれらの誘導体が挙げられる。これらカルボニル化合物のうち、さらに好ましくは、含フッ素カルボニル化合物が挙げられ、例えばトリフルオロアセテート、ヘキサフルオロアセチルアセトネートが挙げられる。このうち、最も好ましくはトリフルオロアセテートである。
【００２６】
不斉配位子としては、光学活性なホスフィン配位子が選ばれる。光学活性なホスフィン配位子において、リン原子自身が不斉中心となっているものとしては、例えば、シクロへキシルアニシルメチルフォスフィン（ＣＡＭＰ）、１，２−ビス（アニシルフェニルフォスフィノ）エタン（ｄｉＰＡＭＰ）等が挙げられ、炭素骨格上に不斉中心を有するものとしては、例えば、２，３−ビス（ジフェニルフォスフィノ）ブタン（ＣＨＩＲＡＰＨＯＳ）、１，２−ビス（ジフェニルフォスフィノ）プロパン（ＰＲＯＰＨＯＳ）、２，３−ビス（ジフェニルフォスフィノ）−５−ノルボルネン（ＮＯＲＰＨＯＳ）、２，３−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジハイドロキシ−１，４−ビス（ジフェニルフォスフィノ）ブタン（ＤＩＯＰ）等などが挙げられ、フェロセン面性不斉を有するものとしては、例えば、１−［１’２−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセニル］エチルアミン（ＢＰＰＦＡ）、１−［１’２−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセニル］エチルアルコール（ＢＰＰＦＯＨ）等が挙げられ、ビアリ−ル軸性不斉を有するものとしては、例えば、２，２’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、２，２’−ビス（ジｐートルイルフォスフィノ）−１，１’−ビナフチル（Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ）等が挙げられる。これらの光学活性なホスフィン配位子のうち、ビアリ−ル軸性不斉を有するＢＩＮＡＰが特に好ましい。
【００２７】
次に、これらの原料を用いて、前記一般式（１）で表されるα−イミノエステル誘導体の不斉還元反応を行う。
【００２８】
有機金属錯体を、例えば、アセトンまたはクロロホルムに溶解する。この中に有機金属錯体に対して、例えば、０．５〜２．０ｍｏｌ当量の不斉配位子を添加し、室温で約０．５〜２時間攪拌する。その後、使用した溶媒を留去することによって有機金属錯体と不斉配位子からなる不斉金属錯体触媒が準備できる。この調整方法は限定的ではなく、公知の方法を適宜使用してよい。
【００２９】
次に、ステンレス製のオートクレ−ブに、含フッ素アルコール、α−イミノエステル誘導体、不斉金属錯体触媒を仕込み、窒素置換したあと、水素を導入、加圧し、所定温度で反応する。この時、α−イミノエステル誘導体の濃度は、特に限定されるものではないが、含フッ素アルコールに対し５〜３０重量％程度が良い。また、不斉金属錯体触媒は、α−イミノエステル誘導体に対し０．１〜２０ｍｏｌ％であり、好ましくは１．０〜６．０ｍｏｌ％である。これより触媒濃度が高くとも光学収率は上がらないし、経済性が無くなる。一方、これより低い量では光学収率が低下する。
【００３０】
不斉還元の反応温度は、０〜１００℃を適宜選択できるが、好ましくは０〜４０℃が好ましい。０℃未満では反応が進行せず、一方、１００℃を超えると不斉反応の収率が低下する。また、本反応の水素圧力は、０気圧以上であれば特に限定はされないが、０〜１５０気圧の範囲で選択することが好ましい。反応器の攪拌は２００〜６００ｒｐｍとし、水素吸収が反応の律速とならないようにしながら、１０〜３０時間反応し、完結させる。
【００３１】
以下、本反応を実施例により詳細に説明するが、本発明はこれら実施例にのみ限定されるものではない。
【００３２】
【実施例】
実施例１
アルゴン雰囲気下トリフルオロ酢酸パラジウム（II）３．３ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）と２，２’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）−１，１’−ビナフチル９．３ｍｇ（０．０１５ｍｍｏｌ）をアセトン１．０ｍｌに溶解し、室温で約１時間撹拌した。次いで、室温下に、この溶液からアセトンを減圧除去した後、エチル２−（４−メトキシフェニル）イミノ−３，３，３−トリフルオロプロピルエステル（１ａ）６８．８ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）と、溶媒として２，２，２−トリフルオロエタノール１．０ｍｌを加えて完全に均一溶液とし、ステンレス製のオートクレ−ブに密閉した。オートクレ−ブ内部を、約２気圧の水素ガスで２回、加圧・脱気した後、水素ガスで約１００気圧に昇圧して密閉し、２０℃で２４時間撹拌して得られる粗反応液を、直接シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３０／１）にかけ、無色油状のエチル２−（４−メトキシフェニル）アミノ−３，３，３−トリフルオロプロピルエステル（２ａ）、６８．７ｍｇ（収率：９９．２％）を得た。
【００３３】
ここで得られた２ａは、光学分割用のＨＰＬＣカラム（ダイセル社： Chiral. Cel. OJ）を用いて分析し（ｎ−ヘキサン／イソプロパノール＝２０／１）、８８％で（Ｒ）のエナンチオ選択性を示すことを確認した。（Flow rate;0.5ml/min、retention time；３０分（Ｓ体）：３８分（Ｒ体）＝６：９４）
【００３４】
実施例２〜８
不斉還元反応に用いる基質として表１に示すイミノ−３，３，３−トリフルオロプロピルエステル（１ｂ〜１ｈ）を用いる以外は、実施例１と同様の操作を行い、相当するアミノ−３，３，３−トリフルオロプロピルエステル（２ｂ〜２ｈ）を得た。
【００３５】
【表１】
【００３６】
注） Ａｎｓ＝アニシル基、ｔ−Ｂｕ＝３級ブチル基、ＣＨ2Ｐｈ＝ベンジル基をあらわす。
【００３７】
実施例９〜１３
不斉還元反応に用いる有機金属錯体（遷移金属源）と溶媒を表２に示した組み合わせで選択し、実施例１と同様の操作を行って相当するアミノ−３，３，３−トリフルオロプロピルエステル（２ａ）を得た。
【００３８】
【表２】
【００３９】
注 ａｃａｃ＝アセチルアセトナート
【００４０】
比較例１〜５
不斉還元反応に用いる有機金属錯体と一般溶媒を、表３に示した組み合わせで選択し、実施例１と同様の操作を行って相当するアミノ−３，３，３−トリフルオロプロピルエステル（２ａ）の収率およびエナンチオ選択性を測定した。
【００４１】
【表３】
【００４２】
【発明の効果】
含フッ素カルボン酸誘導体から容易に合成できる一般式（１）で表されるα−イミノエステル誘導体を、有機金属錯体触媒と不斉配位子の存在下に、含フッ素アルコールを溶媒とし、不斉水素還元すると、一般式（２）で表される光学活性な含フッ素アミノ酸誘導体が、短時間の内に高収率で合成可能になった。
【産業上の利用分野】
本発明は、含フッ素アルコールを溶媒として使用し、不斉配位子と有機金属錯体の存在下に、含フッ素イミノエステル類を不斉水素還元し、光学活性な含フッ素アミノ酸誘導体を製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
医薬品や農薬をはじめとする各種生理活性物質にフッ素原子を導入すると、フッ素原子の持つ強い電子吸引性効果や脂溶性効果が発現することが知られてきている。フッ素原子の導入は、生理活性の増強や効果の持続のみならず、しばしば新たな薬理活性が発現することも見出されている。そのため、近年、含フッ素有機化合物の合成研究が活発に行われている。特に、含フッ素アミノ酸誘導体は、その生理活性作用のみならず、各種フッ素化合物の合成に際して有効なビルディングブロックとなることから、その効率的な製造方法の開発が期待されている。とりわけ、薬害を防止するという医薬上の課題を考慮すると、医薬品の原料として、光学活性な含フッ素アミノ酸の選択的合成方法の開発が強く望まれている。
【０００３】
しかし、これまで含フッ素アミノ酸の一般的な合成方法として確立された方法は数少ない。例えば、宇根山らは、立体選択的な合成方法（Uneyama, K. In Enantio-controlled Synthesis of Fluoro-organic Compounds; Soloshonok, V. A., Eds.; Wiley: Chichester, 1999; pp.391-418）を開示しているが、これらは化学等量の光学活性な原料やキラル補助基を必要とする等必ずしも工業的に優れた製造方法であるとは言い難い。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
これまで、光学活性な含フッ素アミノ酸誘導体の製造方法は、目的とする化合物の収率がきわめて低かったり、化学等量の光学活性な原料や高価なキラル補助基を必要とする等、工業的な製造方法としては致命的な欠陥を有していた。
【０００５】
本発明が解決しようとする課題は、汎用の含フッ素イミン誘導体を原料として、立体選択的な不斉水素還元を行い、光学活性な含フッ素アミノ酸誘導体を効率的に製造する方法を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前述の状況に鑑み、光学活性な含フッ素アミノ酸誘導体の製造方法について鋭意検討を行った。その結果、含フッ素アルコールを溶媒とし、不斉配位子と有機金属錯体触媒の存在下に、含フッ素カルボン酸誘導体から容易に合成できるα−イミノエステル誘導体を不斉水素還元すると、短時間の内に高収率で立体選択的に含フッ素アミノ酸誘導体が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
即ち、本発明は、含フッ素アルコールを溶媒として使用し、不斉配位子と有機金属錯体触媒の存在下に、一般式（１）
【０００８】
【化３】
〔式中、Ｒ1はハロゲン原子またはアルキル基、アルケニル基もしくはアリール基の炭化水素を表し、炭化水素の置換基はその水素原子が任意にフッ素原子で置換されていてもよい。Ｒ2は水素原子またはアルキル基、アルケニル基もしくはアリール基の炭化水素を表し、Ｒ3は水素原子またはアルキル基、アルケニル基もしくはアリール基の炭化水素を表す。〕で示されるα−イミノエステル誘導体を水素還元することを特徴とする、一般式（２）
【００１０】
【化４】
〔式中、＊は不斉炭素を表わし、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記定義に同じ。〕
で示される光学活性な含フッ素アミノ酸誘導体の製造方法に関するものである。
【００１２】
さらに、本発明は、溶媒である含フッ素アルコールが、含フッ素脂肪族アルコールであり、不斉有機金属錯体触媒の金属が白金族であり、好ましくはパラジウム金属であり、不斉有機金属錯体の配位子が、２，２’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）−１，１’−ビナフチルである含フッ素アミノ酸誘導体の製造方法に関するものである。
【００１３】
【発明の実施の形態】
本発明によれば、含フッ素アルコールを溶媒とし、不斉配位子と有機金属錯体触媒の存在下に、α−イミノエステル誘導体（１）を不斉水素還元することにより、光学活性な含フッ素アミノ酸誘導体（２）が高収率で得られる。
【００１４】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１５】
本発明において、光学活性な含フッ素アミノ酸誘導体は、前記一般式（２）で表される化合物である。
【００１６】
ここで前記一般式（２）中、Ｒ1はＣｌ、Ｆ、ＢｒおよびＩから選ばれるハロゲン原子またはアルキル基、アルケニル基もしくはアリール基の炭化水素を表す。炭化水素からなる置換基としては、好ましくは炭素数１〜１０のものを挙げることができ、アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、オクチル基等が挙げられ、アルケニル基としては、プロペニル基、ブテニル基、ヘキセニル基等が挙げられ、アリール基としては、フェニル基、トルイル基、キシリル基、アニシル基、ポリアルキルフェニル基、ヒドロキシフェニル基、ベンジル基等が挙げられる。これらの炭化水素の置換基に含まれる水素原子は、任意にフッ素原子で置換されていて良い。フッ素原子で置換された炭化水素からなる置換基としては、例えばトリフルオロメチル基、パーフルオロエチル基、パーフルオロプロピル基、パーフルオロイソプロピル基、パーフルオロシクロプロピル基、パーフルオロブチル基、パーフルオロイソブチル基、パーフルオロペンチル基、パーフルオロイソペンチル基、パーフルオロネオペンチル基、パーフルオロヘキシル基、パーフルオロシクロヘキシル基、パーフルオロプロペニル基、パーフルオロブテニル基、パーフルオロブテニル基、フルオロフェニル基、ジフルオロフェニル基、トリフルオロフェニル基、テトラフルオロフェニル基、パーフルオロフェニル基、パーフルオロベンジル基を挙げることができる。
【００１７】
また、前記一般式（２）中、Ｒ2は水素原子またはアルキル基、アルケニル基もしくはアリール基の炭化水素基を表す。一般式（２）において、Ｒ2が水素原子のときはカルボン酸基を、炭化水素のときはエステル基を表す。炭化水素は通常のエステル結合を形成できる有機化合物であれば限定されなが、好ましくは炭素数１〜１０のものを挙げることができ、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、オクチル基、プロペニル基、ブテニル基、ヘキセニル基、フェニル基、アニシル基、トルイル基、キシリル基、ポリアルキルフェニル基、ヒドロキシフェニル基、ベンジル基等を挙げることができる。
【００１８】
また、前記一般式（２）中、Ｒ3は水素原子またはアルキル基、アルケニル基もしくはアリール基の炭化水素を表わす。炭化水素の置換基としては、好ましくは炭素数１〜１０のものを挙げることができ、アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、オクチル基が挙げられ、アルケニル基としては、プロペニル基、ブテニル基、ヘキセニル基が挙げられ、アリール基としては、フェニル基、アニシル基、トルイル基、キシリル基、ポリアルキルフェニル基、ヒドロキシフェニル基、ベンジル基等を挙げることができる。
【００１９】
本発明において、一般式（２）で示される光学活性な含フッ素アミノ酸誘導体としては、多くの化合物が挙げられるが、例えば、２−（Ｎ−置換）アミノ−３，３，３−トリフルオロプロピルエステル類としては、２−（Ｎ−ｐ−アニシル）アミノ−３，３，３−トリフルオロプロピルメチルエステル、２−（Ｎ−ｐ−アニシル）アミノ−３，３，３−トリフルオロプロピル−ｔ−ブチルエステル、２−（Ｎ−ｐ−アニシル）アミノ−３，３，３−トリフルオロプロピルベンジルエステル、２−（Ｎ−フェニル）アミノ−３，３，３−トリフルオロプロピルエチルエステル等が挙げられ、２−（Ｎ−置換）アミノ−３−（置換）３，３−ジフルオロプロピルエステル類としては、例えば、２−（Ｎ−ｐ−アニシル）アミノ−３−クロロ−３，３−ジフルオロプロピルエステル、２−（Ｎ−ｐ−アニシル）アミノ−３−（パ−フルオロ−ｎ−ヘプチル）３，３−ジフルオロプロピルベンジルエステルなどの光学活性体が挙げられる。
【００２０】
含フッ素アミノ酸誘導体に対応する一般式（１）で示されるα−イミノエステル誘導体は、例えば、下記反応式に示されるように、対応する含フッ素カルボン酸、または含フッ素カルボン酸アミドから合成されるハロゲノイミン誘導体に、一酸化炭素導入反応を行うことによって、安価にかつ簡便に合成することができる。この合成方法は、例えばTetrahedron Letters, 33,4333, (1992)に開示されているが、本発明は、α−イミノエステル誘導体の製造方法によって限定されるものではない。このα−イミノエステル誘導体の原料としての純度は、高いほど望ましいが、通常、９５重量％以上が望ましい。
【００２１】
【化５】
本発明において、含フッ素アルコールが溶媒として不斉還元反応に使用される。含フッ素アルコールは、炭素数が２から１０の飽和または不飽和の含フッ素脂肪族アルコールが好ましい。これらの含フッ素アルコールとしては、例えば、２，２，２−トリフルオロエタノール、２，２−ジフルオロエタノール、３，３，３−トリフルオロプロパノール、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロパノール、２，２，３，３−テトラフルオロプロパノール、ヘキサフルオロイソプロパノール、２−メチル−３，３，３−トリフルオロエタノール、３，３，４，４，４−ペンタフルオロブタノール、４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタノール、５，５，６，６，６−ペンタフルオロヘキサノール、および３，３，４，４，５，５，６，６，６−ノナフルオロヘキサノールなどを例示できる。これらの溶媒は必要ならそれらの混合物であっても良い。
【００２３】
これらのうち、好ましい含フッ素アルコールは２，２，２−トリフルオロエタノール、２，２−ジフルオロエタノール、３，３，３−トリフルオロプロパノール、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロパノール、２，２，３，３−テトラフルオロプロパノール、ヘキサフルオロイソプロパノールであり、最も好ましい含フッ素アルコールは、２，２，２−トリフルオロエタノール、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロパノールである。
【００２４】
本発明において、使用する有機金属錯体触媒は、中心金属に有機配位子が配位した有機金属錯体である。中心金属としては、例えば鉄、ニッケル、コバルト、ルテニウム、ロジウム、パラジウム、白金、イリジウムが挙げられる。これらのうち、好ましくは、ルテニウム、ロジウム、パラジウム、白金であり、より好ましくは、パラジウムが選ばれる。
【００２５】
有機金属錯体の配位子としては、ホスフィン化合物、カルボニル化合物およびアミン化合物が使用できる。これらのうち、カルボニル化合物が好ましく、例えば、アセテート、アセチルアセトネートおよびこれらの誘導体が挙げられる。これらカルボニル化合物のうち、さらに好ましくは、含フッ素カルボニル化合物が挙げられ、例えばトリフルオロアセテート、ヘキサフルオロアセチルアセトネートが挙げられる。このうち、最も好ましくはトリフルオロアセテートである。
【００２６】
不斉配位子としては、光学活性なホスフィン配位子が選ばれる。光学活性なホスフィン配位子において、リン原子自身が不斉中心となっているものとしては、例えば、シクロへキシルアニシルメチルフォスフィン（ＣＡＭＰ）、１，２−ビス（アニシルフェニルフォスフィノ）エタン（ｄｉＰＡＭＰ）等が挙げられ、炭素骨格上に不斉中心を有するものとしては、例えば、２，３−ビス（ジフェニルフォスフィノ）ブタン（ＣＨＩＲＡＰＨＯＳ）、１，２−ビス（ジフェニルフォスフィノ）プロパン（ＰＲＯＰＨＯＳ）、２，３−ビス（ジフェニルフォスフィノ）−５−ノルボルネン（ＮＯＲＰＨＯＳ）、２，３−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジハイドロキシ−１，４−ビス（ジフェニルフォスフィノ）ブタン（ＤＩＯＰ）等などが挙げられ、フェロセン面性不斉を有するものとしては、例えば、１−［１’２−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセニル］エチルアミン（ＢＰＰＦＡ）、１−［１’２−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセニル］エチルアルコール（ＢＰＰＦＯＨ）等が挙げられ、ビアリ−ル軸性不斉を有するものとしては、例えば、２，２’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、２，２’−ビス（ジｐートルイルフォスフィノ）−１，１’−ビナフチル（Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ）等が挙げられる。これらの光学活性なホスフィン配位子のうち、ビアリ−ル軸性不斉を有するＢＩＮＡＰが特に好ましい。
【００２７】
次に、これらの原料を用いて、前記一般式（１）で表されるα−イミノエステル誘導体の不斉還元反応を行う。
【００２８】
有機金属錯体を、例えば、アセトンまたはクロロホルムに溶解する。この中に有機金属錯体に対して、例えば、０．５〜２．０ｍｏｌ当量の不斉配位子を添加し、室温で約０．５〜２時間攪拌する。その後、使用した溶媒を留去することによって有機金属錯体と不斉配位子からなる不斉金属錯体触媒が準備できる。この調整方法は限定的ではなく、公知の方法を適宜使用してよい。
【００２９】
次に、ステンレス製のオートクレ−ブに、含フッ素アルコール、α−イミノエステル誘導体、不斉金属錯体触媒を仕込み、窒素置換したあと、水素を導入、加圧し、所定温度で反応する。この時、α−イミノエステル誘導体の濃度は、特に限定されるものではないが、含フッ素アルコールに対し５〜３０重量％程度が良い。また、不斉金属錯体触媒は、α−イミノエステル誘導体に対し０．１〜２０ｍｏｌ％であり、好ましくは１．０〜６．０ｍｏｌ％である。これより触媒濃度が高くとも光学収率は上がらないし、経済性が無くなる。一方、これより低い量では光学収率が低下する。
【００３０】
不斉還元の反応温度は、０〜１００℃を適宜選択できるが、好ましくは０〜４０℃が好ましい。０℃未満では反応が進行せず、一方、１００℃を超えると不斉反応の収率が低下する。また、本反応の水素圧力は、０気圧以上であれば特に限定はされないが、０〜１５０気圧の範囲で選択することが好ましい。反応器の攪拌は２００〜６００ｒｐｍとし、水素吸収が反応の律速とならないようにしながら、１０〜３０時間反応し、完結させる。
【００３１】
以下、本反応を実施例により詳細に説明するが、本発明はこれら実施例にのみ限定されるものではない。
【００３２】
【実施例】
実施例１
アルゴン雰囲気下トリフルオロ酢酸パラジウム（II）３．３ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）と２，２’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）−１，１’−ビナフチル９．３ｍｇ（０．０１５ｍｍｏｌ）をアセトン１．０ｍｌに溶解し、室温で約１時間撹拌した。次いで、室温下に、この溶液からアセトンを減圧除去した後、エチル２−（４−メトキシフェニル）イミノ−３，３，３−トリフルオロプロピルエステル（１ａ）６８．８ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）と、溶媒として２，２，２−トリフルオロエタノール１．０ｍｌを加えて完全に均一溶液とし、ステンレス製のオートクレ−ブに密閉した。オートクレ−ブ内部を、約２気圧の水素ガスで２回、加圧・脱気した後、水素ガスで約１００気圧に昇圧して密閉し、２０℃で２４時間撹拌して得られる粗反応液を、直接シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３０／１）にかけ、無色油状のエチル２−（４−メトキシフェニル）アミノ−３，３，３−トリフルオロプロピルエステル（２ａ）、６８．７ｍｇ（収率：９９．２％）を得た。
【００３３】
ここで得られた２ａは、光学分割用のＨＰＬＣカラム（ダイセル社： Chiral. Cel. OJ）を用いて分析し（ｎ−ヘキサン／イソプロパノール＝２０／１）、８８％で（Ｒ）のエナンチオ選択性を示すことを確認した。（Flow rate;0.5ml/min、retention time；３０分（Ｓ体）：３８分（Ｒ体）＝６：９４）
【００３４】
実施例２〜８
不斉還元反応に用いる基質として表１に示すイミノ−３，３，３−トリフルオロプロピルエステル（１ｂ〜１ｈ）を用いる以外は、実施例１と同様の操作を行い、相当するアミノ−３，３，３−トリフルオロプロピルエステル（２ｂ〜２ｈ）を得た。
【００３５】
【表１】
注） Ａｎｓ＝アニシル基、ｔ−Ｂｕ＝３級ブチル基、ＣＨ2Ｐｈ＝ベンジル基をあらわす。
【００３７】
実施例９〜１３
不斉還元反応に用いる有機金属錯体（遷移金属源）と溶媒を表２に示した組み合わせで選択し、実施例１と同様の操作を行って相当するアミノ−３，３，３−トリフルオロプロピルエステル（２ａ）を得た。
【００３８】
【表２】
注 ａｃａｃ＝アセチルアセトナート
【００４０】
比較例１〜５
不斉還元反応に用いる有機金属錯体と一般溶媒を、表３に示した組み合わせで選択し、実施例１と同様の操作を行って相当するアミノ−３，３，３−トリフルオロプロピルエステル（２ａ）の収率およびエナンチオ選択性を測定した。
【００４１】
【表３】
【発明の効果】
含フッ素カルボン酸誘導体から容易に合成できる一般式（１）で表されるα−イミノエステル誘導体を、有機金属錯体触媒と不斉配位子の存在下に、含フッ素アルコールを溶媒とし、不斉水素還元すると、一般式（２）で表される光学活性な含フッ素アミノ酸誘導体が、短時間の内に高収率で合成可能になった。
Claims (5)
- 含フッ素アルコールを溶媒として使用し、不斉配位子と有機金属錯体触媒の存在下に、一般式（１）
- 溶媒として使用する含フッ素アルコールが、含フッ素脂肪族アルコールである請求項１に記載の光学活性な含フッ素アミノ酸誘導体の製造方法。
- 有機金属錯体触媒の金属が、白金族である請求項１または２に記載の光学活性な含フッ素アミノ酸誘導体の製造方法。
- 白金族が、パラジウム金属である請求項１ないし３のいずれか１項に記載の光学活性な含フッ素アミノ酸誘導体の製造方法。
- 不斉配位子が、２，２’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）−１，１’−ビナフチルである請求項１ないし４のいずれか１項に記載の光学活性な含フッ素アミノ酸誘導体の製造方法。
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