JP2001163841A - 光学活性な２−（２，３，４―トリハロゲノアニリノ）−プロピオン酸誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 抗菌薬の製造中間体の簡便な製造法を提供す
る。 【解決手段】 式（Ｉ） （式中、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３は、各々独立してハロゲン
原子を表し、Ｚは、アミノ基又はニトロ基を表す。）で
表される化合物と式（ＩＩ） （式中、Ｒ^１は、Ｃ１〜６のアルキル基またはＨを表
す。）で表される化合物とを、所望により脱水剤または
酸の存在下、金属触媒の存在下に水素ガス雰囲気下で処
理することを特徴とする式（ＩＩＩ） （式中、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３は、各々独立してハロゲン
原子を表し、Ｒ^１は、Ｃ１〜６のアルキル基又はＨを表
す。）で表される化合物の製造法

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗菌性化合物の合成原
料として有用な化合物およびその製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】Ｓ−（−）９−フルオロ−３−メチル−
１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ
−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ
ｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸（レ
ボフロキサシン、ＬＶＦＸ；特開昭６２−２５２７９０
号公報）

【０００３】

【化３４】 は優れた合成抗菌薬として知られている。

【０００４】この化合物の製造中間体として重要な下式

【０００５】

【化３５】 （式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は、各々独立してアルキル基を表
す。なお、ここで使用した置換基の定義は、本願におけ
る化合物での定義とは無関係である。）で表わされる化
合物の製造法として下記に示す方法がある（特願平１１
−２５３９５８号）。

【０００６】

【化３６】 （式中、Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³は、各々独立してハロゲン
原子を表し、Ｒ¹は、保護基で保護された水酸基、また
はハロゲン原子を表し、Ｒ³は、水素原子、アラルキル
基または炭素数１から６のアルキル基を表し、Ｒ⁵およ
びＲ⁶は、各々独立してアルキル基を表し、Ｙは、アル
コキシル基、ハロゲン原子、またはジアルキルアミノ基
を表す。なお、本スキームで使用した化合物の一般式の
番号、さらに化合物の置換基の定義は本願における化合
物の定義とは無関係である。）

【０００７】上記製法においては、式（ＶＩ−ａ）の化
合物は（以下、化合物（ＶＩ-ａ）と表す。また他の番
号の化合物も同様にして表す。）、化合物（Ｉ）と化合
物（ＩＩ−ａ）を溶媒中、塩基存在下で処理して化合物
（ＩＩＩ−１−ａ）を得た後、この化合物を溶媒中、還
元剤で処理して化合物（ＩＶ−ａ）を得、その後この化
合物を式

【０００８】

【化３７】 で表されるメチレンマロン酸ジアルキルエステル誘導体
と加熱するか、あるいは溶媒中、塩基および相間移動触
媒存在下に処理することによって化合物（Ｖ−ａ）を合
成し、この化合物を塩基存在下に閉環する方法等によっ
て得ている。

【０００９】この製法において式（ＩＩＩ−ａ）

【００１０】

【化３８】 （式中、Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³は、各々独立してハロゲン
原子を表し、Ｒ¹は炭素数１からのアルキル基または水
素原子を表す。）で表される化合物（上記製法スキーム
中における、式（ＩＩＩ−１−ａ）の化合物に相当す
る。）は式（ＶＩ−ａ）で表される化合物の製造中間体
として有用な化合物である。

【００１１】本発明者らはこの式（ＩＩＩ−ａ）の化合
物の製造法についてさらに簡便で工業的に有利な方法を
鋭意検討した。その結果；安価なピルビン酸誘導体と
２，３，４−トリフルオロ−ニトロベンゼン、または−
アニリン誘導体を金属触媒存在下において水素ガス雰囲
気下での反応を行うことによって、ラセミ体の２−
（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸
誘導体が収率よく製造できること；このようにして得ら
れたラセミ体の２−（２，３，４−トリフルオロアニリ
ノ）−プロピオン酸誘導体は、エステル不斉加水分解能
を有する酵素等で処理することによって一方の光学異性
体のエステルを特異的に水解でき光学活性なカルボン酸
を分離できること；ラセミ体の２−（２，３，４−トリ
フルオロアニリノ）−プロピオン酸誘導体を光学活性有
機塩基とのジアステレオマー塩に導き、単一の光学異性
体からなる２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）
−プロピオン酸誘導体を得ることができること；不要の
異性体を効率的にラセミ化させ、必要とする異性体に転
換できること；等を見出した。本願発明はこれらの知見
によって完成されたものである。

【００１２】

【発明の実施の形態】本願発明は、式（Ｉ）

【００１３】

【化３９】 （式中、Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³は、各々独立してハロゲン
原子を表し、Ｚは、アミノ基またはニトロ基を表す。）
で表される化合物と式（ＩＩ）

【００１４】

【化４０】 （式中、Ｒ¹は、炭素数１から６のアルキル基または水
素原子を表す。）で表される化合物とを、所望により脱
水剤または酸の存在下、金属触媒の存在下に水素ガス雰
囲気下で処理することを特徴とする式（ＩＩＩ）

【００１５】

【化４１】 （式中、Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³は、各々独立してハロゲン
原子を表し、Ｒ¹は、炭素数１から６のアルキル基また
は水素原子を表す。）で表される化合物の製造法に関す
る。また、Ｒ¹が水素原子である上記の式（ＩＩＩ）の
化合物の製造法；Ｒ¹がメチル基である上記の式（ＩＩ
Ｉ）の化合物の製造法；Ｒ¹がエチル基である上記の式
（ＩＩＩ）の化合物の製造法；Ｚがアミノ基である上記
の式（ＩＩＩ）の化合物の各製造法；Ｚがニトロ基であ
る上記の式（ＩＩＩ）の化合物の各製造法；Ｚがアミノ
基であり、Ｒ¹が水素原子である上記の式（ＩＩＩ）の
化合物の製造法；Ｚがアミノ基であり、Ｒ¹がメチル基
である上記の式（ＩＩＩ）の化合物の製造法；Ｚがアミ
ノ基であり、Ｒ¹がエチル基である上記の式（ＩＩＩ）
の化合物の製造法；Ｚがニトロ基であり、Ｒ¹がメチル
基である上記の式（ＩＩＩ）の化合物の製造法；Ｚがニ
トロ基であり、Ｒ¹がメチル基である上記の式（ＩＩ
Ｉ）の化合物の製造法；Ｚがニトロ基であり、Ｒ¹がエ
チル基である上記の式（ＩＩＩ）の化合物の製造法；Ｘ
¹、Ｘ²およびＸ³がフッ素原子である上記の式（ＩＩ
Ｉ）の化合物の各製造法；

【００１６】さらに、式（ＩＩＩ）

【００１７】

【化４２】 （式中、Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³は、各々独立してハロゲン
原子を表し、Ｒ¹は、炭素数１から６のアルキル基また
は水素原子を表す。）で表される化合物に関する。そし
て、式（ＩＩＩ−ａ）

【００１８】

【化４３】 （式中、Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³は、各々独立してハロゲン
原子を表し、Ｒ¹は、炭素数１から６のアルキル基また
は水素原子を表す。）で表される化合物； 式（ＩＩＩ−ｂ）

【００１９】

【化４４】 （式中、Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³は、各々独立してハロゲン
原子を表し、Ｒ¹は、炭素数１から６のアルキル基また
は水素原子を表す。）で表される化合物；に関する。ま
た、Ｒ¹が水素原子である上記の式（ＩＩＩ）、（ＩＩ
Ｉ−ａ）、または（ＩＩＩ−ｂ）の化合物；Ｒ¹がメチ
ル基である上記の式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−ａ）、また
は（ＩＩＩ−ｂ）の化合物；Ｒ¹がエチル基である上記
の式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−ａ）、または（ＩＩＩ−
ｂ）の化合物；Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³がフッ素原子である
上記の式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−ａ）、または（ＩＩＩ
−ｂ）の各化合物；に関する。

【００２０】さらに、式（ＩＩＩ−１）

【００２１】

【化４５】 （式中、Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³は、各々独立してハロゲン
原子を表し、Ｒ²は、炭素数１から６のアルキル基を表
す。）で表される化合物を、エステル不斉加水分解能を
有する酵素、微生物の培養液、該微生物菌体、または該
微生物菌体処理物で処理した後の処理液から単離採取す
ることを特徴とする式（ＩＩＩ−２−ａ）

【００２２】

【化４６】 （式中、Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³は、各々独立してハロゲン
原子を表す。）で表される化合物の製造法； 式（ＩＩＩ−１）

【００２３】

【化４７】 （式中、Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³は、各々独立してハロゲン
原子を表し、Ｒ²は、炭素数１から６のアルキル基を表
す。）で表される化合物を、エステル不斉加水分解能を
有する酵素、微生物の培養液、該微生物菌体、または該
微生物菌体処理物の存在下に処理し、処理液から式（Ｉ
ＩＩ−１−ｂ）

【００２４】

【化４８】 （式中、Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³は、各々独立してハロゲン
原子を表し、Ｒ²は、炭素数１から６のアルキル基を表
す。）で表される化合物を分離することを特徴とする式
（ＩＩＩ−２−ａ）

【００２５】

【化４９】 （式中、Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³は、各々独立してハロゲン
原子を表す。）で表される化合物の製造法； 式（ＩＩＩ−１）

【００２６】

【化５０】 （式中、Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³は、各々独立してハロゲン
原子を表し、Ｒ²は、炭素数１から６のアルキル基を表
す。）で表される化合物を、エステル不斉加水分解能を
有する酵素、微生物の培養液、該微生物菌体、または該
微生物菌体処理物で処理した後の処理液から単離採取す
ることを特徴とする式（ＩＩＩ−１−ａ）

【００２７】

【化５１】 （式中、Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³は、各々独立してハロゲン
原子を表し、Ｒ²は、炭素数１から６のアルキル基を表
す。）で表される化合物の製造法； 式（ＩＩＩ−１）

【００２８】

【化５２】 （式中、Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³は、各々独立してハロゲン
原子を表し、Ｒ²は、炭素数１から６のアルキル基を表
す。）で表される化合物を、エステル不斉加水分解能を
有する酵素、微生物の培養液、該微生物菌体、または該
微生物菌体処理物の存在下に処理し、処理液から式（Ｉ
ＩＩ−２−ｂ）

【００２９】

【化５３】 （式中、Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³は、各々独立してハロゲン
原子を表す。）で表される化合物を分離することを特徴
とする式（ＩＩＩ−１−ａ）

【００３０】

【化５４】 （式中、Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³は、各々独立してハロゲン
原子を表し、Ｒ²は、炭素数１から６のアルキル基を表
す。）で表される化合物の製造法；Ｒ²がメチル基であ
る式（ＩＩＩ−１−ａ）または（ＩＩＩ−２−ａ）の化
合物の上記の製造法；Ｒ²がエチル基である式（ＩＩＩ
−１−ａ）または（ＩＩＩ−２−ａ）の化合物の上記の
製造法；処理に使用する酵素が、エステラーゼ、プロテ
アーゼ、またはキモトリプシンである式（ＩＩＩ−１−
ａ）または（ＩＩＩ−２−ａ）の化合物の上記の製造
法；微生物が、バチルス属、マイクロコッカス属、また
はアクチノマイセス属の細菌から選ばれる微生物である
式（ＩＩＩ−１−ａ）または（ＩＩＩ−２−ａ）の化合
物の上記の製造法；微生物が、アスペルギルス属、リゾ
パス属、ナンニーザ属、またはペニシリウム属のカビか
ら選ばれる微生物である式（ＩＩＩ−１−ａ）または
（ＩＩＩ−２−ａ）の化合物の上記の製造法；微生物
が、キャンディダ属、サッカロマイセス属、またはジゴ
アスカス属の酵母から選ばれる微生物である式（ＩＩＩ
−１−ａ）または（ＩＩＩ−２−ａ）の化合物の上記の
製造法；Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³がフッ素原子である式（Ｉ
ＩＩ−１−ａ）または（ＩＩＩ−２−ａ）の化合物の上
記の各製造法；に関する。

【００３１】そして、式（ＩＩＩ−１）で表される化合
物のエステルを加水分解することを特徴とする式（ＩＩ
Ｉ−２）

【００３２】

【化５５】 （式中、Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³は、各々独立してハロゲン
原子を表す。）で表される化合物の製造法に関する。

【００３３】あるいは、式（ＩＩＩ−２）で表される
化合物を光学活性有機塩基を用いて光学分割することを
特徴とする、単一の光学異性体からなる２−（２，３，
４―トリハロゲノアニリノ）−プロピオン酸の製造法；
式（ＩＩＩ−２）で表される化合物を光学活性有機塩基
と処理して、２−（２，３，４―トリハロゲノアニリ
ノ）−プロピオン酸の光学異性体と光学活性有機塩基と
のジアステレオマー塩を得、次いで該ジアステレオマー
塩を酸処理することを特徴とする、単一の光学異性体か
らなる２−（２，３，４―トリハロゲノアニリノ）−プ
ロピオン酸の製造法； 光学活性有機塩基が式（ＩＶ）

【００３４】

【化５６】 （式中、Ａｒｙｌは、炭素数１から６のアルキル基、炭
素数１から６のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ
基、シアノ基、またはカルバモイル基を有することもあ
るアリール基を表し、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、各々独立
して、 炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のハロ
ゲノアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、ハロ
ゲン原子、ニトロ基、カルバモイル基、もしくはシアノ
基を有していてもよいフェニル基、 炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のハロ
ゲノアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、ニト
ロ基、カルバモイル基、ハロゲン原子、もしくはシアノ
基を有していてもよいフェニル基を有するベンジル基、 炭素数１から６のアルキル基、または 水素原子を表す。）で表される化合物である、単一の
光学異性体からなる２−（２，３，４―トリハロゲノア
ニリノ）−プロピオン酸の上記の製造法；光学活性有機
塩基が１−フェニルエチルアミンである、単一の光学異
性体からなる２−（２，３，４―トリハロゲノアニリ
ノ）−プロピオン酸の上記の製造法；光学活性有機塩基
が１−（ｐ−トリル）エチルアミンである、単一の光学
異性体からなる２−（２，３，４―トリハロゲノアニリ
ノ）−プロピオン酸の上記の製造法；光学活性有機塩基
が１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチルアミンであ
る、単一の光学異性体からなる２−（２，３，４―トリ
ハロゲノアニリノ）−プロピオン酸の上記の製造法；Ｘ
¹、Ｘ²およびＸ³がフッ素原子である上記の各製造法；
に関する。

【００３５】あるいは、式（ＩＩＩ−２−ａ）で表され
る化合物と光学活性有機塩基との塩；式（ＩＩＩ−２−
ｂ）で表される化合物と光学活性有機塩基との塩；光学
活性有機塩基が式（ＩＶ）で表される化合物である式
（ＩＩＩ−２−ａ）または式（ＩＩＩ−２−ｂ）で表さ
れる化合物の上記の塩；光学活性有機塩基が１−フェニ
ルエチルアミンである式（ＩＩＩ−２−ａ）または式
（ＩＩＩ−２−ｂ）で表される化合物の上記の塩；１−
フェニルエチルアミンが（Ｒ）−（＋）−１−フェニル
エチルアミンである式（ＩＩＩ−２−ａ）または式（Ｉ
ＩＩ−２−ｂ）で表される化合物の上記の塩；光学活性
有機塩基が１−（ｐ−トリル）エチルアミンである式
（ＩＩＩ−２−ａ）または式（ＩＩＩ−２−ｂ）で表さ
れる化合物の上記の塩；１−（ｐ−トリル）エチルアミ
ンが（Ｒ）−（＋）−１−（ｐ−トリル）エチルアミン
である式（ＩＩＩ−２−ａ）または式（ＩＩＩ−２−
ｂ）で表される化合物の上記の塩；光学活性有機塩基が
１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチルアミンである
式（ＩＩＩ−２−ａ）または式（ＩＩＩ−２−ｂ）で表
される化合物の上記の塩；１−フェニル−２−（ｐ−ト
リル）エチルアミンが（Ｓ）−（＋）−１−フェニル−
２−（ｐ−トリル）エチルアミンである式（ＩＩＩ−２
−ａ）または式（ＩＩＩ−２−ｂ）で表される化合物の
上記の塩；Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³がフッ素原子である上記
の各化合物；に関する。

【００３６】さらに、式（ＩＩＩ−２−ａ）で表される
化合物を、式（Ｖ）

【００３７】

【化５７】 Ｒ²−ＯＨ Ｖ （式中、Ｒ²は炭素数１から６のアルキル基を表す。）
で表されるアルコール中、酸触媒存在下で処理すること
を特徴とする式（ＩＩＩ−１−ａ）で表される化合物の
製造法；式（ＩＩＩ−２−ｂ）で表される化合物を、式
（Ｖ）で表されるアルコール中、酸触媒の存在下で処理
することを特徴とする式（ＩＩＩ−１−ｂ）で表される
化合物の製造法；に関する。

【００３８】あるいは、式（ＩＩＩ−１−ｂ）で表され
る化合物を塩基存在下に処理することを特徴とするラセ
ミ化法；塩基が三級アミンである上記のラセミ化法；三
級アミンが１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウン
デセ−７−エン（ＤＢＵ）である上記ののラセミ化法；
塩基がアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩であ
る上記のラセミ化法；アルカリ金属またはアルカリ土類
金属炭酸塩が炭酸カリウムである上記のラセミ化法；式
（ＩＩＩ−１−ｂ）で表される化合物を塩基存在下に処
理してラセミ化させた後、得られるラセミ化化合物を加
水分解することを特徴とする式（ＩＩＩ−２）で表され
る化合物の製造法；塩基が金属アルコキサイドである式
（ＩＩＩ−２）で表される化合物の製造法；金属アルコ
キサイドがカリウムターシャリーブトキサイドである式
（ＩＩＩ−２）で表される化合物の製造法；塩基がアル
カリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩である式（ＩＩ
Ｉ−２）で表される化合物の製造法；アルカリ金属また
はアルカリ土類金属炭酸塩が炭酸カリウムである式（Ｉ
ＩＩ−２）で表される化合物の製造法；等に関するもの
である。

【００３９】本発明の製造工程は下式に示した通りであ
るが、次に各工程に関して説明する。

【化５８】

【００４０】反応工程中の置換基について説明する。Ｘ
¹、Ｘ²およびＸ³は、各々独立してハロゲン原子を表す
が、ハロゲン原子としてはフッ素原子が好ましい。

【００４１】Ｒ¹は、水素原子またはアルキル基を表す
が、アルキル基とは、直鎖状、分枝状、または環状の炭
素数１から６のアルキル基でよく、具体的にはメチル
基、エチル基、プロピル基、シクロブチル基、シクロペ
ンチル基、シクロヘキシル基等を挙げることができる。
Ｒ¹としてはメチル基、エチル基、またはイソプロピル
基が特に好ましい。また、Ｒ¹はカルボキシル基の保護
基であってもよい。カルボキシル基の保護基としては、
通常使用されるものでよいが、上記のアルキル基の他
は、特にアラルキル基を挙げることができる。アラルキ
ル基としては、炭素数１から６のアルキル基とアリール
基で構成される基でよく、具体的にはベンジル基、ナフ
チルメチル基等を挙げることができる。

【００４２】Ｒ²はＲ¹と同様に考えればよいが、アルキ
ル基が好ましく、アルキル基としては炭素数１から６の
低級アルキル基が好ましく、これは直鎖状でも分枝鎖状
でもいずれでもよく、特にメチル基、エチル基、イソプ
ロピル基が好ましい。

【００４３】工程（ａ） 工程（ａ）は、式（ＩＩＩ）

【００４４】

【化５９】 （式中、Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³は、各々独立してハロゲン
原子を表し、Ｒ¹は、炭素数１から６のアルキル基また
は水素原子を表す。）で表される化合物を得る工程であ
る。

【００４５】化合物（ＩＩＩ）は、化合物（Ｉ）

【００４６】

【化６０】 （式中、Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³は、各々独立してハロゲン
原子を表し、Ｚは、アミノ基またはニトロ基を表す。）
と化合物（ＩＩ）

【００４７】

【化６１】 （式中、Ｒ¹は、炭素数１から６のアルキル基または水
素原子を表す。）とを溶媒中、金属触媒存在下におい
て、水素ガス雰囲気下で反応させることによって得るこ
とができる。

【００４８】この製造法に用いることができる金属触媒
としては、接触水素添加反応で使用できる金属触媒であ
れば特に制限はない。これらのうちで好ましくは、パラ
ジウム−炭素、ラネーニッケル、ラネーコバルトであ
る。

【００４９】この反応では反応を促進するために脱水剤
を加えてもよく、脱水剤としては反応に不活性なもので
あれば特に制限はないが、無水硫酸マグネシウム、無水
硫酸ナトリウム、モレキュラーシーブス等を用いればよ
い。これらの脱水剤のうち、無水硫酸マグネシウム、無
水硫酸ナトリウムが好ましい。

【００５０】化合物（Ｉ）とピルビン酸化合物（ＩＩ）
との反応は、触媒量の酸を添加して加圧下に水素添加反
応を実施することでさらに簡便に実施できる。添加する
酸としては有機酸であっても無機酸であってもいずれで
もよい。例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機
酸；置換カルボン酸化合物や置換スルホン酸化合物等の
有機酸を挙げることができる。置換カルボン酸として
は、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸等；置換スルホ
ン酸としては、メタンスルホン酸、トリフルオロメタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸
等を挙げることができる。添加する無機酸としては、塩
酸、硫酸が好ましい。添加する酸は上記に列挙した酸を
添加してもよいが、反応種であるピルビン酸誘導体とし
てピルビン酸自体（ＣＨ₃ＣＯＣＯＯＨ）を選択して、
このピルビン酸に反応種としてだけではなく、反応促進
剤としての酸の役割を兼ねさせてもよい。添加する酸の
量は触媒量でよく、ピルビン酸以外の酸の場合は化合物
（Ｉ）のモル数に対して、１から３０％（モル）程度で
よい。ピルビン酸自体に反応促進効果を担わせるとき
は、化合物（Ｉ）のモル数に対して当モルでもよいが、
さらに小過剰量を加えることで反応促進効果が得られ
る。触媒効果のためのピルビン酸は１から５％（モル）
程度あればよい。

【００５１】溶媒としては、反応に不活性なものであれ
ば特に制限はないが、メタノール、エタノール、プロパ
ノール、イソプロパノール（ＩＰＡ）等のアルコール系
溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；ジクロ
ロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶
媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）等のアミド系溶
媒；その他、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、
アセトン、酢酸エステル、水等を用いることができる。
また、これらを混合溶媒として使用することもできる。
これらの溶媒のうち、アルコール系溶媒が好ましく、特
にメタノール、エタノール、イソプロパノールが好まし
い。

【００５２】反応温度は使用する溶媒により異なるが、
通常、−７８℃から溶媒の沸点の範囲で、好ましくは室
温から溶媒の沸点の範囲である。反応時間は１から２４
時間の範囲であり、通常、１から１６時間の範囲で終了
するこの方法は水素ガス雰囲気下において実施するが、
水素圧は、通常、０．１ＭＰａから１０ＭＰａの範囲で
よく、好ましくは０．１から５Ｍｐａの範囲である。

【００５３】化合物（Ｉ）としてニトロベンゼン誘導体
（Ｚ＝ＮＯ₂）を使用して本反応を実施したときは、ま
ずニトロ基が還元されてアミノ基（アニリン誘導体）と
なり、このアミノ基とピルビン酸のカルボニル基とが反
応してイミン化合物

【００５４】

【化６２】 が生成し、このイミン化合物のイミノ基が水素添加され
てアミノ基となる（ここにはイミン化合物の幾何異性体
のうちの一方のみを示した）。したがって、本反応の出
発物質としてはニトロ基が還元されたアニリン化合物を
適用できることは言うまでもない。なお、このイミン化
合物は、一方の異性体のみが生成することもあるし、ま
た異性体の混合物として生成することもある。いずれに
場合でも本工程の還元、さらには不斉還元に適用でき
る。

【００５５】化合物（Ｉ）とピルビン酸化合物を還元条
件下で反応させる製造法においては、通常はラセミ体の
化合物（ＩＩＩ）が生成する。これに対して光学活性体
である化合物（ＩＩＩ−ａ）を得ようとするときは、化
合物（Ｉ）およびピルビン酸化合物とから生成するイミ
ン化合物を、不斉還元条件下で還元処理することによっ
て得ることができる。イミンの不斉還元反応は、以下に
例示する反応条件によって達成することができる。

【００５６】K.Yamada, J. Chem. Soc., Perkin Tran
s. 1, 265 (1983); S. Ituno, Bull.Chem. Soc. Jpn.,
60, 395 (1987); S. Ituno, J. Chem. Soc., Perkin Tr
ans.1, 1859 (1990); B. T. Cho, Tetrahedron Asymmet
ry, 3, 1583 (1992); T. Sakai, Synlett., 753 (199
5); M. Shimizu, Tetrahedron Lett., 36, 8607 (199
5); C. Bolm, Synlett., 655 (1994); J. M. Brunel, S
ynlett., 177 (1996); R.O. Hutchins, J. Org. Chem.,
52, 704 (1987)等にて報告されているホウ素およびア
ルミニウム化合物を用いる還元反応；

【００５７】N. Langlois, Tetrahedron Lett., 4865
(1973); H. B. Kagan, J. Organomet. Chem., 90, 353
(1975); X. Verdaguer, J. Am. Chem. Soc., 118, 678
4 (1996)等にて報告されているヒドロシリル化反応；

【００５８】以下の文献等にて報告されている触媒的
水素化反応（Ｒｈ触媒： A. Levi, J.Chem. Soc., Che
m. Commun., 6 (1975); S. Vastag, J. Mol. Catal., 2
2, 283(1984); G. -J. Kang, J. Chem. Soc., Chem. C
ommun., 1466 (1988); W. R.Cullen, J. Mol. Catal.,
62, 243 (1990); A. G. Becalski, Inorg. Chem., 30,
5002 (1991); J. Bakos, J. Organomet. Chem., 279, 2
3 (1985); J. Bakos,J. Organomet. Chem., 370, 263
(1989); J. Bakos, J. Chem. Soc.,Chem. Commun., 168
4 (1991); C. Lensink, Tetrahedron Asymmetry, 3, 23
5 (1992); C. Lensink, Tetrahedron Asymmetry, 4, 21
5 (1993); J. M. Buriak, Organometallics, 15, 3161
(1996); M. J. Burk, J. Am. Chem. Soc., 114, 6266
(1992); M. J. Burk, Tetrahedron, 50, 4399 (1994);
Ｉｒ触媒： F. Spindler, Angew.Chem., Int. Ed. Eng
l., 29, 558 (1990); A. Togni., Angew. Chem., Int.
Ed.Engl., 35, 1475 (1996); T. Morimoto, Chem. Phar
m. Bull., 42, 1951 (1994); T. Morimoto, Tetrahedro
n Asymmetry, 6, 2661 (1995); T. Morimoto, Synlet
t., 748 (1995); K. Tani, Chem. Lett., 955 (1995);
K. Satoh, Tetrahedron Asymmetry, 9, 2657 (1998);
Y. Ng C. Chan, J. Chem. Soc.,Chem. Commun., 869
(1990); Y. Ng C. Chan, J. Am. Chem. Soc., 112, 940
0 (1990); R. Sablong, Tetrahedron. Lett., 37, 4937
(1996); Ｔｉ触媒： C. A. Willoughby,J. Am. Chem.
Soc., 114, 7562 (1992); C. A. Willoughby, J. Org.
Chem., 58, 7627 (1993); C. A. Willoughby, J. Am. C
hem. Soc., 116, 8952 (1994); C.A. Willoughby, J. A
m. Chem. Soc., 116, 11703 (1994); Ｒｕ触媒： C. Bo
tteghi, Chimia, 29, 256 (1975); W. Oppolzer, Tetra
hedron Lett., 31, 4117 (1990); D. E. Fogg, Inorg.
Chim. Acta., 222, 85 (1994))および(4)S. Hashiguch
i, J. Am. Chem. Soc., 117, 7562 (1995); A. Fujii,
J. Am. Chem. Soc.,118, 2521 (1996); N. Uematsu, J.
Am. Chem. Soc., 118, 4916 (1996)等にて報告されて
いる水素移動型還元反応が知られている。

【００５９】工程（ｂ） 工程（ｂ）は、化合物（ＩＩＩ−２）

【００６０】

【化６３】 （式中、Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³は、各々独立してハロゲン
原子を表す。）を得る工程である。

【００６１】化合物（ＩＩＩ−２）は、化合物（ＩＩＩ
−１）

【００６２】

【化６４】 （式中、Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³は、各々独立してハロゲン
原子を表し、Ｒ²は炭素数１から６のアルキル基を表
す。）のエステルを加水分解することにより得られる。

【００６３】加水分解は、酸または塩基を用いて行わ
れ、酸性加水分解には塩酸、硫酸等の酸を、アルカリ性
加水分解には水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナト
リウムアルコラート等の塩基を用いればよい。これら酸
または塩基は水溶液、メタノール、エタノール等のアル
コール系有機溶媒、または含水有機溶媒による溶液とし
て反応に用いることができ、反応温度は室温から溶媒の
沸点において行われる。反応時間は通常、１から２４時
間の範囲で、好ましくは１から５時間の範囲である。

【００６４】工程（ｃ） 工程（ｃ）は、カルボン酸である対掌体化合物（ＩＩＩ
−２−ａ）

【００６５】

【化６５】 （式中、Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³は、各々独立してハロゲン
原子を表す。）を得る工程である。

【００６６】化合物（ＩＩＩ−２−ａ）はラセミ体であ
る化合物（ＩＩＩ−１）

【００６７】

【化６６】 （式中、Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³は、各々独立してハロゲン
原子を表し、Ｒ²はアルキル基を表す。）を、不斉加水
分解能を有する酵素、微生物の培養液、該微生物菌体、
または該微生物菌体処理物にて処理することによって得
られる。エステルの不斉加水分解を実施するには、ラセ
ミ体である化合物（ＩＩＩ−１）を適当な緩衝液に懸濁
し、酵素、微生物の培養液、該微生物菌体、または該微
生物菌体処理物を加え攪拌して処理すればよい。

【００６８】この反応で使用できる酵素等はエステル不
斉加水分解能を有していれば特に限定されないが、酵素
としては微生物、動物および植物由来の市販酵素製剤を
挙げることができる。例えば、各種のエステラーゼやプ
ロテアーゼやキモトリプシンを使用することができる。
また、微生物としては、バチルス属、マイクロコッカス
属、アクチノマイセス属等の細菌；アスペルギルス属、
リゾパス属、ナンニーザ属、ペニシリウム属等のカビ；
キャンディダ属、サッカロマイセス属、ジゴアスカス属
等の酵母；を用いることができる。

【００６９】上記の酵素や菌体等による処理によって、
化合物（ＩＩＩ−１）のうちの一方の異性体（対掌体）

【００７０】

【化６７】 のエステル部分が加水分解されてカルボン酸が生成し、
さらにこれはカルボン酸塩となって処理液に溶解する。
この時点でこの処理液を酢酸エチル、クロロホルム、ジ
イソプロピルエーテル（ＩＰＥ）、メチルｔ−ブチルエ
ーテル（ＭＴＢＥ）等の有機溶媒によって抽出すること
で、不要の異性体（対掌体）である化合物（ＩＩＩ−１
−ｂ）のエステル体（下記構造式参照）

【００７１】

【化６８】 （式中、Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³は、各々独立してハロゲン
原子を表し、Ｒ²は、炭素数１から６のアルキル基を表
す。）を単離採取することができる。なお、この抽出操
作に当たっては処理に用いた酵素、菌体等を、化合物
（ＩＩＩ−１−ｂ）の抽出前に濾過等によって除去して
おくのがよい。

【００７２】化合物（ＩＩＩ−１−ｂ）を抽出した後、
処理液の液性を酸性にした後、ジイソプロピルエーテ
ル、メチルｔ−ブチルエーテル、酢酸エチル等の有機溶
媒によって抽出を行なえば、遊離体である化合物（ＩＩ
Ｉ−１−ａ）のカルボン酸化合物を得ることができる。

【００７３】酵素、菌体等による処理の温度は、通常５
℃から６０℃の範囲であればよいが、好ましくは２０℃
から４０℃の範囲である。また、この際の処理液のｐＨ
は、４から９の範囲であればよいが、好ましくは６から
８の範囲である。酵素、菌体等による処理時間は、４時
間から７日間の範囲であればよいが、好ましくは８時間
から５０時間の範囲である。処理液中の化合物（ＩＩＩ
−１）の濃度は、通常は重量割合で０．１％から２０％
の範囲で行なうが、好ましくは０．５％から５％の範囲
である。酵素、微生物の培養液、該微生物菌体、または
該微生物菌体処理物の使用量は特に限定されないが、乾
燥重量に換算して、化合物（ＩＩＩ−１）に対し重量比
で０．０５倍から０．５倍が適当である。

【００７４】なお、化合物（ＩＩＩ−１−ａ）のエステ
ルを切断してカルボキシル基に変換するのとは反対の不
斉認識能を有する酵素、微生物の培養液、該微生物菌
体、または該微生物菌体処理物を使用することによって
化合物（ＩＩＩ−１−ｂ）のカルボン酸化合物を得るこ
とができる。

【００７５】工程（ｄ） 工程（ｄ）は、エステルの対掌体化合物（ＩＩＩ−１−
ａ）

【００７６】

【化６９】 （式中、Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³は、各々独立してハロゲン
原子を表し、Ｒ²は、炭素数１から６のアルキル基を表
す。）を得る工程である。

【００７７】化合物（ＩＩＩ−１−ａ）は、化合物（Ｉ
ＩＩ−１）

【００７８】

【化７０】 （式中、Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³は、各々独立してハロゲン
原子を表し、Ｒ²は、炭素数１から６のアルキル基を表
す。）をエステル不斉加水分解能を有する酵素、微生物
の培養液、該微生物菌体または該微生物菌体処理物にて
処理することにより得られる。まず、化合物（ＩＩＩ−
１）を適当な緩衝液に懸濁し、酵素、微生物の培養液、
該微生物菌体、または該微生物菌体処理物を加え攪拌し
て処理する。

【００７９】反応に使用する酵素または微生物等は、工
程（ｃ）において使用したのと同様にエステル不斉加水
分解能を有し、かつ、工程（ｃ）で使用したとは反対の
対掌体のエステル不斉加水分解能を有していれば限定さ
れない。酵素としては微生物、動物および植物由来の市
販酵素製剤を挙げることができる。例えば、各種のエス
テラーゼやプロテアーゼやキモトリプシンを使用するこ
とができる。また、微生物としては、バチルス属、マイ
クロコッカス属、アクチノマイセス属等の細菌；アスペ
ルギルス属、リゾパス属、ナンニーザ属、ペニシリウム
属等のカビ；キャンディダ属、サッカロマイセス属、ジ
ゴアスカス属等の酵母；を用いることができる。この様
な能力を有する酵素または微生物等の処理によって、化
合物（ＩＩＩ−１−ｂ）

【００８０】

【化７１】 （式中、Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³は、各々独立してハロゲン
原子を表し、Ｒ²は、炭素数１から６のアルキル基を表
す。）のエステル部分が加水分解され、カルボン酸とな
った化合物（ＩＩＩ−２−ｂ）

【００８１】

【化７２】 （式中、Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³は、各々独立してハロゲン
原子を表す。）が生成し、この化合物（ＩＩＩ−２−
ｂ）はカルボン酸塩となって処理液に溶解する。この処
理液を酢酸エチル、クロロホルム等の有機溶媒にて抽出
することによって、加水分解を受けなかった化合物（Ｉ
ＩＩ−１−ａ）を単離採取することができる。なお、処
理に用いた酵素、菌体等は、化合物（ＩＩＩ−１−ａ）
の抽出前に、濾過等により除いておくのがよい。また、
エステル化合物（ＩＩＩ−１−ａ）を抽出した後、処理
液を酸性として、工程（ｃ）と同様に有機溶媒にて抽出
を行なえば、遊離の化合物（ＩＩＩ−２−ｂ）を得るこ
とができる。

【００８２】処理温度は、通常５℃から６０℃の範囲で
あればよいが、好ましくは２０℃から４０℃の範囲であ
る。また、処理液のｐＨは、４から９の範囲であればよ
いが、好ましくは６から８の範囲である。処理時間は、
４時間から７日間の範囲であればよいが、好ましくは８
時間から５０時間の範囲である。処理液中の化合物（Ｉ
ＩＩ−１）の濃度は、通常は重量割合で１％から１０％
の範囲で行なうが、好ましくは０．５％から５％の範囲
である。酵素、微生物の培養液、該微生物菌体または該
微生物菌体処理物の使用量は特に限定されないが、乾燥
重量に換算して、化合物（ＩＩＩ−１）に対し重量比で
０．０５倍から０．５倍が適当である。

【００８３】工程（ｅ） 工程（ｅ）は、化合物（ＩＩＩ−１−ａ）

【００８４】

【化７３】 （式中、Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³は、各々独立してハロゲン
原子を表し、Ｒ²は、炭素数１から６のアルキル基を表
す。）または化合物（ＩＩＩ−１−ｂ）

【００８５】

【化７４】 （式中、Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³は、各々独立してハロゲン
原子を表し、Ｒ²は、炭素数１から６のアルキル基を表
す。）を得る工程である。

【００８６】これらの化合物は対応するカルボン酸であ
る化合物（ＩＩＩ−２−ａ）または化合物（ＩＩＩ−２
−ｂ）をエステル化することにより得られる。このエス
テル化は、化合物（ＩＩＩ−２−ａ）または化合物（Ｉ
ＩＩ−２−ｂ）を式（Ｖ）

【００８７】

【化７５】 Ｒ²−ＯＨ Ｖ （式中、Ｒ²は、炭素数１から６のアルキル基を表
す。）で表されるアルコール中、酸触媒存在下で処理す
ることにより得られる。

【００８８】使用できるアルコールとしては、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ
−ブタノールを挙げることができる。これらのアルコー
ルにより、そのアルコールに対応するエステル化が進行
する。反応温度は使用するアルコールにより異なるが、
−７８℃からアルコールの沸点で、好ましくは室温から
アルコールの沸点である。また、この製法において使用
できる酸としては、塩酸、硫酸またはリン酸などを挙げ
ることができる。

【００８９】工程（ｆ） 工程（ｆ）は、化合物（ＩＩＩ−２−ａ）

【００９０】

【化７６】

【００９１】（式中、Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³は、各々独立
してハロゲン原子をす。） および化合物（ＩＩＩ−２−ｂ）

【００９２】

【化７７】 （式中、Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³は、各々独立してハロゲン
原子を表す。）を得る工程である。

【００９３】先ず、ラセミ体である化合物（ＩＩＩ−
２）

【００９４】

【化７８】 （式中、Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³は、各々独立してハロゲン
原子を表す。）と光学活性有機塩基を、通常は各々を適
当な溶媒に溶解した後に混合してジアステレオマー塩を
形成させ晶析し、一旦生成した塩を適当な溶媒を用いて
再結晶を行ない、より立体異性体的に純粋な塩を得る。
次いで、生成したジアステレオマー塩を加水分解するこ
とにより、化合物（ＩＩＩ−２−ａ）および化合物（Ｉ
ＩＩ−２−ｂ）が得られる。

【００９５】本発明でいう「単一の光学異性体からな
る」とは、他の光学異性体を全く含まない場合だけでな
く、物理恒数に影響しない程度であれば他の光学異性体
を含んでいてもよい。本発明でいう「立体異性体的に純
粋な塩」とは以下のようなものである。すなわち、塩を
構成する酸と塩基に立体異性体が存在する場合におい
て、１種の立体異性体から構成される酸と、あるいは同
様に１種の立体異性体から構成される塩基とを組み合わ
せて生ずる塩を称して立体異性体的に純粋であるとい
う。つまり、塩を構成する酸と塩基とがいずれも１種の
立体異性体によって構成されることを示している。ここ
で、１種の立体異性体によって構成されるとは、化学的
に実質的に他の異性体を含有しないと認められる状態で
あればよい。

【００９６】塩の形成に用いる光学活性有機塩基として
は、例えば式（ＩＶ）

【００９７】

【化７９】 （式中、Ａｒｙｌは、炭素数１から６のアルキル基、炭
素数１から６のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ
基、シアノ基、またはカルバモイル基を有することもあ
るアリール基を表し、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、各々独立
して、 炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のハロ
ゲノアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、ハロ
ゲン原子、ニトロ基、カルバモイル基、もしくはシアノ
基を有していてもよいフェニル基、 炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のハロ
ゲノアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、ニト
ロ基、カルバモイル基、ハロゲン原子、もしくはシアノ
基を有していてもよいフェニル基を有するベンジル基、 炭素数１から６のアルキル基、または 水素原子を表す。）で表される１位がアリール基で置
換された光学活性なエチルアミン誘導体（１−アリール
エチルアミン誘導体）を挙げることができる。

【００９８】ここでアリール基としてはフェニル基、ナ
フチル基を例示することができる。これらのアリール基
の芳香環は、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１か
ら６のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ
基、またはカルバモイル基を１以上有してもよく、また
これらの置換基の複数種を１以上有していてもよい。こ
のような光学活性な塩基としては１−フェニルエチルア
ミン、１−（ｐ−トリル）エチルアミン、または１−フ
ェニル−２−（ｐ−トリル）エチルアミンを例示するこ
とができる。

【００９９】そして、これらの塩基のうちで化合物（Ｉ
ＩＩ−２−ａ）と組み合わせることで有利な塩形成を行
なうことができる光学活性な塩基としては、（Ｒ）−
（＋）−１−フェニルエチルアミン、（Ｒ）−（＋）−
１−（ｐ−トリル）エチルアミン、または（Ｓ）−
（＋）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチルアミ
ンを挙げることができる。また、化合物（ＩＩＩ−２−
ｂ）と組み合わせることで有利な塩形成を行なうことが
できる光学活性な塩基としては、（Ｓ）−（＋）−１−
フェニルエチルアミン、（Ｓ）−（＋）−１−（ｐ−ト
リル）エチルアミン、または（Ｒ）−（＋）−１−フェ
ニル−２−（ｐ−トリル）エチルアミンを挙げることが
できる。

【０１００】一方、１−アリールエチルアミン誘導体の
芳香環としては炭化水素系の芳香環だけではなく、硫黄
原子、窒素原子または酸素原子などを含む芳香族複素環
でもよい。例えば、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピ
リジン、キノリン、イソキノリン、フラン、ベンゾフラ
ン等を挙げることができる。

【０１０１】光学活性塩基の使用量は、カルボン酸化合
物のモル数に対して通常は当倍モル以下を使用すればよ
い。

【０１０２】目的の塩を晶析または再結晶する際の溶媒
は各種の溶媒を使用することができる。使用する溶媒と
しては、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン、ベンゼン、トル
エン、キシレン等の脂肪族または芳香族炭化水素系溶
媒；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロ
パノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール等のアルコ
ール系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、メチルｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、
１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエ
ーテル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；クロロホル
ム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン（ＥＤＣ）
等のハロゲン化炭化水素系溶媒を挙げることができる。
この他に、水、アセトニトリル、酢酸エステル類、アセ
トン等を挙げることができる。これらの溶媒は単独でも
よいが複数種を組み合わせてもよい。使用する溶媒の量
は、通常１から１００重量倍程度、好ましくは２から５
０重量倍程度の範囲である。

【０１０３】目的の塩を晶析または再結晶する際の温度
は一定ではないが、通常用いられている程度の温度条件
でよく、具体的には氷冷から使用する溶媒の沸点の間の
温度で行なえばよい。反応時間は通常、１から２４時間
の範囲である。

【０１０４】また、カルボン酸塩を遊離体に導くには酸
によって処理すればよく、塩酸、硫酸等の無機酸によっ
て処理し、次いで有機溶媒によって抽出する等して単離
すればよい。

【０１０５】工程（ｇ） 工程（ｇ）は、ラセミ体の化合物（ＩＩＩ−１）

【０１０６】

【化８０】 （式中、Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³は、各々独立してハロゲン
原子を表し、Ｒ²は、炭素数１から６のアルキル基を表
す。）を得る工程である。化合物（ＩＩＩ−１）は化合
物（ＩＩＩ−１−ｂ）

【０１０７】

【化８１】 （式中、Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³は、各々独立してハロゲン
原子を表し、Ｒ²は、炭素数１から６のアルキル基を表
す。）を塩基存在下に処理し、ラセミ化することにより
得られる。

【０１０８】レボフロキサシンの製造に使用する異性体
（対掌体）は、化合物（ＩＩＩ−１−ａ）であり、した
がってもう一方の異性体である化合物（ＩＩＩ−１−
ｂ）はこのままでは利用価値がない。この化合物（ＩＩ
Ｉ−１−ｂ）のうちのエステル化合物は、塩基存在下に
処理することによってラセミ化させることができる。こ
の方法によって、不要の異性体を必要な異性体に転換す
ることができる。

【０１０９】この異性化反応において使用できる溶媒と
しては各種のものを挙げることができるが、例えば、ｎ
−ヘキサン、ｎ−ペンタン、ベンゼン、トルエン、キシ
レン等の脂肪族または芳香族炭化水素系溶媒；メタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ
−ブタノール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；
ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ
−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメ
トキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶
媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド等のアミド系溶媒；クロロホルム、塩化メ
チレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水
素系溶媒を挙げることができる。この他に、水、アセト
ニトリル、酢酸エステル類、アセトン等を挙げることが
できる。これらの溶媒は単独でもよいが複数種を組み合
わせてもよい。これら溶媒のうち、トルエン等の芳香族
炭化水素系およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系が好ましい。

【０１１０】反応温度は塩基の種類や使用する溶媒によ
り異なるが、−７８℃から溶媒の沸点で、好ましくは室
温から溶媒の沸点である。反応時間は通常、１から２４
時間の範囲で、好ましくは１から１６時間の範囲であ
る。

【０１１１】塩基としては、有機または無機のいずれで
あってもよく、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、
例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウ
ム、カルシウム等の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩およ
びアルコキサイド等；水素化ナトリウム、水素化カリウ
ム、水素化リチウム等の金属水素化物；ｎ−ブチルリチ
ウム、メチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド
等のアルキルリチウム試薬；トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン等の三級アミン類、その
他、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−
７−エン（ＤＢＵ）、１，８−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、Ｎ−メチルモルフ
ォリン等の含窒素複素環化合物；ジメチルアニリン、ジ
エチルアニリン等のＮ，Ｎ−ジアルキルアニリン；等を
用いることができる。これらの塩基のうち、１，８−ジ
アザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢ
Ｕ）等の含窒素複素環化合物；および炭酸カリウム等の
アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩；カリウ
ムターシャリーブトキサイド（ｔ−ＢｕＯＫ）等のアル
カリ金属またはアルカリ土類金属の金属アルコキサイ
ド；が好ましい。塩基の使用量は通常、化合物（ＩＩＩ
−１−ｂ）のエステル化合物のモル数に対して０．１か
ら１５倍量の範囲で使用すればよく、好ましくは１から
５倍モル程度である。

【０１１２】また、反応を促進させるためにテトラブチ
ルアンモニウムブロミド、ベンジルトリエチルアンモニ
ウムクロリド等の四級アンモニウム塩；ヨウ化カリウ
ム、ヨウ化ナトリウム等のアルカリ金属またはアルカリ
土類金属のヨウ化物；およびクラウンエーテル等の存在
下で行ってもよい。

【０１１３】工程（ｈ） 工程（ｈ）は、ラセミ体の化合物（ＩＩＩ−２）

【０１１４】

【化８２】 を得る工程である。

【０１１５】化合物（ＩＩＩ−２）は化合物（ＩＩＩ−
１−ｂ）

【０１１６】

【化８３】 を塩基存在下に処理してラセミ化した後、加水分解処理
することによって得られる。

【０１１７】溶媒は各種の溶媒を使用することができ、
例えば、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン、ベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；メタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ
−ブタノール、ｔ−ブタノールのアルコール系溶媒；ジ
エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−
ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド系溶
媒；クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエ
タン（ＥＤＣ）等のハロゲン化炭化水素系溶媒を挙げる
ことができる。この他に、水、アセトニトリル、酢酸エ
ステル類、アセトン等を挙げることができる。これらの
溶媒は単独でもよいが複数種を組み合わせてもよい。こ
れら溶媒のうち、トルエン等の芳香族炭化水素系および
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミ
ド系が好ましい。

【０１１８】反応温度は塩基の種類や使用する溶媒によ
り異なるが、−７８℃から溶媒の沸点で、好ましくは室
温から溶媒の沸点である。反応時間は通常、１から２４
時間の範囲で、好ましくは１から１６時間の範囲であ
る。

【０１１９】塩基としては、有機または無機のいずれで
あってもよく、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、
例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウ
ム、カルシウム等の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩およ
びアルコキサイド等；水素化ナトリウム、水素化カリウ
ム、水素化リチウム等の金属水素化物；ｎ−ブチルリチ
ウム、メチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド
等のアルキルリチウム試薬、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン等の三級アミン類；その
他、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−
７−エン、１，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン
−５−エン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルフォリ
ン等の複素環化合物を用いることができる。これらの塩
基のうち、カリウムターシャリーブトキサイド等のアル
カリ金属アルコキサイドおよび炭酸カリウム等のアルカ
リ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩が好ましい。塩
基の使用量は通常、化合物（ＩＩＩ−１−ｂ）に対して
０．１から１５当量の範囲でよく、好ましくは１から５
当量程度である。

【０１２０】また、反応を促進させるためにテトラブチ
ルアンモニウムブロミド、ベンジルトリエチルアンモニ
ウムクロリド等の四級アンモニウム塩やヨウ化カリウ
ム、ヨウ化ナトリウム等のアルカリ金属またはアルカリ
土類金属のヨウ化物およびクラウンエーテル等の存在下
で行うこともある。

【０１２１】また、加水分解は酸または塩基を用いて行
われ、酸性加水分解には塩酸、硫酸等の酸を用いる。塩
基性加水分解には水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩等の塩基が用
いられ、塩基は通常、水溶液として用いられる。

【０１２２】なお、エステルの不斉加水分解反応あるい
は酸や塩基の存在下での加水分解反応によって得られる
化合物（ＩＩＩ−ａ）のうちのカルボン酸化合物は、各
種のアミン類との塩を形成させることで精製することが
できる。この精製のために使用できるアミンとしては、
脂溶性の高いアミンが好ましく、例えばシクロヘキシシ
ルアミン等の環状アルキルアミン類；ベンジルアミン、
フェネチルアミン等のアラルキルアミンを挙げることが
できる。こららのアミンのうちでは、シクロヘキシルア
ミン、ベンジルアミンが好ましく、シクロヘキシルアミ
ンがさらに好ましい。これらのアミンの塩は通常の方法
によって再結晶して精製すればよい。精製のための条件
は先に述べた光学分割の条件を適宜採用することができ
る。この様にして得た化合物（ＩＩＩ−１）のうちのカ
ルボン酸化合物のアミン塩は酸処理することで遊離体に
導くことができ、その後に上記の方法によってエステル
化することができる。また、エステル化のために使用す
る酸の量を、カルボン酸塩のモル数に対して過剰量とす
ることによって、この遊離体を得るための操作を行うこ
となくエステル化を行うことができる。

【０１２３】

【実施例】以下、実施例および参考例を挙げて本発明を
さらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定され
るものではない。なお、得られた化合物の光学純度（％
ｅｅ）は、次のようにして求めた。ジアステレオマー塩
中のカルボン酸の光学純度（％ｅｅ）は、対応するカル
ボン酸へ誘導後求めた。また、カルボン酸の光学純度
（％ｅｅ）は、カルボン酸をジアゾメタンにてカルボン
酸のメチルエステル体に変換後求めた。さらに、メチル
エステル体およびエチルエステル体の光学純度（％ｅ
ｅ）は、ＨＰＬＣに付して測定した。得られた化合物の
絶対配置は、別途合成した絶対配置が既知のサンプルと
比較して決定されたものである。

【０１２４】実施例１：２−（２，３，４−トリフルオ
ロアニリノ）−プロピオン酸メチル ２，３，４−トリフルオロニトロベンゼン（１００
ｇ）、ピルビン酸メチル（５７．６ｇ）をメタノール
（１０００ｍｌ）に溶解し、５％Ｐｄ−Ｃ（２０．０
ｇ）、無水硫酸マグネシウム（９０ｇ）を加え、室温に
て水素雰囲気下で１６時間攪拌した。反応液をセライト
濾過し、Ｐｄ−Ｃ、硫酸マグネシウムを濾去した。得ら
れた濾液を減圧下濃縮し、残留物にフロリジル（１００
ｇ）、ジエチルエーテル（７００ｍｌ）を加え，２時間
攪拌した。反応液を濾過後，得られた有機層を留去後、
析出した結晶をヘキサンにて洗浄しながら濾取し、標題
化合物（１２８．２ｇ）を微黄白色結晶として得た。 融点：４１−４３℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．５１（ｄ，Ｊ＝６．
９Ｈｚ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．０−４．
３（ｍ，２Ｈ），６．２−６．４（ｍ，１Ｈ），６．７
−６．９（ｍ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）；３３５７，１７１９，１５１０ｃｍ^-1 元素分析：Ｃ₁₀Ｈ₁₀ＮＯ₂Ｆ₃として； 理論値（％）：Ｃ， ５１．５１；Ｈ， ４．３２；
Ｎ， ６．０１ 実測値（％）；Ｃ， ５１．６５；Ｈ， ４．３１；
Ｎ， ５．９９

【０１２５】実施例２：２−（２，３，４−トリフルオ
ロアニリノ）−プロピオン酸メチル ２，３，４−トリフルオロアニリン（２．９４ｇ）、ピ
ルビン酸メチル（２．０４ｇ）をメタノール（３０ｍ
ｌ）に溶解し、５％Ｐｄ−Ｃ（２．０ｇ）、無水硫酸マ
グネシウム（２．６５ｇ）を加え、５０℃にて水素雰囲
気下で１６時間攪拌した。Ｐｄ−Ｃ、硫酸マグネシウム
を濾去後、得られた濾液を減圧下濃縮した。析出した結
晶をヘキサンにて洗浄しながら濾取し、標題化合物
（４．４４ｇ）を微黄白色結晶として得た。各種スペク
トルデータは実施例１で得たものと一致した。

【０１２６】実施例３：２−（２，３，４−トリフルオ
ロアニリノ）−プロピオン酸エチル ２，３，４−トリフルオロニトロベンゼン（３．５４
ｇ）、ピルビン酸エチル（２．３２ｇ）をエタノール
（３０ｍｌ）に溶解し、５％Ｐｄ−Ｃ（２．０ｇ）、無
水硫酸マグネシウム（２．６５ｇ）を加え、５０℃にて
水素雰囲気下で１６時間攪拌した。Ｐｄ−Ｃ、硫酸マグ
ネシウムを濾去後、得られた濾液を減圧下濃縮した。得
られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル−ノルマルヘキサン＝１：４）に付し、標
題化合物（４．８４ｇ）を淡黄色油状物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．２５（ｔ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３
Ｈ），４．０−４．３（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｄｄ，
Ｊ＝７．３，１０．９Ｈｚ，３Ｈ），６．２−６．４
（ｍ，１Ｈ），６．７−６．９（ｍ，１Ｈ） ＩＲ（ｃｍ^-1）；１７３７，１５２４，９０９

【０１２７】実施例４：２−（２，３，４−トリフルオ
ロアニリノ）−プロピオン酸エチル ２，３，４−トリフルオロアニリン（２．９４ｇ）、ピ
ルビン酸エチル（２．３２ｇ）をエタノール（３０ｍ
ｌ）に溶解し、５％Ｐｄ−Ｃ（２．０ｇ）、無水硫酸マ
グネシウム（２．６５ｇ）を加え、５０℃にて水素雰囲
気下で１６時間攪拌した。Ｐｄ−Ｃ、硫酸マグネシウム
を濾去後、得られた濾液を減圧下濃縮した。得られた残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル−ノルマルヘキサン＝１：４）に付し、標題化合物
（４．６９ｇ）を淡黄色油状物として得た。各種スペク
トルデータは実施例３で得たものと一致した。

【０１２８】実施例５：２−（２，３，４−トリフルオ
ロアニリノ）−プロピオン酸メチル ２，３，４−トリフルオロニトロベンゼン（１．０１
ｇ）、ピルビン酸メチル（０．８７ｇ）をメタノール
（８ｍｌ）に溶解し、５％Ｐｄ−Ｃ（０．１１ｇ）、濃
塩酸（０．０３ｇ）を加え、４０℃、水素圧２．９４Ｍ
Ｐａ（３０ｋｇｆ／ｃｍ²を換算）にて２時間攪拌し
た。Ｐｄ−Ｃを濾去後、得られた濾液を減圧下濃縮し、
標題化合物（１．３１ｇ）を微黄白色結晶として得た。
各種スペクトルデータは実施例１で得たものと一致し
た。

【０１２９】実施例６：２−（２，３，４−トリフルオ
ロアニリノ）−プロピオン酸エチル ２，３，４−トリフルオロニトロベンゼン（１．０１
ｇ）、ピルビン酸エチル（１．１５ｇ）をエタノール
（８ｍｌ）に溶解し、５％Ｐｄ−Ｃ（０．１１ｇ）、濃
塩酸（０．０３ｇ）を加え、４０℃、水素圧２．９４Ｍ
Ｐａにて３時間攪拌した。Ｐｄ−Ｃを濾去後、得られた
濾液を減圧下濃縮し、標題化合物（１．３８ｇ）を淡黄
色油状物としてを得た。各種スペクトルデータは実施例
３で得たものと一致した。

【０１３０】実施例７：２−（２，３，４−トリフルオ
ロアニリノ）−プロピオン酸メチル ２，３，４−トリフルオロアニリン（０．８３ｇ）、ピ
ルビン酸メチル（０．８７ｇ）をメタノール（８ｍｌ）
に溶解し、５％Ｐｄ−Ｃ（０．１１ｇ）、濃塩酸（０．
０３ｇ）を加え、４０℃、水素圧２．９４ＭＰａにて２
時間攪拌した。Ｐｄ−Ｃを濾去後、得られた濾液を減圧
下濃縮し、標題化合物（１．２６ｇ）を微黄白色結晶と
して得た。各種スペクトルデータは実施例１で得たもの
と一致した。

【０１３１】実施例８：２−（２，３，４−トリフルオ
ロアニリノ）−プロピオン酸エチル ２，３，４−トリフルオロアニリン（０．８３ｇ）、ピ
ルビン酸エチル（１．１５ｇ）をエタノール（８ｍｌ）
に溶解し、５％Ｐｄ−Ｃ（０．１１ｇ）、濃塩酸（０．
０３ｇ）を加え、４０℃、水素圧２．９４ＭＰａにて３
時間攪拌した。Ｐｄ−Ｃを濾去後、得られた濾液を減圧
下濃縮し、標題化合物（１．３２ｇ）を淡黄色油状物と
してを得た。各種スペクトルデータは実施例３で得たも
のと一致した。

【０１３２】実施例９：２−（２，３，４−トリフルオ
ロアニリノ）−プロピオン酸 ２，３，４−トリフルオロニトロベンゼン（５．０３
ｇ）、ピルビン酸（２．７５ｇ）をイソプロパノール
（ＩＰＡ；４０ｍｌ）に溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ（０．
２１ｇ）を加え、４０℃にて常圧水素雰囲気下で３時間
攪拌した。Ｐｄ−Ｃを濾去後、得られた濾液を減圧下濃
縮し、標題化合物（６．１１ｇ）を白色結晶として得
た。各種スペクトルデータは別途合成された標品と一致
した。

【０１３３】実施例１０：２−（２，３，４−トリフル
オロアニリノ）−プロピオン酸 ２，３，４−トリフルオロニトロベンゼン（５．０３
ｇ）、ピルビン酸（２．７５ｇ）をＩＰＡ（４０ｍｌ）
に溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ（０．２１ｇ）を加え、４０
℃、水素圧２．９４ＭＰａにて３時間攪拌した。Ｐｄ−
Ｃを濾去後、得られた濾液を減圧下濃縮し、標題化合物
（６．０９ｇ）を白色結晶として得た。各種スペクトル
データは別途合成された標品と一致した。

【０１３４】実施例１１：２−（２，３，４−トリフル
オロアニリノ）−プロピオン酸 ２，３，４−トリフルオロニトロベンゼン（１．０１
ｇ）、ピルビン酸（０．７５ｇ）をメタノール（８ｍ
ｌ）に溶解し、５％Ｐｄ−Ｃ（０．１１ｇ）を加え、４
０℃、水素圧４．９ＭＰａ（５０ｋｇｆ／ｃｍ²を換
算）にて５時間攪拌した。Ｐｄ−Ｃを濾去後、得られた
濾液を減圧下濃縮し、標題化合物（１．２０ｇ）を白色
結晶として得た。各種スペクトルデータは別途合成され
た標品と一致した。

【０１３５】実施例１２：２−（２，３，４−トリフル
オロアニリノ）−プロピオン酸 ２，３，４−トリフルオロアニリン（４．１８ｇ）、ピ
ルビン酸（２．７５ｇ）をＩＰＡ（４０ｍｌ）に溶解
し、１０％Ｐｄ−Ｃ（０．２１ｇ）を加え、４０℃にて
常圧水素雰囲気下で３時間攪拌した。Ｐｄ−Ｃを濾去
後、得られた濾液を減圧下濃縮し、標題化合物（５．６
９ｇ）を白色結晶として得た。各種スペクトルデータは
別途合成された標品と一致した。

【０１３６】実施例１３：Ｎ−(１−メトキシカルボニ
ルエチリデン)−２，３，４−トリフルオロアニリン トリフルオロアニリン（１ｇ）および硫酸マグネシウム
（１．３６ｇ）をメタノール（５ｍｌ）中で室温下攪拌
した。ここへ、ピルビン酸メチル（１．２７ｇ）を加え
た後、４０℃に昇温し、２０時間攪拌した。反応終了
後、硫酸マグネシウムを濾去した。得られた濾液を減圧
下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン−ジエチルエーテル＝１：３）に付し、標
題化合物（５５２ｍｇ）を一メタノール晶として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ：６．９２−６．７４
（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８４
（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，
３Ｈ）．

【０１３７】実施例１４：（２Ｓ）−２−（２，３，４
−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸メチル クロロ−１，５−シクロオクダジエンイリジウム（Ｉ）
二量体（１２．８ｍｇ）および（２Ｓ，４Ｓ）−ＢＣＰ
Ｍ（２３．６ｍｇ）をアルゴン気流下、ＩＰＡ（２ｍ
ｌ）にて溶解し、室温下１時間攪拌した。この反応液
へ、Ｎ−（１−メトキシカルボニルエチリデン）−２，
３，４−トリフルオロアニリン・一メタノール晶（５０
ｍｇ）のＩＰＡ（２ｍｌ）溶液を加えた。反応液をオー
トクレーブに移した後、５０ｋｇ／ｃｍ²の水素により
加圧した。１０℃にて１５時間攪拌した。最終反応液に
含まれる標題化合物の化学収率および光学純度を高速液
体クロマトグラフィーにより測定した結果、７０％、５
０％ｅｅ（Ｓ体）であった。

【０１３８】実施例１５−１８：光学活性配位子を変
え、上記の反応と同様にしてイミノ化合物の不斉還元を
行った。これらの実施例の結果を、次の表に示す。

【０１３９】

【表１】 (S)-(R)-JOSIPHOS：（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（ジフ
ェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキ
シルホスフィン （２Ｓ，４Ｓ）−ＢＣＰＭ：（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（ｔ
−ブトキシカルボニル）−４−（ジシクロヘキシルホス
フィノ）−２−［（ジフェニルホスフィノ）メチル］ピ
ロリジン （４Ｒ，５Ｒ）−ＭＯＤ−ＤＩＯＰ：（４Ｓ，５Ｓ）−
４，５−ビス［［ビス（４’−メトキシ−３’，５’−
ジメチルフェニル）ホスフィノ］メチル］−２，２−ジ
メチル−１，３−ジオキソラン

【０１４０】実施例１９：２−（２，３，４−トリフル
オロアニリノ）−プロピオン酸 ２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオ
ン酸メチル（４６．６４ｇ）をメタノール（１３０ｍ
ｌ）にて溶解し、０℃にて水酸化ナトリウム水溶液（３
ｍｏｌ／ｌ；１００ｍｌ）を徐々に加えた。室温にて３
時間攪拌後、溶媒を留去した。残留物に水を加え、クロ
ロホルムで洗浄した後、水層に塩酸（６ｍｏｌ／ｌ）を
ｐＨ１まで徐々に添加し、その水層をジイソプロピルエ
ーテル（ＩＰＥ）にて抽出した。有機層を無水硫酸マグ
ネシウムにて乾燥後、溶媒を留去し標題化合物（４３．
７ｇ）を白色結晶として得た。 融点：１１４―１１９℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．５７（ｄ，Ｊ＝６．
９Ｈｚ，３Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１０．
３Ｈｚ，１Ｈ），６．２−６．４（ｍ，１Ｈ），６．７
−６．９（ｍ，１Ｈ） ＩＲ（ｃｍ^-1）；３３５７，１７２５，１５２４，１１
９５ 元素分析：Ｃ₉Ｈ₈ＮＯ₂Ｆ₃として 理論値（％）；Ｃ， ４９．３２；Ｈ， ３．６８；
Ｎ， ６．３９ 実測値（％）；Ｃ， ４９．３３；Ｈ， ３．６５；
Ｎ， ６．３４

【０１４１】実施例２０：２−（２，３，４−トリフル
オロアニリノ）−プロピオン酸 ２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオ
ン酸エチル（２．４７ｇ）をエタノール（４０ｍｌ）に
て溶解し、０℃にて水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｏｌ
／ｌ；１０ｍｌ）を徐々に加えた。室温にて３時間攪拌
後、溶媒を留去した。残留物に水を加え，クロロホルム
で洗浄した後、水層に塩酸（６ｍｏｌ／ｌ）をｐＨ１ま
で徐々に添加し、その水層をＩＰＥにて抽出した。有機
層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去し標
題化合物（２．１９ｇ）を白色結晶として得た。各種ス
ペクトルデータは実施例１９で得たものと一致した。

【０１４２】実施例２１：（２Ｓ）−２−（２，３，４
−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸・（Ｒ）−１
−フェニルエチルアミン塩 ２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオ
ン酸（１．１ｇ）をメタノール−ＩＰＥ＝１：２０の混
合溶媒（１５ｍｌ）に溶解し、室温下、（Ｒ）−１−フ
ェニルエチルアミン（３３３．２ｍｇ）をメタノール−
ＩＰＥ＝１：２０の混合溶媒に溶解した溶液（１５ｍ
ｌ）を徐々に加えた。懸濁液を室温にてさらに２時間攪
拌後、ＩＰＥにて洗浄しながら濾取し、標題化合物を白
色結晶として（８０２ｍｇ）得た。その光学純度は８０
％ｅｅであった。続いて、得られた塩へクロロホルムを
加え、５０℃で１８時間攪拌した。その懸濁液をＩＰＥ
にて洗浄しながら濾取し、標題化合物を白色結晶として
７０３ｍｇ得た。その光学純度は９９％ｅｅであった。 ［α］_D＝５．７°（ｃ＝０．３８６，メタノール） 融点（分解点）：１８９−１９７℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：１．４１（ｄ，Ｊ＝６．
９Ｈｚ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３
Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１５．４Ｈｚ，１
Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１０．０Ｈｚ，１
Ｈ），６．３−６．５（ｍ，１Ｈ），６．７−６．９
（ｍ，１Ｈ），７．３−７．５（ｍ，５Ｈ） 元素分析：Ｃ₁₇Ｈ₁₉Ｎ₂Ｏ₂Ｆ₃として； 理論値（％）；Ｃ， ６０．８６；Ｈ， ５．９６；
Ｎ， ７．９１ 実測値（％）；Ｃ， ６１．０１；Ｈ， ５．９７；
Ｎ， ７．８５

【０１４３】実施例２２：（２Ｓ）−２−（２，３，４
−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸・（Ｒ）−１
−ｐ−トリルエチルアミン塩 ２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオ
ン酸（１．１ｇ）をメタノール−ＩＰＥ＝１：２０の混
合溶媒（１５ｍｌ）にて溶解し、室温下、（Ｒ）−１−
ｐ−トリルエチルアミン（３７１．８ｍｇ）をメタノー
ル−ＩＰＥ＝１：２０の混合溶媒に溶解した溶液（１５
ｍｌ）を徐々に加えた。懸濁液を室温にてさらに２時間
攪拌後、ＩＰＥにて洗浄しながら濾取し、標題化合物を
白色結晶として８６０ｍｇ得た。その光学純度は５２％
ｅｅであった。続いて、得られた塩へクロロホルムを加
え、５０℃で１８時間攪拌した。その懸濁液をＩＰＥに
て洗浄しながら濾取し、標題化合物を白色結晶として５
９１ｍｇ得た。その光学純度は９９％ｅｅであった。 ［α］_D＝−２．０°（ｃ＝０．１９７，メタノール） 融点（分解点）：１９０−１９７℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：１．４１（ｄ，Ｊ＝６．
９Ｈｚ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３
Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝
６．９，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝
６．９，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３−６．５（ｍ，
１Ｈ），６．７−６．９（ｍ，１Ｈ），７．２−７．３
（ｍ，４Ｈ） 元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₂₁Ｎ₂Ｏ₂Ｆ₃として； 理論値（％）；Ｃ， ５９．９９；Ｈ， ５．６３；
Ｎ， ８．２３ 実測値（％）；Ｃ， ５９．９６；Ｈ， ５．６７；
Ｎ， ８．１６

【０１４４】実施例２３：（２Ｓ）−２−（２，３，４
−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸・（Ｓ）−１
−フェニル−２−ｐ−トリルエチルアミン塩 ２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオ
ン酸（１．１ｇ）をメタノール−ＩＰＥ＝１：２０の混
合溶媒（１５ｍｌ）に溶解し、室温下、（Ｒ）−１−ｐ
−トリルエチルアミン（５８１．８ｍｇ）をメタノール
−ＩＰＥ＝１：２０の混合溶媒に溶解した溶液（１５ｍ
ｌ）を徐々に加えた。懸濁液を室温にてさらに２時間攪
拌後、ＩＰＥにて洗浄しながら濾取し、標題化合物を白
色結晶として１．１ｇ得た。その光学純度は７９％ｅｅ
であった。続いて、得られた塩へクロロホルムを加え、
５０℃で１８時間攪拌した。その懸濁液をＩＰＥにて洗
浄しながら濾取し、標題化合物を白色結晶として９２３
ｍｇ得た。その光学純度は９９％ｅｅであった。 ［α］_D＝−５．６°（ｃ＝０．３８６，メタノール） 融点（分解点）：１８７−１９３℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：１．４１（ｄ，Ｊ＝６．
９Ｈｚ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），３．０−３．
３（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１１．
７Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝６．６，８．３
Ｈｚ，１Ｈ），６．３−６．５（ｍ，１Ｈ），６．７−
６．９（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２
１．０Ｈｚ，４Ｈ），７．２−７．３（ｍ，５Ｈ） 元素分析：Ｃ₂₃Ｈ₂₃Ｎ₂Ｏ₂Ｆ₃として； 理論値（％）；Ｃ， ６６．９６；Ｈ， ５．８５；
Ｎ， ６．５１ 実測値（％）；Ｃ， ５６．８５；Ｈ， ５．８９；
Ｎ， ６．４４

【０１４５】実施例２４：（２Ｓ）−２−（２，３，４
−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸 （２Ｓ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）
−プロピオン酸・（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン塩
（１．０ｇ；９９％ｅｅ）にＩＰＥ（２０ｍｌ）、塩酸
（１ｍｏｌ／ｌ）をｐＨ１になるまで加え、室温にて１
時間攪拌した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥
後、溶媒を留去し、標題化合物を白色結晶として６１８
ｍｇ得た。その光学純度は９９％ｅｅであった。¹Ｈ−
ＮＭＲおよびＩＲスペクトルデータは実施例１９で得た
化合物と一致した。 ［α］_D＝−３９．５°（ｃ＝０．４９６，メタノー
ル）

【０１４６】実施例２５：（２Ｓ）−２−（２，３，４
−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸 （２Ｓ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）
−プロピオン酸・（Ｓ）−１−ｐ−トリルエチルアミン
塩（１．０ｇ；９９％ｅｅ）にＩＰＥ（２２ｍｌ）、塩
酸（１ｍｏｌ／ｌ）をｐＨ１になるまで加え、室温にて
１時間攪拌した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾
燥後、溶媒を留去し、標題化合物を白色結晶として６４
５ｍｇ得た。その光学純度は９９％ｅｅであった。¹Ｈ
−ＮＭＲおよびＩＲスペクトルデータは実施例１９で得
た化合物と一致した。

【０１４７】実施例２６：（２Ｓ）−２−（２，３，４
−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸 （２Ｓ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）
−プロピオン酸・（Ｒ）−１−フェニル−２−ｐ−トリ
ルエチルアミン塩（１．０ｇ；９９％ｅｅ）にＩＰＥ
（２５ｍｌ）、塩酸（１ｍｏｌ／ｌ）をｐＨ１になるま
で加え、室温にて１時間攪拌した。有機層を無水硫酸マ
グネシウムにて乾燥後、溶媒を留去し、標題化合物を白
色結晶として５１０ｍｇ得た。その光学純度は９９％ｅ
ｅであった。¹Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲスペクトルデータ
は実施例１９で得た化合物と一致した。

【０１４８】実施例２７：（２Ｓ）−２−（２，３，４
−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸メチル （２Ｓ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）
−プロピオン酸（１．１ｇ；９９％ｅｅ）をメタノール
（１０ｍｌ）に溶解し、室温にて塩酸（５ｍｏｌ／ｌ；
１ｍｌ）を加えた。反応液を６時間加熱還流した後、溶
媒を留去した。得られた残留物へクロロホルム（１０ｍ
ｌ）を加えた後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液および水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥
した。溶媒留去後、得られた残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル−ノルマルヘキサン＝
１：４）に付し、標題化合物（１．１７ｇ）を油状物質
として得た。その光学純度は９９％ｅｅであった。¹Ｈ
−ＮＭＲおよびＩＲスペクトルデータは実施例１で得た
化合物と一致した。 ［α］_D＝−４９．９°（ｃ＝０．１１９，メタノー
ル）

【０１４９】実施例２８：（２Ｒ）−２−（２，３，４
−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸メチル （２Ｒ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）
−プロピオン酸（１．１ｇ；９８％ｅｅ）をメタノール
（１０ｍｌ）に溶解し、室温にて塩酸（５ｍｏｌ／ｌ；
１ｍｌ）を加えた。反応液を６時間加熱還流した後、溶
媒を留去した。得られた残留物へクロロホルム（１０ｍ
ｌ）を加えた後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液および水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥
した。溶媒留去後、得られた残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル−ノルマルヘキサン＝
１：４）に付し、標題化合物（１．１７ｇ）を油状物質
として得た。その光学純度は９８％ｅｅであった。¹Ｈ
−ＮＭＲおよびＩＲスペクトルデータは実施例１で得た
化合物と一致した。

【０１５０】実施例２９：（２Ｓ）−２−（２，３，４
−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸エチル （２Ｓ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）
−プロピオン酸（２１９ｍｇ；９９％ｅｅ）をエタノー
ル（２ｍｌ）に溶解し、室温にて塩酸（５ｍｏｌ／ｌ；
０．２ｍｌ）を加えた。反応液を６時間加熱還流した
後、溶媒を留去した。得られた残留物へクロロホルムを
加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水
にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒
留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル−ノルマルヘキサン＝１：４）に
付し、標題化合物（２４６ｍｇ）を淡黄色油状物として
得た。その光学純度は９９％ｅｅであった。¹Ｈ−ＮＭ
ＲおよびＩＲスペクトルデータは実施例３で得た化合物
と一致した。 ［α］_D＝−５７．２°（ｃ＝０．３５２，メタノー
ル）

【０１５１】実施例３０：（２Ｒ）−２−（２，３，４
−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸エチル （２Ｒ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）
−プロピオン酸（２１９ｍｇ；９８％ｅｅ）をエタノー
ル（２ｍｌ）に溶解し、室温にて塩酸（５ｍｏｌ／ｌ；
０．２ｍｌ）を加えた。反応液を６時間加熱還流した
後、溶媒を留去した。得られた残留物へクロロホルムを
加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水
にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒
留去後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル−ノルマルヘキサン＝１：４）に
付し、標題化合物（２４５ｍｇ）を淡黄色油状物として
得た。その光学純度は９８％ｅｅであった。¹Ｈ−ＮＭ
ＲおよびＩＲスペクトルデータは実施例３で得た化合物
と一致した。

【０１５２】実施例３１：（２Ｓ）−２−（２，３，４
−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸 ２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオ
ン酸メチル（２．０ｇ）を０．１Ｍリン酸塩緩衝液（ｐ
Ｈ６．５；４００ｍｌ）に懸濁し、プロテアーゼＮ（天
野製薬社製、バチルス属細菌由来；０．４ｇ）を加え静
かに攪拌した。更に、この混合物を３０℃に保ちながら
１４時間攪拌を続けた。反応液に塩化メチレンを加え、
セライト濾過により変性蛋白質を除去した後分液した。
有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩
水にて洗浄し，無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。次
いで、溶媒を減圧下濃縮することにより（２Ｒ）−２−
（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸
メチル（０．９４ｇ）を得た。その光学純度は９８％ｅ
ｅであった。一方、分液により生じた全ての水層を集め
１０％塩酸によりｐＨ２とした後、ＩＰＥにて抽出し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、留去す
ることにより、標題化合物の粗体（０．９６ｇ）を得
た。その光学純度は９６％ｅｅであった。更に，この粗
体をジイソプロピルエーテルとヘキサンの混合溶媒から
再結晶することにより１００％ｅｅの標題化合物を得
た。¹Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲスペクトルデータは実施例
２４で得た化合物と一致した。

【０１５３】実施例３２：（２Ｒ）−２−（２，３，４
−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸 ２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオ
ン酸メチル（１．０ｇ）を０．１Ｍリン酸塩緩衝液（ｐ
Ｈ６．５；２００ｍｌ）に懸濁し、α−キモトリプシン
（シグマ社製；０．２ｇ）を加え静かに攪拌した。更
に、この混合物を３０℃に保ちながら１６時間攪拌を続
けた。反応液に塩化メチレンを加え、セライト濾過によ
り変性蛋白質を除去した後分液した．有機層を５％炭酸
水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し，無
水硫酸マグネシウムにて乾燥した。次いで、溶媒を減圧
下濃縮することにより、（２Ｓ）−２−（２，３，４−
トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸メチル（０．４
３ｇ）を得た。その光学純度は９８％ｅｅであった。一
方、分液により生じた全ての水層を集め１０％塩酸によ
りｐＨ２とした後、ＩＰＥにて抽出した。有機層を無水
硫酸マグネシウムにて乾燥後、留去することにより、標
題化合物の粗体（０．４７ｇ）を得た。その光学純度は
９２％ｅｅであった。更に、この粗体をジイソプロピル
エーテルとヘキサンの混合溶媒から再結晶することによ
り１００％ｅｅの標題化合物を得た。¹Ｈ−ＮＭＲおよ
びＩＲスペクトルデータは実施例２５で得た化合物と一
致した。

【０１５４】実施例３３−３８：不斉加水分解反応に使
用する基質及び触媒（酵素及び微生物）を変化させ、実
施例３２と同様にして反応を行った。

【０１５５】

【表２】

【０１５６】実施例３９：（２Ｓ）−２−（２，３，４
−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸 微生物菌体（ＩＡＭ−１６２３：バチルス ズブチリ
ス）をブイヨン培地（ｐＨ７．０；５０ｍｌ）中、３０
℃で１４時間培養した。得られた培養物から遠心分離に
て培地を除いた後、菌体を凍結乾燥して凍結乾燥菌体を
得た。２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プ
ロピオン酸メチル（２．０ｇ）を０．１Ｍリン酸塩緩衝
液（ｐＨ６．５；１００ｍｌ）に懸濁し、上記凍結乾燥
菌体（０．２ｇ）を加え静かに攪拌した。更に、この混
合物を３０℃に保ちながら６時間攪拌を続けた。反応液
に塩化メチレンを加え、セライト濾過により変性蛋白質
を除去した後分液した。有機層を５％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し，無水硫酸マグネ
シウムにて乾燥した。次いで、溶媒を減圧下濃縮するこ
とにより（２Ｒ）−２−（２，３，４−トリフルオロア
ニリノ）−プロピオン酸メチル（０．９２ｇ）を得た。
その光学純度は９７％ｅｅであった。一方、分液により
生じた全ての水層を集め１０％塩酸によりｐＨ２とした
後、ＩＰＥで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム
にて乾燥、留去することにより標題化合物を粗体として
白色結晶として０．９７ｇを得た。その光学純度は９４
％ｅｅであった。更に、この粗体をジイソプロピルエー
テルとヘキサンの混合溶媒から再結晶することにより１
００％ｅｅの標題化合物を得た。¹Ｈ−ＮＭＲおよびＩ
Ｒスペクトルデータは実施例２４で得た化合物と一致し
た。

【０１５７】実施例４０：（２Ｓ）−２−（２，３，４
−トリフルオロアニリノ）−プロピオン酸 微生物菌体（ＩＦＯ−１５７５：ジゴアスカス ヘレニ
カス）をＭＹ培地（ｐＨ６．０；５０ｍｌ）中で３０℃
で４８時間培養した。２−（２，３，４−トリフルオロ
アニリノ）−プロピオン酸メチル（１．０ｇ）を０．１
Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．５；９０ｍｌ）に懸濁し、
上記培養液（１０ｍｌ）を加え静かに攪拌した。更に、
この混合物を３０℃に保ちながら１６時間攪拌を続け
た。この後、実施例４３と同様の操作を行い、（２Ｒ）
−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピ
オン酸メチル（０．３９ｇ，光学純度９１％ｅｅ）及び
標題化合物（０．４５ｇ，光学純度８４％ｅｅ）を得
た。また、上記と同じ不斉加エステル水分解反応を、微
生物菌体としてＩＦＯ−８３０６：ナンニーザ ジプシ
アを用いて同様に実施したところ、表題化合物を、反応
率５５％；カルボン酸８０％ｅｅ（Ｓ）で、エステルを
８０％ｅｅ（Ｒ）で得た。同様に、ＩＦＯ−１２８８
３：アクチノマイセス レボリスでは、反応率４２％；
カルボン酸９２％ｅｅ（Ｓ）で、エステルを６０％ｅｅ
(Ｒ)で得た。さらに、ＮＲＩＣ１２７１：ペニシリウム
クリソゲナムを用いて、反応率３７％；カルボン酸９
１％ｅｅ（Ｓ）で、エステルを５０％ｅｅ（Ｒ）で得
た。得られた各化合物の¹Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲスペク
トルデータは実施例２４で得た化合物と一致した。

【０１５８】実施例４１：２−（２，３，４−トリフル
オロアニリノ）−プロピオン酸メチル （２Ｒ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）
−プロピオン酸メチル（１００ｍｇ，３８％ｅｅ）をト
ルエン（２ｍｌ）に溶解し、室温にて１，８−ジアザビ
シクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ；７
１．８ｍｇ）を加えた。反応液を１１０℃にて１６時間
攪拌した。反応液に塩酸（１ｍｏｌ／ｌ；１ｍｌ）を加
えた後、水層をトルエンにて抽出した。有機層を水およ
び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾
燥した。溶媒留去後、得られた残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ノルマルヘキサン
＝１：４）に付し、標題化合物（８６．６ｍｇ）を白色
結晶として得た。その光学純度は０％ｅｅであった。¹
Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲスペクトルデータは実施例１で得
た化合物と一致した。

【０１５９】実施例４２：２−（２，３，４−トリフル
オロアニリノ）−プロピオン酸メチル （２Ｒ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）
−プロピオン酸メチル（５０ｍｇ，５７％ｅｅ）をＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；１ｍｌ）に溶解
し、室温にて炭酸カリウム（６３．２ｍｇ）を加えた。
反応液を１１０℃にて１９時間攪拌した。反応液に水を
加え、水層を酢酸エチルにて抽出した。有機層を水にて
洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒留去
後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル−ノルマルヘキサン＝１：４）に付
し、標題化合物（４２．５ｍｇ）を白色結晶として得
た。その光学純度は０％ｅｅであった。¹Ｈ−ＮＭＲお
よびＩＲスペクトルデータは実施例１で得た化合物と一
致した。

【０１６０】実施例４３：２−（２，３，４−トリフル
オロアニリノ）−プロピオン酸メチル （２Ｒ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）
−プロピオン酸メチル（２００ｍｇ，５７％ｅｅ）をジ
メチルアセトアミド（ＤＭＡｃ；３ｍｌ）に溶解し、室
温にて炭酸カリウム（４７４．１ｍｇ）を加えた。反応
液を９５℃にて１９時間攪拌した。反応液に水を加え、
水層を酢酸エチルにて抽出した。有機層を水にて洗浄
後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒留去後、
得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル−ノルマルヘキサン＝１：４）に付し、標
題化合物（１７９ｍｇ）を白色結晶として得た。その光
学純度は０％ｅｅであった。¹Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲス
ペクトルデータは実施例１で得た化合物と一致した。

【０１６１】実施例４４：２−（２，３，４−トリフル
オロアニリノ）−プロピオン酸 カリウムターシャリーブトキサイド（１２３．４ｍｇ）
をＤＭＡｃ（２ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、（２Ｒ）−２
−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）−プロピオン
酸メチル（２２３ｍｇ，９１％ｅｅ）のＤＭＡｃ（２ｍ
ｌ）溶液を加えた。反応液をそのままの温度にて１時間
攪拌した後、水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｏｌ／ｌ；
２ｍｌ）を加え、１時間攪拌した。反応液を塩酸水溶液
（３ｍｏｌ／ｌ）によりｐＨ２とした後、ＩＰＥで抽出
した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥、留去す
ることによって得た粗体を塩化メチレンとノルマルヘキ
サンの混合溶媒より再結晶することにより、標題化合物
（２０６ｍｇ）を白色結晶として得た。その光学純度は
０％ｅｅであった。各種スペクトルデータは実施例１９
で得たものと一致した。

【０１６２】実施例４５：２−（２，３，４−トリフル
オロアニリノ）−プロピオン酸 （２Ｒ）−２−（２，３，４−トリフルオロアニリノ）
−プロピオン酸メチル（２２３ｍｇ，９１％ｅｅ）をＤ
ＭＡｃ（３ｍｌ）に溶解し、室温にて炭酸カリウム（４
７４．１ｍｇ）を加えた。反応液を９５℃にて１９時間
攪拌した。反応液に水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｏｌ
／ｌ）を加え、１時間攪拌した後、塩酸（３ｍｏｌ／
ｌ）によりｐＨ２とした後、ＩＰＥで抽出し、無水硫酸
マグネシウムにて乾燥した。溶媒留去後、得られた粗体
を塩化メチレンとノルマルヘキサンの混合溶媒より再結
晶することにより、標題化合物（１９８ｍｇ）を白色結
晶として得た。その光学純度は０％ｅｅであった。各種
スペクトルデータは実施例１９で得たものと一致した。

【０１６３】実施例４６：２−（２，３，４−トリフル
オロアニリノ）−プロピオン酸 炭酸カリウム（１．６６ｇ）をＤＭＡｃ（１８ｍｌ）に
懸濁し、１４０℃にて（２Ｒ）−２−（２，３，４−ト
リフルオロアニリノ）−プロピオン酸メチル（２．３３
ｇ、５４％ｅｅ）のＤＭＡｃ溶液（５ｍｌ）を滴下し
た。そのままの温度にて２時間攪拌した。反応液に水酸
化カリウム水溶液（３ｍｏｌ／ｌ）を加え、１５分間攪
拌した後、塩酸（６ｍｏｌ／ｌ）によりｐＨ２とした
後、メチルｔ−ブチルエーテルにて抽出し、硫酸マグネ
シウムにて乾燥した．溶媒留去後、得られた粗体を酢酸
エチル（１２ｍｌ）に溶解し，６０℃にてシクロヘキシ
ルアミン（９９１．８ｍｇ）の酢酸エチル溶液（１０ｍ
ｌ）へ３０分かけて滴下した．そのままの温度にて２時
間攪拌し、析出した２−（２，３，４−トリフルオロア
ニリノ）−プロピオン酸のシクロヘキシルアミン塩
（２．７４ｇ）を濾取した。２−（２，３，４−トリフ
ルオロアニリノ）−プロピオン酸・シクロヘキシルアミ
ン塩のデータを次に示す。 元素分析：Ｃ₁₅Ｈ₂₁Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₂として； 計算値（％）：Ｃ， ５６．５９；Ｈ， ６．６５；
Ｎ， ８．８０ 実測値（％）：Ｃ， ５６．５２；Ｈ， ６．６７；
Ｎ， ８．７７¹ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐ
ｍ）：１．１１−２．０５（ｍ，16Ｈ），２．９０−
３．１３（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．８６（ｍ，１
Ｈ），６．３０−６．４７（ｍ，１Ｈ），６．７５−
６．８９（ｍ，１Ｈ） 次いで、このシクロヘキシルアミン塩に塩酸（６ｍｏｌ
／ｌ）を加え、メチルｔ−ブチルエーテルにて抽出し、
硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒留去後、標題化合
物（１．９２ｇ）を白色結晶として得た。その光学純度
は０％ｅｅであった。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｐ 41/00 Ａ // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (Ｃ１２Ｐ 41/00 (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ａ Ｃ１２Ｒ 1:125） Ｃ１２Ｒ 1:125） (Ｃ１２Ｐ 41/00 (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ａ Ｃ１２Ｒ 1:265） Ｃ１２Ｒ 1:265） (Ｃ１２Ｐ 41/00 (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ａ Ｃ１２Ｒ 1:04） Ｃ１２Ｒ 1:04） (Ｃ１２Ｐ 41/00 (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ａ Ｃ１２Ｒ 1:465） Ｃ１２Ｒ 1:465） (Ｃ１２Ｐ 41/00 (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ａ Ｃ１２Ｒ 1:66） Ｃ１２Ｒ 1:66） (Ｃ１２Ｐ 41/00 (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ａ Ｃ１２Ｒ 1:845） Ｃ１２Ｒ 1:845） (Ｃ１２Ｐ 41/00 (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ａ Ｃ１２Ｒ 1:645） Ｃ１２Ｒ 1:645） (Ｃ１２Ｐ 41/00 (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ａ Ｃ１２Ｒ 1:80） Ｃ１２Ｒ 1:80） (Ｃ１２Ｐ 41/00 (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ａ Ｃ１２Ｒ 1:72） Ｃ１２Ｒ 1:72） (Ｃ１２Ｐ 41/00 (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ａ Ｃ１２Ｒ 1:85） Ｃ１２Ｒ 1:85） Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 岡野 克彦 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第 一製薬株式会社東京研究開発センター内 (72)発明者 八木 努 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第 一製薬株式会社東京研究開発センター内

Claims (59)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³は、各々独立してハロゲン
   原子を表し、Ｚは、アミノ基またはニトロ基を表す。）
   で表される化合物と式（ＩＩ） 【化２】 （式中、Ｒ¹は、炭素数１から６のアルキル基または水
   素原子を表す。）で表される化合物とを、所望により脱
   水剤または酸の存在下、金属触媒の存在下に水素ガス雰
   囲気下で処理することを特徴とする式（ＩＩＩ） 【化３】 （式中、Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³は、各々独立してハロゲン
   原子を表し、Ｒ¹は、炭素数１から６のアルキル基また
   は水素原子を表す。）で表される化合物の製造法
2. 【請求項２】 Ｒ¹が水素原子である請求項１に記載の
   製造法
3. 【請求項３】 Ｒ¹がメチル基である請求項１に記載の
   製造法
4. 【請求項４】 Ｒ¹がエチル基である請求項１に記載の
   製造法
5. 【請求項５】 Ｚがアミノ基である、請求項１から４の
   いずれか一項に記載の製造法
6. 【請求項６】 Ｚがニトロ基である、請求項１から４の
   いずれか一項に記載の製造法
7. 【請求項７】 Ｚがアミノ基、Ｒ¹が水素原子である請
   求項１に記載の製造法
8. 【請求項８】 Ｚがアミノ基、Ｒ¹がメチル基である請
   求項１に記載の製造法
9. 【請求項９】 Ｚがアミノ基、Ｒ¹がエチル基である請
   求項１に記載の製造法
10. 【請求項１０】 Ｚがニトロ基、Ｒ¹がメチル基である
    請求項１に記載の製造法
11. 【請求項１１】 Ｚがニトロ基、Ｒ¹がメチル基である
    請求項１に記載の製造法
12. 【請求項１２】 Ｚがニトロ基、Ｒ¹がエチル基である
    請求項１に記載の製造法
13. 【請求項１３】 Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³がフッ素原子であ
    る請求項１から１２のいずれか一項に記載の製造法
14. 【請求項１４】 式（ＩＩＩ） 【化４】 （式中、Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³は、各々独立してハロゲン
    原子を表し、Ｒ¹は、炭素数１から６のアルキル基また
    は水素原子を表す。）で表される化合物
15. 【請求項１５】 式（ＩＩＩ−ａ） 【化５】 （式中、Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³は、各々独立してハロゲン
    原子を表し、Ｒ¹は、炭素数１から６のアルキル基また
    は水素原子を表す。）で表される化合物
16. 【請求項１６】 式（ＩＩＩ−ｂ） 【化６】 （式中、Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³は、各々独立してハロゲン
    原子を表し、Ｒ¹は、炭素数１から６のアルキル基また
    は水素原子を表す。）で表される化合物
17. 【請求項１７】 Ｒ¹が水素原子である請求項１４から
    １６のいずれか一項に記載の化合物
18. 【請求項１８】 Ｒ¹がメチル基である請求項１４から
    １６のいずれか一項に記載の化合物
19. 【請求項１９】 Ｒ¹がエチル基である請求項１４から
    １６のいずれか一項に記載の化合物
20. 【請求項２０】 Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³がフッ素原子であ
    る請求項１４から１９のいずれか一項に記載の化合物
21. 【請求項２１】 式（ＩＩＩ−１） 【化７】 （式中、Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³は、各々独立してハロゲン
    原子を表し、Ｒ²は、炭素数１から６のアルキル基を表
    す。）で表される化合物を、エステル不斉加水分解能を
    有する酵素、微生物の培養液、該微生物菌体、または該
    微生物菌体処理物で処理した後の処理液から単離採取す
    ることを特徴とする式（ＩＩＩ−２−ａ） 【化８】 （式中、Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³は、各々独立してハロゲン
    原子を表す。）で表される化合物の製造法
22. 【請求項２２】 式（ＩＩＩ−１） 【化９】 （式中、Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³は、各々独立してハロゲン
    原子を表し、Ｒ²は、炭素数１から６のアルキル基を表
    す。）で表される化合物を、エステル不斉加水分解能を
    有する酵素、微生物の培養液、該微生物菌体、または該
    微生物菌体処理物の存在下に処理し、処理液から式（Ｉ
    ＩＩ−１−ｂ） 【化１０】 （式中、Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³は、各々独立してハロゲン
    原子を表し、Ｒ²は、炭素数１から６のアルキル基を表
    す。）で表される化合物を分離することを特徴とする式
    （ＩＩＩ−２−ａ） 【化１１】 （式中、Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³は、各々独立してハロゲン
    原子を表す。）で表される化合物の製造法
23. 【請求項２３】 式（ＩＩＩ−１） 【化１２】 （式中、Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³は、各々独立してハロゲン
    原子を表し、Ｒ²は、炭素数１から６のアルキル基を表
    す。）で表される化合物を、エステル不斉加水分解能を
    有する酵素、微生物の培養液、該微生物菌体、または該
    微生物菌体処理物で処理した後の処理液から単離採取す
    ることを特徴とする式（ＩＩＩ−１−ａ） 【化１３】 （式中、Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³は、各々独立してハロゲン
    原子を表し、Ｒ²は、炭素数１から６のアルキル基を表
    す。）で表される化合物の製造法
24. 【請求項２４】 式（ＩＩＩ−１） 【化１４】 （式中、Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³は、各々独立してハロゲン
    原子を表し、Ｒ²は、炭素数１から６のアルキル基を表
    す。）で表される化合物を、エステル不斉加水分解能を
    有する酵素、微生物の培養液、該微生物菌体、または該
    微生物菌体処理物の存在下に処理し、処理液から式（Ｉ
    ＩＩ−２−ｂ） 【化１５】 （式中、Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³は、各々独立してハロゲン
    原子を表す。）で表される化合物を分離することを特徴
    とする式（ＩＩＩ−１−ａ） 【化１６】 （式中、Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³は、各々独立してハロゲン
    原子を表し、Ｒ²は、炭素数１から６のアルキル基を表
    す。）で表される化合物の製造法
25. 【請求項２５】 Ｒ²がメチル基である請求項２１から
    ２４のいずれか一項に記載の製造法
26. 【請求項２６】 Ｒ²がエチル基である請求項２１から
    ２４のいずれか一項に記載の製造法
27. 【請求項２７】 処理に使用する酵素が、エステラー
    ゼ、プロテアーゼ、またはキモトリプシンである請求項
    ２１から２６のいずれか一項に記載の製造法
28. 【請求項２８】 微生物が、バチルス属、マイクロコッ
    カス属、またはアクチノマイセス属の細菌から選ばれる
    微生物である請求項２１から２６のいずれか一項に記載
    の製造法
29. 【請求項２９】 微生物が、アスペルギルス属、リゾパ
    ス属、ナンニーザ属、またはペニシリウム属のカビから
    選ばれる微生物である請求項２１から２６のいずれか一
    項に記載の製造法
30. 【請求項３０】 微生物が、キャンディダ属、サッカロ
    マイセス属、またはジゴアスカス属の酵母から選ばれる
    微生物である請求項２１から２６のいずれか一項に記載
    の製造法
31. 【請求項３１】 Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³がフッ素原子であ
    る請求項２１から３０のいずれか一項に記載の製造法
32. 【請求項３２】 式（ＩＩＩ−１） 【化１７】 （式中、Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³は、各々独立してハロゲン
    原子を表し、Ｒ²は、アルキル基を表す。）で表される
    化合物のエステルを加水分解することを特徴とする式
    （ＩＩＩ−２） 【化１８】 （式中、Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³は、各々独立してハロゲン
    原子を表す。）で表される化合物の製造法
33. 【請求項３３】 式（ＩＩＩ−２） 【化１９】 （式中、Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³は、各々独立してハロゲン
    原子を表す。）で表される化合物を光学活性有機塩基を
    用いて光学分割することを特徴とする、単一の光学異性
    体からなる２−（２，３，４―トリハロゲノアニリノ）
    −プロピオン酸の製造法
34. 【請求項３４】 式（ＩＩＩ−２） 【化２０】 （式中、Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³は、各々独立してハロゲン
    原子を表す。）で表される化合物を、光学活性有機塩基
    と処理して２−（２，３，４―トリハロゲノアニリノ）
    −プロピオン酸の光学異性体と光学活性有機塩基とのジ
    アステレオマー塩を得、次いで該ジアステレオマー塩を
    酸処理することを特徴とする、単一の光学異性体からな
    る２−（２，３，４―トリハロゲノアニリノ）−プロピ
    オン酸の製造法
35. 【請求項３５】 光学活性有機塩基が式（ＩＶ） 【化２１】 （式中、Ａｒｙｌは、炭素数１から６のアルキル基、炭
    素数１から６のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ
    基、シアノ基、またはカルバモイル基を有することもあ
    るアリール基を表し、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、各々独立
    して、 炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のハロ
    ゲノアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、ハロ
    ゲン原子、ニトロ基、カルバモイル基、もしくはシアノ
    基を有していてもよいフェニル基、 炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のハロ
    ゲノアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、ニト
    ロ基、カルバモイル基、ハロゲン原子、もしくはシアノ
    基を有していてもよいフェニル基を有するベンジル基、 炭素数１から６のアルキル基、または 水素原子を表す。）で表される化合物である請求項３
    ３または３４に記載の製造法
36. 【請求項３６】 光学活性有機塩基が１−フェニルエチ
    ルアミンである請求項３５に記載の製造法
37. 【請求項３７】 光学活性有機塩基が１−（ｐ−トリ
    ル）エチルアミンである請求項３５に記載の製造法
38. 【請求項３８】 光学活性有機塩基が１−フェニル−２
    −（ｐ−トリル）エチルアミンである請求項３５に記載
    の製造法
39. 【請求項３９】 式（ＩＩＩ−２−ａ） 【化２２】 （式中、Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³は、各々独立してハロゲン
    原子を表す。）で表される化合物と光学活性有機塩基と
    の塩
40. 【請求項４０】 式（ＩＩＩ−２−ｂ） 【化２３】 （式中、Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³は、各々独立してハロゲン
    原子を表す。）で表される化合物と光学活性有機塩基と
    の塩
41. 【請求項４１】 光学活性有機塩基が式（ＩＶ） 【化２４】 （式中、Ａｒｙｌは、炭素数１から６のアルキル基、炭
    素数１から６のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ
    基、シアノ基、またはカルバモイル基を有することもあ
    るアリール基を表し、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、各々独立
    して、 炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のハロ
    ゲノアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、ハロ
    ゲン原子、ニトロ基、カルバモイル基、もしくはシアノ
    基を有していてもよいフェニル基、 炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のハロ
    ゲノアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、ニト
    ロ基、カルバモイル基、ハロゲン原子、もしくはシアノ
    基を有していてもよいフェニル基を有するベンジル基、 炭素数１から６のアルキル基、または 水素原子を表す。）で表される化合物である請求項３
    ９または４０に記載の塩
42. 【請求項４２】 光学活性有機塩基が１−フェニルエチ
    ルアミンである請求項４１に記載の塩
43. 【請求項４３】 １−フェニルエチルアミンが（Ｒ）−
    （＋）−１−フェニルエチルアミンである請求項４２に
    記載の塩
44. 【請求項４４】 光学活性有機塩基が１−（ｐ−トリ
    ル）エチルアミンである請求項４１に記載の塩
45. 【請求項４５】 １−（ｐ−トリル）エチルアミンが
    （Ｒ）−（＋）−１−（ｐ−トリル）エチルアミンであ
    る請求項４４に記載の塩
46. 【請求項４６】 光学活性有機塩基が１−フェニル−２
    −（ｐ−トリル）エチルアミンである請求項４１に記載
    の塩
47. 【請求項４７】 １−フェニル−２−（ｐ−トリル）エ
    チルアミンが（Ｓ）−（＋）−１−フェニル−２−（ｐ
    −トリル）エチルアミンである請求項４６に記載の塩
48. 【請求項４８】 式（ＩＩＩ−２−ａ） 【化２５】 （式中、Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³は、各々独立してハロゲン
    原子を表す。）で表される化合物を、式（Ｖ） 【化２６】 Ｒ²−ＯＨ Ｖ （式中、Ｒ²は、炭素数１から６のアルキル基を表
    す。）で表されるアルコール中、酸触媒の存在下で処理
    することを特徴とする式（ＩＩＩ−１−ａ） 【化２７】 （式中、Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³は、各々独立してハロゲン
    原子を表し、Ｒ²は、炭素数１から６のアルキル基を表
    す。）で表される化合物の製造法
49. 【請求項４９】 式（ＩＩＩ−２−ｂ） 【化２８】 （式中、Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³は、各々独立してハロゲン
    原子を表す。）で表される化合物を、式（Ｖ） 【化２９】 Ｒ²−ＯＨ ＩＶ （式中、Ｒ²は、炭素数１から６のアルキル基を表
    す。）で表されるアルコール中、酸触媒の存在下で処理
    することを特徴とする式（ＩＩＩ−１−ｂ） 【化３０】 （式中、Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³は、各々独立してハロゲン
    原子を表し、Ｒ²は、炭素数１から６のアルキル基を表
    す。）で表される化合物の製造法
50. 【請求項５０】 式（ＩＩＩ−１−ｂ） 【化３１】 （式中、Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³は、各々独立してハロゲン
    原子を表し、Ｒ²は、炭素数１から６のアルキル基を表
    す。）で表される化合物を塩基存在下に処理することを
    特徴とするラセミ化法
51. 【請求項５１】 塩基が三級アミンである請求項５０に
    記載のラセミ化法
52. 【請求項５２】 三級アミンが１，８−ジアザビシクロ
    ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）である請
    求項５１に記載のラセミ化法
53. 【請求項５３】 塩基がアルカリ金属またはアルカリ土
    類金属炭酸塩である請求項５０に記載のラセミ化法
54. 【請求項５４】 アルカリ金属またはアルカリ土類金属
    炭酸塩が炭酸カリウムである請求項５３に記載のラセミ
    化法
55. 【請求項５５】 式（ＩＩＩ−１−ｂ） 【化３２】 （式中、Ｒ²は炭素数１から６までのアルキル基を表
    す。）で表される化合物を塩基存在下に処理してラセミ
    化させた後、得られるラセミ化化合物を加水分解するこ
    とを特徴とする式（ＩＩＩ−２） 【化３３】 で表される化合物の製造法
56. 【請求項５６】 塩基が金属アルコキサイドである請求
    項５５記載の製造法
57. 【請求項５７】 金属アルコキサイドがカリウムターシ
    ャリーブトキサイドである請求項５６記載の製造法
58. 【請求項５８】 塩基がアルカリ金属またはアルカリ土
    類金属炭酸塩である請求項５５記載の製造法
59. 【請求項５９】 アルカリ金属またはアルカリ土類金属
    炭酸塩が炭酸カリウムである請求項５８記載の製造法