JP4602993B2 - 医用撮像のための方法及び装置 - Google Patents

Description

関連出願の説明

本出願は、２００４年１月１６日に出願された、米国仮特許出願第６０/５３６８０７号への暫定優先権を主張する。この出願の明細書の全内容は本明細書に参照として含まれる。

−米国政府の権利に関する声明−
本発明の一部は米国科学財団と結ばれた協同契約の下で米国政府の支援によりなされ、米国政府は本明細書に開示される主題において一定の権利を有し得る。

本発明は、ヒトを含む動物の動脈、静脈、組織、器官及びガンに付随する、脈管の脈管またはその他の微小血管の検出及び位置決定のための方法及び装置に関する。

さらに詳しくは、本発明はコントラスト強調データを収集する工程及び収集データの範囲内の動脈、静脈、組織、器官及び／またはガンの領域の解剖学的構造及び／または形態の画像を作成するために収集データを解析する工程を含む、方法及び装置に関する。さらに、本発明は灌流される脈管の脈管、その他の微小血管またはその他の構造の、時間の経過にしたがう収集データから得られる視覚化を強化するための数学的方法に関する。さらに、本発明は収集データの範囲内の動脈、静脈、組織、器官及び／またはガンの領域の血管内部の解剖学的及び／または形態的な態様を収集時間の関数として数値的に定量化するための数学的方法に関する。さらに、本発明は、マイクロバブル超音波造影剤のような造影剤を用いて冠状動脈またはその他の動脈における動脈閉塞の大きさを判定するため、造影剤流入前、流入中及び流入後の動脈の画像シーケンスを収集するため及び動脈閉塞の大きさを判定するために画像を解析するための方法に関する。

脆弱プラークは、急性冠状動脈症、突然の心臓死及び／または心臓発作を生じさせる、血管破裂及び血餅形成をおこさせ得るアテローム性動脈硬化症の一種である。プラーク炎症は将来の合併症（例えば、破裂、糜爛、出血、遠位塞栓及び急速進行）に対するプラーク脆弱性において中心的役割を演じる。プラークの解剖学的構造及び／または形態並びに活動（炎症）のいずれをも撮像できる技術を見いだすことが心臓学界における現在の主要課題である。

サーモグラフィ、光コヒーレント断層撮影法、近赤外線スペクトロスコピー、及び磁気共鳴撮像法のような血管内撮像法の開発における大きな進歩にもかかわらず、血管内超音波（ＩＶＵＳ）法は介入心臓病専門医に広く利用される最も有用な技術であり続けている。ＩＶＵＳはプラークの複数の属性に関する情報を他のどの技術よりも多く提供できる。しかし、ＩＶＵＳ撮像法の主要な欠点の１つは、プラーク炎症に関する情報を提供できる能力が欠けていることである。

脈管の脈管は血管壁に養分を与える微小血管である。アテローム性プラーク、腫瘍新血管形成及び糖尿病網膜症のような多量の新血管形成がある状態において、ほとんどは脆弱であり、漏血または破裂をおこし易い。新血管形成は外傷に対する病態生理学的反応であることを示す証拠が豊富にある。いかなる組織における新血管形成の度合いも、その組織の細胞の密度及び増殖だけでなく代謝活性にも密接に関係することが長い間知られている。

アテローム性動脈硬化症の分野では、脈管の脈管の増殖がプラーク炎症及び不安定性に関連付けられる先行または付随要素であることを最近の証拠が示唆している。新しい概念はプラーク不安定性における脈管の脈管の漏血及び脈管の脈管を媒介するプラーク内出血の重要性を強調している。この仮説によれば、プラーク内部の脂質コアは脈管の脈管から漏血した赤血球の富コレステロール細胞膜の蓄積によって生じる。したがって、脂肪の蓄積は（管腔からの拡散による）内部に起因する代りに脈管の脈管を介する管壁外部に起因するようである。

この現象は悪循環に陥り、プラーク合併症、例えば、破裂、糜爛、出血及び狭窄をおこさせることが多い。アテローム性プラーク形成における赤血球（ＲＢＣ）コレステロールの役割は数十年前に初めて認知されたが、新しい研究はプラークの炎症及び不安定性における脈管の脈管の重要性を強調している。

内層及び間層の先のプラーク炎症を研究するために別の新しい概念も導入された。これらの研究は、以前は認識されていなかった、特に脈管の脈管の周りの、外膜周囲脂肪領域における炎症を示す。これらの経過を撮像するためにＣＴ及びＭＲＩ法が用いられてきたが、これまでのところ真に成功したものはない。

マイクロバブル
最近、ガン（腫瘍灌流）及び心臓血管（心筋灌流）の分野においてマイクロバブルコントラスト強調超音波を用いて微小毛細血管が撮像された。超音波造影剤の臨床適用には膨大な量の研究がなされた。いくつかの形態のガス充填マイクロバブルが開発された。微小毛細血管における血液灌流撮像のためのマイクロバブルの無標的使用に加えて、様々な組織における疾患のマーカーに対する特定の配位子をもつ標的付マイクロバブルの使用により、疾患の分子及び細胞の超音波撮像が可能になる。これらのマイクロバブル法には非侵襲性及び侵襲性のマイクロバブル標的型超音波撮像の両者において用途がある。

従来の血管内超音波（ＩＶＵＳ）収集システムでは、ヒトを含む動物の体内の注目する血管の内部断面のビデオ録画からなる脈管の脈管の画像は、一般に１５〜３０フレーム/秒のレートでとられる。従来のデジタル化法は、医学工業標準デジタル画像化及び通信（ＤＩＣＯＭ）ファイルフォーマットを利用して、得られたＩＶＵＳビデオを８ビット（２５５グレイレベル）のシーケンスに変換していた。用いられた超音波造影剤は、オクタフルオロプロパンガスが充填された微小アルブミン球からなる造影剤、Ｏｐｔｉｓｏｎ（登録商標）であった。心運動の補償は従来のＩＶＵＳ研究に用いられた手法を用いて行われた。

すなわち、データコントラスト強調事象がおこる前及び後のいずれにおいてもデータが収集される検出システムを用いて、脆弱なアテローム性プラークを有する冠状動脈の解剖学的、形態的及び／または機能的な特徴のような、組織部位の解剖学的、形態的及び／または機能的な特徴を判定するための技術が必要とされている。

本発明は医用撮像のための方法を提供し、本方法はコントラスト強調データを収集する工程及び解析される体部分の解剖学的構造及び／または形態の画像を抽出するために収集したデータを処理する工程を含み、本方法は本方法の検出範囲内において構造に関する解剖学的及び／または形態的なデータだけでなくプラークの成長及び／または炎症の度合い並びに血管に付随する脈管の脈管を含む血管に関する解剖学及び／または形態的なデータの生成に対しても十分に適し、体はヒトを含む動物とすることができる。

本発明はヒトを含む動物の体内で血液を供給する脈管の脈管及び／または血管及び／または組織におけるプラークの成長及び／または炎症の度合いを検出するための方法を提供し、本方法はコントラスト強調データの収集工程及びデータから微小血管、血管、組織及び／または器官の微小形態的、微小解剖学的及び機能的な属性を抽出するための処理工程を含む。

本発明は人体を含む動物体の構成要素に付随する脈管の脈管またはその他の微小血管の検出及び位置決定のための方法を提供し、本方法は構成要素内またはそれに隣接してセンサを配置する工程及び構成要素に関係付けられるデータの第１のシーケンスを収集する工程を含む。第１のデータシーケンスの収集後、構成要素に血液を供給しながらまたは構成要素から血液を運び出しながら、所望の量の造影剤を血管に導入し、第２のデータシーケンスを収集する。造影剤が血管内に導入されてしまうと、第３のデータシーケンスを収集する。第１，第２及び第３のデータシーケンスは次いで構成要素の特性を決定するために解析される。本用途に用いるに適するセンサには、超音波センサ、磁気センサ、フォトニックセンサまたは、造影剤が構成要素に送り込まれると造影剤がセンサ応答を強めることができるその他のセンサがある。本発明の方法によって解析することができる構成要素には、血管、脈管の脈管、造影剤が導入される血管の検出可能な近傍にある組織及び／または器官の領域、造影剤が導入される血管によって血液が供給される組織及び／または器官の領域、または造影剤が導入される血管によって血液が供給される、ガン、腫瘍、嚢胞、あるいは炎症の部位がある。

本発明はヒトの血管（静脈または動脈）に付随する脈管の脈管またはその他の微小血管の検出及び位置決定のための方法を提供し、本方法は注目する血管内にセンサを配置する工程及び血管に関係付けられる第１のデータシーケンスを収集する工程を含む。第１のデータシーケンスの収集後、所望の量の造影剤を血管内に導入し、第２のデータシーケンスを収集する。造影剤が血管内に導入されてしまうと、第３のデータシーケンスを収集する。第１，第２及び第３のデータシーケンスは次いで、血管内のプラーク形成及び／または血管の炎症の程度のような、脈管の脈管及び／または血管の特性を決定するために解析される。収集したデータが周囲構造の情報を含んでいれば、周囲構造の特性も決定することができる。

本発明はヒトの血管における脈管の脈管または微小血管の検出及び位置決定のための方法を提供し、本方法は注目する血管内に超音波センサを配置する工程及び血管の一領域の第１の超音波画像シーケンスを収集する工程を含む。第１の画像シーケンスの収集後、所望の量のマイクロバブル超音波造影剤を血管に導入し、同じ領域の第２の超音波画像シーケンスを収集する。マイクロバブルが血管内に導入されてしまうと、血管の同じ領域の第３の超音波画像シーケンスを収集する。第１，第２及び第３の画像シーケンスは次いで、プラーク形成及び／または炎症の程度のような、血管の前記領域の特性を決定するために解析される。収集した画像が周囲構造の情報を含んでいれば、周囲構造の特性も決定することができる。

本発明は、強調された超音波応答のような強調された一時的応答を有する位置を抽出するために超音波画像のようなデータのシーケンスを解析する工程を含む、灌流される脈管の脈管及び／またはプラークの位置及びコントラスト強調領域の検出及び可視化を行うための数学的方法を提供する。

本発明は、血管のような身体部位の超音波画像のシーケンスにおいて強調領域を識別する工程及び超音波画像のシーケンスにおいて強調の度合いを定量化する工程を含む、撮像される身体部位の強調領域を数値的に定量化するための数学的方法も提供する。

本発明は誘導カテーテル及び、造影剤送出サブシステム及び造影剤送出サブシステムのための電源を有する、マイクロカテーテルを備える医用撮像のためのシステムを提供する。誘導カテーテル及びマイクロカテーテルは、解析される身体構造に血液を供給するかまたはそこから血液を運び出す血管に挿入されるように構成される。造影剤送出サブシステムは、解析される身体構造に造影剤が流れ込むように、血管に造影剤を導入または注入するように適合される。次いで身体構造に隣接してプローブが配置され、解析される身体構造の第１のデータシーケンスが収集されて格納される。第１のデータシーケンスの収集後、造影剤送出サブシステムが起動され、所望の量の造影剤が血管に導入される。必要に応じて、また好ましくは、第２のデータシーケンスが造影剤送出中に収集される。造影剤送出後、第３のデータシーケンスが収集される。次いでこれらの３つのデータシーケンスが、解析される身体構造の、形態的、解剖学的及び機能的な特性を決定するために解析される。本システムは様々な構成で用いることができる。好ましい構成の１つにおいて、プローブはマイクロカテーテルに付帯し、収集されるデータは、動脈及びその周囲の組織または静脈及びその周囲の組織である、プローブを囲む構造に関係付けられる。すなわち、全システムはカテーテル装置に付帯する。別の好ましい構成において、プローブは造影剤を注入するために用いられるカテーテル装置に付帯せず、造影剤が導入される血管によって血液が供給される身体構造内にまたはそれに隣接して配置される。この後者の構成は２つの態様で実施することができる。第１の構成では、プローブは造影剤注入部位の近傍の身体構造内にあることができる。第２の構成では、プローブは造影剤注入部位の近傍の身体構造の外部にあることができる。例えば、カテーテル集成体を冠状静脈洞のような静脈に挿入することができ、一方、プローブはその静脈によって血液が供給される脈管の脈管を有する動脈内に配置される−内部配置。外部配置の例では、注目する組織部位に血液を供給する動脈に造影剤カテーテル集成体が挿入され、プローブは、間隙内層、口腔内部の部位または食道上の部位、尿路の部位、生殖路の部位、皮膚部位またはその他の外部器官部位あるいはガン、腫瘍または嚢胞の部位のような組織部位の外部表面に配置される。

本発明は、誘導カテーテル、遠端またはその近傍に超音波プローブを有するマイクロカテーテル、マイクロバブル送出ユニット、超音波プローブのための電源及び超音波プローブを用いてとられた超音波画像のシーケンスから血管の形態的、解剖学的及び機能的なデータを抽出するためのアナライザを備え、マイクロバブル送出ユニットが近端及び遠端を有するコンジットを有し、近端が制御可能なポンプを有するマイクロバブル供給源に接続され、遠端が誘導カテーテルプローブの遠端あるいはマイクロカテーテルの遠端またはその近傍で終端する、血管の超音波撮像のためのシステムを提供する。

本発明は以下の詳細な説明を、同様の要素には同じ参照数字が付されている、添付説明図面とともに参照することによってさらによく理解することができる。

発明者等は、データ画像が造影剤の生体内投与によって一時的に強調される、
血管内超音波（ＩＶＵＳ）撮像法、血管内磁気撮像法、血管内フォトニック撮像法またはその他の同様な血管内撮像法のような、すなわち、目標を撮像するために配置された超音波プローブ、磁気プローブ、テラヘルツプローブ、マイクロ波プローブ及び／またはフォトニックプローブを含むことができる、データ収集法により造影剤導入前及び造影剤導入後に収集されたデータを解析することによって、血管及び／または、脈管の脈管またはその他の微小血管によって血液が供給される、組織の解剖学的構造または形態を撮像するための改善された方法及び装置を開発できることを見いだした。画像データは、マイクロカテーテルが入れられている血管への、造影剤の注入前及び注入後、または造影剤の注入前、注入中及び注入後後に収集される。好ましい実施形態の１つにおいて、マイクロカテーテルは撮像される血管に静止保持される適切なプローブを有し、方法は、制御された条件下で血管内でプローブを移動させる工程及び、血管の一部に沿ってデータを収集できるように、様々な間隔及び様々な量で造影剤を注入する工程も含むことができる。発明者等は、注入後の画像または画像フレームからのデータが、時間の経過にしたがって解析されると、脈管の脈管及びプラークにおいて高められたエコー源性を示し、あるＩＶＵＳフレーム内にコントラスト強調領域が得られることも見いだした。時間が進むにつれて、コントラスト強調領域は薄れていく。一般に、全データ収集時間（造影剤注入前、注入中及び注入後）は約３０秒と約３０分の間である。好ましい全データ収集時間の１つは約１分から約２０分の範囲にある。別の好ましい全データ収集時間は約１分から約１５分の範囲にある。別の好ましい全データ収集時間は約１分から約１０分の範囲にある。別の好ましい全データ収集時間は約１分から約５分の範囲にある。

本発明は、概括的には、ヒトを含む動物の血管内に誘導カテーテルを配置する工程を含む、血管及び／または組織及び／または脈管の脈管のデータを収集及び解析するための方法に関する。誘導カテーテルの配置が終わると、誘導カテーテル内に収められている誘導ワイアが血管内で所望の距離まで伸ばされる。一実施形態において、データ収集プローブは、血管内の解析される部位近くに着くまで、誘導ワイアに沿って進められる。別の実施形態において、プローブは、血管によって血液が供給される、解析される部位の近くにおかれ、造影剤送出システムが、血管内の所望の位置に着くまで、誘導ワイアに沿って進められる。プローブ及び／または造影剤送出システムの配置後、その部位の注入前データシーケンスが、断続ベース、周期ベースまたは連続ベースで収集される。次いである量の適切な造影剤が、第１の実施形態では血管内のプローブの位置の下流、実質的にプローブの位置及び／またはプローブの上流で、第２の実施形態ではマイクロカテーテルの位置で、血管に導入または注入される。造影剤が血管に注入されている間に、その部位の注入中データシーケンスが、断続ベース、周期ベースまたは連続ベースで収集される。造影剤注入後、注入後データシーケンスが、断続ベース、周期ベースまたは連続ベースで収集される。データシーケンスは連続ベースで収集されることが好ましい。特に、単一データシーケンスが収集され、次いで注入前データシーケンス、注入中データシーケンス及び注入後データシーケンスに分割される。しかし、３つのシーケンスの間の時間連続性は必須ではない。一般に、本方法は血管への造影剤注入コンジットからいかなる残留造影剤も流し出すための食塩水注入工程も含む。収集後、データは、脈管の脈管、プラーク及び／または血管の特性を決定するために、数学的に解析され、比較され、差分がとられる。一般に、全画像収集時間は約１.５分と約１５分の間であり、それぞれのシーケンスは約０.５分と約５分の間、好ましくは約１分と約３分の間の時間に相当する。血管に関するデータを得るだけでなく、本方法では、微小血管によって血液が供給される、所望の組織、ガンまたは器官部位に関する情報を得ることもできる。

本発明は、概括的に、血管内データの収集及び解析のためのシステムにも関し、本システムはヒトを含む動物の血管内に配置されるように適合された誘導カテーテルを備える。誘導カテーテルは、１本ないしそれより多くの誘導ワイア及び１つまたはそれより多くのプローブ、造影剤送出システム、誘導カテーテル内に収められるかまたは誘導カテーテルを通して送ることができるバルーンまたはその他のデバイスを有し、プローブ、造影剤送出システム、バルーンまたはその他のデバイスは誘導ワイアに沿って進むように構成され、様々な構成のマイクロカテーテル構成を形成する。一実施形態において、誘導ワイアは誘導カテーテルの遠端から血管に所望の距離まで延び込むように構成され、マイクロカテーテルのコンポーネントは、解析される血管の領域、部分または区画の近くに配置されるまで、誘導ワイアに沿って進むように構成される。別の実施形態において、プローブは造影剤送出カテーテルから独立し、第２のカテーテルに付帯するプローブであるか、皮膚部位、腸管部位、口腔部位、尿路部位、生殖路部位、いずれか所望の目標の外部または内部の部位であるが、造影剤が注入される血管によって直接または間接に血液が供給される部位のような、器官または組織部位の外部の部位上に配置されるプローブとすることができる。誘導カテーテル及び／またはマイクロカテーテルはコンジットに付帯する流出口を有し、コンジットは流出口からポンプを有する造影剤送出集成体まで延び、造影剤送出集成体は所望の量の造影剤を格納容器からコンジットを通して流出口から外に出して血管に注入するように適合される。プローブは、断続ベース、周期ベースまたは連続ベースで領域、部分または部位に関するデータを収集するように適合される。収集されたデータは、プローブから延びるデータ収集コンジットを通じてヒトを含む動物の体の外側におかれたデータ収集及びデータ解析器ユニットに送られ、格納される。システムは、（１）注入前データシーケンスを生成するための造影剤注入前の数分間に収集されるデータシーケンス、（２）管腔が造影剤で飽和していると管腔の超音波不透過性により造影剤の注入がいかなる信号も一時的に消し去り得るから、一般に残留造影剤を流し出すために標準食塩水がコンジットに注入された後のほぼ１分間に収集される、注入中データシーケンスを生成するための造影剤注入中に収集されるデータシーケンス、及び（３）注入後データシーケンスを生成するための食塩水注入後数分間に収集されるデータシーケンスの、３つのデータシーケンスを収集するように適合されることが好ましい。次いで、これらの３つのデータシーケンスが解析され、血管及び／または脈管の脈管及び／またはプラーク及び／または組織の特性が決定及び／または定量化される。

本発明の一態様は、マイクロバブル超音波造影剤の注入前及び注入後、好ましくはそのような造影剤の注入前、注入中及び注入後の超音波信号、画像またはフレームを比較することによる、マクロファージ密度の代用としてはたらく脈管の脈管の密度を定量化するため、プラーク密度を定量化するため及び／またはプラーク炎症を定量化するための、マイクロバブルベースの血管及び脈管の脈管の撮像法である。超音波が好ましい検出様式であるが、磁気様式及びフォトニック様式も、磁気様式の場合には磁性造影剤であり、フォトニック様式の場合にはフォトニック造影剤である、造影剤とともに用いることができる。さらに、検出様式の組合せも同様に用いることができる。すなわち、超音波造影剤及び磁性造影剤を含む混合造影剤とともに超音波プローブ及び磁気プローブを同時に用いることができる。

本発明の別の態様は、縁端検出の改善及び、血液と管腔の間、また動脈、特に冠状動脈の相異なる層の間の界面及び血管または微小血管の間の界面の明瞭化によって行われるコントラスト強調ルミノロジー法である。

本発明の別の態様は、現行の仮想組織学視覚化を強化するために、信号強度、空間ドメイン及び周波数ドメインの解析を用いる、マイクロバブルコントラスト強調プラーク検出及び特徴決定である。また、プラーク内出血及びプラークキャップ内の断裂の存在または漏血性新血管形成も、プラーク内のマイクロバブルを撮像することによって識別できる。脈管の脈管内を循環するマイクロバブルとは異なり、これらのマイクロバブルはプラーク内に累積される。断裂したプラークの場合、プラーク内部でおこっている血流及び擾乱を撮像することができる。超音波が好ましい検出様式であるが、磁気様式及びフォトニック様式も、磁気様式の場合には磁性造影剤であり、フォトニック様式の場合にはフォトニック造影剤である、造影剤とともに用いることができる。

本発明の別の態様はマイクロバブル希釈フローメトリー法である。この手法はＩＶＵＳカテーテル近傍の血液の信号強度の一時的変化を生じさせるためにマイクロバブルを注入する工程及び血流を測定するために信号強度を時間に対してプロットする工程を含む。この血流はカテーテルの存在によって影響を受けるが、適切な較正、計算及びシミュレーションにより、カテーテル位置における実血流を、カテーテルが存在しないかのように、決定することができる。同様に、血流の変化を測定することができる。このデータは分数血流余量または生理学的特性に関係するその他の血流を測定するために用いることができる。信号が測定されるサンプリング点は、色分けすることができる、その領域の断面血流マップを作成するために拡張することができる。そのようなマイクロバブルベース血流測定及び撮像法は冠状動脈におけるずれ応力及び血流パターンを示すこともできる。そのようなパターンは自然ではなく、カテーテルによって乱されているが、そのようなデータはある情況では、例えばステントの配置後には、有用なことがあり、ステントの血液との相互作用を決定するために画像を収集することができる。超音波が好ましい検出様式であるが、磁気様式及びフォトニック様式も、磁気様式の場合には磁性造影剤であり、フォトニック様式の場合にはフォトニック造影剤である、造影剤とともに用いることができる。

本発明の別の態様は、ステントの不完全な配置を低減または防止するためのステント配置及び展開方法のマイクロバブル強調視覚化である。本マイクロバブルベースＩＶＵＳ撮像法は、特に複雑な症例におけるステントの配置またはステントの適切な展開の検査において介入心臓病専門医を補助するために用いることができる。超音波が好ましい検出様式であるが、磁気様式及びフォトニック様式も、磁気様式の場合には磁性造影剤であり、フォトニック様式の場合にはフォトニック造影剤である、造影剤とともに用いることができる。

本発明の別の態様はマイクロバブル強調冠状動脈歪み及びずれ応力撮像法である。マイクロバブルを用いる本ＩＶＵＳ撮像法は応力／歪み撮像においてクリティカルである縁端検出の補助に用いることができる。超音波が好ましい検出様式であるが、磁気様式及びフォトニック様式も、磁気様式の場合には磁性造影剤であり、フォトニック様式の場合にはフォトニック造影剤である、造影剤とともに用いることができる。

本発明の別の態様はマイクロバブルの制御された放出のためのマイクロバブル計量分配カテーテルであり、カテーテルのマイクロバブル計量分配部は、マイクロバブルの制御された放出を実現できるように、マイクロカテーテルまたは誘導カテーテルに、あるいはこれらのいずれにも付帯する。超音波が好ましい検出様式であるが、磁気様式及びフォトニック様式も、磁気様式の場合には磁性造影剤であり、フォトニック様式の場合にはフォトニック造影剤である、造影剤とともに用いることができる。

本発明の別の態様は内皮依存及び無依存の冠状動脈血管反応性ソフトウエア法である。本発明のマイクロバブルベース血流測定及び強化ルミノロジーにより、内皮依存及び無依存の血管反応性をＩＶＵＳカテーテルで測定することができる。ＩＶＵＳベース手法はすでに他者によって開示されているが、２本のカテーテルではなく、ただ１本の、ドップラーまたは熱希釈血流カテーテルだけを用いる、本発明によって達成される強化は新規である。超音波が好ましい検出様式であるが、磁気様式及びフォトニック様式も、磁気様式の場合には磁性造影剤であり、フォトニック様式の場合にはフォトニック造影剤である、造影剤とともに用いることができる。

本発明の別の態様は心外膜の冠状動脈レベル及び微小血管レベルの両者における内皮機能の撮像である。現在、内皮機能の測定を可能にするであろうソフトウエアまたは臨床で利用できるツールはない。本発明はカテーテルラボで血管反応性スクリーニングを実施するための使いやすいソフトウエアツールを含む。そのようなソフトウエアは、ＩＶＵＳスクリーニング手順を強化するための包括的診断パッケージをつくるためにＩＶＵＳ画像及びマイクロバブル強調画像に内皮機能測定値を重畳するであろう。超音波が好ましい検出様式であるが、磁気様式及びフォトニック様式も、磁気様式の場合には磁性造影剤であり、フォトニック様式の場合にはフォトニック造影剤である、造影剤とともに用いることができる。

本発明の別の態様は、内皮機能障害が動脈壁の高透過性に関係付けられる、プラークに保持されたマイクロバブルを測定するための高周波数で実時間の低メカニカルインデックス画像の使用である。

冠状動脈血管反応性及び心外膜内皮機能に対する薬理学的刺激の使用に加えて、正常な冠状動脈には血管拡張をおこさせるが心臓血管危険因子をもつ患者の動脈は収縮させる、単純な冷圧試験を用いることができる。これは患者の手を冷水に浸すことで行われ、最終ＩＶＵＳスクリーニングの複雑性を低め、再現性を高める。超音波が好ましい検出様式であるが、磁気様式及びフォトニック様式も、磁気様式の場合には磁性造影剤であり、フォトニック様式の場合にはフォトニック造影剤である、造影剤とともに用いることができる。

本発明の別の態様は、脆弱プラークの検出のためのマイクロバブル撮像法の特異性を強めるための、血栓またはその他の標的に対する定標的マイクロバブルの送出及び撮像である。本発明の別の態様は、プラーク断裂の予測に有用であり得る、アポトーシス画像を提供するためのアネキシンＶに対する定標的マイクロバブルの送出及び撮像である。

本発明の別の態様は造影剤送出及び薬物送出の両者のための心膜内マイクロバブル注入である。心膜内液は管腔内よりかなり長いプラーク接触時間を有し、したがって動脈アクセスを介するかまたは動脈付属体を介するマイクロバブルの心膜内送出をそのようなプラークにアクセスするために用いることができる。

本発明の別の態様はカテーテルラボにおいて脆弱な患者のスクリーニングのための先進ＩＶＵＳベースプロトコルをつくることである。ＩＶＵＳ法の使用は現在介入処置の１０％未満である。本発明のＩＶＵＳプロトコルは累積リスク目録作成のために関連ＩＶＵＳ技術の様々な特徴を利用する。本プロトコルは冠状動血管系の総合脆弱性を評価及び／または予測するために用いることができる。本プロトコルにおいては、薬理学的介入に基づく内皮機能及び血管反応性が主要な要素である。本プロトコルは、本発明のＩＶＵＳ撮像法を用いる、右冠状動脈、左冠状動脈及び回旋冠状動脈の３つの冠状動脈の全ての撮像を含む。内皮機能は内皮機能の障害がある領域及びない領域のいずれにおいても測定される。超音波が好ましい検出様式であるが、磁気様式及びフォトニック様式も、磁気様式の場合には磁性造影剤であり、フォトニック様式の場合にはフォトニック造影剤である、造影剤とともに用いることができる。

本発明のＩＶＵＳプロトコルは他のリスク評価プロトコルを補助することができる。基本的に、患者は初めに、フレーミンガムスコア（Framingham Score）、ＣＲＰ、非侵襲性内皮機能測定、非侵襲性冠状動脈ＣＴ撮像またはその他の非侵襲性プロトコルのような、様々な非侵襲性リスク評価プロトコル及び血清マーカーリスク評価プロトコルによってスクリーニングされる。十分な理由があれば、患者は次いで本発明のＩＶＵＳプロトコルを用いてスクリーニングされる。したがって、本発明のプロトコルは全ての脆弱な患者、非侵襲性リスク要因が内皮機能不全、初期アテローム性動脈硬化、中期アテローム性動脈硬化または進行段階アテローム性動脈硬化を示す患者のための先進スクリーニング法である。本発明のＩＶＵＳプロトコルは将来の心臓発作のリスクがある被検者のスクリーニングに用いることもできる。

本発明のＩＶＵＳプロトコルを用いれば、特にある程度の線維形成またはカルシウム沈着を有する領域において注入前画像と注入後画像の数学的な減算すなわち差分の生成によって線維性キャップ厚を測定するために管腔内のマイクロバブルを用いることができる。脈管の脈管は通常繊維性キャップに達することはなく、したがって、注入前画像と注入後画像の減算によって線維性キャップの厚さの決定が可能になるであろう。

本発明のＩＶＵＳソフトウエア及びＩＶＵＳプロトコルを用いれば、ただ１つの動脈に付随するただ１つのプラークの代わりに、全冠状動脈、動血管系または動脈に対する総合リスクまたは脆弱性指数を決定することができる。非侵襲性手順から得られるデータ並びに本発明のＩＶＵＳから得られる血管及び脈管の脈管のデータ及び心臓血流データの組合せを用いれば、心臓病患者のより有効な総合リスク評価尺度を構成することができる。この新しいリスク評価尺度は冠状動脈の領域におけるカルシウム沈着に関するデータを含み、近位のカルシウム沈着は遠位のカルシウム沈着より高い総合リスク値を生じさせる。さらに、プラークまたはカルシウム沈着が冠状動脈分枝の異なる領域にあれば異なる総合リスク値が生じるであろう。例えば、左冠状動脈幹が短い患者はより高い総合リスクで評価されるであろう。総合リスク尺度は非侵襲性処置及び侵襲性処置からのデータ値に加重することによってつくられる。より多くのデータが収集され、より多くの結果が集積されるにつれて、加重値をより正確な値に調節して、より正確なリスク評価モデルをつくることができる。すなわち、本発明のモデルは、リスクをもつ患者の改善されたリスク評価値を構成するための、非侵襲性データ及び本発明のＩＶＵＳ法で得られるデータの組合せを含む。

本発明は、上述した手法のいずれか１つによるが、造影剤を振動させるか、解析される領域をマイクロバブルの場合にはマイクロバブルを振動及び／または破裂させるようにつくられたエネルギーにさらすという特徴を付加する、組織部位の撮像にも関する。この特徴は、造影剤を既知の周波数で周期的に動かすようにあるいは造影剤を消失させるように考えられた周波数で動作する音波プローブとすることができる。マイクロバブルについては、マイクロバブルを振動させるには十分であるがマイクロバブルを破裂させるには十分ではない強度の、一般に約０.５ＭＨｚから約１０ＭＨｚの低ＭＨｚ帯の、低周波音波に部位をさらすことによって振動を誘起することができる。他方で、マイクロバブルを破裂させるためには、一般に音波強度だけが変えられなければならない−強度が高くなれば破裂が生じる。あるいはマイクロバブルが破裂するであろう周波数まで周波数を高めることができる。組織部位に関するより多くの情報を確定できるように、信号強度を高め、時間の経過にともなう信号変化を強めるために、振動及び／または造影剤破壊装置の使用が考えられる。

本発明の方法は、好ましくは本来体内にはない造影剤を用いるが、造影剤として体内キャリアを用いるように適合させることができる。好ましい方法の１つでは赤血球が造影剤として用いられる。この方法は解析される組織部位にプローブを配置することによってはたらく。バルーンを装備したカテーテルがその部位に付随する血管内に配置される。第１のデータシーケンスが収集される。次いでその部位への血流を変えるためにバルーンが膨らまされる。血流変化中に第２のデータシーケンスを収集することができる。次いで血流が再び変えられて元に戻され、第３のデータシーケンスが収集される。次いで、本明細書に述べられるように、データシーケンスが解析される。この方法を実施するための好ましいシーケンスの１つは、バルーンが膨らまされて血流を完全に停止させる前の時点から、血流停止期間を経て、バルーンがしぼんだ後の時点まで、連続的にデータを収集することである。あるいは、血流を停止させ、血流停止期間中に第１のデータシーケンスを収集することによって、この方法を実施することができる。次いでバルーンがしぼまされ、第２のデータシーケンスが収集される。この場合も、次いで本明細書に述べられるように強調についてデータシーケンスが解析される。

造影剤として細胞を用いる本発明の方法の別の実施形態は、細胞によって吸収されるかまたは取り込まれることが知られているナノ粒子で細胞を処理し、解析される組織部位に血液を供給している血管に改変された細胞を注入することである。すなわち、磁性造影剤、近赤外線造影剤、テラヘルツ造影剤、マイクロ波造影剤またはその他の造影剤あるいはこれらの混合物で赤血球を処理し、組織部位に血液を供給するかまたは組織部位から血液を運び出す、血管に注入することができる。

解剖学的、形態的及び／または機能的な特徴についての組織の解析に加えて、本発明は組織または細胞の移植を含む治療の監視に用いることもできる。例えば、損傷した器官または組織のある新しい処置は幹細胞の使用を含む。残念ながら、そのような処置は移植部位内の幹細胞の移入の効率がかなり低いために効果が顕著ではない。本方法は幹細胞移入の程度の確認及び／または移植後のモニタに用いることができる。すなわち、解析される移植部位に隣接してプローブを配置することができ、幹細胞移入の度合いを決定することができる。心臓幹細胞移植の場合、幹細胞が移植された心臓組織の血管新生の量を確認するために本発明の方法を用いることができる。さらに、検出度を高めるために、ナノ粒子造影剤で幹細胞を処理することができる。動物の体への新しい器官または組織の適合の度合いを検定するため及び拒絶反応の度合いを確認するために、この同じ方法を組織または器官の移植に用いることができる。

事象の全シーケンスにわたり連続ベースでデータが収集されるこれらの方法の全てにおいて、データが後に方法の各工程が実施される時間に基づいて造影剤の注入前、注入中及び注入後のシーケンスに分割されることは当然である。

新しいカテーテル構造
本発明のＩＶＵＳ法は現行のカテーテルで実施することができるが、本発明のＩＶＵＳ法は、血管、脈管の脈管、プラーク及び／またはその他の組織のような構造の造影剤で強化された特徴決定を改善するように調整された新しいカテーテル構造によってさらに効率的に実施することができる。改善されたカテーテル構造の一部類は、改善されたマイクロバブルまたはその他の造影剤の制御された送出のシステムを有する。これらの送出システムは造影剤の制御された導入を行うために用いることができるだけでなく、送出システムは制御された量の治療薬を送出するために用いることもできる。

本発明のカテーテル集成体の好ましい実施形態の１つは、誘導カテーテル及び誘導カテーテル内に収められたマイクロカテーテルを有する。誘導カテーテルは誘導カテーテルの遠端またはその近傍に配置されたマイクロバブル貯蔵容器及びマイクロバブル出口を有する送出システムを有する。マイクロカテーテルは超音波プローブを有し、マイクロカテーテルは、マイクロカテーテルを貫通する開口を有し、誘導ワイアに嵌合するように構成され、マイクロカテーテルが血管の目標部位に隣接して配置されるまで、誘導ワイアに沿って進む。

本発明のカテーテル集成体の別の好ましい実施形態は、誘導カテーテル、マイクロカテーテル及びマイクロカテーテル内に収められたマイクロバブルコンジットを有する。誘導カテーテルは誘導カテーテルの遠端またはその近傍に配置されたマイクロバブル貯蔵容器及びマイクロバブル送出システムを有する。マイクロカテーテルは超音波プローブ及びマイクロバブル出口を有し、マイクロバブルコンジットがマイクロバブル貯蔵容器及び送出システムをマイクロバブル出口に連結する。この場合も、マイクロカテーテルは、マイクロカテーテルを貫通する開口を有し、誘導ワイアに嵌合するように構成され、マイクロカテーテルが血管の目標部位に隣接して配置されるまで、誘導ワイアに沿って進む。

本発明のカテーテル集成体の別の好ましい実施形態も、誘導カテーテル及び誘導カテーテル内に収められたマイクロカテーテルを有する。誘導カテーテルは誘導カテーテルの遠端またはその近傍に配置されたマイクロバブル貯蔵容器及びマイクロバブル出口を有する送出システム及び、誘導カテーテルの遠端またはその近傍に配置され、血管内への血流を変えるように構成された膨張可能なバルーンを有する。マイクロカテーテルは超音波プローブを有する。この場合も、マイクロカテーテルは、マイクロカテーテルを貫通する開口を有し、誘導ワイアに嵌合するように構成され、マイクロカテーテルが血管の目標部位に隣接して配置されるまで、誘導ワイアに沿って進む。

本発明のカテーテル集成体の別の好ましい実施形態も、誘導カテーテル、マイクロカテーテル及びマイクロカテーテル内に収められたマイクロバブルコンジットを有する。誘導カテーテルは誘導カテーテルの遠端またはその近傍に配置されたマイクロバブル貯蔵容器及び送出システム及び、誘導カテーテルの遠端にまたはその近傍に配置され、血管内への血流を変えるように構成された膨張可能なバルーンを有する。マイクロカテーテルは超音波プローブ及びマイクロバブル出口を有し、マイクロバブルコンジットがマイクロバブル貯蔵容器及び送出システムをマイクロバブル出口に連結する。この場合も、マイクロカテーテルは、マイクロカテーテルを貫通する開口を有し、誘導ワイアに嵌合するように構成され、マイクロカテーテルが血管の目標部位に隣接して配置されるまで、誘導ワイアに沿って進む。

本発明のカテーテル集成体の別の好ましい実施形態も、誘導カテーテル及び誘導カテーテル内に収められたマイクロカテーテルを有する。誘導カテーテルは誘導カテーテルの遠端またはその近傍に配置されたマイクロバブル貯蔵容器及びマイクロバブル出口を有する送出システムを有する。マイクロカテーテルは超音波プローブ及びドップラープローブを有する。この場合も、マイクロカテーテルは、マイクロカテーテルを貫通する開口を有し、誘導ワイアに嵌合するように構成され、マイクロカテーテルが血管の目標部位に隣接して配置されるまで、誘導ワイアに沿って進む。

本発明のカテーテル集成体の別の好ましい実施形態も、誘導カテーテル、マイクロカテーテル及びマイクロカテーテル内に収められたマイクロバブルコンジットを有する。誘導カテーテルは誘導カテーテルの遠端またはその近傍に配置されたマイクロバブル貯蔵容器及び送出システムを有する。マイクロカテーテルは超音波プローブ、ドップラープローブ及びマイクロバブル出口を有し、マイクロバブルコンジットがマイクロバブル貯蔵容器及び送出システムをマイクロバブル出口に連結する。この場合も、マイクロカテーテルは、マイクロカテーテルを貫通する開口を有し、誘導ワイアに嵌合するように構成され、マイクロカテーテルが血管の目標部位に隣接して配置されるまで、誘導ワイアに沿って進む。

本発明のカテーテル集成体の別の好ましい実施形態も、誘導カテーテル及び誘導カテーテル内に収められたマイクロカテーテルを有する。誘導カテーテルは誘導カテーテルの遠端またはその近傍に配置されたマイクロバブル貯蔵容器及びマイクロバブル出口を有する送出システム及び、誘導カテーテルの遠端またはその近傍に配置され、血管内の血流を変えるように構成された膨張可能なバルーンを有する。マイクロカテーテルは超音波プローブ及びドップラープローブを有する。この場合も、マイクロカテーテルは、マイクロカテーテルを貫通する開口を有し、誘導ワイアに嵌合するように構成され、マイクロカテーテルが血管の目標部位に隣接して配置されるまで、誘導ワイアに沿って進む。

本発明のカテーテル集成体の別の好ましい実施形態も、誘導カテーテル、マイクロカテーテル及びマイクロカテーテル内に収められたマイクロバブルコンジットを有する。誘導カテーテルは誘導カテーテルの遠端またはその近傍に配置されたマイクロバブル貯蔵容器及び送出システム及び、誘導カテーテルの遠端またはその近傍に配置され、血管内の血流を変えるように構成された膨張可能なバルーンを有する。マイクロカテーテルは超音波プローブ、ドップラープローブ及びマイクロバブル出口を有し、マイクロバブルコンジットがマイクロバブル貯蔵容器及び送出システムをマイクロバブル出口に連結する。この場合も、マイクロカテーテルは、マイクロカテーテルを貫通する開口を有し、誘導ワイアに嵌合するように構成され、マイクロカテーテルが血管の目標部位に隣接して配置されるまで、誘導ワイアに沿って進む。

本発明のカテーテル集成体の別の好ましい実施形態は、誘導カテーテル及び誘導カテーテル内に収められた第１のマイクロカテーテル及び第２のマイクロカテーテルも有する。誘導カテーテルは誘導カテーテルの遠端またはその近傍に配置されたマイクロバブル貯蔵容器及び送出システムを有する。第１のマイクロカテーテルは超音波プローブを有する。第２のマイクロカテーテルは膨張可能なバルーンを有する。この場合も、マイクロカテーテルは、マイクロカテーテルを貫通する開口を有し、誘導ワイアに嵌合するように構成され、プローブマイクロカテーテルが血管の目標部位に隣接して配置され、バルーンマイクロカテーテルが血管を通る血流を変えるためにプローブマイクロカテーテルの上流、プローブマイクロプローブの位置またはプローブマイクロプローブの下流に配置されるまで、誘導ワイアに沿って進む。

本発明のカテーテル集成体の別の好ましい実施形態も、誘導カテーテル及び誘導カテーテル内に収められた第１のマイクロカテーテル及び第２のマイクロカテーテル及びマイクロバブルコンジットを有する。誘導カテーテルは誘導カテーテルの遠端またはその近傍に配置されたマイクロバブル貯蔵容器及び送出システムを有する。第１のマイクロカテーテルは超音波プローブ及びマイクロバブル出口を有し、マイクロバブルコンジットがマイクロバブル貯蔵容器及び送出システムをマイクロバブル出口に連結する。第２のマイクロカテーテルは膨張可能なバルーンを有する。この場合も、マイクロカテーテルは、マイクロカテーテルを貫通する開口を有し、誘導ワイアに嵌合するように構成され、プローブマイクロカテーテルが血管の目標部位に隣接して配置され、バルーンマイクロカテーテルが血管を通る血流を変えるためにプローブマイクロカテーテルの上流、プローブマイクロプローブの位置またはプローブマイクロプローブの下流に配置されるまで、誘導ワイアに沿って進む。

本発明のカテーテル集成体の別の好ましい実施形態も、誘導カテーテル及び誘導カテーテル内に収められた第１のマイクロカテーテル及び第２のマイクロカテーテルを有する。誘導カテーテルは誘導カテーテルの遠端またはその近傍に配置されたマイクロバブル貯蔵容器及び送出システムを有する。第１のマイクロカテーテルは超音波プローブ及びドップラープローブを有する。第２のマイクロカテーテルは第２のマイクロカテーテルの遠にまたはその近傍に膨張可能なバルーンを有する。この場合も、マイクロカテーテルは、マイクロカテーテルを貫通する開口を有し、誘導ワイアに嵌合するように構成され、プローブマイクロカテーテルが血管の目標部位に隣接して配置され、バルーンマイクロカテーテルが血管を通る血流を変えるためにプローブマイクロカテーテルの上流、プローブマイクロプローブの位置またはプローブマイクロプローブの下流に配置されるまで、誘導ワイアに沿って進む。

本発明のカテーテル集成体の別の好ましい実施形態も、誘導カテーテル及び誘導カテーテル内に収められた第１のマイクロカテーテル及び第２のマイクロカテーテル及びマイクロバブルコンジットを有する。誘導カテーテルは誘導カテーテルの遠端またはその近傍に配置されたマイクロバブル貯蔵容器及び送出システムを有する。第１のマイクロカテーテルは超音波プローブ、ドップラープローブ及びマイクロバブル出口を有する。第２のマイクロカテーテルは膨張可能なバルーンを有する。この場合も、マイクロカテーテルは、マイクロカテーテルを貫通する開口を有し、誘導ワイアに嵌合するように構成され、プローブマイクロカテーテルが血管の目標部位に隣接して配置され、バルーンマイクロカテーテルが血管を通る血流を変えるためにプローブマイクロカテーテルの上流、プローブマイクロプローブの位置またはプローブマイクロプローブの下流に配置されるまで、誘導ワイアに沿って進む。

本発明のカテーテル集成体の別の好ましい実施形態は、誘導カテーテル及び誘導カテーテル内に収められた第１のマイクロカテーテル及び第２のマイクロカテーテル及び第３のマイクロプローブも有する。誘導カテーテルは誘導カテーテルの遠端にまたはその近傍に配置されたマイクロバブル貯蔵容器及びマイクロバブル出口を有する送出システムを有する。第１のマイクロカテーテルは第１のマイクロカテーテルの遠端またはその近傍に配置された超音波プローブを有する。第２のマイクロカテーテルも第２のマイクロカテーテルの遠端またはその近傍に配置されたドップラープローブを有する。第３のマイクロカテーテルは第３のマイクロカテーテルの遠端またはその近傍に膨張可能なバルーンを有する。他の実施形態におけるように、本カテーテル集成体もマイクロバブルコンジットを有することができ、マイクロバブル出口を第１及び／または第２のマイクロカテーテルの遠端またはその近傍に配置することができる。

本発明のカテーテル集成体の別の好ましい実施形態も、誘導カテーテル及び誘導カテーテル内に収められたマイクロカテーテルを有する。マイクロカテーテルは、超音波プローブ、マイクロバブル貯蔵容器及びマイクロバブル出口を有する送出システム、及びマイクロカテーテルの遠端またはその近傍に配置された膨張可能なバルーンを有する。マイクロカテーテルはドップラープローブのような二次プローブを有することもできる。

ドップラープローブは別のプローブで置き換えることができ、あるいはその他のプローブを上述した構成のいずれにも含め得ることも当然である。

これらの構成のいくつかにおいて、誘導カテーテルはマイクロカテーテルのプローブからある距離に、マイクロバブルのオンデマンド送出を可能にする、マイクロバブルを送出するための管腔を別に有する。そのようなカテーテルは本発明の撮像ソフトウエアとともに、冠状動脈内血流を測定するためにマイクロバブル希釈フローメトリー法を利用することができる。さらに重要なことに、これらのカテーテルは、脈管の脈管がマイクロバブルで満たされる速度を改善するかまたは変えるために冠状動脈内部のマイクロバブル流入に対する時間及び圧力を大きくするために低圧で膨らませることができる、遠端に内蔵されたバルーンまたは双バルーンを有することができる。脈管の脈管は容易に押し縮められ、高められた管腔内圧力は脈管の脈管内へのマイクロバブルの不完全または不十分な送出を生じさせるから、マイクロバブルの送出の制御及び脈管の脈管内への流入速度の制御が可能なカテーテルは特に有利であり、技術の進歩であろう。

本発明のカテーテルの構成は、単カテーテルにおける、診断データの収集、治療薬投与及び治療薬効果の解析も可能にする。例えば、本カテーテルは注目する領域へのマイクロバブルベース薬物の送出を起発することができる。本発明のカテーテルは、ドップラー、高調波、ＦＬＵＳＨパルス、高強度超音波等を含む、様々な超音波送出プロトコル及び撮像プロトコルを使用することができる。超音波プローブ及びこれらの二次プローブの内のいずれかを有するカテーテルは、コントラスト強調撮像法の提供だけでなく、マイクロバブルの制御された破壊及びいかなるマイクロバブルベース薬物の放出の提供にも役立つことができる。薬物溶出ステントとは異なり、本発明のカテーテルは、マイクロバブルベースの、抗炎症薬、抗新血管形成薬及び／または抗アテローム性動脈硬化症薬を冠状動脈の多数のプラーク及び／または部位に送出することができる。

本発明は、様々な大きさ、超音波反射及び／吸収特性、及び半減期をもつマイクロバブルを含むいかなるタイプのマイクロバブルも用いることができる。脈管の脈管及びプラークへのマイクロバブルの流入は冠状動脈への流入及び冠状動脈の流過に比較して緩慢であるから、発明者等は、脈管の脈管及びプラークの視覚化を最善にするためには、より長い撮像時間フレームを可能にする特性をもつマイクロバブルが望ましいであろうと考えている。

（冠状動脈に適用する場合）マイクロバブル送出出口に近接して超音波プローブ（スキャナ）を配置することにより、脈管の脈管及びプラークの新規な高調波及びドップラーシフト撮像法を開発するための機会が得られる。さらに、プラーク特性決定に対するマイクロバブルの使用により、データ収集及びデータ解析を改善するための高解像度／高周波数超音波の使用に対する新しい機会を得ることができる。

カテーテルとともに使用するための、あるいは解析される部位の外部に配置される、本発明のプローブは、同じ構造内にまたは別の構造内に入れることができる、可変周波数送信器及び検出器素子を有することもできる。すなわち、プローブは第１の周波数ドメイン内で系を撮像すると同時に、第２のまたは複数の周波数ドメインに部位をあてることができる。造影剤の位置の周期振動を誘起するため、造影剤を破裂または分散させるためまたは造影剤を振動させかつ分解させるために、別の周波数ドメインを用いることができる。

超音波解析については、解像度が単一のマイクロバブルレベルではなく、マイクロバブルレベルの集積によることも当然である。すなわち、マイクロバブルあるいはその他のいずれかのμｍまたはｎｍサイズの造影剤が注入されたときに、技術上よく知られているように用いられるそれぞれの造影剤及び用いられるそれぞれのプローブに対して異なる、検出閾値より下に造影剤の濃度が下がるまで、解析される組織部位への造影剤の灌流すなわち流入をプローブが検出する。

本発明のプローブは高調波データを周波数及び強度データとともに収集できる能力をもたせて構成することができる。

本発明の方法に用いるための好ましい造影剤送出システムの１つはカテーテルに付帯し、貯蔵ユニット及びポンプユニットを備えるが、送出システムはポンプまたはマイクロポンプ集成体に連結された針とすることもでき、針は解析される部位に付随する動脈または静脈に差し込まれるか、あるいは集成体が解析される部位に付随する動脈または静脈に挿入される。針またはマイクロポンプの使用は解析される部位に血液を供給するかまたはそこから血液を運び出す血管の外部に配置されるプローブとともに使用するに特に適する。すなわち、プローブが結腸内の部位に、すなわち結腸の内層の部位に接して、配置されれば、注入前データシーケンス及び注入後データシーケンスを収集することができるように、その部位に血液を供給する動脈またはその部位から血液を運び出す静脈にマイクロバブルを注入するために針が用いられる。

別の好ましい造影剤送出様式は、動脈内または静脈内投与によって循環系全体に造影剤をいきわたらせることである。この様式においては、解析される部位に造影剤が入り、そこから出る間に、プローブが造影剤を検出する。

造影剤
マイクロバブルが現在好ましい超音波造影剤であるが、血管に導入することができ、超音波応答を強めるか増補することができるいかなる造影剤も本発明とともに使用するに適する。好ましいマイクロバブルはμｍまたはｎｍスケールの直径を有する。別のタイプの造影剤が用いられる場合、そのような造影剤もμｍまたはサブμｍ範囲の粒径を有するべきである。一般に、造影剤の大きさは赤血球の直径以下であるべきである。好ましい範囲は、約３μｍ〜約０.０１μｍまたは約１０ｎｍ〜約３０００ｎｍ，１０ｎｍ〜約２０００ｎｍ，１０ｎｍ〜約１０００ｎｍ，及び１０ｎｍ〜約５００ｎｍである。もちろん、さらに大きいかさらに小さい寸法も用いることができ、寸法が小さいほど、脈管の脈管、プラークまたは小流量特性をもつその他の部位のような部位に多くを容易に流入させることができるから、寸法が小さいほど好ましい。

その他の造影剤には、磁気プローブとともに用いるための磁気反応性マイクロバブル、近赤外線プローブとともに用いるための近赤外線反応性マイクロバブル、テラヘルツプローブとともに用いるためのテラヘルツ反応性マイクロバブル、マイクロ波プローブとともに用いるためのマイクロ波反応性マイクロバブル、フォトニックプローブで見ることができるマイクロバブル、または１つまたはそれより多くのプローブタイプで見ることができる成分を有するマイクロバブルがある。

また別の造影剤には、磁気プローブとともに用いるための磁気反応性ナノ粒子、近赤外線プローブとともに用いるための近赤外線反応性ナノ粒子、テラヘルツプローブとともに用いるためのテラヘルツ反応性ナノ粒子、マイクロ波プローブとともに用いるためのマイクロ波反応性ナノ粒子、フォトニックプローブで見ることができるナノ粒子、または１つまたはそれより多くのプローブタイプで見ることができる成分を有するナノ粒子がある。

また別の造影剤には、幹細胞、赤血球または白血球、移植細胞またはその他のタイプの細胞のような細胞に吸収されるように構成されたナノ粒子があり、ナノ粒子には、磁気プローブとともに用いるための磁気反応性ナノ粒子、近赤外線プローブとともに用いるための近赤外線反応性ナノ粒子、テラヘルツプローブとともに用いるためのテラヘルツ反応性ナノ粒子、マイクロ波プローブとともに用いるためのマイクロ波反応性ナノ粒子、フォトニックプローブで見ることができるナノ粒子、または１つまたはそれより多くのプローブタイプで見ることができる成分を有するナノ粒子がある。

ヒトを含む動物の組織部位に血液を供給する脈管の脈管またはその他のいずれかの血管新生において、血管は毛管の太さまで細くなるさらに微細な血管網を形成することも当然である。そのような毛細血管をおそらく通過することができない造影剤もある。本発明は、先に論じたように造影剤が最終的に分解するであろうか、あるいは造影剤を分解させ得るとすれば、造影剤の大きさを変えることによって、血管網のマップの作成に用いることができる。すなわち、部位に付随する毛細血管の寸法及び毛細血管の密度を決定することができる。この手法は理想的には血管新生または幹細胞移植血管新生の密度及び特性の決定に適し得る。

方法の効用
本発明の方法は血管及び血管に付随する脈管の脈管の少なくとも以下の属性、（１）脈管の脈管の存在または密度、（２）脈管の脈管の血行、（３）脈管の脈管の漏血及び（４）プラークの存在及び密度、を測定するために用いることができる。さらに、本発明の方法は、様々な刺激への脈管の脈管及び血管の反応をモニタするため及び様々な処置プロトコルへの脈管の脈管及びプラークの反応をモニタするために、血管への、特に血管に付随する脈管の脈管への血流特性を測定するために用いることができる。

本発明の方法は、マイクロバブルの注入前及び注入後、あるいはマイクロバブルの注入前、注入中及び注入後のＩＶＵＳ画像の強度及び／または周波数の差を比較することによって、脈管の脈管の存在及び／または密度を測定するために用いることができる。

本発明の方法は、ドップラーＩＶＵＳを用いて、あるいは時間の経過にともなうＩＶＵＳ画像の強度の変化を測定することによって、脈管の脈管の血行を測定するために用いることができる。測定値は脈管の脈管内の血流またはプラークへの灌流の指標である。さらに、データはプラークの剛性、すなわち、それぞれの心周期中のプラークの圧縮等のような要因による時間の関数としてのプラーク内のマイクロバブルの動きの、間接的尺度を与えることができる。

本発明の方法は、注入前及び注入の長時間後のＩＶＵＳ画像の強度を比較することによって脈管の脈管の漏血を測定するために用いることができ、注入後の時間は、脈管の脈管をまだ流過しているマイクロバブルが最少であるかまたは全くないように、十分長くするべきである。脈管の脈管への流入には一般に平均して冠状動脈への流入の約１０〜３０倍かかる。したがって、冠状動脈内の正常な流量が１００〜１２０ｍｌ/秒であるとすれば、冠状動脈内に注入された５ｃｃのマイクロバブルは約２〜３分を過ぎて残っていることはないと考えられよう。この時間は動脈内の位置によって変わり得るが、全体としてマイクロバブルがまだ安定である（半減期内にある）安全時間後に、画像をベースラインと比較して、強度の差をプラークに流入したかまたは詰まった血管または脈管の脈管に捕らえられたマイクロバブルによるとすることができる。

本発明の方法及びカテーテルはステントの配置及び展開において、とくに１つまたはそれより多くの支持体を定めるステントにおいて、誤ったステント配置及びステント展開の低減または排除に役立てるために用いることができる。

ドップラープローブまたはその他の超音波ベース動き感知プローブを備えるカテーテルを用いることにより、冠状動脈腔及びそれに続くアテローム性プラークにある脈管の脈管及び心膜領域も撮像することができる。好ましくは、そのような用途に用いられるマイクロバブルは、管腔内灌流撮像法にほとんどの場合用いられている普通のマイクロバブルより長い半減期を有するべきである。

正常な動脈の脈管の脈管と炎症があるかまたは傷ついた動脈、例えばアテローム性プラークを有する動脈の脈管の脈管は、相異なる役割及び重要性を有するはずであり、そのような相違は本発明の方法によって確認及び定量化することができる。

マイクロバブルしか有していないかまたは血液しか有していない滑らかな境界層の問題は、血流の脈動性、曲がりくねった解剖学的構造及びそれぞれの心周期中の、特に動脈の約半分を占めるカテーテルが動脈内に存在する場合の、動脈に入る血流の高速で螺旋状の運動により、大きな問題になるとは考えられない。しかし、流体力学的観点から、そのような血流はマイクロバブル注入後にかなりのブラックアウト時間を生じさせることができ、マイクロバブルのより均一な注入を保証するであろうマイクロバブル注入法により、いかなる境界層効果も低減または排除されるようである。ほとんどの冠状動脈の脈管の脈管は近位の分枝点から発し、外膜に入るから、好ましいマイクロバブル送出システムは特定の脈管の脈管に血液を供給するそれぞれの分枝への等量のマイクロバブルの送出が可能であるべきである。すなわち、誘導カテーテルとは独立にマイクロバブルを送出できる制御されたマイクロバブル送出システムを有する本発明のカテーテルは、プラークの近位区画に正確な量のマイクロバブルを送出することができる。あるいは、内部対照（管腔内のマイクロバブルの通過により誘起される総密度または音波散乱）を検出及び解析することができる。そのようなデータは血液とマイクロバブルの正確な混合比の代理尺度として用いることができ、本発明の画像解析及びプラーク灌流計算に係数または因子として入れることができる。すなわち、２０％マイクロバブル＋８０％血液混合物は８０％マイクロバブル＋２０％血液混合物とは異なるコントラスト強調を与えるであろう。異なる血液対マイクロバブル混合比でＩＶＵＳ画像を測定することにより、脈管の脈管及びプラークへの血流プロファイルに関してより多くの情報を得ることができる。

食塩水コントラスト強調効果
標準食塩水の高速注入により、ＩＶＵＳ撮像法に、特に管腔境界のような境界の検出に用いることができる、かなりの黒化コントラスト効果を生じさせることができる。すなわち、食塩水の大きなボーラス（例えば１０ｃｃ）を高速で注入することによって、かなりのコントラスト強調効果を測定することができる。

冠状動脈の脈管の脈管の撮像は、近赤外線造影剤をともなう近赤外線（ＮＩＲ）分光法カテーテルのような、別の非超音波型の造影剤及びプローブによって達成することができる。また血管内磁気センサを磁性造影剤とともに用いることもできる。ＮＩＲベースの手法の簡単な例はＯＣＴ及びＮＩＲ分光法カテーテルである。造影剤は強いＮＩＲサインを有する染料とすることができる。脂肪親和性造影剤が好ましい。

慢性高脂血症はアテローム性動脈硬化症がなくとも内皮機能不全にともなうことが知られている。異常内皮の静電荷の変化がアルブミン被覆マイクロバブルの粘着をおこさせ得ることも示されている。内皮機能不全はマイクロバブルの多大な停滞に関係付けられる。これは脆弱なプラークのマイクロバブル超音波撮像に余分な値を与え得る。マイクロバブルはプラークの表面上または脈管の脈管の内側の内皮細胞に付着する傾向を有するように思われる。

本発明の脈管の脈管の撮像法は、データ収集及び画像完全性をさらに強化するために、冠状動脈内磁気センサ及び冠状動脈造影視覚化システムと組み合せることができる。そのような組合せシステムにより、心臓病専門医がＸ線可視マーカーをもつＸ線不透明カテーテルを使用することが可能になり、制御された引戻し及び画像融合ソフトウエアの使用により磁気コントラスト強調領域を識別することが可能になる。また、時間の経過にともなう磁気信号の変化に基づいてプラークの灌流速度を測定することもできる。

本発明の撮像法は、ガン成長において細胞が他の造影剤流入に比してマイクロバブルに感じやすい、ガン治療のようなある種の治療をモニタするために用いることもできる。すなわち、本発明の撮像法は、食道、前立腺、膀胱、胃、大腸及び小腸、口腔、膣、頸、ファローピウス管、卵巣、子宮、またはプローブを器官の外部に配置することができる器官のガンの処置に向けられる、化学療法、放射線療法またはその他の療法をモニタするために用いることができる。

本発明のソフトウエアを用いれば、ガン治療、特に抗新血管形成治療への腫瘍反応をモニタすることができる。もちろん、これは、高調波撮像法を用いることもできる、低周波数による腫瘍の非侵襲モニタリングに用いることができる。

本発明は超音波その他のコントラストを強調できる手法を用いる炎症の撮像に用いることができ、造影剤は血管を介して炎症のある部位に送られ、その部位に隣接して配置されたプローブが、造影剤の注入前及び注入後に、あるいは造影剤の注入前、注入中及び注入後に、データをとる。次いで、コントラスト強調領域を決定し、コントラスト強調領域を炎症過程の病理学と相関させるために、収集されたデータが解析される。

発明の好ましい方法の詳細な説明
ここで図１Ａ〜Ｆを参照すれば、全体として参照数字１００で示されるカテーテル集成体は、誘導カテーテル１０２及び、遠端１０８に磁気プローブ１０６を有する、マイクロカテーテル１０４を有する。次に図Ｂを見ると、誘導カテーテル１０２が大腿動脈のような末梢動脈に導入され、大動脈１１０に入って曲がりくねりながら進み、冠状動脈１１２に入る。誘導カテーテル１０２が適切に配置されると、誘導ワイア１１４が延ばされて動脈１１２に入り、動脈１１２内に所望の距離だけ進められる。プローブ１０６を有するマイクロカテーテル１０４は誘導ワイアに沿って所望の場所、一般にはプラーク１１６を有する場所まで進められる。プローブ１０６が適切に配置されると、一連の画像がとられ、次いである量の造影剤が動脈１１２に注入される。次いで一連の画像がとられる。食塩水洗いが用いられる場合は、供給システム内のいかなる残留マイクロバブル造影剤も洗い流すために与えられた量の食塩水が注入される。最後に、マイクロバブル注入及び（行われれば）食塩水の注入の後に一連の写真が撮られる。１つの場所が解析された後、マイクロカテーテルの位置を変えることができ、動脈１１２内の第２の場所を解析することができる。図中のプロットはデータが動脈内でとられた場所及び正常な動脈と疾患のある動脈の間の差を示す。

次に図２Ａ〜Ｃを参照すれば、３つのタイプの脈管の脈管が示される。図２Ａを見ると、動脈管腔の動脈壁に付随する内性脈管の脈管（ＶＶＩ）が示されている。図２Ｂを見ると、外性脈管の脈管（ＶＶＥ）が示されている。図２Ｃを見ると、近辺にある静脈から来る静脈性脈管の脈管（ＶＶＶ）が示されている。

次に図３Ａ〜Ｉを参照すれば、長さに沿う断面図及び、様々なタイプの脆弱プラークを示す、疾患のある動脈の８つの断面図が示されている。図３Ａを見ると、正常区画３０２，前破裂期プラーク区画３０４，破裂プラーク区画３０６，前糜爛期プラーク区画３０８，糜爛プラーク区画３１０，プラーク内出血区画３１２，石灰性小結節区画３１４及び慢性狭窄プラーク区画３１６を有する、冠状動脈３００が示されている。図３Ｂを見ると、正常区画３０２には、管腔３１８，内膜３２０，間膜３２２及び外膜３２４があることが断面で示されている。図３Ｃを見ると、前破裂期プラーク区画３０４には、大脂質核３２６，マクロファージ３３０で浸潤された薄い線維キャップ３２８及びコラーゲン３３２があることが断面で示されている。図３Ｄを見ると、破裂プラーク区画３０６には、非閉塞性凝塊または亜閉塞性血栓３３４及び破裂キャップ３３６を有する初期器質化があることが断面で示されている。図３Ｅを見ると、前糜爛期プラーク区画３０８には、小板３４４を有する機能不全内皮３４２を明示する平滑筋細胞に富むプラーク３４０内のプロテオグリカン基質３３８があることが断面で示されている。図３Ｆを見ると、糜爛プラーク区画３１０には、亜閉塞性血栓または非閉塞性心壁血栓／フィブリン３４６があることが断面で示されている。図３Ｇを見ると、プラーク内出血区画３１２には、無傷のキャップ３４８及び漏血している脈管の脈管３５０があることが断面で示されている。図３Ｈを見ると、石灰性小結節区画３１４には、血管腔３１８に突き出ている石灰性小結節３５２があることが断面で示されている。図３Ｉを見ると、慢性狭窄プラーク区画３１６には、重いカルシウム沈着３５４及び古い血栓３５６及び離心性管腔３５８があることが断面で示されている。

次に図４Ａ〜Ｋを参照すれば、全体として参照数字４００で示される、本発明のカテーテル装置のいくつかの好ましい実施形態の断面図が示されている。それぞれの装置４００は、少なくとも、誘導カテーテル４０２及び、誘導カテーテル４０２の遠端４０４またはその近傍で誘導カテーテル４０２に収められた、造影剤送出システム４０６，誘導ワイア４０８及び第１のプローブ４１２を有するマイクロカテーテル４１０を有し、プローブ４１２はその中心４１６にあるオリフィス４１４を通る誘導ワイア４０８上に滑動可能なように取り付けられている。もちろん、誘導カテーテル４０２の遠端４０４またはその近傍に配置されるコンポーネントは誘導カテーテル配備後に誘導カテーテル４０２に挿入できることは当然である。図４Ａを見ると、造影剤送出システム４０６は、造影剤貯蔵素子４１８，ポンプ素子４２０及びオリフィス４２２を有する。図４Ｂを見ると、図４Ａの装置４００が誘導カテーテル４０２の外表面上に配置されたバルーン４２４をさらに有している。図４Ｃを見ると、装置４００は第２のプローブ４２８をさらに有しており、プローブ４２８はその中心４３２にあるオリフィス４３０を通る誘導ワイア４０８上に滑動可能なように取り付けられ、第２のプローブ４２８は装置４００によって収集されるデータのタイプ及び内容を増やすように構成される。図４Ｄを見ると、図４Ｃの装置４００が誘導カテーテル４０２の外表面４２６上に配置されたバルーン４２４をさらに有している。図４Ｅを見ると、造影剤送出システム４０６は、造影剤貯蔵素子４１８，ポンプ素子４２０，コンジット４３４及びプローブオリフィス４３６を有している。図４Ｆを見ると、図４Ｅの装置４００が誘導カテーテル４０２の外表面４２６上に配置されたバルーン４２４をさらに有している。図４Ｇを見ると、図４Ｃの装置４００の造影剤送出システム４０６が、造影剤貯蔵素子４１８，ポンプ素子４２０，コンジット４３４及びプローブオリフィス４３６を有している。図４Ｈを見ると、図４Ｇの装置４００が誘導カテーテル４０２の外表面４２６上に配置されたバルーン４２４をさらに有している。図４Ｉを見ると、図４Ｃの装置４００がオリフィス４３８を通る誘導ワイア４０８上に滑動可能なように取り付けられたバルーン４２４をさらに有している。図４Ｊを見ると、図４Ｉの装置４００の造影剤送出システム４０６が、造影剤貯蔵素子４１８，ポンプ素子４２０，コンジット４３４及びプローブオリフィス４３６を有している。

次に図５Ａ〜Ｄを参照すれば、全体として参照数字５００で示される、カテーテル装置の別のいくつかの好ましい実施形態の断面図が示されている。それぞれの装置５００は、少なくとも、誘導カテーテル５０２，誘導カテーテル５０２の遠端５０４またはその近傍で誘導カテーテル５０２に収められた、造影剤送出システム５０６，第１の誘導ワイア５０８，第２の誘導ワイア５１０，第１のプローブ５１４を有する第１のマイクロカテーテル５１２及びバルーン５２２を有する第２のマイクロカテーテル５２０を有し、第１のプローブ５１４はその中心５１８にあるオリフィス５１６を通る第１の誘導ワイア５０８上に滑動可能なように取り付けられ、バルーン５２２はその中心５２６にあるオリフィス５２４を通る第２の誘導ワイア５１０上に滑動可能なように取り付けられている。もちろん、誘導カテーテル５０２の遠端５０４またはその近傍に配置されるコンポーネントは誘導カテーテル配備後に誘導カテーテル５０２に挿入できることは当然である。図５Ａを見ると、造影剤送出システム５０６は、造影剤貯蔵素子５２８，ポンプ素子５３０及びオリフィス５３２を有する。図５Ｂを見ると、装置５００は第２のプローブ５３４をさらに有し、第２のプローブ５３４もその中心５３８にあるオリフィス５３６を通る第１の誘導ワイア５０８上に滑動可能なように取り付けられ、第２のプローブ５３４は装置５００によって収集されるデータのタイプ及び内容を増やすように構成される。図５Ｃを見ると、造影剤送出システム５０６は、造影剤貯蔵素子５２８，ポンプ素子５３０，コンジット５４０及びプローブオリフィス５４２を有している。図５Ｄを見ると、図５Ｃの装置５００が第２のプローブ５３４をさらに有しており、第２のプローブ５３４もその中心５３８にあるオリフィス５３６を通る第１の誘導ワイア５０８上に滑動可能なように取り付けられ、第２のプローブ５３４は装置５００によって収集されるデータのタイプ及び内容を増やすように構成される。

次に図６を見ると、全体として参照数字６００で示される、カテーテル装置の別の好ましい実施形態には、誘導カテーテル６０２及び誘導カテーテル６０２の遠端６０４またはその近傍で誘導カテーテル６０２に収められた３本の誘導ワイア６０６，６０８及び６１０があることが断面で示されている。装置６００はオリフィス６１６を有する造影剤送出システム６１４を有する第１のマイクロカテーテル６１２も有し、第１のマイクロカテーテル６１２はシステム６１４の中心６２０にあるオリフィス６１８を通る第１の誘導ワイア６０６上に滑動可能なように取り付けられている。装置６００はバルーン６２４を有する第２のマイクロカテーテル６２２も有し、バルーン６２４はその中心６２８にあるオリフィス６２６を通る第２の誘導ワイア６０８上に滑動可能なように取り付けられている。装置６００はプローブ６３２を有する第３のマイクロカテーテル６３０も有し、プローブ６３２はその中心６３６にあるオリフィス６３４を通る第３の誘導ワイア６１０上に滑動可能なように取り付けられている。もちろん、もちろん、誘導カテーテル６０２の遠端６０４またはその近傍に配置されるコンポーネントは誘導カテーテル配備後に誘導カテーテル６０２に挿入できることは当然である。

次に図７Ａ〜Ｃを参照すれば、全体として参照数字７００で示される、カテーテル装置の別のいくつかの好ましい実施形態の断面図が示されている。それぞれの装置７００は、少なくとも、誘導カテーテル７０２及び誘導カテーテル７０２の遠端７０４またはその近傍で誘導カテーテル７０２に収められた誘導ワイア７０６を有する。図７Ａを見ると、装置７００は第１のプローブ７１０を有するマイクロカテーテル７０８も有し、第１のプローブ７１０はその中心７１４にあるオリフィス７１２を通る誘導ワイア７０６上に滑動可能なように取り付けられている。マイクロカテーテル７０８はオリフィス７１８を有する造影剤送出システム７１６も有し、造影剤送出システム７１６はその中心７２２にあるオリフィス７２０を通る誘導ワイア７０６上に滑動可能なように取り付けられている。もちろん、誘導カテーテル７０２の遠端７０４またはその近傍に配置されるコンポーネントは誘導カテーテル配備後に誘導カテーテル７０２に挿入できることは当然である。図７Ｂを見ると、図７Ａの装置７００がバルーン７２４をさらに有しており、バルーン７２４はその中心７２８にあるオリフィス７２６を通る誘導ワイア７０６上に滑動可能なように取り付けられている。図７Ｃを見ると、図７Ｂの装置７００が第２のプローブ７３０をさらに有しており、第２のプローブ７３０はその中心７３４にあるオリフィス７３２を通る誘導ワイア７０６上に滑動可能なように取り付けられ、第２のプローブ７３０は装置７００によって収集されるデータのタイプ及び内容を増やすように構成される。図７Ａ〜Ｃのカテーテル装置において、マイクロカテーテルコンポーネントの順序が構成選択の問題であり、所望の結果を得るために所望のいかなる順序でもコンポーネントを配置できることは当然である。

上述したカテーテル実施形態の全てにおいて、造影剤送出システムは、信号強調が一時的態様でおこる−時間の経過とともにピークに達し、薄れて行く−領域の決定及び定量化を行うために、注入前及び注入後に、または注入前、注入中及び注入後に収集されるデータを比較できるように、人体を含む動物の血管に造影剤を注入するように構成される。造影剤送出システムは全て、それを通して造影剤が血管に導入される、１つまたはそれより多くのオリフィスを有する。これらの実施形態は全てオンボード造影剤送出システムを示すが、送出システムが誘導カテーテルまたはマイクロカテーテルの外部にあって、誘導カテーテルの全長、あるいはオリフィスの位置に依存して誘導カテーテル及びマイクロカテーテルの全長を走るコンジットによってオリフィスに連結され得ることは当然である。さらに、本発明のカテーテルは、造影剤を２つの異なる場所に連続的にまたは同時に導入できるように、誘導カテーテルの遠端及びマイクロカテーテルに付随する位置のいずれにもオリフィスを有することができる。

バルーンを有する上述したカテーテル実施形態において、バルーン及びバルーン配置は、造影剤の注入後の血管内の血流を変えて、脈管の脈管、プラークまたはその他の血管構造のような血管構造内への造影剤拡散に対するタイムフレームを変えることが目的とされる。血管内血流の変化は、完全な血流遮断から、その中にカテーテル装置が配備される血管で達成できる最大流量を表すであろう無配備状態を含むいずれかの中間値までとすることができる。造影剤の注入前、注入中及び注入後で血流を変えることにより、収集されるデータは、検査される血管及びその直近環境の様々な解剖学的特性、形態的特性及び／または病理学的特性を際立たせるために用いられるし、用いられ得る。ここで、直近環境という術語は得られたデータまたはデータ画像に見ることができる、カテーテルのプローブを囲む全ての構造を意味する。

材料及び方法
ＩＶＵＳシステム
発明者等は、（Volcano Therapeutics Inc.から入手できる）ソリッドステートフェーズドアレイ２０ＭＨｚＩＶＵＳスキャナ（Ｉｎｖｉｓｉｏｎ（商標））を２つの事例に対して用い、（Boston Scientific Inc.から入手できる）回転単結晶４０ＭＨｚＩＶＵＳスキャナ（Ｇａｌａｘｙ（商標））を別の事例に対して用いた。

マイクロバブル
発明者等は、オクタフルオロプロパンガスで満たされたアルブミン微小球からなる新しい超音波造影剤である、Ｏｐｔｉｓｏｎを用いた。本明細書に報告される研究にはＯｐｔｉｓｏｎマイクロバブルを用いたが、他のいずれの超音波マイクロバブルも同様に用いることができる。

ＩＶＵＳ撮像法の基礎
ＩＶＵＳ撮像法は年々成熟してきた。かなり多くの研究が、特に管腔及び間膜−外膜界面について、ＩＶＵＳ画像の分画問題に傾注されてきた。次に図８Ａ及びＢを参照すれば、代表的な血管内超音波画像及び対応する血管形態が示されている。ＩＶＵＳ画像は以下の構造、カルシウムを含むカルシウム沈着領域（図８Ｂの'カルシウム'）、音波影領域（図８Ｂの'音波影'）、プラーク領域（図８Ｂの'プラーク'）、間膜領域（図８Ｂの'間膜'）、外膜または周囲組織領域（図８Ｂの'外膜／周囲組織'）、管腔領域（図８Ｂの'管腔'）及びカテーテル（図８Ｂの'カテーテル'）を示す。

（例えば心拍サイクルまたは呼吸サイクルによる）周期運動によって収集が影響される撮像様式に対しては、動き補償のための２つの一般的方法、画像レジストレーション及び信号ゲーティングがある。画像レジストレーションは、２つのフレームの間の相対運動を明示的に補償するために２つのフレームの間で特徴を一致させようとする。詳しくは、特徴一致がなされた後、一方の画像が他方の画像に概ね対応するようにワーピングされる。一方の画像が他方の画像と１つまたはそれより多くのアフィン変換で異なっているだけであれば厳密レジストレーションを実行できるが、ＩＶＵＳで撮像される構造が弾性をもつため、これは正しくない仮定である。近年、ＩＶＵＳ画像の弾性レジストレーションのための方法が開発された。動き補償の第２の方法、信号ゲーティングは、特定の心位相または呼吸位相に対応しないフレームを無視することによって、十分に相関があるフレームのフレームシーケンスからの抽出を可能にする。この手法の利点は、実時間で稼動することができ、レジストレーションとは異なり、得られたフレームセットにおける画像のデジタルワーピングまたは再サンプリングを必要としないことである。ＩＶＵＳ撮像法においては、位相相関フレームだけを集めるために、ＥＣＧゲーティングされたデータを用いてプルバック研究が行われてきた。ＥＣＧゲーティングが収集ハードウエアの一部として利用できない場合に対して、発明者等は時間の経過にともなう強度特徴を解析することによってＩＶＵＳフレームシーケンスから心位相を導くための手法を開発した。

撮像プロトコル
脈管の脈管の撮像及び検出のための本発明の方法は、コントラスト強調前及びコントラスト強調後のＩＶＵＳ画像解析、あるいはコントラスト強調前、コントラスト強調中及びコントラスト強調後のＩＶＵＳ画像解析を利用する。ＩＶＵＳ信号は、固定された位置に保持されたカテーテルにより、マイクロバブル注入前のある時間にわたって連続的に収集され、必要に応じてマイクロバブル注入中のある時間にわたって、またマイクロバブル注入後のある時間にわたって連続的に収集される。発明者等はマイクロバブル注入後にエコー源性が高められた画像内に特殊な領域を見いだした。これらの領域は強調領域と称される。時間が進むにつれて強調領域は薄れてゆく。詳しくは、ＩＶＵＳ信号は、固定された位置に保持されたカテーテルにより、マイクロバブル造影剤注入前の２０秒間及びマイクロバブル造影剤注入後２分までの間、連続的に収集された。注入後フレームからの信号の研究において、発明者等は脈管の脈管における高められたエコー源性またはＩＶＵＳシーケンスの特定の領域における強調を見いだせると考えていた。次に図９Ａ〜Ｃを参照すれば、注入前、注入中及び注入後に収集されたＩＶＵＳフレームから選ばれたフレームが示されている。間膜−外膜界面に注目すれば、注入後のフレームの１０時から１２時の位置のあたりが最大である、明白な変化がおこっていることに気づくことができ、上述したように、時間が進むにつれて強調領域は薄れてゆく。

発明者等は代表的な静止カテーテルＩＶＵＳ構成においてデータを収集するために以下の方法を用いた。この方法は、（１）無強調データまたは注入前画像シーケンスを得るために、ＩＶＵＳカテーテルが固定保持されている血管の数分間のＩＶＵＳフレームを収集する工程、（２）管腔がマイクロバブルで飽和していると管腔は超音波不透過性であるからマイクロバブルを一時的に洗い流す工程を含む、造影剤を注入する工程及び注入中データまたは注入中画像シーケンスを収集する工程、及び（３）おそらくは強調領域を有する注入後データまたは注入後画像シーケンスを得るためにマイクロバブル注入後の数分間ＩＶＵＳフレームを収集する工程を含む。一般に、本方法はコンジット内のいかなるマイクロバブルも流し出すためのマイクロバブル注入後の食塩水注入も含む。しかし、マイクロバブル送出システムがマイクロカテーテルオンボードであれば、流し出しは必要ではない。例えば、プラーク指数を知りたい冠状動脈内の部位のベースラインＩＶＵＳ画像シーケンス収集後、心エコー検査法による非侵襲性心筋層灌流撮像のために用いられる臨床的に利用可能なＩＶＵＳ造影剤であるＯｐｔｉｓｏｎを５ｃｃ、ガイドカテーテルを通して注入し、注入前の１０秒間及び注入後の１分間、ＩＶＵＳシーケンスを定常的に記録した。１分後、５ｃｃの標準食塩水を誘導カテーテルに通して注入して残留マイクロバブルを流し出した。食塩水洗浄前の１０秒間及び洗浄開始後の２０秒間、ＩＶＵＳシーケンスを記録した。次いで、食塩水洗浄終了後の数分までの間、洗浄後ＩＶＵＳシーケンスを収集した。

脈管の脈管の密度の撮像及びプラーク灌流解析
本発明の方法は、脈管の脈管の検出、プラークの検出及び周囲組織の検出のような血管の微小形態の、２つの主工程を含む撮像アルゴリズムを用いる、撮像に関する。第１に、注入前期間、注入中期間及び注入後期間を包含するＩＶＵＳフレームのセットＦが形成される。次いで、このセットが相対カテーテル／血管運動を補償するために心運動を取り除くために処理される。これはフレームシーケンスのサブセットＦ'⊂Ｆを解析することによって達成される。ここでＦ'のそれぞれのフレームは心位相におけるほぼ同じ点に関係付けられる。第２に、本明細書でさらに詳細に説明される差分画像化及び統計手法を用いて、これらの位相相関フレームについて強調領域検出が行われる。

動き補償
静止カテーテルＩＶＵＳデータ収集においては、データ収集中の周期的な心運動及び呼吸運動がそれぞれの心サイクル及び／または呼吸サイクルの間相対位置を変えるため、一定の相対カテーテル／血管位置は実際上達成できない。すなわち、データ収集中、このカテーテルと血管の間の相対運動は、それぞれのフレームが、血管内の若干異なる解剖学的場所からのデータを示す、それぞれに先立つフレームからの偏差を有する画像シーケンスを生じさせる。これらの偏差は、収集されるフレームのシーケンスにおける特定のフレーム領域にともなうデータが診断される血管の同じ身体領域に対応できないから、特定の解剖学的構造の、注目する領域（ＲＯＩ）の解析を困難にする。数学的な観点からは、この周期運動はいくつかの自由度、（ａ）カテーテル／血管回転−カテーテルの血管壁に向かう運動及び血管壁から離れる運動（Ｘ-Ｙ方向並進運動）及び（ｂ）血管長に沿うカテーテルの不時の運動（Ｚ方向並進運動）をもたらす。Ｚ方向並進運動は収集されるフレームのＩＶＵＳシーケンスの個々のフレームの外観に急激な変化を生じさせ得ることに注意すべきである。特に、検査下の血管のいくつかの特徴が、ＩＶＵＳデータ収集に付随する平面の内外に移動するにつれて、断続的にしか見えないことがあり得る。ＩＶＵＳシーケンス収集は関連するＥＣＧデータなしに行われた。したがって、本発明の方法はＩＶＵＳシーケンス自体からの心位相情報の導出を可能にする。詳しくは、ＩＶＵＳシーケンスにおける強度変化がＩＶＵＳフレームの特定の固定ＲＯＩに関して追跡される。この強度変化は、雑音をフィルタリングすれば、心サイクルにおける（任意ではあるが）特定の点にともなう山及び谷を示す、１Ｄ（一次元）信号を与える。心位相抽出について実施される工程は、ＲＯＩ選択、強度信号生成、フィルタリング及び信号復元を含む。

ＲＯＩ選択
注目する領域（ＲＯＩ）を選択する工程は、与えられたフレームまたは画像の特定の領域を識別する工程及び識別された領域を、ＩＶＵＳフレームシーケンスを解析するための固定ＲＯＩとする工程を含む。時間が経過するにつれてこのＲＯＩにおこる強度の変化が測定される。２つの理由のため、全フレームからのデータが全体として解析されるわけではない。第１に、管腔／カテーテル領域はほとんど有用ではない信号を生じ、外膜領域からの信号は非常に低い信号対雑音比（ＳＮＲ）を有する。第２に、本発明の方法はいくつかの特徴が心運動によってＲＯＩを周期的に出入りする場合に一層有効であり、これは全フレームが用いられた場合にはおこり得ない。したがって、本発明での使用に好ましいＲＯＩは、動脈の管腔境界と外膜（プラーク＋間膜）の間の領域である。この領域には、コヒーレント信号の多くがある。しかし、ＲＯＩがこの領域の完全な分画である必要はない。実際上、特定の時間範囲（例えば一または二心周期）にわたる画像データから平均ＩＶＵＳフレームを構成することができる。すなわち、平均ＩＶＵＳフレームは図１０に示されるように全ＲＯＩを、平均して、含むマスクを表す。

強度信号生成
強度信号を生成するためには、２つの手法、平均強度法及びフレーム間差分法が用いられる。選択されたＲＯＩにわたるフレームＩにおける平均強度ｇは、

で与えられる。ここでＦは与えられたＩＶＵＳフレームである。現在のフレームＩとその前のフレームｉ−１の間の差分ｄは、

で与えられる。いずれの場合にも、ｎはフレームのＲＯＩに対応する画素の数である。本発明の方法において、これらの手法は互換で用いられ、これらの２つの強度信号生成法の間の唯一の明白な違いは得られるグラフの間の位相シフトである。また、多くの場合に、同じ相対カテーテル／血管位置がそれぞれの心周期の間に２回得られることから、それぞれの心周期にともなう２つの山または谷があり得る。したがって、「位相相関」フレームも共通のカテーテル／血管配位によって相関されるフレームを含む。

フィルタリング及び信号復元
これらの方法によってつくられた信号ｇ_ｉ及びｄ_ｉには図１１Ａに示されるように多くのスプリアスによる山及び谷があるから、簡単にこれらの点を見いだして極大及び極小の位置を決定するためにはフィルタを適用する必要がある。本発明の方法での使用に好ましいフィルタは下式：

で与えられるバターワース帯域通過フィルタである、ここでΔω＝０.６（ω_ｃ），ｎ＝４であって、ω_ｃは支配的な心周波数における中心周波数である。Δω及びｎはそれぞれフィルタの帯域幅及び次数である。静止カテーテルＩＶＵＳ検査において、本方法は自動心位相抽出に関して頑強であり、本方法を用いて生成された信号は図１１Ｂに示されるように周波数ドメインにおいて明白なピークをつくる。これにより、支配的周波数の自動位置決定が可能になる。この場合、他の低周波数ピークは無視される。詳しくは、平均強度またはフレーム間差分による顕著なＤＣ成分に加えて、別の関連低周波成数分もあるであろう。これらの別の低周波数成分は、時間の経過とともに変化する平均グレイレベルをＲＯＩに生じさせる、収集中の造影剤注入（すなわち、注入中の洗い流し及び注入後の強調効果）によるものである。図１１Ｃに示されるように周波数ドメイン信号がフィルタリングされると、周波数ドメイン信号は図１１Ｄに示されるように逆高速フーリエ変換を用いて変換されて時間ドメイン信号に戻される。例えば、グラフのピークに関連付けられたフレームのセットは本方法の目的のために相関されていると見なされるかまたは定義される。付随利点として、このデータはシーケンス診断中の平均心拍数毎分の決定に用いることもできる。例えば、図１１Ｄに示される信号は１０レーム/秒でサンプリングしたシーケンスにおいて１０.６フレームの平均波長を有し、〜６４拍動/分の心拍数を与える。

強調領域検出
強調領域検出の最終目標は、ＩＶＵＳカテーテルの視野内に存在する、脈管の脈管の領域によるＩＶＵＳ画像シーケンスにおける微妙な強度変化の位置決定及び定量化を行うことである。これらの位置決定された強度変化はマイクロバブル注入工程中の脈管の脈管へのマイクロバブル造影剤の灌流によるものである。

心サイクル中に収集されたシーケンスの隣り合うフレーム間に一致点があればこれらのフレームは「位相相関フレーム」または単に「相関フレーム」と称される。これらの相関フレームは、好ましい動き補償法である、先に論じた動き補償法を用いてＩＶＵＳフレームシーケンスから抽出される。同じ作業を達成するために他の方法、例えばＥＣＧゲーティングを用いることもできる。

信頼できる強調領域検出のため、強調領域検出はＩＶＵＳ画像におけるスペックル雑音の存在に対して不変でなければならない。すなわち、本発明の強調領域検出は２つの工程、（ａ）スペックル雑音を減衰させるための雑音抑制及び（ｂ）強調領域自体を検出するための差分画像化を含む。強調の定量化のため、差分画像から計算された統計が用いられる。

雑音抑制
超音波撮像法を含むコヒーレント撮像法の固有の特徴はスペックル雑音の存在である。スペックルは、媒質のコヒーレント励起によって形成される信号におけるランダムで決定論的な干渉パターンであり、解像度以下の散乱源の存在により生じる。スペックルパターンの局所強度は、潜在的な散乱源の局所エコー源性を反映し、散乱源の密度及びコヒーレンスに依存する。すなわち、スペックルは無線周波数（ＲＦ）信号の振幅に増殖性の効果を有し、この効果はＲＦ信号自体のいかなる付加的測定誤差よりもかなり顕著である。

本発明の方法において、雑音抑制はフレームを時間的に平均することによって達成される。時間平均は、微妙なコヒーレント事象からのスペックル雑音の分離は本質的に困難であること及びほとんどの超音波様式においては個々のフレームの品質が劣っていることにより、超音波撮像法で普通に用いられている。実際の強調効果自体は脈管の脈管のスケールが小さいことによる一般的なスペックル雑音パターンと見かけはほとんど異ならないことから、超音波撮像法のために開発された様々な空間フィルタリング法ではまさに探し求めている特徴が除去されてしまうことがあり得る。

差分画像化
差分画像化は時間的変化を検出するための方法としてリモートセンシング及び天文学の分野で広範囲に用いられている手法である。本発明においては検出のために求められる強調効果の位置が決定され、コヒーレントグレイスケール強度がある量のマイクロバブル超音波造影剤の注入後のＩＶＵＳシーケンスにおいて明らかに高くなる。強調は、先に論じたように、脈管の脈管内へのマイクロバブル造影剤の灌流による。見かけでは、ほとんどの場合、強調効果はスペックル雑音の強調とほとんど変わらない。強調とスペックル雑音の間に見える主要な差は、強調は時間的に一層コヒーレントであるが、注入後ＩＶＵＳフレームシーケンスの永続的特徴では決してなく、いくつかの領域では強調がマイクロバブルの通過後数秒で消失し得る。

差分画像化は一般に、「前」画像及び「後」画像を含む。強調検出のため、発明者等の前画像Ｉ_ｂは、先に論じたような、雑音抑制のための時間平均化による位相相関注入前フレームのセットから得られるフレームである。すなわち、ｎ枚の位相相関注入前フレームのセットＦ_ｎ≡{Ｆ_１,・・・,Ｆ_ｎ}があれば、平均Ｆは

で定義される。ここで、この画像（すなわち時間ウインドウ）を生成するために平均されるフレームの数ｎは、このベースライン画像に対してＩＶＵＳシーケンスの時間的コヒーレンスが高い特徴しか注目されていないから、利用できる量のデータに依存してかなり大きくすることができる。後画像Ｉ_ａは、（１）１枚の注入後フレームまたは（２）相関注入後フレームの平均である。（本明細書で論じられる）動画シーケンスを生成する場合には１枚の画像が有用であるが、Ｉ_ａを生成するための注入後画像のセットの時間平均はスペックル雑音を時間的にコヒーレントではない強調領域とともに抑制するであろう。時間平均化する期間が長いほど、抑制される雑音が多くなり、時間的コヒーレンスが高い強調領域だけが得られるであろう。

Ｉ_ｂ画像及びＩ_ａ画像が利用できる状態になると、画素毎差分Ｉ_ｄ（ｘ,ｙ）＝Ｉ_ａ（ｘ,ｙ）−Ｉ_ｂ（ｘ,ｙ）を用いてグレイレベル差分画像がつくられ、負値はゼロ閾値に設定される。この差分画像はいくつかの真の強調領域に加えて、（先に行われた雑音抑制の強さに依存して）スペックル雑音による、値の小さい偽の強調領域を示すであろう。得られる差分画像に見られる多くの雑音を抑制するため閾化を適用することができるが、これは、肝要な強調領域データの抑制は回避すると同時に低レベルスペックル雑音の効果は減衰させるように慎重に行われなければならない。この情況において、本方法はリモートセンシング変化検出用途のために以前から利用されている自動閾化法を用いる。グレイレベル閾値は、

で与えられる、確率のベイズ混合であるという仮定の下に差分画像に対して決定される。ここで、ｐ（Ｘ）は差分画像の総確率密度関数、ｐ（Ｘ/ν_ｎ）及びｐ（Ｘ/ν_ｃ）はそれぞれ、無強調（ｎ）画素及び強調（ｃ）画素の分布の確率密度であり、ｐ（ν_ｎ）及びｐ（ν_ｃ）はこれらの部類の画素の先験的確率である。この総体的閾化に続いて、空間的関係を考慮に入れるため、すなわちスポット雑音を抑制し、同時に強調領域の縁端を精細化するために、マルコフモデル化法が適用される。確率及び強調レベルの測定の目的のため、ＲＯＩ内の画素だけが考慮され、一般には内膜−間膜領域が好ましいＲＯＩであって、肝要な脈管の脈管のデータが見いだされると期待されるＲＯＩであることに注意されたい。しかし、このＲＯＩは内膜−間膜領域の完全な分画である必要はなく、そのようなＲＯＩは同時に心サイクル決定のために用いることができる。

差分画像シーケンスは時間の経過にともなう脈管の脈管内のマイクバブル灌流の変化を示すために生成することができる。この場合、「前」画像Ｉ_ｂは一定の注入前平均に保たれ、「後」画像Ｉ_ａは個々の位相相関注入後フレームまたは位相相関注入後フレームの動時間平均のシーケンスである。一般に、ｎ枚の相関注入後フレームＣ_ｎ≡{Ｃ_１,・・・,Ｃ_ｎ}のシーケンスが利用可能であり、ｍ-フレーム動平均（ここでｍは奇数）が用いられれば、ｋ-フレーム動画をつくることができ、ここでｋ＝ｎ−ｍ＋１であり、フレームＦ_ｉ（ｉ∈[１,ｋ]）に対する差分画像は、

と定義され、ここで操作は画素毎ベースで行われる。

結果
データ
初期実験後、発明者等は冠状動脈に疾患がある７人の患者にマイクロバブルコントラスト強調ＩＶＵＳ撮像を実施した。紙面が限られているため、３つの事例から収集されたデータだけを提示する。

３つの事例について、３８４×３８４，４８０×４８０及び５７８×５７８画素のそれぞれの解像度でＩＶＵＳ画像を収集した。ペンティアム（登録商標）IVベースの２ＧＨｚＰＣ上で解析を行った。造影剤注入前に概して３０秒から３分かけてＩＶＵＳベースライン画像を記録し、その後造影剤を注入して、同様の時間をかけて強調コントラストシーケンスを記録した。

事例１
上述したカテーテルを事例１の患者に挿入し、冠状動脈の撮像位置にプローブを配置して、１０フレーム/秒でサンプリングした１０７３枚のフレームを含む１.８分シーケンスを収集した。このシーケンスは注入前、注入中及び注入後のフレームを含む。マイクロバブル造影剤注入後、マイクロバブルは初めにフレーム４０４で管腔に現れ、管腔超音波不透過性による洗い流しの完了はフレーム４５２〜４５９の間でおこり、フレーム５３０あたりで管腔領域内のマイクロバブルは最少に達した。フレーム１０４４でカテーテルを抜去し始めた。この調査研究において、発明者等はほぼ４００枚の注入前フレーム及びほぼ５００枚の注入後フレームを得た。このフレームセットからの代表的なフレームを図１２Ａ〜Ｃに示す。このフレームセットから手作業で１枚のフレームを選別して、上述の図８Ａ及びＢに説明した静止画像を得た。

事例２
上述したカテーテルを事例２の患者に挿入し、冠状動脈の撮像位置にプローブを配置して、１０フレーム/秒でサンプリングした９０００枚のフレームを含む１５分シーケンスを収集した。このシーケンスは注入前、注入中及び注入後のフレームを含む。マイクロバブル造影剤注入後、マイクロバブルは初めにフレーム１７９７で管腔に現れ、洗い流しの完了はフレーム２６０９でおこった。この調査研究については、発明者等はほぼ１７００枚の注入前フレーム及びほぼ６０００枚の注入後フレームを収集した。このフレームセットからの代表的なフレームを図１２Ｄ〜Ｆに示す。

事例３
上述したカテーテルを事例３の患者に挿入し、冠状動脈の撮像位置にプローブを配置して、２つの別々のシーケンスを含む１.０５分シーケンスを収集した。第１のシーケンスは７９２枚の注入前フレームを含み、第２のシーケンスは１０９６枚の注入後シーケンスを含む。それぞれの部分シーケンスのフレームは３０フレーム/秒で収集した。このシーケンスは注入前、注入中及び注入後のフレームを含む。マイクロバブル造影剤注入後、マイクロバブルは初めに注入後フレームセットのフレーム８２で管腔に現れた。別に注記しない限り、この事例に関するフレーム番号は注入後部分シーケンスのフレームを表す。このフレームセットからの代表的なフレームを図１２Ｇ〜Ｉに示す。

結果の視覚化及び定量化
閾化差分画像は、自動的に閾化されているが、閾値より上の全ての値に対するそれぞれの元のグレイレベルは保持している、差分画像を称する。２値閾化差分画像は、同様に閾化されているが、それぞれの元のグレイレベルはもはやもたない画像を称し、理想的には、真の強調を示す点だけを示す。強調統計は選択されたＲＯＩだけにわたって計算されるから、ここで示される強調効果はＩＶＵＳ画像の内膜−間膜領域、すなわち図１５で明るく示されているような領域だけでしか有効ではない。完全のために図には外膜領域を含めてはいるが、外膜領域は、その例が図８Ａに示されるように、特に音波影効果による、スプリアス応答を有することが多い。

本方法は造影剤注入によって成し遂げられる強調の大きさを以下のようにして定量化する。例えば図１６Ａ及びＢに示されるような、時間の経過にともなうＲＯＩの強調ピクセルあたりの平均強調（ＡＥＰＥＰ）の尺度である強調グラフがつくられる。平均は以下のようにして決定される。Ｐ_ｉ≡{Ｐ_１,・・・,Ｐ_ｎ}を差分画像のＲＯＩにおける強調画素の強度のセットとすれば（ここで、Ｔ_ｉが強調閾値であれば、∀_{ｐ∈ｐｉ,Ｐ}＞Ｔ_ｉ）、フレームＩについてのＡＥＰＥＰ値ε_ｉは、

で与えられる。

ＡＥＰＥＰ法の有用な特徴は、灌流による時間的変化にもかかわらずＡＥＰＥＰ値がかなり一定のままであることである。すなわち、平均値は強調領域の面積の見かけの変化に対して頑強である。この特性は注入前シーケンスとの比較のための総合強調の安定な指標を与える。（画素単位の）総強調面積または強調領域の強度の総和のようなその他の基準も有用な測定基準である。全ＲＯＩにわたる平均強度または総和強度を利用する測定基準は、ＡＥＰＥＰ法に比較して、また図１１Ａに示されるように、雑音が多すぎ、強調の尺度としては信頼性が低いことがわかった。全ＲＯＩにわたる平均強度または総計強度を利用する測定基準は、主として、強調効果の面積がＲＯＩの全面積に比較して極めて小さいことから、信頼性が低い。強調の長時間効果を超音波雑音から分離するため、得られたグラフに一般に平滑化が施される。

結果がパーセント（％）で報告されている場合、パーセントは最大グレイレベル差（２５５）でＡＥＰＥＰ値を割った値を表す。この尺度は図 に示されるような生差分画像に対して有用である。

解析
事例１
図１３はプラーク領域、特にほぼ１０時及び１２時の方向で明白な大きな２つのカルシウム沈着の間のほぼ中間でほぼ６時の方向の領域に、顕著な強調を示す生差分画像を示す。灌流及び減衰による時間の経過にともなう強調の変化を示す、注入中及び注入後の代表的な閾化差分画像が図１４Ａ及びＢに示され、注入中及び注入後の代表的な２値閾化差分画像が図１５Ａ及びＢに示される。データセットの長さにかけて強調領域に面積及び強度の減少が見られるが、残りの領域はコヒーレントである。図１６Ａ及びＢに示され、図１７Ａ及びＢに注釈されているように、この事例については時間の経過にともない、内膜−間膜／プラーク領域及び外膜領域の両者について個別に、強調が定量化された。

事例２
灌流及び減衰による時間の経過にともなう強調の変化を示す、注入中及び注入後の代表的な閾化差分画像が図１８Ａ及びＢに示され、封入中及び注入後の代表的な２値閾化差分画像が図１９Ａ及びＢに示される。この事例について収集されたデータの品質は、特に超音波雑音及び自動化心位相検出法を用いる画像特徴の位置合せに関して、３つの事例の内で最も劣っていることがわかった。ほぼ２時の方向とほぼ４時の方向の間の弧に沿って見える低レベルの強調は主として、前画像セットと後画像セットの間の明るいカルシウム沈着プラークのわずかな位置合せずれによるものである。高レベルコヒーレント強調のほとんどはほぼ３時の方向に見ることができる。図２０Ａ及びＢに示され、図２１Ａ及びＢに注釈されているように、この事例については時間の経過にともない、内膜−間膜／プラーク領域及び外膜領域の両者について個別に、強調が定量化された。

事例３
灌流及び減衰による時間の経過にともなう強調の変化を示す、注入中及び注入後の代表的な閾化差分画像が図２２Ａ及びＢに示され、注入中及び注入後の代表的な２値閾化差分画像が図２３Ａ及びＢに示される。このデータセットに見られるほとんどのコヒーレント強調領域は図２２Ｂのほぼ９時の方向とほぼ１０時の方向の間にあった。これらのコヒーレント強調は、（主に管腔内の残余造影剤及び外膜における造影効果を際立たせる）注入中フレームに見ることができ、造影剤が脈管の脈管内に灌流するには若干の時間がかかったことを示す。図２４に示され、図２５Ａ及びＢに注釈されているように、この事例については時間の経過にともない、内膜−間膜／プラーク領域及び外膜領域の両者について個別に、強調が定量化された。

管腔内強調及び管腔内の血流
ＩＶＵＳカテーテルと管腔の間の環状領域におけるマイクロバブルの動きは、生成される信号に重大な効果を有する。この点に関する２つの重要な要因は、壁近傍の境界層及び、注入された液体と血液の混合を強める、血流の不安定な脈動性である。ＩＶＵＳ撮像センサを過ぎる主バブル雲の通過により、信号のブラックアウトが生じる。その後の撮像のために脈管の脈管内に灌流されるマイクロバブルについては、マイクロバブルが注入液体の速度が非常に遅くなる内皮壁境界層を通過しなければならない。すなわち、境界層は、注入マイクロバブル雲の塊が下流に流されていった後も長く残留マイクロバブルを保持できる。さらに、白血球及び内皮炎症領域への選択的付着の証拠がある。後者の２つの効果の結果、以降のＩＶＵＳ画像において内皮表面が強調されることになり得る。超音波プローブまたはその他のプローブを過ぎるマイクロバブルに対して送出オリフィスを移動させることにより、ブラックアウト期間を短縮するかまたはなくすことさえできる。すなわち、造影剤の注入点を変えることにより、洗い流し時間を変えることも、ＲＯＩが冠状動脈、末梢動脈、悪性疾患、または微小血管によって血液が供給されるその他の組織部位のいずれかにともなえば、ＲＯＩへのマイクロバブルの灌流速度も、変えることができる。

考察
発明者等は、コントラスト強調血管内超音波撮像法を用いるアテローム性プラークをもつ脈管の脈管の密度及び灌流の撮像のための方法を提示した。発明者等の結果は、冠状動脈壁におけるマイクロバブル誘起超音波信号強調領域を高周波数ＩＶＵＳカテーテルによって撮像できることを初めて示す。ここで高周波数は約２０ＭＨｚと約４０ＭＨｚの間の周波数を意味する。

発明者等は、冠状動脈自体における相対コントラスト強調（すなわち、時間−強度曲線の下の面積）が注入された造影剤の量に比例し、希釈にため注入部位における血流量とは希釈のために逆の関係にあることを、イヌでの以前の研究で見いだした。したがって、組織における強調は、注入量及び注入部位における希釈の関数であるだけでなく、血液／組織量の関数でもある。心筋層灌流の評価においては、正常に灌流される領域が普通、注入量及び速度の可変性並びに血液による希釈を補償するために、疑わしい領域と比較される。すなわち、組織の領域間の相対コントラスト強調は、造影剤が血管空間に残り、トラップされることにはならないと仮定すれば、相対血管容積または血管壁の脈管の脈管の密度の尺度である。いくつかの高血管分布領域及びおそらくは高灌流領域に見られる広範囲の強調は、周囲組織への漏血または毛細血管レベルでのマイクロバブルのトラッピングを示唆する。

発明者等は管壁におけるマイクロバブルの散乱及び点集中分布を見いだした。発明者等の注入後画像に見られる（拡散し、広範囲に広がる、背景強調に対する）点集中強調は、ＩＶＵＳの限られた空間解像度により、１つのマイクロバブルではなくマイクロバブル雲を撮像しているらしいことを示唆する。そのような雲は脈管の脈管の大きなほうの分枝で撮像されるようである。発明者等の画像と文献に報告されている脈管の脈管のマイクロＣＴ画像及び病理学的画像の間の比較は概念上の一致を示した。発明者等は、時間の経過にともなうＩＶＵＳ信号強度の変化をプラーク灌流の尺度として測定することもできた。プラーク内部の灌流は微小毛細血管を介するから、マイクロバブルの灌流及び排出の速度は管腔内（冠状動脈内）マイクロバブルの排出の速度より遅い。このため、脈管の脈管の灌流を長時間測定することが可能になる。おそらくは広い範囲にわたる炎症がある、ある種のプラークにおいては、ほとんどの脈管の脈管が脆弱であり、漏血している。そのような脈管の脈管はマイクロバブルの漏出を示し、先に示唆されているように「刷毛目」と称される画像トレースを生じさせることができる。発明者等の調査研究において、発明者等は１つの事例でＩＶＵＳ刷毛目の徴候を見いだした（図１６Ａ及びＢの最後のフレームに示されるようなコントラスト強調における後遺上昇を見よ）。

自動化心位相決定を用いる本明細書に提示される結果は以前に得られていた結果より優れており、本発明の方法の優位性を実証する。これは、発明者等の静止カテーテル研究において、画像特徴のコヒーレント変化が、心運動とカテーテルが引き戻されるときの血管特徴の変化の組合せによるのではなく、ほとんど完全に心運動によるという事実によるものである。静止カテーテル配置が好ましいが、与えられた動脈区画に沿うそれぞれの部位において注入前画像及び注入後画像を得ることが可能となるような態様でカテーテルの移動が制御されるならば、その動脈区画に沿う撮像が可能になるように制御された速度でカテーテルを移動させることもできる。この後者の方法は、洗い流し期間が生じないようにプローブの上流でマイクロバブル注入が行われることを保証することによって最善に実施することができる。一般に、上記区画に沿うそれぞれの部位において十分な画像を収集できるように、カテーテルの移動は移動及び保持がセットになっている。

他では脈管の脈管の超音波撮像に対して血管内分子標的化手法が用いられていたが、マイクロバブルは約１μｍと約３μｍの間の十分小さい直径を有し、脈管の脈管内に容易に入ってプラークの全毛細血管網にわたって循環できるから、本発明ではそのような通常ではない手段に訴えることなく十分な結果が得られる。

発明者等の脆弱プラークのＩＶＵＳ検出法のＳＮＲは、観察されたアルブミンマイクロバブルの活性化白血球への付着傾向を利用して改善することができ、その使用が最近報告された、炎症をおこしている内皮細胞によって放出される分子に結合して付着する、体内に自然に存在する白血球物質（Sialyl Lewis X）を含むマイクロバブルのような特別に構成されたマイクロバブルを用いて高めることができる。脈管の脈管の新血管生成との内皮表面マイクロバブル付着の組合せは脆弱プラークに対するさらに強力なマーカーとなるであろう。さらに、炎症をおこしている内皮細胞へのマイクロバブルの付着傾向は脈管の脈管に入る血流を減少させ、本発明のＩＶＵＳによる脆弱プラークの撮像をさらに強化する。脈管の脈管内へのマイクロバブル灌流の速度は低下するであろうが、脈管の脈管内のマイクロバブル滞留時間は長くなるであろう。上述したように、注目する領域へのマイクロバブル流入を増強するためにバルーンを用いることもできる。バルーンは目標部位の所望の部位への拡散を強制するために様々な場所に配置することができる。生ＲＦ信号の高速収集により、本方法によるプラーク及び外膜内部の後方散乱超音波信号の強度のより微妙な変化の検出及び定量化が可能になることも当然である。

本明細書に引用された参考文献は全て本明細書に含まれる。十分かつ完全に本発明を説明したが、添付される特許請求の範囲内で、詳しく説明した態様とは別の態様で本発明が実施され得ることは当然である。本発明をその好ましい実施形態を参照して開示したが、本説明を読むことで、当業者であれば、上で説明され、特許請求の範囲に述べられるような、本発明の範囲及び精神を逸脱することのない変更及び改変がなされ得ることを認めるであろう。

誘導カテーテル及び磁気撮像プローブを有するマイクロカテーテルが冠状動脈に配置され、造影剤注入の前及び後に画像がとられる、本発明の冠状動脈撮像のための好ましい方法を図示する 誘導カテーテル及び磁気撮像プローブを有するマイクロカテーテルが冠状動脈に配置され、造影剤注入の前及び後に画像がとられる、本発明の冠状動脈撮像のための好ましい方法を図示する 誘導カテーテル及び磁気撮像プローブを有するマイクロカテーテルが冠状動脈に配置され、造影剤注入の前及び後に画像がとられる、本発明の冠状動脈撮像のための好ましい方法を図示する 誘導カテーテル及び磁気撮像プローブを有するマイクロカテーテルが冠状動脈に配置され、造影剤の注入前後に画像がとられる、本発明の冠状動脈撮像のための好ましい方法を画像で示す 誘導カテーテル及び磁気撮像プローブを有するマイクロカテーテルが冠状動脈に配置され、造影剤注入の前及び後に画像がとられる、本発明の冠状動脈撮像のための好ましい方法を図示する 誘導カテーテル及び磁気撮像プローブを有するマイクロカテーテルが冠状動脈に配置され、造影剤注入の前及び後に画像がとられる、本発明の冠状動脈撮像のための好ましい方法を図示する 脈管の脈管のいつかのタイプを示す プラークのいくつかのタイプを示す疾患のある冠状動脈の解剖学的構造または形態を図示する 造影剤送出システム及びプローブがカテーテルベースである構成で使用される本発明のカテーテル装置のいくつかの好ましい実施形態を示す 造影剤送出システム及びプローブがカテーテルベースである構成で使用される本発明のカテーテル装置のいくつかの好ましい実施形態を示す 造影剤送出システム及びプローブがカテーテルベースである構成で使用される本発明のカテーテル装置の好ましい実施形態の１つを示す 造影剤送出システム及びプローブがカテーテルベースである構成で使用される本発明のカテーテル装置のいくつかの好ましい実施形態を示す 図８Ａは冠状動脈の一部の典型的なＩＶＵＳ画像を示し、図８Ｂは冠状動脈の一部の図８Ａに対応する構造を示す 図９Ａはマイクロバブル注入前にとられたＩＶＵＳフレームを示し、図９Ｂはマイクロバブルの注入または洗い流し中にとられたＩＶＵＳフレームを示し、図９Ｃはマイクロバブル注入後にとられたＩＶＵＳフレームを示す 図１０Ａは一組のフレーム画像の平均を示し、図１０Ｂは図１０Ａを用いて生成されたＲＯＩマスクを示し、マスクは白色の画素で示され、灰色領域の輪郭は照合のためだけ含められている 図１１Ａは事例１の初めの２０１フレームに対するｇ_ｉのグラフを示し、図１１Ｂは図１１Ａに対する（ＤＣ成分が除去された）周波数スペクトルを示し、図１１Ｃは図１１Ｂからフィルタリングされた周波数スペクトルを示し、図１１Ｄは図１１Ｃから得られた時間ドメイン信号を示す 図１２Ａは事例１のマイクロバルブ注入前のＩＶＵＳフレーム０を示し、図１２Ｂは事例１のマイクロバルブ注入中のＩＶＵＳフレーム４４４を示し、図１２Ｃは事例１のマイクロバルブ注入後のＩＶＵＳフレーム９７２を示し、図１２Ｄは事例２のマイクロバルブ注入前のＩＶＵＳフレーム６７を示し、図１２Ｅは事例２のマイクロバルブ注入中のＩＶＵＳフレーム２７１３を示し、図１２Ｆは事例２のマイクロバルブ注入後のＩＶＵＳフレーム６２８３を示し、図１２Ｇは事例３のマイクロバルブ注入前のＩＶＵＳフレーム１６を示し、図１２Ｈは事例３のマイクロバルブ注入中のＩＶＵＳフレーム４４５を示し、図１２Ｉは事例３のマイクロバルブ注入後のＩＶＵＳフレーム１０１０を示す 事例１についての別の生画像を示し、データは負値を０％で閾化した最大強調（２５５）のパーセントとして報告されている 図１４Ａは事例１のフレーム６００における閾化注入中画像を示し、図１４Ｂは事例１のフレーム８００における閾化注入後画像を示す 図１５Ａは事例１のフレーム６００における２値閾化注入中画像を示し、明青色はプラーク領域を強調しており、図１５Ｂは事例１のフレーム８００における２値閾化注入後画像を示し、明青色はプラーク領域を強調している 図１６Ａは事例１の内膜−間膜／プラーク域についての強調を示し、グラフは注入前平均が０％になるように変換されており、図１６Ｂは事例１の外膜領域についての強調を示し、グラフは注入前平均が０％になるように変換されている 図１７Ａは事例１の内膜−間膜／プラーク領域についての注釈付き強調を示し、グラフは注入前平均が０％になるように変換されており、図１７Ｂは例１の外膜領域についての注釈付き強調を示し、グラフは注入前平均が０％になるように変換されている 図１８Ａはレーム２８３７における閾化注入中画像を示し、図１８Ｂは例２のフレーム５３０８における閾化注入後画像を示す 図１９Ａはレーム２８３７における２値閾化注入中画像を示し、明青色はプラーク領域を強調しており、図１９Ｂは事例２のフレーム５３０８における２値閾化注入後画像を示し、明青色はプラーク領域を強調している 図２０Ａ事例２の内膜−間膜／プラーク領域についての強調を示し、図２０Ｂは事例２の外膜領域についての強調を示す 図２１Ａは事例２の内膜−間膜／プラーク領域についての注釈付き強調を示し、図２１Ｂは事例２の外膜領域についての注釈付き強調を示す 図２２Ａは事例３のフレーム４４５における閾化注入中画像を示し、図２２Ｂは事例３のフレーム８１５における閾化注入後画像を示す 図２３Ａは事例３のフレーム４４５における２値閾化注入中画像を示し、明青色はプラーク領域を強調しており、図２３Ｂは事例３のフレーム８１５における２値閾化注入後画像を示し、明青色はプラーク領域を強調している 事例３の内膜−間膜領域についての強調を示す 図２５Ａは事例３の内膜−間膜／プラーク領域についての注釈付き強調を示し、図２５Ｂは事例３の外膜領域についての注釈付き強調を示す

符号の説明

４００ カテーテル装置
４０２ 誘導カテーテル
４０６ 造影剤送出システム
４０８ 誘導ワイア
４１０ マイクロカテーテル
４１２ プローブ
４１４，４２２ オリフィス
４１８ 造影剤貯蔵素子
４２０ ポンプ素子

Claims (25)

1. カテーテル装置であって、
   誘導カテーテルと、
   前記誘導カテーテルの中に挿入されるように構成されたプローブを含むマイクロカテーテルと、
   造影剤を前記誘導カテーテルの中を通して送るように構成された造影剤送出手段と、
   前記マイクロカテーテルのプローブが、ヒトを含む動物の組織部位に隣接して配置されたときに、前記プローブによってデータを収集する手段と、
   前記造影剤送出手段を使用して造影剤を注入する前に収集したデータと、造影剤の注入後に収集したデータとの間の差分解析を行う手段と、を含み、前記差分解析により、前記組織部位の解剖学的特徴、形態的特徴及び／または機能的特徴を検出、位置決定及び定量化する、カテーテル装置。
2. 前記データを収集する手段は、前記プローブによって、血管内超音波データを収集する、請求項１に記載のカテーテル装置。
3. 更に、前記注入前データから注入前位相相関データを形成し、前記注入後データから注入後位相相関データを形成する手段を含む、請求項１に記載のカテーテル装置。
4. 更に、前記注入前位相相関データ及び前記注入後位相相関データ内の注目する領域を選択する手段を含む、請求項３に記載のカテーテル装置。
5. 更に、前記注入前位相相関データ及び前記注入後位相相関データにおける前記注目する領域の相対動きを補償する手段を含む、請求項４に記載のカテーテル装置。
6. 更に、前記相対動きが補償された注入前位相相関データ及び注入後位相相関データをフィルタリングする手段を含む、請求項５に記載のカテーテル装置。
7. 更に、前記相対動きが補償され且つフィルタリングされた注入前位相相関データ及び注入後位相相関データを復元する手段を含む、請求項６に記載のカテーテル装置。
8. 更に、前記注目する領域の強調をデータ収集時間の関数として識別する手段を含む、請求項７に記載のカテーテル装置。
9. 更に、前記データをデジタル化する手段と、
   総収集時間にわたる一連の心位相の各々における前記データの時間的位置にしたがって、前記データを自動的に分類集計して格納する手段を含む、請求項１から８のいずれか１項に記載のカテーテル装置。
10. 更に、前記注入前データ及び前記注入後データにおけるデータまたはフレーム間の差分データシーケンスまたは差分画像シーケンスを生成する手段を含む、請求項１から９のいずれか１項に記載のカテーテル装置。
11. 更に、差分解析に先立ち、時間相関データまたは時間相関フレームの数学的平均化によって前記データまたは血管内超音波フレームに雑音抑制を行う手段を含み、時間相関データまたは時間相関画像は、心周期の同じ点において分類集計されたデータまたは画像である、請求項１から１０のいずれか１項に記載のカテーテル装置。
12. 更に、食塩水グレイレベル強調領域を分離するために前記差分データを自動的に閾化する手段を含む、請求項１から１１のいずれか１項に記載のカテーテル装置。
13. 更に、前期強調の位置及び強度を示すために前記閾化差分データを色分けする手段を含む、請求項１２に記載のカテーテル装置。
14. 更に、前記差分データ、前記閾化データ及び／または前記色分けされたデータの総収集時間にわたる強調の変化の動画を生成する手段を含む、請求項１から１３のいずれか１項に記載のカテーテル装置。
15. 更に、時間の経過にともなう強調の存在及び量を数値的に定量化するために前記総収集時間にわたって生成された前記差分データの各々について、強調画素毎の平均強調の統計的尺度を計算する手段を含む、請求項１から１４のいずれか１項に記載のカテーテル装置。
16. 前記プローブが、超音波プローブ、可変周波数超音波プローブ、磁気プローブ、フォトニックプローブ、近赤外線プローブ、テラヘルツプローブ、マイクロ波プローブ及びこれらの組合せからなる群から選ばれる、請求項１から１５のいずれか１項に記載のカテーテル装置。
17. 前記造影剤が、マイクロバブル、磁気反応性マイクロバブル、磁気反応性ナノ粒子、近赤外線可視マイクロバブル、近赤外線可視ナノ粒子、光可視マイクロバブル、光可視ナノ粒子、テラヘルツ可視マイクロバブル、テラヘルツ可視ナノ粒子、マイクロ波可視マイクロバブル、マイクロ波可視ナノ粒子、及び、磁気反応性ナノ粒子、近赤外線可視ナノ粒子、光可視ナノ粒子、テラヘルツ可視ナノ粒子、マイクロ波可視ナノ粒子及びこれらの混合物を含む赤血球または幹細胞、並びにこれらの混合物または組合せからなる群から選ばれる、請求項１から１６のいずれか１項に記載のカテーテル装置。
18. 更に、前記誘導カテーテルと結合したバルーンと、
    前記バルーンを、膨らませるかまたはある程度膨らませる手段を含む、請求項１から１７のいずれか１項に記載のカテーテル装置。
19. 更に、前記部位を、造影剤が注入された後に造影剤の各々の位置を周期的に変化させるのに十分な周波数の音波エネルギーにさらす手段を含む、請求項１から１８のいずれか１項に記載のカテーテル装置。
20. 更に、前記部位を、造影剤が注入された後に造影剤を破壊するのに十分な周波数の音波エネルギーにさらす手段を含む、請求項１から１９のいずれか１項に記載のカテーテル装置。
21. 更に、前記血管内の血流を増強するように構成されたバルーンを含む、請求項１に記載のカテーテル装置。
22. 前記マイクロカテーテルが複数のプローブを有する、請求項１に記載の装置。
23. 前記造影剤送出手段が前記マイクロカテーテルの一部をなす、請求項１に記載の装置。
24. 前記造影剤送出手段が前記プローブの上流にある、請求項２３に記載の装置。
25. 前記バルーンが前記プローブの上流にある、請求項２１に記載の装置。