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JP4568779B2 - スピロ環化合物及びその医薬用途 - Google Patents

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Description

本発明は、ＧＰＲ４０作動薬（アゴニスト）活性を有するスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物、それを含む医薬組成物、及びその医薬用途等に関する。
糖尿病（Diabetes Mellitus: DM）は、糖及び脂質代謝異常を特徴とする疾患であり、血糖値（血液中のブドウ糖濃度）が病的に高まることによって、様々な特徴的な合併症をきたす危険性のある病気であり、全世界の患者数は２００６年現在で１億８０００万を越えると見積もられている。
糖尿病は、遺伝要因を基盤に環境因子（過食、肥満、運動不足など）が関与することにより発症すると言われている。糖尿病は、主に１型糖尿病（インスリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ））と２型糖尿病（インスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ））に分類されるが、その大半（約９割）が２型糖尿病である。
１型糖尿病は膵臓のランゲルハンス島でインスリンを分泌しているβ細胞が死滅する病気であり、２型糖尿病は膵β細胞におけるグルコース感受性低下によるインスリン分泌量不足と末梢組織（筋肉、脂肪、肝臓）におけるインスリン感受性低下の二つを原因とする糖尿病である。
糖尿病に関する治療及び予防については、運動や食事療法が施されるほか、薬物療法も行われている。
現在使用されている薬物療法のうち代表的なものとしては、インスリン療法と経口血糖降下薬が挙げられる。経口血糖降下薬（OHA: oral hypoglycemic agent）としては、スルフォニルウレア剤（ＳＵ薬）、ビグアナイド剤（ＢＧ薬）、αグルコシダーゼ阻害剤（αＧＩ薬）、チアゾリジン系誘導体（ＴＺＤ薬）などがある。
しかしながら、これらの薬剤には低血糖、肝障害又は胃腸障害等の副作用が認められているため、これら薬剤の有用な利用方法の開発が行われている。また、新たなメカニズムに基づく治療及び予防方法の研究も活発に行われている。
近年、Ｇタンパク質共役型受容体（Ｇ Protein-coupled Receptors: GPCRs）の研究において見出されたＧＰＲ４０（Ｇ Protein-coupled Receptor 40）は、別名、遊離脂肪酸受容体１（FFR1（Free fatty acid receptor 1））と呼ばれ、遊離脂肪酸（特に中、長鎖脂肪酸）をリガンドとする膜７回貫通型のタンパク質である。ＧＰＲ４０は、げっ歯類において膵臓(特に膵β細胞)に高発現していることが知られ、ヒトでは膵β細胞だけでなく脳において発現が認められている。
ＧＰＲ４０の機能としては、そのリガンドである遊離脂肪酸が膵臓β細胞のＧＰＲ４０に作用することにより、グルコース濃度に依存してβ細胞からインスリンを分泌することが知られている。また、ＧＰＲ４０ノックアウトマウスの解析がなされ、ＧＰＲ４０が肥満や糖尿病の病態に関与することが示唆されている。
ＧＰＲ４０に関連する疾患として、糖尿病、高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性、空腹時血糖異常、糖尿病神経障害、糖尿病腎症、糖尿病網膜症、ケトアシドーシス、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、異脂肪血症、高リポタンパク質血症、メタボリックシンドローム、肥満、アテローム性動脈硬化症等が知られている。これらのことから、ＧＰＲ４０は新たな糖尿病のターゲットとして注目されている。
本発明の目的は、ＧＰＲ４０機能を調節する薬剤、特にＧＰＲ４０作動薬（アゴニスト）として糖尿病、高血糖、耐糖能異常、空腹時血糖異常等の治療剤又は予防剤を提供することにある。
本発明者らは、ＧＰＲ４０機能を調節する薬剤、特にＧＰＲ４０作動薬（アゴニスト）として糖尿病、高血糖、耐糖能異常、空腹時血糖異常等の治療剤又は予防剤を開発すべく鋭意研究を重ね、ＧＰＲ４０作動薬（アゴニスト）活性を有するスピロ環化合物を見出した。本発明者は、これらの知見に基づき、さらに検討を続け本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、以下のとおりである。
項１．下記一般式［Ｉａ］で表されるスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
Figure 0004568779
［式中、
Ｒ１は、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１−Ｃ６アルキル基、
（３）Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、
（４）Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、
（５）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、
（６）ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基、
（７）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
（８）―ＣＯＮＲ１１Ｒ１２（Ｒ１１及びＲ１２は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基である。）、
（９）フェニル基、又は、
（１０）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する５員環ヘテロアリール基であり、該５員環ヘテロアリール基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されてもよく、
Ｒ２は、
（１）ハロゲン原子、
（２）Ｃ１−Ｃ６アルキル基、
（３）水酸基、又は、
（４）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基であり、
ｐは、０、１、２又は３であり、
Ｘは、炭素原子又は窒素原子であり、
ｍ１は、０、１又は２であり、
ｍ２は、０又は１であり、
スピロ環ＡＢは、
（１）ヒドロキシ基、
（２）Ｃ１−Ｃ６アルキル基、
（３）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、及び
（４）オキソ基
からなる群より選ばれる同一又は異なる１乃至５個の置換基により置換されてもよく、
ｎ１は、０、１、２、３又は４であり、
ｎ２は、１、２、３又は４であり、
ｎ３は、０、１又は２であり、
かつ、ｎ２＋ｎ３は、２、３又は４であり、
結合
Figure 0004568779
は、１重結合又は２重結合（但し、連続する３つの炭素原子においてアレン結合
Figure 0004568779
は形成しない。）である。］
項２．スピロ環ＡＢが、
Figure 0004568779
［式中、各記号は前記記載のとおりである。］で表される項１記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
項３．スピロ環ＡＢにおける環Ａの２重結合の数が０又は１である項１又は２記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
項４．スピロ環ＡＢにおける環Ｂの２重結合の数が０又は１である項１乃至３のいずれか一項に記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
項５．ｎ３が、１又は２である項１乃至４のいずれか一項に記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
項６．スピロ環ＡＢが、同一又は異なる１乃至３個の置換基により置換されてもよい項１乃至５のいずれか一項に記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
項７．Ｒ１が、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１−Ｃ６アルキル基、
（３）Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、
（４）Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、
（５）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、
（６）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
（７）―ＣＯＮＲ１１Ｒ１２（Ｒ１１及びＲ１２は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基である。）、又は、
（８）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有し、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されてもよい５員環ヘテロアリール基である項１乃至６のいずれか一項に記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
項８．Ｒ１が、
（１）水素原子、
（２）Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、
（３）Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、
（４）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、又は、
（５）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有し、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されてもよい５員環ヘテロアリール基である項１乃至７のいずれか一項に記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
項９．ｐが、０又は１である項１乃至８のいずれか一項に記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
項１０．Ｒ２が、
（１）Ｃ１−Ｃ６アルキル基、
（２）水酸基、又は、
（３）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基である項１乃至９のいずれか一項に記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
項１１．ｍ１が、０又は１である項１乃至１０のいずれか一項に記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
項１２．項１乃至１１のいずれか一項に記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物と、医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
項１３．項１乃至１１のいずれか一項に記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を有効成分として含有してなるＧＰＲ４０作動薬。
項１４．項１乃至１１のいずれか一項に記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を有効成分として含有してなるインスリン分泌促進剤又は血糖降下剤。
項１５．項１乃至１１のいずれか一項に記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を有効成分として含有してなる糖尿病、高血糖、耐糖能異常及び空腹時血糖異常からなる群から選ばれる疾患の治療剤又は予防剤。
項１６．ＧＰＲ４０作動薬を製造するための、項１乃至１１のいずれか一項に記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の使用。
項１７．インスリン分泌促進剤又は血糖降下剤を製造するための、項１乃至１１のいずれか一項に記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の使用。
項１８．糖尿病、高血糖、耐糖能異常及び空腹時血糖異常からなる群から選ばれる疾患の治療剤又は予防剤を製造するための、項１乃至１１のいずれか一項に記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の使用。
項１９．医薬上有効量の、項１乃至１１のいずれか一項に記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を哺乳動物に投与することを含む、ＧＰＲ４０を活性化する方法。
項２０．医薬上有効量の、項１乃至１１のいずれか一項に記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を哺乳動物に投与することを含む、インスリン分泌促進方法又は血糖降下方法。
項２１．医薬上有効量の、項１乃至１１のいずれか一項に記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を哺乳動物に投与することを含む、糖尿病、高血糖、耐糖能異常及び空腹時血糖異常からなる群から選ばれる疾患の治療方法又は予防方法。
項２２．下記一般式［Ｉ］で表されるスピロ環化合物、その医薬上許容される塩、又はその溶媒和物。
Figure 0004568779
［式中、
Ｒ１は、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１−Ｃ４アルキル基、
（３）Ｃ２−Ｃ４アルケニル基、
（４）Ｃ２−Ｃ４アルキニル基、
（５）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、
（６）ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル基、
（７）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、
（８）―ＣＯＮＲ１１Ｒ１２（Ｒ１１及びＲ１２は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基である。）、
（９）フェニル基、又は、
（１０）少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を有するＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されてもよい５員環ヘテロアリール基であり、
ｍ１は、０、１又は２であり、
ｍ２は、０又は１であり、
スピロ環ＡＢは、
（１）ヒドロキシ基、又は
（２）Ｃ１−Ｃ４アルキル基、
から選ばれる１乃至５個の置換基により同一又は異なって置換されてもよく、
ｎ１は、２、３又は４であり、
ｎ２は、１、２又は３であり、
ｎ３は、０、１又は２であり、
かつ、ｎ２＋ｎ３は、２又は３であり、
結合
Figure 0004568779
は、１重結合又は２重結合（但し、連続する３つの炭素原子においてアレン結合
Figure 0004568779
は形成しない。）である。]
項２３．スピロ環ＡＢが、
Figure 0004568779
［式中、各記号は前記記載のとおりである。］で表される項２２記載のスピロ環化合物、その医薬上許容される塩又はその溶媒和物。
項２４．スピロ環ＡＢにおける同一又は異なって選ばれる置換基が、１乃至３個である項２２記載のスピロ環化合物、その医薬上許容される塩、又はその溶媒和物。
項２５．Ｒ１が、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１−Ｃ４アルキル基、
（３）Ｃ２−Ｃ４アルケニル基、
（４）Ｃ２−Ｃ４アルキニル基、
（５）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、
（６）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、
（７）―ＣＯＮＲ１１Ｒ１２（Ｒ１１及びＲ１２は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基である。）、又は、
（８）少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を有するＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されてもよい５員環ヘテロアリール基である項２２記載のスピロ環化合物、その医薬上許容される塩又はその溶媒和物。
項２６．Ｒ１が、
（１）水素原子、
（２）Ｃ２−Ｃ４アルケニル基、
（３）Ｃ２−Ｃ４アルキニル基、
（４）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、又は、
（５）少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を有するＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されてもよい５員環ヘテロアリール基である項２３記載のスピロ環化合物、その医薬上許容される塩又はその溶媒和物。
項２７．ｍ１が、０又は１である項２２記載のスピロ環化合物、その医薬上許容される塩又はその溶媒和物。
項２８．ｍ２が、０である項２２記載のスピロ環化合物、その医薬上許容される塩又はその溶媒和物。
項２９．ｎ１が、２又は３である項２２記載のスピロ環化合物、その医薬上許容される塩又はその溶媒和物。
項３０．ｎ２が、１又は２である項２２記載のスピロ環化合物、その医薬上許容される塩又はその溶媒和物。
項３１．ｎ３が、１又は２である項２２記載のスピロ環化合物、その医薬上許容される塩又はその溶媒和物。
項３２．項２２乃至３１のいずれか一項に記載のスピロ環化合物、又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物と、医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
項３３．項２２乃至３１のいずれか一項に記載のスピロ環化合物、又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を有効成分として含有してなるＧＰＲ４０作動薬。
項３４．項２２乃至３１のいずれか一項に記載のスピロ環化合物、又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を有効成分として含有してなるインスリン分泌促進剤又は血糖降下剤。
項３５．項２２乃至３１のいずれか一項に記載のスピロ環化合物、又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を有効成分として含有してなる糖尿病、高血糖、耐糖能異常及び空腹時血糖異常からなる群から選ばれる疾患の治療剤又は予防剤。
項３６．ＧＰＲ４０作動薬を製造するための、項２２乃至３１のいずれか一項に記載のスピロ環化合物、又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の使用。
項３７．インスリン分泌促進剤又は血糖降下剤を製造するための、項２２乃至３１のいずれか一項に記載のスピロ環化合物、又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の使用。
項３８．糖尿病、高血糖、耐糖能異常及び空腹時血糖異常からなる群から選ばれる疾患の治療剤又は予防剤を製造するための、項２２乃至３１のいずれか一項に記載のスピロ環化合物、又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の使用。
本発明のスピロ環化合物、その医薬上許容される塩及びそれらの溶媒和物は、ＧＰＲ４０機能を調節する薬剤、特にＧＰＲ４０作動薬としてインスリン分泌促進剤又は血糖降下剤として有用である。また糖尿病、高血糖、耐糖能異常、空腹時血糖異常等の治療剤又は予防剤として有効である。
本発明において使用する置換基の定義は以下のとおりである。
「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、炭素数１乃至６の直鎖状又は分岐状のアルキル基であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。好ましくは炭素数１乃至４の直鎖状又は分岐状のアルキル基であり、より好ましくは、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｓｅｃ−ブチルである。
「Ｃ２−Ｃ６アルケニル基」とは、炭素数２乃至６の直鎖状又は分岐状のアルケニル基であり、例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、ｎ−ペンテニル、イソペンテニル、ネオペンテニル、１−メチルプロペニル、ｎ−ヘキセニル、イソヘキセニル、１,１−ジメチルブテニル、２,２−ジメチルブテニル、３,３−ジメチルブテニル、３,３−ジメチルプロペニル、２−エチルブテニル等が挙げられる。好ましくは、炭素数２乃至４の直鎖状又は分岐状のアルケニル基であり、より好ましくは、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル又はイソプロペニルである。
「Ｃ２−Ｃ６アルキニル基」とは、炭素数２乃至６の直鎖状又は分岐状のアルキニル基であり、例えば、エチニル、プロパ−２−イン−１−イル（プロパルギル）、プロパ−１−イン−１−イル、１−ブチン−１−イル、１−ブチン−３−イル、１−ブチン−４−イル、２−ブチン−１−イル、ペンチニル、ヘキシニル等が挙げられる。好ましくは、炭素数２乃至４の直鎖状又は分岐状のアルキニル基であり、より好ましくは、エチニル、プロパ−２−イン−１−イル（プロパルギル）又はプロパ−１−イン−１−イルである。
「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」とは、式：−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）であり、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブトキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ（ｔｅｒｔ−ブトキシ）、ペンチルオキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、すなわち式：−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル基）で表わされるアルコキシ基であり、より好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ又はイソプロピルオキシである。
「Ｃ２−Ｃ６アルキレン」とは、炭素数２乃至６の直鎖状のアルキレン基であり、該アルキレン基はＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、水酸基又はオキソ基により置換されても良い。例えば、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−である。
「ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基」とは、上記定義の「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」にヒドロキシ基がモノ又はジ置換、好ましくはモノ置換したヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基であり、例えば、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、１，２−ジヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、５−ヒドロキシペンチル、６−ヒドロキシヘキシル等である。好ましくは、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル基であり、より好ましくは、ヒドロキシメチルである。
「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基」とは、上記定義の「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」に上記定義の「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」がモノ又はジ置換したＣ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、ｎ−プロポキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、２−メトキシエチル、１−メトキシ−１−メチルエチル、１，２−ジメトキシエチル、３−メトキシプロピル、３−エトキシプロピル、２、３−ジエトキシプロピル、４−メトキシブチル、５−メトキシペンチル、５−エトキシペンチル、６−メトキシヘキシル、６−エトキシヘキシル、ペンチルオキシメチル、ヘキシルオキシメチル等である。好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基であり、より好ましくは、メトキシメチル、エトキシメチル、ｎ−プロポキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、２−メトキシエチル、１−メトキシ−１−メチルエチル、３−メトキシプロピル、３−エトキシプロピル、４−メトキシブチル等のモノ−（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基であり、さらに好ましくは、メトキシメチルである。
式「−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２」で示される基としては、例えば、カルバモイル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、メチル（エチル）アミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、メチル（ｎ−プロピル）アミノカルボニル、ｎ−ブチルアミノカルボニル、ジ−ｎ−ブチルアミノカルボニル、ｎ−ペンチルアミノカルボニル、ジ−ｎ−ペンチルアミノカルボニル、メチル（ｎ−ペンチル）アミノカルボニル、ヘキシルアミノカルボニル、ジ−ヘキシルアミノカルボニル、メチル（ヘキシル）アミノカルボニル等が挙げられる。好ましくはメチルアミノカルボニル又はジメチルアミノカルボニルである。
「少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を有する５員環ヘテロアリール基」、すなわち窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する５員環ヘテロアリール基は、少なくとも１つの窒素原子を有することが好ましい。より好ましくは、１〜４個の窒素原子と、１個の酸素原子又は／及び１個の硫黄原子とを有する５員環ヘテロアリール基が挙げられる。このような５員環ヘテロアリール基としては、例えば、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル等が挙げられる。好ましくは、テトラゾリル、オキサゾリル又はチアゾリル基であり、さらに好ましくは、テトラゾリル又はオキサゾリルである。特に好ましくは、テトラゾリルである。
該５員環ヘテロアリール基の置換基としては、Ｃ１−Ｃ６アルキル基が好ましく、より好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル基であり、さらに好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルである。特に好ましくは、メチルである。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味し、好ましくはフッ素原子又は塩素原子である。
「脱離基」とは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、パラトルエンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、アセチル基又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を意味し、好ましくは臭素原子又はヨウ素原子である。
後述する製造方法の説明において、Ｌｖ１における脱離基として好ましくは、塩素原子、臭素原子、メタンスルホニルオキシ基、パラトルエンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基であり、さらに好ましくは、塩素原子、臭素原子、又はメタンスルホニルオキシ基である。
Ｌｖ２における脱離基として好ましくは、塩素原子、臭素原子、メタンスルホニルオキシ基、パラトルエンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、アセチル基又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基であり、さらに好ましくは、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基又はアセチル基である。
Ｌ１及びＬ２として好ましくは、それぞれ独立して、塩素原子、臭素原子、メタンスルホニルオキシ基、パラトルエンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ジメチルスルホニウム基又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基であり、さらに好ましくは、それぞれ独立して、臭素原子又はメタンスルホニルオキシ基である。
「ヒドロキシ基保護基」とは、この場合、エーテル系ヒドロキシ基保護基又はアセチル系ヒドロキシ基保護基を意味し、エーテル系ヒドロキシ基保護基としては、例えばテトラヒドロピラニル基、ベンジル基、パラメトキシベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基又はトリメチルシリル基を意味し、好ましくは、テトラヒドロピラニル基、パラメトキシベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である。アセチル系ヒドロキシ基保護基としては、アセチル基、ベンゾイル基、又はパラニトロベンゾイル基であり、好ましくはアセチル基である。
「スピロ環ＡＢ」とは、部分構造式
Figure 0004568779
（式中、各記号は前記記載のとおりである。）
を表し、部分構造式
Figure 0004568779
で表される環Ａにおける炭素原子αと、部分構造式
Figure 0004568779
で表される環Ｂにおける炭素原子βが、炭素スピロ原子として共有され、スピロ縮合（結合）をしているモノスピロ２環系炭素環を意味する。なお、環Ｂに結合している
Figure 0004568779
は、下記部分構造
Figure 0004568779
を意味する。
「スピロ環ＡＢにおける環Ａ」とは、上記スピロ環ＡＢにおける環Ａ部分を意味し、３から７員の飽和又は不飽和炭素環を意味する。環Ａは１から３個の、好ましくは、１個の二重結合を環内に有していてもよい、３から７員の飽和又は不飽和炭素環である。
ｎ１は、０、１、２、３又は４であり、好ましくは２又は３である。
「スピロ環ＡＢにおける環Ａ」の具体例を挙げれば、
Figure 0004568779
であり、好ましくは環Ａ３ａ、環Ａ４ａ、環Ａ５ａ、環Ａ５ｂ、環Ａ５ｃ、環Ａ５ｄ、環Ａ６ａ、環Ａ６ｂ、環Ａ６ｃ、環Ａ６ｄ、環Ａ６ｅ、環Ａ７ａ、環Ａ７ｂ、環Ａ７ｃ、環Ａ７ｄ、環Ａ７ｅ、環Ａ７ｆ、環Ａ７ｇ、環Ａ７ｈ、又は環Ａ７ｉである。より好ましくは環Ａ３ａ、環Ａ４ａ、環Ａ５ａ、環Ａ５ｂ、環Ａ５ｃ、環Ａ５ｄ、環Ａ６ａ、環Ａ６ｂ、環Ａ６ｃ、環Ａ６ｄ、環Ａ６ｅ、環Ａ７ａ、環Ａ７ｂ、環Ａ７ｃ、又は環Ａ７ｄであり、さらに好ましくは、環Ａ３ａ、環Ａ４ａ、環Ａ５ａ、環Ａ６ａ、環Ａ６ｂ、又は環Ａ７ａである。
また、本発明における別の実施態様として、好ましくは環Ａ５ａ、環Ａ５ｂ、環Ａ５ｃ、環Ａ５ｄ、環Ａ６ａ、環Ａ６ｂ、環Ａ６ｃ、環Ａ６ｄ、環Ａ６ｅ、環Ａ７ａ、環Ａ７ｂ、環Ａ７ｃ、環Ａ７ｄ、環Ａ７ｅ、環Ａ７ｆ、環Ａ７ｇ、環Ａ７ｈ、又は環Ａ７ｉである。より好ましくは、環Ａ５ａ、環Ａ５ｂ、環Ａ５ｃ、環Ａ６ａ、環Ａ６ｂ、環Ａ６ｃ、環Ａ７ａ、環Ａ７ｂ、環Ａ７ｃ、又は環Ａ７ｄであり、さらに好ましくは、環Ａ５ａ、環Ａ６ａ、環Ａ６ｂ、又は環Ａ７ａである。
「スピロ環ＡＢにおける環Ｂ」とは、上記スピロ環ＡＢにおける環Ｂ部分を意味し、５、６又は７員の飽和又は不飽和炭素環を意味する。環Ｂは１又は２個の、好ましくは、１個の二重結合を環内に有していてもよい、５、６又は７員飽和又は不飽和炭素環である。
ｎ２は、１、２、３又は４であり、ｎ３は、０、１又は２であり、かつ、ｎ２＋ｎ３は、２、３又は４である。好ましくは、ｎ２は、１、２又は３であり、ｎ３は、０、１又は２であり、かつ、ｎ２＋ｎ３は、２又は３である。より好ましくは、ｎ２は、１又は２であり、ｎ３は、１又は２であり、かつ、ｎ２＋ｎ３は、３である。
「スピロ環ＡＢにおける環Ｂ」の具体例を挙げれば、
Figure 0004568779
であり、好ましくは環Ｂ５ａ、環Ｂ５ｂ、環Ｂ５ｃ、環Ｂ５ｄ、環Ｂ６ａ、環Ｂ６ｂ、環Ｂ６ｃ、環Ｂ６ｄ、環Ｂ６ｅ又は環Ｂ７ａである。より好ましくは、環Ｂ５ａ、環Ｂ５ｂ、環Ｂ５ｃ、環Ｂ６ａ、環Ｂ６ｂ、環Ｂ６ｃ又は環Ｂ７ａである。本発明における別の実施態様として、好ましくは環Ｂ５ａ、環Ｂ５ｂ、環Ｂ５ｃ、環Ｂ５ｄ、環Ｂ６ａ、環Ｂ６ｂ、環Ｂ６ｃ、環Ｂ６ｄ、又は環Ｂ６ｅである。
好ましい「スピロ環ＡＢにおける環Ｂ」の具体例をより具体的に挙げれば、
Figure 0004568779
であり、好ましくは、
Figure 0004568779
である。
スピロ環ＡＢとして好ましくは、
Figure 0004568779
（式中、記号
Figure 0004568779
は、１重結合又は２重結合（但し、連続する３つの炭素原子においてアレン結合
Figure 0004568779
は形成しない。）である。）
スピロ環ＡＢとしてより好ましくは、
Figure 0004568779
で表わされる環Ａ４ａＢ５ａβ、環Ａ５ａＢ５ａβ、環Ａ６ａＢ５ａβ、環Ａ７ａＢ５ａβ、環Ａ５ａＢ６ａβ、環Ａ６ａＢ６ａβ、環Ａ７ａＢ６ａβ、環Ａ５ａＢ６ａγ、又は、環Ａ３ａＢ７ａβの二重結合を有さないスピロ環；環Ａ４ａＢ５ｂβ、環Ａ５ａＢ５ｂβ、環Ａ５ａＢ５ｃβ、環Ａ５ａＢ６ｂβ、環Ａ５ａＢ６ｃβ、環Ａ６ａＢ６ｂβ、環Ａ６ａＢ６ｃβ、環Ａ６ｂＢ６ａβ、環Ａ７ａＢ６ｃβ、環Ａ５ａＢ６ｃγ、又は、環Ａ６ａＢ６ｃγの二重結合を１つ有するスピロ環である。
さらに好ましくは、環Ａ５ａＢ６ａβ、環Ａ５ａＢ６ｂβ、環Ａ５ａＢ６ｃβ、環Ａ６ａＢ６ａβ、環Ａ６ａＢ６ｂβ、又は、環Ａ６ａＢ６ｃβである。
二重結合を有さないスピロ環として特に好ましくは、環Ａ５ａＢ６ａβ、又は、環Ａ６ａＢ６ａβである。
二重結合を１つ有するスピロ環として特に好ましくは、環Ａ５ａＢ６ｂβ、環Ａ５ａＢ６ｃβ、環Ａ６ａＢ６ｂβ、又は、環Ａ６ａＢ６ｃβである。
別の実施態様において、同様に好ましいスピロ環ＡＢとしては、環Ａ５ａ、環Ａ５ｂ、環Ａ５ｃ、環Ａ６ａ、環Ａ６ｂ、環Ａ６ｃ、環Ａ７ａ、環Ａ７ｂ、環Ａ７ｃ、又は環Ａ７ｄと環Ｂ５ａ、環Ｂ５ｂ、環Ｂ５ｃ、環Ｂ６ａ、環Ｂ６ｂ、又は環Ｂ６ｃとを組み合わせたスピロ環ＡＢである。より好ましくは、環Ａ５ａ、環Ａ６ａ、環Ａ６ｂ、環Ａ７ａ、又は環Ａ７ｄと環Ｂ５ａ、環Ｂ５ｂ、環Ｂ５ｃ、環Ｂ６ａ、環Ｂ６ｂ、又は環Ｂ６ｃとを組み合わせたスピロ環ＡＢである。
さらに好ましくは、
環Ａ５ａと環Ｂ５ａ、環Ｂ５ｂ、環Ｂ５ｃ、環Ｂ６ａ、環Ｂ６ｂ、又は環Ｂ６ｃとを組み合わせたスピロ環ＡＢ、
環Ａ６ａと環Ｂ５ａ、環Ｂ５ｂ、環Ｂ５ｃ、環Ｂ６ａ、環Ｂ６ｂ、又は環Ｂ６ｃとを組み合わせたスピロ環ＡＢ、
環Ａ６ｂと環Ｂ６ａとを組み合わせたスピロ環ＡＢ、
環Ａ７ａと環Ｂ５ａ、環Ｂ６ａ又は環Ｂ６ｃとを組み合わせたスピロ環ＡＢ、
又は、環Ａ７ｄと環Ｂ５ａ、環Ｂ６ａ又は環Ｂ６ｃとを組み合わせたスピロ環ＡＢである。
別の実施態様として、同様にさらに好ましくは、
環Ｂ５ａと環Ａ５ａ、環Ａ６ａ、環Ａ７ａ、又は環Ａ７ｄとを組み合わせたスピロ環ＡＢ、
環Ｂ５ｂと環Ａ５ａ、又は環Ａ６ａとを組み合わせたスピロ環ＡＢ、
環Ｂ５ｃと環Ａ５ａ、又は環Ａ６ａとを組み合わせたスピロ環ＡＢ、
環Ｂ６ａと環Ａ５ａ、環Ａ６ａ、環Ａ６ｂ、環Ａ７ａ、又は環Ａ７ｄとを組み合わせたスピロ環ＡＢ、
環Ｂ６ｂと環Ａ５ａ、又は環Ａ６ａとを組み合わせたスピロ環ＡＢ、
又は、環Ｂ６ｃと環Ａ５ａ、環Ａ６ａ、環Ａ７ａ、又は環Ａ７ｄとを組み合わせたスピロ環ＡＢである。
本発明におけるまた別の実施態様として、好ましいスピロ環ＡＢとしては、
環Ａ３ａ、環Ａ４ａ、環Ａ５ａ、環Ａ６ａ、環Ａ６ｂ、環Ａ７ａ、又は環Ａ７ｄと環Ｂ５ａ、環Ｂ５ｂ、環Ｂ５ｃ、環Ｂ６ａ、環Ｂ６ｂ、環Ｂ６ｃ、環Ｂ７ａ又は環Ｂ７ｂとを組み合わせたスピロ環ＡＢである。さらに好ましくは、
環Ａ３ａと、環Ｂ７ａ又は環Ｂ７ｂとを組み合わせたスピロ環ＡＢ、
環Ａ４ａと、環Ｂ５ａ又は環Ｂ５ｃとを組み合わせたスピロ環ＡＢ、
環Ａ５ａと、環Ｂ５ａ、環Ｂ５ｂ、環Ｂ５ｃ、環Ｂ６ａ、環Ｂ６ｂ、又は環Ｂ６ｃとを組み合わせたスピロ環ＡＢ、
環Ａ６ａと、環Ｂ５ａ、環Ｂ５ｂ、環Ｂ５ｃ、環Ｂ６ａ、環Ｂ６ｂ、又は環Ｂ６ｃとを組み合わせたスピロ環ＡＢ、
環Ａ６ｂと、環Ｂ６ａとを組み合わせたスピロ環ＡＢ、
環Ａ７ａと、環Ｂ５ａ、環Ｂ６ａ又は環Ｂ６ｃとを組み合わせたスピロ環ＡＢ、
又は、環Ａ７ｄと、環Ｂ５ａ、環Ｂ６ａ又は環Ｂ６ｃとを組み合わせたスピロ環ＡＢである。
別の実施態様として、同様にさらに好ましくは、
環Ｂ５ａと、環Ａ５ａ、環Ａ６ａ、環Ａ７ａ、又は環Ａ７ｄとを組み合わせたスピロ環ＡＢ、
環Ｂ５ｂと、環Ａ５ａ、又は環Ａ６ａとを組み合わせたスピロ環ＡＢ、
環Ｂ５ｃと、環Ａ５ａ、又は環Ａ６ａとを組み合わせたスピロ環ＡＢ、
環Ｂ６ａと、環Ａ５ａ、環Ａ６ａ、環Ａ６ｂ、環Ａ７ａ、又は環Ａ７ｄとを組み合わせたスピロ環ＡＢ、
環Ｂ６ｂと環Ａ５ａ、又は環Ａ６ａとを組み合わせたスピロ環ＡＢ、
環Ｂ６ｃと、環Ａ５ａ、環Ａ６ａ、環Ａ７ａ、又は環Ａ７ｄとを組み合わせたスピロ環ＡＢ、
環Ｂ７ａと、環Ａ３ａとを組み合わせたスピロ環ＡＢ、
又は、環Ｂ７ｂと、環Ａ３ａとを組み合わせたスピロ環ＡＢである。
「置換基により同一又は異なって置換されても良く」、すなわち「同一又は異なる置換基により置換されても良く」とは、スピロ環ＡＢが無置換又は同一又は異なる１個以上の置換基によって置換されたことを意味する。
「スピロ環ＡＢ」の置換基としては、同一又は異なって１乃至５個、好ましくは１乃至３個のＣ１−Ｃ６アルキル基又はヒドロキシ基、オキソ基、又は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基であり、より好ましくは同一又は異なって１乃至３個のＣ１−Ｃ６アルキル基又はヒドロキシ基である。Ｃ１−Ｃ６アルキル基は、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル基である。またスピロ環ＡＢの置換基は、さらに好ましくは、同一又は異なって１乃至５個のメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル又はヒドロキシ基である。特に好ましくは同一又は異なって１乃至３個のメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル又はヒドロキシ基である。
また、無置換のスピロ環ＡＢが好ましい。
「スピロ環ＡＢにおける環Ａ」上の置換基としては、同一又は異なって１から５個、好ましくは１から３個のＣ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ基、オキソ基、又は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基であり、より好ましくは同一又は異なって１から３個のＣ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ基、又は、オキソ基である。Ｃ１−Ｃ６アルキル基は、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル基である。また環Ａ上の置換基は、さらに好ましくは同一又は異なって１から５個のメチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピル基である。特に好ましくは同一又は異なって１から３個のメチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピル基である。
「スピロ環ＡＢにおける環Ａ」は、無置換であることが好ましい。
「スピロ環ＡＢにおける環Ｂ」上の置換基としては、同一又は異なって１から５個、好ましくは１から３個のＣ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ基、オキソ基、又は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基であり、同一又は異なって１から５個（好ましくは１から３個）のＣ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ基、オキソ基が好ましく、より好ましくは同一又は異なって１から５個のＣ１−Ｃ４アルキル基又はヒドロキシ基であり、さらに好ましくは同一又は異なって１から３個のＣ１−Ｃ４アルキル基又はヒドロキシ基である。
また「スピロ環ＡＢにおける環Ｂ」は、無置換であることが好ましい。
Ｒ１は、好ましくは、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、又は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基である。
Ｒ１が結合している炭素原子の立体配置は、ラセミ（ＲＳ又は（＋−））、Ｒ、Ｓ、（−）又は（＋）であり、好ましくは、Ｓ又は（−）である。
Ｒ２は、好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、水酸基、又は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基である。
ｐは、０、１、２又は３であり、好ましくは、０又は１であり、より好ましくは０である。
Ｘは、好ましくは、炭素原子である。
ｍ１は、好ましくは０又は１であり、さらに好ましくは１である。
ｍ２は、好ましくは、０である。
一般式[Ｉａ]として、好ましくは、
Figure 0004568779
［式中、各記号は前記記載のとおりである。］である。
同様に好ましくは、
Figure 0004568779
［式中、各記号は前記記載のとおりである。］である。
さらに好ましくは、「スピロ環ＡＢ」が、
Figure 0004568779
である一般式[Ｉａ−２]又は[Ｉａ−３]である。
「ベンジル位の炭素原子」とは、一般式［Ｉａ］又は一般式［Ｉ］において、下記に「ＣＡ」で表されるＲ１で置換された炭素原子（メチン基の炭素原子）を言う。「ベンジル位のキラリティー」とは、当該炭素原子が不斉炭素原子である場合、前記「ベンジル位の炭素原子」のキラリティーを言う。表記としては例えば、ラセミ、Ｒ体、Ｓ体、（−）体、又は（＋）体と表記する。当該炭素原子は、本明細書において一般式［Ｉ］、一般式［Ｉａ］及びこれらの中間体においても同様の意味を表す。
Figure 0004568779
［式中、各記号は前記記載のとおりである。］
「スピロジャンクション炭素原子」とは、一般式［Ｉａ］又は一般式［Ｉ］において、スピロ環ＡＢにおける環Ｂ上の炭素原子のうち、下記に「Ｃ＊」で表される炭素原子をいう。「スピロジャンクション炭素原子のキラリティー」とは、当該炭素原子が不斉炭素原子である場合、前記「スピロジャンクション炭素原子」のキラリティーを言う。表記としては例えば、ラセミ、Ｒ体、Ｓ体、（−）体、、（＋）体、キラル：Ａ又はキラル：Ｂと表記する。当該炭素原子は、本明細書において一般式［Ｉ］、一般式［Ｉａ］及びこれらの中間体においても同様の意味を表す。
Figure 0004568779
［式中、各記号は前記記載のとおりである。］
「一般式［Ｉ］で表される化合物（以下、本発明化合物、又は化合物［Ｉ］ともいう）の医薬上許容される塩」又は「一般式［Ｉａ］で表される化合物（以下、本発明化合物、又は化合物［Ｉａ］ともいう）の医薬上許容される塩」とは、本発明化合物と無毒の塩を形成するものであればいかなる塩でもよい。例えば、本発明化合物が分子内にアミノ基等の塩基性基を有する場合、無機酸との塩、有機酸との塩、酸性アミノ酸との塩が挙げられ、本発明化合物が分子内にカルボキシル基、スルホン酸基などの酸性基を有する場合、無機塩基との塩、有機塩基との塩、塩基性アミノ酸との塩等が挙げられる。
無機酸との塩として、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩として、例えば、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。酸性アミノ酸との塩として、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
無機塩基との塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。好ましくはナトリウム塩、カリウム塩、又はカルシウム塩であり、さらに好ましくは、ナトリウム塩、又はカルシウム塩である。
有機塩基との塩として、例えば、メチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、グアニジン、ピリジン、ピコリン、コリン、シンコニン、メグルミン等との塩が挙げられる。好ましくは、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、又はＮ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンとの塩である。
塩基性アミノ酸との塩として、例えば、リジン、アルギニン等との塩が挙げられる。好ましくは、リジン塩である。
自体公知の方法に従って、一般式［Ｉ］又は一般式［Ｉａ］で表される化合物と、無機塩基、有機塩基、無機酸、有機酸、又は塩基性若しくは酸性アミノ酸とを反応させることにより、各々の塩を得ることができる。
「溶媒和物」とは、一般式［Ｉ］若しくは一般式［Ｉａ］で表される化合物又はその医薬上許容される塩に、溶媒の分子が配位したものであり、水和物も包含される。溶媒和物は、医薬上許容される溶媒和物が好ましく、例えば、一般式［Ｉ］又は一般式［Ｉａ］で表される化合物の１水和物、１／２水和物、２水和物、ナトリウム塩の１水和物、１メタノール和物、１エタノール和物、１−プロパノール和物、２−プロパノール和物、１アセトニトリル和物、２塩酸塩の２／３エタノール和物等が挙げられる。
自体公知の方法に従って、その溶媒和物を得ることができる。
また、一般式［Ｉ］又は一般式［Ｉａ］で表される化合物においては、種々の「異性体」が存在する。例えば、幾何異性体としてＥ体及びＺ体が存在し、また、不斉炭素原子が存在する場合は、これらに基づく立体異性体としての鏡像異性体及びジアステレオマーが存在する。また、軸不斉が存在する場合は、これらに基づく立体異性体が存在する。場合によっては互変異性体が存在し得る。従って、本発明の範囲にはこれらすべての異性体及びそれらの混合物が包含される。
また、一般式［Ｉ］又は一般式［Ｉａ］で表される化合物は、同位元素（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ等）で標識されていてもよい。
一般式［Ｉ］若しくは一般式［Ｉａ］で表される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物としては、実質的に精製された、一般式［Ｉ］若しくは一般式［Ｉａ］で表される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物が好ましい。さらに好ましくは、８０％以上の純度に精製された、一般式［Ｉ］若しくは一般式［Ｉａ］で表される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物である。
本発明においては、一般式［Ｉ］又は一般式［Ｉａ］で表される化合物のプロドラッグもまた、有用な薬剤となり得る。「プロドラッグ」とは、化学的又は代謝的に分解し得る基を有し、生体に投与された後、例えば、加水分解、加溶媒分解、又は、生理的条件下で分解することによって、元の化合物に復元して本来の薬効を示す本発明化合物の誘導体であり、共有結合によらない複合体、及び、塩も考えられる。プロドラッグは、例えば、経口投与における吸収改善のため、或いは、標的部位へのターゲティングのために利用される。修飾部位としては本発明化合物中のヒドロキシ基、カルボキシル基、アミノ基、メルカプト基などの反応性の高い官能基が挙げられる。
ヒドロキシ基の修飾基として具体的には、アセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基、ピバロイル基、パルミトイル基、ベンゾイル基、４−メチルベンゾイル基、ジメチルカルバモイル基、ジメチルアミノメチルカルボニル基、スルホ基、アラニル基、フマリル基等が挙げられる。また、ナトリウム塩化した３−カルボキシベンゾイル基、２−カルボキシエチルカルボニル基等が挙げられる。
カルボキシル基の修飾基として具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ピバロイルオキシメチル基、カルボキシメチル基、ジメチルアミノメチル基、１−（アセチルオキシ）エチル基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル基、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基、ベンジル基、フェニル基、ｏ−トリル基、モルホリノエチル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル基、フタリジル基等が挙げられる。
アミノ基の修飾基として具体的には、ｔｅｒｔ−ブチル基、ドコサノイル基、ピバロイルメチルオキシ基、アラニル基、ヘキシルカルバモイル基、ペンチルカルバモイル基、３−メチルチオ−１−（アセチルアミノ）プロピルカルボニル基、１−スルホ−１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）メチル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシカルボニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジルメチル基等が挙げられる。
本発明においては、一般式［ＩＩａ］若しくは一般式［ＩＩ］で表されるスピロ環化合物、又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物は、一般式［Ｉ］若しくは一般式［Ｉａ］で表わされる化合物、又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物と同様な効果を発揮し、一般式［Ｉ］若しくは一般式［Ｉａ］で表わされる化合物、又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物と同様に用いることができる。
Figure 0004568779
［式中、各記号は前記記載のとおりである。］
一般式［ＩＩａ］で表わされる化合物として好ましくは、下記一般式
Figure 0004568779
［式中、各記号は前記記載のとおりである。］
で表わされる化合物である。また、一般式［ＩＩａ］及び一般式［ＩＩ］における各置換基の定義は、一般式［Ｉ］又は一般式［Ｉａ］と同様である。
本発明の医薬組成物は、医薬製剤の技術分野において自体公知の方法に従って、一般式［Ｉ］若しくは一般式［Ｉａ］で表されるスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を、少なくとも１種以上の医薬上許容される担体等と、適宜、適量混合等することによって、製造される。該医薬組成物中の一般式［Ｉ］若しくは一般式［Ｉａ］で表される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の含量は、剤形、投与量等により異なるが、例えば、組成物全体の約０．１乃至１００重量％である。
本発明の医薬組成物としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等の経口剤、或いは外用剤、坐剤、注射剤、点眼剤、経鼻剤、経肺剤等の非経口剤が挙げられる。
該「医薬上許容される担体」としては、製剤素材として慣用の各種有機又は無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤等、或いは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じて、保存剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物が用いられる。
「賦形剤」としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、トウモロコシデンプン、デキストリン、微結晶セルロース、結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴム、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
「崩壊剤」としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース等が挙げられる。
「結合剤」としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、結晶セルロース、白糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、カルメロースナトリウム、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
「流動化剤」としては、例えば、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。
「滑沢剤」としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
「溶剤」としては、例えば、精製水、エタノール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
「溶解補助剤」としては、例えば、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
「懸濁化剤」としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、ポビドン、メチルセルロース、モノステアリン酸グリセリン等が挙げられる。
「等張化剤」としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
「緩衝剤」としては、例えば、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
「無痛化剤」としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
「保存剤」としては、例えば、パラオキシ安息香酸エチル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸等が挙げられる。
「抗酸化剤」としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸等が挙げられる。
「着色剤」としては、例えば、食用色素（例：食用赤色２号若しくは３号、食用黄色４号若しくは５号等）、β−カロテン等が挙げられる。
「甘味剤」としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム等が挙げられる。
本発明の医薬組成物は、ヒトはもちろんのこと、ヒト以外の哺乳動物（例：マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サル等）に対しても、経口的又は非経口的（例：局所、直腸、静脈投与等）に投与することができる。投与量は、投与対象、疾患、症状、剤形、投与ルート等により異なるが、例えば、成人の患者（体重：約６０ｋｇ）に経口投与する場合の投与量は、有効成分である本発明の一般式［Ｉ］若しくは一般式［Ｉａ］で表わされる化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物として、１日あたり、通常約１ｍｇから２ｇの範囲である。これらの量を１回乃至数回に分けて投与することができる。
一般式［Ｉ］若しくは一般式［Ｉａ］で表される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物は、ＧＰＲ４０に関連する疾患を治療又は予防することに適している。
「ＧＰＲ４０に関連する疾患」として、糖尿病、高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性、空腹時血糖異常、糖尿病神経障害、糖尿病腎症、糖尿病網膜症、ケトアシドーシス、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、異脂肪血症、高リポタンパク質血症、メタボリックシンドローム、肥満、アテローム性動脈硬化症等が挙げられ、特に、糖尿病、高血糖、耐糖能異常、空腹時血糖異常が挙げられる。
「糖尿病」とは、１型糖尿病、２型糖尿病を意味し、好ましくは２型糖尿病である。
一般式［Ｉ］若しくは一般式［Ｉａ］で表される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物、又はこれを含む医薬組成物の好適な投与対象としては、このようなＧＰＲ４０に関連する疾患の患者が好ましく、中でも特に、糖尿病、高血糖、耐糖能異常及び空腹時血糖異常からなる群から選ばれる疾患の患者が好適である。
「治療する」、「治療している」及び「治療」とは、症状又は疾病及び／又はその付随する症候を緩和し、又は治癒すること、及び緩和することを意味するものとする。
「予防する」、「予防している」及び「予防」とは、症状又は疾病及びその付随する症候の発症を遅延し、又は防止する方法、対象が、症状若しくは疾病を獲得しないようにする方法、又は、対象が症状若しくは疾病を獲得するリスクを低減する方法を表す。
一般式［Ｉ］若しくは一般式［Ｉａ］で表される化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物は、ＧＰＲ４０機能を調節する薬剤（ＧＰＲ４０作動薬）、特にＧＰＲ４０作動（アゴニスト）活性を有するので、インスリン分泌促進剤及び血糖降下剤として有用である。
糖尿病の判定基準については、例として、以下に日本、米国及び世界保健機構（ＷＨＯ）の判定基準を示す。
日本糖尿病学会（ＪＤＳ；１９９９年）における判定基準では、糖尿病とは、空腹時血糖値（Fasting plasma glucose: FPG）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（75g oral glucose tolerance test: OGTT）２時間値（2hPG）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。
また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値が１１０ｍｇ／ｄｌ未満又は７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（75g OGTT）２時間値が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」（impaired glucose regulation:IGR）という。
世界保健機構（ＷＨＯ；１９９８年）及び米国糖尿病学会（ＡＤＡ；１９９７年）における判定基準では、糖尿病とは、空腹時血糖値が１２６ｍｇ／ｄｌ以上であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。
これらの判定基準においては、糖尿病ハイリスク集団糖尿病前症（prediabetes）を捕らえることも重要視している。糖尿病前症から糖尿病に移行する症状として、耐糖能異常 (Impared Glucose Tolerance, IGT)、空腹時血糖異常（Impaired Fasting Glucose、IFG）及びこれらの混合型が考えられている。「耐糖能異常」とは、空腹時血糖値が１２６ｍｇ／ｄｌ未満であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。「空腹時血糖異常」とは、空腹時血糖値が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である（ただし、ＡＤＡでは、空腹時血糖値が１００ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をいう）。
本発明化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物は、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型糖尿病、耐糖能異常及び空腹時血糖異常の予防及び治療剤としても用いられる。さらに、本発明化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物は、糖尿病、境界型糖尿病、耐糖能異常及び空腹時血糖異常から糖尿病への進展を防止することもできる。
本発明化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物は、スルホニルウレア２次無効糖尿病治療剤としても有用である。スルホニルウレア２次無効糖尿病においては、スルホニルウレア化合物や速効性インスリン分泌促進薬ではインスリン分泌効果が得られず、したがって十分な血糖低下効果が得られない。このような糖尿病患者においても、本発明化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を用いることができる。
ここで、スルホニルウレア化合物としては、スルホニルウレア骨格を有する化合物又はその誘導体、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾールなどが挙げられる。
また、速効性インスリン分泌促進薬としては、スルホニルウレア骨格を有さないが、スルホニルウレア化合物と同様に膵β細胞からのインスリン分泌を促進する化合物、例えばレパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド又はそのカルシウム塩水和物などのグリニド系化合物などが挙げられる。
上記一般式［Ｉ］若しくは一般式［Ｉａ］で表されるスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を、医薬分野で行われている一般的な方法で、１剤又は複数の他の薬剤（以下、併用薬剤ともいう）と組み合わせて使用（以下、併用ともいう）することができる。
上記一般式［Ｉ］若しくは一般式［Ｉａ］で表されるスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物、及び併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、配合剤として投与してもよいし、両製剤を同時に又は一定の間隔をおいて投与してもよい。また、本発明の医薬組成物及び併用薬剤とからなるキットであることを特徴とする医薬として用いてもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、疾患、症状、剤形、投与ルート、投与時間、組み合わせ等により適宜選択することができる。併用薬剤の投与形態は、特に限定されず、本発明化合物又はその塩、或いはその溶媒和物と併用薬剤とが組み合わされていればよい。
併用薬剤としては、例えば、
（１）高脂血症の治療剤又は予防剤、
（２）肥満症の治療剤又は予防剤、
（３）糖尿病の治療剤又は予防剤、
（４）糖尿病合併症の治療剤又は予防剤、
（５）高血圧症の治療剤又は予防剤
等が挙げられ、これら１乃至３剤と一般式［Ｉ］若しくは一般式［Ｉａ］で表されるスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物とを組み合わせて用いることができる。
「高脂血症の治療剤及び／又は予防剤」としては、例えば、Apolipoprotein-A1(Apo-A1)誘導剤、Cholesteryl ester transfer protein (CETP)阻害剤、Endothelial Lipase阻害剤、HMG-CoA還元酵素阻害剤、lipoprotein lipase (LPL)活性化剤、Microsomal triglyceride transfer protein (MTP)阻害剤、ＰＰＡＲα受容体アゴニスト、ＰＰＡＲδ受容体アゴニストが挙げられる。
「肥満症の治療剤及び／又は予防剤」としては、例えば、Acetyl-CoA Carboxylase1(ACC1)阻害剤、Acetyl-CoA Carboxylase2(ACC2)阻害剤、Bombesin receptor subtype 3 (BRS-3)アゴニスト、Diacylglycerol acyltransferase (DGAT)阻害剤、Glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP)受容体拮抗剤、Leptin受容体アゴニスト、Melanocortin（MC)受容体アゴニスト、Neuropeptide Y5(NPY5)受容体アンタゴニスト、Perilipin阻害剤、Uncoupling protein(UCP)誘導剤・活性化剤、11β-HSD-1阻害剤、Adiponectin受容体アゴニスト、AMP-activated protein kinase (AMPK)活性化剤、ＰＰＡＲγ受容体アゴニスト・アンタゴニスト、β３アドレナリン受容体アゴニストが挙げられる。
「糖尿病の治療剤及び／又は予防剤」としては、例えば、インスリン製剤(注射剤)、Fructose-1,6-bisphosphatases (FBPase)阻害剤 、Glucagon受容体アンタゴニスト、Glucocorticoid受容体アンタゴニスト、Glucokinase活性化剤、Glutamine:fructose-6-phosphate aminotransferase (GFAT)阻害剤、Glycogen phosphorylase (GP)阻害剤、Glycogen Synthase Kinase 3(GSK-3)阻害剤、ＧＰＲ４０アゴニスト、Phosphoenolpyruvate carboxykinase（PEPCK）阻害剤、Protein tyrosine phosphatase 1B(PTPase 1B)阻害剤、Pyruvate dehydrogenase kinase (PDHK)阻害剤、SGLUT阻害剤、SH2 domain-containing inositol phosphatase (SHIP2)阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼIV (DPP-IV)阻害剤、ｔGLP-1ペプチドアナログ、αグルコシダーゼ阻害剤、インスリン感受性増強剤、スルホニルウレア受容体アゴニスト（ＳＵ剤）、即効型インスリン分泌促進剤(ナテグリニド)、低分子ｔGLP-1受容体アゴニスト、低分子インスリン経口剤、ビグアナイト剤、11β-HSD-1阻害剤、Adiponectin受容体アゴニスト、AMP-activated protein kinase (AMPK)活性化剤、ＰＰＡＲγ受容体アゴニスト・アンタゴニスト、β３アドレナリン受容体アゴニストが挙げられる。
「糖尿病合併症の治療剤及び／又は予防剤」としては、例えば、Advanced glycation end products （ＡＧＥ）産生抑制剤、アルドース還元酵素阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、プロテインキナーゼＣβ（ＰＫＣβ）阻害剤が挙げられる。
「高血圧症の治療剤及び／又は予防剤」としては、例えば、α遮断薬、β遮断薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ＡＣＥ阻害薬）、カルシウム拮抗薬、レニン阻害薬が挙げられる。
次に、本発明化合物の製造方法の一例を説明する。しかしながら本発明はこれらの製造方法に限定されるものではなく、本発明化合物は、自体公知の方法に従って製造することができることは勿論である。本発明化合物を製造するに際し、反応の順序は適宜変更することができ、合理的と思われる工程又は置換部位から反応を行えばよい。
また、各工程間に適宜置換基変換（置換基の変換又は更なる置換基の修飾、例えば置換基の酸化又は還元）工程が挿入されていてもよい。反応性官能基がある場合は、適宜保護、脱保護を行えばよい。また、反応の進行を促進するために、例示した試薬以外の試薬を適宜用いることができ、必要に応じて、無水条件下反応（例えば、窒素雰囲気下での反応）を行うことができる。
各工程で得られる化合物の単離及び精製は、結晶化、再結晶化、蒸留、分液、カラムクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ等の慣用される方法を適宜選択し、又は組み合わせて用いればよい。また、場合によって、各工程で得られる化合物は単離精製せず次の工程に進むことができる。
以下の製造方法において、「室温」とは１〜４０℃を意味する。また、以下の式中、結合
Figure 0004568779
は、上記と同様に１重結合又は２重結合（但し、連続する３つの炭素原子においてアレン結合
Figure 0004568779
は形成しない。）である。また、例えば、「（一般）式（１）で表わされる化合物」を、「化合物（１）」とも記載する。
製造方法Ａ
Figure 0004568779
[式中、Ｒ１’は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、フェニル基、ヒドロキシ基、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を有し、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されてもよい５員環ヘテロアリール基、又はジ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）メチル基であり、
Ｒ１’’は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、―ＣＯＮＲ１１Ｒ１２（Ｒ１１及びＲ１２は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基である。）、又は、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を有し、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されてもよい５員環ヘテロアリール基、であり、Ｘ５１及びＸ５２は、同一又は異なって、ヒドロキシ基又は脱離基であり、Ｒ５１はＣ１−Ｃ６アルキル基である。その他の記号は、前記記載の通りである。]
製造方法Ａについては、以下製造方法Ａ１からＡ５にその一例を示す。
製造方法Ａ１
化合物（３）は、化合物（１）と化合物（２）とから、下記工程１又は工程１’により得ることができる。
工程１
化合物（３）は、Ｘ５１がヒドロキシ基である化合物（１）とＸ５２がヒドロキシ基である化合物（２）とを、溶媒中、室温乃至加熱下、縮合することにより得ることができる。試薬としては１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン、トリフェニルホスフィン等が好ましい。溶媒としては例えばテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒が好ましい。
工程１’
化合物（３）は、Ｘ５１がヒドロキシ基である化合物（１）とＸ５２が脱離基である化合物（２）、又はＸ５１が脱離基である化合物（１）とＸ５２がヒドロキシ基である化合物（２）とを、溶媒中、室温乃至加熱下、塩基の存在下、反応させることにより得ることができる。脱離基としては塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又はメタンスルホニルオキシ基が好ましく、さらに好ましくは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属塩が好ましい。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒が好ましい。
製造方法Ａ２
一般式［Ｉ］で表される化合物は、化合物（３）又は化合物（３’）を溶媒中、塩基存在下、室温乃至加熱下、加水分解することにより得ることができる。塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水溶液を用いることが好ましい。溶媒としては、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、メタノール等のアルコール系溶媒又はこれらの混合溶媒が好ましい。
製造方法Ａ３
化合物（３’）は、化合物（３）から以下の方法にて得ることができる。
製造方法Ａ３については、以下製造方法Ａ３−１からＡ３−５にその一例を示す。
製造方法Ａ３−１
Ｒ１’’がヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基である化合物（３’）は、Ｒ１’がジ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）メチル基である化合物（３）から、下記工程より得ることができる。
工程１
Ｒ１’がジ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）メチル基である化合物（３）を、溶媒中、室温乃至加熱下、酸性条件下、脱保護反応に付してアルデヒド中間体を得ることができる。酸としてはカンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸等が好ましい。溶媒としては、アセトン等のケトン系溶媒が好ましい。
工程２
Ｒ１’’がヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基である化合物（３’）は、上記工程１で得られたアルデヒド中間体を溶媒中、室温乃至加熱下、還元反応に付すことにより得ることができる。還元剤としては水素化ホウ素ナトリウム等が好ましい。溶媒としては、メタノール等のアルコール溶媒が好ましい。
製造方法Ａ３−２
Ｒ１’’がＣ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である化合物（３’）は、上記製造方法Ａ３−１工程２で得られたＲ１’’がヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基である化合物（３’）を、溶媒中、冷却乃至加熱下、塩基存在下、必要に応じて添加剤存在下、アルキル化することにより得ることができる。塩基としては、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン等の有機アミンが好ましい。アルキル化剤としてはトリ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）オキソニウムテトラフルオロボレート、臭化あるいはヨウ化Ｃ１−Ｃ６アルキルが好ましい。トリ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）オキソニウムテトラフルオロボレートとして、好ましくはトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート又はトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレートである。ヨウ化Ｃ１−Ｃ６アルキルとして、好ましくはヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化ｎ−プロピル又はヨウ化イソプロピルである。アルキル化剤が、臭化あるいはヨウ化Ｃ１−Ｃ６アルキルである場合、添加剤として酸化銀（Ｉ）又はトリフルオロメタンスルホン酸銀（Ｉ）が好ましい。溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒が好ましい。
製造方法Ａ３−３
Ｒ１’’が、式：―ＣＯＮＲ１１Ｒ１２（Ｒ１１及びＲ１２は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基である。）である化合物（３’）は、上記製造方法Ａ３−１工程１で得られたアルデヒド中間体から下記工程より得ることができる。
工程１
上記製造方法Ａ３−１工程１で得られたアルデヒド中間体を溶媒中、室温乃至加熱下、添加剤共存下、酸化することによりカルボン酸中間体を得ることができる。酸化剤としては亜塩素酸ナトリウムが好ましく、添加剤としてはリン酸二水素ナトリウム及び２−メチル−２−ブテンが好ましい。溶媒としては、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒、水等の極性溶媒、又はこれらの混合溶媒が好ましい。
工程２
Ｒ１’’が、式：―ＣＯＮＲ１１Ｒ１２（Ｒ１１及びＲ１２は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基である。）である化合物（３’）は、上記工程１で得られたカルボン酸中間体とＨＮＲ１１Ｒ１２（Ｒ１１及びＲ１２は、前記記載のとおりである。）を常法により縮合することにより得ることができる。
製造方法Ａ３−４
Ｒ１’’が、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）テトラゾール基である場合、上記製造方法Ａ３−３工程２で得られたＲ１’’が、式：―ＣＯＮＲ１１Ｒ１２（但し、ここではＲ１１は水素原子である。その他の記号は前記記載のとおりである。）である化合物（３’）を溶媒中、室温乃至加熱下、アジ化剤、脱水促進剤共存下反応することにより得ることができる。脱水促進剤としてはトリフルオロメタンスルホン酸無水物が好ましい。アジ化剤としては、アジ化ナトリウムが好ましい。溶媒としては、アセトニトリル等の極性溶媒が好ましい。
製造方法Ａ３−５
Ｒ１’’がＣ１−Ｃ６アルコキシ基である化合物（３’）は、Ｒ１’がヒドロキシ基である化合物（３）から、製造方法Ａ３−２と同様にして得ることができる。
製造方法Ａ４
化合物（４）は、化合物（１）と下記化合物（２０）
Figure 0004568779
［式中の記号は前記記載のとおりである。］
とから、上記製造方法Ａ１工程１又は工程１’と同様にして得ることができる。化合物（２０）として、好ましくは、4−ヒドロキシベンズアルデヒドである。
製造方法Ａ５
化合物（３）は、化合物（４）から、以下の方法にて得ることができる。
製造方法Ａ５については、以下製造方法Ａ５−１からＡ５−２にその一例を示す。
製造方法Ａ５−１
Ｒ１’がヒドロキシ基である化合物（３）は、化合物（４）と式：ＣＨ３ＣＯ２Ｒ５１で表される酢酸エステル（記号は前記記載のとおりである。）を溶媒中、塩基存在下、冷却乃至室温下、アルドール反応に付すことにより得ることができる。塩基としては、リチウムジイソプロピルアミド等が好ましい。溶媒としては、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒が好ましい。
製造方法Ａ５−２
Ｒ１’が水素原子である化合物（３）は、化合物（４）から下記工程を行なうことにより得ることができる。
工程１
化合物（４）を溶媒中、塩基存在下、室温乃至加熱下、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルホスホノ酢酸試薬と反応させることによりα，β−不飽和エステル中間体を得ることができる。塩基としては、水素化ナトリウム等が好ましい。ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルホスホノ酢酸試薬としては、ジエチルホスホノ酢酸エチルが好ましい。溶媒としては、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒が好ましい。
工程２
Ｒ１’が水素原子である化合物（３）は、上記工程１で得られたα，β−不飽和エステル中間体を溶媒中、室温乃至加熱下、還元することにより得ることができる。還元方法としては触媒存在下、接触水素添加が好ましい。触媒としては、パラジウム−炭素が好ましい。溶媒としては酢酸エチル等の極性溶媒が好ましい。また、場合により添加剤としてジフェニルスルフィド等を加えてもよい。
製造方法Ｂ
Figure 0004568779
［式中、Ｌｖ１は、脱離基であり、その他の記号は前記記載のとおりである。］
化合物（１）は、化合物（１ａ）又は化合物（１ｂ）を意味し、化合物（１ｂ）は化合物（１ａ）から、これを汎用の方法により脱離基を有する化合物に変換して製造することができる。例えば、化合物（１ａ）を溶媒中、室温乃至加熱下、添加剤存在下、ハロゲン化剤と反応させることにより、化合物（１ｂ）を得ることができる。ハロゲン化剤としてはＮ−ブロモスクシンイミドが好ましい。添加剤としてはトリフェニルホスフィンが好ましい。溶媒としては、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒が好ましい。
製造方法Ｃ
Figure 0004568779
［式中の記号は前記記載のとおりである。］
化合物（１ａ）は、化合物（５）から、下記の製造方法Ｃ１；側鎖（ＣＨ２）ｍ１ＯＨが結合するスピロ環ＡＢにおける環Ｂ上のスピロジャンクション炭素原子がｓｐ２炭素原子である化合物（１ａ−１）、化合物（１ａ−２）又は化合物（１ａ−５）の製造方法、又は製造方法Ｃ２；同スピロジャンクション炭素原子がｓｐ３炭素原子である化合物（１ａ−６）、化合物（１ａ−７）、化合物（１ａ−８）又は化合物（１ａ−９）の製造方法により得ることができる。以下製造方法Ｃ１からＣ２にその一例を挙げる。
製造方法Ｃ１
Figure 0004568779
［式中の記号は前記記載のとおりである。］
製造方法Ｃ１については、以下製造方法Ｃ１−１からＣ１−３にその一例を示す。
製造方法Ｃ１−１
化合物（１ａ−１）において、ｎ３が１（化合物（１ａ−１ａ））の場合、
Figure 0004568779
［式中、Ｒ１００はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、Ｌｖ２は脱離基であり、その他の記号は前記記載のとおりである。］
工程１
化合物（５−１ａ）は、化合物（５−１）を溶媒中、室温乃至加熱下、塩基存在下、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カーボネートと反応させることにより得ることができる。ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カーボネートとして好ましくはジメチルカーボネートである。塩基としては水素化ナトリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等が好ましい。溶媒としては、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒が好ましい。
工程２
化合物（５−１ｂ）は、化合物（５−１ａ）を溶媒中、室温乃至加熱下、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤と反応させること、又は酸化白金等の触媒とともに水素雰囲気下接触還元することにより得ることができる。溶媒としてはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、メタノール等のアルコール系溶媒又はこれらの混合溶媒が好ましい。
工程３
化合物（５−１ｃ）は、化合物（５−１ｂ）を溶媒中、室温乃至加熱下、塩基性条件下、メタンスルホニルクロリド等と反応させることにより得ることができる。塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基が好ましい。溶媒としてはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒が好ましい。また、場合により添加剤として４−ジメチルアミノピリジン等を加えてもよい。
工程４
化合物（５−１ｄ）は、化合物（５−１ｃ）を溶媒中、室温乃至加熱下、塩基性条件下で反応させることにより得ることができる。塩基としては１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ−７−エン等の有機塩基が好ましい。溶媒としては、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒が好ましい。
工程５
化合物（１ａ−１ａ）は、化合物（５−１ｄ）を溶媒中、冷却乃至室温下、還元することにより得ることができる。還元剤としては、水素化ジイソブチルアルミニウムが好ましい。溶媒としてはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒が好ましい。
製造方法Ｃ１−２
化合物（１ａ−２）において、ｎ２が２であり、かつｎ３が１（化合物（１ａ−２ａ））の場合、
Figure 0004568779
［式中の記号は前記記載のとおりである。］
工程１
化合物（５−２ａ）は、化合物（５−２）を溶媒中、室温乃至加熱下、塩基存在下、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カーボネートと反応させることにより得ることができる。ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カーボネートとして好ましくはジメチルカーボネートである。塩基としては水素化ナトリウム等が好ましい。溶媒としては、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒が好ましい。
工程２
化合物（５−２ｂ）は、化合物（５−２ａ）を溶媒中、室温乃至加熱下、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤と反応させることにより得ることができる。溶媒としてはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、メタノール等のアルコール系溶媒又はこれらの混合溶媒が好ましい。
工程３
化合物（５−２ｃ）は、化合物（５−２ｂ）を溶媒中、室温下、塩基性条件下、メタンスルホニルクロリド等と反応させることにより得ることができる。塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基が好ましい。溶媒としてはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒が好ましい。また、場合により添加剤として４−ジメチルアミノピリジン等を加えてもよい。
工程４
化合物（５−２ｄ）は、化合物（５−２ｃ）を溶媒中、室温乃至加熱下、塩基性条件下で反応させることにより得ることができる。塩基としては１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ−７−エン等の有機塩基が好ましい。溶媒としては、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒が好ましい。
工程５
化合物（１ａ−２ａ）は、化合物（５−２ｄ）を溶媒中、冷却乃至室温下、還元することにより得ることができる。還元剤としては、水素化ジイソブチルアルミニウムが好ましい。溶媒としてはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒が好ましい。
製造方法Ｃ１−３
化合物（１ａ−２）において、ｎ２が１であり、かつｎ３が２（化合物（１ａ−５））の場合、
Figure 0004568779
［式中の記号は前記記載のとおりである。］
工程１
化合物（５−３ａ）は、化合物（５−２）を溶媒中、室温乃至加熱下、添加剤存在下、シアノ化剤と反応させることにより得ることができる。シアノ化剤としては、トリメチルシリルシアニドが好ましい。添加剤としてはテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドが好ましい。溶媒としては、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒が好ましい。
工程２
化合物（５−３ｂ）は、化合物（５−３ａ）を溶媒中、室温乃至加熱下、塩基存在下、クロロ化剤と反応させることにより得ることができる。塩基としてはピリジンが好ましい。クロロ化剤としては塩化チオニルが好ましい。溶媒としては、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒が好ましい。
工程３
化合物（５−３ｃ）は、化合物（５−３ｂ）を溶媒中、室温乃至加熱下、酸性条件下、反応させることにより得ることができる。酸としては、濃硫酸が好ましい。溶媒としては、エタノール等のアルコール系溶媒が好ましい。
工程４
化合物（１ａ−５）は、化合物（５−３ｃ）を製造方法Ｃ１−１工程５と同様の反応に付すことにより得ることができる。
製造方法Ｃ２
Figure 0004568779
［式中の記号は前記記載のとおりである。］
製造方法Ｃ２については、以下製造方法Ｃ２−１からＣ２−３にその一例を示す。
側鎖（ＣＨ２）ｍ１ＯＨが結合するスピロ環ＡＢにおける環Ｂ上のスピロジャンクション炭素原子がｓｐ３炭素原子である化合物（１ａ−６）は、上記製造方法Ｃ１、Ｃ１−１、Ｃ１−２、又はＣ１−３で得られる化合物（それぞれ化合物（１ａ−１ａ）、化合物（１ａ−２ａ）、又は、化合物（１ａ−５））を、接触水素添加反応による還元を行うことにより得ることができるほか、以下の製造方法で得ることができる。
製造方法Ｃ２−１
化合物（１ａ−６）において、ｍ１が０（化合物（１ａ−７））の場合、
Figure 0004568779
［式中の記号は前記記載のとおりである。］
化合物（１ａ−７）は、化合物（５）を溶媒中、室温乃至加熱下、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤と反応させることにより得ることができる。溶媒としては、メタノール等のアルコール系溶媒が好ましい。
製造方法Ｃ２−２
化合物（１ａ−６）において、ｍ１が１（化合物（１ａ−８））の場合、
Figure 0004568779
［式中の記号は前記記載のとおりである。］
化合物（１ａ−８）は、以下の工程を経て得ることができる。
工程１
化合物（５−４ａ）は、化合物（５）を溶媒中、室温乃至加熱下、塩基存在下、ジアゾホスホネート化合物と反応させることにより得ることができる。ジアゾホスホネート化合物としては、ジメチル（１−ジアゾ−２−オキソ−プロピル）ホスホネートが好ましい。塩基としては、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩が好ましい。溶媒としてはメタノール等のアルコール系溶媒が好ましい。
工程２
化合物（５−４ｂ）は、上記化合物（５−４ａ）を溶媒中、室温下、酸性条件下で反応させることにより得ることができる。酸としては、希塩酸水溶液が好ましい。溶媒としてはアセトニトリル等の極性溶媒が好ましい。
工程３
化合物（１ａ−８）は、上記化合物（５−４ｂ）を溶媒中、室温乃至加熱下、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤と反応させることにより得ることができる。溶媒としてはメタノール等のアルコール系溶媒が好ましい。
製造方法Ｃ２−３
化合物（１ａ−６）において、ｍ１が２（化合物（１ａ−９））の場合、
Figure 0004568779
［式中の記号は前記記載のとおりである。］
化合物（１ａ−９）は、以下の工程を経て得ることができる。
工程１
化合物（５−５ａ）は、化合物（５）を溶媒中、室温乃至加熱下、塩基存在下、ホーナー・エモンズ反応をすることにより得ることができる。塩基としてはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが好ましい。溶媒としてはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒が好ましい。
工程２
化合物（５−５ｂ）は、上記化合物（５−５ａ）を溶媒中、室温下、還元することにより得ることができる。還元方法としては触媒存在下、接触水素添加が好ましい。触媒としては、パラジウム−炭素が好ましい。溶媒としてはエタノール等のアルコール系溶媒が好ましい。
工程３
化合物（１ａ−９）は、上記化合物（５−５ｂ）を溶媒中、冷却乃至室温下、還元反応に付すことにより得ることができる。還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム等が好ましい。溶媒としてはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒が好ましい。
製造方法Ｄ
Figure 0004568779
［式中の記号は前記記載のとおりである。］
化合物（５）は、下記の製造方法Ｄ１；スピロ環ＡＢにおける環Ｂを有する化合物からスピロ環ＡＢにおける環Ａを構築する方法、又は下記の製造方法Ｄ２；スピロ環ＡＢにおける環Ａを有する化合物からスピロ環ＡＢにおける環Ｂを構築する方法により得ることができる。以下製造方法Ｄ１からＤ２にその一例を挙げる。
製造方法Ｄ１
製造方法Ｄ１については、以下製造方法Ｄ１−１からＤ１−２にその一例を示す。
製造方法Ｄ１−１
Figure 0004568779
［式中のｎ２’'は、０、１又は２であり、その他の記号は前記記載のとおりである。］
工程１
化合物（５ｂ）は、化合物（６ｂ）を溶媒中、室温乃至加熱下、塩基存在下、Ｌ１−Ｃ２−Ｃ６アルキレン−Ｌ２（Ｌ１及びＬ２は、それぞれ同一又は異なる脱離基である）と反応させることにより得ることができる。塩基としてはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが好ましい。Ｌ１−Ｃ２−Ｃ６アルキレン−Ｌ２としてはＬ−Ｃ２−Ｃ６アルキレン−Ｌ（Ｌは、塩素又は臭素等のハロゲン原子である。）が好ましい。溶媒としては、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒が好ましい。また、場合により超音波を使用して反応させることができる。
製造方法Ｄ１−２
Figure 0004568779
［式中、ＲはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、ｑ１は１又は２であり、ｑ２は１又は２である。その他の記号は前記記載の通りである。］
工程１
化合物（６ｃ−１）は、化合物（６ｃ）を溶媒中、冷却乃至室温下、グリニヤール反応を行うことにより得ることができる。溶媒としてはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒が好ましい。
工程２
化合物（６ｃ−２）は、化合物（６ｃ−１）を溶媒中、室温乃至加熱下、添加剤存在下、グリニヤール反応を行うことにより得ることができる。添加剤としては、ヨウ化銅（Ｉ）等のハロゲン化銅及び臭化リチウム等のハロゲン化アルカリ金属塩が好ましい。溶媒としてはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒が好ましい。
工程３
化合物（５ｃ）は、化合物（６ｃ−２）を溶媒中、室温乃至加熱下、触媒存在下、反応させることにより得ることができる。触媒としては、ベンジリデン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム等のＧｒｕｂｂｓ触媒が好ましい。溶媒としてはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒が好ましい。
製造方法Ｄ２
製造方法Ｄ２については、以下製造方法Ｄ２−１からＤ２−３にその一例を示す。
製造方法Ｄ２−１
Figure 0004568779
［式中ｎ１’’は、２、３、４又は５であり、その他の記号は前記記載のとおりである。］
工程１
化合物（６ａ−１）は、化合物（６ａ）を溶媒中、室温乃至加熱下、酸触媒存在下、メチルビニルケトンと反応させることにより得ることができる。酸触媒としては、濃硫酸が好ましい。溶媒としてはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒が好ましい。
工程２
化合物（５ａ）は、化合物（６ａ−１）を溶媒中、室温下、還元することにより得ることができる。還元方法としては触媒存在下、接触水素添加が好ましい。触媒としては、パラジウム−炭素が好ましい。溶媒としてはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒が好ましい。
製造方法Ｄ２−２
Figure 0004568779
［式中、ｎ１’は２、３又は４であり、その他の記号は前記記載のとおりである。］
工程１
化合物（７−１）は、製造方法Ｄ２−１で得られた化合物（５ａ）を溶媒中、室温乃至加熱下、塩基性条件下、酸化することにより得ることができる。塩基としては水酸化ナトリウムが好ましく、酸化剤としては過マンガン酸カリウムが好ましい。溶媒としては、水等の極性溶媒が好ましい。
工程２
化合物（７−２）は、化合物（７−１）を溶媒中、室温乃至加熱下、塩基性条件下、アルキル化剤存在下反応させることにより得ることができる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属塩が好ましい。アルキル化剤としては、ベンジルブロミドが好ましい。溶媒としては、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒が好ましい。
工程３
化合物（５ｅ）は、汎用の方法に従い、化合物（７−２）を溶媒中、脱炭酸することにより得ることができる。例えば、化合物（７−２）を加水分解した後加熱することで化合物（５ｅ）を得ることができる。
一方、ここで得られた化合物（７−２）を、製造方法Ｃ１−１工程２から５と同様に反応させることによりｎ１が２、３又は４である化合物（１ａ−３）を得ることができる。
Figure 0004568779
［式中の記号は前記記載のとおりである。］
製造方法Ｄ２−３
Figure 0004568779
［式中、ｎ１’’’は２又は３であり、Ｒ５２はＣ１−Ｃ６アルキル基である。その他の記号は前記記載のとおりである。］
工程１
化合物（８−１）は、化合物（６ａ）を溶媒中、室温乃至加熱下、酸触媒存在下、２−ヒドロキシ−３−ブテン酸メチルエステルと反応させることにより得ることができる。酸触媒としてはｐ−トルエンスルホン酸等が好ましい。溶媒としては、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒が好ましい。
工程２
化合物（８−２）は、化合物（８−１）を溶媒中、室温乃至加熱下、触媒存在下、トリエチルシランと反応させることにより得ることができる。触媒としてはトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリド等が好ましい。溶媒としては、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒が好ましい。
工程３
化合物（８−３）は、化合物（８−２）を常法により脱保護することにより得ることができる。
ここで得られた化合物（８−３）を、製造方法Ｃ１−１工程３から工程５と同様に反応させることにより、化合物（５ｆ）を得ることができる。
製造方法Ｅ
製造方法Ａにおける化合物（２）は、以下に挙げる化合物（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）又は（２ｄ）として得ることができる。
製造方法Ｅについては、以下製造方法Ｅ１からＥ３にその一例を示す。
製造方法Ｅ１
Figure 0004568779
工程１
化合物（９−１）は、４−ヒドロキシベンズアルデヒドを、溶媒中、室温乃至加熱下、メルドラム酸と反応させることにより得ることができる。溶媒としては水等の極性溶媒が好ましい。
工程２
化合物（９−２）は、化合物（９−１）を、溶媒中、冷却乃至室温下、１−プロピニルマグネシウムブロミドと反応させることにより得ることができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒が好ましい。
工程３
化合物（９−３）は、化合物（９−２）を溶媒中加熱することにより得ることができる。溶媒としては３−ペンタノン等のケトン系溶媒、水等の極性溶媒、又はこれらの混合溶媒が好ましい。
工程４
光学活性な化合物（９−４）は、化合物（９−３）と光学活性塩基性化合物とを溶媒中、再結晶した後、常法により脱塩することにより得ることができる。溶媒としては２−プロパノール等のアルコール系溶媒が好ましい。光学活性塩基性化合物として好ましくは、（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−インダノール又は（Ｓ）−α−メチルベンジルアミンである。
工程５
化合物（２ａ）は、化合物（９−４）を溶媒中、冷却乃至室温下、アルキル化剤と反応させることにより得ることができる。アルキル化剤としては、トリメチルシリルジアゾメタン等が好ましい。溶媒としては、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、メタノール等のアルコール系溶媒又はこれらの混合溶媒が好ましい。
ラセミ体である化合物（２ａ）を得る場合には、化合物（９−３）より、本工程を行えばよい。
製造方法Ｅ２
製造方法Ｅ１以外に、以下の方法により化合物（２ｂ）又は（２ｃ）を得ることができる。
製造方法Ｅ２については、以下製造方法Ｅ２−１にその一例を示す。
製造方法Ｅ２−１
Figure 0004568779
［式中、Ｘ５３は、ヒドロキシ基保護基であり、Ｒ５３は、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、フェニル基、又は、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を有し、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されてもよい５員環ヘテロアリール基（例えば、２−オキサゾリル基）である。Ｒ５４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、又はジ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）メチル基である。Ｒ５５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、フェニル基、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を有し、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されてもよい５員環ヘテロアリール基（例えば、２−オキサゾリル基）、又はジ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）メチル基である。その他の記号は前記記載のとおりである。］
工程１
化合物（１０−２）は、化合物（１０−１）を、溶媒中、室温乃至加熱下、酸触媒及び添加剤共存下、メルドラム酸と反応させることにより得ることができる。酸としては酢酸が好ましい。添加剤としてはピロリジンが好ましい。溶媒としてはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒が好ましい。
工程２
化合物（１０−３）は、化合物（１０−２）を溶媒中、冷却乃至室温下、求核剤と反応させることにより得ることができる。求核剤としては、Ｃ２−Ｃ６アルキニルマグネシウムブロミド、フェニルマグネシウムブロミド等が好ましい。溶媒としては、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒が好ましい。
工程３
化合物（１０−４）は、化合物（１０−３）を溶媒中加熱することにより得ることができる。溶媒としてはエタノール等のアルコール系溶媒、ピリジン等の極性溶媒、又はこれらの混合溶媒が好ましい。
工程５
化合物（２ｂ）は、化合物（１０−４）又は化合物（１０−５）のヒドロキシ基保護基であるＸ５３を常法により脱保護することにより得ることができる。例えば、該保護基が２−テトラヒドロピラニル基である場合、化合物（１０−４）又は化合物（１０−５）を溶媒中、室温乃至加熱下、酸触媒存在下、反応させることで得ることができる。酸としては、カンファースルホン酸が好ましい。溶媒としてはエタノール等のアルコール系溶媒が好ましい。
工程６
化合物（２ｃ）は、化合物（２ｂ）を溶媒中、室温乃至加熱下、添加剤存在下、ハロゲン化剤と反応させることにより得ることができる。ハロゲン化剤としてはＮ−ブロモスクシンイミドが好ましい。添加剤としてはトリフェニルホスフィンが好ましい。溶媒としては、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒が好ましい。
工程４
化合物（１０−５）は、化合物（１０−４）より以下の方法で得ることができる。
工程４−１
Ｒ５４がＣ１−Ｃ６アルキル基である化合物（１０−５）は、Ｒ５３がＣ２−Ｃ６アルキニル基である化合物（１０−４）を溶媒中、室温下、還元して得ることができる。還元方法としては、接触水素添加法が好ましく、触媒としてはパラジウム−炭素触媒が好ましい。溶媒としてはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、メタノール等のアルコール系溶媒又はこれらの混合溶媒が好ましい。
工程４−２
Ｒ５４がＣ２−Ｃ６アルケニル基である化合物（１０−５）は、Ｒ５３がＣ２−Ｃ６アルキニル基である化合物（１０−４）を溶媒中、室温下、還元して得ることができる。還元方法としては、接触水素添加法が好ましく、触媒としてはパラジウム−硫酸バリウム触媒が好ましい。溶媒としてはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、メタノール等のアルコール系溶媒又はこれらの混合溶媒が好ましい。
工程４−３
Ｒ５４がジ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）メチル基である化合物（１０−５）は、Ｒ５４がＣ２−Ｃ６アルケニル基である化合物（１０−５）から以下の工程を経て得ることができる。
工程４−３−１
Ｒ５４がアルデヒド基である化合物（１０−５）は、Ｒ５４がＣ２−Ｃ６アルケニル基である化合物（１０−５）を溶媒中、室温下、塩基存在下、２段階酸化することにより得ることができる。塩基としては２，６−ルチジンが好ましい。１段階目の酸化剤としては、四酸化オスミウムが好ましく、２段階目の酸化剤としては過ヨウ素酸ナトリウムが好ましい。溶媒としては、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、水等の極性溶媒又はそれらの混合溶媒が好ましい。
工程４−３−２
Ｒ５４がジ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）メチル基である化合物（１０−５）は、上記工程４−３−１で得られたＲ５４がアルデヒド基である化合物（１０−５）を溶媒中、室温乃至加熱下、酸触媒存在下反応させることにより得ることができる。酸としてはカンファースルホン酸が好ましい。溶媒としては、メタノール等のアルコール性溶媒が好ましい。
製造方法Ｅ３
Figure 0004568779
化合物（９−４’）又は化合物（２ｄ）は、製造方法Ｅ１−１と同様に反応を行い、工程４において光学活性塩基性化合物として（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−インダノール又は（Ｒ）−α−メチルベンジルアミンを用いて反応を行うことにより得ることができる。
一般式[Ｉａ]で表される化合物の製造方法Ａｓ（製造方法Ａ１ｓ、製造方法Ａ２ｓ、製造方法Ａ３ｓ、製造方法Ａ４ｓ、及び製造方法Ａ５ｓ）は、それぞれ上記一般式[Ｉ]で表わされる化合物の製造方法Ａ（製造方法Ａ１、製造方法Ａ２、製造方法Ａ３、製造方法Ａ４、及び製造方法Ａ５）と同様に行うことができる。
製造方法Ａｓ
Figure 0004568779
｛式中の記号は前記記載のとおりである。ただし、製造方法Ａ４ｓにおいては、下記化合物（２０ｓ）
Figure 0004568779
［式中の記号は前記記載のとおりである。］を用いることができる。｝
一般式[Ｉａ]において、Ｘが窒素原子でありｍ２が０の場合、上記製造方法Ａ１よりも、下記製造方法Ａ１ｓが好ましい。
製造方法Ａ１ｓ
工程１
一般式[Ｉａ]において、Ｘが窒素原子である化合物（３ｓ）は、Ｘ５１がヒドロキシ基である化合物（１ｓ）とｍ２が０であり、Ｘ５２が臭素原子又はヨウ素原子である化合物（２ｓ）とを、溶媒中、室温乃至加熱下、塩基存在下、添加剤存在下反応させることにより得ることができる。塩基としては炭酸セシウムが好ましい。添加剤としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）及び２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル等が好ましい。溶媒としては例えばトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒が好ましい。
製造方法Ｅｓ
製造方法Ａｓにおける化合物（２ｓ）は、以下に挙げる化合物（２ｓ−ａ）、化合物（２ｓ−ｂ）、化合物（２ｓ−ｃ）又は化合物（２ｓ−ｄ）として得ることができる。これらの化合物は上記製造方法Ｅ（製造方法Ｅ１、Ｅ２又はＥ３）と同様の方法で得ることができる。
製造方法Ｅｓについては、以下製造方法Ｅｓ１からＥｓ３にその一例を示す。
製造方法Ｅｓ１
Figure 0004568779
［式中の記号は前記記載のとおりである。］
製造方法Ｅｓ２
Figure 0004568779
［式中の記号は前記記載のとおりである。］
製造方法Ｅｓ３
Figure 0004568779
［式中の記号は前記記載のとおりである。］
次に、本発明化合物の製造を実施例によって具体的に説明する。しかしながら、本発明はこれら実施例によって限定されるものではない。
なお、実施例中の室温は１〜４０℃を意味する。特に断りのない限り、実施例中、「％」は「質量％」を意味する。
実施例１
（Ｓ）−３−［４−（スピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸の製造
Figure 0004568779
工程１
シクロヘキサンカルボアルデヒド（１０．７ｍＬ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液に、メチルビニルケトン（１５ｍＬ）及び濃硫酸（０．１ｍＬ）を順次加え、反応液を室温にて１時間、加熱還流下４時間撹拌した。室温に冷却後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え有機層を分液した。次いで、水層をトルエンで抽出し、あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝１：２０〜１：１２）で精製し、スピロ［５．５］ウンデカ−１−エン−３−オン（８．９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６３−１．４５（１０Ｈ，ｍ），１．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）．
工程２
工程１で得られた、スピロ［５．５］ウンデカ−１−エン−３−オン（８．９ｇ）のテトラヒドロフラン（３６０ｍＬ）溶液に５％パラジウム炭素（０．８９ｇ）を加え、反応液を常圧水素雰囲気下室温にて２時間撹拌した。次いで、反応液をセライトを用いて濾過した。濾液を濃縮して、スピロ［５．５］ウンデカン−３−オン（９．３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５４−１．４３（１０Ｈ，ｍ），１．７１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
工程３
炭酸ジメチル（１７．９ｇ）のテトラヒドロフラン（１３０ｍＬ）溶液に６０％水素化ナトリウム（９．９ｇ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１４ｇ）を加えた。この混合液に、工程２と同様にして得られたスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン（２０．６ｇ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）溶液を８５℃にて２時間かけて加え、反応液を８５℃にて１．５時間撹拌した。室温に冷却後、反応液に１５％酢酸水溶液（９４．２ｍＬ）を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥及び濃縮して、３−オキソ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−カルボン酸メチルエステル（２９．６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６−１．５３（１４Ｈ，ｂｒｍ），２．０７（２Ｈ，ｓ），２．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），１２．１３（１Ｈ，ｓ）．
工程４
工程３で得られた、３−オキソ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−カルボン酸メチルエステル（２９．６ｇ）のメタノール（２００ｍＬ）−テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）混合溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（４．６７ｇ）を氷冷下３回に分けて加え、反応液を氷冷下にて１時間撹拌した。次いで、反応液に１規定塩酸水溶液を加え不溶物を濾去後、濾液中のメタノールを減圧留去し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝１：１０〜１：３）で精製し、トランス−３−ヒドロキシ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−カルボン酸メチルエステル（４．１５ｇ）及びシス−３−ヒドロキシ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−カルボン酸メチルエステル（４．９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（トランス体、ＣＤＣｌ３）δ：１．０５−１．２５（３Ｈ，ｍ），１．３７−１．５２（１０Ｈ，ｍ），１．６８−１．７６（１Ｈ，ｍ），１．７７−１．８５（１Ｈ，ｍ），１．９０−１．９７（１Ｈ，ｍ），２．４４−２．５１（１Ｈ，ｍ），２．７４（１Ｈ，ｂｒｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．７４−３．８０（１Ｈ，ｍ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（シス体、ＣＤＣｌ３）δ：１．２３−１．３１（３Ｈ，ｍ），１．６７−１．３６（１１Ｈ，ｍ），１．６９−１．７７（２Ｈ，ｍ），２．５８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｂｒｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．１６−４．２０（１Ｈ，ｍ）．
工程５
工程４と同様にして得られた、トランス−３−ヒドロキシ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−カルボン酸メチルエステル（２．０ｇ）のクロロホルム（４０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．７ｍＬ）及びメタンスルホニルクロリド（０．７５ｍＬ）を氷冷下で順次加え、反応液を室温にて１．５時間撹拌した。次いで、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。有機層を乾燥及び濃縮して、トランス−３−メタンスルホニルオキシ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−カルボン酸メチルエステル（３．０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１４−１．３１（５Ｈ，ｍ），１．４０−１．４６（８Ｈ，ｂｒｍ），１．７２−１．８１（２Ｈ，ｍ），１．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），２．１７−２．２３（１Ｈ，ｍ），２．７７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．０，１３．２，１１．４Ｈｚ），３．００（３Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ）．
工程５´
工程４と同様にして得られた、シス−３−ヒドロキシ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−カルボン酸メチルエステル（１．２ｇ）のクロロホルム（２５ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．６ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（３２ｍｇ）及びメタンスルホニルクロリド（１．８５ｍＬ）を氷冷下で順次加え、反応液を室温にて１．５時間撹拌した。次いで、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで２回抽出した。有機層を乾燥及び濃縮して、シス−３−メタンスルホニルオキシ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−カルボン酸メチルエステル（１．７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７−１．６０（１０Ｈ，ｂｒｍ），１．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），１．７０−１．７６（１Ｈ，ｍ），１．８４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．１，２．２Ｈｚ），２．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．１，３．２Ｈｚ），２．５８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ），２．６９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．１，３．２Ｈｚ），３．００（３Ｈ，ｓ），３．０７−３．０９（１Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ）．
工程６
工程５で得られた、トランス−３−メタンスルホニルオキシ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−カルボン酸メチルエステル（３．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２．６５ｍＬ）を加え、反応液を７０℃にて６時間撹拌した。室温に冷却後、反応液に２規定塩酸水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥及び濃縮して、スピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−カルボン酸メチルエステル（１．９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３−１．３７（４Ｈ，ｍ），１．４１−１．５０（８Ｈ，ｍ），２．１０−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．１６−２．２２（２Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），６．９４−６．９６（１Ｈ，ｍ）．
工程６´
工程５´で得られた、シス−３−メタンスルホニルオキシ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−カルボン酸メチルエステル（１．７ｇ）を工程６と同様の条件で反応させて、スピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−カルボン酸メチルエステル（０．４２ｇ）を得た。
工程７
工程６又は工程６´と同様にして得られた、スピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−カルボン酸メチルエステル（１．９ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に、１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（２１ｍＬ）をアルゴン雰囲気下−７０℃にて滴下し、反応液を−７０℃にて１時間撹拌した。次いで、反応液に２規定塩酸水溶液を加えて室温に昇温し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝１：４）で精製し、スピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−イル−メタノール（１．５９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２−１．３５（４Ｈ，ｍ），１．４０−１．４９（８Ｈ，ｍ），１．８５−１．８８（２Ｈ，ｍ），２．０１−２．０７（２Ｈ，ｍ），３．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５．６１−５．６５（１Ｈ，ｍ）．
工程８
工程７と同様にして得られた、スピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−イル−メタノール（０．４５ｇ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）溶液に、後述する補助工程５で得られた（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−へキサ−４−イン酸メチルエステル（０．７３ｇ）、トリフェニルホスフィン（０．９２ｇ）及び１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（０．６ｇ）を順次加え、反応液を室温にて４時間撹拌した。次いで、反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝１：４）で精製し、（Ｓ）−３−［４−（スピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−イルメトキシ）−フェニル］−へキサ−４−イン酸メチルエステル（０．８２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４−１．３４（５Ｈ，ｍ），１．４０−１．４６（７Ｈ，ｍ），１．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１．９０（２Ｈ，ｓ），２．０４（２Ｈ，ｓ），２．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．１，７．１Ｈｚ），２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．１，８．３Ｈｚ），３．６６（３Ｈ，ｓ），４．０２−４．０９（１Ｈ，ｍ），４．３４（２Ｈ，ｓ），５．７３（１Ｈ，ｓ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
工程９
工程８で得られた、（Ｓ）−３−［４−（スピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−イルメトキシ）−フェニル］−へキサ−４−イン酸メチルエステル（０．８２ｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）−メタノール（４ｍＬ）混合溶液に、２規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、反応液を室温にて１４時間撹拌した。次いで、反応液に１規定塩酸水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝１：１）で精製し、目的の（Ｓ）−３−［４−（スピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−イルメトキシ）−フェニル］−へキサ−４−イン酸（０．７７ｇ）を得た。
補助工程１
７５℃に加熱した４−ヒドロキシベンズアルデヒド（３５ｇ）の水（３００ｍＬ）懸濁液に、メルドラム酸（４３．４ｇ）の水（３００ｍＬ）懸濁液を加え、反応液を７５℃にて８．５時間、室温にて１４時間、氷冷下にて２時間撹拌した。生成した結晶を濾取、氷冷水で洗浄後減圧乾燥して、５−（４−ヒドロキシベンジリデン）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（４７．３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７１（６Ｈ，ｓ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｓ），１０．９３（１Ｈ，ｓ）．
補助工程２
０．５Ｍ １−プロピニルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン溶液（８００ｍＬ）に、補助工程１で得られた５−（４−ヒドロキシベンジリデン）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（４７．３ｇ）のテトラヒドロフラン（６５０ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下１１℃にて４０分間かけて滴下し、反応液を室温にて１時間撹拌した。次いで、反応液に塩化アンモニウム水溶液（３４ｇ／１Ｌ）及びヘキサン（１Ｌ）を順次加え有機層を除去した。水層に飽和硫酸水素カリウム水溶液を加えｐＨ＝１とした後、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を乾燥、濃縮して、５−［１−（４―ヒドロキシフェニル）−ブタ−２−イニル］−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（５４．８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６０（３Ｈ，ｓ），１．７７（３Ｈ，ｓ），１．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），４．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），９．３０（１Ｈ，ｓ）．
補助工程３
補助工程２で得られた、５−［１−（４―ヒドロキシフェニル）−ブタ−２−イニル］−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（５４．８ｇ）の３−ペンタノン（２００ｍＬ）懸濁液に水（１００ｍＬ）を加え、反応液を１００℃にて２日間撹拌した。室温に冷却後、反応液の水層を塩化ナトリウムで飽和させ３−ペンタノンで抽出した。有機層を乾燥及び濃縮し、残渣を酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒より再結晶して、３−（４−ヒドロキシフェニル）−へキサ−４−イン酸（３４．２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７６（３Ｈ，ｂｒｓ），２．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．６８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．４Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．２Ｈｚ），９．２８（１Ｈ，ｓ），１２．２０（１Ｈ，ｓ）．
補助工程４
補助工程３と同様にして得られた、３−（４−ヒドロキシフェニル）−へキサ−４−イン酸（３４．２ｇ）の２−プロパノール（５６０ｍＬ）溶液に、（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−インダノール（２６．１ｇ）の２−プロパノール（５６０ｍＬ）溶液を７０℃にて加えた。この溶液を室温にて２０時間撹拌後、生成した結晶を濾取し２−プロパノール（１．１Ｌ）に加熱溶解させた。この溶液を室温にて１５時間撹拌した後、生成した結晶を濾取し２−プロパノール（８００ｍＬ）に加熱溶解させた。この溶液を室温にて１８時間撹拌した後、生成した結晶を濾取し酢酸エチル（１５０ｍＬ）−水（６０ｍＬ）に懸濁させた。懸濁液に飽和硫酸水素カリウム水溶液を激しく撹拌しながら溶液になるまで加えた後、反応液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥及び濃縮して、（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−へキサ−４−イン酸（１０．９ｇ、９９．４％ｅｅ）を得た。光学純度はキラルＨＰＬＣにて決定した（カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−ＲＨ、移動相：０．０１％トリフルオロ酢酸含有１５ｖ／ｖ％アセトニトリル水溶液）。
補助工程５
補助工程４で得られた、（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−へキサ−４−イン酸（１０．９ｇ）のトルエン（１００ｍＬ）−メタノール（３３ｍＬ）混合溶液に、トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン溶液（２Ｍ、３２ｍＬ）を氷冷下１０分間で滴下し、室温にて１時間撹拌した。次いで、反応液に酢酸（０．９３ｍＬ）を加え濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝１：３〜１：２）で精製し、（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−へキサ−４−イン酸メチルエステル（１０．６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．２，７．１Ｈｚ），２．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．３，８．３Ｈｚ），３．６７（３Ｈ，ｓ），４．０３−４．０９（１Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｓ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
実施例２
（Ｓ）−３−［４−（スピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸ナトリウム塩の製造
Figure 0004568779
実施例１で得られた化合物（０．７７ｇ）のエタノール（７ｍＬ）溶液に、４規定水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣にエタノールを加えて２回共沸濃縮した（以下、エタノールで共沸と略記する）。残渣を減圧乾燥して、目的の（Ｓ）−３−［４−（スピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−イルメトキシ）−フェニル］−へキサ−４−イン酸ナトリウム塩（０．７３ｇ）を得た。
実施例３
（Ｓ）−３−［４−（スピロ［５．６］ドデカ−２−エン−２−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸の製造
工程１
シクロヘプタンカルボアルデヒドから、実施例１の工程１から７と同様にしてスピロ［５．６］ドデカ−２−エン−２−イル−メタノールを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６５−１．２０（１４Ｈ，ｍ），１．７８−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．００−２．０６（２Ｈ，ｍ），３．９８（２Ｈ，ｓ），５．６５−５．６８（１Ｈ，ｍ）．
工程２
上記工程１で得られた化合物より実施例１の工程８から９と同様にして目的の（Ｓ）−３−［４−（スピロ［５．６］ドデカ−２−エン−２−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸を得た。
実施例４
（Ｓ）−３−［４−（スピロ［５．６］ドデカ−２−エン−２−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸ナトリウム塩の製造
実施例３で得られた化合物より実施例２と同様にして目的の化合物を得た。
実施例５
（Ｓ）−３−［４−（スピロ［４．５］デカ−７−エン−７−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸の製造
工程１
シクロペンタンカルボアルデヒドから、実施例１の工程１から７と同様にしてスピロ［４．５］デカ−７−エン−７−イル−メタノールを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１．３７−１．４２（４Ｈ，ｍ），１．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．６１−１．６８（４Ｈ，ｍ），１．８９−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．０６−２．１２（２Ｈ，ｍ），３．９８（２Ｈ，ｓ），５．６４−５．６８（１Ｈ，ｍ）．
工程２
上記工程１で得られた化合物より実施例１の工程８から９と同様にして目的の化合物を得た。
実施例６
（Ｓ）−３−［４−（スピロ［４．５］デカ−７−エン−７−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸ナトリウム塩の製造
実施例５と同様にして得られた化合物より実施例２と同様にして目的の化合物を得た。
実施例７
（Ｓ）−３−［４−（スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸の製造
Figure 0004568779
工程１
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２２．４ｇ）のトルエン（１２０ｍＬ）懸濁液に撹拌下、シクロヘキサノン（９．８２ｇ）及び１，４−ジブロモブタン（２１．６ｇ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液を加え、反応液を９５℃にて３．５時間撹拌した。室温に冷却後、反応液に氷水（１００ｍＬ）及び２規定塩酸水溶液（５０ｍＬ）を加え有機層を分液した。次いで、水層を酢酸エチルで抽出し、あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥及び濃縮した。残渣を減圧蒸留（９０−１００℃／３−４ｍｍＨｇ）して、スピロ［４．５］デカン−６−オン（７．８５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３６−１．４３（２Ｈ，ｍ），１．５４−１．６３（４Ｈ，ｍ），１．６９−１．７４（４Ｈ，ｍ），１．７９−１．８６（２Ｈ，ｍ），２．０１−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．３８−２．４２（２Ｈ，ｍ）．
工程２
６０％水素化ナトリウム（４．５９ｇ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．５２ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）懸濁液に、アルゴン雰囲気下８５℃で、炭酸ジメチル（７．８９ｍＬ）を加えた。この混合液に、工程１と同様にして得られたスピロ［４．５］デカン−６−オン（８．７４ｇ）のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）溶液を１．５時間かけて滴下し、反応液を３時間加熱還流した。氷冷後、酢酸（７．３ｍＬ）、水（８５ｍＬ）及び酢酸エチル（１７５ｍＬ）を順次加えて有機層を分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝１：１００〜１：９０）で精製し、６−オキソ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸メチルエステル（９．９９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０７−１．１８（０．５Ｈ，ｍ），１．３９−１．５０（１．５Ｈ，ｍ），１．５３−１．８７（８．５Ｈ，ｍ），１．９８−２．２９（３Ｈ，ｍ），２．３７−２．４４（０．５Ｈ，ｍ），３．５７（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，６．２Ｈｚ），３．７４（１．５Ｈ，ｓ），３．７４（１．５Ｈ，ｓ），１２．４１（０．５Ｈ，ｓ）．
工程３
工程２で得られた６−オキソ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸メチルエステル（９．９９ｇ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液に酸化白金（０．２ｇ）を加え、水素雰囲気下（＜０．３Ｍｐａ）室温にて一夜撹拌した。次いで、反応液をセライトを用いて濾過し、濾液を濃縮した。残渣に酢酸エチル（３０ｍＬ）及びｎ−ヘキサン（３０ｍＬ）を加え不溶物を濾去した。濾液を濃縮後減圧乾燥して、６−ヒドロキシ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸メチルエステル（１０．１１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１８−２．１２（１３Ｈ，ｍ），２．３１−２．５６（２Ｈ，ｍ），２．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），３．６４−３．７５（４Ｈ，ｍ）．
工程４
工程３で得られた６−ヒドロキシ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸メチルエステル（１０．１ｇ）及びトリエチルアミン（１９．９ｍＬ）のクロロホルム（１００ｍＬ）溶液にメタンスルホニルクロリド（５．２ｍＬ）を氷冷下にて滴下し、反応液を室温にて２時間撹拌した。次いで、反応液にトリエチルアミン（１０ｍＬ）を加え、反応液を室温にて３０分間撹拌した。氷冷後、反応液に氷水（３０ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥及び濃縮して、粗６−メタンスルホニルオキシ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸メチルエステル（２２ｇ）を得た。
工程５
工程４で得られた粗６−メタンスルホニルオキシ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸メチルエステル（２２ｇ）のテトラヒドロフラン（１３５ｍＬ）溶液に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１３．８ｍＬ）を加え、反応液を６０℃にて１．５時間撹拌した。氷冷後、反応液に１規定塩酸水溶液（１０２ｍＬ）を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝３：９７〜２５：７５）で精製しスピロ［４．５］デカ−６−エン−７−カルボン酸メチルエステル（５．４８５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４−１．７５（１２Ｈ，ｍ），２．２２（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．３，６．３，１．９Ｈｚ），３．７２（３Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
工程６
工程５で得られた、スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−カルボン酸メチルエステル（３．５０ｇ）のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）溶液に、１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウムトルエン溶液（５４．６ｍＬ）をアルゴン雰囲気下−７０℃にて１５分かけて滴下し、反応液を−７０℃にて２時間撹拌した。−１５℃に昇温後、反応液に２規定塩酸水溶液（６０ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を順次加え有機層を分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝３：９７〜１５：８５）で精製し、スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−メタノール（２．３７５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５−１．３０（１Ｈ，ｍ），１．４２−１．４７（６Ｈ，ｍ），１．６０−１．６９（６Ｈ，ｍ），１．９７（２Ｈ，ｂｒｄｄ，Ｊ＝６．３，６．３Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｓ），５．４６（１Ｈ，ｓ）．
工程７
工程６で得られたスピロ［４．５］デカ−６−エン−７−メタノール（１．０ｇ）、実施例１の補助工程５と同様にして得られた（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−へキサ−４−イン酸メチルエステル（１．７７ｇ）及びトリフェニルホスフィン（２．６４ｇ）のテトラヒドロフラン（１４ｍＬ）溶液に、氷冷下で１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（２．２６ｇ）を加え、室温にて１．５時間撹拌した。反応液を濃縮し残渣にトルエン（１５ｍＬ）及びヘキサン（４５ｍＬ）を加え、室温にて１０分間撹拌した。反応液中の不溶物を濾去し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝４：９６〜８：９２）で精製し、（Ｓ）−３−［４−（スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ）−フェニル］−へキサ−４−イン酸メチルエステル（２．０８５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５−１．４８（６Ｈ，ｍ），１．６２−１．６９（６Ｈ，ｍ），１．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），２．０３（２Ｈ，ｂｒｄｄ，Ｊ＝６．３，６．３Ｈｚ），２．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．２，７．０Ｈｚ），２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．２，８．２Ｈｚ），３．６６（３Ｈ，ｓ），４．０２−４．０８（１Ｈ，ｍ），４．３３（２Ｈ，ｓ），５．５８（１Ｈ，ｓ），６．８４−６．８８（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．２７（２Ｈ，ｍ）．
工程８
工程７で得られた（Ｓ）−３−［４−（スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ）−フェニル］−へキサ−４−イン酸メチルエステル（１．３３ｇ）のテトラヒドロフラン（１３ｍＬ）−メタノール（１３ｍＬ）混合溶液に２規定水酸化ナトリウム水溶液（４．６ｍＬ）を加え、反応液を室温で一夜撹拌した。次いで、反応液に２規定塩酸水溶液（５．１ｍＬ）、酢酸エチル（１００ｍＬ）及び硫酸ナトリウム（５０ｇ）を順次加え、３０分間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝２０：８０）で精製し、目的の（Ｓ）−３−［４−（スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ）−フェニル］−へキサ−４−イン酸（８９５ｍｇ）を得た。
実施例８
（Ｓ）−３−［４−（スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸ナトリウム塩の製造
Figure 0004568779
実施例７と同様にして得られた（Ｓ）−３−［４−（スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸（１．１２ｇ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（２．９７ｍＬ）を加え、反応液を室温で１．５時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣をエタノールで２回共沸した。残渣を６０℃で１日減圧乾燥して、目的の（Ｓ）−３−［４−（スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸ナトリウム塩（１．１５ｇ）を得た。
実施例９
（Ｓ）−３−［４−（スピロ［５．５］ウンデカ−１−エン−２−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸の製造
工程１
シクロヘキサノンと１，５−ジブロモペンタンとから、実施例７の工程１から６と同様にしてスピロ［５．５］ウンデカ−１−エン−２−イル−メタノールを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４−１．５３（１２Ｈ，ｍ），１．５５−１．５７（１Ｈ，ｍ），１．６２（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝９．２，３．１Ｈｚ），１．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．５５（１Ｈ，ｓ）．
工程２
上記工程１で得られた化合物より実施例７の工程７から８と同様にして目的の化合物を得た。
実施例１０
（Ｓ）−３−［４−（スピロ［５．５］ウンデカ−１−エン−２−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸ナトリウム塩の製造
実施例９と同様にして得られた化合物より実施例８と同様にして目的の化合物を得た。
実施例１１
（Ｓ）−３−［４−（スピロ［４．４］ノナ−２−エン−２−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸の製造
Figure 0004568779
工程１
過マンガン酸カリウム（５５．３ｇ）の１規定水酸化ナトリウム（３００ｍＬ）水溶液に、シクロペンタンカルボアルデヒドより実施例１の工程１及び２と同様の方法で合成したスピロ［４．５］デカン−８−オン（１０．６ｇ）を加え、反応液を室温にて３時間撹拌した。次いで、反応液に亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、反応液を室温にて１５分間撹拌した。反応液中の不溶物を濾去し、濾液をジエチルエーテルで洗浄した。得られた水溶液に濃塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥及び濃縮し、３−（１−カルボキシルメチル−シクロペンチル）−プロピオン酸を含む粗生成物（１２．７５ｇ）を得た。
工程２
工程１で得られた３−（１−カルボキシルメチル−シクロペンチル）−プロピオン酸を含む粗生成物（１２．７５ｇ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）混合溶液に、ベンジルブロミド（１８．３ｍＬ）及び炭酸セシウム（５７ｇ）を５０℃にて順次加え、５０℃にて２時間撹拌した。次いで、反応液にベンジルブロミド（９ｍＬ）及び炭酸セシウム（３０ｇ）を追加し、反応液を６０℃にて４５分間加熱した。室温に冷却後、反応液に氷水を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を水洗、乾燥及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（容量比）＝１０：１）で精製し、３−（１−ベンジルオキシカルボニルメチル−シクロペンチル）−プロピオン酸ベンジルエステルを含む粗生成物（１４．９ｇ）を得た。
工程３
工程２で得られた３−（１−ベンジルオキシカルボニルメチル−シクロペンチル）−プロピオン酸ベンジルエステルを含む粗生成物（１４．９ｇ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．６ｇ）を加え、室温にて２時間撹拌した。次いで、反応液に酢酸（５ｍＬ）の水（１００ｍＬ）溶液を氷冷下にて滴下し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（容量比）＝２０：１〜１０：１）で精製し、３−オキソ−スピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ベンジルエステルを含む粗生成物（５．２３ｇ）を得た。
工程４
工程３で得られた３−オキソ−スピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ベンジルエステルを含む粗生成物（５．２３ｇ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（２５４ｍｇ）を氷冷下にて加え、氷冷下にて３０分間撹拌した。次いで、反応液に１０％硫酸水素カリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えメタノールを減圧留去した後酢酸エチルで抽出した。有機層を、乾燥及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（容量比）＝１０：１〜３：１）で精製し、３−ヒドロキシ−スピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ベンジルエステル（低極性異性体；１．２９ｇ、高極性異性体；２．２３ｇ）を得た。
低極性異性体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５−１．６６（９Ｈ，ｍ），１．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．１，１０．１Ｈｚ），１．９３−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），２．８０−２．８８（１Ｈ，ｍ），４．４６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５．１，７．４，３．８Ｈｚ），５．１７（２Ｈ，ｓ），７．３０−７．４２（５Ｈ，ｍ）．
高極性異性体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３７−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．６８−１．５２（７Ｈ，ｍ），１．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，３．２Ｈｚ），１．８２−１．９１（２Ｈ，ｍ），２．８８−２．９４（２Ｈ，ｍ），４．４５−４．５１（１Ｈ，ｍ），５．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．２９−７．４２（５Ｈ，ｍ）．
工程５
工程４で得られた３−ヒドロキシ−スピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ベンジルエステル（低極性異性体；１．２９ｇ、高極性異性体；２．２３ｇ）を、実施例１の工程５、工程５´、及び工程６と同様の条件で反応させて、スピロ［４．４］ノナ−２−エン−２−カルボン酸ベンジルエステル（３．２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７１−１．４４（８Ｈ，ｍ），２．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），２．５２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．１８（２Ｈ，ｓ），６．７５−６．７８（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．３９（５Ｈ，ｍ）．
工程６
工程５で得られたスピロ［４．４］ノナ−２−エン−２−カルボン酸ベンジルエステル（３．２ｇ）を、実施例１の工程７と同様の条件で反応させて、スピロ［４．４］ノナ−２−エン−２−イル−メタノール（１．８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５８−１．５４（４Ｈ，ｍ），１．６２−１．６８（４Ｈ，ｍ），２．２５−２．３０（４Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｓ），５．５３−５．５７（１Ｈ，ｍ）．
工程７
工程６で得られたスピロ［４．４］ノナ−２−エン−２−イル−メタノール（０．８ｇ）と実施例１の補助工程５と同様にして得られた（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ヘキサ−４−イン酸メチルエステル（１．６ｇ）とを、実施例１の工程８と同様の条件で反応させて、（Ｓ）−３−［４−（スピロ［４．４］ノナ−２−エン−２−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸メチルエステル（１．５５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５９−１．５６（４Ｈ，ｍ），１．６２−１．６７（４Ｈ，ｍ），１．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），２．２９−２．３３（４Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．３，６．８Ｈｚ），２．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．３，８．３Ｈｚ），３．６７（３Ｈ，ｓ），４．０３−４．０９（１Ｈ，ｍ），４．５２（２Ｈ，ｓ），５．６４−５．６８（１Ｈ，ｍ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
工程８
工程７で得られた（Ｓ）−３−［４−（スピロ［４．４］ノナ−２−エン−２−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸メチルエステル（１．５５ｇ）を、実施例１の工程９と同様の条件で反応させて、目的の（Ｓ）−３−［４−（スピロ［４．４］ノナ−２−エン−２−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸（１．３７ｇ）を得た。
実施例１２
（Ｓ）−３−［４−（スピロ［４．４］ノナ−２−エン−２−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸ナトリウム塩の製造
実施例１１で得られた化合物より、実施例２又は４と同様にして目的の化合物を得た。
実施例１３
（Ｓ）−３−［４−（スピロ［４．５］デカ−２−エン−２−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸の製造
工程１
シクロヘキサンカルボアルデヒドから、実施例１１の工程１から６と同様にしてスピロ［４．５］デカ−２−エン−２−イル−メタノールを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４９−１．３６（１０Ｈ，ｍ），２．１４−２．１９（４Ｈ，ｍ），４．１２−４．１６（２Ｈ，ｍ），５．４７−５．５０（１Ｈ，ｍ）．
工程２
上記工程１で得られた化合物より実施例１１の工程７から８と同様にして目的の化合物を得た。
実施例１４
（Ｓ）−３−［４−（スピロ［４．５］デカ−２−エン−２−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸ナトリウム塩の製造
実施例１３と同様にして得られた化合物より実施例１２と同様にして目的の化合物を得た。
実施例１５
（Ｓ）−３−［４−（スピロ［４．５］デカ−１−エン−２−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸の製造
Figure 0004568779
工程１
シクロヘキサンカルボアルデヒド（６．３ｍＬ）及び２−ヒドロキシ−３−ブテン酸メチルエステル（５ｍＬ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液に、パラトルエンスルホン酸１水和物（２０ｍｇ）を加え、反応液をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて１６．５時間加熱還流した。室温に冷却後、反応液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（容量比）＝５０：１〜１０：１）で精製し、４−（１−ホルミル−シクロへキシル）−ブタ−２−エン酸メチルエステル（３．７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０−１．４２（４Ｈ，ｍ），１．５３−１．５８（４Ｈ，ｍ），１．８５−１．９１（２Ｈ，ｍ），２．３３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ），３．７２（３Ｈ，ｓ），５．８４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．７，１．３Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，１５．７，７．８Ｈｚ），９．４８（１Ｈ，ｓ）．
工程２
工程１で得られた４−（１−ホルミル−シクロへキシル）−ブタ−２−エン酸メチルエステル（３．７ｇ）及びトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリド（１６３ｍｇ）のトルエン（８０ｍＬ）溶液に、トリエチルシラン（５．９ｍＬ）をアルゴン雰囲気下１０分間かけて滴下し、反応液を５５℃にて２７時間撹拌した。室温に冷却後、反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、乾燥及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（容量比）＝２０：１）で精製し、１−トリエチルシロキシ−スピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸メチルエステル（５．０ｇ）を得た。
工程３
工程２で得られた１−トリエチルシロキシ−スピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸メチルエステル（５．０ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、１Ｍテトラｎ−ブチルアンモニウムフルオリドテトラヒドロフラン溶液（１８．４ｍＬ）を加え、反応液を室温にて３０分間撹拌した。次いで、反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、乾燥及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（容量比）＝５：１）で精製し、１−ヒドロキシ−スピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸メチルエステル（低極性異性体；１．６ｇ、高極性異性体；０．９５ｇ）を得た。
高極性異性体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１７−１．５３（６Ｈ，ｍ），１．５８−１．６１（４Ｈ，ｍ），１．７６−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．８９−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），２．７１−２．７９（１Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．２Ｈｚ）．
工程４
工程３で得られた１−ヒドロキシ−スピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸メチルエステル（高極性異性体；０．９５ｇ）を、実施例１の工程５及び６と同様の条件で反応させて、スピロ［４．５］デカ−１−エン−２−カルボン酸メチルエステル（８００ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３９−１．５２（１０Ｈ，ｂｒｍ），１．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．５６（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．８Ｈｚ），３．７３（３Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｓ）．
工程５
工程４で得られたスピロ［４．５］デカ−１−エン−２−カルボン酸メチルエステル（８００ｍｇ）を、実施例１の工程７と同様の条件で反応させて、スピロ［４．５］デカ−１−エン−２−イル−メタノール（６７５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３３−１．５０（１４Ｈ，ｂｒｍ），１．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．５６（１Ｈ，ｓ）．
工程６
工程５で得られたスピロ［４．５］デカ−１−エン−２−イル−メタノール（５０ｍｇ）のクロロホルム（１ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（８７ｍｇ）及びＮ−ブロモ−スクシンイミド（８７ｍｇ）を氷冷下で加え、反応液を室温にて１時間撹拌した。次いで、反応液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製し、２−ブロモメチル−スピロ［４．５］デカ−１−エン（５５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３６−１．５１（１０Ｈ，ｂｒｍ），１．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．０４（２Ｈ，ｓ），５．７１（１Ｈ，ｓ）．
工程７
工程６で得られた２−ブロモメチル−スピロ［４．５］デカ−１−エン（５５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、実施例１の補助工程５と同様にして得られた（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ヘキサ−４−イン酸メチルエステル（６０ｍｇ）及び炭酸カリウム（９３ｍｇ）を加え、反応液を室温にて１５時間撹拌した。次いで、反応液に１規定塩酸水溶液を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を水洗後、乾燥及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（容量比）＝５０：１〜２０：１）で精製し、（Ｓ）−３−［４−（スピロ［４．５］デカ−１−エン−２−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸メチルエステル（７１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０−１．５９（１０Ｈ，ｂｒｍ），１．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），２．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．３，７．０Ｈｚ），２．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．３，７．８Ｈｚ），３．６７（３Ｈ，ｓ），４．０４−４．０８（１Ｈ，ｍ），４．５２（２Ｈ，ｓ），５．６８（１Ｈ，ｓ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
工程８
工程７で得られた（Ｓ）−３−［４−（スピロ［４．５］デカ−１−エン−２−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸メチルエステル（７１ｍｇ）を、実施例１の工程９と同様の条件で反応させて、目的の（Ｓ）−３−［４−（スピロ［４．５］デカ−１−エン−２−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸（５７ｍｇ）を得た。
実施例１６
（Ｓ）−３−［４−（スピロ［４．５］デカ−１−エン−２−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸ナトリウム塩の製造
実施例１５で得られた化合物より、実施例２又は４と同様にして目的の化合物を得た。
実施例１７
（Ｓ）−３−［４−（スピロ［４．４］ノナ−１−エン−２−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸の製造
工程１
シクロペンタンカルボアルデヒドから、実施例１５の工程１から５と同様にしてスピロ［４．４］ノナ−１−エン−２−イル−メタノールを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５６−１．４７（４Ｈ， ｍ），１．６９−１．６３（４Ｈ，ｍ），１．８０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），５．４８（１Ｈ，ｓ）．
工程２
上記工程１で得られた化合物より実施例１５の工程６から８と同様にして目的の化合物を得た。
実施例１８
（Ｓ）−３−［４−（スピロ［４．４］ノナ−１−エン−２−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸ナトリウム塩の製造
実施例１７で得られた化合物より実施例１６と同様にして目的の化合物を得た。
実施例１９
（３Ｓ）−３−［４−（１１，１１−ジメチル−スピロ［５．５］ウンデカ−７−エン−２−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸の製造
Figure 0004568779
工程１
４，４−ジメチル−シクロヘキサン−１，３−ジオン（６．０ｇ）のメタノール（８０ｍＬ）溶液に、パラトルエンスルホン酸１水和物（８１３ｍｇ）を加え、反応液を２時間加熱還流した。室温に冷却後、反応液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（容量比）＝３：１）で精製し、低極性異性体（３．７ｇ）及び高極性異性体（１．１ｇ）を得た。
低極性異性体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１２（６Ｈ，ｓ），１．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．６９（３Ｈ，ｓ），５．２７（１Ｈ，ｓ）．
高極性異性体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０（６Ｈ，ｓ），１．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．６８（３Ｈ，ｓ），５．２６（１Ｈ，ｓ）．
工程２
アルゴン雰囲気下、マグネシウム（２３７ｍｇ）に、５−ブロモ−１−ペンテン（１．１５ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を２０分かけて滴下し、反応液を室温にて３０分間撹拌した。この反応液に、工程１で得られた低極性異性体（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を氷冷下で滴下し、反応液を室温にて終夜撹拌した。次いで、反応液に１２％塩酸水溶液（１０ｍＬ）を氷冷下にて加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を水洗後、乾燥及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（容量比）＝１０：１）で精製し、４，４−ジメチル−３−ペンタ−４−エニル−シクロヘキサ−２−エノン（１．０７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１７（６Ｈ，ｓ），１．６１（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ），１．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．９５−５．０８（２Ｈ，ｍ），５．７５−５．８７（２Ｈ，ｍ）．
工程３
窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（２５０ｍｇ）のジエチルエーテル（２０ｍＬ）懸濁液に、工程２で得られた４，４−ジメチル−３−ペンタ−４−エニル−シクロヘキサ−２−エノン（１．０５ｇ）のジエチルエーテル（５ｍＬ）溶液を氷冷下にて滴下し、反応液を氷冷下にて３０分間撹拌した。次いで、反応液に水（０．２５ｍＬ）、４規定水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍＬ）及び水（０．７５ｍＬ）を順次滴下し、反応液を室温にて３０分間撹拌した。反応液中の不溶物を濾去し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（容量比）＝１５：１〜１０：１）で精製し、４，４−ジメチル−３−ペンタ−４−エニル−シクロヘキサ−２−エノール（８３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９８（３Ｈ，ｓ），１．０４（３Ｈ，ｓ），１．３２−１．６５（５Ｈ，ｍ），１．８３−１．９２（１Ｈ，ｍ），１．９２−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１２−４．２１（１Ｈ，ｍ），４．９３−５．０６（２Ｈ，ｍ），５．３７−５．４１（１Ｈ，ｍ），５．７５−５．９０（１Ｈ，ｍ）．
工程４
工程３で得られた４，４−ジメチル−３−ペンタ−４−エニル−シクロヘキサ−２−エノール（８１０ｍｇ）にギ酸（６０ｍＬ）を加え、反応液を室温にて２時間、５０℃にて３時間撹拌した。室温に冷却後、反応液に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を水洗後、乾燥及び濃縮した。残渣を工程３と同様の条件で還元し、１１，１１−ジメチル−スピロ［５．５］ウンデカ−７−エン−２−オール（３４０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８６（３Ｈ，ｓ），０．８９（３Ｈ，ｓ），１．１１（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝４．６，１１．６Ｈｚ），１．２１−１．４４（４Ｈ，ｍ），１．４９−１．７１（３Ｈ，ｍ），１．７９（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１１．６，２．１Ｈｚ），１．９８−２．０３（３Ｈ，ｍ），３．８２−３．８９（１Ｈ，ｍ），５．５７−５．６３（１Ｈ，ｍ），５．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．０Ｈｚ）．
工程５
工程４で得られた１１，１１−ジメチル−スピロ［５．５］ウンデカ−７−エン−２−オール（３２０ｍｇ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に、１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨウドキソル−３−（１Ｈ）−オン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン；７３５ｍｇ）を氷冷下にて加え、反応液を氷冷下にて３時間撹拌した。次いで、反応液に亜硫酸ナトリウム水溶液を加えクロロホルムを減圧下留去した。残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、乾燥及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（容量比）＝２０：１）で精製し、１１，１１−ジメチル−スピロ［５．５］ウンデカ−７−エン−２−オン（２９０ｍｇ）を得た。
工程６
工程５で得られた１１，１１−ジメチル−スピロ［５．５］ウンデカ−７−エン−２−オン（２９０ｍｇ）及び後述する補助工程で得られたジメチル（１−ジアゾ−２−オキソ−プロピル）−ホスホネート（４３５ｍｇ）のメタノール（６ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（４２０ｍｇ）を氷冷下にて加え、反応液を室温にて終夜撹拌した。次いで、反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を水洗後、乾燥及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（容量比）＝１５：１）で精製し、８−（１−メトキシメチリデン）−５，５−ジメチル−スピロ［５．５］ウンデカ−１−エン（２４０ｍｇ）を得た。
工程７
工程６で得られた８−（１−メトキシメチリデン）−５，５−ジメチル−スピロ［５．５］ウンデカ−１−エン（２４０ｍｇ）のアセトニトリル（６ｍＬ）溶液に１規定塩酸水溶液（１．１ｍＬ）を加え、反応液を室温にて３時間撹拌した。次いで、反応液に飽和食塩水を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を水洗、乾燥及び濃縮して得られた残渣を、メタノール（５．４ｍＬ）−水（０．６ｍＬ）混合溶液に溶解させた。この溶液に炭酸カリウム（１５０ｍｇ）を加え、反応液を室温にて２時間撹拌した。次いで、反応液に水を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を水洗後、乾燥及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（容量比）＝４０：１）で精製し、１１，１１−ジメチル−スピロ［５．５］ウンデカ−７−エン−２−カルボアルデヒド（１９５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９１−０．８６（６Ｈ，ｍ），１．０８−１．７９（９Ｈ，ｍ），１．９４−２．０６（３Ｈ，ｍ），２．４５−２．５６（１Ｈ，ｍ），５．６２−５．７０（１Ｈ，ｍ），５．７６−５．８３（１Ｈ，ｍ），９．５９−９．６３（１Ｈ，ｍ）．
工程８
工程７で得られた１１，１１−ジメチル−スピロ［５．５］ウンデカ−７−エン−２−カルボアルデヒド（１９５ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５５ｍｇ）を氷冷下にて加え、反応液を氷冷下にて１５分間撹拌した。次いで、反応液に０．５規定水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を水洗後、乾燥及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（容量比）＝１０：１〜５：１）で精製し、（１１，１１−ジメチル−スピロ［５．５］ウンデカ−７−エン−２−イル）−メタノール（１９０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），１．１７−１．８５（１０Ｈ，ｍ），１．９５−２．０２（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．４７（２Ｈ，ｍ），５．５９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．２，３．０Ｈｚ），５．８５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．２，２．３Ｈｚ）．
工程９
工程８で得られた（１１，１１−ジメチル−スピロ［５．５］ウンデカ−７−エン−２−イル）−メタノール（６７ｍｇ）と、実施例１の補助工程５と同様にして得られた（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ヘキサ−４−イン酸メチルエステル（７７ｍｇ）とを、実施例１の工程８と同様の条件で反応させて、（３Ｓ）−３−［４−（１１，１１−ジメチル−スピロ［５．５］ウンデカ−７−エン−２−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸メチルエステル（１１９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７（６Ｈ，ｓ），０．９０−０．９６（１Ｈ，ｍ），１．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），１．６８−１．３３（７Ｈ，ｍ），１．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），１．９８−２．１２（３Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．３，７．０Ｈｚ），２．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．３，８．３Ｈｚ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．６９−３．７６（２Ｈ，ｍ），４．０３−４．０９（１Ｈ，ｍ），５．６２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝３．０，１０．２Ｈｚ），５．８９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．２，２．０Ｈｚ），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）．
工程１０
工程９で得られた（３Ｓ）−３−［４−（１１，１１−ジメチル−スピロ［５．５］ウンデカ−７−エン−２−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸メチルエステル（１１９ｍｇ）を、実施例１の工程９と同様の条件で反応させて、目的の（３Ｓ）−３−［４−（１１，１１−ジメチル−スピロ［５．５］ウンデカ−７−エン−２−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸（１０４ｍｇ）を得た。
補助工程
窒素雰囲気下、６０％水素化ナトリウム（２．５ｇ）のトルエン（１００ｍＬ）−テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）懸濁液に、ジメチル２−オキソプロピルホスホネート（１０ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を氷冷下１０分間かけて滴下し、反応液を氷冷下にて１時間撹拌した。次いで、反応液にパラドデシルベンゼンスルホン酸アジド（２２ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を１０分間かけて滴下し、氷冷から室温にて３時間撹拌した。次いで、反応液を減圧下濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（容量比）＝１：１）で精製し、ジメチル（１−ジアゾ−２−オキソ−プロピル）−ホスホネート（４．２ｇ）を得た。
実施例２０
（３Ｓ）−３−［４−（１１，１１−ジメチル−スピロ［５．５］ウンデカ−７−エン−２−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸ナトリウム塩の製造
実施例１９で得られた化合物より、実施例２又は４と同様にして目的の化合物を得た。
実施例２１
３−［４−（スピロ［４．６］ウンデカ−２−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造
Figure 0004568779
工程１
３−エトキシシクロペンタ−２−エノン（２．３７ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、０．５Ｍ３−ブテニルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン溶液（３８．４ｍＬ）を窒素雰囲気下−７８℃にて１０分間かけて滴下し、−７８℃にて３時間、室温にて一夜撹拌した。次いで、反応液に２規定塩酸水溶液を加え３０分間撹拌した後、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３−（３−ブテニル）シクロペンタ−２−エノン（１．１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３７（４Ｈ，ｄｔｄ，Ｊ＝１７．９０，５．６５，２．９５Ｈｚ），２．５０−２．６１（４Ｈ，ｍ），５．０４−５．０９（２Ｈ，ｍ），５．７５−５．８９（１Ｈ，ｍ），５．９８（１Ｈ，ｓ）．
工程２
ヨウ化銅（Ｉ）（２．６ｇ）及び臭化リチウム（１．２ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）懸濁液に、０．５Ｍ３−ブテニルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン溶液（２６．５ｍＬ）を窒素雰囲気下−７８℃にて６分間かけて滴下し、反応液を−７８℃にて４０分間撹拌した。次いで、反応液に三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（０．５５４ｍＬ）を加え、５分後に工程１で得られた３−（３−ブテニル）シクロペンタ−２−エノン（０．６ｇ）を加えた。３０分後、反応液に三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（０．２５０ｍＬ）を加え、反応液を−７８℃にて２時間、ドライアイス−エタノール浴を取りはずし室温で一夜撹拌した。次いで、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液及び２８％アンモニア水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層をアンモニア水及び飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３，３−ジブタ−３−エニルシクロペンタノン（３８０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４８−１．５７（４Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１．９５−２．０９（４Ｈ，ｍ），２．１１（２Ｈ，ｓ），２．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．９５−５．０８（４Ｈ，ｍ），５．７９−５．８５（２Ｈ，ｍ）．
工程３
工程２で得られた３，３−ジブタ−３−エニルシクロペンタノン（３８０ｍｇ）のトルエン（８０ｍＬ）溶液をアルゴンで脱気し、ベンジリデン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（８４ｍｇ）を加え、反応液を６時間加熱還流した。室温に冷却後反応液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、スピロ［４．６］ウンデカ−８−エン−２−オン（３５０ｍｇ）を得た。
工程４
工程３で得られたスピロ［４．６］ウンデカ−８−エン−２−オン（３５０ｍｇ）と、実施例１９の補助工程と同様にして得られたジメチル（１−ジアゾ−２−オキソ−プロピル）−ホスホネート（７６８ｍｇ）とのメタノール（１０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（８３０ｍｇ）を氷冷下にて加え、反応液を氷冷下にて２．５時間撹拌した。次いで、反応液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥及び濃縮し、２−（１−メトキシメチリデン）スピロ［４．６］ウンデカ−８−エン（９００ｍｇ）を粗製物として得た。
工程５
工程４で得られた２−（１−メトキシメチリデン）スピロ［４．６］ウンデカ−８−エン粗製物（９００ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に１規定塩酸水溶液（２ｍＬ）を加え、室温にて４時間撹拌した。次いで、反応液を水中に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製しスピロ［４．６］ウンデカ−８−エン−２−カルボアルデヒド（４４ｍｇ）を得た。
工程６
工程５で得られたスピロ［４．６］ウンデカ−８−エン−２−カルボアルデヒド（４４ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（９ｍｇ）を加え、室温にて一夜撹拌した。次いで、反応液に塩酸水溶液を加え酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥及び濃縮しスピロ［４．６］ウンデカ−８−エン−２−メタノール（４４ｍｇ）を得た。
工程７
工程６で得られたスピロ［４．６］ウンデカ−８−エン−２−メタノール（４４ｍｇ）及び５％パラジウム炭素（４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）−エタノール（１ｍＬ）懸濁液を水素雰囲気下で３時間撹拌した。次いで、反応液をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製しスピロ［４．６］ウンデカン−２−メタノール（４３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４３，９．４２Ｈｚ），１．２４−１．３６（３Ｈ，ｍ），１．４４−１．５３（１２Ｈ，ｍ），１．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４０，７．７２Ｈｚ），１．７４−１．８３（１Ｈ，ｍ），２．１２−２．２２（１Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ）．
工程８
工程７で得られたスピロ［４．６］ウンデカン−２−メタノール（４３ｍｇ）、３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル（５１ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（７４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、氷冷下１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（４９ｍｇ）を加え、反応液を室温にて一夜撹拌した。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３−［４−（スピロ［４．６］ウンデカ−２−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（７５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，９．３Ｈｚ），１．４１−１．４９（１５Ｈ，ｍ），１．７７−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．４３（１Ｈ，ｍ），２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．６６（３Ｈ，ｓ），３．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
工程９
工程８で得られた３−［４−（スピロ［４．６］ウンデカ−２−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（７５ｍｇ）のエタノール（１ｍＬ）−テトラヒドロフラン（１ｍＬ）混合溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．２２ｍＬ）を加え、反応液を室温にて５時間撹拌した。次いで、反応液を濃縮し、残渣に２規定塩酸水溶液を滴下した。析出した結晶を濾取、水洗及び減圧乾燥し目的の３−［４−（スピロ［４．６］ウンデカ−２−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸（７０．６ｍｇ）を得た。
実施例２２
（Ｓ）−３−［４−（スピロ［４．５］デカ−８−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸の製造
Figure 0004568779
工程１
シクロペンタンカルボアルデヒドより実施例１の工程１及び２と同様の方法で合成したスピロ［４．５］デカン−８−オン（４．２ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、トリメチルシリルシアニド（２．９ｍＬ）及びテトラｎ−ブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、２２ｍＬ）を順次加え、反応液を室温にて４時間撹拌した。次いで、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥及び濃縮して、８−ヒドロキシ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（３．９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４１−１．４７（４Ｈ，ｍ），１．５４−１．６５（８Ｈ，ｍ），１．７６−１．８０（４Ｈ，ｍ）．
工程２
工程１で得られた、８−ヒドロキシ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（３．９ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液にピリジン（４．４ｍＬ）及び塩化チオニル（１．８ｍＬ）を順次加え、反応液を室温にて１５時間撹拌した。次いで、反応液に１規定塩酸水溶液を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を１規定塩酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥及び濃縮し、スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−カルボニトリル（２．８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３５−１．４４（４Ｈ，ｍ），１．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．６２−１．６７（４Ｈ，ｍ），２．０６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．４Ｈｚ），２．２４−２．３０（２Ｈ，ｍ），６．５５−６．５９（１Ｈ，ｍ）．
工程３
工程２で得られた、スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−カルボニトリル（２．８ｇ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液に濃硫酸（３ｍＬ）を加え、反応液を加熱還流下５日間撹拌した。室温に冷却後、反応液に水を加え酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝１：４）で精製し、スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−カルボン酸エチルエステル（２．８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３６−１．４２（４Ｈ，ｍ），１．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．６１−１．６６（４Ｈ，ｍ），２．０７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．６Ｈｚ），２．２９−２．３１（２Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．９０−６．９４（１Ｈ，ｍ）．
工程４
工程３で得られた、スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−カルボン酸エチルエステル（２．８ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（０．９９Ｍ、４１ｍＬ）をアルゴン雰囲気下−７８℃にて滴下し、反応液を−７８℃にて１時間撹拌した。次いで、反応液に２規定塩酸水溶液を加えて室温に戻した後酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で精製し、スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル−メタノール（１．９５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３７−１．４１（４Ｈ，ｍ），１．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．５９−１．６５（４Ｈ，ｍ），１．９０−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．０６（２Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｓ），５．６２（１Ｈ，ｓ）．
工程５
工程４で得られた、スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル−メタノール（０．７ｇ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）−メタノール（７ｍＬ）混合溶液に５％パラジウム炭素（７０ｍｇ）を加え、反応液を室温にて常圧水素雰囲気下１．５時間、０．３ＭＰａ加圧水素雰囲気下３時間撹拌した。次いで、反応液をセライトを用いて濾過した。濾液を濃縮し、残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶解した。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０．１４ｇ）を加え、反応液を室温にて３０分間撹拌した。反応液に１規定塩酸水溶液を加え酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝１：４）で精製し、スピロ［４．５］デカ−８−イル−メタノール（０．５２８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．００−１．１２（２Ｈ，ｍ），１．２３−１．６４（１５Ｈ，ｂｒｍ），３．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）．
工程６
工程５で得られた、スピロ［４．５］デカ−８−イル−メタノール（０．５２８ｇ）を、実施例１の工程８と同様の条件で反応させて、（Ｓ）−３−［４−（スピロ［４．５］デカ−８−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸メチルエステル（１．１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１３−１．２１（２Ｈ，ｍ），１．２７−１．２９（３Ｈ，ｍ），１．３３−１．４３（３Ｈ，ｍ），１．４８−１．６０（６Ｈ，ｍ），１．７１−１．７６（３Ｈ，ｍ），１．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），２．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．３，７．０Ｈｚ），２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．３，８．５Ｈｚ），３．６６（３Ｈ，ｓ），３．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．０２−４．０７（１Ｈ，ｍ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
工程７
工程６と同様にして得られた、（Ｓ）−３−［４−（スピロ［４．５］デカ−８−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸メチルエステル（１．３ｇ）を、実施例１の工程９と同様の条件で反応させて、目的の（Ｓ）−３−［４−（スピロ［４．５］デカ−８−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸（１．０９ｇ）を得た。
実施例２３
（Ｓ）−３−［４−（スピロ［４．５］デカ−８−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸ナトリウム塩の製造
実施例２２で得られた化合物より、実施例２又は４と同様にして目的の化合物を得た。
実施例２４
（Ｓ）−３−［４−（スピロ［５．５］ウンデカ−３−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸の製造
工程１
実施例１の工程２で得られた、スピロ［５．５］ウンデカン−３−オンから、実施例２２の工程１から５と同様にしてスピロ［５．５］ウンデカ−３−イル−メタノールを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１２−１．０２（４Ｈ，ｍ），１．２６−１．２１（４Ｈ，ｍ）， １．４２−１．３９（７Ｈ，ｍ），１．５７−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．６８−１．６５（２Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｂｒ ｓ）．
工程２
上記工程１で得られた化合物より実施例２２工程６から７と同様にして目的の化合物を得た。
実施例２５
（Ｓ）−３−［４−（スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸の製造
Figure 0004568779
工程１
実施例２２の工程４で得られた、スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル−メタノール（０．５ｇ）と実施例１の補助工程５と同様にして得られた（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ヘキサ−４−イン酸メチルエステル（０．８０３ｇ）とを実施例１の工程８と同様の条件で反応させて、（Ｓ）−３−［４−（スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸メチルエステル（１．０５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３７−１．４０（４Ｈ，ｍ），１．５２−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．６５（４Ｈ，ｍ），１．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１．９３−１．９６（２Ｈ，ｍ），２．０８−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．１，７．０Ｈｚ），２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．１，８．３Ｈｚ），３．６６（３Ｈ，ｓ），４．０３−４．０８（１Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｓ），５．７３（１Ｈ，ｓ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
工程２
工程１で得られた、（Ｓ）−３−［４−（スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸メチルエステル（１．０ｇ）を、実施例１の工程９と同様の条件で反応させて、目的の（Ｓ）−３−［４−（スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸（０．９２４ｇ）を得た。
実施例２６
（３Ｓ）−３−［４−（スピロ［４．５］デカ−２−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸の製造
Figure 0004568779
工程１
実施例１５の工程５で得られたスピロ［４．５］デカ−１−エン−２−イル−メタノール（５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、５％パラジウム炭素（５ｍｇ）を加え、反応液を常圧水素雰囲気下室温にて２０時間撹拌した。次いで、反応液をセライトを用いて濾過した後、濾液を濃縮し残渣をメタノール（１ｍＬ）に溶解した。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ）を加え、反応液を室温にて１時間撹拌した。次いで、反応液に１規定塩酸水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、乾燥及び濃縮して、スピロ［４．５］デカ−２−イル−メタノール（３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９５−１．０３（１Ｈ，ｍ），１．３１−１．４７（１２Ｈ，ｂｒｍ），１．６６−１．８１（３Ｈ，ｍ），２．１３−２．２３（１Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
工程２
工程１で得られたスピロ［４．５］デカ−２−イル−メタノール（３０ｍｇ）と実施例１の補助工程５と同様にして得られた（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ヘキサ−４−イン酸メチルエステル（５２ｍｇ）とを、実施例１の工程８と同様の条件で反応させて、（３Ｓ）−３−［４−（スピロ［４．５］デカ−２−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸メチルエステル（４９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．０，９．２Ｈｚ），１．３６−１．４９（１０Ｈ，ｍ），１．７８−１．８３（５Ｈ，ｍ），２．３８−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．３，７．０Ｈｚ），２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．３，８．５Ｈｚ），３．６６（３Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．０２−４．０７（１Ｈ，ｍ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
工程３
工程２で得られた（３Ｓ）−３−［４−（スピロ［４．５］デカ−２−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸メチルエステル（４９ｍｇ）を、実施例１の工程９と同様の条件で反応させて、目的の（３Ｓ）−３−［４−（スピロ［４．５］デカ−２−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸（２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４，９．６Ｈｚ），１．４８−１．２９（１３Ｈ，ｍ），１．８５−１．７９（５Ｈ，ｍ），２．４４−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．８４−２．６９（２Ｈ，ｍ），２．８４−２．６９（２Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．０６−４．０４（１Ｈ，ｂｒｍ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
実施例２７
（３Ｓ）−３−［４−（スピロ［４．５］デカ−２−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸ナトリウム塩の製造
実施例２６と同様にして得られた化合物から、実施例２又は４と同様にして目的の化合物を得た。
実施例２８
（３Ｓ）−３−［４−（スピロ［５．５］ウンデカ−２−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸の製造
工程１
実施例１の工程７と同様にして得られたスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−イル−メタノールから、実施例２６の工程１と同様にしてスピロ［５．５］ウンデカ−２−イル−メタノールを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），０．７５−０．９７（２Ｈ，ｍ），１．８１−１．１８（１６Ｈ，ｍ），３．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）．
工程２
上記工程１で得られた化合物より実施例２６の工程２から３と同様にして目的の化合物を得た。
実施例２９
（３Ｓ）−３−［４−（スピロ［５．５］ウンデカ−２−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸ナトリウム塩の製造
実施例２８と同様にして得られた化合物より実施例２７と同様にして目的の化合物を得た。
実施例３０
（３Ｓ）−３−［４−（スピロ［４．４］ノナ−２−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸の製造
工程１
実施例１７の工程１と同様にして得られたスピロ［４．４］ノナ−１−エン−２−イル−メタノールから、実施例２６の工程１と同様にしてスピロ［４．４］ノナ−２−イル−メタノールを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．０，３．３Ｈｚ），１．３８−１．３１（１Ｈ，ｍ），１．５３−１．４２（６Ｈ，ｍ），１．６４−１．５７（４Ｈ，ｍ），１．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，８．０Ｈｚ），１．８５−１．７５（１Ｈ，ｍ），２．２２（１Ｈ，ｔｔ， Ｊ＝１６．０，５．３Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
工程２
上記工程１で得られた化合物より実施例２６の工程２から３と同様にして目的の化合物を得た。
実施例３１
（３Ｓ）−３−［４−（スピロ［４．４］ノナ−２−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸ナトリウム塩の製造
実施例３０で得られた化合物より実施例２７と同様にして目的の化合物を得た。
実施例３２
（３Ｓ）−３−［４−（スピロ［５．５］ウンデカ−２−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸（キラル：Ａ）の製造
Figure 0004568779
工程１
実施例１の工程６と同様にして得られた、スピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−カルボン酸メチルエステル（３００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、５％パラジウム炭素（５０ｍｇ）を加え、反応液を０．３ＭＰａ加圧水素雰囲気下室温にて４時間撹拌した。次いで、反応液をセライトを用いて濾過した。濾液を減圧下濃縮して、スピロ［５．５］ウンデカン−２−カルボン酸メチルエステル（３００ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．２，４．１Ｈｚ），１．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），１．２２−１．５０（１３Ｈ，ｍ），１．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），１．８２−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．４７（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２．３，３．６Ｈｚ），３．６７（３Ｈ，ｓ）．
工程２
工程１と同様にして得られたスピロ［５．５］ウンデカン−２−カルボン酸メチルエステル（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）−メタノール（５ｍＬ）混合溶液に、２規定水酸化ナトリウム水溶液（３．５７ｍＬ）を加え、反応液を５０℃にて３時間撹拌した。室温に冷却後、反応液に２規定塩酸水溶液（３．５７ｍＬ）を加えた。反応液中のメタノールを減圧留去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後濃縮して、スピロ［５．５］ウンデカン−２−カルボン酸（４４０ｍｇ）を得た。
工程３
工程２と同様にして得られたスピロ［５．５］ウンデカン−２−カルボン酸（５７０ｍｇ）のクロロホルム（６ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（０．４２５ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０６ｍＬ）を加え、反応液を室温にて２．５時間撹拌した。次いで、反応液を濃縮し、得られた残渣をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解させた。この溶液にトリエチルアミン（１．２１ｍＬ）、（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（６７０ｍｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（３５ｍｇ）を氷冷下にて順次加え、反応液を室温にて１２時間撹拌した。次いで、反応液に氷水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸水素カリウム水溶液で洗浄後、乾燥及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（容量比）＝２０：１）で精製し、（４Ｒ）−４−ベンジル−３−（スピロ［５．５］ウンデカン−２−カルボニル）−オキサゾリジン−２−オン（低極性異性体（キラル：Ａ）；４３０ｍｇ、高極性異性体（キラル：Ｂ）；３９０ｍｇ）を得た。
低極性異性体（キラル：Ａ）：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９８−１．０６（１Ｈ，ｍ），１．１２−１．２９（３Ｈ，ｍ），１．３８−１．６３（１１Ｈ，ｍ），１．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），１．７８−１．８５（１Ｈ，ｍ），１．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２．２Ｈｚ），２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，９．５Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．２Ｈｚ），３．６７−３．７５（１Ｈ，ｍ），４．１４−４．２３（２Ｈ，ｍ），４．６５−４．７１（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．３７（５Ｈ，ｍ）．
高極性異性体（キラル：Ｂ）：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．０，４．６Ｈｚ），１．１８−１．２８（３Ｈ，ｍ），１．３７−１．６６（１１Ｈ，ｍ），１．６７−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．９１−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．５Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．３Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２．１，３．３Ｈｚ），４．１４−４．２４（２Ｈ，ｍ），４．６３−４．６９（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
ここで、キラル：Ａは、例えば下記式；
Figure 0004568779
が示すように、スピロジャンクション炭素原子が不斉炭素であるとき、低極性異性体におけるスピロジャンクション炭素原子のキラリティを表わす。また、同化合物を原料として得られる以下の化合物は、その命名の末尾に（キラル：Ａ）と表記する。
キラル：Ｂは、同様に高極性異性体におけるスピロジャンクション炭素原子のキラリティを表わす。また、同化合物を原料として得られる以下の化合物は、その命名の末尾に（キラル：Ｂ）と表記する。
工程４
窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（５５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）懸濁液に、工程３で得られた（４Ｒ）−４−ベンジル−３−（スピロ［５．５］ウンデカン−２−カルボニル）−オキサゾリジン−２−オン（キラル：Ａ）（４２５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を氷冷下で滴下し、反応液を氷冷から室温にて１．５時間撹拌した。次いで、反応液に水（０．０６ｍＬ）、４規定水酸化ナトリウム水溶液（０．０６ｍＬ）及び水（０．１８ｍＬ）を順次加え、反応液を室温にて３０分間撹拌した。反応液中に析出した不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝１：２０〜１：１０）で精製して、スピロ［５．５］ウンデカ−２−イル−メタノール（キラル：Ａ）（１８５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），０．７５−０．９７（２Ｈ，ｍ），１．８１−１．１８（１６Ｈ，ｍ），３．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）．
工程５
工程４で得られたスピロ［５．５］ウンデカ−２−イル−メタノール（キラル：Ａ）（１００ｍｇ）と実施例１の補助工程５と同様にして得られた（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ヘキサ−４−イン酸メチルエステルとを、実施例１の工程８と同様の条件で反応させて、（３Ｓ）−３−［４−（スピロ［５．５］ウンデカ−２−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸メチルエステル（キラル：Ａ）（２００ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），０．８６−０．９９（２Ｈ，ｍ），１．３０−１．２０（３Ｈ，ｍ），１．４９−１．３７（９Ｈ，ｍ），１．６５−１．７９（２Ｈ，ｍ），１．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１．８７−１．９９（２Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．２，８．４Ｈｚ），２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．２，８．４Ｈｚ），３．６５−３．７２（５Ｈ，ｍ），４．０３−４．０７（１Ｈ，ｍ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
工程６
工程５で得られた（３Ｓ）−３−［４−（スピロ［５．５］ウンデカ−２−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸メチルエステル（キラル：Ａ）（２００ｍｇ）を、実施例１の工程９と同様の条件で反応させて、目的の（３Ｓ）−３−［４−（スピロ［５．５］ウンデカ−２−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸（キラル：Ａ）（１９０ｍｇ）を得た。
実施例３３
（３Ｓ）−３−［４−（スピロ［５．５］ウンデカ−２−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸ナトリウム塩（キラル：Ａ）の製造
実施例３２で得られた化合物から、実施例２又は４と同様にして目的の化合物を得た。
実施例３４
（３Ｓ）−３−［４−（スピロ［５．５］ウンデカ−２−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸（キラル：Ｂ）の製造
工程１
実施例３２の工程３で得られた高極性異性体（キラル：Ｂ）から、実施例３２の工程４と同様にしてスピロ［５．５］ウンデカ−２−イル−メタノール（キラル：Ｂ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），０．７５−０．９７（２Ｈ，ｍ），１．８１−１．１８（１６Ｈ，ｍ），３．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）．
工程２
上記工程１で得られた化合物より実施例３２の工程５から６と同様にして目的の化合物を得た。
実施例３５
（３Ｓ）−３−［４−（スピロ［５．５］ウンデカ−２−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸ナトリウム塩（キラル：Ｂ）の製造
実施例３４と同様にして得られた化合物より実施例３３と同様にして目的の化合物を得た。
実施例３６
（３Ｓ）−３−［４−（スピロ［４．５］デカ−７−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸（キラル：Ａ）の製造
工程１
シクロペンタンカルボアルデヒドから、実施例１の工程１から工程６及び工程６´と同様にして得たスピロ［４．５］デカ−７−エン−７−カルボン酸メチルエステルを用い、実施例３２の工程１から３と同様にして（４Ｒ）−４−ベンジル−３−（スピロ［４．５］デカン−７−カルボニル）−オキサゾリジン−２−オンの低極性異性体（キラル：Ａ）及び高極性異性体（キラル：Ｂ）を得た。
低極性異性体（キラル：Ａ）：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２−１．７５（１５Ｈ，ｍ），１．９０−１．９６（１Ｈ，ｍ），２．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．５Ｈｚ），３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．４Ｈｚ），３．５９−３．６７（１Ｈ，ｍ），４．１５−４．２３（２Ｈ，ｍ），４．６３−４．６９（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３６（３Ｈ，ｍ）．
高極性異性体（キラル：Ｂ）：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３−１．８３（１６Ｈ，ｍ），２．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．６Ｈｚ），３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．２Ｈｚ），３．５７−３．６５（１Ｈ，ｍ），４．１５−４．２２（２Ｈ，ｍ），４．６５−４．７１（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３６（３Ｈ，ｍ）．
工程２
工程１で得られた低極性異性体（キラル：Ａ）から、実施例３２の工程４と同様にしてスピロ［４．５］デカ−７−イル−メタノール（キラル：Ａ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８４（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，１２．７，１２．７，３．９ Ｈｚ），０．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．７，１２．７Ｈｚ），１．１５（１Ｈ，ｄｄｄ， Ｊ＝１２．７，１２．７，３．９Ｈｚ），１．２５−１．６７（１４Ｈ，ｍ），１．７１−１．７８（１Ｈ，ｍ），３．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）．
工程３
工程２で得られた化合物より実施例３２の工程５から６と同様にして目的の化合物を得た。
実施例３７
（３Ｓ）−３−［４−（スピロ［４．５］デカ−７−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸ナトリウム塩（キラル：Ａ）の製造
実施例３６で得られた化合物より実施例３３と同様にして目的の化合物を得た。
実施例３８
（３Ｓ）−３−［４−（スピロ［４．５］デカ−７−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸（キラル：Ｂ）の製造
工程１
実施例３６工程１で得られた高極性異性体（キラル：Ｂ）から、実施例３２の工程４と同様にしてスピロ［４．５］デカ−７−イル−メタノール（キラル：Ｂ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８４（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，１２．７，１２．７，３．９ Ｈｚ），０．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．７，１２．７Ｈｚ），１．１５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，１２．７，３．９Ｈｚ），１．２４−１．６７（１４Ｈ，ｍ），１．７１−１．７８（１Ｈ，ｍ），３．４３（２Ｈ，ｂｒ ｓ）．
工程２
上記工程１で得られた化合物より実施例３２の工程５から６と同様にして目的の化合物を得た。
実施例３９
（３Ｓ）−３−［４−（スピロ［４．５］デカ−７−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸ナトリウム塩（キラル：Ｂ）の製造
実施例３８で得られた化合物より実施例３３と同様にして目的の化合物を得た。
実施例４０
３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−［４−（スピロ［５．５］ウンデカ−２−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造
Figure 0004568779
工程１
実施例１の補助工程３と同様にして得られた、３−（４−ヒドロキシフェニル）−へキサ−４−イン酸（３．０ｇ）のトルエン（３０ｍＬ）−メタノール（１０ｍＬ）混合溶液に、トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン溶液（２Ｍ、８．８ｍＬ）を氷冷下８分間かけて滴下し、反応液を室温にて２時間撹拌した。次いで、反応液を濃縮し、残渣をクロロホルム（６０ｍＬ）に溶解させた。この溶液に３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．６ｍＬ）及びカンファースルホン酸（０．１７ｇ）を氷冷下順次加え、反応液を氷冷下にて２時間撹拌した。次いで、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、メタノールを減圧留去し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝１：４〜１：３）で精製し、３−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸メチルエステル（４．０７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５７−１．７３（３Ｈ，ｍ），１．８２−１．８９（５Ｈ，ｍ），１．９６−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．３，７．０Ｈｚ），２．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．３，８．６Ｈｚ），３．５９−３．６１（１Ｈ，ｍ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．８７−３．９４（１Ｈ，ｍ），４．０５−４．０９（１Ｈ，ｍ），５．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
工程２
工程１で得られた３−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸メチルエステル（４．０７ｇ）の酢酸エチル（７０ｍＬ）溶液にキノリン（１．５２ｍＬ）及び５％パラジウム−硫酸バリウム（０．４ｇ）を順次加え、反応液を常圧水素雰囲気下室温にて１５．５時間撹拌した。次いで、反応液をセライトを用いて濾過した後、濾液に水と１規定塩酸水溶液とを加え酢酸エチルで抽出した。有機層を１規定塩酸水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥及び濃縮して、（Ｚ）−３−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−エン酸メチルエステル（３．８３ｇ）を得た。
工程３
工程２で得られた、（Ｚ）−３−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−エン酸メチルエステル（３．８３ｇ）のジオキサン（６０ｍＬ）−水（１５ｍＬ）混合溶媒に２，６−ルチジン（２．８ｍＬ）を加え、続いて四酸化オスミウムのｔｅｒｔ−ブタノール溶液（５ｍｇ／ｍＬ、１２ｍＬ）を５分間かけて滴下し、反応液を室温で３分間撹拌した。次いで、反応液に過ヨウ素酸ナトリウム水溶液（１０．３ｇ／２５ｍＬ）を７分間で滴下し、反応液を室温で２時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え有機層を分離した。有機層を１規定塩酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝１：４〜１：３）で精製し、４−オキソ−３−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−酪酸メチルエステル（２．５９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５７−１．７２（３Ｈ，ｍ），１．８４−１．８８（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．０３（１Ｈ，ｍ），２．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．９，６．２Ｈｚ），３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．９，８．３Ｈｚ），３．５８−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．６６（３Ｈ，ｓ），３．８５−３．９３（１Ｈ，ｍ），４．１５−４．０７（１Ｈ，ｍ），５．４１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），７．０４−７．１２（４Ｈ，ｍ），９．６７（１Ｈ，ｓ）．
工程４
工程３で得られた、４−オキソ−３−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−酪酸メチルエステル（１．２９ｇ）のメタノール（１３ｍＬ）溶液に、カンファースルホン酸（９８ｍｇ）を加え、反応液を室温で６時間撹拌した。次いで、反応液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．４２ｍＬ）を加え、反応液を濃縮した。残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝１：２〜２：３）で精製し、３−（４−ヒドロキシフェニル）−４，４−ジメトキシ酪酸メチルエステル（０．９９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．７，９．０Ｈｚ），２．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．７，５．７Ｈｚ），３．２９（３Ｈ，ｓ），３．３９−３．４３（１Ｈ，ｍ），３．５８（３Ｈ，ｓ），４．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｓ），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）．
工程５
工程４で得られた３−（４−ヒドロキシフェニル）−４，４−ジメトキシ酪酸メチルエステル（０．２５７ｇ）と、後述する補助工程１で得られた２−ブロモメチル−スピロ［５．５］ウンデカン（０．２２５ｇ）とのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（０．５９７ｇ）を加え、反応液を８０℃にて２．５時間撹拌した。次いで、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝１：２０〜１：６）で精製し、４，４−ジメトキシ−３−［４−（スピロ［５．５］ウンデカ−２−イルメトキシ）−フェニル］−酪酸メチルエステル（０．２９７ｇ）を得た。
工程６
工程５と同様にして得られた４，４−ジメトキシ−３−［４−（スピロ［５．５］ウンデカ−２−イルメトキシ）−フェニル］−酪酸メチルエステル（８２０ｍｇ）のアセトン（８ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を１時間おきに３回に分けて加え、反応液を室温にて３時間撹拌した。次いで、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を氷冷下にて加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、乾燥及び濃縮して粗アルデヒド体を得た。この粗アルデヒド体のｔｅｒｔ−ブタノール（６ｍＬ）−水（１．５ｍＬ）混合溶液にリン酸二水素ナトリウム（８８ｍｇ）、２−メチル−２−ブテン（０．３ｍＬ）及び亜塩素酸ナトリウム（２１８ｍｇ）を順次加え、反応液を室温にて１時間撹拌した。次いで、反応液に１規定塩酸水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥及び濃縮して２−［４−（スピロ［５．５］ウンデカ−２−イルメトキシ）−フェニル］−スクシン酸４−メチルエステル（３１０ｍｇ）を得た。
工程７
工程６で得られた２−［４−（スピロ［５．５］ウンデカ−２−イルメトキシ）−フェニル］−スクシン酸４−メチルエステル（３１０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１６３ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１１５ｍｇ）及びメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（２Ｍ、０．５３ｍＬ）を順次加え、反応液を室温にて１３時間撹拌した。次いで、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を１規定塩酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝１：１）で精製し、Ｎ−メチル−３−［４−（スピロ［５．５］ウンデカ−２−イルメトキシ）−フェニル］−スクシンアミド酸メチルエステル（２７８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），０．８８−１．０２（２Ｈ，ｍ），１．２１−１．２９（２Ｈ，ｍ），１．３８−１．５４（１０Ｈ，ｍ），１．６６−２．０２（４Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６，６．３Ｈｚ），２．７５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６，８．５Ｈｚ），３．６６（３Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．８Ｈｚ），３．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．３Ｈｚ），５．３６−５．４３（１Ｈ，ｍ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
工程８
工程７で得られたＮ−メチル−３−［４−（スピロ［５．５］ウンデカ−２−イルメトキシ）−フェニル］−スクシンアミド酸メチルエステル（１７８ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液にアジ化ナトリウム（８５ｍｇ）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２９ｍＬ）を順次加え、反応液を室温にて２４時間撹拌した。次いで、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥及び濃縮した。残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝１：１）で精製し、３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−［４−（スピロ［５．５］ウンデカ−２−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（４１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），０．８６−０．９９（２Ｈ，ｍ），１．１９−１．２８（２Ｈ，ｍ），１．３６−１．９９（１４Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．４，５．５Ｈｚ），３．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．４，８．８Ｈｚ），３．６３−３．７０（５Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，８．８Ｈｚ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
工程９
工程８で得られた３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−［４−（スピロ［５．５］ウンデカ−２−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（４１ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）−メタノール（０．５ｍＬ）−水（０．５ｍＬ）混合溶液に２規定水酸化ナトリウム水溶液（０．１４４ｍＬ）を加え、反応液を室温にて１８時間撹拌した。次いで、反応液に１規定塩酸水溶液（０．３ｍＬ）を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥及び濃縮した。残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸：酢酸エチル：クロロホルム（容量比）＝０．１：１：１０）で精製し、目的の３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−［４−（スピロ［５．５］ウンデカ−２−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸（３９ｍｇ）を得た。
補助工程１
実施例１の工程７と同様にして得られたスピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−イル−メタノールから、実施例２６の工程１と同様にして得られた、スピロ［５．５］ウンデカ−２−イルメタノール（０．６５ｇ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（１．１２ｇ）及びＮ−ブロモスクシンイミド（０．７６ｇ）を順次加え、反応液を室温にて１９時間撹拌した。次いで、反応液にヘキサンを加え析出した固体を濾別し濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝１：４）で精製し、２−ブロモメチル−スピロ［５．５］ウンデカン（０．８３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），０．８１−０．９６（２Ｈ，ｍ），１．１９−１．２４（２Ｈ，ｍ），１．９１−１．３６（１４Ｈ，ｍ），３．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
実施例４１
３−エトキシ−３−［４−（スピロ［５．５］ウンデカ−１−エン−２−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造
Figure 0004568779
工程１
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２４．４ｇ）のトルエン（１００ｍＬ）懸濁液に、撹拌しながらシクロヘキサノン（１０．６７ｇ）及び１，５−ジブロモペンタン（２５ｇ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液を加え、混合物を１００℃にて４時間撹拌した。室温に冷却後、生成した固体を濾去しトルエンで洗浄した。濾液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝１：１５）で精製し、スピロ［５．５］ウンデカン−１−オン（１１．８５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０−１．５１（８Ｈ，ｍ），１．６６−１．７４（４Ｈ，ｍ），１．７９−１．９１（４Ｈ，ｍ），２．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
工程２
６０％水素化ナトリウム（５．７ｇ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．６ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）懸濁液に、撹拌しながら炭酸ジメチル（９．６ｍＬ）を室温で加え、反応液を加熱還流した。この反応液に工程１で得られたスピロ［５．５］ウンデカン−１−オン（１１．８５ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を１時間かけて滴下し、反応液を２時間加熱還流した。氷冷後、反応液に酢酸（１４．６ｍＬ）を滴下した。次いで、反応液を飽和食塩水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝１：１５）で精製し、１−オキソ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−カルボン酸メチルエステル（１３．０２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９−１．７４（８Ｈ，ｍ），１．７８−１．９８（６Ｈ，ｍ），２．１６−２．２２（２Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），１２．６４（１Ｈ，ｍ）．
工程３
工程２で得られた１−オキソ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−カルボン酸メチルエステル（１３．０２ｇ）のメタノール（３００ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２．２ｇ）を氷冷下にて少量ずつ加え、反応液を氷冷下にて３０分間撹拌した。次いで、反応液に飽和食塩水を加え、続いて２規定塩酸水溶液を気体の発生が止まるまで滴下し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝１：８〜１：５）で精製し、トランス−１−ヒドロキシ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−カルボン酸メチルエステル（２．７４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８２（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１３．６，５．０Ｈｚ），１．０７−１．２２（２Ｈ，ｍ），１．３１−１．６７（１０Ｈ，ｍ），１．８４−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．１７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．０，４．２Ｈｚ），２．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），２．５２−２．５９（１Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７，４．２Ｈｚ），３．７１（３Ｈ，ｓ）．
工程４
工程３で得られたトランス−１−ヒドロキシ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−カルボン酸メチルエステル（２．７４ｇ）のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２．０２ｍＬ）を加えた。この反応液にメタンスルホニルクロリド（１．０３ｍＬ）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液を氷冷下にて滴下し、反応液を室温にて一夜撹拌した。次いで、反応液に水を加えて洗浄した後、分離した有機層を乾燥及び濃縮した。残渣にテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）と１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３．６２ｍＬ）とを加え、反応液を６０℃で３時間加熱した。室温に冷却後、反応液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を１規定塩酸水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝１：８）で精製しスピロ［５．５］ウンデカ−１−エン−２−カルボン酸メチルエステル（２．０７５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３２−１．６５（１４Ｈ，ｍ），２．２０−２．２７（２Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｓ）．
工程５
工程４で得られた、スピロ［５．５］ウンデカ−１−エン−２−カルボン酸メチルエステル（２．０７ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、−７０℃アルゴン雰囲気下で、１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウムトルエン溶液（３０ｍＬ）を１５分かけて滴下し、反応液を−７０℃で１時間撹拌した。次いで、反応液にメタノール（２ｍＬ）と６規定塩酸水溶液（５ｍＬ）を注意深く加え、室温に戻した。この反応液を飽和食塩水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝１：５）で精製し、スピロ［５．５］ウンデカ−１−エン−２−メタノール（１．６８５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４−１．５３（１２Ｈ，ｍ），１．５５−１．５７（１Ｈ，ｍ），１．６２（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝９．２，３．１Ｈｚ），１．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．５５（１Ｈ，ｓ）．
工程６
工程５と同様にして得られたスピロ［５．５］ウンデカ−１−エン−２−メタノール（３．１８９ｇ）、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．５８９ｇ）及びトリフェニルホスフィン（５．５６ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に氷冷下、９４％１，１’−ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４．４４６ｍＬ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を滴下し、反応液を室温にて一夜撹拌した。次いで、反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝１：９）で精製し、４−（スピロ［５．５］ウンデカ−１−エン−２−イルメトキシ）−ベンズアルデヒド（４．２７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４−１．５１（１２Ｈ，ｍ），１．６０−１．６８（２Ｈ，ｍ），２．０３（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．２，２．７Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｓ），５．７０（１Ｈ，ｓ），７．０１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．３，２．３Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．３，２．３Ｈｚ），９．８９（１Ｈ，ｓ）．
工程７
酢酸エチル（２．２ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、−７８℃アルゴン雰囲気下で２Ｍリチウムジイソプロピルアミドヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン溶液（１１．２５ｍＬ）を１５分かけて滴下し、反応液を−７８℃で３０分間撹拌した。次いで、反応液に、工程６で得られた４−（スピロ［５．５］ウンデカ−１−エン−２−イルメトキシ）−ベンズアルデヒド（４．２７ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を１０分かけて滴下し、反応液を−７８℃で４０分間撹拌した。室温に昇温後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を注意深く加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝１：４〜１：３）で精製し、３−ヒドロキシ−３−［４−（スピロ［５．５］ウンデカ−１−エン−２−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸エチルエステル（４．９８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１０．４，２．７Ｈｚ），１．３０−１．４９（８Ｈ，ｍ），１．５４（２Ｈ，ｓ），１．６４（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝９．２，３．１Ｈｚ），２．０１−２．０４（４Ｈ，ｍ），２．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．２，３．９Ｈｚ），２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．４，９．３Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），４．１５−４．２２（２Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｓ），５．０８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．１，３．４Ｈｚ），５．６７（１Ｈ，ｓ），６．９０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．３，２．５Ｈｚ），７．２５−７．２９（２Ｈ，ｍ）．
工程８
工程７で得られた３−ヒドロキシ−３−［４−（スピロ［５．５］ウンデカ−１−エン−２−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸エチルエステル（４．９８ｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．９７ｍＬ）とのクロロホルム（１００ｍＬ）溶液に氷冷下で１Ｍテトラフルオロほう酸トリエチルオキソニウムのジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）を５分かけて加え、反応液を氷冷下にて１０分間、室温で２．５時間撹拌した。次いで、反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝１：５）で精製し、３−エトキシ−３−［４−（スピロ［５．５］ウンデカ−１−エン−２−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸エチルエステル（２．１７５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，３．１Ｈｚ），１．３１−１．５０（１０Ｈ，ｍ），１．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），１．６４（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝９．２，３．１Ｈｚ），２．０６（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．８，７．１Ｈｚ），２．５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０，５．１Ｈｚ），２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０，８．９Ｈｚ），３．２８−３．４１（２Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．１，２．１Ｈｚ），４．３５（２Ｈ，ｓ），４．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．１Ｈｚ），５．６７（１Ｈ，ｓ），６．８９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ）．
工程９
工程８と同様にして得られた３−エトキシ−３−［４−（スピロ［５．５］ウンデカ−１−エン−２−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸エチルエステル（３．１６９ｇ）のエタノール（１０ｍＬ）−テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）混合溶液に氷冷下、４規定水酸化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を加え、反応液を室温で１０分間撹拌した。次いで、反応液にエタノール（５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を追加し反応液を室温で一夜撹拌した。次いで、反応液を飽和食塩水で希釈し、２規定塩酸水溶液（８ｍＬ）を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥及び濃縮し、３−エトキシ−３−［４−（スピロ［５．５］ウンデカ−１−エン−２−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸（２．９５ｇ）を得た。
実施例４２
（−）−３−エトキシ−３−［４−（スピロ［５．５］ウンデカ−１−エン−２−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造
Figure 0004568779
工程１
実施例４１で得られた３−エトキシ−３−［４−（スピロ［５．５］ウンデカ−１−エン−２−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸（２．９５ｇ）とトリエチルアミン（３．３ｍＬ）とのテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液に、−３５℃にて塩化ピバロイル（１．２６５ｍＬ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を滴下し、反応液を−３５〜−３０℃で３０分間撹拌した。次いで、反応液に（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（１．８２ｇ）及び臭化リチウム（８９２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下し、反応液を撹拌しながら２時間かけて０℃まで昇温した。この反応液を氷水中に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥及び濃縮した。残渣を中圧分取シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝１：５）で精製し、（Ｒ）−４−ベンジル−３−｛３−エトキシ−３−［４−（スピロ［５．５］ウンデカ−１−エン−２−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオニル｝オキサゾリジン−２−オンを得た。
低極性ジアステレオマー（１．２４ｇ）１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３４−１．５４（１５Ｈ，ｍ），１．６４（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝９．２，３．１Ｈｚ），２．０２−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，９．４Ｈｚ），３．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１，５．０Ｈｚ），３．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，３．１Ｈｚ），３．３７（２Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１６．５，７．０，２．７Ｈｚ），３．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．２，８．７Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｓ），４．６２−４．６８（１Ｈ，ｍ），４．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．１Ｈｚ），５．６７（１Ｈ，ｓ），６．８８−６．９２（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．３６（７Ｈ，ｍ）．
高極性ジアステレオマー（１．１８ｇ）１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ），１．３４−１．４９（９Ｈ，ｍ），１．５５（２Ｈ，ｓ），１．６４（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝９．２，３．１Ｈｚ），２．０４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），２．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，９．５Ｈｚ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．２，４．１Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．３Ｈｚ），３．３４−３．４１（２Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．２，９．４Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．６，５．０Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｓ），４．６７−４．７２（１Ｈ，ｍ），４．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．１Ｈｚ），５．６７（１Ｈ，ｓ），６．９０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ），７．１５−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．３４（５Ｈ，ｍ）．
工程２
工程１で得られた（Ｒ）−４−ベンジル−３−｛３−エトキシ−３−［４−（スピロ［５．５］ウンデカ−１−エン−２−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオニル｝オキサゾリジン−２−オン（高極性ジアステレオマー１．１７８ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）溶液に、氷冷下にて４規定水酸化リチウム水溶液（１．１ｍＬ）と３０％過酸化水素水（０．８８ｍＬ）との混合物を加え、反応液を室温にて撹拌した。１．５時間後と５．５時間後、反応液に４規定水酸化リチウム水溶液（０．５５ｍＬ）と３０％過酸化水素水（０．４４ｍＬ）との混合物を追加し室温にて撹拌した。７時間後、反応液に亜硫酸ナトリウム（２．７８５ｇ）及び硫酸水素カリウム（１．２ｇ）水溶液（３０ｍＬ）を氷冷下にて順次加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝１：３）で精製し目的の（−）−３−エトキシ−３−［４−（スピロ［５．５］ウンデカ−１−エン−２−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸（４４３ｍｇ）を得た。
この化合物の比旋光度は、以下の通りであった。
［α］Ｄ ２５＝−３３．３°（ｃ１．０２０，ＥｔＯＨ）
実施例４３
（−）−３−エトキシ−３−［４−（スピロ［５．５］ウンデカ−１−エン−２−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸ナトリウム塩の製造
実施例４２で得られた化合物から、実施例２又は４と同様にして目的の化合物を得た。
実施例４４
（＋）−３−エトキシ−３−［４−（スピロ［５．５］ウンデカ−１−エン−２−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造
実施例４２の工程１で得られた低極性ジアステレオマーより、実施例４２工程２と同様にして目的の化合物を得た。
実施例４５〜８９
実施例１〜４４のいずれかの製造方法と同様にして、表１〜１３に記載の化合物を製造した。
実施例９０
（Ｓ）−３−［４−（スピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸 ０．５カルシウム塩の製造
Figure 0004568779
実施例２と同様にして得られた、（Ｓ）−３−［４−（スピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸 ナトリウム塩（２．３３ｇ）の水（６０ｍＬ）溶液に０．１Ｍ塩化カルシウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、混合液を室温にて１時間撹拌した。析出した固体を濾取後、乾燥して（Ｓ）−３−［４−（スピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸 ０．５カルシウム塩（１．８２ｇ）を得た。
実施例９１
（Ｓ）−３−［４−（スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸 ０．５カルシウム塩の製造
Figure 0004568779
実施例８と同様にして得られた、（Ｓ）−３−［４−（スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸 ナトリウム塩（２．５０ｇ）の水（３５ｍＬ）溶液に０．１Ｍ塩化カルシウム水溶液（３３．４ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とを順次加え、混合液を室温にて０．５時間撹拌した。析出した固体を濾取後、乾燥して（Ｓ）−３−［４−（スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸 ０．５カルシウム塩（２．４７ｇ）を得た。
実施例９２
（Ｓ）−３−［４−（スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸 Ｌ−リジン塩の製造
Figure 0004568779
実施例７と同様にして得られた、（Ｓ）−３−［４−（スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸（８２．５ｍｇ）の２−プロパノール（１．７５ｍＬ）溶液にＬ−リジン（３２．５ｍｇ）の水（０．１４ｍＬ）溶液を６０℃にて加えた。混合液を５０℃にて１２時間撹拌した後、室温にて８時間撹拌した。析出した固体を濾取し２−プロパノールで洗浄後、乾燥して（Ｓ）−３−［４−（スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸 Ｌ−リジン塩（８７．８ｍｇ）を得た。
実施例９３
（Ｒ）−３−［４−（スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸の製造
Figure 0004568779
工程１
実施例１の補助工程３と同様にして得られた、３−（４−ヒドロキシフェニル）−へキサ−４−イン酸（１００ｍｇ）の２−プロパノール（２ｍＬ）溶液に、（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン（５８ｍｇ）を８５℃にて加えた。この混合液を８５℃にて０．５時間、次いで４０℃にて２時間、室温にて終夜撹拌した。生成した結晶を濾取後、乾燥して（Ｒ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−へキサ−４−イン酸 （Ｒ）−α−メチルベンジルアミン塩（６８ｍｇ、６６％ｅｅ）を得た。一方、実施例１の補助工程４と同様の操作にて副生する再結晶濾液を濃縮し、結晶と同様酸性条件下抽出することにより得られた、（Ｒ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−へキサ−４−イン酸（３００ｇ、５８％ｅｅ）の２−プロパノール（６Ｌ）溶液に、（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン（１５１ｇ）を７５℃にて加えた。この溶液を８０℃に加熱し、先に得られた（Ｒ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−へキサ−４−イン酸 （Ｒ）−α−メチルベンジルアミン塩（３０ｍｇ）を加えた。混合液を８０℃にて２時間撹拌した後、室温まで徐々に冷却しながら２０時間撹拌した。生成した結晶を濾取し２−プロパノール（５．５Ｌ）に加熱溶解させた。混合液を６５℃にて４時間撹拌した後、室温まで徐々に冷却しながら終夜撹拌した。生成した結晶を濾取後、乾燥して（Ｒ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−へキサ−４−イン酸 （Ｒ）−α−メチルベンジルアミン塩（１８１ｇ、９８％ｅｅ）を得た。光学純度はキラルＨＰＬＣにて決定した（カラム：ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−ＲＨ、移動相：０．０１％トリフルオロ酢酸含有１５ｖ／ｖ％アセトニトリル水溶液）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２８(３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ)，１．７５(３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ)，２．３２−２．５５(２Ｈ，ｍ)，３．８８(１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，３．０，８．５Ｈｚ)，４．０４(１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ)，６．６７(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ)，７．１２(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ)，７．１７−７．２５(１Ｈ，ｍ)，７．２７−７．３５(２Ｈ，ｍ)，７．３５−７．４２(２Ｈ，ｍ)．
工程２
工程１で得られた、（Ｒ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−へキサ−４−イン酸 （Ｒ）−α−メチルベンジルアミン塩（４０ｇ）を酢酸エチル（３００ｍＬ）−飽和硫酸水素カリウム水溶液（３０ｍＬ）に懸濁させた。この懸濁液が溶液になるまで激しく撹拌した後、反応液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥及び濃縮して、（Ｒ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−へキサ−４−イン酸（２５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７６（３Ｈ，ｂｒｓ），２．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．６８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．４Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．２Ｈｚ），９．２８（１Ｈ，ｓ），１２．２０（１Ｈ，ｓ）．
工程３
工程２で得られた、（Ｒ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−へキサ−４−イン酸（２５ｇ）のメタノール（１２５ｍＬ）溶液に、濃硫酸（１．２５ｍＬ）を加え、混合液を８０℃にて２．５時間撹拌した。室温に冷却後反応液に水（１００ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム（４．１４ｇ）とを加え混合液を濃縮した。反応液に水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とを加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥及び濃縮した。残渣をトルエンで共沸させて、（Ｒ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−へキサ−４−イン酸メチルエステル（２８．５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．２，７．１Ｈｚ），２．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．３，８．３Ｈｚ），３．６７（３Ｈ，ｓ），４．０３−４．０９（１Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｓ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
工程４
工程３で得られた（Ｒ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−へキサ−４−イン酸メチルエステル（１５ｇ）と、後述する補助工程で得られた７−ブロモメチル−スピロ［４．５］デカ−６−エン（１７．３ｇ）とのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１２．４ｇ）を加え、反応液を室温にて１９時間撹拌した。反応液に水を加えｎ−ヘキサンで２回抽出した。合わせた有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝１：１００〜１：３０）で精製し、（Ｒ）−３−［４−（スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ）−フェニル］−へキサ−４−イン酸メチルエステル（２３．５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５−１．４８（６Ｈ，ｍ），１．６２−１．６９（６Ｈ，ｍ），１．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），２．０３（２Ｈ，ｂｒｄｄ，Ｊ＝６．３，６．３Ｈｚ），２．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．２，７．０Ｈｚ），２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．２，８．２Ｈｚ），３．６６（３Ｈ，ｓ），４．０２−４．０８（１Ｈ，ｍ），４．３３（２Ｈ，ｓ），５．５８（１Ｈ，ｓ），６．８４−６．８８（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．２７（２Ｈ，ｍ）．
工程５
工程４で得られた（Ｒ）−３−［４−（スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ）−フェニル］−へキサ−４−イン酸メチルエステル（２３．５ｇ）のテトラヒドロフラン（９４ｍＬ）−メタノール（９４ｍＬ）混合溶液に２規定水酸化ナトリウム水溶液（４８ｍＬ）を加え、混合液を室温で一夜撹拌した。次いで、反応液に２規定塩酸水溶液（４８ｍＬ）を加え、ｎ−ヘキサンで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥及び濃縮し、（Ｒ）−３−［４−（スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ）−フェニル］−へキサ−４−イン酸（２６ｇ）を得た。
補助工程
実施例７の工程６と同様にして得られた、スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−メタノール（２１．１ｇ）のテトラヒドロフラン（３２０ｍＬ）溶液に、氷冷下にてトリエチルアミン（１．２５ｍＬ）を加え、次いでメタンスルホニルクロリド（１０．８ｍＬ）を滴下し、混合液を氷冷下にて１．５時間撹拌した。次いで反応液に臭化リチウム（３３ｇ）を加え、混合液を氷冷下にて２時間撹拌した。反応液に水を加えｎ−ヘキサンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥及び濃縮し、７−ブロモメチル−スピロ［４．５］デカ−６−エン（２９．２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３１−１．４６（６Ｈ，ｍ），１．５３−１．６８（６Ｈ，ｍ），１．９８−２．０６（２Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｓ），５．７２（１Ｈ，ｓ）．
実施例９４
（Ｒ）−３−［４−（スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸 Ｌ−リジン塩の製造
Figure 0004568779
実施例９３で得られた、（Ｒ）−３−［４−（スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸（５．０ｇ）の２−プロパノール（７５ｍＬ）溶液に７０℃にてＬ−リジン（２．０７ｇ）の水（５．７５ｍＬ）溶液を加え、混合液を室温まで徐々に冷却しながら終夜撹拌した。析出した固体を濾取後、乾燥して（Ｒ）−３−［４−（スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸 Ｌ−リジン塩（５．６４ｇ）を得た。
実施例９５
（−）−３−エトキシ−３−［４−（スピロ［５．５］ウンデカ−１−エン−２−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸 ０．５カルシウム塩の製造
Figure 0004568779
実施例４３と同様にして得られた、（−）−３−エトキシ−３−［４−（スピロ［５．５］ウンデカ−１−エン−２−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸 ナトリウム塩（３．７１ｇ）の水（７０ｍＬ）溶液に０．１Ｍ塩化カルシウム水溶液（４７．１ｍＬ）を加え、混合液を室温にて０．５時間撹拌した。析出した固体を濾取後、乾燥して（−）−３−エトキシ−３−［４−（スピロ［５．５］ウンデカ−１−エン−２−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸 ０．５カルシウム塩（３．６０ｇ）を得た。
実施例９６
（３Ｓ）−３−［４−（（５Ｓ）−２−オキソ−スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸の製造
Figure 0004568779
実施例９８の工程３で得られた、（３Ｓ）−３−［４−（（２Ｓ，５Ｓ）−２−ヒドロキシ−スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸メチルエステル（１２０ｍｇ）から、実施例１０２と同様にして（３Ｓ）−３−［４−（（５Ｓ）−２−オキソ−スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸（４０ｍｇ）を得た。
実施例９７
（３Ｓ）−３−［４−（（５Ｓ）−２−オキソ−スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸 ナトリウム塩の製造
Figure 0004568779
実施例９６と同様にして得られた、（３Ｓ）−３−［４−（（５Ｓ）−２−オキソ−スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸（８２ｍｇ）のエタノール（５ｍＬ）−水（１ｍＬ）混合溶液に−１０℃にて０．１規定水酸化ナトリウム水溶液（２．１３ｍＬ）を滴下し、反応液を−１０℃にて１５分間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をエタノールで共沸した。残渣を減圧乾燥して、（３Ｓ）−３−［４−（（５Ｓ）−２−オキソ−スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸 ナトリウム塩（８７ｍｇ）を得た。
実施例９８
（３Ｓ）−３−［４−（（２Ｓ，５Ｓ）−２−ヒドロキシ−スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸の製造
Figure 0004568779
工程１
（Ｓ）−１，４−ジブロモ−２−ブタノール（５．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に、氷冷下にてイミダゾール（１．９１ｇ）及びｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（７．１ｍＬ）を加え、混合液を室温にて１３時間撹拌した。反応液にイミダゾール（０．５９ｇ）及びｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（１．７７ｍＬ）を追加し、混合液を室温にて７時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を１規定塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝１：５０）で精製し、（（Ｓ）−３−ブロモ−１−ブロモメチル−プロポキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラン（８．５６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０９（９Ｈ，ｓ），２．１６−２．２６（２Ｈ，ｍ），３．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０１−４．０６（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．５０（６Ｈ，ｍ），７．７３−７．７０（４Ｈ，ｍ）．
工程２
工程１と同様にして得られた、（（Ｓ）−３−ブロモ−１−ブロモメチル−プロポキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラン（９．７ｇ）から、実施例１０４の工程４から７と同様にして［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イル］−メタノール（０．９０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０６（９Ｈ，ｓ），１．１８−１．２３（１Ｈ，ｍ），１．３５−１．４３（１Ｈ，ｍ），１．６２−１．８５（８Ｈ，ｍ），１．９３−１．９８（２Ｈ，ｍ），３．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．３４（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝５．１，５．１Ｈｚ），５．３２（１Ｈ，ｓ），７．３５−７．４５（６Ｈ，ｍ），７．６５−７．６８（４Ｈ，ｍ）．
工程３
工程２で得られた、［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イル］−メタノール（４５２ｍｇ）から、実施例１０４の工程８から９と同様にして（３Ｓ）−３−［４−（（２Ｓ，５Ｓ）−２−ヒドロキシ−スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸メチルエステル（３３５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３８−１．７８（９Ｈ，ｍ），１．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．４Ｈｚ），１．９８−２．０７（３Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．１，７．０Ｈｚ），２．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．１，８．３Ｈｚ），３．６７（３Ｈ，ｓ），４．０３−４．０９（１Ｈ，ｍ），４．３２（２Ｈ，ｓ），４．３８−４．４４（１Ｈ，ｍ），５．５６（１Ｈ，ｓ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
工程４
工程３で得られた、（３Ｓ）−３−［４−（（２Ｓ，５Ｓ）−２−ヒドロキシ−スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸メチルエステル（７７ｍｇ）から、実施例１の工程９と同様にして（３Ｓ）−３−［４−（（２Ｓ，５Ｓ）−２−ヒドロキシ−スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸（３７ｍｇ）を得た。立体構造はＮＭＲスペクトル（ＮＯＥＳＹ、ＨＳＱＣ）により決定した。
実施例９９
（３Ｓ）−３−［４−（（２Ｓ，５Ｓ）−２−ヒドロキシ−スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸 ナトリウム塩の製造
Figure 0004568779
実施例９８で得られた化合物より実施例９７と同様にして目的の化合物を得た。
実施例１００
（３Ｓ）−３−［４−（（２Ｒ，５Ｓ）−２−ヒドロキシ−スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸の製造
Figure 0004568779
実施例９８の工程３と同様にして得られた、（３Ｓ）−３−［４−（（２Ｓ，５Ｓ）−２−ヒドロキシ−スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸メチルエステル（６５ｍｇ）から、実施例１０６と同様にして（３Ｓ）−３−［４−（（２Ｒ，５Ｓ）−２−ヒドロキシ−スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸（３３ｍｇ）を得た。立体構造はＮＭＲスペクトル（ＮＯＥＳＹ、ＨＳＱＣ）により決定した。
実施例１０１
（３Ｓ）−３−［４−（（２Ｒ，５Ｓ）−２−ヒドロキシ−スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸 ナトリウム塩の製造
Figure 0004568779
実施例１００で得られた化合物より実施例９７と同様にして目的の化合物を得た。
実施例１０２
（３Ｓ）−３−［４−（（５Ｒ）−２−オキソ−スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸の製造
Figure 0004568779
工程１
実施例１０４の工程９で得られた、（３Ｓ）−３−［４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシ−スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸メチルエステル（１９５ｍｇ）のクロロホルム（２ｍＬ）溶液に氷冷下１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨウドキソル−３−（１Ｈ）−オン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン；２５９ｍｇ）を加え、混合液を氷冷下にて３時間撹拌した後室温にて１時間撹拌した。反応液に亜硫酸ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝１：６〜１：４）で精製し、（３Ｓ）−３−［４−（（５Ｒ）−２−オキソ−スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸メチルエステル（１９０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４３−１．７１（４Ｈ，ｍ），１．７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１．７９−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０７（３Ｈ，ｍ），２．１５−２．２６（３Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．５６（３Ｈ，ｓ），３．９４−３．９９（１Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｓ），５．６９（１Ｈ，ｓ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
工程２
工程１で得られた、（３Ｓ）−３−［４−（（５Ｒ）−２−オキソ−スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸メチルエステル（１９０ｍｇ）から、実施例１の工程９と同様にして（３Ｓ）−３−［４−（（５Ｒ）−２−オキソ−スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸（１２９ｍｇ）を得た。
実施例１０３
（３Ｓ）−３−［４−（（５Ｒ）−２−オキソ−スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸 ナトリウム塩の製造
Figure 0004568779
実施例１０２で得られた化合物より実施例９７と同様にして目的の化合物を得た。
実施例１０４
（３Ｓ）−３−［４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシ−スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸の製造
Figure 0004568779
工程１
（４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（１０．２７ｇ）に２規定塩酸水溶液（２０ｍＬ）を加え、混合液を室温にて５分間撹拌した。反応液を濃縮し、トルエンで共沸した。残渣をピリジン（４０ｍＬ）に溶解し、氷冷下メタンスルホニルクロリド（１０．８７ｍＬ）を滴下し、反応液を室温にて１時間撹拌した。反応液に氷冷下２規定塩酸水溶液を加え酢酸エチルで２回、酢酸エチル：テトラヒドロフラン（容量比）＝１：１で１回抽出した。あわせた有機層を乾燥後濃縮した。残渣を酢酸エチルより再結晶して、メタンスルホン酸（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メタンスルホニルオキシ−ブチルエステル（７．８８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６６−１．７５（１Ｈ，ｍ），１．８３−１．９１（１Ｈ，ｍ），３．１７（３Ｈ，ｓ），３．１８（３Ｈ，ｓ），３．７９−３．８７（１Ｈ，ｍ），４．０３−４．０８（１Ｈ，ｍ），４．１１−４．１６（１Ｈ，ｍ），４．２７−４．３２（２Ｈ，ｍ），５．３５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
工程２
工程１で得られた、メタンスルホン酸（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メタンスルホニルオキシ−ブチルエステル（７．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に、氷冷下にてイミダゾール（２．９ｇ）及びｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（１０．３ｍＬ）を加え、反応液を室温にて１２時間撹拌した。反応液に氷冷下にて水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝１：２〜１：１）で精製し、メタンスルホン酸（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−４−メタンスルホニルオキシ−ブチルエステル（１１．４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０１（９Ｈ，ｓ），１．９１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．１，６．１Ｈｚ），３．００（３Ｈ，ｓ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．９９−４．１２（３Ｈ，ｍ），４．１５−４．２９（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．５１（６Ｈ，ｍ），７．６１−７．６６（４Ｈ，ｍ）．
工程３
工程２で得られた、メタンスルホン酸（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニル）−オキシ）−４−メタンスルホニルオキシ−ブチルエステル（１０．９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）溶液に、臭化リチウム（５．７ｇ）を加え、混合液を１０５℃にて２時間撹拌した。反応液に氷冷下にて水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥及び濃縮した。残渣をトルエンで共沸させて、（（Ｒ）−３−ブロモ−１−ブロモメチル−プロポキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラン（１０．８ｇ）を粗生成物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０９（９Ｈ，ｓ），２．１６−２．２６（２Ｈ，ｍ），３．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０１−４．０６（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．４９（６Ｈ，ｍ），７．６７−７．７３（４Ｈ，ｍ）．
工程４
工程３で得られた、粗（（Ｒ）−３−ブロモ−１−ブロモメチル−プロポキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラン（１０．３ｇ）から、実施例７の工程１から２と同様にして（２Ｒ，５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−６−オキソ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸メチルエステル（１．６５ｇ）を粗生成物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０６（９Ｈ，ｓ），１．４７−２．２２（１２Ｈ，ｍ），３．６７−３．７１（０．５Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），４．４４−４．４９（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．４５（６Ｈ，ｍ），７．６２−７．７１（４Ｈ，ｍ），１２．２７（０．５Ｈ，ｓ）．
工程５
工程４で得られた、粗（２Ｒ，５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−６−オキソ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸メチルエステル（１．６５ｇ）のトルエン（１．６ｍＬ）溶液に、氷冷下トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）及びトリエチルシラン（０．５２ｍＬ）を加え、混合液を氷冷下にて３時間撹拌した。次いで、反応液に炭酸カリウム（４．９５ｇ）の水（２０ｍＬ）溶液を滴下し、混合液を氷冷下にて１０分間撹拌した後酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥及び濃縮し、（２Ｒ，５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−６−ヒドロキシ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸メチルエステル（１．７６ｇ）を粗生成物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０６（９Ｈ，ｓ），１．２１−２．０４（１３Ｈ，ｍ），３．５０−３．７３（２Ｈ，ｍ），３．６９（３Ｈ，ｓ），４．２７−４．３９（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．４４（６Ｈ，ｍ），７．６４−７．６９（４Ｈ，ｍ）．
工程６
工程５で得られた、粗（２Ｒ，５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−６−ヒドロキシ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸メチルエステル（１．７６ｇ）のピリジン（５ｍＬ）溶液に、氷冷下メタンスルホニルクロリド（０．２５ｍＬ）を加え、混合液を室温にて１５時間撹拌した。次いで、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥及び濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させた。この溶液に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．８８ｍＬ）を加え、混合液を７０℃にて３．５時間撹拌した。室温に冷却後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を１規定塩酸水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝１：３０〜１：２５）で精製し、（２Ｒ，５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−カルボン酸メチルエステル（０．６１５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０６（９Ｈ，ｓ），１．４６−１．５４（１Ｈ，ｍ），１．６１−１．８５（８Ｈ，ｍ），２．１９−２．２３（２Ｈ，ｍ），２．３７（１Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），４．３８（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝５．８，３．９Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．３５−７．４６（６Ｈ，ｍ），７．６４−７．６８（４Ｈ，ｍ）．
工程７
工程６で得られた、（２Ｒ，５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−カルボン酸メチルエステル（６１５ｍｇ）のトルエン（７ｍＬ）溶液に、氷冷下ナトリウム水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム（６５％トルエン溶液；４８６ｍｇ）を滴下し、混合液を氷冷下にて０．５時間撹拌した。反応液に１Ｍロッシェル塩水溶液（１０ｍＬ）を滴下し、室温にて２時間撹拌した後トルエンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝１：６〜１：５）で精製し、［（２Ｒ，５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イル］−メタノール（５３９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０６（９Ｈ，ｓ），１．１８−１．２３（１Ｈ，ｍ），１．３５−１．４３（１Ｈ，ｍ），１．６２−１．８６（８Ｈ，ｍ），１．９３−１．９８（２Ｈ，ｍ），３．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），４．３４（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝５．１，５．１Ｈｚ），５．３２（１Ｈ，ｓ），７．３５−７．４５（６Ｈ，ｍ），７．６５−７．６９（４Ｈ，ｍ）．
工程８
工程７で得られた、［（２Ｒ，５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イル］−メタノール（５２９ｍｇ）から、実施例７の工程７と同様にして（３Ｓ）−３−｛４−［（２Ｒ，５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ］−フェニル｝−ヘキサ−４−イン酸メチルエステル（７３８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０６（９Ｈ，ｓ），１．３７−１．４４（１Ｈ，ｍ），１．６４−１．８１（９Ｈ，ｍ），１．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），２．００−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．２，６．８Ｈｚ），２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．２，８．３Ｈｚ），３．６７（３Ｈ，ｓ），４．０２−４．０８（１Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｓ），４．３２−４．３７（１Ｈ，ｍ），５．４４（１Ｈ，ｓ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３５−７．４５（６Ｈ，ｍ），７．６５−７．６９（４Ｈ，ｍ）．
工程９
工程８で得られた、（３Ｓ）−３−｛４−［（２Ｒ，５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ］−フェニル｝−ヘキサ−４−イン酸メチルエステル（７３８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３．７ｍＬ）溶液に、テトラｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液；２．９７ｍＬ）を加え、混合液を室温にて１７時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝１：３）で精製し、（３Ｓ）−３−［４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシ−スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸メチルエステル（３９５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３４−１．４２（２Ｈ，ｍ），１．４７−１．６３（６Ｈ，ｍ），１．６５−１．７１（１Ｈ，ｍ），１．７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），１．８０−１．８９（１Ｈ，ｍ），１．９２−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．５６（３Ｈ，ｓ），３．９２−４．００（１Ｈ，ｍ），４．１２−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．３１（２Ｈ，ｓ），４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），５．５７（１Ｈ，ｓ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
工程１０
工程９で得られた、（３Ｓ）−３−［４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシ−スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸メチルエステル（７５ｍｇ）から、実施例１の工程９と同様にして（３Ｓ）−３−［４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシ−スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸（７１ｍｇ）を得た。立体構造はＮＭＲスペクトル（ＮＯＥＳＹ、ＨＳＱＣ）により決定した。
実施例１０５
（３Ｓ）−３−［４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシ−スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸 ナトリウム塩の製造
Figure 0004568779
実施例１０４で得られた化合物より実施例９７と同様にして目的の化合物を得た。
実施例１０６
（３Ｓ）−３−［４−（（２Ｓ，５Ｒ）−２−ヒドロキシ−スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸の製造
Figure 0004568779
工程１
実施例１０４の工程９と同様にして得られた、（３Ｓ）−３−［４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシ−スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸メチルエステル（１３３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液に氷冷下トリフェニルホスフィン（１１９ｍｇ）、酢酸（０．０３ｍＬ）、及びアゾジカルボン酸ジメチル（０．１６８ｍＬ）を順次加え、混合液を室温にて１６時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝１：５）で精製して、（３Ｓ）−３−［４−（（２Ｓ，５Ｒ）−２−アセトキシ−スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸メチルエステル（１０７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４１−１．７０（８Ｈ，ｍ），１．７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），１．８４−１．９１（１Ｈ，ｍ），１．９４−１．９８（５Ｈ，ｍ），１．９９−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．５６（３Ｈ，ｓ），３．９３−４．００（１Ｈ，ｍ），４．３４（２Ｈ，ｓ），５．０４−５．１０（１Ｈ，ｍ），５．６６（１Ｈ，ｓ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
工程２
工程１で得られた、（３Ｓ）−３−［４−（（２Ｓ，５Ｒ）−２−アセトキシ−スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸メチルエステル（１０７ｍｇ）のメタノール（０．６５ｍＬ）−テトラヒドロフラン（０．６５ｍＬ）混合溶液に氷冷下にて２規定水酸化ナトリウム水溶液（０．２８ｍＬ）を加え、混合液を室温にて終夜撹拌した。反応液に２規定塩酸水溶液（０．２８ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥及び濃縮した。残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸：メタノール：クロロホルム（容量比）＝０．１：１：２０）で精製して、（３Ｓ）−３−［４−（（２Ｓ，５Ｒ）−２−ヒドロキシ−スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸（７９ｍｇ）を得た。立体構造はＮＭＲスペクトル（ＮＯＥＳＹ、ＨＳＱＣ）により決定した。
実施例１０７
（３Ｓ）−３−［４−（（２Ｓ，５Ｒ）−２−ヒドロキシ−スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸 ナトリウム塩の製造
Figure 0004568779
実施例１０６で得られた化合物より実施例９７と同様にして目的の化合物を得た。
実施例１０８
３−［２−クロロ−４−（スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造
Figure 0004568779
２−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２５０ｍｇ）から、実施例１１０の工程２及び工程４から６と同様にして３−［２−クロロ−４−（スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸（７５ｍｇ）を得た。
実施例１０９
３−［２−メチル−４−（スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造
Figure 0004568779
４−ヒドロキシ−２−メチルベンズアルデヒド（５０７ｍｇ）から、実施例１１０の工程２及び工程４から６と同様にして３−［２−メチル−４−（スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸（１０７ｍｇ）を得た。
実施例１１０
３−［３−ヒドロキシ−４−（スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造
Figure 0004568779
工程１
３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（５．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３６ｍＬ）溶液に、氷冷下にて６０％水素化ナトリウム（１．４５ｇ）を加え、反応液を室温にて１０分間撹拌したのち、無水酢酸（３．６ｍＬ）を加え、反応液を室温にて１時間撹拌した。反応液に氷冷下２規定塩酸水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、乾燥及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝１：２〜１：１）で精製し、酢酸５−ホルミル−２−ヒドロキシフェニルエステル（４．９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ―ｄ６）δ：２．２９（３Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ），９．３５（１Ｈ，ｂｒｓ），９．８５（１Ｈ，ｓ）．
工程２
工程１で得られた、酢酸５−ホルミル−２−ヒドロキシフェニルエステル（２．１ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、氷冷下にてトリフェニルホスフィン（４．３ｇ）、実施例７の工程６と同様にして得られたスピロ［４．５］デカ−６−エン−７−メタノール（３．５５ｇ）、及び１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（２．８ｇ）を順次加え、反応液を室温にて１．５時間撹拌した。反応液にジエチルエーテルを加えて不溶物を濾別し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝１：９〜１：６）で精製し、酢酸５−ホルミル−２−（スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ）−フェニルエステル及び３−ヒドロキシ−４−（スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ）−ベンズアルデヒドの混合物（１．８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３−ヒドロキシ−４−（スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ）−ベンズアルデヒド、ＣＤＣｌ３）δ：１．４５−１．５０（６Ｈ，ｍ），１．６３−１．７０（６Ｈ，ｍ），２．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．５４（２Ｈ，ｓ），５．６４（１Ｈ，ｓ），５．７９（１Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．８５（１Ｈ，ｓ）．
工程３
工程２で得られた、酢酸５−ホルミル−２−（スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ）−フェニルエステル及び３−ヒドロキシ−４−（スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ）−ベンズアルデヒドの混合物（１．７ｇ）のクロロホルム（９ｍＬ）溶液に、氷冷下にてトリエチルアミン（１．７ｍＬ）及び塩化アセチル（０．４ｍＬ）を加え、反応液を氷冷下にて１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝１：１９〜１：９）で精製し、酢酸５−ホルミル−２−（スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ）−フェニルエステル（１．５９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．４９（６Ｈ，ｍ），１．６３−１．７１（６Ｈ，ｍ），１．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．３３（３Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｓ），５．６１（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ），９．８７（１Ｈ，ｓ）．
工程４
６０％水素化ナトリウム（０．１１８ｇ）のテトラヒドロフラン（１１．５ｍＬ）溶液にアルゴン雰囲気下、氷冷下にてジエチルホスホノ酢酸エチル（０．６４ｍＬ）を加え、氷冷下にて１０分間撹拌した。この溶液に、工程３で得られた酢酸５−ホルミル−２−（スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ）−フェニルエステル（０．７５ｇ）のテトラヒドロフラン（３．８ｍＬ）溶液を加え、室温にて１０分間撹拌した。反応液に氷冷水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン→酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝１：１９〜１：９）で精製し、（Ｅ）−３−［３−アセトキシ−４−（スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ）−フェニル］−アクリル酸エチル（０．９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８−１．３８（３Ｈ，ｍ），１．４３−１．５３（６Ｈ，ｍ），１．６０−１．６９（６Ｈ，ｍ），１．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．３２（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４２（２Ｈ，ｓ），５．５８（１Ｈ，ｓ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ）．
工程５
工程４で得られた、（Ｅ）−３−［３−アセトキシ−４−（スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ）−フェニル］−アクリル酸エチル（０．４３ｇ）の酢酸エチル（８ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素（８６ｍｇ）及びジフェニルスルフィドの０．１Ｍ酢酸エチル溶液（１．０８ｍＬ）を加え、加圧（０．４ＭＰａ）水素雰囲気下室温にて６時間撹拌した。反応液をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン→酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝１：１９〜１：９）で精製し、３−［３−アセトキシ−４−（スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸エチル（０．３３２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４４−１．５１（６Ｈ，ｍ），１．６２−１．６８（６Ｈ，ｍ），１．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３５（２Ｈ，ｓ），５．５６（１Ｈ，ｓ），６．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ）．
工程６
工程５で得られた、３−［３−アセトキシ−４−（スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸エチル（１００ｍｇ）を、実施例１の工程９と同様にして、３−［３−ヒドロキシ−４−（スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸（５１ｍｇ）を得た。
実施例１１１
３−［３−メトキシ−４−（スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造
Figure 0004568779
工程１
実施例１１０と同様にして得られた、３−［３−ヒドロキシ−４−（スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸（１８８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、ヨウ化メチル（０．０８２ｍＬ）及び炭酸カリウム（０．３０ｍｇ）を加え、混合液を室温にて１６時間撹拌した。反応液に１規定塩酸水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、乾燥及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝１：４０〜１：１０）で精製し、３−［３−メトキシ−４−（スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチル（１７６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４３−１．４７（６Ｈ，ｍ），１．６１−１．６８（６Ｈ，ｍ），２．０４−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．６４（２Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈ，ｓ），５．５６（１Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
工程２
工程１で得られた、３−［３−メトキシ−４−（スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチル（１７６ｍｇ）を、実施例１の工程９と同様の条件で反応させて、３−［３−メトキシ−４−（スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸（１５９ｍｇ）を得た。
実施例１１２
３−［３−フルオロ−４−（スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造
Figure 0004568779
３−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（５００ｍｇ）から、実施例１１０の工程２及び工程４から６と同様にして３−［３−フルオロ−４−（スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸（８０ｍｇ）を得た。
実施例１１３
３−［６−（スピロ［４．５］デカ−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−プロピオン酸塩酸塩の製造
Figure 0004568779
工程１
実施例７の工程５と同様にして得られた、スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−カルボン酸メチルエステル（４．５ｇ）のテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）溶液に、５％パラジウム炭素（０．５ｇ）を加え、加圧（０．４ＭＰａ）水素雰囲気下室温にて１７時間撹拌した。反応液をセライトを通して濾過し、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）で洗浄した。この溶液に１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（７０ｍＬ）をアルゴン雰囲気下−７０℃にて滴下し、反応液を撹拌しながら１．５時間かけて−２０℃に昇温した。反応液に２規定塩酸水溶液を加えて室温に昇温し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン→酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝１：９）で精製し、スピロ［４．５］デカ−７−イル−メタノール（３．６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８４（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１２．６，４．２Ｈｚ），０．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），１．１５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．６，４．２Ｈｚ），１．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），１．３１−１．６７（１３Ｈ，ｍ），１．７１−１．７８（１Ｈ，ｍ），３．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．
工程２
酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３５ｍｇ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（４７８ｍｇ）、及び炭酸セシウム（３．９ｇ）の混合物にトルエン（１５ｍＬ）を加え、アルゴン雰囲気下室温にて１０分間撹拌した。この反応液に工程１で得られた、スピロ［４．５］デカ−７−イル−メタノール（１．０ｇ）及び６−ブロモピリジン−３−カルボキシアルデヒド（１．１ｇ）を加え、混合液を９０℃にて１．５時間撹拌した。反応液をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝１：４９〜１：９）で精製し、６−（スピロ［４．５］デカ−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−カルボキシアルデヒド（０．３１３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９５−１．２３（４Ｈ，ｍ），１．３２−１．５２（４Ｈ，ｍ），１．５５−１．６８（９Ｈ，ｍ），１．８２−１．９７（２Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．６Ｈｚ），９．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ）．
工程３
工程２で得られた、６−（スピロ［４．５］デカ−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−カルボキシアルデヒド（０．３１３ｇ）を、実施例１１０の工程４及び５と同様の条件で反応させて、３−［６−（スピロ［４．５］デカ−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−プロピオン酸エチル（３６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９０−１．０８（４Ｈ，ｍ），１．１５−１．３１（３Ｈ，ｍ），１．３８−１．５０（７Ｈ，ｍ），１．５６−１．６７（９Ｈ，ｍ），１．８３−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
工程４
工程３で得られた、３−［６−（スピロ［４．５］デカ−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−プロピオン酸エチル（３６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．３６ｍＬ）−エタノール（０．３６ｍＬ）混合溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．２１ｍＬ）を加え、反応液を室温にて１．５時間撹拌した。次いで、反応液に１規定塩酸水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥及び濃縮した。残渣を塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ、０．５ｍＬ）に溶かし、撹拌しながらヘキサン（０．５ｍＬ）を加えた。得られた固体を濾取後、乾燥し、３−［６−（スピロ［４．５］デカ−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−プロピオン酸 塩酸塩（３３ｍｇ）を得た。
実施例１１４
３−［４−（９−メトキシ−スピロ［５．５］ウンデカ−３−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造
Figure 0004568779
工程１
シクロヘキサン−１，４−ジメタノール（１０．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（８．９ｇ）及びイミダゾール（９．５ｇ）を順次加え、反応液を室温にて１６時間撹拌した。反応液に氷と飽和臭化リチウム水溶液とを加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和臭化リチウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、乾燥及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝１：９〜２：３）で精製し、［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−シクロヘキシル］−メタノール（８．７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０４（６Ｈ，ｓ），０．８５−１．０５（３Ｈ，ｍ），０．８９（９Ｈ，ｓ），１．２１−１．３１（２Ｈ，ｍ），１．３３−１．５６（３．４Ｈ，ｍ），１．６１−１．７２（０．６Ｈ，ｍ），１．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），３．４１（１．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．５５（０．６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，５．８Ｈｚ）．
工程２
工程１で得られた、［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−シクロヘキシル］−メタノール（８．５ｇ）のクロロホルム（８５ｍＬ）溶液に氷冷下１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨウドキソル−３−（１Ｈ）−オン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン；１５．３ｇ）を加え、混合液を氷冷下にて２．５時間撹拌した。反応液に亜硫酸ナトリウム水溶液と炭酸水素ナトリウム水溶液とを加え、セライトを用いて濾過したのち酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝１：１９〜１：９）で精製し、４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−シクロヘキサンカルボアルデヒド（６．９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０６（６Ｈ，ｓ），０．８５−０．９３（９Ｈ，ｍ），０．９３−１．０９（２Ｈ，ｍ），１．２３−１．３３（１Ｈ，ｍ），１．４０−１．６９（３Ｈ，ｍ），１．８８−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．００−２．０４（１Ｈ，ｍ），２．０９−２．２２（１Ｈ，ｍ），３．３８−３．４４（２Ｈ，ｍ），９．６３（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），９．７１（０．５Ｈ，ｓ）．
工程３
工程２で得られた、４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−シクロヘキサンカルボアルデヒド（１．１６ｇ）から、実施例１の工程１から２と同様にして９−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−スピロ［５．５］ウンデカン−３−オン（１．５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０４（６Ｈ，ｓ），０．９０（９Ｈ，ｓ），１．１２（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１２．８，３．４Ｈｚ），１．２５（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．８，３．４Ｈｚ），１．４３−１．５４（１Ｈ，ｍ），１．６１−１．６７（４Ｈ，ｍ），１．７３−１．７９（４Ｈ，ｍ），２．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．
工程４
工程３で得られた、９−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−スピロ［５．５］ウンデカン−３−オン（１．５ｇ）のメタノール（２４ｍＬ）溶液に、氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム（０．１７ｇ）を加え、反応液を氷冷下にて０．５時間撹拌した。反応液に飽和クエン酸水溶液を加え減圧濃縮したのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝１：１９〜１：４）で精製し、９−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−スピロ［５．５］ウンデカン−３−オール（０．４７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０１（６Ｈ，ｓ），０．８４（９Ｈ，ｓ），０．８７−１．２１（７Ｈ，ｍ），１．２９−１．５５（５Ｈ，ｍ），１．６５−１．７３（３Ｈ，ｍ），１．８０−１．９０（２Ｈ，ｍ），３．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．５７−３．６１（１Ｈ，ｍ）．
工程５
工程４で得られた、９−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−スピロ［５．５］ウンデカン−３−オール（３０９ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、氷冷下にて６０％水素化ナトリウム（６０ｍｇ）を加え、反応液を室温にて５分間撹拌した。反応液にヨードメタン（０．１９ｍＬ）を加え、室温にて１５分間撹拌した。反応液に６０％水素化ナトリウム（１２０ｍｇ）、及びヨードメタン（０．３８ｍＬ）を追加し、室温にて１５分間撹拌した。反応液に１規定塩酸水溶液を氷冷下にて加えジエチルエーテルで３回抽出した。有機層を乾燥後濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル−（９−メトキシスピロ［５．５］ウンデカ−３−イルメトキシ）−ジメチルシラン（３９３ｍｇ）を粗生成物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０４（６Ｈ，ｓ），０．９０（９Ｈ，ｓ），０．９５−１．２０（８Ｈ，ｍ），１．２７−１．５８（４Ｈ，ｍ），１．７２−１．８７（５Ｈ，ｍ），３．１２−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）．
工程６
工程５で得られた、粗ｔｅｒｔ−ブチル−（９−メトキシスピロ［５．５］ウンデカ−３−イルメトキシ）−ジメチルシラン（３９３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に氷冷下にてテトラｎ−ブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（３ｍＬ）を加え、反応液を室温にて１．５時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝１：１９〜１：４）で精製し、（９−メトキシスピロ［５．５］ウンデカ−３−イル）メタノール（２１７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９４−１．５１（４Ｈ，ｍ），１．５６（４Ｈ，ｍ），１．７０−１．８９（７Ｈ，ｍ），３．１２−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．３３（３Ｈ，ｓ），３．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．
工程７
工程６で得られた、（９−メトキシスピロ［５．５］ウンデカ−３−イル）メタノール（２０８ｍｇ）から、実施例２１の工程８から９と同様にして、３−［４−（９−メトキシ−スピロ［５．５］ウンデカ−３−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸（１０９ｍｇ）を得た。
実施例１１５
３−［４−（９，９−ジメチル−スピロ［４．５］デカ−７−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造
Figure 0004568779
工程１
４，４−ジメチルシクロヘキサノン（８００ｍｇ）から、実施例７の工程１から２と同様にして９，９−ジメチル−６−オキソ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸メチルエステル（４６１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９６（４．２Ｈ，ｓ），１．０２（０．９Ｈ，ｓ），１．２１（０．９Ｈ，ｓ），１．４９−１．８９（８Ｈ，ｍ），２．０１−２．０７（４Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．７８（０．３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．３Ｈｚ），１２．４６（０．７Ｈ，ｓ）．
工程２
工程１で得られた、９，９−ジメチル−６−オキソ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸メチルエステル（４５０ｍｇ）のメタノール（４．５ｍＬ）溶液に、塩化カルシウム２水和物（４１７ｍｇ）を加え、氷冷下にて１５分間撹拌した。次いで、反応液に水素化ホウ素ナトリウム（９０ｍｇ）を３回に分けて加え、反応液を氷冷下にて１．５時間撹拌した。反応液に２規定塩酸水溶液、トルエン、及び飽和食塩水を順次加え、混合液を５分間撹拌した後水層を分離した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝１：１９〜１：６）で精製し、６−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸メチルエステル（３４１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９１−１．０２（６Ｈ，ｍ），１．１８−１．７２（８Ｈ，ｍ），１．７３−２．０１（４Ｈ，ｍ），２．４４（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），２．６３（０．６Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，１０．１，３．０Ｈｚ），２．７６（０．４Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１３．５，１．８Ｈｚ），２．８９（０．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），３．６２（０．６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，４．１Ｈｚ），３．６９（０．４Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ）．
工程３
工程２で得られた、６−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸メチルエステル（３３０ｍｇ）から、実施例１０４の工程６と同様にして（９，９−ジメチル−スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イル）−メタノール（２４３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９６（６Ｈ，ｓ），１．４９−１．５４（４Ｈ，ｍ），１．５６（２Ｈ，ｓ），１．６２−１．７０（４Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５．５０（１Ｈ，ｓ）．
工程４
工程３で得られた、（９，９−ジメチル−スピロ［４．５］デカ−６−エン−７−イル）−メタノール（１９９ｍｇ）から、実施例２２の工程５と同様にして（９，９−ジメチル−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−メタノール（１６９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（３Ｈ，ｓ），０．９６（３Ｈ，ｓ），１．２３−１．５７（１０Ｈ，ｍ），１．５７−１．６９（４Ｈ，ｍ），１．６９−１．８１（１Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）．
工程５
工程４で得られた、（９，９−ジメチル−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−メタノール（１００ｍｇ）から、実施例２１の工程８から９と同様にして３−［４−（９，９−ジメチル−スピロ［４．５］デカ−７−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸（１２９ｍｇ）を得た。
実施例１１６
（３Ｓ）−３−［４−（スピロ［２．６］ノナ−５−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸の製造
Figure 0004568779
工程１
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．４８ｇ）のｔｅｒｔ−ブタノール（３２ｍＬ）懸濁液に窒素雰囲気下撹拌しながらシクロヘプタノン（１．９ｍＬ）を加え、混合液を室温にて０．５時間撹拌した。次いで反応液に（２−クロロエチル）−ジメチルスルホニウムヨージド（３．７ｇ）を８回に分けて１．６時間かけて加え、混合液を室温にて１６．５時間撹拌した。反応液に水を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：ヘキサン（容量比）＝１：１５）で精製し、スピロ［２．６］ノナン−４−オン（１．４０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．６７（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．４，３．４，３．４Ｈｚ），１．２４（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．４，３．４，３．４Ｈｚ），１．６６−１．７３（６Ｈ，ｍ），１．７３−１．７８（２Ｈ，ｍ），２．６３−２．６６（２Ｈ，ｍ）．
工程２
工程１で得られた、スピロ［２．６］ノナン−４−オン（１．４０ｇ）から、実施例７の工程２及び実施例１１５の工程２と同様にして４−ヒドロキシ−スピロ［２．６］ノナン−５−カルボン酸メチルエステル（１．４７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．３１−０．４４（３Ｈ，ｍ），０．５７−０．６３（１Ｈ，ｍ），０．７４−０．８０（１Ｈ，ｍ），１．５５−１．７１（３Ｈ，ｍ），１．７７−１．８４（２Ｈ，ｍ），２．０８−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．１，２．２Ｈｚ），２．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），３．２２（１Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ）．
工程３
工程２で得られた、４−ヒドロキシ−スピロ［２．６］ノナン−５−カルボン酸メチルエステル（０．８９９ｇ）のクロロホルム（１８ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下氷冷下にてトリエチルアミン（６．３３ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１１ｇ）、及び無水酢酸（２．１５ｍＬ）を順次加え、混合液を室温にて３．５時間撹拌した。反応液を氷冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：ヘキサン（容量比）＝１：９）で精製し、４−アセトキシ−スピロ［２．６］ノナン−５−カルボン酸メチルエステル（１．０６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．３５−０．４０（１Ｈ，ｍ），０．４３−０．４８（１Ｈ，ｍ），０．５０−０．５５（１Ｈ，ｍ），０．７２−０．７７（１Ｈ，ｍ），０．８２−０．８９（１Ｈ，ｍ），１．５５−１．７４（３Ｈ，ｍ），１．７７−１．８５（１Ｈ，ｍ），１．８７−１．９５（１Ｈ，ｍ），１．９７−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．７８（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１１．２，１．８Ｈｚ），３．６３（３Ｈ，ｓ），４．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）．
工程４
工程３で得られた、４−アセトキシ−スピロ［２．６］ノナン−５−カルボン酸メチルエステル（１．０６ｇ）のトルエン（１１ｍＬ）溶液に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３．３ｍＬ）を加え、反応液を１２０℃にて５．５時間撹拌した。氷冷後、反応液に水（２５ｍＬ）と１規定塩酸水溶液（２５ｍＬ）とを加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：ヘキサン（容量比）＝１：２０）で精製しスピロ［２．６］ノナ−４−エン−５−イル−メタノール（０．３２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．４９−０．５７（４Ｈ，ｍ），１．２７（１Ｈ，ｂｒｓ），１．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），１．６５−１．７５（４Ｈ，ｍ），２．２２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．１Ｈｚ），３．９５（２Ｈ，ｓ），５．２４（１Ｈ，ｓ）．
工程５
工程４で得られた、スピロ［２．６］ノナ−４−エン−５−イル−メタノール（１７０ｍｇ）のエタノール（３．４ｍＬ）溶液に酸化白金（３５ｍｇ）を加え、反応液を室温にて常圧水素雰囲気下２時間撹拌した。次いで、反応液をセライトを用いて濾過した。濾液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝１：７）で精製し、スピロ［２．６］ノナ−５−イル−メタノール（１６４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．２３−０．３６（３．６Ｈ，ｍ），０．８６−０．９３（０．４Ｈ，ｍ），１．１２−１．３７（４Ｈ，ｍ），１．４４−１．８３（７Ｈ，ｍ），３．３５−３．４４（２Ｈ，ｍ）．
工程６
工程５で得られた、スピロ［２．６］ノナ−５−イル−メタノール（１００ｍｇ）から、実施例１の工程８から９と同様にして（３Ｓ）−３−［４−（スピロ［２．６］ノナ−５−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸（１５７ｍｇ）を得た。
実施例１１７
３−［４−（スピロ［３．４］オクタ−５−エン−６−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造
Figure 0004568779
工程１
塩化リチウム（２．１２ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液にアルゴン雰囲気下ヨウ化サマリウム（ＩＩ）（５．０ｇ）を加え、混合液を室温にて１５分間撹拌した。この反応液にシクロブタノン（８２５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を滴下し、混合液を室温にて１時間撹拌した。反応液に氷冷下飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（容量比）＝１：１９〜３：２）で精製し、ビシクロブチル−１，１’−ジオール（３９９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５８−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．９３−２．０７（６Ｈ，ｍ），２．１５（２Ｈ，ｓ），２．２７−２．３７（４Ｈ，ｍ）．
工程２
工程１と同様にして得られた、ビシクロブチル−１，１’−ジオール（１．９５ｇ）に１０％硫酸水溶液（２０ｍＬ）を加え、混合液を９０℃にて３時間撹拌した。反応液を氷冷しジエチルエーテルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン→ジエチルエーテル：ヘキサン（容量比）＝１：６）で精製し、スピロ［３．４］オクタン−５−オン（５８３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７７−１．８６（４Ｈ，ｍ），１．９０−２．０３（４Ｈ，ｍ），２．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．２３−２．３０（２Ｈ，ｍ）．
工程３
工程２で得られた、スピロ［３．４］オクタン−５−オン（５４５ｍｇ）から、実施例１１６の工程２から４と同様にしてスピロ［３．４］オクタ−５―エン−６−イル−メタノール（１１６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７７−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．９２−２．１０（６Ｈ，ｍ），２．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｓ），５．７３（１Ｈ，ｓ）．
工程４
工程３で得られた、スピロ［３．４］オクタ−５―エン−６−イル−メタノール（５８ｍｇ）から、実施例２１の工程８から９と同様にして３−［４−（スピロ［３．４］オクタ−５−エン−６−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸（１０８ｍｇ）を得た。
実施例１１８
（３Ｓ）−３−［４−（スピロ［３．４］オクタ−６−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸の製造
Figure 0004568779
工程１
実施例１１７の工程３で得られた、スピロ［３．４］オクタ−５−エン−６−イル−メタノール（５０ｍｇ）から、実施例１１６の工程５と同様にして、スピロ［３．４］オクタ−６−イル−メタノール（５３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４−１．３２（３Ｈ，ｍ），１．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７０−１．７９（１Ｈ，ｍ），１．７９−１．９１（７Ｈ，ｍ），２．０８−２．２０（１Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
工程２
工程１で得られた、スピロ［３．４］オクタ−６−イル−メタノール（５０ｍｇ）から、実施例１の工程８から９と同様にして（３Ｓ）−３−［４−（スピロ［３．４］オクタ−６−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸（８８ｍｇ）を得た。
実施例１１９
（Ｓ）−３−［４−（スピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸 Ｌ−リジン塩の製造
Figure 0004568779
実施例１と同様にして得られた、（Ｓ）−３−［４−（スピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸（５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７５ｍＬ）−水（０．０５９ｍＬ）混合溶液に５０℃にて５０％Ｌ−リジン水溶液（０．０３２ｍＬ）を加え、混合液を室温まで徐々に冷却しながら終夜撹拌した。析出した固体を濾取後、乾燥して（Ｓ）−３−［４−（スピロ［５．５］ウンデカ−２−エン−２−イルメトキシ）−フェニル］−ヘキサ−４−イン酸 Ｌ−リジン塩（４５ｍｇ）を得た。
実施例１２０
（−）−３−エトキシ−３−［４−（スピロ［５．５］ウンデカ−１−エン−２−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸 Ｌ−リジン塩の製造
Figure 0004568779
実施例４２と同様にして得られた、（−）−３−エトキシ−３−［４−（スピロ［５．５］ウンデカ−１−エン−２−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸（５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７５ｍＬ）−水（０．０４４ｍＬ）混合溶液に５０℃にて５０％Ｌ−リジン水溶液（０．０３２ｍＬ）を加え、混合液を室温まで徐々に冷却しながら終夜撹拌した。析出した固体を濾取後、乾燥して（−）−３−エトキシ−３−［４−（スピロ［５．５］ウンデカ−１−エン−２−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸 Ｌ−リジン塩（５２ｍｇ）を得た。
実施例１〜１２０で得られた化合物の構造式は表１〜１７に示す。表１〜１７中、フェニル基又はピリジル基で置換されたメチン基の炭素原子のキラリティを、ベンジル位のキラリティと表示する。
実施例１〜１２０で得られた化合物の化合物名は表１８〜２６に、ＮＭＲデータは表２７〜３８にそれぞれ示す。
Figure 0004568779





Figure 0004568779
Figure 0004568779
Figure 0004568779
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Figure 0004568779
Figure 0004568779
Figure 0004568779
Figure 0004568779
本発明の製剤例としては、例えば下記の製剤が挙げられる。しかしながら、本発明はこれら製剤例によって限定されるものではない。
製剤例１（カプセルの製造）
１）実施例１の化合物 ３０ｍｇ
２）微結晶セルロース １０ｍｇ
３）乳糖 １９ｍｇ
４）ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
１）、２）、３）及び４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例２（錠剤の製造）
１）実施例１の化合物 １０ｇ
２）乳糖 ５０ｇ
３）トウモロコシデンプン １５ｇ
４）カルメロースカルシウム ４４ｇ
５）ステアリン酸マグネシウム １ｇ
１）、２）、３）の全量及び３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）及び１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物１０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
試験例１ ＧＰＲ４０安定発現細胞を用いた試験化合物のＣａ ２＋ 誘導能の評価
試験方法
（１）細胞
ヒト由来ＧＰＲ４０を安定発現したＨＥＫ２９３細胞を用いた。
（２）細胞調製液の調製及び細胞の培養
上記細胞を、細胞培養用培地（Ｄ−ＭＥＭ培地（日研生物医学研究所）に１０％（Ｖ／Ｖ） Ｆｅｔａｌ Ｂｏｖｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ（Ｂｉｏｗｅｓｔ）及び１％（Ｖ／Ｖ） Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ−Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を添加したもの）を用いて、培地１ｍＬあたり６×１０５個の細胞が含まれるように細胞調製液を作製した。この細胞調製液を３８４ウェルプレート（Ｆａｌｃｏｎ、Ｐｏｌｙ−Ｄ−Ｌｙｓｉｎｅコートプレート）に１ウェルあたり２５μＬずつ播種し、３７℃、５％ ＣＯ２下で一晩培養した。この細胞に、後述するように各濃度の試験化合物液を添加し、細胞内カルシウム濃度の変動をＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて測定した。ＦＬＩＰＲ測定を実施する前に以下の調製液を作製した。
（３）ＦＬＩＰＲ測定に用いる調製液の作製
まず、蛍光色素溶液の調製及び希釈緩衝液の調製に用いるアッセイバッファーを作製した。アッセイバッファーは、Ｈａｎｋｓ’ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に１Ｍ ＨＥＰＥＳ溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を加え、１Ｍ ＮａＯＨ（ナカライテスク）を添加してｐＨ７．４に調整し、作製した。次に、蛍光色素液及び希釈緩衝液の調製を行った。蛍光色素液は、Ｆｌｕｏ−４ＮＷカルシウムアッセイキット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）の説明書に従い調製し、ウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ）を終濃度０．１％（Ｗ／Ｖ）となるように添加した。希釈緩衝液は、アッセイバッファーにウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ）を添加し、その終濃度が０．１％（Ｗ／Ｖ）となるように調製した。
（４）ＦＬＩＰＲ測定の前処理
一晩培養した細胞培養プレートの培養上清を除去した後、蛍光色素液を１ウェルあたり２５μＬ添加した。このプレートを３７℃、５％ ＣＯ２下で９０分間インキュベートし、蛍光色素を細胞に取り込ませた。この間、Ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ（ＤＭＳＯ、ナカライテスク）に溶解した試験化合物（実施例で製造した化合物）を、希釈緩衝液を用いて希釈し、各濃度の化合物液を調製した。また、ポジティブコントロール液（ＰｏｓｉＣ）として、パルミチン酸液を調製した。各調製液を、ポリプロピレン製３８４ウェルプレートに４０μＬずつ分注し、化合物プレートを作製した。次に蛍光色素を取り込ませた細胞播種プレートと化合物プレートを、ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡにセットした。
（５）ＦＬＩＰＲ測定
以上の前処置をした後、ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡを用いて、各濃度の試験化合物液２５μＬ添加時の細胞内カルシウム濃度の変動を測定した。
試験化合物の各添加濃度のＧＰＲ４０アゴニスト活性は、８０μＭ パルミチン酸（ＧＰＲ４０アゴニスト）により誘導される細胞内カルシウム濃度を１００％とする相対活性値（％ＰｏｓｉＣ）として算出した。次に、この％ＰｏｓｉＣ値を用いて、５０％ＰｏｓｉＣに相当する化合物濃度を算出し、試験化合物間のアゴニスト活性を比較した。
（６）結果
結果を下記表３９〜４２に示す。表中、
「＋＋＋＋」は５０％ＰｏｓｉＣ値が０．０１μＭ以上乃至０．１μＭ未満、「＋＋＋」は５０％ＰｏｓｉＣ値が０．１μＭ以上乃至１μＭ未満、「＋＋」は５０％ＰｏｓｉＣ値が１μＭ以上乃至１０μＭ未満、「＋」は５０％ＰｏｓｉＣ値が１０μＭ以上であることを示す。Ｎ．Ｔ．は、未試験を意味する。
Figure 0004568779
Figure 0004568779
Figure 0004568779
Figure 0004568779
試験例２ ラット単離膵島を用いた試験化合物のインスリン分泌能の評価
試験方法（１）
Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（日本チャールズ・リバー株式会社）から膵島を単離する。
（２）膵島単離時に使用する各種溶液の調製
膵島単離時に使用する各種溶液を調製する。コラゲナーゼ液は、Ｈａｎｋｓ’ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）／１％（Ｖ／Ｖ） Ｋａｎａｍｙｃｉｎ Ｓｕｌｆａｔｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）液（以下、ＨＢＳＳ／１％（Ｖ／Ｖ）Ｋａｎａｍｙｃｉｎ液）にコラゲナーゼを１ｍｇ／ｍＬで溶解し、調製する。Ｆｉｃｏｌｌ−Ｃｏｎｒａｙ Ａ液は、Ｆｉｃｏｌｌ（ナカライテスク）をｍｉｌｌｉＱ水に溶解した後、Ｃｏｎｒａｙ４００（コンレイ(登録商標）４００注、第一製薬株式会社）を加えて調製する。Ｆｉｃｏｌｌ−Ｃｏｎｒａｙ Ｄ液は、Ａ液と大塚蒸留水（株式会社大塚製薬工場）とを等量混合し、調製する。Ｆｉｃｏｌｌ−Ｃｏｎｒａｙ Ｃ液は、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｃｏｎｒａｙ Ａ液とＦｉｃｏｌｌ−Ｃｏｎｒａｙ Ｄ液とを等量混合し、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｃｏｎｒａｙ Ｂ液は、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｃｏｎｒａｙ Ａ液とＦｉｃｏｌｌ−Ｃｏｎｒａｙ Ｃ液とを等量混合し、調製する。膵島培養用培地は、Ｄ−ＭＥＭ（Ｌｏｗ Ｇｌｕｃｏｓｅ）培地（日研生物医学研究所）に１０％（Ｖ／Ｖ）Ｆｅｔａｌ Ｂｏｖｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ（Ｂｉｏｗｅｓｔ）及び１％（Ｖ／Ｖ）Ｋａｎａｍｙｃｉｎ Ｓｕｌｆａｔｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）（以下、Ｄ−ＭＥＭ（ＬＧ）／１０％ ＦＢＳ／１％ Ｋａｎａｍｙｃｉｎ培地）を添加して調製する。
（３）Ｗｉｓｔａｒラット膵島の単離方法
ラットをペントバルビタールで麻酔後、開腹して腹部内臓を露出させる。総胆管の十二指腸側をクランプし、肝臓側からカニュレーションを行った後、コラゲナーゼ液（１ｍｇ／ｍＬ）をゆっくりと注入し、膵臓に充填する。膵臓を摘出した後、３７℃、５％ ＣＯ２下で約２０分間インキュベートする。消化された膵臓をＨＢＳＳ／１％（Ｖ／Ｖ）Ｋａｎａｍｙｃｉｎ液に懸濁した後、ガラス試験管に移す。懸濁液を遠心し、上清を除いた後、沈殿物に３．８ｍＬのＦｉｃｏｌｌ−Ｃｏｎｒａｙ Ａ液を加え懸濁する。さらに、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｃｏｎｒａｙ Ｂ液１．８ｍＬ、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｃｏｎｒａｙ Ｃ液１．８ｍＬ、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｃｏｎｒａｙ Ｄ液２．０ｍＬを順に重層する。遠心後、Ｃ液とＤ液の境界に遠心分離された膵島を、６ｍＬのＤ−ＭＥＭ（ＬＧ）／１０％ ＦＢＳ／１％ Ｋａｎａｍｙｃｉｎ培地に回収し、さらに遠心する。上清を除いた後、６ｍＬのＤ−ＭＥＭ（ＬＧ）／１０％ ＦＢＳ／１％ Ｋａｎａｍｙｃｉｎ培地に再懸濁する。夾雑物を除去した後、化合物の評価に使用するまで、３７℃、５％ ＣＯ２下で培養する。
（４）試験化合物のインスリン分泌能の評価方法
Ｄ−ＭＥＭ（ＬＧ）／１０％ ＦＢＳ／１％ Ｋａｎａｍｙｃｉｎ培地を１穴あたり１．５ｍＬ含む６穴プレート（Ｆａｌｃｏｎ）に、ほぼ同じ大きさの膵島を実体顕微鏡下で選抜し、１穴あたり５個ずつ移する。次に膵島を、３．３ｍＭ グルコースを含む Ｋｒｅｂｓ Ｒｉｎｇｅｒ Ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ／０．２％（Ｗ／Ｖ）遊離脂肪酸不含ウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ）（以下、ＫＲＢ／０．２％ ＢＳＡ液）を入れた６穴プレート（Ｆａｌｃｏｎ）に移し、３７℃、５％ ＣＯ２下でインキュベートする。６０分後、上記ＫＲＢ／０．２％ ＢＳＡ液を、試験化合物を含む３．３ｍＭ又は１１．２ｍＭグルコース含有ＫＲＢ／０．２％ ＢＳＡ液に交換し、これを３７℃、５％ ＣＯ２下で６０分間インキュベートする。試験化合物は、Ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ（ＤＭＳＯ、ナカライテスク）に溶解させ、細胞添加時の最終ＤＭＳＯ濃度は１％（Ｖ／Ｖ）とする。試験化合物を添加した６０分後に、培養上清を回収する。超高感度ラットインスリン測定キット（森永生科学研究所）を用いて上清中のインスリン濃度を測定する。評価結果は、対照群のインスリン分泌量に対する試験化合物添加群のインスリン分泌量の相対活性値（％Ｃｏｎｔｒｏｌ）で求める。
試験例３ Ｗｉｓｔａｒラットを用いた耐糖能試験
Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（日本チャールズ・リバー株式会社）を実験前日より約１６時間絶食させる。試験化合物（０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重）を経口投与した後、３０分後に２ｇ／ｋｇ体重のグルコース液を経口投与する。投与後、３０、６０及び１２０分後にラット尾静脈より採血（約２００μＬ）し、血漿中グルコース濃度及び血漿中インスリン濃度を測定する。血漿中グルコース濃度は、生化学自動分析装置を用いて、ヘキソキナーゼ法により測定する。血漿中インスリン濃度は、超高感度ラットインスリン測定キット（森永生科学研究所）を用いて、ＥＬＩＳＡ法により測定する。試験化合物は０．５％（Ｗ／Ｖ）メチルセルロースに懸濁させて投与する。対照群には０．５％（Ｗ／Ｖ）メチルセルロース液を経口投与する。評価結果は、対照群に対する２群比較検定又は多重比較検定を実施し、有効性を求める。
本発明の化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物は、ＧＰＲ４０作動薬として糖尿病、高血糖、耐糖能異常障害、空腹時血糖異常等の治療剤又は予防剤として有効である。

Claims (40)

  1. 下記一般式［Ｉａ］で表されるスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
    Figure 0004568779
     ［式中、
    Ｒ１は、
    （１）水素原子、
    （２）Ｃ１−Ｃ６アルキル基、
    （３）Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、
    （４）Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、
    （５）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、
    （６）ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基、
    （７）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
    （８）―ＣＯＮＲ１１Ｒ１２（Ｒ１１及びＲ１２は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基である。）、
    （９）フェニル基、又は、
    （１０）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有する５員環ヘテロアリール基であり、該５員環ヘテロアリール基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されてもよく、
    Ｒ２は、
    （１）ハロゲン原子、
    （２）Ｃ１−Ｃ６アルキル基、
    （３）水酸基、又は、
    （４）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基であり、
    ｐは、０、１、２又は３であり、
    Ｘは、炭素原子又は窒素原子であり、
    ｍ１は、０、１又は２であり、
    ｍ２は、０又は１であり、
    スピロ環ＡＢは、
    （１）ヒドロキシ基、
    （２）Ｃ１−Ｃ６アルキル基、
    （３）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、及び
    （４）オキソ基
    からなる群より選ばれる同一又は異なる１乃至５個の置換基により置換されてもよく、
    ｎ１は、０、１、２、３又は４であり、
    ｎ２は、１、２、３又は４であり、
    ｎ３は、０、１又は２であり、
    かつ、ｎ２＋ｎ３は、２、３又は４であり、
    結合
    Figure 0004568779
     は、１重結合又は２重結合（但し、連続する３つの炭素原子においてアレン結合
    Figure 0004568779
     は形成しない。）である。］
  2. スピロ環ＡＢが、
    Figure 0004568779
     ［式中、各記号は前記記載のとおりである。］で表される請求項１記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
  3. スピロ環ＡＢにおける環Ａの２重結合の数が０又は１である請求項１又は２記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
  4. スピロ環ＡＢにおける環Ｂの２重結合の数が０又は１である請求項１乃至３のいずれか一項に記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
  5. ｎ３が、１又は２である請求項１乃至４のいずれか一項に記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
  6. スピロ環ＡＢが、
    Figure 0004568779
     で表わされ、かつ、
    （１）ヒドロキシ基、
    （２）Ｃ１−Ｃ６アルキル基、
    （３）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、及び
    （４）オキソ基
    からなる群より選ばれる同一又は異なる１乃至５個の置換基により置換されてもよい請求項１乃至５のいずれか一項に記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
  7. スピロ環ＡＢが、同一又は異なる１乃至３個の置換基により置換されてもよい請求項１乃至６のいずれか一項に記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
  8. Ｒ１が、
    （１）水素原子、
    （２）Ｃ１−Ｃ６アルキル基、
    （３）Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、
    （４）Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、
    （５）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、
    （６）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
    （７）―ＣＯＮＲ１１Ｒ１２（Ｒ１１及びＲ１２は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基である。）、又は、
    （８）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有し、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されてもよい５員環ヘテロアリール基である請求項１乃至７のいずれか一項に記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
  9. Ｒ１が、
    （１）水素原子、
    （２）Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、
    （３）Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、
    （４）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、又は、
    （５）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を有し、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されてもよい５員環ヘテロアリール基である請求項１乃至８のいずれか一項に記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
  10. ｐが、０又は１である請求項１乃至９のいずれか一項に記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
  11. Ｒ２が、
    （１）Ｃ１−Ｃ６アルキル基、
    （２）水酸基、又は、
    （３）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基である請求項１乃至１０のいずれか一項に記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
  12. ｍ１が、０又は１である請求項１乃至１１のいずれか一項に記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
  13. 下記一般式［Ｉ］で表されるスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
    Figure 0004568779
     ［式中、
    Ｒ１は、
    （１）水素原子、
    （２）Ｃ１−Ｃ４アルキル基、
    （３）Ｃ２−Ｃ４アルケニル基、
    （４）Ｃ２−Ｃ４アルキニル基、
    （５）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、
    （６）ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル基、
    （７）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、
    （８）―ＣＯＮＲ１１Ｒ１２（Ｒ１１およびＲ１２は、同一または異なって、水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基である。）、
    （９）フェニル基、または、
    （１０）少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を有するＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されてもよい５員環ヘテロアリール基であり、
    ｍ１は、０、１または２であり、
    ｍ２は、０または１であり、
    スピロ環ＡＢは、
    （１）ヒドロキシ基、または
    （２）Ｃ１−Ｃ４アルキル基、
    から選ばれる１乃至５個の置換基により同一または異なって置換されても良く、
    ｎ１は、２、３または４であり、
    ｎ２は、１、２または３であり、
    ｎ３は、０、１または２であり、
    かつ、ｎ２＋ｎ３は、２または３であり、
    結合
    Figure 0004568779
     は、１重結合または２重結合（但し、連続する３つの炭素原子においてアレン結合
    Figure 0004568779
     は形成しない。）である。]
  14. Figure 0004568779
     である請求項１乃至１３のいずれか一項に記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
  15. Figure 0004568779
     である請求項１乃至１３のいずれか一項に記載のスピロ環化合物の塩、又はその溶媒和物。
  16. Figure 0004568779
     である請求項１乃至１３のいずれか一項に記載のスピロ環化合物の塩、又はその溶媒和物。
  17. Figure 0004568779
     である請求項１乃至１３のいずれか一項に記載のスピロ環化合物の塩、又はその溶媒和物。
  18. Figure 0004568779
     である請求項１乃至１３のいずれか一項に記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
  19. Figure 0004568779
     である請求項１乃至１３のいずれか一項に記載のスピロ環化合物の塩、又はその溶媒和物。
  20. Figure 0004568779
     である請求項１乃至１３のいずれか一項に記載のスピロ環化合物の塩、又はその溶媒和物。
  21. Figure 0004568779
     である請求項１乃至１３のいずれか一項に記載のスピロ環化合物の塩、又はその溶媒和物。
  22. Figure 0004568779
     である請求項１乃至１３のいずれか一項に記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
  23. Figure 0004568779
     である請求項１乃至１３のいずれか一項に記載のスピロ環化合物の塩、又はその溶媒和物。
  24. Figure 0004568779
     である請求項１乃至１３のいずれか一項に記載のスピロ環化合物の塩、又はその溶媒和物。
  25. Figure 0004568779
     である請求項１乃至１３のいずれか一項に記載のスピロ環化合物の塩、又はその溶媒和物。
  26. Figure 0004568779
     である請求項１乃至１３のいずれか一項に記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
  27. Figure 0004568779
     である請求項１乃至１３のいずれか一項に記載のスピロ環化合物の塩、又はその溶媒和物。
  28. Figure 0004568779
     である請求項１乃至１３のいずれか一項に記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
  29. Figure 0004568779
     である請求項１乃至１３のいずれか一項に記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物。
  30. 請求項１乃至２９のいずれか一項に記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物と、医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
  31. 請求項１乃至２９のいずれか一項に記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を含有してなるＧＰＲ４０作動薬。
  32. 請求項１乃至２９のいずれか一項に記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を含有してなるインスリン分泌促進剤又は血糖降下剤。
  33. 請求項１乃至２９のいずれか一項に記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物を含有してなる糖尿病、高血糖、耐糖能異常及び空腹時血糖異常からなる群から選ばれる疾患の治療剤又は予防剤。
  34. 疾患が糖尿病である請求項３３に記載の治療剤又は予防剤。
  35. 糖尿病が２型糖尿病である請求項３４に記載の治療剤又は予防剤。
  36. ＧＰＲ４０作動薬を製造するための、請求項１乃至２９のいずれか一項に記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の使用。
  37. インスリン分泌促進剤又は血糖降下剤を製造するための、請求項１乃至２９のいずれか一項に記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の使用。
  38. 糖尿病、高血糖、耐糖能異常及び空腹時血糖異常からなる群から選ばれる疾患の治療剤又は予防剤を製造するための、請求項１乃至２９のいずれか一項に記載のスピロ環化合物又はその医薬上許容される塩、或いはその溶媒和物の使用。
  39. 疾患が糖尿病である請求項３８に記載の使用。
  40. 糖尿病が２型糖尿病である請求項３９に記載の使用。
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