JP4528127B2 - 特にサイトメガロウイルスに対する抗ウイルス剤としてのキナゾリン置換体 - Google Patents

Description

発明の詳細な説明

本発明はキナゾリン置換体およびその製造方法、並びに疾患の処置および／または予防のための医薬の製造のためのその使用、特に抗ウイルス剤として、特にサイトメガロウイルスに対する使用に関する。

キナゾリンの合成はSaito T., et al. Tetrahedron Lett., 1996, 37, 209-212に記載されている。

構造的に異なっている、抗ウイルス活性を有する薬剤は市場で入手可能であるが、耐性の発達が日常的に起こる可能性がある。それ故により良好でそして有効な治療のための新規薬剤が望ましい。

それ故に本発明の１つの目的は、ヒトおよび動物におけるウイルス感染性疾患の処置のための同一のまたは改善された抗ウイルス効果を有する新規化合物を提供することである。

驚くべきことに、本発明の明細書に記載したキナゾリン置換体が高度な抗ウイルス活性を有することが見いだされた。

本発明は式：

（式中、
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は互いに独立して水素、アルキル、アルコキシ、カルボキシル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシまたはニトロであり；
Ｒ^４およびＲ^５は互いに独立して水素、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり；
Ｒ^６はアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ^７およびＲ^８は互いに独立して水素、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシであり；そして、
Ｒ^９はアリールまたは１,３−ベンゾジオキソール−５−イルであり、そこにおいてはアリールおよび１,３−ベンゾジオキソール−５−イルは１から３個の置換基で置換されていてもよく、そこで置換基は互いに独立してアルコキシ、アルキルチオ、カルボキシル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、カルバモイル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ニトロおよびヒドロキシ置換されていることもあるアルキルからなる群から選択される）
の化合物並びにその塩、その溶媒和物、およびその塩の溶媒和物に関する。

式（Ｉ）に包含され、そして以下に記載する化合物がまだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない場合、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物であり、並びに典型的な態様（群）として以下に記載する化合物、およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物である。

本発明の化合物はその構造に依存して立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。それ故に本発明はエナンチオマーまたはジアステレオマーおよび各々のその混合物に関する。公知の様式でエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーのかかる混合物から立体異性体的に純粋な成分を単離することができる。
本発明の化合物を互変異性型で生じ得る場合、本発明は全ての互変異性型を包含する。

塩は、本発明の目的に関して好ましくは、本発明の化合物の生理学的に許容される塩である。しかしながら、それ自体医薬的適用に適していないが、例えば本発明の化合物を単離または精製するために用いることができる塩もまた包含される。

本発明の化合物の生理学的に許容される塩には、鉱酸の酸付加塩、カルボン酸およびスルホン酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩などが挙げられる。

本発明の化合物の生理学的に許容される塩には、実例としては、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）、アンモニアまたは１から１６個の炭素原子を有する有機アミン（実例としては、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩のような慣用の塩基の塩もまた挙げられる。

溶媒和物は、本発明の目的に関して溶媒分子との配位を介して固体または液体状態で複合体を形成する本発明の化合物のこれらの形態を意味する。水和は、水と配位を生じる溶媒和物の特別な形態である

特記しない場合、本発明の目的に関して、置換基は以下の意味を有する：
アルキル自体、並びにアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルおよびアルコキシカルボニル中の「アルコ」および「アルキル」は、直鎖状または分岐したアルキルラジカルであり、通常１から６個（「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル」）、好ましくは１から４個、特に好ましくは１から３個の炭素原子を有し、実例としては、そして好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルである。

アルコキシは実例としては、そして好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシである。

アルキルカルボニルは実例としては、そして好ましくは、アセチルおよびプロパノイルである。

アルキルアミノは１または２個のアルキル置換基（互いに独立して選択される）を有するアルキルアミノラジカルであり、実例としては、そして好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピルアミノ−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノである。Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルアミノは、例えば１から３個の炭素原子を有するモノアルキルアミノラジカルまたはアルキル置換基あたり各々の場合で１から３個の炭素原子を有するジアルキルアミノラジカルである。

アルコキシカルボニルは実例としては、そして好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニルおよびｎ−ヘキソキシカルボニルである。

アリールは通常６から１４個の炭素原子を有する単環から三環式芳香族、炭素環式ラジカルであり、実例としては、そして好ましくは、フェニル、ナフチルおよびフェナントレニルである。

ハロゲンはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素である。

炭素原子上の＊の記号は化合物がこの炭素原子の立体配置に関して光学的に純粋な形態であることを意味し、それにより本発明の目的に関して、エナンチオマー過剰率が９０％以上（＞９０％ｅｅ）であることを意味する。

本発明の目的に関して式（Ｉ）：
（式中、
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は互いに独立して水素、アルキル、アルコキシ、カルボキシル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシまたはニトロであり；
Ｒ^４およびＲ^５は互いに独立して水素、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ^６はアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ^７およびＲ^８は互いに独立して水素、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシであり；そして、
Ｒ^９はアリールであり、そこにおいてはアリールは１から３個の置換基で置換されていてもよく、そこで置換基は互いに独立してアルキル、アルコキシ、カルボキシル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、カルバモイル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノおよびニトロからなる群から選択される）
の化合物並びにその塩、その溶媒和物、およびその塩の溶媒和物が好ましい。

本発明の目的に関して式（Ｉ）：
（式中、
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は互いに独立して水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノカルボニルまたはニトロであり；
Ｒ^４およびＲ^５は互いに独立して水素、フッ素、アルキルまたはアルコキシであり；
Ｒ^６はトリフルオロメチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｒ^７およびＲ^８は互いに独立して水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルまたはＣ_１−Ｃ_３−アルコキシであり；そして、
Ｒ^９はフェニルまたは１,３−ベンゾジオキソール−５−イルであり、そこにおいてはフェニルは１から３個の置換基で置換されていてもよく、そこで置換基は互いに独立してＣ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、カルボキシル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノおよびニトロからなる群から選択される）
の化合物並びにその塩、その溶媒和物、およびその塩の溶媒和物が好ましい。

本発明の目的に関して式（Ｉ）：
（式中、
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は互いに独立して水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノカルボニルまたはニトロであり；
Ｒ^４およびＲ^５は互いに独立して水素、フッ素、アルキルまたはアルコキシであり；
Ｒ^６はトリフルオロメチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｒ^７およびＲ^８は互いに独立して水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルまたはＣ_１−Ｃ_３−アルコキシであり；そして、
Ｒ^９はフェニルであり、そこにおいてはフェニルは１から３個の置換基で置換されていてもよく、そこで置換基は互いに独立してＣ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、カルボキシル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノおよびニトロからなる群から選択される）
の化合物並びにその塩、その溶媒和物、およびその塩の溶媒和物が好ましい。

本発明の目的に関して式（Ｉ）：
（式中、
Ｒ^１およびＲ^２は水素であり；
Ｒ^３はフッ素であり；
Ｒ^４およびＲ^５は互いに独立して水素、フッ素またはアルコキシであり；
Ｒ^６はトリフルオロメチルであり；
Ｒ^７およびＲ^８は水素であり；そして
Ｒ^９はフェニルであり、そこにおいてはフェニルは１または２個の置換基で置換されていてもよく、そこで置換基は互いに独立してメチル、メトキシ、フッ素および塩素からなる群から選択される）
の化合物並びにその塩、その溶媒和物、およびその塩の溶媒和物もまた好ましい。

本発明の目的に関して、Ｒ^１およびＲ^２が水素である式（Ｉ）の化合物もまた好ましい。
本発明の目的に関して、Ｒ^３がキナゾリン構造の６位または８位の炭素原子に結合している式（Ｉ）の化合物もまた好ましい。

本発明の目的に関して、Ｒ^３がキナゾリン構造の８位の炭素原子に結合している式（Ｉ）の化合物もまた好ましい。
本発明の目的に関して、Ｒ^３がフッ素であり、特にキナゾリン構造の８位の炭素原子に結合したフッ素である式（Ｉ）の化合物もまた好ましい。

本発明の目的に関して、Ｒ^４およびＲ^５が水素である式（Ｉ）の化合物もまた好ましい。
本発明の目的に関して、Ｒ^４が水素であり、そしてＲ^５がフッ素またはアルコキシである式（Ｉ）の化合物もまた好ましい。

本発明の目的に関して、Ｒ^６がトリフルオロメチルである式（Ｉ）の化合物もまた好ましい。
本発明の目的に関して、Ｒ^６がイソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである式（Ｉ）の化合物もまた好ましい。

本発明の目的に関して、Ｒ^７およびＲ^８が水素である式（Ｉ）の化合物もまた好ましい。

本発明の目的に関して、Ｒ^９がフェニルであり、そこにおいてはフェニルは１から２個の置換基で置換されていてもよく、そこで置換基は互いに独立してメチル、メトキシ、フッ素および塩素からなる群から選択される化合物もまた好ましい。

本発明はさらに式（Ｉ）の化合物を製造する方法に関し、そこでは、式：

（式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は上記の意味を有し、そして、
Ｒ^１０はアルキル、好ましくはメチルまたはエチルである）
の化合物を塩基と反応させる。

反応は一般的に不活性溶媒中、好ましくは大気圧下、室温から溶媒の還流の温度範囲で行われる。

塩基の実例は水酸化ナトリウム、リチウムもしくはカリウムのようなアルカリ金属水酸化物、または炭酸セシウム、炭酸ナトリウムもしくはカリウムのようなアルカリ金属炭酸塩であり、適切な場合、水溶液中で、好ましくは水中の水酸化ナトリウムである。

不活性溶媒の実例は、ハロ炭化水素、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール、または溶媒の混合物であり、好ましくはジオキサンまたはテトラヒドロフランである。

式（ＩＩ）の化合物は公知であるか、またはＳｕｚｕｋｉカップリング条件下で
式：

（式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^１０は上記で示した意味を有し、そして、
Ｘはハロゲン、好ましくは臭素または塩素である）
の化合物を式：

（式中、
Ｒ^９は上記で示した意味を有する）
の化合物と反応させることにより製造することができる。

反応は一般的に不活性溶媒中、触媒の存在下で、適切な場合、さらに別の試薬の存在下で、好ましくは大気圧下、室温から１３０℃までの温度範囲で行われる。

触媒の実例は通常Ｓｕｚｕｋｉ反応条件下でパラジウム触媒、好ましくは、例えばジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）／トリシクロヘキシルホスフィンまたは塩化ビス（ジフェニルホスファンフェロセニルパラジウム（ＩＩ）のような触媒である。

さらに別の試薬は、例えば酢酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウムもしくは炭酸ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、フッ化セシウムまたはリン酸カリウムを用い、酢酸カリウムおよび／または炭酸ナトリウム水溶液のようなさらに別の試薬が好ましい。

不活性溶媒の実例はジオキサン、テトラヒドロフランもしくは１,２−ジメトキシエタンのようなエーテル、ベンゼン、キシレンもしくはトルエンのような炭化水素、またはジメチルホルムアミドもしくはジメチルアセタミドのようなカルボキサミド、ジメチルスルホキシドもしくはＮ−メチルピロリドンのようなアルキルスルホキシド、好ましくはジオキサンである。

式（ＩＶ）の化合物は公知であるか、または適切な前駆体から公知の方法により合成することができる。

式（ＩＩＩ）の化合物は公知であるか、またはオキシ塩化リンの存在下、式：

（式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^１０およびＸは前記で示した意味を有する）
の化合物を式：

（式中、
Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は前記で示した意味を有する）
の化合物と反応させることにより製造することができる。

反応は一般的に不活性溶媒中、好ましくは大気圧下、５０℃から溶媒の還流の温度範囲で行われる。
不活性溶媒の実例は、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油留分のような炭化水素、好ましくはトルエンである。

これに代えて、２段階合成法で式（ＩＩＩ）の化合物を製造することができる。第１段階では式（Ｖ）の化合物を不活性溶媒、好ましくはトルエン中、大気圧下、還流下でオキシ塩化リンと共に加熱する。溶媒を除去する。第２段階ではこの方式で得られた化合物を不活性溶媒、好ましくはトルエン中、同様に還流下、大気圧下で式（ＩＶ）の化合物と反応させる。
式（ＩＶ）の化合物は公知であるか、または公知の方法により適切な前駆体から合成することができる。

式（Ｖ）の化合物は公知であるか、または式：

（式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^１０は前記で示した意味を有する）
の化合物を式：

（式中、
Ｒ^７、Ｒ^８およびＸは前記で示した意味を有し、そして、
Ｒ^１１はハロゲン、好ましくは塩素、臭素もしくはヨウ素、またはヒドロキシである）
の化合物と反応させることにより製造することができる。

Ｒ^１１がヒドロキシである場合、反応は一般的に不活性溶媒中、通常縮合剤の存在下で、適切な場合、塩基の存在下で、大気圧下、室温から５０℃の温度範囲で行われる。

不活性溶媒の実例は、塩化メチレン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンのようなハロ炭化水素、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１,２−ジメトキシエタン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油留分のような炭化水素、またはジメチルホルムアミドもしくはジメチルアセタミドのようなカルボキサミド、アセトニトリルのようなアルキルニトリル、またはピリジンもしくは酢酸エチルのようなヘテロ芳香族化合物、好ましくはテトラヒドロフラン、１,２−ジクロロエタンまたは塩化メチレンである。

通常の縮合剤の実例は例えば、Ｎ,Ｎ'−ジエチル−、Ｎ,Ｎ'−ジプロピル、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ'−プロピルオキシメチルポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）のようなカルボジイミド、またはカルボニルジイミダゾールのようなカルボニル化合物、または３−硫酸２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウムもしくは過塩素酸２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソキサゾリウムのような１,２−オキサゾリウム化合物、または２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリンのようなアシルアミノ化合物、またはプロパンホスホン酸無水物、またはクロロギ酸イソブチル、または塩化ビス（２−オクソ−３−オキサゾリジニル)ホスホリルもしくはヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾリルオキシトリ（ジメチルアミノ）ホスホニウム、またはヘキサフルオロリン酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）、テトラフルオロホウ酸２−（２−オクソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム（ＴＰＴＵ）もしくはヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）、または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）もしくはヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（ＢＯＰ）、またはその混合物である。

塩基の実例は、例えば炭酸もしくは重炭酸ナトリウムもしくはカリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、またはトリアルキルアミンのような有機塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンもしくはジイソプロピルエチルアミンである。

ジメチルホルムアミド中塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）およびトリエチルアミンまたは１,２−ジクロロエタン中カルボニルジイミダゾールの組み合わせが特に好ましい。

Ｒ^１１がハロゲンである場合、
反応は一般的に不活性溶媒中、適切な場合、塩基の存在下で、好ましくは大気圧下、０℃から５０℃の温度範囲で行われる。

不活性溶媒の実例は塩化メチレン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンのようなハロ炭化水素、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１,２−ジメトキシエタン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油留分のような炭化水素、またはジメチルホルムアミドもしくはジメチルアセタミドのようなカルボキサミド、アセトニトリルのようなアルキルニトリル、またはピリジンのようなヘテロ芳香族化合物、または酢酸エチル好ましくはテトラヒドロフラン、ジオキサンまたは塩化メチレンである。

塩基の実例は炭酸セシウム、炭酸ナトリウムもしくはカリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、またはトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンのようなその他の塩基、好ましくはジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンである。

式（ＶＩＩＩ）の化合物は公知であるか、または公知の方法により適切な前駆体から合成できる。

式（ＶＩＩ）の化合物は公知であるか、または公知の方法により、例えば以下の合成スキームで示すようなＨｅｃｋ反応またはＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ反応により適切な前駆体から合成できる：
Ｈｅｃｋ反応：

Ｗｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ反応：

そのために必要とされる前駆体は公知であるか、または公知の方法により適切な前駆体から合成できる。

本発明の化合物の製造を以下の合成スキームにより説明することができる。
合成スキーム：

式（Ｉ）の本発明の化合物は予測できなかった驚くほどの効果を示す。これらはヘルペスウイルス科（ヘルペスウイルス）の群を代表するものに対して、特にサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）に対して、特にヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）に対して、抗ウイルス効果を示す。それ故に、これらは疾患の、特にウイルス、特に前記したウイルスでの感染、およびそれにより引き起こされる感染性疾患の処置および／または予防に適当である。ウイルス感染とは、以後、ウイルス感染およびウイルス感染により引き起こされる疾患の双方を意味する。

式（Ｉ）の化合物は、特定の特性のために、疾患、特にウイルス感染の予防および／または処置に適当な医薬を製造するために使用することができる。

実例として記載し得る適応分野は：
１）ＡＩＤＳ患者におけるＨＣＭＶ感染（網膜炎、肺炎、消化管感染）の処置および予防；
２）しばしば生命を脅かすＨＣＭＶ肺炎または脳炎、並びに消化管性および全身性ＨＣＭＶ感染を進行させる骨髄および器官移植患者におけるサイトメガロウイルス感染の処置および予防；
３）新生児および幼児のＨＣＭＶ感染の処置および予防；
４）妊婦の急性ＨＣＭＶ感染の処置；
５）癌および癌治療に関連する免疫抑制患者のＨＣＭＶ感染の処置；
である。

好ましくは、本発明の化合物を用いて、ヘルペスウイルス科の群を代表するもの、特にサイトメガロウイルス、特にヒトサイトメガロウイルスでの感染の予防および／または処置に適当な医薬を製造する。

本発明の化合物は、その薬理的特性のために単独で、および必要によりその他の活性成分、特に、ウイルス感染、特にＨＣＭＶ感染の処置および予防のために、例えばガンシクロビルまたはアシクロビルのような抗ウイルス活性成分と組み合わせても用いることができる。

さらに本発明は少なくとも１つの本発明の化合物を、好ましくは１つまたはそれより多い不活性な、無毒の、薬理的に許容される賦形剤と一緒に含む医薬、および前記した目的のためのその使用に関する。

本発明の化合物は全身的および／または局所的効果を有し得る。この目的のために、例えば経口、非経口、肺、鼻、舌下、舌側、口腔、直腸、皮膚、経皮、結膜もしくは耳の経路のような適当な方式で、または移植片もしくはステントとしてこれを投与することができる。
これらの投与経路のために、本発明の化合物を適当な投与形態で投与することが可能である。

先行技術に従って機能し、そして迅速におよび／または修飾された様式で本発明の化合物を送達し、そして本発明の化合物を、例えば錠剤（非コーティング錠剤、または、例えば胃液耐性もしくは不溶性であるか、または本発明の化合物の放出遅延および制御を伴って溶解するコーティングを有するコーティング錠剤）、口の中で迅速に崩壊する錠剤、またはフィルム／ウエハー、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば硬または軟ゼラチンカプセル剤）、糖衣錠剤、顆粒剤、ペレット、粉末剤、乳剤、懸濁剤、エアロゾル剤もしくは液剤のような、結晶および／または無晶化および／または溶解された形態で本発明の化合物を含有する投与形態が経口投与に適当である。

吸収段階を避けて（静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内または腰椎内）、または吸収を含めて（筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）非経口投与を行うことができる。非経口投与に適当な投与形態は、とりわけ溶液、懸濁液、乳液、凍結乾燥物および滅菌粉末の形態の注射および注入用製剤である。

その他の投与経路に適当な実例は吸入（とりわけ粉末吸入器、ネブライザー）、点鼻薬／液、スプレー；舌側、舌下もしくは口腔内投与するための錠剤、フィルムもしくはカプセル剤、坐剤、眼および耳用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、凍結乾燥物懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療系、乳剤、ペースト、フォーム、散布剤、移植片またはステントのための医薬用形態である。

本発明の化合物を記載した投与形態に変換することができる。不活性な、無毒性の医薬的に適当な賦形剤と混合することにより、それ自体公知の様式でこれを行うことができる。これらの賦形剤には、とりわけ、担体（例えば微晶性セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、オレイン酸ポリオキシソルビタン）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定剤（例えばアスコルビン酸のような抗酸化剤）、着色剤（例えば酸化鉄のような無機色素）並びに味および／または臭いのマスキングが挙げられる。

一般的に効果的な結果を達成するために約０.００１から１０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０.０１から５ｍｇ／ｋｇ体重の量を静脈内投与で投与するのが有利であることが判明しており、そして経口投与の投与量は約０.０１から２５ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０.１から１０ｍｇ／ｋｇ体重である。

それにもかかわらず、適切な場合、特に体重、投与経路、活性成分に対する個体の応答性、製剤の様式および投与を行う時期または間隔に応じて記載した量から逸脱することが必要な場合もある。従って、前記した最低量未満で行うのが十分であり得る場合もあるが、一方記載した上限を超えなければならない場合もある。大量投与の場合には、これをその日を超えて複数回の個別投与量に分割するのが望ましい場合もある。

以下の試験および実施例のパーセンテージデータは特記しない場合、重量パーセンテージであり；割合は重量による割合である。液体／液体溶液の溶媒比率、希釈比率および濃度データは各々の場合で容量に基づいている。

Ａ．実施例
用いた略語

一般的なＬＳ−ＭＳおよびＨＰＬＣ法：
方法１（ＨＰＬＣ）：
装置：ＤＡＤ検出器を伴うＨＰ１１００；カラム：Kromasil ＲＰ−１８、６０ｍｍ×２ｍｍ、３.５μｍ；溶出液Ａ：５ｍｌ（ＨＣｌＯ_４／ｌ水、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：２％Ｂで０分、２％Ｂで０.５分 ９０％Ｂで４.５分、９０％Ｂで６.５分；流速：０.７５ｍｌ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法２（ＨＰＬＣ、エナンチオマー分離）：
セレクター ポリ（Ｎ−メチルアクリロイル−Ｌ−ロイシンｌ−メンチルアミド）を基盤にしたキラルシリカゲルセレクターＫＢＤ ６１３６（１０μｍ、３５０×３０ｍｍ)；温度：２４℃；流速５０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２５４ｎｍ；酢酸エチル中で試料を充填；イソヘキサン（Ａ）／酢酸エチル（Ｂ）の溶出混合物、例えば：グラジエント：→４０％Ｂで０分→４０％Ｂで９.０分→１００％Ｂで９.０１分→１００％Ｂで１２.０分→４０％Ｂで１２.０１分→４０％Ｂで１５分。

方法３（ＬＣＭＳ）：
装置：ＨＰＬＣAgilentシリーズ１１００を伴うMicromass Platform ＬＣＺ；カラム：Ｇｒｏｍ−ＳＩＬ１２０ ＯＤＳ−４ＨＥ、５０ｍｍ×２.０ｍｍ、３μｍ；溶出液Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸１ｌ、溶出液Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸１ｍｌ；グラジエント：１００％Ａで０.０分→１００％Ａで０.２分→３０％Ａで２.９分→１０％Ａで３.１分→１０％Ａで４.５分；オーブン：５５℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。

方法４（ＨＰＬＣ、分取的分離）：
カラム：CromSil Ｃ１８、２５０×３０；流速５０ｍｌ／分；実行時間：３８分；検出：２１０ｎｍ；溶出液Ａ＝水、溶出液Ｂ＝アセトニトリル；グラジエント：１０％Ｂ（３分）→９０％Ｂ（３１分）→９０％Ｂ（３４分）→１０％Ｂ（３４.０１分）。

方法５（ＨＰＬＣ）：
装置：ＤＡＤ検出器を伴うＨＰ１１００；カラム：Kromasil ＲＰ−１８、６０ｍｍ×２ｍｍ、１.０μｌ；溶出液Ａ：５ｍｌ（ＨＣｌＯ_４／ｌ水、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：２％Ｂで０分、２％Ｂで０.５分 ９０％Ｂで４.５分、９０％Ｂで９.０分；流速：０.７５ｍｌ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法６（ＨＰＬＣ、エナンチオマー分離）：
セレクター ポリ（Ｎ−メチルアクリロイル−Ｌ−ロイシン（＋）−３−アミノメチルピナニルアミド）を基盤にしたキラルシリカゲルセレクターＺＷＥ ８４０Ｂ（１０μｍ；カラム２５０^＊２０ｍｍ)；温度：２４℃；流速２５分／分；ＵＶ検出：２８０ｎｍ；イソヘキサン／酢酸エチル中で試料を負荷；イソヘキサン／酢酸エチル７：３（容量／容量）の溶出混合物。

方法７（ＬＣＭＳ）：
ＭＳ装置型：Micromass ＺＱ；ＨＰＬＣ装置型：Waters Alliance ２７９０；カラム：Ｇｒｏｍ−Ｓｉｌ１２０ ＯＤＳ−４−ＨＥ ５０ｍｍｘ２ｍｍ、３.０μｍ；溶出液Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ギ酸、溶出液Ａ：水＋０.０５％ギ酸；グラジエント５％Ｂで０.０分→４０％Ｂで２.０分→９０％Ｂで４.５分→９０％Ｂで５.５分；オーブン：４５℃；流速：０.０分 ０.７５ｍｌ／分→４.５分 ０.７５ｍｌ／分→５.５分 １.２５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法８（ＬＣＭＳ）：
装置：ＨＰＬＣAgilentシリーズ１１００を伴うMicromass Quattro ＬＣＡ；カラム：Ｇｒｏｍ−ＳＩＬ１２０ ＯＤＡ−４ＨＥ、５０ｍｍｘ２.０ｍｍ、３μｍ；溶出液Ａ水１ｌ＋５０％ギ酸１ｍｌ、溶出液Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸１ｍｌ；グラジエント：１００％Ａで０.０分→１００％Ａで０.２分→３０％Ａで２.９分→１０％Ａで３.１分→１０％Ａで４.５分；オーブン：５５℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。

方法９（ＨＰＬＣ、エナンチオマー分離）：
セレクター ポリ（Ｎ−メチルアクリロイル−Ｌ−ロイシンｌ−メンチルアミド）を基盤にしたキラルシリカゲルセレクターＫＢＤ ８３６１（１０μｍ；カラム２５０^＊２０ｍｍ)；温度：２４℃；流速２５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２８０ｎｍ；イソヘキサン／酢酸エチル中で試料を負荷；イソヘキサン／酢酸エチル１：１（容量／容量）の溶出混合物。

方法１０（ＨＰＬＣ、エナンチオマー分離）：
キラルシリカゲルセレクターＫＢＤ ６７８４（１０μｍ；カラム２５０^＊２０ｍｍ（セレクター ポリ（Ｎ−メチルアクリロイル−Ｌ−ロイシン−２,４−ジメチルペンチルアミド）を基盤）；温度：２４℃；流速２０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２７０ｎｍ；メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中で試料を負荷；溶出液：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル。

出発化合物
一般法［Ａ］：２−ハロ置換されたアニリンからのＨｅｃｋカップリングによる置換された２−アミノ桂皮酸誘導体の合成
アリールハロゲン化物１.０当量をアクリル酸メチル１.６当量、トリエチルアミン２.０当量、酢酸パラジウム（ＩＩ）０.０３当量およびトリ−Ｏ−トリルホスフィン０.０３当量と共にワンネックフラスコ中のアセトニトリル（およそ１Ｍ溶液）に導入する。混合物を還流下、４８時間攪拌する。反応が完了した後（ＴＬＣにより反応を検査する）、溶媒を除去する。シリカゲルのクロマトグラフィーによりシクロヘキサン／酢酸エチル＝８：２（容量／容量）で残留物を精製する。

実施例１Ａ
（２Ｅ）−３−［２−アミノ−３−フルオロフェニル）プロペン酸メチル

２−ブロモ−６−フルオロアニリン４２.００ｇ（２２１.０４ ミリモル）から出発して、一般法［Ａ］の結果、生成物２９.６６ｇ（理論値の６８％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝４.１４分
ＭＳ(ＥＳＩ−ｐｏｓ)：ｍ／ｚ＝１９６(Ｍ＋Ｈ)^＋

実施例２Ａ
（２Ｅ）−３−［２−アミノ−３−フルオロ−５−メチルフェニル］プロペン酸メチル

２−ブロモ−４−メチル−６−フルオロアニリン１.９ｇ(９.３１ミリモル)から出発して、一般法［Ａ］の結果、生成物５０２ｍｇ（理論値の２５％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝４.３１分
ＭＳ(ＥＳＩ−ｐｏｓ)：ｍ／ｚ＝２１０(Ｍ＋Ｈ)^＋

一般法［Ｂ］：塩化ベンゾイルを用いる２−アミノ桂皮酸エステルのアシル化
２−アミノ桂皮酸エステル２５.６ミリモルおよびＨｕｅｎｉｇ塩基２５.６ミリモルをＴＨＦ２００ｍｌに導入し、酸塩化物を室温で加え、そして混合物を１６時間攪拌する。次いで溶媒を真空下除去し、そして残留物をジクロロメタンに取る。それによって沈殿が形成され、そしてジクロロメタンと共に攪拌し、そして吸引濾過する。次いで結晶を水に懸濁し、攪拌し、吸引濾過し、そして真空下乾燥する。

実施例３Ａ
（２Ｅ）−３−｛２−［（４−ブロモベンゾイル)アミノ］−３−フルオロフェニル｝−２−プロペン酸メチル

実施例１Ａのアミノ桂皮酸エステル５.０ｇ（２５.６ミリモル）から出発して、一般法［Ｂ］の結果、生成物７.７７ｇ（理論値の７９％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝４.４８分

実施例４Ａ
（２Ｅ）−３−｛２−［（４−ブロモ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝−２−プロペン酸メチル

実施例１Ａのアミノ桂皮酸エステル１６２ｍｇ（０.８３ミリモル）から出発して、一般法［Ｂ］の結果、生成物１４８ｍｇ（理論値の４５％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝４.６４分

実施例５Ａ
（２Ｅ）−３−｛２−［（４−ブロモベンゾイル）アミノ］−３−フルオロ−５−メチルフェニル｝−２−プロペン酸メチル

実施例２Ａのアミノ桂皮酸エステル５３６ｍｇ（２.５６ミリモル）から出発して、一般法［Ｂ］の結果、生成物７００ｍｇ（理論値の６２％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝４.７０分
ＭＳ(ＤＣＩ)：ｍ／ｚ＝４０９(Ｍ＋ＮＨ_４)^＋

一般法［Ｃ］：アニリンを用いる２−アミノアシル桂皮酸エステルの環化
変法：１
２−アミノアシル桂皮酸エステル７９.３ミリモルおよびアニリン４７５.９ミリモルおよびオキシ塩化リン２３８.０ミリモルを室温でトルエン３００ｍｌに導入する。激しく攪拌しながら還流下、２４−７２時間、懸濁液を加熱（浴温度１２０−１２５℃）する。薄層クロマトグラフィーまたはＨＰＬＣにより変換を追跡し、新たな量のアニリンおよびオキシ塩化リンを２４時間毎に加える。次いで溶媒を真空下除去し、そして残留物をジクロロメタンに取る。シリカゲルのクロマトグラフィーにより、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物を用いて生成物を精製する。精製の間に生成物がシリカゲルで結晶化する場合、適切な場合、シリカゲルを純粋な酢酸エチルで洗浄した後、純粋なメタノールでそれを単離する。

変法：２
変法１の代替として、最初にトルエン中還流下、２４時間、２−アミノアシル桂皮酸エステルをオキシ塩化リンと反応させ、混合物を濃縮し、次いでアニリンを加え、そして反応混合物を再度トルエン中還流下、２４時間過熱する。変法１で記載したように処理を行う。

変法：３
変法１および２の代替として、実施例３Ａの２−アシルアミノ桂皮酸エステル１当量をトルエンに懸濁し、そして塩化ホスホリル１０当量を加える。還流下、一晩攪拌した後、蒸発乾固し、そして残留物をトルエンに取る。次いでアニリン３当量を沸騰混合物に加え、これを再度還流下、一晩攪拌する。蒸留により溶媒を除去した後、ジクロロメタンに溶解し、そして１Ｎ塩酸および炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。乾燥し、そしてクロマトグラフィーにより精製した後、標的化合物が得られる。

実施例６Ａ
メチル｛２−[(４−ブロモフェニル)−８−フルオロ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸塩

実施例３Ａの２−アシルアミノ桂皮酸エステル３０.０ｇ（７９.３ミリモル)から出発して、一般法［Ｃ−変法１］並びにシリカゲルからのシクロヘキサン、シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１、シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１.５、シクロヘキサン／酢酸エチル２：１、シクロヘキサン／酢酸エチル１：１、酢酸エチル、およびメタノールでの生成物の溶出の結果、不純な生成物３９.３ｇが得られる。それ故にシリカゲルのクロマトグラフィーによる精製を繰り返した結果、生成物１１.５ｇ（理論値の５５％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝４.６６分

実施例７Ａ
｛２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−８−フルオロ−３−［３−トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸メチル

実施例４Ａの２−アシルアミノ桂皮酸エステル９０ｍｇ（０.２３ミリモル）から出発して、一般法［Ｃ−変法１］の結果、生成物３５ｍｇ［理論値の２９％］が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝４.６６分

実施例８Ａ
｛２−（４−ブロモフェニル）−８−フルオロ-３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸メチル

実施例３Ａの２−アシルアミノ桂皮酸エステル１.０ｇ（２.６４ミリモル）から出発して、一般法［Ｃ−変法１］の結果、生成物３９４ｇ（理論値の２８％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝４.７１分
ＭＳ(ＥＳＩ−ｐｏｓ)：ｍ／ｚ＝５３９(Ｍ＋Ｈ)^＋

実施例９Ａ
｛２−（４−ブロモフェニル）−８−フルオロ−３−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸メチル

実施例３Ａの２−アシルアミノ桂皮酸エステル５００ｍｇ（１.３２ミリモル）から出発して、一般法［Ｃ−変法１］の結果、生成物６１０ｍｇ（理論値の６８％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝４.７０分
ＭＳ(ＥＳＩ−ｐｏｓ)：ｍ／ｚ＝５４１(Ｍ＋Ｈ)^＋

実施例１０Ａ
｛２−（４−ブロモフェニル）−８−フルオロ−６−メチル−３−［３−トリフルオロメチル)フェニル］−３,４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸メチル

実施例５Ａの２−アシルアミノ桂皮酸エステル７００ｍｇ（１.７９ミリモル）から出発して、一般法［Ｃ−変法１］の結果、生成物１.２３ｇ（定量）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝４.７０分
ＭＳ(ＥＳＩ−ｐｏｓ)：ｍ／ｚ＝５３５(Ｍ＋Ｈ)^＋

実施例１１Ａ
｛２−（４−ブロモフェニル）−８−フルオロ−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝酢酸メチル

実施例３Ａの２−アシルアミノ桂皮酸エステル ２６０ｍｇ（０.４７ミリモル）から出発して、一般法［Ｃ−変法３］の結果、生成物６４ｇ（理論値の２３％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法７）：Ｒ_ｔ＝２.９７分

実施例１２Ａ
｛２−（４−ブロモフェニル）−８−フルオロ−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝酢酸メチル

実施例５Ａの２−アシルアミノ桂皮酸エステル２５００ｍｇ（６.６１ミリモル）から出発して、一般法［Ｃ−変法２］の結果、生成物４１７ｍｇ（理論値の１２％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝４.８４分
ＭＳ(ＥＳＩ−ｐｏｓ)：ｍ／ｚ＝５３９(Ｍ＋Ｈ)^＋

実施例１３Ａ
｛３−（４−ブロモフェニル）−８−フルオロ−３−［２−トリフルオロメトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝酢酸メチル

実施例５Ａの２−アシルアミノ桂皮酸エステル１８１ｍｇ（０.４６ミリモル）から出発して、一般法［Ｃ−変法２］の結果、生成物１５０ｍｇ（理論値の５３％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝５.０２分
ＭＳ(ＥＳＩ−ｐｏｓ)：ｍ／ｚ＝６２１(Ｍ＋Ｈ)^＋

一般法［Ｄ］：Ｓｕｚｕｋｉカップリングによるビフェニルの合成
臭化物１.２５ミリモル、ボロン酸１.５０ミリモル、酢酸パラジウム（ＩＩ）０.０９ミリモル、トリシクロヘキシルホスフィン０.１５ミリモルおよび炭酸ナトリウム１.５モルをジオキサン／水混合物（５：１容量／容量）１８ｍｌに導入し、そして混合物を激しく攪拌しながら８０℃で１６時間加熱する。次いでフィルタープレートを通して混合物を濾過し、母液を真空下濃縮し、そして生成物を分取ＨＰＬＣ（方法４）により、またはシクロヘキサン／酢酸エチル混合物を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。

実施例１４Ａ
｛８−フルオロ−２−（４'−フルオロ−１,１'−ビフェニル−４−イル）−３−［３−トリフルオロメチル］フェニル−３,４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸メチル

実施例６Ａの臭化物６５０ｍｇ（１.２５ミリモル）から出発して、一般法［Ｄ］および分取ＨＰＬＣ（方法４）による精製の結果、生成物４８０ｍｇ（理論値の７２％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝４.８７分

実施例１５Ａ
｛８−フルオロ−２−（３'−メチル−１,１'−ビフェニル−４−イル）−３−［３−トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸メチル

実施例６Ａの臭化物５.０ｇ（９.５９ミリモル）から出発して、一般法［Ｄ］並びにシクロヘキサン／酢酸エチル９：１（容量／容量）およびシクロヘキサン／酢酸エチル８：１（容量／容量）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーの結果、生成物１.８９ｇ（理論値の３７％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝４.８７分

実施例１６Ａ
｛８−フルオロ−２−（４'−フルオロ−３'−メチル−１,１'−ビフェニル−４−イル）−３−［３−トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸メチル

実施例６Ａの臭化物１５０ｍｇ（０.２９ミリモル）から出発して、一般法［Ｄ］および分取ＨＰＬＣ（方法４）による精製の結果、生成物１０１ｍｇ（理論値の６４％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝４.９４分

実施例１７Ａ
｛８−フルオロ−２−（３'−フルオロ−１,１'−ビフェニル）−３−［３−トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸メチル

実施例６Ａの臭化物１５０ｍｇ（１.２５ミリモル）から出発して、一般法［Ｄ］および分取ＨＰＬＣ（方法４）による精製の結果、生成物１１８ｍｇ（理論値の７６％）が得られる。

実施例１８Ａ
｛２−（３,４'−ジフルオロ−１,１'−ビフェニル−４−イル）−８−フルオロ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロ−４−キナゾリニル）酢酸メチル

実施例７Ａの臭化物３０ｍｇ（０.０６ミリモル）から出発して、一般法［Ｄ］および分取ＨＰＬＣ（方法４）による精製の結果、生成物１７ｍｇ（理論値の５５％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝４.８３分

実施例１９Ａ
｛２−［４−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)フェニル］−８−フルオロ−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸メチル

実施例１１Ａの臭化物５６ｍｇ（０.０９ミリモル）から出発して、一般法［Ｄ］および分取ＨＰＬＣ（方法４）による精製の結果、生成物５２ｍｇ（理論値の９２％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法７）：Ｒ_ｔ＝２.７０分

実施例２０Ａ
｛２−［４−（４−フルオロフェニル）フェニル］−８−フルオロ−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸メチル

実施例１１Ａの臭化物５００ｍｇ（０.９１ミリモル）から出発して、１,２−ジメトキシエタン１０ｍｌおよび水０.５ｍｌ中、４−フルオロフェニルボロン酸１５２.２７ｍｇ（１.０９ミリモル）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）３１.８３ｍｇ（０.０５ミリモル）および炭酸ナトリウム１１５.３４ｍｇ（１.０９ミリモル）を用いる一般法［Ｄ］に類似の反応の結果、標的化合物３７０.７ｍｇ（理論値の７２％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝４.８分
ＭＳ(ＥＳＩ−ｐｏｓ)：ｍ／ｚ＝５６７(Ｍ＋Ｈ)^＋

実施例２１Ａ
｛２−［４−（３−メチルフェニル）フェニル］−８−フルオロ−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸メチル

実施例１１Ａの臭化物１.００ｇ（１.８１ミリモル）から出発して、１,２−ジメトキシエタン２０ｍｌおよび水１ｍｌ中、３−メチルフェニルボロン酸０.３０ｇ（２.１８ミリモル）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）０.０６ｇ（０.０９ミリモル）および炭酸ナトリウム０.２３ｇ（２.１８ミリモル）を用いる一般法［Ｄ］に類似の反応の結果、標的化合物４５０.５ｍｇ（理論値の４４％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝４.９分
ＭＳ(ＥＳＩ−ｐｏｓ)：ｍ／ｚ＝５６３(Ｍ＋Ｈ)^＋

実施例２２Ａ
｛２−［４−（３−メトキシフェニル）フェニル］−８−フルオロ−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸メチル

実施例１１Ａの臭化物１.００ｇ（１.８１ミリモル）から出発して、１,２−ジメトキシエタン２０ｍｌおよび水１ｍｌ中、３−メトキシフェニルボロン酸０.３３ｇ（２.１８ミリモル）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）０.０６ｇ（０.０９ミリモル）および炭酸ナトリウム０.２３ｇ（２.１８ミリモル）を用いる一般法［Ｄ］による反応の結果、標的化合物４６６ｍｇ（理論値の４４％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝４.７分
ＭＳ(ＥＳＩ−ｐｏｓ)：ｍ／ｚ＝５７９(Ｍ＋Ｈ)^＋

実施例２２Ａ
｛２−［４−（３−フルオロフェニル）フェニル］−８−フルオロ−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸メチル

実施例１１Ａの臭化物１００ｍｇ（０.１８ミリモル）から出発して、１,２−ジメトキシエタン１０ｍｌおよび水０.１ｍｌ中、３−フルオロフェニルボロン酸３０.５ｍｇ（０.２２ミリモル）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）６.３７ｍｇ（０.０１ミリモル）および炭酸ナトリウム２３.０７ｍｇ（０.２２ミリモル）を用いる一般法［Ｄ］による反応の結果、標的化合物２２.６ｍｇ（理論値の２２％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝４.９分
ＭＳ(ＥＳＩ−ｐｏｓ)：ｍ／ｚ＝５６７(Ｍ＋Ｈ)^＋

一般法［Ｄ］に類似して表１の実施例２４Ａから４４Ａを製造する。

表１

典型的な態様
一般法［Ｅ］：キナゾリル酢酸エステルのエステル加水分解
キナゾリル酢酸エステル１.０当量をジオキサンに溶解し、そして１Ｎ水酸化ナトリウム溶液５.０当量を加える。混合物を５０℃で２時間攪拌し、そして反応が完了した後（分析用ＨＰＬＣで反応を検査する）濃縮する。残留物を水に取り、そして１Ｎ塩酸でｐＨ＝５に調整する。得られた沈殿物を濾過し、少量の水およびジエチルエーテルで洗浄し、そして高真空下、室温で乾燥する。これに代えて、Extrelutカートリッジを通して沈殿物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、そして濾液を濃縮することができる。生成物の純度が十分に高くない場合、分取ＨＰＬＣによりＲＰ相で精製する（方法４）。

実施例１
｛８−フルオロ−２−（４'−フルオロ−１,１'−ビフェニル−４−イル）−３−［３−トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸

実施例１４Ａのメチルエステル１.１３ｇ（２.１ミリモル）から出発して、一般法［Ｅ］の結果、生成物１.１０ｇ（理論値の９７％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝４.６４分
ＭＳ(ＥＳＩ−ｐｏｓ)：ｍ／ｚ＝５２３.４(Ｍ＋Ｈ)^＋
1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ,ＣＤ３ＣＮ）：δ［ｐｐｍ］＝７.８３（ｄ,２Ｈ）；７.６８-７.５７（ｍ,５Ｈ）；７.３３（ｄ,２Ｈ）；７.２８−７.１９（ｍ,５Ｈ）；７.０５-７.０１（ｍ,１Ｈ）；５.５５-５.４７（ｍ,１Ｈ）； ２.８７（ｄｄ,１Ｈ）；２.６６ （ｄｄ,１Ｈ）

実施例２
｛８−フルオロ−２−（４'−フルオロ−１,１'−ビフェニル−４−イル）−３−［３−（トリフルオロメチル)フェニル］−３,４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸

方法２により実施例１のラセミ体３５９ｍｇの分離の結果、生成物１１８ｍｇ（理論値の６６％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝４.６２分
ＭＳ（ＥＳＩ-ｐｏｓ）：ｍ/ｚ＝５２２,９（Ｍ＋Ｈ）^＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤ_３ＣＮ）：δ［ｐｐｍ］＝７.８４（ｄ,２Ｈ）；７.８２（ｄ,２Ｈ）；７.６５−７.５７（ｍ, ５Ｈ）；７.３３−７.３１（ｍ,２Ｈ）；７.２３−７.１３（ｍ,５Ｈ）；７.０２（ｄ,１Ｈ）；５.５０（ｔ,１Ｈ）；２.８６（ｄｄ,１Ｈ）；２.６７（ｄｄ,１Ｈ）

実施例３
｛８−フルオロ−２−（３'−メチル−１,１'−ビフェニル−４−イル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸

実施例１５Ａのメチルエステル１.１３ｇ（２.１ミリモル）から出発して、一般法［Ｅ］の結果、生成物１.１０ｇ（理論値の９７％)が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝４.７４分
ＭＳ(ＥＳＩ−ｐｏｓ)：ｍ／ｚ＝５１９(Ｍ＋Ｈ)^＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤ_３ＣＮ）：δ［ｐｐｍ］＝７.８３（ｓ,２Ｈ）；７.５９（ｓ,１Ｈ）；７.４９（ｄ,２Ｈ）；７.３５−７.２４（ｍ,６Ｈ）；７.１８-７.０９（ｍ,３Ｈ）；７.００（ｄ,１Ｈ）；５.５１（ｔ,１Ｈ）；２.８１−２.７５（ｍ,１Ｈ）；２.６０-２.５５（ｍ,１Ｈ）；溶媒シグナル下のＣＨ_３基に関するシグナル。

実施例４
｛８−フルオロ−２−（３'−メチル−１,１'−ビフェニル−４−イル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸

方法２により実施例３のラセミ体２.４８ｇの分離および分取ＨＰＬＣによる新たな精製（方法４）の結果、生成物４４９ｍｇ（理論値の３６％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝４.７２分
ＭＳ(ＥＳＩ−ｐｏｓ)：ｍ／ｚ＝５１８.８(Ｍ＋Ｈ)^＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤ_３ＣＮ）：δ［ｐｐｍ］＝７.８３（ｄ,２Ｈ）；７.６１−７.５９（ｍ,３Ｈ）；７.４５（ｓ,１Ｈ）；７.４１（ｄ,１Ｈ）；７.３５−７.３１（ｍ,３Ｈ）；７.２４−７.１４（ｍ,４Ｈ）；７.０２（ｄ,１Ｈ）；５.５０（ｄｄ,１Ｈ）；２.８６（ｄｄ,１Ｈ）；２.６７（ｄｄ,１Ｈ）；２.３８（ｓ,３Ｈ）

実施例５
｛８−フルオロ−２−（４'−フルオロ−３'−メチル−１,１'−ビフェニル−４−イル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸

実施例１６Ａのメチルエステル８０ｍｇ（０.１５ミリモル）から出発して、一般法［Ｅ］の結果、生成物３６ｍｇ（理論値の４６％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝４.７５分
ＭＳ(ＥＳＩ−ｐｏｓ)：ｍ／ｚ＝５３７(Ｍ＋Ｈ)^＋
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤ_３ＣＮ）：δ［ｐｐｍ］＝７.８４−７.７９（ｍ,２Ｈ）；７.５９−７.４１（ｍ,５Ｈ）；７.３３−７.３１（ｍ,２Ｈ）；７.２５−７.０１（ｍ, ５Ｈ）；５.５２−５.４７（ｍ,１Ｈ）；２.８６（ｄｄ,１Ｈ）；２.６８（ｄｄ,１Ｈ）；２.３０（ｓ,３Ｈ）

実施例６
｛８−フルオロ−２−（３'−フルオロ−１,１'−ビフェニル−４−イル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸

実施例１７Ａのメチルエステル８０ｍｇ（０.１５ミリモル）から出発して、一般法［Ｅ］の結果、生成物７５ｍｇ（理論値の９５％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝４.６１分
ＭＳ(ＥＳＩ−ｐｏｓ)：ｍ／ｚ＝５２３(Ｍ＋Ｈ)^＋
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＣＤ_３ＣＮ）：δ［ｐｐｍ］＝７.８７−７.８３（ｍ,２Ｈ）；７.６４−７.５９（ｍ,３Ｈ）；７.４８−７.２９（ｍ,５Ｈ）；７.２５−７.０９（ｍ,４Ｈ）；７.０４−７.０１（ｍ,１Ｈ）；５.５２−５.４７（ｍ,１Ｈ）；２.８６（ｄｄ,１Ｈ）；２.６８（ｄｄ,１Ｈ）

実施例７
｛２−（３,４'−ジフルオロ−１,１'−ビフェニル−４−イル）−８−フルオロ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸

実施例１８Ａのメチルエステル１５ｍｇ（０.０３ミリモル）から出発して、一般法［Ｅ］の結果、生成物１４ｍｇ（理論値の９６％)が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝４.６５分
ＭＳ(ＥＳＩ−ｐｏｓ)：ｍ／ｚ＝５４１(Ｍ＋Ｈ)^＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤ_３ＣＮ）：δ［ｐｐｍ］＝２.７７（ｄｄ,１Ｈ）；３.０２（ｄｄ,１Ｈ）；５.５１（ｔ,１Ｈ）；７.０２（ｄ,１Ｈ）；７.１０−７.２５（ｍ,５Ｈ）；７.３７（ｓ,３Ｈ）；７.４７−７.５５（ｍ,２Ｈ）；７.５７−７.６５（ｍ,２Ｈ）；７.８６（ｄｄ,１Ｈ）

表２の実施例８から２９は一般法［Ｅ］に類似して製造される。

表２

実施例３０
｛２−［４−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)フェニル］−８−フルオロ−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−３,４−ジヒドロ−４−キナゾリニル］酢酸

実施例１９Ａのメチルエステル５６ｍｇ（０.０９ミリモル）から出発して、一般法［Ｅ］の結果、生成物５２ｍｇ（理論値の９２％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法７）：Ｒ_ｔ＝３.１３分
ＭＳ(ＥＳＩ−ｐｏｓ)：ｍ／ｚ＝５７９(Ｍ＋Ｈ)^＋
１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ, ＣＤ_３ＣＮ）：δ［ｐｐｍ］＝７.７０（ｄ,１Ｈ）；７.５７（ｄ,１Ｈ）；７.５０−７.４０（ｍ,４Ｈ）；７.１４−７.０８（ｍ,４Ｈ）；６.９４−６.８８（ｍ,２Ｈ）；５.１３（ｄｄ,１Ｈ）；３.６０（ｓ,３Ｈ）；３.０５−３.００（ｍ,２Ｈ）；２.６２（ｄｄ,２Ｈ）

実施例３１
｛２−［４−（４−フルオロフェニル）フェニル］−８−フルオロ−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸

実施例２０Ａのエステル３８.９０（０.０７ミリモル）から出発して、ジオキサン１０ｍｌ中水酸化ナトリウム８.２４ｍｇ（０.２１ミリモル）を用いる一般法［Ｅ］に類似した反応の結果、標的化合物２９ｍｇ（理論値の７６％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝４.６分
ＭＳ(ＥＳＩ−ｐｏｓ)：ｍ／ｚ＝３５３(Ｍ＋Ｈ)^＋
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝２.５５−２.６３（ｍ,２Ｈ）；３.６２（ｓ,３Ｈ）；５.１３−５.３０（ｍ,１Ｈ）；６.９０−７.８０（ｍ,１４Ｈ）；１２.５−１２.８（ｂｒ.ｓ,１Ｈ）

実施例３２
｛２−［４−（４−フルオロフェニル）フェニル］−８−フルオロ−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸

方法９による実施例３１のラセミ体１７２ｍｇの分離およびシリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン、ジクロロメタン／メタノール １０：１）による新たな精製の結果、生成物６０ｍｇ（理論値の３５％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝４.６分
ＭＳ(ＥＳＩ−ｐｏｓ)：ｍ／ｚ＝５５３(Ｍ＋Ｈ)^＋
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝２.６０−２.９０（ｂｒ.ｍ,２Ｈ）；３.１０-３.８０（ｂｒ.ｓ,３Ｈ）；５.００−５.２０（ｍ,１Ｈ）；６.８０−７.８０（ｍ,１４Ｈ）

実施例３３
｛２−［４−（３−メチルフェニル）フェニル］−８−フルオロ−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸

実施例２１Ａのエステル４５０ｍｇ（０.８０ミリモル）から出発して、ジオキサン２１.５ｍｌ中水酸化ナトリウム９６ｍｇ（２.４０ミリモル）を用いる一般法［Ｅ］に類似した反応の結果、標的化合物４０７.５ｍｇ（理論値の９３％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝４.７分
ＭＳ(ＥＳＩ−ｐｏｓ)：ｍ／ｚ＝５４９(Ｍ＋Ｈ)^＋

実施例３４
｛２−［４−（３−メチルフェニル）フェニル］−８−フルオロ−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸

方法１０による実施例３３のラセミ体４０７.５ｍｇの分離およびジエチルエーテルからの結晶化による新たな精製の結果、生成物１５３.６ｍｇ（理論値の３８％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝４.７分
ＭＳ(ＥＳＩ−ｐｏｓ)：ｍ／ｚ＝５４９(Ｍ＋Ｈ)^＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝２.３５（ｓ,３Ｈ）；２.５０−２.６０（ｍ,１Ｈ）；２.９０−３.１０（ｍ,１Ｈ）；３.４０−３.８０（ｂｒ.ｓ,３Ｈ）；５.１０−５.２０（ｍ,１Ｈ）；６.９０−７.７５（ｍ,１４Ｈ）；１２.５−１２.７（ｂｒ.ｓ,１Ｈ）

実施例３５
｛２−［４−（３−メトキシフェニル）フェニル］−８−フルオロ−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸

実施例２２Ａのエステル４５９ｍｇ（０.７９ミリモル）から出発して、ジオキサン５４ｍｌ中水酸化ナトリウム９５.２ｍｇ（２.３８ミリモル）を用いる一般法［Ｅ］に類似した反応の結果、標的化合物３８３ｍｇ（理論値の８６％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝４.５分
ＭＳ(ＥＳＩ−ｐｏｓ)：ｍ／ｚ＝５６５(Ｍ＋Ｈ)^＋

実施例３６
｛２−［４−（３−メトキシフェニル）フェニル］−８−フルオロ−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸

方法６による実施例３５のラセミ体４６ｍｇの分離およびジエチルエーテルからの結晶化による新たな精製の結果、生成物１３ｍｇ（理論値の２８％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝４.６分
ＭＳ(ＥＳＩ−ｐｏｓ)：ｍ／ｚ＝５６５(Ｍ＋Ｈ)^＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝２.５０−２.６０（ｍ,１Ｈ）；２.９０−３.１０（ｍ,１Ｈ）,３.３０（ｓ,３Ｈ）；３.８０（ｓ,３Ｈ）；５.１０−５.２０（ｍ,１Ｈ）；６.９０−７.７５（ｍ,１４Ｈ）；１２.５−１２.７（ｂｒ.ｓ,１Ｈ）

実施例３７
｛２−［４−（３−フルオロフェニル）フェニル］−８−フルオロ−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロ−４−キナゾリニル｝酢酸

実施例２３Ａのエステル２０.００（ｍｇ（０.０４ミリモル）から出発して、ジオキサン１０ｍｌ中水酸化ナトリウム４.２４ｍｇ （０.１１ミリモル）を用いる一般法［Ｅ］に類似した反応の結果、標的化合物１８.７ｍｇ（理論値の９６％）が得られる。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒ_ｔ＝４.６分
ＭＳ(ＥＳＩ−ｐｏｓ)：ｍ／ｚ＝５５３(Ｍ＋Ｈ)^＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝２.５０−２.６５（ｍ,１Ｈ）；２.９０−３.１０（ｍ,１Ｈ）,３.５０−３.７（ｂｒ.ｓ,３Ｈ）；３.８０（ｓ,３Ｈ）；５.１０−５.２０（ｍ,１Ｈ）；６.９０−７.７５（ｍ,１４Ｈ）；１２.５０−１２.６０（ｂｒ.ｓ,１Ｈ）

Ｂ．生理学的活性の評価
本発明の化合物のインビトロ効果を以下のアッセイで示すことができる：
抗ＨＣＭＶ（抗ヒトサイトメガロウイルス）細胞変性試験
被験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中５０ミリモル（ｍＭ）溶液として用いる。ガンシクロビル、フォスカーネットおよびシドフォビルを参照化合物として用いる。各々の場合に５０、５、０.５および０.０５ｍＭ ＤＭＳＯストック溶液２μｌを列２Ａ−Ｈの細胞培養培地９８μｌ部分に２検体ずつの測定用に加えた後、９６ウェルプレートの列１１まで培地の５０μｌ部分で１：２希釈を行う。列１および１２のウェルは各々培地５０μｌを含有する。次いで１×１０^４セル（ヒト包皮線維芽細胞［ＮＨＤＦ］）の懸濁液１５０μｌを各ウェルに（列１＝細胞対照）、そして列２−１２ではＨＣＭＶ感染および非感染ＮＨＤＦ細胞（Ｍ.Ｏ.Ｉ.＝０.００１−０.００２）の混合物、すなわち非感染細胞１０００個あたり感染細胞１−２個をピペッティングする。列１２（物質不含）をウイルス対照として提供する。最終試験濃度は２５０−０.０００５μＭである。プレートを３７℃／５％ＣＯ_２で６日間、すなわちウイルス対照（細胞変性効果［ＣＰＥ］１００％）では全細胞が感染するまでインキュベートする。次いでウェルを固定し、ホルマリンおよびギムザ色素の混合物の添加により染色し（３０分間）、再蒸留水で洗浄し、そして乾燥オーブン中５０℃で乾燥する。次いでオーバーヘッド顕微鏡を用いてプレートを視覚的に評価する（Technomaraのプラークマルチプライヤー）。

被験プレートから以下のデータを得ることができる：
ＣＣ_５０（ＮＨＤＦ）＝未処置細胞対照との比較により細胞における可視的な細胞毒性効果が明白ではない物質濃度μＭ；
ＥＣ_５０（ＨＣＭＶ）＝未処置ウイルス対照と比較して５０％までＣＰＥ（細胞変性効果）を阻止する物質濃度μＭ；
ＳＩ（選択性指標）＝ＣＣ_５０（ＮＨＤＦ）／ＥＣ_５０（ＨＣＭＶ）

本発明の化合物の効果に関するインビトロデータの代表例を表Ａに示す：

表Ａ

ＨＣＭＶ感染の処置のための本発明の化合物の適性を以下の動物モデルで示すことができる：
ＨＣＭＶ Xenograft Gelfoam（登録商標）モデル
動物：
３−４週齢の雌免疫不全マウス（１６−１８ｇ）、Fox Chase ＳＣＩＤまたはFox Chase ＳＣＩＤ−ＮＯＤまたはＳＣＩＤベージュを商業用ブリーダー（Bomholtgaard, Jackson）から購入する。アイソレーター中滅菌条件下（寝床および飼料を含む）で動物を飼育する。

ウイルス増殖：
ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）、Ｄａｖｉｓ株をインビトロでヒト胚性包皮線維芽細胞（ＮＨＤＦ細胞）において増殖させる。ＮＨＤＦ細胞が感染効率（Ｍ.Ｏ.Ｉ.）０.０１で感染した後、ウイルス感染した細胞を５−７日後に収集し、そして最小必須培地（ＭＥＭ）、１０％ＤＭＳＯを伴う１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）の存在下、−４０℃で保存する。ウイルス感染細胞の連続１０倍希釈の後、ニュートラルレッドでの生体染色、またはホルマリン・ギムザ混合物での固定および染色（Ｂで記載）の後、コンフルエントＮＨＤＦ細胞の２４ウェルプレートにおいて力価を測定する。

スポンジの調製、移植、処置および評価：
１×１×１ｃｍのサイズのコラーゲンスポンジ（Gelfoam（登録商標）；Peasel & Loreyより、注文番号４０７５３４；K.T. Chong et al., Abstracts of 39^th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1999, p. 439; P.M. Kraemer et al, Cancer Research 1983, (43): 4822-4827）を最初にリン酸塩干渉生理食塩水（ＰＢＳ）で湿らせ、脱気により捕捉された気泡を除去し、そして次にＭＥＭ＋１０％ＦＣＳ中に保存する。１×１０^６ウイルス感染したＮＨＤＦ細胞（ＨＣＭＶ Ｄａｖｉｓでの感染Ｍ.Ｏ.Ｉ.＝０.０１）を感染後３時間に剥離させ、そしてＭＥＭ、１０％ＦＣＳ２０μｌの滴を湿ったスポンジに加える。場合によっては、１２−１３時間後、ＰＢＳ／０.１％ＢＳＡ／１ｍＭ ＤＴＴ２５μｌ中、５ｎｇ／μｌ塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）を感染したスポンジに載せ、そして１時間インキュベートする。移植用に免疫不全マウスをアベルチンまたはアゼプロマジン−キシラジンおよびケタミン混合物で麻酔し、電気かみそりで背中の毛皮を除去し、表皮を１−２ｃｍ開き、圧迫していない、そして湿ったスポンジを背面の皮膚の下に移植する。外科による傷口を組織接着剤で閉じる。移植の２４時間後、マウスを１日３回（７.００時および１４.００時および１９.００時）、１日２回（８時および１８時）、または１日１回（１４時）、８日間にわたって経口により物質で処置する。毎日投与は例えば３または１０または１００ｍｇ／ｋｇ体重であり、投与した容量は１０ｍｌ／ｋｇ体重である。物質を場合によっては２％ＤＭＳＯを用いて、０.５％強度のタイローズ懸濁液の形態で処方する。移植後９日および物質の最後の投与後１６時間、動物を無痛状態で屠殺し、そしてスポンジを除去する。ウイルス感染した細胞をコラゲナーゼ消化（３３０Ｕ／１.５ｍｌ）によりスポンジから放出させ、そしてＭＥＭ、１０％ウシ胎仔血清、１０％ＤＭＳＯの存在下、−１４０℃で保存する。ウイルス感染した細胞の連続１０倍希釈の後に、ニュートラルレッドでの生体染色、またはホルマリン・ギムザ混合物での固定および染色（Ｂで記載）の後、コンフルエントＮＨＤＦ細胞の２４ウェルプレートにおける力価を測定することにより、評価を行う。物質処理の後、プラセボ処置対照群と比較して、感染性ウイルス粒子の数を決定する。

Ｃ．医薬用組成物の典型的な態様
本発明の化合物を以下の方式で医薬用製剤に変換することができる：
錠剤：
組成：
実施例１の化合物１００ｍｇ、ラクトース５０ｍｇ（一水和物）、トウモロコシデンプン５０ｍｇ（未処理）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）(ＢＡＳＦ（Ludwigshafen, Germany）より)およびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。

製造：
活性成分、ラクトースおよびデンプンの混合物をＰＶＰの５％強度水溶液（ｍ／ｍ）で顆粒化する。次いで顆粒を乾燥し、そしてステアリン酸マグネシウムと共に５分間混合物する。従来の打錠機を用いてこの混合物を圧縮する（錠剤の様式に関しては上記を参照のこと）。圧縮に用いた圧縮力に関するガイドラインは１５ｋＮである。

経口投与できる懸濁液
組成物：
実施例１の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｌ、Rhodigel（ＦＭＣ（Pennsylvania, USA）のキサンタンガム）４００ｍｇ、および水９９ｇ。経口用懸濁液１０ｍｌは本発明の化合物１００ｍｇの１回投与と同等である。

生成：
Rhodigelをエタノール中に懸濁し、そして活性成分を懸濁液に加える。攪拌しながら水を加える。混合物を約６時間、Rhodigelの膨張が完了するまで攪拌する。

Claims (9)

1. 式：
   

   

   （式中
   Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は互いに独立して水素、アルキル、アルコキシ、カルボキシル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシまたはニトロであり；
   Ｒ^４およびＲ^５は互いに独立して水素、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり；
   Ｒ^６はアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチルであり；
   Ｒ^７およびＲ^８は互いに独立して水素、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシであり；そして
   Ｒ^９はアリールまたは１,３−ベンゾジオキソール−５−イルであり、そこにおいてはアリールおよび１,３−ベンゾジオキソール−５−イルは１から３個の置換基で置換されていてもよく、そこで置換基は互いに独立してアルコキシ、アルキルチオ、カルボキシル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、カルバモイル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、およびヒドロキシ置換されていることもあるアルキルからなる群から選択される）
   の化合物またはその塩、その溶媒和物、もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
2. 式中、
   Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３が互いに独立して水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノカルボニルまたはニトロであり；
   Ｒ^４およびＲ^５が互いに独立して水素、フッ素、アルキルまたはアルコキシであり；
   Ｒ^６がトリフルオロメチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり；
   Ｒ^７およびＲ^８が互いに独立して水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキルまたはＣ_１−Ｃ_３−アルコキシであり；そして
   Ｒ^９がフェニルまたは１,３−ベンゾジオキソール−５−イルであり、そこにおいてはフェニルは１から３個の置換基で置換されていてもよく、そこで置換基は互いに独立してＣ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、カルボキシル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノおよびニトロからなる群から選択される；
   請求項１に記載の化合物またはその塩、その溶媒和物、もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
3. 式中、
   Ｒ^１およびＲ^２が水素であり；
   Ｒ^３がフッ素であり；
   Ｒ^４およびＲ^５が互いに独立して水素、フッ素またはアルコキシであり；
   Ｒ^６がトリフルオロメチルであり；
   Ｒ^７およびＲ^８が水素であり；そして
   Ｒ^９がフェニルであり、そこにおいてはフェニルは１または２個の置換基で置換されていてもよく、そこで置換基は互いに独立してメチル、メトキシ、フッ素および塩素からなる群から選択される；
   請求項１または２に記載の化合物またはその塩、その溶媒和物、もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
4. 式：
   

   

   （式中、
   Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は請求項１に記載の意味を有し、そして、
   Ｒ^１０はアルキルである）
   の化合物を塩基と反応させることを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
5. 疾患の処置および／または予防のための請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
6. 請求項１から３のいずれかに記載の化合物を不活性な、無毒性の医薬的に適当な賦形剤と組み合わせて含む医薬。
7. ウイルス感染の処置および／または予防のための医薬を生成するための請求項１から３のいずれかに記載の化合物の使用。
8. ウイルス感染がヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）での感染であることを特徴とする請求項７に記載の使用。
9. ウイルス感染の処置および／または予防のための請求項６に記載の医薬。