JP4519316B2

JP4519316B2 - グルホシネートおよびそのための中間体の製造法

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Publication number: JP4519316B2
Application number: JP2000509718A
Authority: JP
Inventors: ロータール・ヴィルムス
Original assignee: バイエル・クロツプサイエンス・アクチエンゲゼルシヤフト
Priority date: 1997-08-20
Filing date: 1998-08-08
Publication date: 2010-08-04
Anticipated expiration: 2018-08-08
Also published as: DE19736125A1; AU9259898A; HUP0003501A2; US6359162B1; RU2275376C2; BR9811971A; AU756471B2; PT1005475E; JP2001515084A; MY132853A; EP1005475B1; CN1261442C; PL191587B1; CA2301181A1; ES2214727T3; TW530063B; ATE258180T1; ZA987465B; WO1999009039A1; PL338855A1

Description

【０００１】
本発明は、生物学上活性な化合物およびその前駆体、好ましくは農作物保護剤、特に、ホスフィノトリシンとしても知られている除草剤のグルホシネートの製造方法の技術分野に関する。
【０００２】
グルホシネート（式(Ｉａ)参照）
【化２２】

は活性化合物（Ｄ,Ｌ)−２−アミノ−４−［ヒドロキシ(メチル)ホスフィニル］ブタン酸の一般名であり、これはモノアンモニウム塩として商業的に入手可能であり、そして葉面除草剤として使用される(DE-A-2717440、US-A-4168963参照)。
【０００３】
除草剤は、果物の成長およびブドウ栽培、農園の農作物、野菜の成長における雑草を非選択的に制御するために、播種または移植前に、トウモロコシまたは大豆の直接播種の前に、そしてまた未墾の土地、例えば道端、産業地域および鉄道の線路上に使用することができる（Z．PflKrankh．PflSchutz，Special Edition IX，431−440，1981参照）。また、有用な植物の農作物、例えば、特に遺伝子技術によって耐性にされたトウモロコシおよび菜種において、雑草を抑制するために選択的に使用することも知られている（EP-A-0242246参照）。
【０００４】
多数のグルホシネート製造法が開示されている。EP-A-0011245（US-A-4521348）に記載されている別法によれば、式
【化２３】

（式中、Ｒは炭化水素基、例えばアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、フェニルまたはベンジル（置換基されているかまたは置換されていない）、Ｒ′は水素、アルキル、フェニルまたはベンジルであり、そしてＲ″は水素、アシル、トリアルキルシリルまたはアルキルスルホニルアルキルである）
の燐を含有するシアノヒドリン誘導体は、アミノニトリルに変換することができ、これをさらに加水分解するとグルホシネートを得ることができる。EP-A-0011245によれば、シアノヒドリン誘導体の製造はモノアルキルメタンホスホネートと式
【化２４】

（式中、Ｒ′およびＲ″は上記で定義した通りである）
のアクロレインシアノヒドリン誘導体との反応によって実施される。記載された方法は、燐含有誘導体およびその前駆体をエステルの形態で供給しなければならないという欠点があるが、所望の生成物グルホシネート（Ｉａ）では、（ヒドロキシ）（メチル）ホスフィニル基は加水分解された形態で存在する。
【０００５】
本発明の目的は、上記の方法に代わる方法を提供することであり、前記方法は、多くのエステル前駆体を還元し、グルホシネートおよび関連化合物を製造するのに適している。
【０００６】
本発明は、
ａ) （工程１）
必要な場合に、縮合剤または活性剤の存在下で、そして必要な場合にアルコールの存在下で、式（II）の三価のメチル燐化合物を式（III）の不飽和誘導体と反応させて、付加物（IV）を得、
【化２５】

［式中、Ｒ¹およびＲ²は、互いに独立してハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、置換されたかもしくは置換されていない（Ｃ₁〜Ｃ₁₈）アルコキシ、ベンジルオキシもしくはフェノキシ（これらも、置換されていてもよい）であるか、またはＲ¹およびＲ²基の一つはヒドロキシルであり、そして
Ｒ^*は、水素または（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、好ましくはＨまたはメチルである］
【０００７】
ｂ) （工程２）
付加物（IV）は、必要な場合に、式（IV′）
【化２６】

（式中、ＺはＯＨ、Ｒ¹またはＲ²である）
のアルデヒド（Ｒ^*＝Ｈ）もしくはケトン（Ｒ^*＝アルキル）またはその塩に加水分解により開環した後に、必要な場合に塩化アンモニウムの存在下で、アンモニア／塩化アンモニウムおよびシアン化ナトリムを用いて、またはその代わりにアンモニアおよびシアン化水素酸の混合物を用いて、もしくはアンモニアおよびシアン化水素酸の塩、例えばシアン化アンモニウムもしくはシアン化カリムを用いて、ストレッカー合成の条件下で反応させて式（Ｖ）のα−アミノニトリルまたはその塩を得、
【化２７】

（式（IV′）および（Ｖ）中では、Ｒ^*基は水素または（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、好ましくはＨまたはメチルであり、そしてＺは式（IV′）中に定義したとおりか、またはＯＨである）、そして
【０００８】
ｃ) （工程３）
式（Ｖ）の化合物を、酸性または塩基性条件下で加水分解し、式（Ｉ）の化合物またはその塩を得る
ことからなる、式（Ｉ）
【化２８】

（式中、Ｒ^*は、水素または（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、好ましくはＨまたはメチルである）
の化合物、またはその酸もしくは塩基との塩の製造法を提供する。
【０００９】
上記式中および以下に使用する式中では、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノおよびアルキルチオの基ならびにまた対応する不飽和基および／または炭素骨格中で置換されている基は、いずれの場合も、直鎖または分枝鎖であり得る。特記しない限り、これらの基で好ましいのは、低級炭素骨格、例えば１〜４個の炭素原子を有するものであり、そして不飽和基の場合は、２〜４個の炭素原子を有するものである。またアルコキシ、ハロアルキル等のように構成された意味におけるアルキル基は、例えばメチル、エチル、ｎ−またはｉ−プロピル、ｎ−、ｉ−、ｔ−または２−ブチル、ペンチル、ヘキシル、例えばｎ−へキシル、ｉ−へキシルおよび１,３−ジメチルブチル、ヘプチル、例えばｎ−ヘプチル、１−メチルへキシルおよび１,４−ジメチルペンチルであり；シクロアルキルは、例えば３〜８個の環原子を有する炭素環の飽和環系、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等であり；アルケニル、アルキニルおよびシクロアルケニル基は、アルキルまたはシクロアルキル基に対応する可能な不飽和基のことであり；アルケニルは、例えばアリル、１−メチルプロパ−２−エン−１−イル、２−メチルプロパ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−３−エン−１−イル、メチルブタ−３−エン−１−イルおよび１−メチルブタ−２−エン−１−イルであり；シクロアルケニルは、例えばシクロペンテニルまたはシクロヘキセニルであり；アルキニルは、例えばプロパルギル、ブタ−２−イン−１−イル、ブタ−３−イン−１−イルまたは１−メチルブタ−３−イン−１−イルである。「（Ｃ₃〜Ｃ₄）−アルケニル」または「（Ｃ₃〜Ｃ₆）−アルケニル」の形態のアルケニルは、好ましくは二重結合が化合物（Ｉ）の分子の残りの部分（「イル」部位）に付いている炭素原子に隣接していない、それぞれ３〜４個の、および３〜６個の炭素原子を有するアルケニル基である。これは（Ｃ₃〜Ｃ₄）−アルキニル等にも同じように適用される。
【００１０】
ハロゲンは、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。ハロアルキル、−アルケニルおよび−アルキニルは、それぞれハロゲンによって、好ましくはフッ素、塩素および／または臭素によって、特にフッ素または塩素によって部分的にまたは完全に置換されているアルキル、アルケニルおよびアルキニル、例えばＣＦ₃、ＣＨＦ₂、ＣＨ₂Ｆ、ＣＦ₃ＣＦ₂、ＣＨ₂ＦＣＨＣｌ₂、ＣＣｌ₃、ＣＨＣｌ₂、ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃｌであり；ハロアルコキシは、例えばＯＣＦ₃、ＯＣＨＦ₂、ＯＣＨ₂Ｆ、ＣＦ₃ＣＦ₂Ｏ、ＯＣＨ₂ＣＦ₃およびＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｃｌであり；これはハロアルケニルおよび他のハロゲン置換された基にも対応して適用される。
【００１１】
置換が、「基の群から選ばれる一つまたはそれ以上の基」によって定義される場合、これには一つまたはそれ以上の同一の基による置換と異なる基によるモノ−またはポリ置換の両方が含まれる。
置換された基、例えば置換された炭化水素基、例えば置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、フェニルおよびベンジル、または置換されたヘテロ環は、例えば置換基が、例えばハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、アジド、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ホルミル、カルバモイル、モノ−およびジアルキルアミノカルボニル、置換されたアミノ、例えばアシルアミノ、モノ−またはジアルキルアミノ、およびアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、ならびに環式基の場合も、アルキル、およびハロアルキル、および上記飽和炭化水素含有基に対応する不飽和脂肪族基、例えばアルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ等からなる群から選ばれる一つまたはそれ以上、好ましくは１、２または３個の基である、置換されていない元の基から誘導された置換された基である。炭素原子を有する好ましい基は、１〜４個の炭素原子、特に１または２個の炭素原子を有するものである。好ましい置換基は、通常、ハロゲン、例えばフッ素および塩素、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、好ましくはメチルまたはエチル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−ハロアルキル、好ましくはトリフルオロメチル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコキシ、好ましくはメトキシまたはエトキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−ハロアルコキシ、ニトロおよびシアノからなる群より選ばれるものである。特に好ましいのは、メチル、メトキシおよび塩素の置換基である。
【００１２】
置換されたまたは置換されていないフェニルというのは、好ましくは未置換のまたはハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−ハロアルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−ハロアルコキシ、およびニトロからなる群より選ばれた同じかまたは異なる基によって、モノ−もしくはポリ−置換された、好ましくはトリ置換までを施されたフェニル、例えばｏ−、ｍ−、およびｐ−トリル、ジメチルフェニル、２−、３−および４−クロロフェニル、２−、３−および４−トリフルオロ−および−トリクロロフェニル、２,４−、３,５−、２,５−および２,３−ジクロロフェニル、ｏ−、ｍ−およびｐ−メトキシフェニルである。
【００１３】
アシル基は、有機酸の基、例えばカルボン酸の基、およびそこから誘導された酸、例えばチオカルボン酸、イミノカルボン酸（Ｎ−置換されたかまたはされていない）、または炭酸モノエステルの基、カルバミン酸（Ｎ−置換されたかまたはされていない）、スルホン酸、スルフィン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸の基である。アシルは、例えばホルミル、アルキルカルボニル、例えば（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）−カルボニル、フェニルカルボニル（ここで、フェニル環は、例えば上記でフェニルについて示したように置換されていてもよい）、またはアルコキシカルボニル、フェニルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、Ｎ−アルキル−１−イミノアルキルおよび有機酸の別の基である。
【００１４】
式（II）の化合物は、知られているか、または知られている方法（例えばJ.B. Miles等のOrg．Prep．Proc．Int.，11(1)，11 (1979)；B.M．Gladshtein等のZh．Obshch．Khim．39，1951（1969）；DAS 1098940（1959）、Farbf．Bayer，Boetzel等のJ．Fluorine Chem．68，11（1994）；Hoffmann等のJACS 80，1150（1958）参照）によって製造することができる。
【００１５】
式（II）の化合物では、Ｒ¹およびＲ²は、互いに独立して、好ましくはハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）ハロアルコキシ、ベンジルオキシまたはフェノキシ［最後に記載した二つの基は、それぞれ未置換であるか、またはハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ニトロ、シアノ、アルキルスルホニルおよびハロアルキルスルホニル（好ましくは、各場合アルキル部分に１〜６個の炭素原子、特に１〜４個の炭素原子を有する）からなる群より選ばれる一個もしくはそれ以上の基によって置換されている］であるか、またはＲ¹またはＲ²基の一つは好ましくはヒドロキシルである。
特に好ましくは、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシである。
式（III）の化合物は基本的な化学薬品であるため、よく知られている。
【００１６】
付加物（IV）は種々の構造をとることができる。いくつかの場合で使用可能な中間体は２−メチル−１,２−オキサ−４−ホスホレンであること、すなわち、引き続く反応は、式（IV^*）
【化２９】

の中間体化合物であることと整合している。
ある場合には、式（IV^*）の化合物は、付加／縮合反応に使用する活性剤または縮合剤または反応性添加剤、例えばアルコールによって検出することができない中間体として生成するか、または中間体としては生成しない。
【００１７】
好ましい実施態様では、好ましいのは無水物Ａ₂Ｏ、好ましくはカルボン酸無水物およびアルコールＲＯＨの存在下で、式（II−１）の化合物を式（III）の化合物と反応させて付加物（IV−１）
【化３０】

｛式中、−Ｏ−Ｘおよび−Ｏ−Ｙは、これらがアルコールの基である場合は、それぞれＲ¹およびＲ²の基に対応している、すなわち
ＸおよびＹ基は、それぞれ互いに独立してＨもしくは（Ｃ₁〜Ｃ₁₈）−アルキル（これは未置換であるかまたは置換されている）、ベンジルまたはフェニル［上記二つの基は、それぞれ未置換であるかまたは置換されており、好ましくは未置換であるか、またはハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ニトロ、シアノ、アルキルスルホニルおよびハロアルキルスルホニル（好ましくは、各場合、アルキル部分に１〜６個の炭素原子、特に１〜４個の炭素原子を有する）からなる群より選ばれた一つまたはそれ以上の基によって置換されている］であり、そして
ＸおよびＹは、好ましくは同じ基であり、そして特にＸ、ＹおよびＲが同じ基であり、
Ｒ^*は、式（Ｉ）に定義した通りであり、好ましくはＨであり、
Ａはアシル基、好ましくは１〜６個の炭素原子、特に１〜４個の炭素原子を有するカルボン酸のアシル基であり、
Ｒは、ＸおよびＹについて定義した基の群から選ばれる基であり、好ましくはＸまたはＹと同じ基である｝
を得ることであり、後者はセミアセタールまたはその塩である。
【００１８】
特に好ましくは、各場合において、Ｘ、ＹおよびＲは（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、フェニルまたはベンジルからなる群より選ばれる同一の基、特に（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−、ｉ−プロピル、ｎ−、ｉ−、ｓ−またはｔ−ブチルである。
【００１９】
対応して、化合物（IV′）および（Ｖ）は、好ましい変種（化合物（II−１）から出発）においては、式（IV′−１）および（Ｖ−１）の化合物またはそれらの塩、それぞれ
【化３１】

（式中、Ｘ′＝ＨまたはＸそしてＲ^*およびＸは上記で定義した通りである）
またはその塩である。
【００２０】
式（IV^*）の２−メチル−１,２−オキサ−４−ホスホレンおよび式（IV−１）のセミアセタールは、式（Ｖ−２）（＝式(Ｖ)（ここでＺ＝ＯＨ）
【化３２】

のアミノニトリルと同様、これまで知られておらず、従ってこれらは本発明の主題の一部を形成している。
【００２１】
１,２−オキサ−４−ホスホレン（IV^*）からは、いくつかのより高級な類似体しか知られていない。従って、フェニルジクロロホスファン（Ｉａ）はα,β−不飽和ケトン（VI）と反応させて、無水酢酸を付加し、２−フェニル−２−オキソ−１,２−オキサ−４−ホスホレン（VII）
【化３３】

（式中、Ｒ³およびＲ⁴は、水素、メチル、またはフェニルであり、そしてＲ⁵はメチルまたはフェニルである）（K．Bergesen、Acta Chem．Scand．19，1784（1965））を得る。
【００２２】
さらに、エチルジクロロホスファン（IIｂ）をメチルビニルケトン（VIａ）と反応させて、５−メチル−２−エチル−２−オキソ−１,２−オキサ−４−ホスホレン（VIIａ）
【化３４】

（式IIｂ中ではＥｔ＝エチル；式VIIａ中ではＭｅ＝メチル；Ａｃ＝アセチル）（A.N．Pudovik等のIsv．Akad．Nauk．SSSR，Ser．Khim（Engl．version）2543（1970））を得ることは知られている。
【００２３】
最後に、２−チエニルジクロロホスファン（IIｃ）をα,β−不飽和ケトンと反応させると２−チエニル−２−オキソ−１,２−オキサ−４−ホスホレン（VIIｂ）
【化３５】

（式中、Ｒ⁶は水素またはメチルである）が得られる（R.Z．Aliev，Isv．Akad．Nauk.，SSSR，Ser．Khim（Engl．version）2719 (1973)）。
【００２４】
例えばフェニレンジクロロホスファン（H．Heydt等、Methoden der Organischen Chemie XII，E2，p.29（1982））と比べて反応性の高いメチルジクロロホスファンおよびメタン亜ホスホン酸ジエステルを用いた類似の反応は、これまで文献に記載されていない。アクロレイン（III；Ｒ²＝Ｈ）を用いた類似の反応も同様に知られていない。
成分（II）および（III）はかなり反応性が高く、そして反応混合物が複雑または工程１の反応経路が複雑であるため、本発明の方法で中間体（付加物IV）を経てα−アミノニトリル誘導体（Ｖ）または（Ｖ−１）およびその後の化合物（Ｉ）を高い収率で得ることができるというのは、極めて驚くべきことである。
【００２５】
工程１では、本発明の方法は、一般に好ましくは、縮合剤または活性剤の存在下で式（II）または（II−１）の化合物を式（III）の不飽和化合物と反応させることによって実施する。適切な活性剤／縮合剤は、燐成分がα,β−不飽和ケト化合物（III）に付加するのを促進または触媒するのに適した物質である。適切な縮合剤または活性剤はカルボン酸無水物、好ましくは１〜６個の炭素原子を有するアルカンカルボン酸の無水物であり、例えば無水酢酸またはプロピオン酸無水物である。
また、適切なのは特定の比率のアルコールＲＯＨ（Ｒは上記で定義した通りである）と無水物の混合物である。
【００２６】
化合物（II）と（III）の反応は、溶媒なしで、または有機溶媒の存在下で、例えばハロゲン化されていてもよい脂肪族または芳香族炭化水素、例えばジクロロメタン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、もしくはエーテル、例えばジオキサン、もしくはアルコール、例えばエタノール、ｎ−ブタノール等、またはこれらの溶媒例の混合物の存在下で実施することができる。
式（II）の燐成分は、成分（III）を基準にして、化学量論から著しく逸脱することができるモル比、好ましくは１：２〜２：１のモル比で使用することができるが、特に本質的には等モル量で使用される。
成分（II）と（III）の反応を無水物Ａ₂Ｏ、例えば無水酢酸またはプロピオン酸無水物の存在下で実施する場合、適切な無水物の投入量は、最も低いモル量で使用する出発成分（II）または（III）を基準にして、通常０〜４００モル％の範囲、好ましくは５０〜１５０モル％の量である。
【００２７】
成分（II−１）と（III）の反応を無水物Ａ₂Ｏ、例えば無水酢酸およびアルコールＲＯＨ、例えば（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルカノール、例えばエタノールの存在下で実施する場合、好ましくは、最も低いモル量で使用する出発成分（II）または（III）を基準にして５０から１５０モル％の無水酢酸および５０〜２００モル％のアルコール、特に無水物：アルコール比を１：１〜１：１.５で使用する。
本発明の化合物（II）および（III）の反応は、一般に−８０℃から＋２００℃の間、好ましくは−１０℃〜＋６０℃の間の反応温度で進行する。反応時間は、一般に、反応温度、バッチサイズ、特定の反応体、溶媒および縮合剤／活性剤によるが、例えば０.５〜４８時間（ｈ）、好ましくは０.５〜１８時間の範囲である。
【００２８】
驚くべきことに、所望のα−アミノニトリル（Ｖ）および（Ｖ−１）をそれぞれ得る本発明の中間体（IV）と（IV−１）の反応の（工程２）は、「ストレッカー合成」（有機化学合成のテキストおよびハンドブック参照）のタイプの反応によって、アルデヒドまたはとケトンからのアミノニトリルの製造に類似の知られている条件下で実施することができる。一つの可能な方法によれば、粗生成物（IV）または（IV−１）を含む反応溶液を、アンモニア水溶液中のアルカリ金属シアニドおよび塩化アンモニウムからなる溶液または懸濁液に添加する。
【００２９】
また、この目的のために、上記有機溶媒、例えばトルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、エタノール、ブタノ−ル等の混合物を使用することもできる。また、アルカリ金属シアン化物の他に、アルカリ土類金属シアン化物もしくはシアン化アンモニウム、またはアンモニア中のシアン化水素酸溶液を使用することも可能である。
シアニドまたはシアン化水素酸は、式（IV）の成分を基準にして、例えば８０〜１３０モル％の量で使用することができるが、好ましくは本質的には等モル量で使用される。化合物（IV）を基準にしたアンモニアの量は、例えば１００〜８００モル％の間、好ましくは１００〜４００モル％である。ストレッカー合成の条件下での化合物（IV）の反応は、例えば−１０℃〜１００℃、好ましくは０〜４５℃で実施される。
【００３０】
式（Ｖ）または（Ｖ−１）の化合物は、酸性水素原子がホスフィニル基のところでカチオン当量、好ましくは例えばＬｉ⁺、Ｎａ⁺、Ｋ⁺、（Ｍｇ₂ ⁺）^1/2、（Ｃａ₂ ⁺）^1/2、ＮＨ₄ ⁺といったカチオン当量によって置きかえられている塩として得るのが好ましい。
別法では、中間体（IV）または（IV−１）を蒸留または抽出法によって最初に精製し、それらを精製した形態で反応させてアミノニトリル（Ｖ）または（Ｖ−１）を得ることができる。
さらなる別法では、中間体（付加物IV）または（IV−１）を最初に水で加水分解して、式（IV′）または（IV−１）のアルデヒドまたはケトンを得て、そしてさらなる工程で反応させてα−アミノニトリル（Ｖ）または（Ｖ−１）が得られる。
【００３１】
式（IV′）では、Ｒ^*は水素または（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルである。Ｒ^*＝水素およびＺ＝ヒドロキシルである化合物またはその塩、すなわち式（IV′−２）
【化３６】

またはその塩は、メチルホスフィン酸系列では新規な化合物であるため、本発明の主題の一部を形成している。
しかしながら、Ｒ^*＝メチルおよびＺ＝ヒドロキシルである化合物（IV）は知られている（L.D．Quin等、J．Org．Chem．39，686（1974））。
【００３２】
本発明の方法の工程３によれば、式（Ｖ）または（Ｖ−１）のα−アミノニトリルは、文献（Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie XI／２，p.305およびp.371，1958）から知られている方法の条件と同じようにして、酸性および塩基性媒体中の両方で加水分解して、式（Ｉ）の生物学上活性なアミノ酸、特に式（Ｉａ）のグルホシネートが得られる有用な中間体である。
【００３３】
除草性アミノ酸（Ｉａ）を合成するための知られている方法と比べて、本発明の方法は、多くの利点を有しており、例えば中間体（IV）、（IV′）および（Ｖ）の燐成分の追加のエステル化が必要ない。さらに、この方法は場合により各工程を別々にまたは全三工程にわたるワンポット法として実施することができる。
【００３４】
従って、アミノ酸側鎖を作るために必要なＰＣ結合を、メチルジハロホスファンまたは好ましくはメタン亜ホスホン酸ジエステル（II）または（II−１）およびオレフィン（III）を用いて一工程で実施することができ、例えばメチルジクロロホスファンのメタン亜ホスホン酸モノエステルへの複雑な転化は必要ない。さらに、EP-A-0011245から知られている方法と比べて、容易に副生物が生じるメタン亜ホスホン酸モノエステルのアクロレイン誘導体へのラジカル付加は除かれる。本発明の方法では、例えば容易に入手可能なオレフィン成分のアクロレインまたはメチルビニルケトンを、誘導する必要なく直接使用することが可能である。さらに、α−アミノニトリル（Ｖ）または（Ｖ−１）は、合成の最後の工程でニトリル基だけが加水分解されて遊離アミノ酸が得られるように、遊離ホスフィン酸またはホスフィネート基を用いて得られる。従って、上記の先行技術の方法では必要であったホスフィン酸エステル基の遊離ホスフィン酸への脱ブロックが不必要である。
以下の実施例は、可能な方法の条件を制限することなく、方法を説明する。特に別に定義しない限り、記載した量は重量を基準にしている。
【００３５】
【実施例】
実施例１
２−アミノ−２−メチル−４−（ヒドロキシメチルホスフィニル）酪酸、アンモニウム塩
室温および不活性ガスの雰囲気下で、７.０１ｇ（０.１０モル）のメチルビニルケトンを１０.２１ｇ（０.１０モル）の無水酢酸と混合した。高くとも２５〜３０℃で冷却し、続いて１３.６１ｇ（０.１０モル）のジエチルメタンホスホネートを滴加した。反応混合物を３０℃で約６時間撹拌した。次いで、２０〜２５℃で、混合物を、５０mlのアンモニア溶液（２５％濃度）中の４.４１ｇ（０.０９モル）のシアン化ナトリウムおよび９.６３ｇ（０.１８モル）塩化アンモニウムの溶液に滴加した。混合物を２５℃でさらに４時間撹拌し、次いで粗製アミノニトリルを単離することなく２００mlの塩酸（３７％濃度）に迅速に滴加した。続いて、反応混合物を還流下で約４時間沸騰させ、エタノールおよび酢酸を留去した。ロータリーエバポレータを用いて混合物を濃縮し、アンモニア溶液を用いてｐＨを約９に設定し、そしてメタノールから再結晶することによって所望の生成物から塩を除いた。
これから１９.１ｇ（理論値の９４.５％に相当する）の２−アミノ−２−メチル−４−(ヒドロキシメチルホスフィニル）酪酸、アンモニウム塩が得られた。
¹H NMR（D₂O）：1.56（d，J=14Hz，3H）；1.63（s，3H）；1.7-2.3（m，4H）
³¹P NMR（D₂O）：54.4

【００３６】
実施例２
２−アミノ−２−メチル−４−（ヒドロキシメチルホスフィニル）酪酸、アンモニウム塩
室温で、２.１０ｇ（０.０３モル）のメチルビニルケトンおよび３.０６ｇ（０.０３モル）の無水酢酸を２０mlのジクロロメタンに溶解した。続いて、２５〜２８℃で、３.５１ｇ（０.０３モル）のメチルジクロロホスファンを迅速に滴加し、混合物を約３０℃で３時間撹拌し、次いで２５mlのアンモニア（２５％濃度）中の１.３７５ｇ（０.０２７５モル）のシアン化ナトリウムおよび２.９４ｇ（０.０５５モル）の塩化アンモニウムの溶液に滴加した。混合物を２８〜３０℃で約４時間撹拌し、そしてニ相の粗製アミノニトリル溶液を２５〜３０℃で１００mlの塩酸（３７％濃度）に滴加した。次いで、混合物を還流下で約４時間加熱し、そして実施例１のようにして処理した。これから、５.８３ｇ（理論値の９２％に相当する）の２−アミノ−２−メチル−４−（ヒドロキシメチルホスフィニル）酪酸、アンモニウム塩を得た。
¹H NMR（D₂O）：1.57（d，J=14Hz，3H）；1.65（s，3H）；1.7-2.3（m，14H）
³¹P NMR：54.5

【００３７】
実施例３
２−アミノ−４−（ヒドロキシメチルホスフィニル）酪酸、アンモニウム塩
室温で、５.６１ｇ（０.１０モル）の新しく蒸留したアクロレインを１０.２１ｇ（０.１０モル）の無水酢酸に添加した。続いて、２５〜３０℃で、１３.６１ｇ（０.１０モル）のジエチルメタンホスホネートを滴加した。次いで、３０℃で２時間、次いで２５〜２８℃で撹拌し、５０mlのアンモニア（２５％濃度）中の４.９ｇ（０.１０モル）のシアン化ナトリウムおよび１０.７ｇ（０.２０モル）の塩化アンモニウムの溶液に滴加した。３０℃で２時間後、粗製アミノニトリルを、２００mlの塩酸（３７％濃度）に滴加した。続いて、混合物を還流下で２時間加熱して、エタノールおよび酢酸を留去した。ロータリーエバポレータを用いて混合物を濃縮し、アンモニア溶液を用いてｐＨを約９に設定し、そして生成物をメタノールから結晶化することによって精製した。これから、１９.４ｇ（理論値の９８％）の２−アミノ−４−（ヒドロキシメチルホスフィニル）酪酸、アンモニウム塩を得た。
¹H NMR（D₂O）：1.60（d，14Hz，3H）；1.8-2.4（m，4H）；4.28（t，J=6Hz，1H）
³¹P NMR（D₂O）：55.9

【００３８】
実施例４
２−アミノ−２−メチル−４−（ヒドロキシメチルホスフィニル）酪酸、アンモニウム塩
室温および不活性ガスの雰囲気下で、１４.０２ｇ（０.２０モル）のメチルビニルケトンを２０.４２ｇ（０.２０モル）の無水酢酸と混合した。高くとも２５〜３０℃に冷却し、続いて２７.２２ｇ（０.２０モル）のジエチルメタンホスホネートおよび９.２ｇ（０.２モル）のエタノールの混合物を滴加した。反応混合物を３０℃で約６時間撹拌した。次いで、２０〜２５℃で混合物を１００mlのアンモニア溶液（２５％濃度）中の８.８２ｇ（０.１８モル）のシアン化ナトリウムおよび１９.２６ｇ（０.３６モル）の塩化アンモニウムの溶液に滴加した。混合物を２５℃でさらに４時間撹拌した後に、次いで粗製アミノニトリルを単離することなく、迅速に４００mlの塩酸（３７％濃度）に滴加した。続いて、反応混合物を還流下で約４時間沸騰させて、エタノールおよび酢酸を留去した。混合物をロータリーエバポレータを用いて濃縮し、アンモニア溶液を用いてｐＨを約９に設定し、そしてメタノールから再結晶して所望の生成物から塩を除いた。
これから、３８.８ｇ（理論値の９６％に相当する）の２−アミノ−２−メチル−４−（ヒドロキシメチルホスフィニル）酪酸、アンモニウム塩（物理的データは実施例１を参照）を得た。
【００３９】
実施例５
２−アミノ−４−（ヒドロキシメチルホスフィニル）酪酸、アンモニウム塩
室温で、５.６１ｇ（０.１０モル）の新しく蒸留したアクロレインを、１０.２１ｇ（０.１０モル）の無水酢酸に添加した。続いて、２５〜３０℃で、この混合物を１３.６１ｇ（０.１０モル）のジエチルメタンホスホネートおよび４.６ｇ（０.１モル）のエタノールに滴加した。混合物を３０℃で２時間、次いで２５〜２８℃で撹拌し、５０mlのアンモニア（２５％濃度）中の４.９ｇ（０.１０モル）のシアン化ナトリウムおよび１０.７ｇ（０.２０モル）の塩化アンモニウムの溶液に滴加した。３０℃で２時間後、粗製アミノニトリルを２００mlの塩酸（３７％濃度）に滴加した。続いて、混合物を還流下で２時間加熱して、エタノールと酢酸を留去した。混合物をロータリーエバポレータを用いて濃縮し、アンモニア溶液を用いてｐＨを９に設定し、そして生成物をメタノールから結晶化して精製した。これから１９.６ｇ（理論値の９９％）の２−アミノ−４−（ヒドロキシメチルホスフィニル）酪酸、アンモニウム塩を得た。
¹H NMR（D₂O）：1.60（d，14Hz，3H）；1.8-2.4（m，4H）；4.28（t，J=6Hz，1H）
³¹P NMR（D₂O）：55.9

【００４０】
実施例６
２−アミノ−４−（ヒドロキシメチルホスフィニル）酪酸、アンモニウム塩
室温で、５.６１ｇ（０.１０モル）の新しく蒸留したアクロレインを、１０.２１ｇ（０.１０モル）の無水酢酸に添加した。次いで、２５〜３０℃で、この混合物を１６.４１ｇ（０.１０モル）のジブチルメタンホスホネートおよび１４.８ｇ（０.２モル）のｎ−ブタノ−ルに滴加した。混合物を３０℃で２時間、次いで２５〜２８℃で撹拌し、５０mlのアンモニア（２５％濃度）中の４.９ｇ（０.１０モル）のシアン化ナトリウムおよび１０.７ｇ（０.２０モル）の塩化アンモニウムの溶液に滴加した。３０℃で２時間後、粗製アミノニトリルを２００mlの塩酸（３７％濃度）に滴加した。次いで、混合物を還流下で２時間加熱して、エタノールおよび酢酸を留去した。ロータリーエバポレータを用いて混合物を濃縮し、アンモニア溶液を用いてｐＨを約９に設定し、そして生成物をメタノールから結晶化して精製した。これから、１７.８ｇ（理論値の９０％）の２−アミノ−４−（ヒドロキシメチルホスフィニル）酪酸、アンモニウム塩を得た。
¹H NMR（D₂O）：1.60（d，14Hz，3H）；1.8-2.4（m，4H）；4.28（t，J=6Hz，1H）
³¹P NMR（D₂O）：55.9

Claims

ａ) （工程１）
縮合剤もしくは活性剤としてのカルボン酸無水物の存在下で、または縮合剤もしくは活性剤としてのカルボン酸無水物およびアルコールの存在下で、式（II）の三価のメチル燐化合物を式（III）の不飽和誘導体と反応させて付加物（IV）を得、

［式中、Ｒ¹およびＲ²は、共に、ハロゲン、未置換もしくは置換された（Ｃ₁〜Ｃ₁₈）ア
ルコキシ、ベンジルオキシもしくはフェノキシ（最後の二つの基はそれぞれ未置換もしくは置換されている）であるか、またはＲ¹もしくはＲ²基の一つはヒドロキシルでありかつ他方は上記のとおりであり、そしてＲ^*は以下の式（Ｉ）で定義されるとおりである］
ｂ) （工程２）
付加物（IV）は、直接、または式（IV′）

（式中、ＺはＯＨ、Ｒ¹またはＲ²である）のアルデヒド（Ｒ^*＝Ｈ）もしくはケトン（Ｒ^*＝アルキル）に加水分解した後に、アンモニア／塩化アンモニウムおよびシアン化ナトリウムを用いて、またはその代わりにアンモニアおよびシアン化水素酸の混合物を用いて、または塩化アンモニウムの存在下でアンモニアおよびシアン化水素酸の混合物を用いて、またはアンモニアおよびシアン化水素酸の塩を用いて、または塩化アンモニウムの存在下でアンモニアおよびシアン化水素酸の塩を用いて、ストレッカー合成の条件下で反応させて式（Ｖ）のα−アミノニトリルまたはその塩を得、

［式（IV′）および（Ｖ）中では、Ｒ^*基は以下の式（Ｉ）で定義されるとおりであり、
そしてＺは式（IV′）で定義されたのと同じであるか、またはＯＨである］、そして
ｃ) （工程３）
式（Ｖ）の化合物を、酸性または塩基性条件下で加水分解し、式（Ｉ）の化合物またはその塩を得る
ことからなる、式（Ｉ）

（式中、Ｒ^*は、水素または（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルである）の化合物、またはその酸もしくは塩基との塩の製造法。
Ｒ¹およびＲ²は、互いに独立して、ハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）ハロアルコキシ、ベンジルオキシまたはフェノキシ［最後の二つの基はそれぞれ、未置換であるか、またはハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、ニトロ、シアノ、アルキルスルホニルおよびハロアルキルスルホニル（各場合アルキル部分に１〜６個の炭素原子を有する）からなる群より選ばれる一個もしくはそれ以上の基によって置換されている］であるか、またはＲ¹またはＲ²基の一つはヒドロキシルでありかつ他方は上記のとおりである、請求項１記載の方法。
Ｒ¹およびＲ²が、互いに独立して、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシである、請求項１記載の方法。
工程１で、化合物（II）として式（II−１）の化合物を、無水物Ａ₂ＯおよびアルコールＲＯＨの存在下で式（III）の化合物と反応させて式（IV−１）の付加物を得る、請求項１〜３のいずれか一項記載の方法。

式中、ＸおよびＹ基のそれぞれは、互いに独立して（Ｃ₁〜Ｃ₁₈）アルキル（これは未置換であるか、または置換されている）、ベンジルもしくはフェニル（ここで前記二つの基は、それぞれ未置換であるかまたは置換されている）であるか、またはＸおよびＹ基の一方が水素でありかつ他方が上記のとおりであり、そしてＡはカルボン酸のアシル基であり、Ｒは（Ｃ₁〜Ｃ₁₈）アルキル（これは未置換であるか、または置換されている）、ベンジルまたはフェニル（ここで前記二つの基は、それぞれ未置換であるかまたは置換されている）である。
Ｘ、ＹおよびＲが、それぞれ（Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルであり、Ａがアルキル部分に１〜６個の炭素原子を有するカルボン酸のアシル基であり、そしてＲ^*が水素原子である、請求項４記載の方法。
式（IV−１）

［式中、ＸおよびＲ^*は以下の式（Ｖ）で定義されるとおりであり、Ａはアシル基であり、そしてＲは、それぞれ場合により置換される（Ｃ₁〜Ｃ₁₈）アルキル、ベンジルまたはフェニルであるがアシルではない］の化合物を、直接、または式（IV′）

［式中、ＺはＯＨまたはＯＸ（Ｘは式（IV−１）に定義したとおりである）であり、そしてＲ^*は以下の式（Ｖ）に定義したとおりである］のアルデヒドまたはケトンに加水分解した後に、アンモニア／塩化アンモニウムおよびシアン化ナトリウムを用いて、またはその代わりに塩化アンモニウムの存在下でアンモニアおよびシアン化水素酸の混合物を用いて、またはアンモニアおよびシアン化水素酸の塩を用いて、または塩化アンモニウムの存在下でアンモニアおよびシアン化水素酸の塩を用いて、ストレッカー合成の条件下で反応させて、式（Ｖ）のα−アミノニトリルまたはその塩を得ることからなる、式（Ｖ）

（式中、ＺはＯＨまたはＯＸであり、ＸはＨまたはそれぞれ場合により置換される（Ｃ₁〜Ｃ₁₈）アルキル、ベンジルもしくはフェニルであり、そしてＲ^*はＨまたは（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルである）の化合物またはその塩の製造法。
式（IV−１）

［式中、ＸはＨまたは未置換もしくはハロゲン、（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄ ）−アルキル、（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄ ）−ハロアルキル、（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄ ）−アルコキシ、（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄ ）−ハロアルコキシ、ニトロおよびシアノからなる群より選ばれる一つもしくはそれ以上の基により置換された（Ｃ₁〜Ｃ₁₈）アルキル、ベンジルまたはフェニル（前記二つの基はそれぞれ未置換であるかハロゲン、（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄ ）−アルキル、（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄ ）−ハロアルキル、（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄ ）−アルコキシ、（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄ ）−ハロアルコキシおよびニトロからなる群より選ばれる一つもしくはそれ以上の基により置換されている）であり、Ａは（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄ ）アルキル−カルボニルであり、Ｒは未置換もしくはハロゲン、（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄ ）−アルキル、（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄ ）−ハロアルキル、（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄ ）−アルコキシ、（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄ ）−ハロアルコキシ、ニトロおよびシアノからなる群より選ばれる一つもしくはそれ以上の基により置換された（Ｃ₁〜Ｃ₁₈）アルキル、ベンジルまたはフェニル（前記二つの基はそれぞれ未置換であるかハロゲン、（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄ ）−アルキル、（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄ ）−ハロアルキル、（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄ ）−アルコキシ、（Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄ ）−ハロアルコキシおよびニトロからなる群より選ばれる一つもしくはそれ以上の基により置換されている）であり、そしてＲ^*はＨまたは（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルである］の化合物。
式（II−１）の化合物を無水物Ａ₂ＯおよびアルコールＲＯＨの存在下で式（III）の化合物と反応させて

［式（II−１）および（III）中、Ｘ、Ａ、ＲおよびＲ^*は以下の式（IV−１）に定義したとおりであり、かつＹは、Ｘから独立して、Ｘについて定義された基の群から選ばれる基である］
式（IV−１）の付加物を得ることからなる、請求項７記載の式（IV−１）

の化合物またはその塩の製造法。
最も低いモルを有する出発成分（II−１）または（III）を基準にして、５０から１５０モル％の無水物Ａ₂Ｏおよび５０〜２００モル％のアルコールＲＯＨを用いる、請求項８記載の方法。
式（IV−１）

［式中、Ｒ^*は以下の式（Ｉ）で定義されるとおりであり、
Ｘは、Ｈもしくは（Ｃ₁〜Ｃ₁₈）アルキル（これは未置換であるかまたは置換されている）、ベンジルまたはフェニル（前記二つの基はそれぞれ未置換であるかまたは置換されている）であり、
Ａはカルボン酸のアシル基であり、
Ｒは（Ｃ₁〜Ｃ₁₈）アルキル（これは未置換であるかまたは置換されている）、ベンジルまたはフェニル（ここで前記二つの基はそれぞれ未置換であるかまたは置換されている）であるがアシルではない］
の化合物を、直接、または式（IV′）

（式中、ＺはＯＨまたはＯＸであり、Ｘは式（IV−１）で定義されるとおりである）のアルデヒド（Ｒ^*＝Ｈ）もしくはケトン（Ｒ^*＝アルキル）に加水分解した後で、アンモニア／塩化アンモニウムおよびシアン化ナトリウムを用いて、またはその代わりに塩化アンモニウムの存在下でアンモニアおよびシアン化水素酸の混合物を用いて、またはアンモニアおよびシアン化水素酸の塩を用いて、または塩化アンモニウムの存在下でアンモニアおよびシアン化水素酸の塩を用いて、ストレッカー合成の条件下で反応させて、式（Ｖ）のα−アミノニトリルまたはその塩を得、

［式（IV′）および（Ｖ）中では、Ｒ^*基は式（Ｉ）で定義したとおりであり、そしてＺは式（IV′）で定義したとおりであるかまたはＯＨである］、そして
式（Ｖ）の化合物を、酸性または塩基性条件下で加水分解して式（Ｉ）の化合物を得ることからなる、式（Ｉ）

［式中、Ｒ^*は水素または（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルである］の化合物またはその酸もしく
は塩基との塩の製造法。