JP4500898B2 - 生物学的組織および組織構築物を製造するための組成物および方法 - Google Patents
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Description
好ましい態様では、本発明は、細胞支持マトリックス、ゲル、および細胞を供給し;前記細胞を前記ゲルと混合して細胞懸濁液を形成し;および前記細胞懸濁液を前記細胞支持マトリックスに接触させて細胞播種マトリックスを作る方法を企図する。
本発明のある態様では、スポンジマトリックスはヒトの関節に移植されるために設定される。
本発明の別の態様では、前記軟骨細胞が細胞外マトリックスに結合した遺伝子生成物を作るような条件下で前記軟骨細胞を培養することを上記工程(c)の後にさらに含む。ある態様では、前記培養工程は1気圧より高い圧力下で実施される。別の態様では、前記培養工程は一定のまたは周期的な静水圧下で実施され、前記周期的静水圧は0.5Hzで約0.01〜10.0MPaの範囲にある。別の態様では、前記周期的静水圧は0.5Hzで0.5〜5.0MPaの範囲にある。好ましい態様では、前記周期的静水圧は0.5Hzで約3.0MPaの圧力である。ある態様では前記周期的圧力の期間は1〜30日である。別の態様では、前記周期的圧力の期間は5〜8日である。好ましい態様では、前記周期的圧力の期間は約6日である。
本発明のある態様では、前記処理手段は培養チャンバーを有する。別の態様では、前記処理は二酸化炭素の不存在下で加熱することを含む。
本発明のある態様では、スポンジマトリックスはヒトの関節に移植されるために設定されるI型コラーゲンを有する。
本発明のある態様では、前記培養工程は1気圧より高い圧力下で実施される。別の態様では、前記培養工程は一定のまたは周期的な静水圧下で実施され、前記周期的静水圧は0.5Hzで約0.01〜10.0MPaの範囲にある。別の態様では、前記周期的静水圧は0.5Hzで0.5〜5.0MPaの範囲にある。好ましい態様では、前記周期的静水圧は0.5Hzで約3.0MPaの圧力である。ある態様では前記周期的圧力の期間は1〜30日である。別の態様では、前記周期的圧力の期間は5〜8日である。好ましい態様では、前記周期的圧力の期間は約6日である。
本発明は全体の軟骨細胞懸濁溶液が固化する状況に限定されることを意図しない。すなわち、溶液の大部分が固化することで充分であり、これにより、ある態様では播種マトリックス内で懸濁した細胞を略固定化する。
本発明の態様では、三次元で細胞が成長可能に設定される細胞支持層であって、統合部位および機能部位を有し、播種細胞をつくるために少なくとも1つの細胞型を播種される細胞支持層(i);前記細胞支持層の前記統合部位に接触する統合層であって、組織に挿入可能に設定される統合層(ii);および前記細胞支持層の前記機能部位に接触する保護層であって、患者の組織に挿入され、血液ボーン剤の効果から播種細胞を保護するように設定された保護層(iii)を含むシステムを挿入する方法を企図する。別の態様では、患者への前記システムの挿入は患者に対する手術に続いて行う。
本発明において、「ネオ組織」の用語は、生体位置における天然の組織の形態および機能に似た、細胞を含む組成物をいう。
本発明において、「ネオ器官」の用語は、生体位置における天然の器官の形態および機能に似た、細胞を含む合成組成物をいう。
本発明において、「ネオ軟骨」の用語は、組織発生の移行状態における複数の軟骨細胞をいう。組織発生の移行状態は細胞外マトリックスに結合した遺伝子生成物(GAG)の生成およびくぼみへの部分的なカプセル化を含む形態形成により特徴付けられる。ある態様では、このネオ軟骨は商標NEOCART下でヒストジェニクスコーポレーション(マサチューセッツ州、イースタンプトン)により製造される。
「ネオ組織構築物」は、本発明の方法により細胞または組織から新規に形成された組織構築物をいう。
本発明では、「天然の環境」の用語は、天然の組織または天然の構築物を支持する生体位置における生理的環境をいう。
本発明では、「ポアサイズ」の用語は、マトリックスにおける隙間の平均断面寸法をいう。
本発明では、「機能的表面」は、少なくとも1つの機能を実行する細胞、組織または器官の領域を指向する表面をいう。例えば、軟骨生成のためのシステムでは、「機能的表面」は、システムをホスト内に埋め混んだ場合、滑膜に面した表面をいう。同様に、口腔粘膜を生成するためのシステムでは、「機能的表面」の用語は、システムをホストに埋め込むと、口の内側に面する表面をいう。
本発明では、「ホスト」の用語は、細胞、組織、血液、または器官を移植される個体(ヒトまたは非ヒト)をいう。例えば、本発明は、インビトロの増殖およびホストへの移植のために細胞(例えば、軟骨細胞)をドナーから取り出す方法を企図する(ドナーおよびホストは同じ個体かまたは異なる個体である)。
インビボで、これらの細胞は、これらの同じ細胞に対して(組織培養において観察された)インビトロでの形態学および生理学と比較して、生体位置で観察された明確な形態学および生理学により特徴付けられる。例えば、成体哺乳類滑車からハーベストされた軟骨細胞は実質的に非分割であり、細胞外マトリックスを実質的に生成しない(すなわち、GAG)。対照的に、成体哺乳類滑車から単離された実質的に休止期の軟骨細胞は、これらの培養された細胞の大部分は分割し、インビトロで細胞外マトリックスに結合した遺伝子生成物(すなわち、GAG)を生成するように、インビトロで(例えば、組織培養に付された場合に)活性化される。
本発明では、「デリバリング組織」の用語は、ホストへドナーからの細胞または組織を導入、挿入、注入、または移植するプロセスをいう。例えば、本発明は、本発明の多層システムにおいて成長した組織(すなわち、ネオ組織)を、ホストの例えば病変(すなわち、目標病変)部位にデリバリする方法を企図する。
本発明では、「一定圧」の用語は、周期時間にわたって実質的に非振動性(例えば、±20%以下、または好ましくは5%以下)または非周期性圧力負荷の適用をいう。
本発明では、「負荷」または「負荷間隔」の用語は、周囲圧(例えば、外部圧を加えない状態)に戻る、適用されたCHP負荷の周期をいう。
本発明では、「デノボ形成」の用語は、支持構造(例えば、多層システム、骨格またはコラーゲンマトリックス)内における、細胞(例えば、軟骨細胞、繊維芽細胞、繊維軟骨細胞、腱細胞、および骨芽細胞)または組織(例えば、軟骨結合組織、繊維軟骨、腱および骨)の生成をいう。
本発明では、「I型コラーゲン」の用語は、2つのアルファ1(I)鎖および1つのアルファ2(I)鎖により特徴付けられる(ヘテロ三量体コラーゲン)。アルファ1(I)鎖は長さ約300nmである。I型コラーゲンは、骨、(シート様構造における)皮膚、および(ロープ様構造における)腱において主に見いだされる。さらに、I型コラーゲンは、プロテオグリカンとして知られる別の結合組織成分の蛋白質コアとの反応により類型化される。
本発明では、「MMP」は「マトリックスメタロプロテイナーゼ」をいう。MMPは病んだ関節において変質した軟骨に結合する。MMPはMMP−1、MMP−2、MMP−9等としてさらに区別される。
本発明では、「MPa」の用語は、メガパスカルを意味する。1MPaは145プサイに等しい。
本発明では、「マンドレル」の用語は、コア周りの材料が鋳造、鍛造、曲げ、またはその他の成形により形作られたコアとして機能する、テーパー状の、またはシンリンダ状のアクスル、スピンドル、またはアーバーをいう。
本発明では、「上皮組織」の用語は、全自由表面、皮膚、粘膜、および血清、さらに、腺、およびこれに由来する他の構造を覆う(典型的には無血管の)細胞層をいう。上皮組織は組織的試験について、扁平上皮の、立方体の、および/または円柱の細胞を表す。さらに、上皮組織はシンプル、層状、多列上皮として説明される。
本発明では、「筋肉組織」の用語は、刺激を受けて収縮する能力により特徴付けられ、かつ骨格、心臓、および滑面(smooth)に分類される。
本発明では、「神経組織」の用語は、神経インパルスを始動し、伝達する(神経繊維、樹状、および支持組織を含む)組織をいう。
本発明では、「ゾル−ゲル溶液」の用語は、液体(ゾル)からより固体材料(ゲル)に移行するコロイド懸濁をいう。好ましい態様では、「ゾル」は、熱処理によりゲルに移行する水性コラーゲンの懸濁物である。
本発明では、「ゲル」または「ゲル化」の用語は、液体と固体の間の物質状態をいう。このような、「ゲル」は液体の特性のいくつか(即ち、その形は弾力性および変形可能である)および固体の特性のいくつか(即ち、その形は二次元表面に三次元を維持するのに充分に分離性をもつ)を具える。
本発明では、「固化する」または「固化した」の用語は、物質が固体に、緻密に、または固くなるプロセスをいう。
本発明では、「部分的に固化する」または「部分的に固化した」の用語は、作用を受ける物質に比べて、その物質がより固体に、緻密に、または固くなるプロセスをいう。
本発明では、「処理手段」の用語は、温度、大気圧、および/またはガス飽和率を規制できるデバイスをいう。
本発明では、「播種デバイス」の用語は、いかなる数の細胞をも含むマトリックスをいう。好ましい態様では、前記播種デバイスはコラーゲンスポンジマトリックス内に配置した軟骨細胞を含む。
本発明では、「遺伝子生成物を生成する」の用語は、細胞による、ペプチドおよび/または蛋白質生成をいう。好ましい態様では、軟骨細胞は、軟骨の細胞外マトリックスに結合した蛋白質(非制限的にGAG)を生成する。
本発明は、生体位置で器官または組織からオリジナルにハーベストされ、マトリックス内に播種する前に実質的に増殖(インビトロでの細胞培養を経て)された細胞を含むマトリックスを有する組成物を提供する。ある態様では、この組成物は、システム内に配置した細胞が数増加および/または分化するように、播種したマトリックスを含み、(カセット様の)組織培養装置(一例では組織プロセッサ)に入れる。本発明は特異的な型の細胞に限定されることを意図しない。好ましい態様では、前記細胞は、周期的静水圧を含む条件下で培養する場合に増殖および分化する軟骨細胞である。
細胞が(a)(組織培養装置において)ネオ組織に分割および分化するとき、かつ(b)システムがホストに埋め込まれるとき;細胞支持層は、システムにまかれた細胞を含むプラットフォームを提供し、かつ細胞に対して支持体を提供する。
統合層は、生体外で、組織培養装置において分割するとき、ネオ組織を保護する。このネオ組織がホストに埋め込まれると、統合層が配向され、ホストの天然の組織表面に対抗し、これにより、前記ネオ組織を、移植部位における体液因子(例えば、ホルモンおよび栄養因子)を含む環境に暴露する。
本発明にかかる方法にしたがって増殖したネオ組織(または「生成物」)は天然の組織を実質的に複製する。特に、本発明のシステムおよび方法は、天然の組織の解剖学的および生物的な実質的再生産をする組織を生成する。ある態様では、本発明のネオ組織は意図した(例えば、自系である)ホストからオリジナルにハーベストした細胞から増殖される。幾つかの態様では、本発明の統合および細胞支持層は生物分解性である。これらの態様では、ホストへの埋め込みの後、ネオ組織のみがホストに統合されるように、システムの非細胞成分は生物分解する。
充分に説明される。しかし、本発明はシステムへ含まれる補助層についても企図する。これらの補助層は種々の栄養因子を含む。その因子としては、非制限的に、上皮成長因子(EGF)、形質転換成長因子β(例えば、TGFβ−1、TGFβ−2等)、成長因子由来血小板(例えば、PDGF−AA,PDGF−AB,PDGF−BB)、繊維芽細胞成長因子(FCF)、インスリン様増殖因子(IGF)、腫瘍壊死因子(TNF)、コロニー刺激因子(CSF)、神経成長因子(NGF)、結合組織成長因子(CTGF)、脳由来向神経因子(BDNF)、毛様体向神経因子(CNTF)、プロ血管由来またはアンチ血管由来因子、および他の治療剤を含み、治療剤としては、非制限的に、サイトカイン、インターロイキン(例えば、IL−1,IL−2)、またはヘパリンまたはカルモジュリン等の他のコファクター、抗生物質、抗腫瘍剤、および抗菌剤を含み、これらにより、組織再構築を刺激またはコントロールし、あるいは敗血症をコントロールする。
本発明のシステムの一般的な設計は1層より多い層を有するシステムについて提供するが、本発明は細胞支持層のみ有する態様をも企図する。
1.細胞支持層(および「TESSマトリックス」)
本発明の細胞支持層(「TESSマトリックス」とう特定の市販の態様において)が、組織および組織構築物の三次元増殖を促進するマトリックスを有する。細胞支持層の機能は、部分的に、細胞(一例として軟骨細胞)に対する成長プラットフォームを提供する。細胞支持層の望ましい特徴は、非制限的に、生体適合性、親水性、および中性電荷を有する。ある態様では、細胞支持層はI型コラーゲンから実質的に組み立てられたマトリックス(またはハニカム様格子)を有する。ある好ましい態様では、前記ハニカム様I型コラーゲンマトリックスは「TESSマトリックス」という。
一例として、300gの1%水性アテロコラーゲン溶液(pH3.0に維持)を10×20cmトレイに注ぐ。その後、このトレイを5リットルのコンテナに入れる。その後、30mlの3%水性アンモニア溶液を含む50mlオープンコンテナを、300gの1%水性アテロコラーゲン溶液を入れた、5リットルチャンバ内の前記トレイの次に置く。その後、5リットルコンテナ(アテロコラーゲンおよびアンモニアのオープントレイを含む)をシールして室温に12時間放置する。この間に、水性アンモニアのオープンコンテナから放出され、シールされた5リットルコンテナ内に閉じ込められたアンモニアガスは水性アテロコラーゲンと反応して、これにより、アテロコラーゲンの水性溶液をゲル化する。
本発明は、他のプロトコルにしたがって調製されたマトリックスを企図する。ある態様では、Liの米国特許第5,206,028号(参照により本発明に取り込む)に説明されたプロトコルにしたがって調製されたマトリックスを使用する。別の態様では、Glowacki等の米国特許第5,656,492号(参照により本発明に取り込む)に説明されたプロトコルにしたがって調製されたコラーゲンマトリックスを使用する。
これらのコラーゲンマトリックスのポアサイズを分散pH、コラーゲン濃度、および凍結乾燥周期(例えば、凍結時間、温度範囲、および周期時間)を変えることにより調節できる。Yannas等の米国特許第4,522,753号を参照のこと(参照により本発明に取り込む)。本発明は特定のメカニズムに限定されることを意図しないが、ポアサイズの調節は、異なる形態を有する細胞の均一な分布を促進する場合に有利であり得る。
本発明の好ましい態様では、本発明の細胞支持マトリックスは、ゾル状態にある、ゾル−ゲル溶液に懸濁された細胞を運び上げる(そして、マトリックスの隙間に均一に分布させる)スポンジのように作用する。本発明は特定の型のゾル−ゲルに限定されることを意図しない。しかし、ゾル−ゲルの好ましい特徴は、非制限的に、公称剪断力のみが細胞とゲルを混合するために必要であるような条件下で細胞の容易な混合を促進する粘度(ゾルとしての)を含む。好ましい態様では、このゾル−ゲルは実質的にI型コラーゲンから構成され、市販されている(例えば、カリフォスニア、パロアルトのCohesion Corporation製のVITROGEN)。VITROGENは、0.012NのHClに溶解した、純粋な(即ち、99.9%純度の)ペプシン可溶化ウシ真皮コラーゲンであり、滅菌溶液として維持される。
このゾル−ゲルの別の好ましい特徴は固体形態に硬化(または移行)される能力があることである。前記固体形態は、自由に注がれ、あるいは混合されることが実質的に不可能であることにより特徴付けられる。本発明は前記ゾル−ゲルを固体(例えば、ゲル)に硬化するための特別な機構に限定されることを意図しない。ある態様では、前記硬化には熱の適用が含まれる。好ましい態様では、ゾル−ゲルは約37度の温度を与えることにより硬化する。他の態様では、前記ゾル−ゲルは薬剤または紫外線放射に暴露することにより略固体形態に硬化される場合がある。
別の態様では、本発明はポリペプチドキャリヤゲルの使用を企図する。
本発明は、細胞を播種され、さらに統合層を有する支持マトリックスを企図する。この統合は細胞を播種された前記支持マトリックスの(生体内での)体の損傷または欠陥への取り込みを容易にする。ある態様では、この統合層は生体内で器官または組織に接触する。すなわち、統合層は(外科的に)導入された細胞播種された支持マトリックスと受容者の天然の生体内での組織または器官の間の界面を形成する。
本発明の統合層を調製する際に、稠密なコラーゲンバイヤを米国特許第5,206,028号に記載された手順にしたがって調製でき、これを参照により本発明に取り込む。約4mmから10mmの厚さを有する多孔性コラーゲンマトリックスは(25℃における相対湿度80%に)水分制御下チャンバーを使用して60分間水和される。コラーゲン材料は2枚のテフロン(登録商標)シートの間で0.2mmより薄い厚さに圧縮される。その後、圧縮材料は0.5%ホルムアルデヒド、1%重炭酸ナトリウムの溶液(pH8)中で60分間架橋される。その後、架橋膜を水で充分に洗浄し、約48時間凍結乾燥する。稠密なコラーゲンバリヤは多層構造に絡み合って密集して充填された繊維からなる内部構造を持つ。
別の態様では、統合層は、ポリエチレングリコールおよびコラーゲンのコポリマーから構成され、これは液体をゆっくり吸収しかつゆっくり生物分解する。このポリエチレングリコールとコラーゲンのコポリマーの接着の性質はシステムがより効率的に損傷または欠陥部位に置かれ接着することを可能にする。
血管新生を促進するように設計された本発明の態様では、本発明の統合層はヘパリン等の抗血栓形成因子、または抗血栓形成効果を生じるスチレン−エチレンまたはブチレン−エチレンコポリマー等の高度に負に荷電した人工材料を含む。
本発明は細胞をまき、さらに保護層を有する支持マトリックスを企図する。保護層は細胞播種支持マトリックスの外側面をカプセル化する。保護層は細胞播種支持マトリックスを、ホストへの細胞播種マトリックスの移植に関連するいくつかの適用において、機械的および生理的障害から絶縁し、同時に栄養を細胞播種マトリックスに移動させる。ある態様では、保護層は、前記マトリックスを組織プロセッサから除去する前および/または後に細胞播種マトリックスに適用される。
システムの保護層は異なる形態を取る。他の形態のなかからある形態を使用することは、ネオ組織を配送、戻し、または移植すべき損傷および損傷部位の性質に依存する。ある態様では、本発明は生体内でライニングを生じ、続いてライニングを有する、細胞を播種した支持マトリックスに接触する、前記保護を有する損傷または損傷部位を企図する。
別の態様では、Wallaceによる米国特許第20010055615号(2001年、12月27日公開)(出願番号09/293,708に対応)(参照により本発明に取り込む)に記載された、急速にゲル化する生物適合性ポリマー組成物は、本発明の保護層として使用することができる。
1.標準インキュベータ
本発明の方法は、種々の組織培養デバイスを採用する。標準組織培養インキュベータおよびインキュベーション環境は、組織または器官からハーベストされた細胞を増殖するために使用される。好ましい態様では、この細胞増加は死んだ細胞および細胞破片(例えば、残渣天然細胞外マトリックス)の除去に関連する。すなわち、標準組織培養法は細胞の所望の集団を選択して増殖するために使用できる。その後、これらの増加された細胞は本発明にかかる三次元細胞支持マトリックスに入り込まれる。好ましい態様では、例えば、関節軟骨からハーベストされた軟骨が培養により増殖される。その後、これらの増加した軟骨を細胞支持マトリックスに播種して播種マトリックスを形成する。その後、この播種マトリックスを組織プロセッサに入れることができる。
組織プロセッサは、一定のまたは周期的静水圧の適用、培地の再循環、および酸素濃度の調整を含む、組織培養条件を調整できる能力を持つ。好ましい態様では、前記組織プロセッサはタガギインダストリアル社に譲渡された、米国特許出願第20010021529号明細書(米国特許出願番号09/796,422)(参照により本発明に取り込む)に記載の組織エンジニアリングサポートシステム(Tissue Engineering Support System:TESS)である。
ある種の細胞は、ネオ組織(例えば、ネオ軟骨)を形成するように、三次元(3D)培養において成長することが非常に困難である。TESSプロセッサは、成長および培養が困難なこれらの細胞の成長を促進するのみならず、細胞の混合培養が一緒に成長させることができる。細胞のこれらの混合集団は、生体内で器官の組織学的組織化にアプローチする組織構築物に自己組織化するような条件下で、TESSにおいて培養される。本発明は特定の組織培養機構またはプロトコルにより限定されることを意図せず、TESSは圧力下で培地を還流し、これにより、細胞播種3Dマトリックスへの酸素および栄養の配送を容易にする。
例えば、上皮由来分泌細胞および中胚葉由来ストローマ細胞から構成される3Dネオ組織は生体内前立腺組織の形態形成に近づくことができる。このような「前立腺様」ネオ組織は、研究者が、前立腺腫瘍抑制剤として、多くのビタミンD類似体をスクリーニング可能にする。
本発明は、上記多層システムの要素を使用してネオ組織の形成のための方法を提供する。特に、これらの成分は、リビング三次元ネオ組織が生成されるような条件下で結合され、反応される。これらの要素に対する結合および反応条件は生成されるネオ組織の型およびこの同じネオ組織に対する意図する用途に応じて変えることができる。しかし、好ましい態様では、ネオ軟骨は以下の計画にしたがって生成される。
軟骨細胞を生後6カ月のブタの後肢から無菌条件下でハーベストした軟骨から酵素的に単離した。大腿を露出した脛骨および滑車ヘッドから離した。軟骨の細片を外科的ブレードを使用して滑車から除去した。軟骨を細かく刻んで、DMEM中0.15%コラゲナーゼI型溶液で消化し(Nutrient Mixture F−12(DMEME/F−12)と1%ペニシリンストレプトマイシンの1:1混合物)、37℃で18時間ゆるやかに回転した。軟骨細胞を集めて、2回、PBSを用い3000rpm5分間遠心分離して濯いだ。軟骨細胞を、10%熱不活性胎児性ウシ血清(FBS)および1%P/Sで補強したDMEM/F−12に再懸濁した。
単離した軟骨細胞を標準インキュベータ中で37℃5日間インキュベートした。その後、細胞をトリプシン処理により集めた。1マトリックスあたり、18ulのVITROGEN溶液中に150,000細胞の細胞懸濁液を播種した。1グループあたり、9マトリックスである。本発明は、特定の細胞支持マトリックスサイズまたは形または細胞数に限定されることを意図しない。実際、本発明のある態様では、播種マトリックスはスケールアップして体積を増加させることができる(ここで、上記細胞懸濁液約1ulを1ulのマトリックスにまいた。)。コントロールグループマトリックスを37℃のインキュベータ中でインキュベートし、試験グループはTESSでインキュベートした(参照:実施例1および表1)。
培養の終わりに、各グループから6つのマトリックスを使用して生化学アッセイを行った。要するに、マトリックスをマイクロ遠心分離管に移し、300μlのパパイン(0.1Mリン酸ナトリウムにおいて125μg/ml、5mMニナトリウムEDTA、および5mMのL−システイン−HCL)で60℃18時間消化した。マトリックスにおけるGAG生成を改変ジメチレンブルー(DMB)マイクロアッセイ(miocroassay)を使用してコントロールとして硫酸コンドロイチンを用いて測定した(参照:結合組織研究「Connective Tissue Research」1982年、9巻、247−248頁)。
各グループから残りのマトリックスを4%パラホルムアルデヒドにおいて固定した。このマトリックスを処理してパラフィン中に埋設した。10μmの断面をマイクロトームで切断し、サフラニン−O(SafO)で染色した。
本発明は、インスタント用途において記載した多層システムの要素を使用して、ネオ組織の成長(すなわち、インビボ、エキソビボ、およびインビトロ)に対するプロトコルを企図する。好ましい態様では、TESSプロセッサを使用して、細胞播種マトリックスに一定のまたは周期的な静水圧を配送する。この好ましい態様では、これらの細胞播種マトリックスを休止期に保持し(大気圧下37℃で保持した標準インキュベータまたはTESSプロセッサにおけるある実施例において)、続いて一定または周期的静水圧にさらす。
好ましい態様では、自系ブタ軟骨細胞を細胞支持マトリックスに播種し、37℃および5%CO2下で周期的静水圧にてインキュベートする。好ましい態様では、前記周期的静水圧は0.5Hzで約3.0MPaである。この態様では、前記周期的圧力の期間は約6日であり、その後、大気圧下37℃に保持されたインキュベータ中で12日の休止期に付す。この休止期の終わりに、マトリックスを、実施例1および実施例2に記載の生化学および組織学的分析のためにハーベストした。
別の態様では、本発明は、本発明の要素を使用して、細胞成長(すなわち、インビボ、エキソビボ、およびインビトロ)のアルゴリズムを企図する。単離したインサイツの軟骨(またはマトリックスに付着した軟骨細胞)に静水圧を与え、約1〜8時間周期的静水圧をかけ、約16〜23時間の回復期を与える療法にかける。
代替的態様では、上記軟骨細胞播種細胞支持マトリックスは、TESSプロセッサにおけるネオ軟骨形成中、低いO2濃度下で(即ち、20%飽和より低い)培養される。本発明は特定の機構に限定されることを意図しないが、インビボで観察された軟骨の低酸素濃度は、(隣接する組織に比較して)より低い酸素分圧を生じる血管形成の(正常的)欠如に起因し得る。ある態様では、ネオ組織は約0%と約19%飽和の間の酸素濃度下で培養される。別の態様では、前記酸素濃度は約2%飽和である。
本発明の組成物および方法は、種々の医学的用途において使用するために適している。ある態様では、本発明に記載した熱硬化、細胞播種マトリックスは損傷した細胞または組織を修繕するためにインビボで移植できる。別の例では、本発明の熱硬化細胞播種マトリックスは、存在する組織を置換または増大でき、あるいは下記のように生物的組織または構造に一緒に結合できる。
本発明の組成物および方法の用途は特定の組織(または細胞)型の修復、置換、再構築、または増加に限定されることを意図しない。例えば、ある態様では、損傷した軟骨性組織を修復し、置き換え、再構築し、または増加される。別の態様では、腫瘍、外傷、感染、または先天性奇形(種々の組織または細胞型を含む)による組織欠損を修復、置き換え、再構築または増加する。
本発明は全厚軟骨欠損の修復のための、組成物および方法を提供するが、部分厚欠損の修復を指向することもできる。さらに、本発明のシステムおよび方法は欠損領域のテンプレートを形成するための方法と結合でき、特別注文で形成したネオ組織は、特定の患者の欠損のために寸法的に調整されあつらえて、製造できる。さらに、本発明のシステムおよび方法を使用して、半月板等の完全な軟骨構造を作ることができる。あるいは、本発明を使用して、関節表面の部分的なまたは全体的な置き換えのための材料をつくることができる。他の態様では、本発明にかかる、軟骨性ネオ組織(すなわち、ネオ軟骨)は人工関節を形成するためのアロプラスティック材料と結合するために利用可能である。ある態様では、本発明に記載した軟骨性ネオ組織(すなわち、ネオ軟骨)は腱および靱帯を修復および/または置換するであろう。特定の態様では、この靱帯は前十字靱帯(ACL)である。別の態様では、本発明で説明した軟骨性ネオ組織(すなわち、ネオ軟骨)は椎間円板を修復および/または置き換えするであろう。
従来の外科的方法の他の適合使用が、天然の軟骨細胞をハーベストするために、ホスト関節表面内の欠損を作るために(例えば、関節表面の完全な切除または関節表面の部分的切除を含む)、ネオ組織をホスト欠損に移植するために、およびネオ組織をその部位に保持するために、他の解剖的部位に使用されるであろう。
腫瘍、外傷、感染、または先天的奇形により残された欠損は医学的および外科的技術においては周知である。このような欠損の再構築は全厚組織置換を必要とし、あるいは組織構築物の置換を必要とし得る。例えば、ある態様では、下瞼(基底細胞癌の場合において)から取った切除は、上瞼からの組織または隣接組織を「使用」する広範なフラップ手順により再構築されることが必要である。あるいは、ドナー部位として他の瞼または鼻中隔を使用する移植処置を使用できる(ドナー部位の問題があること、局部的組織再配列が再構築領域において必要とされることという事実にもかかわらず)。
本発明の組成物および方法は、インビトロで靱帯および腱の生成に使用される。ある態様では、これは、靱帯または腱の外因性発達の間にエキソビボで、骨格にわたる靱帯および腱前駆細胞のストレッチにより促進される。本発明で企図される靱帯は前躯体細胞、間葉幹細胞、または繊維芽細胞、特に靱帯および腱を取り囲む鞘細胞から誘導された繊維芽細胞、靱帯または腱自体から誘導された繊維芽細胞または腱細胞(tenocyte)から誘導されるであろう。自系の靱帯および腱は患者自体の損傷した靱帯および腱を、免疫応答または他の有害な応答のおそれなく、置き換えるために使用できる。
ある態様では、骨格化に使われる細胞は、開発的段階における細胞から、(骨格化にあり、かつ軟骨および靱帯の分化を誘導するように設計される3D組織培養装置の物理的および化学的条件に置かれる場合)これらの細胞が形態学的に健康な靱帯または腱により作られた遺伝子生成物の略全てを生成するように、選択される。
本発明の組成物および方法をある疾患の機構を明らかにするためのモデルとして使用することもできる。例えば、ある態様では、本発明の多層化システムは、インビトロで生理的または病理的条件の研究のためのモデルとして使用できる。例えば、本発明の態様では、血液脳関門としてシステムを使用する。別の態様では、(本発明の組成物および方法を使用して生産した)粘膜表皮の三次元培養をヘルペスウイルスまたはパリローマウイル感染を研究するためのモデルシステムとして使用できる。このようなモデルシステムを使用して抗ウイルス薬剤の効力を試験できる。
ネオ組織またはネオ組織構築物を生成するための多層化システムのある態様では、3層構造を含むが、本発明は3層より多い層を有する多層化システムをも企図する。
例えば、ネオ組織またはネオ組織構築物を生成する際に、多層化システムの層は:組織取り付け層であるボトム;第1型の組織細胞を収容する生物的マトリックスを支持する第2層;、第2型の組織細胞を収容する生物的マトリックスの付加的な層と第2層を統合するために第2層上に配置された統合層である第3層;生物的マトリックスの付加的な層の頂部に配置された保護層であるトップを含んで配置できる。このような配置は粘膜層により保護される軟骨層を含む組織構築物を供給できる。このましくは、統合層は軟骨層および粘膜層の正常な取り付けを強化する材料から形成され、生理的条件下で統一的挙動により天然組織の挙動を複製する。
別の態様では、鼻中隔の3層を含む本発明のネオ組織構築物が生成される。
別の態様では、本発明により説明したネオ組織を種々の形に形成できる。例えば、血管、管または特に専門化した導管等の管状構造(例えば、尿管、食道等)をマンドレルまたは他の管形成形の周りにネオ組織を彫刻することにより形成できる。
他の態様では、本発明の組成物および方法は、例えば、多層化血管等の管腔状、管状または円筒状構造を作るために使用できる。
以下に実施例は本発明の好ましい態様および観点を説明するものであり、本発明の範囲を制限するものではない。
実施例1
この実施例は一例を示し、この例では、組織が本発明のインビトロにおける一態様で形成された。要するに、ブタ関節軟骨細胞(sACs)をI型コラゲナーゼを用いて軟骨から酵素的に単離した。細胞を上記のようにコラーゲン(VITROGEN)中に懸濁し、細胞支持マトリックス(例えば、TESSマトリックス)のハニカムスポンジ素子内に入れた。これらの3D支持(すなわち、TESSマトリックス)内の細胞を37℃、5%CO2、および20%O2で培養した。24時間後、これらの細胞マトリックス(すなわち、試験グループを含む細胞支持層)の幾つかを、TESSTMプロセッサに移し、上記のように6日間、3.0MPa周期的静水圧でインキュベートし、その後は12日間の休止期である。
培養期間の終わりに、マトリックスを表1に記載したように生物化学的および組織学的分析のためにハーベストした。生物化学的分析のために、グリコサミノグリカン(GAG)生成を、改変したジメチメチレンブルー(DMB:dimethymethyleneblue)マイクロアッセイを使用して測定した。本明細書の「図面の説明」に記載した図1は表1で説明したデータをグラフの形態で示す。形態的分析について、ネオ組織の形成は、サフラニン−O染色により測定された。コントロールグループの組織形態を図2Aに示す。試験グループの組織学形態を図2Bに示す。
2)TESS培養において、培地流量は0.05ml/分であった。
3)各グループから2つのマトリックスを組織学的分析のためにハーベストした。
この実施例は、別の例を提供し、ここでは、組織を本発明の別の態様におけるインビトロで形成した。ブタ関節軟骨細胞(sACs)をI型コラーゲンを用いて軟骨から酵素的に単離した。細胞を上記のようにコラーゲン(VITROGEN)に懸濁し(例えば、18ulのVITROGEN中300,000細胞)、細胞支持マトリックスのハニカムスポンジ素子に入れた。ここで各マトリックスは体積が約19ulである。
コントロールグループを含む残りの細胞マトリックスを大気圧下18日間37℃、5%CO2、および20%O2で培養した。
培養期間の終わりに、マトリックスを表2に記載したように生物化学的および組織学的分析のためにハーベストした。生物化学的分析のために、グリコサミノグリカン(GAG)生成を、改変したジメチメチレンブルー(DMB:dimethymethyleneblue)マイクロアッセイを使用して測定した。本明細書の「図面の説明」に記載した図4は表2で説明したデータをグラフの形態で示す。形態的分析について、ネオ組織の形成は、サフラニン−O染色により測定された。コントロールグループの組織形態を図3Aに示す。試験グループの組織学形態を図3Bに示す。
2)TESS培養において、培地流量は0.05ml/分であった。
3)各グループから2つのマトリックスを組織学的分析のためにハーベストした。
Claims (8)
- 軟骨細胞による組織構築物を製造する方法であって、
ゾル−ゲル溶液に懸濁した軟骨細胞を含有する溶液を準備し、
スポンジ状の三次元細胞支持マトリックスに前記軟骨細胞を含有する溶液を吸収させて、播種デバイスを作成し、
前記播種デバイスを加熱して、前記軟骨細胞を含有する溶液をゲル化または部分的にゲル化させて前記細胞支持マトリックス内にゲル状態で保持させ、
前記軟骨細胞を含有する溶液をゲル状態で保持する播種デバイスを培養チャンバーに培養培地と共に入れ、
周囲圧に対して外部圧を加えた状態にすることと外部圧を加えない状態に戻すことを繰り返すことを一定の間隔で行う周期的圧力の負荷下で前記培養チャンバー内の前記播種デバイス中の軟骨細胞を培養して、分化または増殖させ、
前記周期的圧力の負荷下での培養を終了した後、前記周期的圧力の負荷を一時休止させ、大気圧下で前記播種デバイス中の軟骨細胞を培養して細胞外マトリックスを産生させて、軟骨細胞による組織構築物を製造することを特徴とする軟骨細胞による組織構築物の製造方法。 - 前記三次元細胞支持マトリックスは、I型コラーゲンの水溶液より作成される請求項1記載の方法。
- 前記ゾル−ゲル溶液が、I型コラーゲンを含有する請求項1記載の方法。
- 前記外部圧が0.01MPaより高い請求項1記載の方法。
- 前記三次元細胞支持マトリックスへの前記軟骨細胞を含有する溶液の吸収を毛管作用により行う請求項1記載の方法。
- 前記周期的圧力の周期が0.5Hz、前記外部圧が0.01〜10.0MPaである請求項1記載の方法。
- 前記培養は19〜0%飽和の酸素濃度下で行われる請求項1記載の方法。
- 前記周期的圧力の負荷下での培養の期間は1〜30日、休止期間は1〜60日である請求項1記載の方法。
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