JP4488899B2

JP4488899B2 - ３−フェニル置換ピリドインドロン、それらの製造方法および治療用途

Info

Publication number: JP4488899B2
Application number: JP2004549256A
Authority: JP
Inventors: ブリ，ベルナール; カセラ，ピエール; ペトチ，パオラ; デロク，ジャン−マリ; ジェガム，サミール; ムノー，イヴェット; ウェルムス，カミル−ジョルジェ
Original assignee: Sanofi Synthelabo SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 2002-10-23
Filing date: 2003-10-21
Publication date: 2010-06-23
Anticipated expiration: 2023-10-21
Also published as: MEP22208A; AU2003296769A1; HK1074446A1; KR20050086421A; PL214867B1; CN100345850C; CN1729190A; NO331297B1; ZA200503231B; NO20051983L; PT1556382E; FR2846329B1; WO2004041817A1; EA010833B1; TWI325864B; DK1556382T3; TW200413368A; BR0314883A; CY1109785T1; US20080214538A1

Description

本発明は、3位がフェニルによって置換されたピリドインドロン誘導体、それらの製造方法およびそれらの治療用途に関する。
フランス特許第97 08409号は、式：

（式中：
−xは水素もしくは塩素原子またはメチルもしくはメトキシ基を表し；
−r₁は水素原子またはメチルもしくはエチル基を表し；
−r₂はメチルまたはエチル基を表すか；または
−r₁およびr₂は一緒になって(CH₂)₃基を形成し；
−r₃は、一方でハロゲン原子またはメチルもしくはメトキシ基で任意に置換されていてもよいフェニル基を表し、他方でチエニル基を表す）
の化合物を開示している。

この特許の明細書において、GABA_A受容体に伴うオメガ調節サイトに対して親和性を有する式（Ａ）の化合物は、不安症、不眠症、癲癇などのようなGABA_A受容体サブタイプに伴うGABAergic伝達の障害に関連した症状の治療に用いられ得ると記載されている。

本発明の課題は、式：

（式中：
−R₁は水素原子、(C₁−C₄)アルキル基、または(CH₂)_nOH、(CH₂)_n−O−テトラヒドロピラン−2−イル、(CH₂)_nNR'₆R'₇、(CH₂)_nCN、(CH₂)_n CO₂(C₁−C₄)alkもしくは(CH₂)_nCONR₆R₇基を表し；
−R₂は水素原子または(C₁−C₄)アルキル基を表すか；
−またはR₁およびR₂は一緒になって(CH₂)₃基を形成し；

−R₃はヒドロキシ、ヒドロキシメチル、カルボキシ、(C₁−C₄)アルカノイル、アジド、(C₁−C₄)アルコキシカルボニル、ヒドロキシイミノメチル、(C₁−C₄)アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、チオール、(C₁−C₄)アルキルチオもしくはシアノ基によって、または(CH₂)_mNR'₇R₁₀、CONR₆R₈もしくはO(CH₂)_nR₉基によってモノ置換されたフェニル；ハロゲン原子、(C₁−C₄)アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、(C₁−C₄)アルコキシ、カルボキシ、(C₁−C₄)アルカノイル、アジド、(C₁−C₄)アルコキシカルボニル、ヒドロキシイミノメチル、チオール、(C₁−C₄)アルキルチオもしくは(C₁−C₄)アルキルスルホニル基、またはフェニルもしくはシアノから選択される2〜5の同一または異なる置換基によって、あるいは(CH₂)_mNR'₇R₁₀、CONR₆R₈もしくはO(CH₂)_nR₉基によって置換されたフェニルを表すか；またはR₃はフェニルが置換されていないかもしくはハロゲン原子によって置換されたベンゾジオキソリル基を表し；

−R₄およびR₅は、同一または異なって、互いに独立して、水素もしくはハロゲン原子、またはヒドロキシ、(C₁−C₄)アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、シアノ、(C₁−C₄)アルコキシ、(C₁−C₄)アルコキシカルボニルもしくは(C₁−C₄)アルキルスルホニル基、あるいはO−(CH₂)_nNR₆R₇もしくは(CH₂)_nNR₆R₇基を表し；
−R₆は水素または(C₁−C₄)アルキル基を表し；
−R₇は水素または(C₁−C₄)アルキル基を表すか；
−またはR₆およびR₇は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたは4−メチルピペラジン−1−イルから選択される複素環式基を形成し；

−R'₆は水素または(C₁−C₄)アルキル基を表し；
−R'₇は水素または(C₁−C₄)アルキル基を表すか；
−またはR'₆およびR'₇は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニルまたはピロリジニルから選択される複素環式基を形成し；
−R₈は水素、(C₁−C₄)アルキル基または−(CH₂)_nNR₆R₇基を表すか；
−またはR₆およびR₈は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたは4−メチルピペラジン−1−イルから選択される複素環式基を形成し；

−R₉はフェニル基またはアミノ、モルホリン−4−イル、シアノもしくは(C₁−C₄)アルコキシカルボニル基を表し；
−R₁₀はR'₆、またはフェニル、ピリジルもしくはピリミジニル基、または(CH₂)_nNR'₆R'₇基を表すか；
−あるいはR'₇およびR₁₀は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペラジニルまたは4−メチルピペラジン−2−イルから選択される複素環式基を形成し；
−nは1、2または3を表し；
−mは0または1を表し；
−Alkはアルキルを表す）
に相当する、抗癌作用を有する化合物である。

式（Ｉ）の化合物は、塩基の形態または酸付加塩の形態で存在し得る。そのような付加塩は本発明の一部を構成する。
これらの塩は、医薬的に許容される酸で有利に製造されるが、例えば式（Ｉ）の化合物を精製または単離するためのその他の有用な酸の塩も、本発明の一部を構成する。

式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和物の形態、すなわち1分子以上の水または溶媒との結合または組合せの形態でも存在し得る。そのような水和物および溶媒和物も本発明の一部を構成する。

本発明に関連して：
−ハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素または沃素を意味するものと理解され；
−(C₁−C₄)アルキル基は、1〜4の炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状の飽和脂肪族基を意味するものと理解される。一例として、メチル、エチル、プロピル、イソブチル、ブチル、イソブチルおよびtert−ブチル基が挙げられる；
−(C₁−C₄)アルコキシ基は、O−アルキル基（ここで、アルキル基は上で定義されたとおりである）を意味するものと理解される。

本発明の課題は、特に式（Ｉ）（式中：
−R₁は水素原子、(C₁−C₄)アルキル基または(CH₂)_nCO₂(C₁−C₄)alkもしくは(CH₂)_nCONR₆R₇基を表し；
−R₂は水素原子または(C₁−C₄)アルキル基を表し；
−R₃はヒドロキシ、ヒドロキシメチル、カルボキシ、(C₁−C₄)アルコキシカルボニル、ヒドロキシイミノメチル、(C₁−C₄)アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、チオール、(C₁−C₄)アルキルチオまたはシアノ基によって、または(CH₂)_mNR₆R₇もしくはCONR₆R₈基によってモノ置換されたフェニル；ハロゲン原子または(C₁−C₄)アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、(C₁−C₄)アルコキシ、カルボキシ、(C₁−C₄)アルコキシカルボニル、ヒドロキシイミノメチル、チオール、(C₁−C₄)アルキルチオ、(C₁−C₄)アルキルスルホニルもしくはシアノ基から選択される2〜5の同一または異なる置換基によって、または(CH₂)_mNR₆R₇もしくはCONR₆R₈基によって置換されたフェニルを表すか；またはR₃はベンゾジオキソリル基を表し；

−R₄およびR₅は、同一または異なって、互いに独立して、水素もしくはハロゲン原子、またはヒドロキシ、(C₁−C₄)アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、(C₁−C₄)アルコキシもしくは(C₁−C₄)アルコキシカルボニル基、あるいはO−(CH₂)_nNR₆R₇基を表し；
−R₆は水素または(C₁−C₄)アルキル基を表し；
−R₇は水素または(C₁−C₄)アルキル基を表すか；
−またはR₆およびR₇は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたは4−メチルピペラジン−1−イルから選択される複素環式基を形成し；

−R₈は水素、(C₁−C₄)アルキル基または−(CH₂)_nNR₆R₇基を表すか；
−またはR₆およびR₈は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたは4−メチルピペラジン−1−イルから選択される複素環式基を形成し；
−nは1、2または3を表し；
−mは0または1を表し；
−Alkはアルキルを表す）
の化合物である。

本発明の課題である式（Ｉ）の化合物のうち、好ましい化合物は次のように定義される：
−R₁が水素原子またはメチル、シアノメチル、(C₁−C₄)アルコキシカルボニルメチル、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピルもしくはピロリジノエチル基を表し；
−そして／またはR₂がメチル基を表し；
−そして／またはR₁およびR₂が一緒になって(CH₂)₃基を形成し；

−そして／またはR₃がヒドロキシ、(C₁−C₄)アルコキシカルボニル、メチルスルホニル、トリフルオロメチル、メチルチオ、シアノメトキシ、アミノエトキシ、アセチル、ヒドロキシメチル、シアノ、アミノ、アジド、アミノメチルもしくはヒドロキシイミノメチル基または(CH₂)_mNR'₇R₁₀基（ここで、R'₇は水素原子またはメチルを表し、R₁₀は水素原子またはフェニル、ピリジルもしくはピリミジニル基を表すか、またはR'₇およびR₁₀はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペラジン−1−イルまたは4−メチルピペラジン−1−イル基を形成し、mは0または1を表す）によってモノ置換されたフェニルを表すか；またはR₃はハロゲン原子、メチル、メトキシ、メチルチオ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C₁−C₄)アルコキシカルボニル、メチルスルホニル、シアノメトキシ、アミノエトキシ、アセチル、ヒドロキシメチル、シアノ、アミノ、アジド、アミノメチルもしくはヒドロキシイミノメチル基、または(CH₂)_mNR'₇R₁₀基（ここで、R'₇は水素原子またはメチルを表し、R₁₀は水素原子またはフェニル、ピリジルもしくはピリミジニル基を表すか、またはR'₇およびR₁₀はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペラジン−1−イルまたは4−メチルピペラジン−1−イル基を表し、mは0または1を表す）から選択される2〜3の同一または異なる置換基によって置換されたフェニルを表すか；またはR₃はフェニルが置換されていないかもしくはハロゲン原子によって置換されたベンゾジオキソリル基を表し；

−そして／またはR₄がハロゲン原子またはメチル、メトキシもしくは(C₁−C₄)アルコキシカルボニル基を表し；
−そして／またはR₅が水素原子またはメチル基を表す。

特に好ましいのは以下の化合物である：
・3−(2,4−ジメトキシフェニル)−1,9−ジメチル−2−オキソ−2,9−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b]インドール−6−カルボン酸；
・3−(2,4−ジメトキシフェニル)−1,6−ジメチル−1,9−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b]インドール−2−オン；
・3−(3−ヒドロキシメチルフェニル)−1,6−ジメチル−1,9−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b]インドール−2−オン；
・3−(2,4−ジクロロフェニル)−1,6−ジメチル−1,9−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b]インドール−2−オン；
・3−(1,6−ジメチル−2−オキソ−2,9−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b]−インドール−3−イル)ベンゾニトリル；

・3−(4−アミノフェニル)−1,6−ジメチル−1,9−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b]インドール−2−オン；
・3−(6−クロロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−1,6−ジメチル−1,9−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b]インドール−2−オン；
・1,6−ジメチル−1,9−ジヒドロ−3−(フェニルアミノフェニル)−2H−ピリド[2,3−b]インドール−2−オン；
・6−ブロモ−3−(3,5−ジメチルフェニル)−1−メチル−1,9−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b]インドール−2−オン；
・1,6−ジメチル−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,9−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b]インドール−2−オン；

・1,6−ジメチル−3−(3−(ピリジン−2−イルアミノ)フェニル)−1,9−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b]インドール−2−オン；
・1,6−ジメチル−3−(3−(ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−1,9−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b]インドール−2−オン；
・3−(3−アセチルフェニル)−1,6−ジメチル−1,9−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b]インドール−2−オン；
・2−(2,4−ジクロロフェニル)−9−メチル−5,6−ジヒドロ−3H,4H−3a,6a−ジアザフルオランテン−3−オン；
・メチル 9−(シアノメチル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)−2−オキソ−2,9−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b]インドール−6−カルボキシレート
ならびにこれらの付加塩、溶媒和物および水和物である。

以下の説明において、保護基GpまたはG'pは、まず合成の間に、ヒドロキシまたはアミンのような反応性の官能基を保護し、次いで合成後に元の反応性官能基に再生し得る基を意味するものと理解される。保護基の例、ならびに保護および脱保護の方法は、「Protective Groups in Organin Synthesis」Greenら。第二版（John Wiley & Sons Inc．ニューヨーク）に挙げられている。

「脱離基」という用語は、以下の説明において、電子対の離脱に伴う共有結合の分裂によって、分子から容易に開裂し得る基を意味するものと理解される。
したがって、この基は、例えば置換反応の間に他の基によって容易に置き換えられ得る。そのような脱離基は、例えばハロゲンまたはメシル、トシル、トシフレート、アセチルなどのような活性化されたヒドロキシ基である。脱離基の例、およびそれらの製造法は、「Advances in Organic Chemistry」、J. March 第3版、Wiley Interscience、310〜316頁に記載されている。

本発明によれば、一般式(Ｉ)の化合物は次の方法によって製造され得る。
その方法は：
式：

（式中、R₁、R₂、R₄およびR₅は、式（Ｉ）の化合物について定義されたとおりである）
の2−アミノインドールを、式：

（式中、R₃は式（Ｉ）の化合物について定義されたとおりであり、AlkはC₁−C₄アルキルを表す）
のエステルと反応させることを特徴とする。
この反応は、極性および好ましくは塩基性の溶媒、例えばピリジン中で、室温と溶媒の還流温度との間の温度で行われる。

一般に、本発明の方法によって、式：

（式中、置換基R'₁、R'₂、R'₃、R'₄およびR'₅は、式（Ｉ）の化合物について定義された置換基R₁、R₂、R₃、R₄およびR₅の前駆体である）
の化合物を製造し、次いで、式（Ｉ）の化合物にとって所望の置換基R₁、R₂、R₃、R₄およびR₅を得るために、当業者に公知の方法を用いて、これらの置換基を変換することも可能である。

R₁および／またはR₂がアルキル基である式（Ｉ）の化合物は、NaHの存在下に、沃化アルキルを作用させて、R₁またはR₂が水素である式（Ｉ）の化合物から製造される。

式（Ｉ）（ここで、置換基R₁は−(CH₂)_nCO₂(C₁−C₄)Alkまたは−(CH₂)_nCONR₆R₇基である）の化合物は、式（Ｉ）’（ここで、R₁ = Hであり、R₂、R₃、R₄およびR₅は同じ意味を有する）の対応化合物から製造される。

例えば、R₁ = Hである式（Ｉ）の化合物は、水素化ナトリウムの存在下に、式Br(CH₂)_nCNの化合物と反応させることによって、(CH₂)₂CN基により置換され得る。
さらに、R₁が(CH₂)_nNR'₆R'₇基を表す式（Ｉ）の化合物を製造するために、式Br(CH₂)_nNR'₆R'₇のブロム化された化合物を、R₁ = Hである式（Ｉ）の化合物と反応させ得る。

より一般的には、R₁が(CH₂)_nNR'₆R'₇基を表す式（Ｉ）の化合物を製造するために、式X(CH₂)_nNGp（ここで、Xは例えば臭素原子またはメシルもしくはトシル基のような脱離基を表し、Gpは窒素の保護基を表す）の化合物を、窒素の脱保護の後に、R₁ = Hである式（Ｉ）の化合物と反応させることができ、適当な場合には、生成したアミンを当業者に公知の方法でアルキル化することができる。

R₁が(CH₂)_nOH基を表す式（Ｉ）の化合物を製造するために、式X(CH₂)_nO−G'p（ここで、Xは脱離基であり、G'pは酸素の保護基である）の化合物を、R₁ = Hである式（Ｉ）の化合物と反応させることができ、次いでこのようにして得られる化合物を、当業者に公知の方法により処理して、保護基を除去することができる。

式（Ｉ）（ここで、置換基R₃および／またはR₄および／またはR₅は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシイミノメチル、アルキルアミノメチルまたはジアルキルアミノメチル基を含む）の化合物を製造するために、シアノ基を含む置換基R₃および／またはR₄および／またはR₅を有する式（Ｉ）の対応化合物は、当業者に公知の方法によって変換される。

式（Ｉ）（ここで、置換基R₃および／またはR₄および／またはR₅はヒドロキシ基を含む）の化合物を製造するために、まず式（Ｉ）（ここで、置換基R₃および／またはR₄および／またはR₅は保護されたヒドロキシ基を含む）の類似化合物を製造し、次いでその後の工程において、この基を当業者に公知の方法によってヒドロキシに変換することができる。ヒドロキシの保護基として、例えばベンジル、ベンゾイルまたは(C₁−C₄)アルキルを用いることができる。

式（Ｉ）（ここで、R₄および／またはR₅はBr原子を表すか、またはR₃フェニル基の置換基は一つ（もしくはいくつか）の臭素原子を表す）の化合物は、当業者に公知の反応により、本発明の他の化合物、例えば(CH₂)_nNR₆R₇または(CH₂)_mNR'₇R₁₀のようなアミン置換基を有する化合物を製造するための前駆体として用いられ得る。

ブロム化された置換基を有する化合物は、アルコキシカルボニル置換基を有する化合物を製造するためにも用いられる。
式（II）のアミノインドールは、Khim. Geterosikl. Soedin., 1973, 12, 647−652およびJ. Heterocycl. Chem., 1975, 12, 135−138に記載のような方法によって製造され得る。

式（II）のいくつかの2−アミノインドール誘導体は公知であり、Khim. Geterosikl. Soedin., 1973, 4, 511−515；Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 1992, 27 (9), 908−918；Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transl.), 1970, 6, 338−343；Tetrahedron, 1971, 27, 775−785；Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.), 1990, 24 (11), 810−812；Tetrahedron Lett., 1996, 37 (28), 4931−4932に記載されている。

式（III）のいくつかのエステルは公知であり、J. Org. Chem., 1984, 49 (22), 4287−4290; J. Am. Chem. Soc., 1974, 96 (7), 2121；Tetrahedron, 1970, 26 (2), 715−719；Synth. Commun., 2000, 30 (8), 1401−1411；Zhongguo Yaowu Huaxue Zazhi, 2000, 10 (1), 9−12, 25; JP 19 680 131, EP 260 832, EP 178 826, WO 97−46 577, DE 3 221 915に記載のような方法によって製造され得る。

本発明による化合物は、式：

（式中、R₁、R₂、R₄およびR₅は式（Ｉ）の化合物について定義されたとおりである）
のアミノインドールを、式：

（式中、R₃は式（Ｉ）の化合物について定義されたとおりであり、AlkはC₁−C₄アルキルを表す）
のエステルと反応させることを特徴とする方法によっても製造され得る。

この反応は、プロトン性溶媒および極性溶媒中、好ましくは酸性媒体中、室温と溶媒の還流温度との間の温度で行われる。

式（IV）の化合物は、ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(V)を用いて、J. Org. Chem., 1982, 47, 2846−2851に記載の方法に類似した方法によって製造されるか、またはJ. Org. Chem., 1982, 15, 2846−2851によるBredereckの試薬(tert−ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン) を用いて、次の反応スキームに従って製造される。

示されていないかぎり、プロトン核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、d₆−DMSO中で記録され；リファレンスはテトラメチルシランから2.50ppmに位置するd₆−DMSO中に置かれる。

NMR分光法によって観察されるシグナルは次のように表される：s：シングレット；bs：幅広いシングレット；d：ダブレット；sd：スプリットダブレット；t：トリプレット；st：スプリットトリプレット；q：カルテット；mt：マルチプレット。

本発明によるいくつかの化合物の製造法を、以下の実施例に記載する。これらの実施例は、本発明を限定するものでなく、説明するためだけのものである。実施例における化合物番号は、後記の表における番号を表し、その表では本発明によるいくつかの化合物の化学構造および物性が示されている。

以下の製造例および実施例において、次の略語が用いられる：
TEA: トリエチルアミン
DMA: ジメチルアセトアミド
DMF: ジメチルホルムアミド
DBU: 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス−7−エン
LAH: LiAlH₄: 水素化アルミニウムリチウム

NMP: N−メチルピロリジン−2−オン
LiN(TMS)₂: リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
DCM: ジクロロメタン
AcOEt: 酢酸エチル
AcOH: 酢酸

NBS: N−ブロモサクシンイミド
AIBN: 2,2'−アゾビスイソブチロニトリル
Xant phos: 4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン
Pd(dba)₃: トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム
BOP: ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート

MTBE: メチルtert−ブチルエーテル
MiBK: メチルイソブチルケトン
Bredereckの試薬: tert−ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン
AT: 室温

式（II）の化合物の製造
式（II）の化合物は、二つの互変異性体の形で存在し得る：

製造例１．１
N,1,5−トリメチル−1H−インドール−2−アミン塩酸塩
Ａ）N'−(4−メチルフェニル)アセトヒドラジド
1−(4−メチルフェニル)ヒドラジン塩酸塩（104.8g）を、酢酸イソプロピル(525ml)中に懸濁し、水(300 ml)中の炭酸カリウム(104.8g)の溶液を加え、次いで混合物を固体が消失するまで撹拌する。温度を20℃以下に維持しながら無水酢酸(77.4g)を加え、次いで混合物を20℃で撹拌下に放置する。沈殿物の生成が認められるが、この沈殿物は混合物を約55〜60℃で加熱すると消失する。有機相を水(200ml)で2回洗浄し、次いで0〜5℃で一夜冷却する。生成した物質をろ過によって回収し、次いでMTBE(100 ml)で2回洗浄する。
NMR CDCl₃ (300 MHz): 2.02 ppm : s : 3H; 2.29 ppm : s : 3H; 6.14 ppm : d : 1H; 6.73 ppm : d : 2H; 7.03 ppm : d : 2H; 7.72 ppm : s : 1H

Ｂ）N,N'−ジメチル−N'−(4−メチルフェニル)アセトヒドラジン
前工程からのヒドラジン(60g) およびテトラブチルアンモニウムブロマイド(11.8g)をトルエン(240 ml)中に懸濁し、50% NaOH水溶液(292g)、次いで沃化メチル(155.6g)を加える。水酸化ナトリウムのペレット(83g)を加え、次いで反応媒体を80℃で6時間加熱する。混合物を30〜35℃に冷却し、次いで水(500 ml)を加える。有機相を水(100ml)で3回洗浄する。減圧下に水と共沸させて、有機相を乾燥する。
NMR CDCl₃ (300 MHz): 2.15 ppm : s : 3H; 2.31 ppm : s : 3H; 2.95 ppm : s : 3H; 3.10 ppm : s : 3H; 6.63 ppm : d : 2H; 7.13 ppm : d : 2H

Ｃ）N,1,5−トリメチル−1H−インドール−2−アミン塩酸塩
前工程で得られた物質をトルエン中に溶解し、ホスホラスオキシクロライド(61.5g)を加え、混合物を80℃で2時間加熱する。酢酸エチル(100ml)を80℃で加え、次いで媒体をATに冷却する。沈殿物をろ過し、次いで酢酸エチル(50 ml)で2回洗浄する。m.p. ＝ 222℃
NMR d₆−DMSO (200 MHz): 2.36 ppm : s : 3H; 3.11 ppm : s : 3H; 3.49 ppm : s : 3H; 4.29 ppm : s : 1H; 7.25−7.35 ppm : 未解析ピーク : 3H; 10.07 ppm : 未解析ピーク : 1H

製造例１．２
N,5−ジメチル−1H−インドール−2−アミン２塩酸塩
Ａ）N'−(4−メチルフェニル)アセトヒドラジド
この化合物のもう一つの製造方法を以下に記載する。
1−(4−メチルフェニル)ヒドラジン塩酸塩(5 g)を水中に溶解し、次いでトリエチルアミンを塩が中和されるまで加える。AcOEtで抽出を行い、次いで抽出液を蒸発乾固する。生成した沈殿物をエーテル(30 ml)中に溶解し、次いでエーテル(30 ml)中に溶解した無水酢酸(4.6ml)の溶液を滴下する。混合物を0℃で15分間撹拌し、次いで生成した沈殿物をろ過して、所期の化合物(3g)を得る。
NMR CDCl₃ (300 MHz): 2.02 ppm : s : 3H; 2.29 ppm : s : 3H; 6.14 ppm : d : 1H; 6.73 ppm : d : 2H; 7.03 ppm : d : 2H; 7.72 ppm : s : 1H

Ｂ）N−メチル−N'−(4−メチルフェニル)アセトヒドラジド
60％NaH(0.8g)をDMF(30 ml)中に懸濁する。DMF(20 ml)中の前工程で得られたヒドラジン(3.2g)を0℃で滴下する。ガスの発生が止んだとき、沃化メチル(1.8ml) を加え、混合物をATで1時間撹拌する。混合物をNH₄Cl飽和溶液に注ぎ、次いでAcOEtで抽出を行う。NaCl飽和溶液で数回洗浄し、次いで蒸発乾固する。AcOEt／ヘプタン混液(25/75; v/v)、次いで(50/50; v/v)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、所期の化合物(1.0 g)を白色粉末の形態で得る。
NMR CDCl₃ (200 Hz): 2.21 ppm : s : 3H; 2.32 ppm : s : 3H; 3.15 ppm : s : 3H; 5.88 ppm : s : 1H; 6.64 ppm : d : 2H; 7.12 ppm : d : 2H

Ｃ）N,5−ジメチル−1H−インドール−2−アミン２塩酸塩
前工程からの化合物(1.0g)をPOCl₃ (20 ml)中に溶解し、次いで混合物を100℃で2時間加熱する。反応混合物を冷却し、次いでエーテルを加える。生成した沈殿物をろ過し、エーテルで洗浄して、所期の化合物(1.3g)を得る。
NMR d₆−DMSO (300 Hz): 2.31 ppm : s : 3H; 3.05 ppm : s : 3H; 4.14 ppm : s : 2H; 7.07−7.23 ppm : 未解析ピーク : 3H; 10.51 ppm : s : 1H; 12.37 ppm : d : 1H

製造例１．３
N,1−ジメチル−5−メトキシ−1H−インドール−2−アミン塩酸塩
Ａ）N'−(4−メトキシフェニル)アセトヒドラジド
4−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（10 g）を水中に溶解し、次いでトリエチルアミンを塩が中和されるまで加える。AcOEtで抽出し、次いで抽出液を蒸発乾固して、4−メトキシフェニルヒドラジンからなる沈殿物（8 g）を得る。この化合物をエーテル（30 ml）中に溶解し、次いでエーテル（30 ml）中に溶解した無水酢酸（13 ml）の溶液を滴下する。混合物を0℃で15分間撹拌し、次いで生成した白色沈殿物をろ過して、所期の化合物（7.4 g）を得る。
NMR CDCl₃ (200 MHz): 2.06 ppm : s : 3H; 3.75 ppm : s : 3H; 5.65 および 6.03 ppm : 2s : 2H; 6.6−6.9 ppm : 未解析ピーク : 4H

Ｂ）N,N'−ジメチル−N'−(4−メトキシフェニル)アセトヒドラジド
60％NaH（4.3 g）をDMA（30 ml）中に懸濁する。DMA（20 ml）中に溶解した、前工程からの化合物（7.4 g）を滴下する。ガスの発生が止んだとき、ヨードメタン（10.0 ml）を加える。混合物を室温で1時間撹拌する。これをNH₄Cl飽和溶液に注ぎ、次いでAcOEtで抽出する。有機相をNaCl飽和溶液で数回洗浄し、次いで蒸発乾固する。得られた残渣を石油エーテル中で粉砕して、所期の化合物（8.0 g）を油状物の形態で得る。
NMR CDCl₃ (200 MHz): 2.19 ppm : s : 3H; 2.93 ppm : s : 3H; 3.08 ppm : s : 3H; 3.80 ppm : s : 3H; 6.68 ppm : d : 2H; 6.89 ppm : d : 2H

Ｃ）N,1−ジメチル−5−メトキシ−1H−インドール−2−アミン塩酸塩
前工程からの化合物（8.0 g）をPOCl₃（30 ml）中に溶解し、次いで混合物を80℃で2時間加熱する。反応混合物を冷却し、次いでエーテルを加える。生成した褐色の沈殿物をろ過し、エーテルで洗浄して、所期の化合物（5.3 g）を得る。
m.p. = 222℃
NMR d₆−DMSO (300 MHz): 3.06 ppm : s : 3H; 3.48 ppm : s : 3H; 3.76 ppm : s : 3H; 4.26 ppm : s : 2H; 6.96−7.00 ppm : dd : 1H; 7.14 ppm : d : 1H; 7.24 ppm : d : 1H; 10.08 ppm : s : 1H

製造例１．４
N,1−ジメチル−5−クロロ−1H−インドール−2−アミン塩酸塩
Ａ）N'−(4−クロロフェニル)アセトヒドラジド
4−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（12.5 g）を水（100 ml）中に溶解し、次いでトリエチルアミンを塩が中和されるまで加える。AcOEtで抽出し、次いで抽出液を蒸発乾固する。塩基をエーテル（100 ml）中に溶解し、溶液を0℃に冷却し、次いで無水酢酸（15 ml）を滴下する。混合物を0℃で15分間撹拌する。生成した白色の沈殿物をろ過し、次いでエーテルで洗浄して、所期の化合物（12.8 g）を白色粉末の形態で得る。
NMR CDCl₃ (200 MHz): 2.09 ppm : s : 3H; 6.68−6.86 ppm : 未解析ピーク : 2H; 7.12−7.30 ppm : 未解析ピーク : 2H

Ｂ）N,N'−ジメチル−N'−(4−クロロフェニル)アセトヒドラジド
60% NaH（7.2 g）をDMA（30 ml）中に懸濁する。DMA（50 ml）中に溶解した前工程からのヒドラジン（12.8 g）を滴下し、混合物をガスの発生が止むまで室温で撹拌する。ヨードメタン（17 ml）を滴下し、混合物を室温で1時間撹拌する。混合物をNH₄Cl飽和溶液に注ぎ、次いでAcOEtで抽出する。有機相をNaCl飽和溶液で洗浄する。得られた残渣を石油エーテルで粉砕して、所期の化合物（10 g）を結晶の形態で得る。
NMR CDCl₃ (200 MHz): 2.10 ppm : s : 3H; 2.95 ppm : s : 3H; 3.10 ppm : s : 3H; 6.62 ppm : d : 2H; 7.24 ppm : d : 2H

Ｃ）N,1−ジメチル−5−クロロ−1H−インドール−2−アミン塩酸塩
前工程からの化合物（10 g）をPOCl₃（50 ml）中に溶解する。混合物を2時間加熱還流する。反応媒体を冷却し、エーテルを加え、次いで得られた物質をろ過する。沈殿物をエーテルで数回洗浄して、所期の化合物（9.6 g）を粉末の形態で得る。
NMR d₆−DMSO (300 MHz): 3.08 ppm : s : 3H; 3.52 ppm : s : 3H; 4.31 ppm : s : 2H; 7.34 ppm : d : 1H; 7.48 ppm : d : 1H; 7.60 ppm : s : 1H; 10.61 ppm : s : 1H

製造例１．５
メチル 1−メチル−2−(メチルアミノ)−1H−インドール−5−カルボキシレート
Ａ）メチル 4−(2−アセチルヒドラジノ)ベンゾエート
メチル 4−ヒドラジノベンゾエート（5.5 g）を、酢酸ナトリウム（2.4 g）を含むAcOH（38.2 ml）中に溶解し、混合物を80℃で18時間加熱する。無機の物質をろ過し、次いでろ液を蒸発させ、残渣を最小量のEt₂O中に採取する。混合物をろ過して、所期の化合物（7.97 g）を得る。

Ｂ）メチル 4−(2−アセチル−1,2−ジメチルヒドラジノ)ベンゾエート
95％ NaH（2.95 g）をDMF（90 ml）中に懸濁し、最小量のDMF中の、前工程からの化合物（8.135 g）の溶液を滴下し、次いで数分後に、沃化メチル（9.75 ml）を滴下する。混合物をATで1時間撹拌する。媒体をNH₄Cl飽和溶液に注ぎ、AcOEtで抽出する。有機相をNaClで洗浄し、乾燥し、蒸発させて、所期の化合物（5.4 g）を得る。

Ｃ）メチル 1−メチル−2−(メチルアミノ)−1H−インドール−5−カルボキシレート
前工程からの化合物（5.4 g）およびホスホラスオキシクロライド（62 ml）を混合し、混合物を80℃で2時間半加熱する。媒体を蒸発させ、残渣をAcOEt中に採取する。生成した固体をろ過し、AcOEtで洗浄し、乾燥して、所期の化合物（4 g）を得る。
NMR MeOD (250 MHz): 3.2 ppm : s : 3H; 3.6 ppm : s : 3H; 3.9 ppm : s : 3H; 7.3−7.4 ppm : 未解析ピーク : 2H; 8.1−8.2 ppm : 未解析ピーク : 2H

次の表に示される式（II）の化合物を、上記のように操作して製造する：
表１

NMR 1.13 d₆−DMSO (300 MHz): 3.08 ppm : d : 3H; 3.52 ppm : s : 3H; 7.34 ppm : d : 1H; 7.48 ppm : d : 1H; 7.60 ppm : s : 1H; 10.61 ppm : s : 1H

製造例１．１７
エチル 2−(メチルイミノ)インドリン−5−カルボキシレート塩酸塩
Ａ）エチル 4−ヒドラジノベンゾエート
4−フェニルヒドラジン酸（5.0 g）を、エタノール（70 ml）および濃H₂SO₄（3 ml）中に溶解する。混合物を5時間加熱還流し、エタノールを蒸発させ、次いで残渣をK₂CO₃飽和溶液中に採取し、次いでAcOEtで抽出する。所期の化合物（5.9 g）を粉末の形態で得る。
NMR CDCl₃ (300 MHz): 1.38 ppm : t : 3H; 3.65 ppm : s : 2H; 4.34 ppm : q : 2H; 5.57 ppm : s : 1H; 6.80 ppm : d : 2H; 7.93 ppm : d : 2H

Ｂ）エチル 4−(N'−アセチルヒドラジノ)ベンゾエート
前工程からの化合物（5.9 g）を酢酸（50 ml）中に溶解し、酢酸ナトリウム（3.0 g）を加える。混合物を80℃で16時間加熱する。酢酸を蒸発させ、残渣を水中に採取し、次いでCH₂Cl₂で抽出する。有機相をMgSO₄で乾燥し、次いで蒸発乾固する。粉末（4.2 g）を得る。
NMR CDCl₃ (300 MHz): 1.36 ppm : t : 3H; 2.04 ppm : s : 3H; 4.32 ppm : q : 2H; 6.63 ppm : s : 1H; 6.73 ppm : d (J=8.8) : 2H; 7.88 ppm : d : 2H; 8.00 ppm : s : 1H

Ｃ）エチル 4−(N'−アセチル−N'−メチルヒドラジノ)ベンゾエート
60％ NaH（0.72 g）をDMF（20 ml）中に懸濁する。混合物を0℃に冷却し、次いでDMA（20 ml）中に溶解した前工程からの化合物（4.0 g）を加える。混合物を0℃で15分間撹拌し、次いでヨードメタン（1.7 ml）を加え、混合物を0℃で30分間撹拌する。これをNH₄Cl飽和溶液に注ぎ、AcOEtで抽出する。有機相をNaCl飽和溶液で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、次いでシリカに吸着させる。AcOEt／石油エーテル(v/v; 50/50)混液で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製する。油状物（1.8 g）を得る。
NMR CDCl₃ (300 MHz): 1.38 ppm : t : 3H; 2.15 ppm : s : 3H; 3.17 ppm : s : 3H; 4.35 ppm : q (J=7.1) : 2H; 6.10 ppm : s : 1H; 6.71 ppm : d (J=8.8) : 2H; 7.99 ppm : d : 2H

Ｄ）エチル 2−(メチルイミノ)インドリン−5−カルボキシレート塩酸塩
前工程からの化合物（1.5 g）をPOCl₃（10 ml）中に溶解する。混合物を80℃で2時間加熱する。反応媒体を冷却し、エーテルを加え、生成した沈殿物を粉砕し、ろ過する。これをエーテルで洗浄し、粉末（1.4 g）を得る。
NMR CDCl₃ (300 MHz): 1.31 ppm : t (J=7.1) : 3H; 3.07 ppm : d (J=4.7) : 3H; 4.25 ppm : s : 2H; 4.31 ppm : q : 2H; 7.58 ppm : d (J=8.8) : 1H; 7.99 ppm : 未解析ピーク : 2H; 10.97 ppm : s : 1H; 12.81 ppm : s : 1H

製造例１．１８
5−ブロモ−N−メチル−1H−インドール−2−アミン塩酸塩
Ａ）N'−(4−ブロモフェニル)ホルモヒドラジド
4−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩（10.0 g）を水（30 ml）中に溶解する。K₂CO₃ （6.2 g）およびギ酸メチル（36 ml）を加え、次いで混合物を1時間加熱還流し、その後室温で12時間撹拌する。生成した沈殿物をろ過し、イソプロパノール／石油エーテル混液(v/v; 50/50)で洗浄する。所期の物質（10.5 g）を得る。
NMR CDCl₃ (300 MHz): 6.73−6.77 ppm : 未解析ピーク : 2H; 7.34−7.41 ppm : 未解析ピーク : 2H; 8.33 ppm : 未解析ピーク : 1H

Ｂ）N'−(4−ブロモフェニル)−N−メチルアセトヒドラジド
THF中のLAH（80 ml）の溶液を加熱還流する。THF（60 ml）中の前工程からの化合物（10.5 g）の懸濁液を加える。混合物を15時間加熱還流する。反応媒体を冷却し、次いで水（2.3 ml）、その後1N NaOH（9.0 ml）そして再びH₂O（10 ml）を滴下する。塩をセライト（商標）でろ過し、AcOEtで洗浄し、次いで蒸発乾固する。残渣をAcOEt（80 ml）中に採取し、次いで水（80 ml）に溶解したK₂CO₃（17 g）を加え、その後、無水酢酸（4.0 ml）を加える。混合物を室温で1時間撹拌する。2相を分離し、有機相をMgSO₄で乾燥し、次いで蒸発乾固する。石油エーテルを加え、次いで生成した結晶をろ過する。所期の物質（9.0 g）を得る。
NMR CDCl₃ (300 MHz) : 2.15 ppm : s : 3H; 3.13 ppm : s : 3H; 6.57−6.62 ppm : 未解析ピーク : 2H; 7.32−7.40 ppm : 未解析ピーク : 2H

Ｃ）5−ブロモ−N−メチル−1H−インドール−2−アミン塩酸塩
前工程で得られたヒドラジン（9.0 g）をPOCl₃（50 ml）中に溶解し、次いで混合物を80℃で2時間加熱する。反応混合物を冷却し、次いでエーテルを加える。生成した沈殿物をろ過し、エーテルで洗浄する。粉末（8.2 g）を得る。
NMR CDCl₃ (300 MHz): 4.31 ppm : s : 3H; 7.14−7.87 ppm : 未解析ピーク : 4H; 10.70 ppm : 未解析ピーク : 1H; 12.62 ppm : s : 1H

製造例１．１９
8−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロピリミド[1,2−a]−インドール
Ａ）1−(4−メチルフェニル)ピラゾリジン−3−オン
p−トリルヒドラジン塩酸塩（10 g）を無水CH₂Cl₂（100 ml）中に溶解する。この溶液を0℃に冷却し、DBU（19 ml）、次いで3−ブロモプロピオニルクロライド（6.5 mg）を加える。混合物を室温で1時間撹拌する。反応媒体を水に注ぎ、CH₂Cl₂で抽出し、次いでAcOEt／石油エーテル混液(v/v; 50/50)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製する。結晶（1.3 g）を得る。
NMR CDCl₃ (300 MHz) : 2.35 ppm : s : 3H; 2.54 ppm : t (J=7.9) : 2H; 3.89 ppm : q (J=7.9) : 2H; 6.93−7.16 ppm : 未解析ピーク : 4H; 8.22 ppm : s : 1H

Ｂ）1−アセチル−2−(4−メチルフェニル)ピラゾリジン
無水THF（20 ml）中に溶解した前工程からの化合物（1.3 g）を、THF中のLAHの1M溶液（9.6 ml）に加える。混合物を18時間加熱還流する。これを室温に冷却し、次いで水（2 ml）および 1N水酸化ナトリウム溶液（7 ml）を加え、その後、塩をセライト（商標）でろ過する。ろ液を蒸発させ、残渣をAcOEt（20 ml）中に採取する。K₂CO₃（2.6 g）およびH₂O（5 ml）を加え、その後無水酢酸（0.6 ml）を加える。混合物を室温で1時間撹拌する。2相を分離し、有機相をMgSO₄で乾燥し、次いで蒸発乾固する。油状物（1.4 g）を得る。
NMR CDCl₃ (300 MHz): 1.93−2.05 ppm : 未解析ピーク : 2H; 2.07 ppm : s : 3H; 2.30 ppm : s : 3H; 3.50 ppm : 未解析ピーク : 4H; 6.83−7.11 ppm : 未解析ピーク : 4H

Ｃ）8−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロピリミド[1,2−a]インドール
前工程からの化合物（1.4 g）をPOCl₃（10 ml）中に溶解する。混合物を80℃で1時間半加熱する。反応媒体を冷却し、エーテルを加え、次いで生成した沈殿物をろ過し、エーテルで洗浄する。所期の化合物（1.4 g）を粉末の形態で得る。
NMR d₆−DMSO (300 MHz): 2.06−2.14 ppm : 未解析ピーク : 2H; 2.33 ppm : s : 3H; 3.50 ppm : 未解析ピーク : 2H; 3.84−3.88 ppm : 未解析ピーク : 2H; 4.15 ppm : s : 2H; 7.15−7.29 ppm : 未解析ピーク : 3H; 10.84 ppm : s : 1H

式（III）および（IV）の中間体の製造
製造例２．１
メチル 2−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−ジメチルアミノ−2−プロペノエート(IV)
Ａ）メチル (3,5−ジフルオロフェニル)アセテート
メタノール（250 ml）中のアセチルクロライド（25 ml）を含む溶液を0℃で調製し、次いで室温で3,5−ジフロオロフェニル酢酸（25.5 g）をこの溶液中に溶解し、溶液をATで撹拌し続ける。反応を薄相クロマトグラフィーによりモニターする。出発原料が消失した後、媒体を減圧下に蒸発させ、次いで残渣をMTBE（250 ml）中に溶解する。有機相を水（100 ml）で3回洗浄し、MgSO₄で乾燥し、次いで減圧下に蒸発乾固する。所期の化合物（26.9 g）を得る。

Ｂ）メチル 2−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−ジメチルアミノ−2−プロペノエート
前工程からの化合物（26.9 g）を、ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン（61 ml）中に溶解する。混合物を135〜140℃で加熱し、生成したメタノールを留去する（12 g）。溶媒を減圧下に蒸発させて、残渣をMTBE（250 ml）中に採取する。有機相を水（50 ml）で3回洗浄し、次いでMgSO₄で乾燥して、蒸発乾固する。残渣をメチルシクロヘキサンから再結晶する。生成した物質をろ過し、次いでメチルシクロヘキサン（25 ml）で2回洗浄して、所期の化合物（28 g）を得る。M.p. = 97℃

製造例２．２
エチル 2−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−2−プロペノエート(III)
Ａ）エチル 3,5−ジフルオロフェニルアセテート
3,5−ジフルオロフェニル酢酸（5 g）を、エタノール（50 ml）および濃H₂SO₄（3 ml）中に溶解し、混合物を2時間加熱還流する。混合物を蒸発乾固し、次いでK₂CO₃飽和溶液で中和し、その後AcOEtで抽出し、有機相を蒸発させて、所期の化合物（5.0 g）を無色液体の形態で得る。
NMR CDCl₃ (200 MHz): 1.27 ppm : t : 3H; 3.59 ppm : s : 2H; 4.18 ppm : q : 2H; 6.68−6.85 ppm : 未解析ピーク : 3H

Ｂ）エチル 2−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−2−プロペノエート
エチル 3,5−ジフルオロフェニルアセテート（5.0 g）をギ酸エチル（50 ml）中に溶解する。60％ NaH（2.0 g）を少しずつ加える。混合物を1N HCl溶液に注ぎ、次いでAcOEtで抽出する。残渣を石油エーテル中に粉砕し、残った白色沈殿物をろ過し、次いでろ液を蒸発させて、所期の化合物（3.3 g）を液体の形態で得る。
NMR CDCl₃ (200 MHz): 1.33 ppm : t : 3H; 4.34 ppm : q : 2H; 6.69−7.38 ppm : 未解析ピーク : 4H; 12.16 ppm : 未解析ピーク : 1H

製造例２．３
エチル 2−(3,5−ジメチルフェニル)−3−ヒドロキシ−2−プロペノエート(III)
エチル 2−(3,5−ジメチルフェニル)アセテート（10 ml）をギ酸エチル（80 ml）中に溶解する。50％ NaH（5 g）を少しずつ加え、次いで混合物をATで12時間撹拌する。混合物を1N HCl溶液に注ぎ、次いでAcOEtで抽出する。有機相を蒸発させて、所期の化合物を得る。これを次の工程でそのまま用いる。

製造例２．４
エチル 2−(4−メトキシフェニル)−3−ヒドロキシ−2−プロペノエート(III)
エチル p−メトキシフェニルアセテート（8.9 ml）をギ酸エチル（80 ml）中に溶解する。50％ NaH（4.6 g）を少しずつ加え、次いで混合物を室温で12時間撹拌する。これを1N HCl溶液に注ぎ、次いでAcOEtで抽出する。AcOEt／ヘプタン混液(05/95; v/v) で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、所期の化合物（4.0 g）を液体の形態で得る。
NMR CDCl₃ (200 MHz): 1.30 ppm : t : 3H; 3.83 ppm : s : 3H; 4.29 ppm : q : 2H; 6.89−7.21 ppm : 未解析ピーク : 5H

製造例２．５
メチル 2−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−3−ジメチルアミノ−プロペノエート(IV)
テトラメチルエチレンジアミン（200 μl）を、ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン（5.2 ml）中のメチル 2−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]アセテート（5 g）に加え、混合物を130℃で3時間撹拌する。ATに冷却した後、酢酸エチルおよび塩化アンモニウム（60 ml）を加え、混合物を5分間撹拌し、有機相を分離し、水相を酢酸エチルで2回抽出する。減圧下に溶媒を蒸発させ、次いで活性炭で処理し、ペンタンで固体を洗浄して、所期の化合物（4.16 g）を得る。
NMR CDCl₃ (200 MHz): 2.66 ppm : s : 3H; 3.62 ppm : s : 3H; 5.45 ppm : s : 2H; 6.91 ppm : d : 2H; 7.14 ppm : d : 2H; 7.55 ppm : 未解析ピーク : 5H; 7.57 ppm : s : 1H

製造例２．６
エチル 2−(3−ブロモフェニル)−3−ヒドロキシ−2−プロペノエート(III)
Ａ）エチル 3−ブロモフェニルアセテート
3−ブロモフェニル酢酸（5 g）をエタノール（80 ml）中に溶解し、濃H₂SO₄（3 ml）を加え、次いで混合物を2時間加熱還流する。エタノールを蒸発させ、K₂CO₃飽和溶液で中和し、次いでAcOEtで抽出する。有機相をMgSO₄で乾燥する。所期の化合物（5.2 g）を液体の形態で得る。
NMR CDCl₃ (300 MHz): 1.18 ppm : t : 3H; 3.50 ppm : s : 2H; 4.08 ppm : q : 2H; 7.09−7.37 ppm : 未解析ピーク : 4H

Ｂ）エチル 2−(3−ブロモフェニル)−3−ヒドロキシ−2−プロペノエート(III)
前工程からの化合物（5.2 g）をギ酸エチル（70 ml）中に溶解し、60％ NaH（1.7 g）を少しずつ加える。混合物をATで5時間撹拌し続ける。これを1N HCl（100 ml）に注ぎ、次いでAcOEtで抽出する。有機相をMgSO₄で乾燥し、次いで蒸発乾固する。所期の化合物（5.8 g）を油状物の形態で得る。
NMR CDCl₃ (300 MHz): 1.9 ppm : t : 3H; 4.20 ppm : q : 2H; 7.11−7.42 ppm : 未解析ピーク : 5H; 12.06 ppm : d : 1H

以下の表に示される式（III）の中間体は、上記の製造例に従って操作することにより得られる：
表２

製造例２．２８
エチル 2−(6−クロロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−3−ヒドロキシアクリレート
Ａ）5−ブロモメチル−6−クロロ−1,3−ベンゾジオキソール
6−クロロピペロニルアルコール（2.5 g）をエチルエーテル（80 ml）中に溶解する。この溶液を0℃に冷却し、次いでPBr₃（1.9 ml）を加える。混合物を室温で18時間撹拌する。これを氷に注ぎ、次いでAcOEtで抽出する。有機相をNaCl飽和溶液で洗浄する。粉末（3.3 g）を得る。
NMR CDCl₃ (300 MHz): 4.47 ppm : s : 2H; 5.92 ppm : s : 2H; 6.77 ppm : s : 1H; 6.88 ppm : s : 1H

Ｂ）(6−クロロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)アセトニトリル
前工程からの化合物（3.3 g）を、エタノール（70 ml）および水（15 ml）中に溶解する。KCN（1.8 g）を加え、次いで混合物を5時間加熱還流する。エタノールを蒸発させ、残渣を水中に採取し、次いでAcOEtで抽出する。有機相をMgSO₄で乾燥し、次いで蒸発乾固する。油状物（2.4 g）を得る。
NMR CDCl₃ (300 MHz): 3.75 ppm : s : 2H; 6.02 ppm : s : 2H; 6.88 ppm : s : 1H; 6.95 ppm : s : 1H

Ｃ）エチル (6−クロロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)アセテート
前工程からの化合物（2.4 g）を、エタノール（80 ml）および濃H₂SO₄（4 ml）中に溶解する。混合物を48時間加熱還流する。エタノールを蒸発させ、残渣を水中に採取し、次いでAcOEtで抽出する。有機相をNaCl飽和溶液で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、次いで蒸発乾固する。出発原料を約20％含む油状物（2.9 g）を得る。
NMR CDCl₃ (300 MHz): 1.26 ppm : t (J=6.9) : 3H; 3.68 ppm : s : 2H; 4.15−4.23 ppm : q (J=6.9) : 2H; 5.98 ppm : s : 2H; 6.77 ppm : s : 1H; 6.87 ppm : s : 1H

Ｄ）エチル 2−(6−クロロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−3−ヒドロキシアクリレート
前工程からの化合物（2.9 g）をギ酸エチル（60 ml）中に溶解する。60％ NaH（1.0 g）を加え、次いで混合物を室温で5時間撹拌する。これを1N HCl溶液（100 ml）に注ぎ、次いでAcOEtで抽出する。有機相をMgSO₄で乾燥し、蒸発乾固する。油状物（3.2 g）を得、これを次の工程でそのまま用いる。

製造例２．２９
エチル 2−(3−ヒドロキシフェニル)−3−ジメチルアミノアクリレート
Ａ）メチル (3−ヒドロキシフェニル)アセテート
3−ヒドロキシフェニル酢酸（10 g）を、メタノール（60 ml）および硫酸（2.5 ml）中に溶解する。この溶液を2時間加熱還流する。これを室温に戻し、メタノールを蒸発させる。残渣をK₂CO₃飽和溶液中に採取する。AcOEtで抽出する。有機相をMgSO₄で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固する。油状物（11.1 g）を得る。
NMR d₆−DMSO (300 MHz): 3.57 ppm : s : 3H; 3.61 ppm : s : 2H; 6.66 ppm : 未解析ピーク: 3H; 7.09 ppm : 未解析ピーク: 1H; 9.42 ppm : s : 1H

Ｂ）エチル (3−ベンジルオキシフェニル)アセテート
前工程からの化合物（3 g）をエタノール（13 ml）中に溶解する。K₂CO₃（3.75 g）、塩化ベンジル（3.12 ml）およびスパーテル一杯分のnBu₄NIを加える。混合物を6時間加熱還流する。これを室温に戻し、K₂CO₃を通してろ過し、蒸発乾固する。残渣をAcOEt中に採取し、有機相を水洗する。油状物（5 g）を得る。
NMR d₆−DMSO (300 MHz): 1.19 ppm : t : 3H; 3.64 ppm : s : 2H; 5.08 ppm : s : 2H; 6.85−6.98 ppm : 未解析ピーク: 2H; 7.22−7.51 ppm: 未解析ピーク: 7H

Ｃ）エチル 2−(3−ヒドロキシフェニル)−3−ジメチルアミノアクリレート
前工程からの化合物（5 g）を、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(DMFDMA)（8 ml）中に溶解する。DMFDMA（1 ml）を約3時間毎に加えながら、溶液を135℃で24時間加熱する。混合物を蒸発乾固して、油状物（6 g）を得る。

以下の表に示される式（IV）の中間体は、製造例２．１に従って操作することにより得られる。
表３

製造例３．１３
エチル 2−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−3−ジメチルアミノアクリレート
Ａ）4−ブロモ−1−ブロモメチル−2−クロロベンゼン
2−クロロ−4−ブロモトルエン（5.0 g）をCCl₄（120 ml）中に溶解する。NBS（4.3 g）およびAIBN（1.6 g）を加える。混合物を15時間加熱還流し、水を加え、2相を分離し、次いでCH₂Cl₂で抽出する。石油エーテルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、液状物（3.8 g）を得る。
CDCl₃ (300 MHz): 4.48 ppm: s : 2H; 7.23−7.36 ppm: 未解析ピーク: 2H; 7.51 ppm : s : 1H

Ｂ）(4−ブロモ−2−クロロフェニル)アセトニトリル
前工程からの化合物（3.8 g）を、エタノール（70 ml）およびH₂O（15 ml）中に溶解する。KCN（1.7 g）を加え、次いで混合物を5時間加熱還流する。エタノールを蒸発させ、残渣を水中に採取し、次いでAcOEtで抽出する。油状物（2.5 g）を得る。
CDCl₃ (300 MHz): 3.79 ppm : s : 2H; 7.35−7.49 ppm: 未解析ピーク: 2H; 7.59 ppm : s : 1H

Ｃ）エチル (4−ブロモ−2−クロロフェニル)アセテート
前工程からの化合物（2.5 g）を、エタノール（80 ml）および濃H₂SO₄（4 ml）中に溶解する。溶液を4日間加熱還流する。エタノールを蒸発させ、残渣をK₂CO₃飽和溶液中に採取し、有機相をMgSO₄で乾燥し、次いで蒸発乾固する。液状物（2.5 g）を得る。
CDCl₃ (300 MHz): 1.28 ppm: t (J=7.1):3H; 3.73 ppm : s : 2H; 4.18 ppm : q (J=7.1): 2H; 7.18 ppm: 未解析ピーク: 1H; 7.38 ppm: 未解析ピーク: 1H; 7.56 ppm : s : 1H

Ｄ）エチル 2−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−3−ジメチルアミノアクリレート
前工程からの化合物（2.8 g）をBredereckの試薬（3.1 g）中に溶解する。この溶液を100℃で15時間加熱し、過剰の試剤を蒸発させる。油状物（2.9 g）を得る。
CDCl₃ (300 MHz): 1.18 ppm: t (J=7.1): 3H; 2.72 ppm : s : 6H; 4.09 ppm : q (J=7.1) : 2H; 7.15 ppm: 未解析ピーク: 1H; 7.35 ppm: 未解析ピーク: 1H; 7.54 ppm: 未解析ピーク: 1H; 7.60 ppm: s : 1H

実施例１：化合物６
3−(3,5−ジフルオロフェニル)−1,6,9−トリメチル−1,9−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b]インドール−2−オン
製造例２．１からの化合物（25 g）および製造例１．１からの化合物（22.5 g）を酢酸（75 ml）中で混合し、混合物を40℃で24時間、次いで60〜65℃で4時間加熱する。反応媒体をATに冷却し、次いで水（275 ml）に注ぐ。生成した沈殿物を回収し、水（50 ml）で洗浄し、その後MiBK（250 ml）から再結晶する。残留水を大気圧下に共沸させて除去する。得られた物質をMiBK（25 ml）で2回洗浄し、次いで減圧下に40〜45℃で24時間乾燥し、MiBK (20.33 g)から結晶化して、所期の化合物（20.33 g）を得る。M.p. = 240℃
NMR d₆−DMSO (200 MHz): 2.51 ppm : s : 3H; 4.05 ppm : s : 6H; 6.69−8.08 ppm: 未解析ピーク: 7H

実施例２：化合物２２
3−(3,5−ジフルオロフェニル)−1,6−ジメチル−1,9−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b]インドール−2−オン
製造例１．２からの塩酸塩（1.5 g）をピリジン（50 ml）中に溶解する。製造例２．２からの化合物（1.9 g）を加え、混合物を70℃で20時間加熱する。混合物を蒸発乾固し、次いで残渣を水中に採取し、CH₂Cl₂で抽出する。AcOEt／ヘプタン混液(50/50; v/v)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、所期の化合物（300 mg）を粉末の形態で得る。M.p. = 189℃（分解）
NMR d₆−DMSO (300 MHz): 2.51 ppm : s : 3H; 3.70 ppm : s : 3H; 7.04−8.68 ppm: 未解析ピーク: 7H; 11.98 ppm: s : 1H

実施例３：化合物１６
1,6−ジメチル−3−(3,5−ジメチルフェニル)−1,9−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b]インドール−2−オン
製造例１．２からの化合物（0.8 g）をピリジン（50 ml）中に溶解する。製造例２．３からの化合物（0.8 g）を加え、混合物を80℃で20時間加熱する。混合物を蒸発乾固し、次いで残渣を水中に採取し、CH₂Cl₂で抽出する。AcOEt／ヘプタン混液(50/50; v/v)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、イソプロパノールから再結晶して、所期の化合物（500 mg）を得る。
NMR d₆−DMSO (200 MHz): 2.23 ppm: s : 6H; 2.49 ppm : s : 3H; 3.73 ppm : s : 3H; 6.84−8.08 ppm: 未解析ピーク: 7H; 9.98 ppm : s : 1H

実施例４：化合物２０
6−メトキシ−1,9−ジメチル−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−1,9−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b]インドール−2−オン
製造例１．３からの化合物（2.5 g）をピリジン（70 ml）中に溶解する。製造例２．２からの化合物（3.3 g）を加え、混合物を100℃で20時間加熱する。混合物を蒸発乾固し、次いで残渣を水およびAcOEt中に採取する。残留する沈殿物をろ過する。イソプロパノールから再結晶して、所期の化合物（1.35 g）を得る。M.p. = 189℃
NMR CDCl₃ (200 MHz): 3.91 ppm : s : 3H; 4.04 ppm : s : 6H; 6.68−8.05 ppm : 未解析ピーク : 7H

実施例５：化合物１
3−(3,5−ジメチルフェニル)−1,6,9−トリメチル−1,9−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b]インドール−2−オン
この化合物を、製造例１．１および２．３の化合物から製造する。M.p. = 210℃
NMR CDCl₃ (200 MHz): 2.42 ppm : s : 6H; 2.54 ppm : s : 3H; 4.07 ppm : s : 6H; 7.00−8.08 ppm: 未解析ピーク: 7H

実施例６：化合物２
3−(2,4−ジクロロフェニル)−1,6,9−トリメチル−1,9−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b]インドール−2−オン
この化合物を、製造例１．１および２．７の化合物から製造する。M.p. = 170℃
NMR CDCl₃ (300 MHz): 2.51 ppm : s : 3H; 4.09 ppm : s : 3H; 4.11 ppm : s : 3H; 7.15−8.00 ppm: 未解析ピーク: 7H

実施例７：化合物２１
3−(2,4−ジクロロフェニル)−6−メトキシ−1,9−ジメチル−1,9−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b]インドール−2−オン
この化合物を、製造例１．３および２．７の化合物から製造する。M.p. = 130℃
NMR CDCl₃ (300 MHz): 3.90 ppm : s : 3H; 4.07 ppm : s : 3H; 4.09 ppm : s : 3H; 6.93−7.98 ppm : 未解析ピーク: 7H

実施例８：化合物３２
3−(2,4−ジクロロフェニル)−1,5,7,9−テトラメチル−1,9−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b]インドール−2−オン
この化合物を、製造例１．１１および２．７の化合物から製造する。M.p. = 204℃
NMR CDCl₃ (300 MHz): 2.51 ppm : s : 3H; 2.68 ppm : s : 3H; 4.10 ppm : s : 6H; 6.91 ppm : s : 1H; 7.05 ppm : s : 1H; 7.31 ppm : dd : 1H; 7.44 ppm : d : 1H; 7.52 ppm : d : 1H; 8.11 ppm : s : 1H

実施例９：化合物６６
3−(4−ヒドロキシフェニル)−1,6,9−トリメチル−1,9−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b]インドロン
Ａ）3−(4−メトキシフェニル)−1,6,9−トリメチル−1,9−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b]インドロン
製造例１．１で得られた塩酸塩（2.0 g）をピリジン（50 ml）中に溶解する。製造例２．４で得られたギ酸エステル（2.1 g）を加え、混合物を80℃で20時間加熱する。混合物を蒸発乾固し、次いでCH₂Cl₂で抽出し、水洗する。AcOEt／ヘプタン／CH₂Cl₂混液(50/50/50; v/v/v) で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、所期の化合物（0.5 g）を粉末の形態で得る。
NMR d₆−DMSO (200 MHz): 2.50 ppm: s : 3H; 3.86 ppm : s : 3H; 4.05 ppm : s : 6H; 6.96−8.04 ppm : 未解析ピーク: 8H

Ｂ）3−(4−ヒドロキシフェニル)−1,6,9−トリメチル−1,9−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b]インドロン
DCMの溶液中のBBr₃（18 ml）を、DCM（60 ml）中に溶解した前工程からの化合物（5.36 g）に、−78℃で撹拌しながら加える。混合物を室温に戻す。その後、混合物をこの温度で24時間撹拌する。反応媒体をDCMおよびMeOHの混合物で希釈する。溶液を減圧下に蒸発させる。粗生成物をDCM中に採取し、シリカ（16 g）に吸着させ、DCM/MeOH混液(97/3; v/v)、その後(95/5; v/v)から(50/50; v/v)までで溶出するシリカカラムクロマトグラフに付す。このようにして固体を回収し、DCM／MeOH混液中に懸濁する。得られた懸濁液を冷却し、ろ過する。次いで、沈殿物を回収する。このようにして、出発化合物を4％含む所期の化合物（4 g）を回収する。M.p. > 280℃
NMR d₆−DMSO (200 MHz): 2.3 ppm : s : 3H; 3.9 ppm : s : 3H; 4 ppm : s : 3H; 6.6 ppm : d : 2H; 7 ppm : d : 1H; 7.3 ppm : d : 1H; 7.5 ppm : d : 2H; 7.6 ppm : s : 1H; 8.1 ppm : s : 1H

実施例１０：化合物６８
1,6−ジメチル−3−(4−ヒドロキシフェニル)−1,9−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b]インドロン
Ａ）1,6−ジメチル−3−(4−ベンジルオキシフェニル)−1,9−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b]インドロン
N,5−ジメチル−1H−インドール−2−アミン（製造例１．２）（1 g）を、製造例２．５からの化合物（1.4 g）および酢酸（10 ml）と混合し、次いでこの混合物を100℃で18時間加熱する。混合物を真空下に蒸発乾固し、次いで残渣をCH₂Cl₂（20 ml）およびH₂O（5 ml）中に採取する。撹拌しながら1N NaOHによってｐHを7にし、次いで2層を静置によって分離し、有機相をNaClで洗浄し、次いで乾燥し、蒸発乾固する。残渣をEt₂O（10 ml）中に採取し、ろ過し、次いで有機相を洗浄して乾燥する。

Ｂ）1,6−ジメチル−3−(4−ヒドロキシフェニル)−1,9−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b]インドロン
前工程からの化合物（0.800 g）およびTFA（50 ml）を混合する。混合物を75℃で1時間半加熱する。混合物を真空下に蒸発乾固し、次いで残渣をEt₂O（15 ml）中に採取し、乾燥する。M.p. = 186℃
NMR d₆−DMSO (300 MHz): 2.6 ppm : s : 3H; 3.8 ppm : s : 3H; 6.8 ppm : d : 2H; 7.1 ppm : d : 1H; 7.4 ppm : d : 1H; 7.6 ppm : d : 2H; 7.8 ppm : s : 1H; 8.2 ppm : s : 1H; 11.9 ppm : s : 1H

実施例１１：化合物５２
4−(1,6,9−トリメチル−2−オキソ−2,9−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b]インドール−3−イル)ベンゾニトリル
Ａ）3−(3−ブロモフェニル)−1,6,9−トリメチル−1,9−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b]インドール−2−オン
製造例１．１からの化合物（2.5 g）を、酢酸（40 ml）およびピリジン（60 ml）中に溶解し；製造例２．６からの化合物（3.5 g）を加え、次いで混合物を100℃で15時間加熱する。反応媒体を水（200 ml）中に注ぎ、生成した沈殿物をろ過する。後者をCH₂Cl₂中に採取し、次いでNaCl飽和溶液で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、蒸発乾固する。沈殿物をAcOEt／シクロヘキサン混液(20/8; v/v) 中に採取し、次いでろ過する。所期の化合物（20 g）を得る。M.p. = 215〜216℃

Ｂ）4−(1,6,9−トリメチル−2−オキソ−2,9−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b]インドール−3−イル)ベンゾニトリル
前工程において得られた化合物（3 g）を、1−メチル−2−ピロリジノン（50 ml）中に溶解し、CuCN（1.4 g）を加え、次いで混合物を200℃で4時間加熱する。反応媒体をCH₂Cl₂（100 ml）に注ぎ、次いで生成した沈殿物をろ過する。ろ液を1N HCl溶液で洗浄し、次いでMgSO₄で乾燥する。得られた物質をAcOEt/CH₂Cl₂ (50/50; v/v) 、次いでAcOEt/MeOH/NH₃ (90/10/1; v/v/v)で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製する。所期の化合物（2.2 g）を粉末の形態で回収する。
NMR CDCl₃ (300 MHz): 2.52 ppm : s : 3H; 4.09 ppm : s : 3H; 4.12 ppm : s : 3H; 7.16 ppm : 未解析ピーク: 8H

実施例１２：化合物５３
3−(4−(アミノメチル)フェニル)−1,6,9−トリメチル−1,9−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b]インドール−2−オン
水酸化ナトリウム（50 mg）をエタノール（11 ml）中に溶解し、前記の実施例において得られた化合物（0.2 g）、次いでラネーニッケル（約100 mg）を加え、混合物を50 psiで24時間水素化する。触媒をセライト（商標）によってろ過し、次いでメタノールで漱ぎ、蒸発乾固する。残渣を1N HCl溶液中に採取し、次いで不純物をAcOEtで抽出する。溶液をK₂CO₃溶液によって塩基性化してpH = 9にし、次いでAcOEtで抽出して、所期の化合物（90 mg）を粉末の形態で得る。
NMR CDCl₃ (300 MHz): 2.51 ppm : s : 3H; 3.91 ppm : s : 2H; 4.08 ppm : s : 6H; 7.13−8.09 ppm : 未解析ピーク: 8H

実施例１３：化合物８４
メチル (3−(2,4−ジクロロフェニル)−1,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−9H−ピリド[2,3−b]インドール−9−イル)アセテート
3−(2,4−ジクロロフェニル)−1,6−ジメチル−1,9−ジヒドロ[2,3−b]インドール−2−オン（化合物４６）（1 g）をDMF（10 ml）中に溶解し、95％ NaH（0.143 g）を加え、30分間撹拌した後、ブロモ酢酸メチル（0.4 ml）を加える。ATで1時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させ、次いで残渣をCH₂Cl₂中に採取し、NaHCO₃溶液、次いでNaCl溶液で洗浄する。有機相を乾燥し、次いで蒸発させて、所期の化合物（0.98 g）を得る。

実施例１４：化合物８５
2−(3−(2,4−ジクロロフェニル)−1,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−9H−ピリド[2,3−b]インドール−9−イル)−N−メチルアセトアミド
上記の実施例において得られたエステル（0.3 g）およびEtOH中の33％メチルアミン（30 ml）を混合する。ATで5時間撹拌した後、反応媒体を蒸発させ、残渣をEt₂O中に採取し、次いで、ろ過および乾燥して、所期の化合物（0.260 g）を得る。

実施例１５：化合物８１
3−(3−ヒドロキシメチルフェニル)−1,6−ジメチル−1,9−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b]インドール−2−オン
Ａ）3−(1,6−ジメチル−2−オキソ−2,9−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b]−インドール−3−イル)ベンズアルデヒド
3−(3−シアノフェニル)−1,6−ジメチル−1,9−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b]インドール−2−オン（450 mg）、AcOH（10 ml）、ピリジン（20 ml）、次亜リン酸ナトリウム（2.6 g）およびラネーニッケル（434 mg）を混合し、次いで混合物を60℃で4時間加熱する。反応媒体をろ過し、ろ液を蒸発させ；残渣をAcOEt/CH₂Cl₂ (1/1; v/v)（50 ml）中に採取し、有機相を水洗し、乾燥し、蒸発させて、所期の化合物を得る。M.p. = 280℃

Ｂ）3−(3−ヒドロキシメチルフェニル)−1,6−ジメチル−1,9−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b]インドール−2−オン
工程Ａで得られた化合物（280 mg）を、CH₂Cl₂（10 m）および最小量のAcOH中に置いて、この化合物を溶解し、NaBH(OAc)₃（375 mg）を加え、次いで混合物をATで18時間撹拌し続ける。反応媒体を蒸発させ、残渣をAcOEt中に採取し、次いでろ過して、所期の化合物（200 mg）を得る。

実施例１６：化合物８０
1,6−ジメチル−3−(3−((メチルアミノ)メチル)フェニル)−1,9−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b]インドール−2−オン
前記の実施例の工程Ａからの化合物（280 mg）を、CH₂Cl₂（10 ml）および最小量のAcOH中に入れてこの化合物を溶解し、次いでNaBH(OAc)₃（375 mg）およびメチルアミン（0.064 ml）を加える。ATで18時間撹拌した後、水（10 ml）で3回抽出し、次いで水相をAcOEtで抽出する。蒸発させた後、所期の化合物（15 mg）を得る。

実施例１７：化合物８３
3−(1,6−ジメチル−2−オキソ−2,9−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b]インドール−3−イル)ベンズアルデヒドオキシム
実施例１５、工程Ａからの化合物（210 mg）をMeOH（5 ml）中に溶解し、最小量の水溶液中のヒドロキシルアミン塩酸塩（46 mg）を加え、混合物をATで2時間撹拌し続ける。混合物を蒸発乾固し、次いで残渣をAcOEt/CH₂Cl₂ (2/8; v/v)で溶出するシリカでのクロマトグラフに付す。所期の化合物（74 mg）を得る。

実施例１８：化合物１１０
1,6−ジメチル−3−(3−メトキシカルボニルフェニル)−1,9−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b]インドール−2−オン
Ａ）3−(3−ブロモフェニル)−1,6−ジメチル−1,9−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b]インドール−2−オン
N,1,5−トリメチル−1H−インドール−2−アミンを、エチル2−(3−ブロモフェニル)−3−ヒドロキシ−2−プロペノエートと、通常の方法に従って反応させることによって、この化合物を製造する。
NMR d₆−DMSO (200 MHz): 2.42 ppm : s : 3H; 3.69 ppm : s : 3H; 7.04 ppm : d : 1H; 7.35 ppm : d : 1H; 7.05−7.08 ppm : 未解析ピーク: 5H; 8.30 ppm : s : 1H; 11.91 ppm : s : 1H

Ｂ）1,6−ジメチル−3−(3−メトキシカルボニルフェニル)−1,9−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b]インドール−2−オン
前工程からの化合物（500 mg）および1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン（140 mg）を、無水MeOH（20 ml）中に溶解する。99.9％トリエチルアミン（1.9 ml）、無水DMSO（15 ml）、次いでPd(OAc)₂（60 mg）を加える。COを反応媒体中に20分間導入し、媒体をCO雰囲気下に75℃で一夜加熱する。媒体を室温に戻す。反応媒体を水（200 ml）に注ぎ、次いでAcOEtで抽出する。有機相をMgSO₄で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固する。残渣をAcOEt／石油エーテル混液(v/v; 75/25)で溶出するシリカカラムで精製する。得られた沈殿物をAcOEt／石油エーテル混液で粉砕する。粉末（260 mg）を得る。
NMR d₆−DMSO (300 MHz): 2.43 ppm : s : 3H; 3.70 ppm : s : 3H; 3.88 ppm : s : 3H; 7.05 ppm : 未解析ピーク: 1H; 7.35 ppm : d (J=8): 1H; 7.54 ppm : 未解析ピーク: 1H; 7.74 ppm : 未解析ピーク: 1H; 7.86 ppm: 未解析ピーク: 1H; 8.02 ppm: 未解析ピーク: 1H; 8.43 ppm: 未解析ピーク: 1H; 11.94 ppm : s : 1H

実施例１９：化合物１１１
3−(4−アミノフェニル)−1,6−ジメチル−1,9−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b]インドール−2−オン
Ａ）3−(4−ブロモフェニル)−1,6−ジメチル−1,9−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b]インドール−2−オン
N,1,5−トリメチル−1H−インドール−2−アミンを、エチル 2−(4−ブロモフェニル)−3−ヒドロキシ−2−プロペノエートと、通常の方法に従って反応させることによって、この化合物を製造する。
NMR d₆−DMSO (300 MHz): 2.35 ppm : s : 3H; 3.61 ppm : s : 3H; 3.97 ppm : d : 1H; 7.03 ppm : d : 1H; 7.45−7.80 ppm : 未解析ピーク: 5H; 8.32 ppm : s : 1H; 11.85 ppm : s : 1H

Ｂ）3−(4−アミノフェニル)−1,6−ジメチル−1,9−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b]インドール−2−オン
THF（10 ml）を10分間脱気し、Pd₂(dba)₃（9.2 mg）、次いで前工程からの化合物（370 mg）、その後リガンド2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2'−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル（9.4 mg）、そして最後にTHF中のLiN(TMS)₂の1M溶液（2.2 ml）を、アルゴン下に加える。混合物を密封チューブ中、90℃で20時間撹拌する。反応媒体を冷却し、次いで1N HCl溶液（10 ml）を加え、その後混合物を室温で10分間撹拌する。2相を分離し、水相をAcOEtの溶液で洗浄し、次いでK₂CO₃飽和溶液によって塩基性にする。生成した沈殿物をろ過して、所期の化合物（90 mg）を得る。
NMR d₆−DMSO (300 MHz): 2.40 ppm : s : 3H; 3.65 ppm : s : 3H; 4.99 ppm : s : 2H; 6.57 ppm : 未解析ピーク: 2H; 6.94 ppm : d (J=8.1): 1H; 7.29 ppm : d (J=8.1) : 1H; 7.43 ppm : 未解析ピーク: 2H; 7.60 ppm : s : 1H; 8.07 ppm : s : 1H

実施例２０：化合物１２１
1,6−ジメチル−1,9−ジヒドロ−3−(フェニルアミノフェニル)−2H−ピリド[2,3−b]インドール−2−オン
Pd₂(dba)₃（13 mg）、実施例１８、工程Ａからの化合物（500 mg）、リガンド2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2'−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル（11 mg）、THF中のLiN(TMS)₂の1M溶液（3 ml）、アニリン（127 mg）、次いで無水ジオキサン（10 ml）をアルゴン下に置く。混合物を密封チューブ中、65℃で24時間撹拌する。混合物を室温に戻し、次いでAcOEtを加える。有機相をNaCl飽和溶液で洗浄する。AcOEt／石油エーテル混液(v/v; 50/50)、次いで (v/v; 75/25)で溶出するシリカカラムで精製する。得られた沈殿物をエーテル中で粉砕する。所期の化合物（55 mg）を沈殿物の形態で得る。M.p. = 188〜190℃
NMR d₆−DMSO (300 MHz): 2.42 ppm : s : 3H; 3.68 ppm : s : 3H; 6.77−8.28 ppm : 未解析ピーク: 14H; 12.00 ppm : s : 1H

実施例２１：化合物１４７
3−(2,4−ジシアノフェニル)−1,6−ジメチル−1,9−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b]インドール−2−オン
3−(2−クロロ−4−ブロモフェニル)−1,6−ジメチル−1,9−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b]インドール−2−オン（0.6 g）をNMP（15 ml）中に溶解する。CuCN（0.27 g）を加え、次いで混合物を5時間加熱還流する。反応媒体をCH₂Cl₂に注ぎ、NaCl飽和溶液で洗浄する。AcOEt／石油エーテル混液(v/v; 75/25)、次いで純粋なAcOEtで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製する。回収したフラクションを1N HCl溶液で洗浄して、NMP残渣を除去する。所期の化合物（50 mg）を粉末の形態で得る。
NMR d₆−DMSO (300 MHz): 2.27 ppm : s : 3H; 3.70 ppm : s : 3H; 7.08 ppm : d (J=8.1) : 1H; 7.38 ppm : d(J=8.1) : 1H; 7.67 ppm : s : 1H; 7.85 ppm : d(J=8.2): 1H; 8.15 ppm : d(J=8.2) : 1H; 8.45 ppm : 未解析ピーク: 2H; 12.11 ppm : s : 1H

実施例２２：化合物１４３
3−(3−アセチルフェニル)−1,6−ジメチル−1,9−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b]インドール−2−オン
化合物６０（400 mg）を無水THF（20 ml）中に溶解する。反応媒体を0℃に冷却し、次いでTHF中の1.4M CH₃Li（9.1 ml）を少しずつ加える。混合物を室温に戻し、次いで2時間撹拌する。反応媒体を1N HClに注ぎ、次いでAcOEtで洗浄する。水相を5N NaOHで塩基性にし、次いで生成物をAcOEtで抽出する。有機相をMgSO₄で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固する。残渣をAcOEt／石油エーテル混液(v/v; 80/20)、次いで純粋なAcOEtで溶出するシリカカラムで精製する。所期の化合物（40 mg）を得る。M.p. = 258〜260℃
NMR d₆−DMSO (300 MHz): 2.43 ppm : s : 3H; 2.63 ppm : s : 3H; 3.70 ppm : s : 3H; 7.03−8.43 ppm: 未解析ピーク: 8H; 11.92 ppm : s : 1H

実施例２３：化合物１２７
1,6−ジメチル−3−(3−(ピリジン−2−イルアミノ)フェニル)−1,9−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b]インドール−2−オン
実施例１８、工程Ａからの化合物（500 mg）、2−アミノピリジン（180 mg）、NaOtBu（315 mg）、Pd₂(dba)₃（50 mg）およびXant phos（95 mg）を、ジオキサン（7 ml）中（密封チユーブ中）に溶解する。反応媒体を30分間脱気し、次いで100℃で一夜加熱する。これを室温に戻す。酢酸エチルで溶出するシリカカラムで精製して、粉末（380 mg）を得る。M.p. = 250〜252℃
NMR d₆−DMSO (300 MHz): 2.42 ppm : s : 3H; 3.70 ppm : s : 3H; 6.71−8.27 ppm : 未解析ピーク : 12H; 9 ppm : s : 1H; 11.88 ppm : s : 1H

実施例２４：化合物９４
(3−(1,6−ジメチル−2−オキソ−2,9−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b]インドール−3−イル)フェノキシ)アセトニトリル
化合物６６（実施例９）（0.1 g）をDMF（10 ml）中に溶解する。K₂CO₃（90 ml）、次いでブロモアセトニトリル（0.12 ml）を加える。混合物を90℃で48時間加熱する。反応媒体をNH₄Cl飽和溶液に注ぎ、混合物を水酸化ナトリウムで塩基性にし、次いでAcOEtで抽出する。AcOEt／石油エーテル混液(v/v; 75/25)で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製する。粉末（20 mg）を得る。M.p. = 195〜196℃
NMR d₆−DMSO (300 MHz): 2.73 ppm : s : 3H; 4.27 ppm : s : 6H; 5.02 ppm : s : 2H; 7.09−8.26 ppm : 未解析ピーク: 8H

実施例２５：化合物１３３
1,6−ジメチル−3−(3−(モルホリン−4−イルカルボニル)フェニル)−1,9−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b]インドール−2−オン
Ａ）3−(1,6−ジメチル−2−オキソ−2,9−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b]インドール−3−イル)安息香酸
実施例１８からの化合物（200 mg）をMeOH（10 ml）中に溶解する。水（2 ml）、次いでLiOH・H₂O（97 mg）を加える。混合物を80℃で20時間加熱する。これを室温に戻す。MeOHを蒸発させ、残渣を水中に採取し、次いで水相をAcOEtで洗浄する。水相を5N NaOHで塩基性にし、次いでAcOEtで抽出する。有機相をMgSO₄で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固する。得られた沈殿物を石油エーテル／AcOEt (2％)混液中で粉砕する。沈殿物をろ過し、乾燥する。粉末（40 mg）を得る。
NMR d₆−DMSO (300 MHz): 2.42 ppm : s : 3H; 3.70 ppm : s : 3H; 7.04−8.42 ppm : 未解析ピーク: 8H; 11.93 ppm : s : 1H; 12.87 ppm : 未解析ピーク: 1H

Ｂ）1,6−ジメチル−3−(3−(モルホリン−4−イルカルボニル)フェニル)−1,9−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b]インドール−2−オン
上記の工程からの化合物（200 mg）をCH₂Cl₂（20 ml）中に溶解する。モルホリン（0.06 ml）、BOP（340 mg）およびDMF（10 ml）を加える。反応混合物を室温で約2時間撹拌する。反応媒体を飽和NH₄Clに注ぎ、AcOEtで抽出する。酸／塩基洗浄を行い、次いで得られた沈殿物をiPrOH／石油エーテル混液(v/v; 50/50)で洗浄する。粉末（90 mg）を得る。M.p. = 296〜298℃
NMR d₆−DMSO (300 MHz): 2.42 ppm : s : 3H; 3.38−3.62 ppm : s : 8H; 3.69 ppm : s : 3H; 7.03−8.42 ppm : 未解析ピーク: 8H; 11.92 ppm : s : 1H

実施例２６：化合物１２３
6−シアノ−3−(3,5−ジメチルフェニル)−1−メチル−1,9−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b]インドール−2−オン
Ａ）6−ブロモ−3−(3,5−ジメチルフェニル)−1−メチル−1,9−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b]インドール−2−オン
この化合物を通常の方法によって製造する。
NMR d₆−DMSO (300 MHz): 2.31 ppm : s : 6H; 3.69 ppm : s : 3H; 6.91 ppm : s : 1H; 7.28−7.44 ppm : 未解析ピーク: 4H; 8.15 ppm : d : 1H; 8.38 ppm : s : 1H; 12.30 ppm : s : 1H

Ｂ）6−シアノ−3−(3,5−ジメチルフェニル)−1−メチル−1,9−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b]インドール−2−オン
上記の工程からの化合物（2.0 g）をN−メチルピロリジノン（50 ml）中に溶解する。CuCN（0.9 g）を加え、次いで混合物を200℃で24時間加熱する。反応媒体をCH₂Cl₂に注ぎ、次いで1N HCl溶液で洗浄する。生成物をシリカに吸着させ、AcOEt／石油エーテル混液(v/v; 50/50)、次いで純粋なAcOEt、その後AcOEt／MeOH（2％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製する。粉末（1.2 g）を得る。
NMR d₆−DMSO (300 MHz): 2.31 ppm : s : 6H; 3.70 ppm : s : 3H; 6.93 ppm : s : 1H; 7.33 pppm : s : 2H; 7.58 ppm: 未解析ピーク: 2H; 8.42 ppm: 未解析ピーク: 2H; 12.55 ppm : s : 1H

実施例２７：化合物９６
(3−(2,4−ジクロロフェニル)−1,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−9H−ピリド[2,3−b]インドール−9−イル)アセトニトリル
化合物４６（600 mg）をDMF（10 ml）中に溶解する。95％ NaH（42 mg）を加える。混合物をATで30分間撹拌し、次いでブロモアセトニトリル（230 mg）を加える。混合物をATで18時間撹拌する。これを半分に濃縮し、水を添加して沈殿物を析出させる。所期の物質（200 mg）を得る。M.p. = 270℃

実施例２８：化合物９２
9−(3−アミノプロピル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)−1,6−ジメチル−1,9−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b]−インドール−2−オン塩酸塩
Ａ）2−(3−(3−(2,4−ジクロロフェニル)−1,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−9H−ピリド[2,3−b]インドール−9−イル)プロピル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン
化合物４６（0.5 g）をDMF（5 ml）中に溶解し、95％ NaH（107 mg）を加え、混合物をATで10分間撹拌する。2−(3−ブロモプロピル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン（1.25 g）を加え、混合物をATで18時間撹拌する。混合物を蒸発させ、残渣をCH₂Cl₂中に採取し、有機相をNaCl、次いでH₂Oで洗浄する。CHCl₃/MeOH (v/v; 98/2)で溶出するシリカクロマトグラフに付す。所期の物質（160 mg）を得る。M.p. = 249℃

Ｂ）9−(3−アミノプロピル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)−1,6−ジメチル−1,9−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b]−インドール−2−オン塩酸塩
上記の工程からの化合物（180 mg）、THF（3.2 ml）、EtOH（5 ml）およびヒドラジン水和物（33 μl）を混合する。混合物を18時間加熱還流し；ろ過し、HCl相を蒸発させる。乾燥して、所期の物質（16 mg）を得る。M.p. = 198℃

実施例２９：化合物９１
3−(2,4−ジクロロフェニル)−9−(2−ヒドロキシエチル)−1,6−ジメチル−1,9−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b]インドール−2−オン
Ａ）3−(2,4−ジクロロフェニル)−1,6−ジメチル−9−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル)−1,9−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b]インドール−2−オン
化合物４６（695 mg）をDMF（7 ml）中に溶解する。95％ NaH（99 mg）を加える。混合物をATで15分間撹拌する。2−(2−ブロモエトキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン（813 mg）を加え、混合物をATで18時間撹拌する。これを蒸発乾固し、残渣をCH₂Cl₂中に採取し、有機相をNaCl、次いでH₂Oで洗浄する。これを乾燥し、蒸発させる。残渣をCHCl₃/MeOH (v/v; 98/2)を用いてクロマトグラフに付す。所期の物質（390 mg）を得る。M.p.= 161℃

Ｂ）3−(2,4−ジクロロフェニル)−9−(2−ヒドロキシエチル)−1,6−ジメチル−1,9−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b]インドール−2−オン
上記の工程からの物質（295 mg）、p−トルエンスルホン酸（1.21 mg）および95％ EtOH（10 ml）を混合する。混合物を8時間加熱還流し、蒸発乾固する。固体をNaHCO₃、次いでH₂Oで洗浄し、乾燥する。所期の物質（198 mg）を得る。M.p. = 240℃

実施例３０：化合物１０２
3−(2,4−ジメチルフェニル)−1,6,9−トリメチル−1,9−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b]インドール−2−オン
3−(2,4−ジメチルフェニル)−1,6−ジメチル−1,9−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b]インドール−2−オン（化合物１０１）（400 mg）をDMF（10 ml）中に溶解する。95％ NaH（31 mg）を加え、混合物をATで30分間撹拌する。沃化メチル（380 μl）を加え、混合物をATで18時間撹拌する。これを蒸発乾固する。残渣をCH₂Cl₂中に採取し、有機相をNaCl、次いで水で洗浄し、乾燥し、蒸発させる。残渣をEt₂O中に採取し、ろ過し、乾燥する。所期の物質（300 mg）を得る。M.p. = 150℃

実施例３１：化合物５７
3−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−1,6−ジメチル−1,9−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b]インドール−2−オン
無水DMF（10 ml）および無水メタノール（0.6 ml）の混合物を調製し、これに60％ NaH（0.5 g）を加える。ガスの発生が止んだ後、化合物５９（0.43 g）を加え、次いで混合物を80℃で24時間加熱する。反応媒体をNH₄Cl飽和溶液に注ぎ、次いで生成した沈殿物をろ過し、イソプロパノール／石油エーテル混液(v/v; 50/50)で洗浄する。所期の化合物（0.35 g）を得る。
NMR d₆−DMSO (300 MHz): 2.46 ppm : s : 3H; 3.72 ppm : s : 3H; 3.87 ppm : s : 3H; 6.98−7.15 ppm : 未解析ピーク : 3H; 7.3−7.6 ppm : 未解析ピーク : 2H; 7.68 ppm : s : 1H; 8.15 ppm : s : 1H; 11.95 ppm : s : 1H

本発明によるいくつかの化合物の化学構造および物性を以下の表に示す。この表において、Meはメチルを表し、Etはエチルを表し、tBuはtert−ブチルを表し、そしてBnはベンジルを表す。

化合物 16: NMR d₆−DMSO (300 MHz): 2.3 ppm:s:6H; 2.4 ppm:s:3H; 3.67 ppm:s:3H; 6.9 ppm:s:1H; 7 ppm:d:1H; 7.3 ppm: 未解析ピーク:3H; 7.7 ppm:s:1H; 8.26 ppm:s:1H; 11.9 ppm:s:1H
化合物 29: NMR CDCl₃ (300 MHz): 3.93 ppm:s:3H; 4.09 ppm:s:6H; 6.89 ppm:d:1H; 6.92 ppm:dd:1H; 7.3 ppm:dd:1H; 7.38 ppm:d:1H; 7.51 ppm:d:1H; 7.62 ppm:d:1H; 7.94 ppm:s:1H

化合物 31: NMR d₆−DMSO (300 MHz): 4 ppm:s:3H; 4.15 ppm:s:3H; 7.23 ppm:dd:1H; 7.42 ppm:d:1H; 7.47 ppm:dd:1H; 7.68 ppm:d:1H; 7.78 ppm:d:1H; 7.88 ppm:d:1H; 8.23 ppm:s:1H
化合物 36: NMR CDCl₃ (300 MHz): 3.83 ppm:s:3H; 7.29−7.49 ppm: 未解析ピーク: 6H; 7.76 ppm: 未解析ピーク: 1H; 8.03 ppm:s:1H; 8.59 ppm:s:1H

化合物 37: NMR d₆−DMSO (300 MHz): 2.41 ppm:s:6H; 2.63−2.68 ppm: 未解析ピーク: 4H; 2.89 ppm:t (J=5.8):2H; 3.77−3.82 ppm: 未解析ピーク: 4H; 4.08 ppm: 未解析ピーク: 6H; 4.24 ppm:t (J=5.8):2H; 6.95−8.05 ppm: 未解析ピーク: 7H;
化合物 42: NMR d₆−DMSO (200 MHz): 2.41 ppm:s:3H; 3.7−4.5 ppm:bs:1H; 3.97 ppm:s:3H; 4.07 ppm:s:3H; 6.65 ppm:d:1H; 7−7.3 ppm: 未解析ピーク: 4H; 7.4 ppm:d:1H; 7.7 ppm:s:1H; 8.25 ppm:s:1H

化合物 46: NMR d₆−DMSO (300 MHz): 2.5 ppm:s:3H; 3.7 ppm:s:3H; 7.1 ppm:d:1H; 7.3−7.5 ppm: 未解析ピーク:3H; 7.7 ppm:d:2H; 8.1 ppm:s:1H; 11.9 ppm:s:1H
化合物 47: NMR CDCl₃ (300 MHz): 1.45 ppm:s:9H; 2.5 ppm:s:3H; 4.1 ppm:s:6H; 6.7 ppm:d:1H; 7.2 ppm:d:1H; 7.3 ppm:d:1H; 7.5 ppm:d:1H; 7.6 ppm:d:1H; 8 ppm:s:1H.

化合物 50: NMR CDCl₃ (300 MHz): 1.7 ppm: 未解析ピーク: 2H; 2.5 ppm:s:3H; 4.1 ppm:s:6H; 7.1 ppm:d:1H; 7.3 ppm: 未解析ピーク:2H; 7.4 ppm:t:1H; 7.6 ppm: 未解析ピーク: 2H; 7.7 ppm:s:1H; 8.1 ppm:s:1H.
化合物 55: NMR d₆−DMSO (300 MHz): 2.43 ppm:s:3H; 3.69 ppm:s:6H; 3.83 ppm:s:6H; 7.03 ppm:d:1H; 7.11 ppm:s:2H; 7.33 ppm:d:1H; 7.71 ppm:s:1H; 8.37 ppm:s:1H; 11.86 ppm:s:1H.

化合物 58: NMR d₆−DMSO (300 MHz): 2.43 ppm:s:3H; 3.70 ppm:s:3H; 7.05 ppm:d:1H; 7.3 ppm:d:1H; 7.73 ppm:s:1H; 7.8 ppm:d:2H; 8.03 ppm:d:2H; 8.54 ppm:s:1H; 12 ppm:s:1H.
化合物 59: NMR d₆−DMSO (300 MHz): 2.40 ppm:s:3H; 3.67 ppm:s:3H; 7.02−7.06 ppm: 未解析ピーク: 1H; 7.24−7.28 ppm: 未解析ピーク: 1H; 7.34 ppm:d:1H; 7.42−7.47 ppm: 未解析ピーク: 2H; 7.63 ppm:s:1H; 8.1 ppm:s:1H; 11.95 ppm:bs:1H.

化合物 61: NMR d₆−DMSO (300 MHz): 2.40 ppm:s:3H; 3.25 ppm:s:6H; 7.02 ppm:d:1H; 7.23−7.36 ppm: 未解析ピーク: 3H; 7.61−7.68 ppm: 未解析ピーク: 3H [または 7.05 ppm:d(J=8.1):1H; 7.35 ppm:d(J=8.1):1H; 7.73 ppm:s:1H; 7.78 ppm: 未解析ピーク: 4H]; 8.3 ppm:s:1H.
化合物 62: NMR d₆−DMSO (300 MHz): 2.43 ppm:s:3H; 3.70 ppm:s:3H; 3.88 ppm:s:3H; 7.05−8.50 ppm: 未解析ピーク: 8H; 11.97 ppm:s:1H.
化合物 63: NMR d₆−DMSO (300 MHz): 2.41 ppm:s:3H; 3.66 ppm:s:3H; 6.75−9.80 ppm:
未解析ピーク: 8H; 11.87 ppm:s:1H.

化合物 64: NMR d₆−DMSO (300 MHz): 2.42 ppm:s:3H; 3.67 ppm:s:3H; 4.88 ppm: 未解析ピーク: 2H; 6.47−8.16 ppm: 未解析ピーク: 8H [または 6.49 ppm:d(J=7.5):1H; 6.84 ppm: d(J=7.5):1H; 6.92−7.15 ppm: 未解析ピーク: 3H; 7.34 ppm:d(J=8.1):1H; 7.65 ppm: 未解析ピーク; 1H; 8.18 ppm: 未解析ピーク: 1H]; 11.82 ppm: 未解析ピーク: 1H.
化合物 65: NMR d₆−DMSO (300 MHz): 2.43 ppm:s:3H; 3.707 ppm:s:3H; 7.04−8.47 ppm: 未解析ピーク: 8H; 11.95 ppm:s:1H

化合物 73: NMR d₆−DMSO (300 MHz): 2.3 ppm:s:3H; 4 ppm:s:3H; 4.1 ppm:s:3H; 6.8 ppm:d:1H; 6.9 ppm:s:1H; 7.2 ppm:d:1H; 7.3 ppm:d:1H; 7.5 ppm:d:1H; 7.7 ppm:s:1H; 8.1 ppm:s:1H; 9.9 ppm: bs:1H
化合物 77: NMR d₆−DMSO (200 MHz): 2.4 ppm:s:3H; 3.7 ppm:s:3H; 3.8 ppm:s:6H; 6.9 ppm:d:1H; 7 ppm:d:1H; 7.2−7.3 ppm: 未解析ピーク: 3H; 7.4 ppm:s:1H; 8.3 ppm:s:1H

化合物 80: NMR d₆−DMSO+TFA (200 MHz): 2.4 ppm:s:3H; 2.8 ppm:s:3H; 3.8 ppm:s:3H; 4.3−4.5 ppm:dd:2H; 7.1 ppm:d:1H; 7.3−7.6 ppm: 未解析ピーク:3H; 7.7 ppm:s: 1H; 7.9 ppm:d:1H; 8 ppm:s:1H; 8.4 ppm:s:1H
化合物 81: NMR d₆−DMSO (200 MHz): 2.3 ppm:s:3H; 3.6 ppm:s:3H; 4.4 ppm:d:2H; 5.1 ppm: 未解析ピーク: 1H; 7 ppm:d:1H; 7.15−7.3 ppm: 未解析ピーク:3H; 7.58−7.7 ppm: 未解析ピーク:3H; 8.2 ppm:s:1H; 11.8−12 ppm:bs: 1H

化合物 82: NMR d₆−DMSO (200 MHz): 2.4 ppm:s:3H; 3.6 ppm:s:3H; 3.8 ppm:s:3H; 6.95 ppm:d:1H; 7.05 ppm:d:1H; 7.15 ppm:d:1H; 7.6−7.8 ppm: 未解析ピーク:2H; 8 ppm:s:1H; 8.3 ppm:s:1H; 11.8 ppm:s:1H
化合物 85: NMR d₆−DMSO (200 MHz): 2.3 ppm:s:3H; 2.6 ppm:d:3H; 3.8 ppm:s:3H; 5.2 ppm:s:2H; 7 ppm:d:1H; 7.3 ppm:d:1H; 7.4 ppm: 未解析ピーク:2H; 7.6 ppm:s:2H; 8.1 ppm:s:1H; 8.4 ppm:d:1H

化合物 87: NMR d₆−DMSO/TFA (200 MHz): 2.4 ppm:s:3H; 3.6 ppm:s:3H; 3.95 ppm:s:3H; 7 ppm:d:1H; 7.15−7.35 ppm: 未解析ピーク: 2H; 7.65 ppm:s:1H; 8.05 ppm:s:1H; 8.1 ppm:s:1H; 8.45 ppm:s:1H
化合物 88: NMR d₆−DMSO/TFA (200 MHz): 4.05 ppm:s:3H; 4.25 ppm:s:3H; 7.6−7.9 ppm: 未解析ピーク: 4H; 8.15 ppm:d:1H; 8.25 ppm:s:1H; 8.5 ppm:s:1H; 8.7 ppm:s:1H.

化合物 94: NMR d₆−DMSO (300 MHz): 2.73 ppm:s:3H; 4.27 ppm:s:6H; 5.02 ppm:s:2H; 7.09−8.26 ppm: 未解析ピーク: 8H
化合物 97: NMR d₆−DMSO/TFA (200 MHz): 2.4 ppm:s:3H; 2.95 ppm:t:2H; 4 ppm:s:3H; 4.6 ppm:t:2H; 7.2 ppm:d:1H; 7.4−7.7 ppm: 未解析ピーク: 3H; 7.75 ppm:s:2H; 8.2 ppm:s:1H

化合物 98: NMR d₆−DMSO/TFA (200 MHz): 2.4 ppm:s:3H; 3.6 ppm:s:3H; 3.7 ppm:s:3H; 3.8 ppm:s:3H; 6.95
ppm:s:1H; 7−7.1 ppm: 未解析ピーク: 2H; 7.35 ppm:d:1H; 7.6 ppm:s:1H; 8.05 ppm:s:1H
化合物 99: NMR d₆−DMSO/TFA (200 MHz): 2.3 ppm:s:3H; 3.7 ppm:s:3H; 3.75 ppm:s:3H; 3.9 ppm:s:3H; 4.05 ppm:s:3H; 6.85 ppm:s:1H; 7 ppm:s:1H; 7.05 ppm:s:1H; 7.4 ppm:d:1H; 7.6 ppm:s:1H; 8 ppm:s:1H

化合物 100: NMR d₆−DMSO/TFA (200 MHz): 2.4 ppm:s:3H; 3.65 ppm:s:3H; 3.7 ppm:s:3H; 3.8 ppm:s:3H; 6.95 ppm:s:1H; 7.05 ppm:d:1H; 7.2 ppm:s:1H; 7.35 ppm:d:1H; 7.65 ppm:s:1H; 8.05 ppm:s:1H
化合物 101: NMR d₆−DMSO/TFA (200 MHz): 2.2 ppm:s:3H; 2.3 ppm:s:3H; 2.4 ppm:s:3H; 3.75 ppm:s:3H; 7−7.2 ppm: 未解析ピーク:4H; 7.4 ppm:d:1H; 7.7 ppm:s:1H; 8 ppm:s:1H

化合物 103: NMR d₆−DMSO/TFA (200 MHz): 2.3 ppm:s:3H; 2.45 ppm:s:3H; 2.5 ppm:s:3H; 3.7 ppm:s:3H; 7.1 ppm:d:1H; 7.2 ppm:d:1H; 7.4 ppm:d:1H; 7.5 ppm:d:1H; 7.6 ppm:s:1H; 7.75 ppm:s:1H; 8.35 ppm:s:1H.
化合物 112: NMR d₆−DMSO (300 MHz): 2.41 ppm:s:3H; 2.46 ppm:s:3H; 2.69−2.72 ppm: 未解析ピーク: 4H; 3.19−3.28 ppm: 未解析ピーク: 4H; 3.76 ppm:s:3H; 6.93 ppm:dd:1H; 7.09 ppm:d:1H; 7.15 ppm:d:1H; 7.28 ppm:d:1H; 7.33 ppm: 未解析ピーク: 2H; 7.61 ppm:s:1H; 8.19 ppm:s:1H

化合物 114: NMR d₆−DMSO (300 MHz): 3.69 ppm:s:3H; 7.4 ppm: 未解析ピーク: 4H; 7.67 ppm:d:1H; 8.09 ppm:d:1H; 8.29 ppm:s:1H; 12.28 ppm:s:1H
化合物 116: NMR d₆−DMSO (300 MHz): 2.41 ppm:s:3H; 3.67 ppm:s:3H; 6.12 ppm:s:2H; 7.02 ppm:s:1H; 7.10 ppm:s:1H; 7.19 ppm:s:1H; 7.36 ppm:d:1H; 7.63 ppm:s:1H; 8.05 ppm:s:1H; 11.92 ppm:s:1H

化合物 117: NMR d₆−DMSO (300 MHz): 2.42 ppm:s:3H; 3.68 ppm:s:3H; 3.78 ppm:s:6H; 6.41−8.37 ppm: 未解析ピーク: 7H; 11.89 ppm:s:1H
化合物 119: NMR d₆−DMSO (200 MHz): 2.4 ppm:s:3H; 3.7 ppm:s:3H; 7−7.2 ppm:未解析ピーク: 3H; 7.4 ppm:d:1H; 7.7 ppm:s:1H; 7.8 ppm:d:2H; 8.4 ppm:s:1H

化合物 122: NMR d₆−DMSO (300 MHz): 2.50 ppm:s:6H; 3.79 ppm:s:3H; 4.03 ppm: 未解析ピーク: 2H; 6.92−8.28 ppm: 未解析ピーク: 7H; 12.46 ppm:s:1H
化合物 124: NMR d₆−DMSO (300 MHz): 2.43 ppm:s:3H; 3.98 ppm:s:3H; 4.08 ppm:s:3H; 7.06−7.16 ppm: 未解析ピーク: 8H

化合物 125: NMR d₆−DMSO (300 MHz): 2.31 ppm:s:6H; 3.69 ppm:s:3H; 6.91 ppm:s:1H; 7.28−7.44 ppm: 未解析ピーク: 4H; 8.15 ppm:d:1H; 8.38 ppm:s:1H; 12.30 ppm:s:1H
化合物 126: NMR d₆−DMSO (300 MHz): 2.43 ppm:s:3H; 3.70 ppm:s:3H; 7.05−8.88 ppm: 未解析ピーク: 8H; 11.97 ppm:s:1H

化合物 128: NMR d₆−DMSO (300 MHz): 3.61 ppm:s:3H; 3.78 ppm:s:3H; 6.83 ppm:dd:1H; 7.33−7.48 ppm: 未解析ピーク: 4H; 7.66 ppm:d:1H; 8.17 ppm:s:1H; 11.91 ppm:s:1H
化合物 129: NMR d₆−DMSO (300 MHz): 2.42 ppm:s:3H; 3.69 ppm:s:3H; 5.15 ppm:s:2H; 6.93−8.36 ppm: 未解析ピーク: 13H; 11.88 ppm:s:1H

化合物 130: NMR d₆−DMSO (300 MHz): 2.42 ppm:s:3H; 3.68 ppm:s:3H; 6.67 ppm:dd:1H; 7.02 ppm:dd:1H; 7.03−7.24 ppm: 未解析ピーク: 3H; 7.34 ppm:d:1H; 7.68 ppm:s:1H; 8.25 ppm:s:1H; 9.26 ppm:bs:1H; 11.85 ppm:bs:1H
化合物 131: NMR d₆−DMSO (300 MHz): 2.43 ppm:s:3H; 7.05−8.61 ppm: 未解析ピーク: 7H; 12.00 ppm:s:1H

化合物 134: NMR d₆−DMSO (300 MHz): 2.43 ppm:s:3H; 4.02 ppm:s:3H; 7.06 ppm:dd:1H; 7.29 ppm:bs:1H; 7.35 ppm:d:1H; 7.72 ppm:s:1H; 7.84−7.94 ppm: 未解析ピーク: 5H; 8.45 ppm:s:1H
化合物 138: NMR d₆−DMSO (300 MHz): 1.71 ppm:s:3H; 2.44 ppm:s:3H; 2.64 ppm:s:3H; 4.02 ppm:s:3H; 4.20 ppm:s:3H; 7.12 ppm:d:1H; 7.48−7.56 ppm: 未解析ピーク: 2H; 7.76 ppm: 未解析ピーク: 1H; 7.87 ppm:d:1H; 8.03 ppm:d:1H; 8.35 ppm:未解析ピーク: 1H; 8.46 ppm:s:1H

化合物 140: NMR d₆−DMSO (300 MHz): 2.79 ppm:s:3H; 3.69 ppm:s:3H; 6.83 ppm:t:1H; 7.03 ppm:dd:1H; 7.34 ppm:d:1H; 7.66−7.80 ppm: 未解析ピーク: 5H; 8.27 ppm:s:1H; 8.49 ppm:d:1H; 9.63 ppm:s:1H; 11.84 ppm:s:1H
化合物 141: NMR d₆−DMSO (300 MHz): 2.45 ppm:s:3H; 4.04 ppm:s:3H; 5.22 ppm:s:2H; 5.87 ppm:s:2H; 7.01−9.31 ppm: 未解析ピーク: 8H

化合物 142: NMR d₆−DMSO (300 MHz): 2.21 ppm:s:6H; 2.43 ppm:s:3H; 2.64 ppm:t:2H; 3.99 ppm:s:3H; 4.62 ppm:t:2H; 6.67−8.29 ppm: 未解析ピーク: 8H; 9.27 ppm:s:1H
化合物 145: NMR d₆−DMSO/TFA (200 MHz): 2.4 ppm:s:3H; 3.7 ppm:s:3H; 6.9−7.1 ppm: 未解析ピーク: 2H; 7.3−7.45 ppm: 未解析ピーク: 3H; 7.5−7.7 ppm: 未解析ピーク: 2H; 8.35 ppm:s:1H

化合物 148: NMR d₆−DMSO (300 MHz): 2.40 ppm:s:3H; 3.67 ppm:s:3H; 7.04 ppm:d:1H; 7.35 ppm: 未解析ピーク: 2H; 7.57 ppm:dd:1H; 7.63 ppm:s:1H; 7.77 ppm:d:1H; 8.12 ppm:s:1H; 11.96 ppm:s:1H
化合物 150: NMR d₆−DMSO (300 MHz): 2.43 ppm: 未解析ピーク: 2H; 2.51 ppm:s:3H; 4.10−4.30 ppm: 未解析ピーク: 4H; 7.17−8.20 ppm: 未解析ピーク: 7H

化合物 155: NMR d₆−DMSO (300 MHz): 1.36 ppm:t(J=7.0): 3H; 4.02 ppm:s:3H; 4.34 ppm:q(J=7.0):2H; 5.97 ppm:s:2H; 7.48 ppm: 未解析ピーク: 2H; 7.70 ppm:s:1H; 7.88 ppm: d(J=8.6): 1H; 7.98 ppm:dd (J=1.5; J=8.6):1H; 8.47 ppm:s:1H; 8.61 ppm:s:1H
化合物 156: NMR d₆−DMSO (300 MHz): 1.33 ppm:t(J=7): 3H; 3.70 ppm:s:3H; 4.32 ppm:q(J=7):2H; 7.41 ppm: 未解析ピーク: 2H; 7.46 ppm: d(J=8.5):1H; 7.67 ppm:s:1H; 7.86 ppm:d (J=8.5): 1H; 8.34 ppm:s:1H; 8.53 ppm:s:1H; 12.46 ppm:s:1H

化合物 159: NMR d₆−DMSO (300 MHz): 2.42 ppm:s:3H; 3.69 ppm:s:3H; 7.05 ppm:d (J=7.0):1H; 7.21 ppm:d
(J=7.29):1H; 7.37 ppm:d(J=8.15):2H; 7.51 ppm:d (J=2.6):1H; 7.54 ppm:s:1H; 7.64 ppm:s:1H; 8.14 ppm:s:1H; 8.34 ppm: d(J=7.22):2H; 10.71 ppm:s:1H; 12.03 ppm:s:1H.

化合物 160: NMR d₆−DMSO (300 MHz): 2.40 ppm:s:3H; 3.17 ppm: 未解析ピーク: 4H; 3.66 ppm:s:3H; 3.75 ppm: 未解析ピーク: 4H; 6.94 ppm: dd(J=2.45; J=8.60):1H; 7.03 ppm: 未解析ピーク: 2H; 7.23 ppm: d(J=8.51):1H; 7.34 ppm:d(J=8.12):1H; 7.62 ppm:s:1H; 8.02 ppm:s:1H; 11.87 ppm:s:1H
化合物 166 d₆−DMSO: 3.73 ppm:s:3H; 3.97 ppm:s:3H; 7.56 ppm:d:1H; 7.63 ppm:d:1H; 7.95 ppm:d:1H; 8.07 ppm: 未解析ピーク: 2H; 8.73 ppm:s:1H; 8.92 ppm:s:1H; 12.57 ppm:s:1H

本発明による化合物は、抗癌活性の判定を可能にする薬理試験の対象となった。
本発明による式（Ｉ）の化合物を、ヒト乳癌細胞株：アメリカンタイプカルチャーコレクションから入手可能なMDA−MB−231株（リファレンスHTB26）に対して、インビトロで試験した。

抗増殖効果を、J.M. Derocqら（FEBS Letters, 1998, 425, 419−425）に従って評価する：処置された細胞のDNAにおける[³H]チミジンの取込みのレベルを、式（Ｉ）の化合物を96時間培養した後に測定する。阻止濃度50(IC₅₀)は、細胞の増殖を50％阻止する濃度であると定義される。
本発明による化合物は、MDA−MB−231株に対して、一般的に10 μMより低いIC₅₀を示す。

式（Ｉ）の化合物を、もう一つのヒト乳癌細胞株、MDA−A₁と呼ばれる「マルチドラッグレジスタント」(MDR)株に対しても試験した。この株は、E. Collomb, C. DussertおよびP.M. Martin（Cytometry, 1991, 12(1), 15-25）に記載されている。

この株を示す「マルチレジスタント」という用語は、この株が一般的に広く用いられている化学療法剤、特にパクリタキセル、ビンクリスチンまたはビンブラスチンのような天然由来の細胞分裂抑制剤に対して、一般的に極めて感受性でないことを意味する。
本発明による化合物は、MDA−A₁マルチレジスタント株に対して、一般的に10μMより低いIC₅₀を示す。

本発明による化合物を、文献：Mooberry S.L. ら(Int. J. Cancer, 2003, 104 (4), 512−521); Polin L. ら(Invest. New Drugs, 2002, 20 (1), 13−22); Corbett T.Hら(Invest. New Drugs, 1999, 17 (1), 17−27)に記載の方法に従って、インビボでヒト腫瘍異種移植片のネズミ(murine)モデルでも試験した。

直径2〜3 mmのヒト腫瘍片を、Balb/C種のSCID(Severe Combined Immunodeficiency)（重度複合免疫不全）マウス(Iffa−Credo, Lyons,フランス)に皮下移植する。これらの腫瘍の重さが50〜60 mgに達したとき、化合物を1回の投与当たり10〜300mg/kgで変動する用量で、試験期間（20〜40日）中、毎日または一日おきに、経口または静脈内投与する。腫瘍の重さを式：
W （腫瘍の重さ(mg)）＝ (a×b²)/2
（ここで、aおよびbは、移植腫瘍の長さおよび幅(mm)をそれぞれ表す）
によって推定する。aおよびbの測定は、キャリパー(Calliper)ルールを用いて行う。

試験化合物で処置された動物群における腫瘍の平均重量（T）を、化合物の溶媒だけを投与した対照群の動物の腫瘍の平均重量(C)と比較することによって、抗腫瘍効果を評価する。T/C比（％）で表されるこの測定は、Cが約1000 mgに達したときに行われる。本発明による化合物は、インビボ抗腫瘍活性（100％より低いT/C比）を実証し、いくつかは42％以下の極めて顕著なT/C比を示した。

このように、本発明によれば、式（Ｉ）の化合物がマルチレジスタンスを示す細胞の増殖を含み、腫瘍細胞の増殖を阻止することが明らかである。したがって、本発明による化合物は、抗癌活性を有することが明らかである。

したがって、もう一つの観点によれば、本発明の課題は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される酸との付加塩、または式（Ｉ）の化合物の水和物もしくは溶媒和物を含む医薬である。
これらの医薬は、治療、特に腫瘍細胞の増殖によって引き起こされるかまたは悪化する疾患の治療または予防に有用である。

これらの化合物は、固形腫瘍、初期および転移性の固形腫瘍、悪性腫瘍および癌、特に：乳癌；肺癌；小腸癌、結腸および直腸癌；気道、中咽頭および下咽頭の癌；食道癌；肝臓癌、胃癌、胆管癌、胆嚢癌、腎臓癌；腎臓、尿路上皮および膀胱を含む尿路癌；子宮、子宮頸管および卵巣を含む女性生殖器癌、絨毛癌および絨毛性癌；前立腺癌、精嚢癌および精巣癌を含む男性生殖器癌、胚芽細胞腫瘍；甲状腺癌、下垂体癌および副腎癌を含む内分泌癌；ヘマンジオマス(haemangiomas)、黒色腫およびカポシ(Kaposi)肉腫を含む肉腫を含む皮膚癌；脳腫瘍、神経腫瘍、眼腫瘍、ならびに星状細胞種、神経膠腫、グリア芽腫、網膜細胞腫、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経鞘腫および骨髄膜腫を含む髄膜腫瘍；白血病、緑白腫、プラスマ細胞、キノコ状真菌症、T−細胞リンパ腫または白血病を含む造血器悪性腫瘍、非ホジキンリンパ腫、悪性ヘモパシーおよび骨髄腫に起因する固形癌の治療において、腫瘍細胞の増殖阻害剤として有用である。

もう一つの観点によれば、本発明は、本発明の化合物を有効成分として含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、少なくとも一つの本発明による化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の有効量、および少なくとも一つの医薬的に許容される賦形剤を含む。
賦形剤は、医薬の剤形および所望の投与方法によって、当業者に公知の通常の賦形剤から選択される。

経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻腔内、経皮または直腸投与用の本発明の医薬組成物において、上記の式（Ｉ）の有効成分、またはその任意の塩、溶媒和物もしくは水和物は、通常の医薬賦形剤との混合物として、単位投与形態で、上記の障害または疾患の予防または治療のために、動物またはヒトに投与され得る。

好適な単位投与形態は、錠剤、軟質または硬質ゼラチンカプセル剤、粉末、顆粒および経口溶液または懸濁液のような経口ルートによる形態、舌下、口腔内、気管内、眼内または鼻腔内投与形態、吸入による投与形態、局所、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与の形態、直腸投与の形態およびインプラントを含む。局所適用には、本発明による化合物はクリーム、ゲル、軟膏またはローションで使用され得る。

上記の式（Ｉ）の化合物は、治療を受ける哺乳動物の体重1kg当たり、１日に0.002〜2000 mg、好ましくは1日に0.1〜300mg/kgで用いられ得る。ヒトにおいて、用量は治療を受ける患者の年齢または治療の種類：予防または治療によって、好ましくは0.02〜10000mg／日、より詳しくは1〜3000mg／日で変動する。

より多い、またはより少ない用量が適する特別な場合があり得る；そのような用量は、本発明の範囲外ではない。慣行によって、各患者にとって適当な用量は、投与方法、患者の体重および応答に従って、医師により決定される。

もう一つの観点によれば、本発明は、本発明による化合物、またはその医薬的に許容される塩、またはその水和物もしくは溶媒和物の有効量を患者に投与することを含む、上記の疾患の治療方法にも関する。

本発明によれば、式（Ｉ）の一つ以上の化合物は、一つ（以上）の抗癌有効成分、特に、アルキルスルホネート（ブスルファン）、ダカルバジン、プロカルバジン、ナイトロジェン・マスタード（クロルメチン、メルファラン、クロラムブシル）、シクロホスファミドまたはイホスファミドのようなアルキル化剤；カルムスチン、ロムスチン、セムスチンまたはストレプトゾシンのようなニトロソウレア；ビンクリスチンまたはビンブラスチンのような抗腫瘍性アルカロイド類；パクリタキセルまたはタクソテレのようなタキサン類；アクチノマイシンのような抗腫瘍性抗生物質；挿入剤、抗腫瘍性代謝拮抗剤、葉酸拮抗剤またはメトトレキサート；プリン合成阻害剤；

メルカプトプリンまたは6−チオグアニンのようなプリン類似物質；ピリミジン合成阻害剤、アロマターゼ阻害剤、フルオロウラシル、ゲムシタビン、シタラビンおよびシトシンアラビノシドのようなカペシタビンまたはピリミジン類似物質；ブレキナル；カンプトセシンまたはエトポシドのようなトポイソメラーゼ阻害剤；タモキシフェンを含む抗癌性ホルモンアゴニストおよびアンタゴニスト；キナーゼ阻害剤、イマチニブ；増殖因子阻害剤；ペントサンポリスルフエート、コルチコステロイド、プレドニゾンまたはデキサメタゾンのような抗炎症剤；

ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシンおよびミトラマイシンを含むエトポサイド、アンスラサイクリンのような抗トポイソメラーゼ類；抗癌性金属錯体、白金錯体、シスプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチン；インターフェロンアルファ、トリフェニルチオホスホルアミドまたはアルトレタミン；抗血管形成剤；サリドマイド；免疫療法補助剤；またはワクチンのような抗腫瘍性化合物との組合せで投与され得る。

Claims

式：

（式中：−R₁は水素原子、(C₁−C₄)アルキル基、または(CH₂)_nOH、(CH₂)_n−O−テトラヒドロピラン−2−イル、(CH₂)_nNR'₆R'₇、(CH₂)_nCN、(CH₂)_nCO₂(C₁−C₄)Alkもしくは(CH₂)_nCONR₆R₇基を表し；
−R₂は水素原子または(C₁−C₄)アルキル基を表すか；
−またはR₁およびR₂は一緒になって(CH₂)₃基を形成し；
−R₃はヒドロキシ、ヒドロキシメチル、カルボキシ、(C₁−C₄)アルカノイル、アジド、(C₁−C₄)アルコキシカルボニル、ヒドロキシイミノメチル、(C₁−C₄)アルキルスルホニル、トリフルオロメチル、チオール、(C₁−C₄)アルキルチオもしくはシアノ基によって、または(CH₂)_mNR'₇R₁₀、CONR₆R₈もしくはO(CH₂)_nR₉基によってモノ置換されたフェニル；ハロゲン原子、(C₁−C₄)アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、(C₁−C₄)アルコキシ、カルボキシ、(C₁−C₄)アルカノイル、アジド、(C₁−C₄)アルコキシカルボニル、ヒドロキシイミノメチル、チオール、(C₁−C₄)アルキルチオ、(C₁−C₄)アルキルスルホニル基、フェニル、シアノ、(CH₂)_mNR'₇R₁₀、CONR₆R₈もしくはO(CH₂)_nR₉基から選択される2〜5の同一または異なる置換基によって置換されたフェニルを表すか；またはR₃はフェニルが置換されていないかもしくはハロゲン原子によって置換されたベンゾジオキソリル基を表し；
−R₄およびR₅は、同一または異なって、互いに独立して、水素もしくはハロゲン原子、またはヒドロキシ、(C₁−C₄)アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、シアノ、(C₁−C₄)アルコキシ、(C₁−C₄)アルコキシカルボニルもしくは(C₁−C₄)アルキルスルホニル基、あるいはO−(CH₂)_nNR₆R₇もしくは(CH₂)_nNR₆R₇基を表し；
−R₆は水素または(C₁−C₄)アルキル基を表し；
−R₇は水素または(C₁−C₄)アルキル基を表すか；
−またはR₆およびR₇は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたは4−メチルピペラジン−1−イルから選択される複素環式基を形成し；
−R'₆は水素または(C₁−C₄)アルキル基を表し；
−R'₇は水素または(C₁−C₄)アルキル基を表すか；
−またはR'₆およびR'₇は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニルまたはピロリジニルから選択される複素環式基を形成し；
−R₈は水素、(C₁−C₄)アルキル基または−(CH₂)_nNR₆R₇基を表すか；
−またはR₆およびR₈は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたは4−メチルピペラジン−1−イルから選択される複素環式基を形成し；
−R₉はフェニル基またはアミノ、モルホリン−4−イル、シアノもしくは(C₁−C₄)アルコキシカルボニル基を表し；
−R₁₀はR'₆、またはフェニル、ピリジルもしくはピリミジニル基、または(CH₂)_nNR'₆R'₇基を表すか；
−あるいはR'₇およびR₁₀は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペラジニルまたは4−メチルピペラジン−2−イルから選択される複素環式基を形成し；
−nは1、2または3を表し；
−mは0または1を表し；
−Alkはアルキルを表す）
に相当する、塩基または酸付加塩の形態、水和物もしくは溶媒和物の形態にある化合物。
−R₁が水素原子またはメチル、シアノメチル、(C₁−C₄)アルコキシカルボニルメチル、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピルもしくはピロリジノエチル基を表し；
−そして／またはR₂がメチル基を表し；
−そして／またはR₁およびR₂が一緒になって(CH₂)₃基を形成し；
−そして／またはR₃がヒドロキシ、(C₁−C₄)アルコキシカルボニル、メチルスルホニル、トリフルオロメチル、メチルチオ、シアノメトキシ、アミノエトキシ、アセチル、ヒドロキシメチル、シアノ、アミノ、アジド、アミノメチルもしくはヒドロキシイミノメチル基または(CH₂)_mNR'₇R₁₀基（ここで、R'₇は水素原子またはメチルを表し、R₁₀は水素原子またはフェニル、ピリジルもしくはピリミジニル基を表すか、またはR'₇およびR₁₀は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペラジン−1−イルまたは4−メチルピペラジン−1−イル基を形成し、mは0または1を表す）によってモノ置換されたフェニルを表すか；またはR₃はハロゲン原子、メチル、メトキシ、メチルチオ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C₁−C₄)アルコキシカルボニル、メチルスルホニル、シアノメトキシ、アミノエトキシ、アセチル、ヒドロキシメチル、シアノ、アミノ、アジド、アミノメチルもしくはヒドロキシイミノメチル基または(CH₂)_mNR'₇R₁₀基（ここで、R'₇は水素原子またはメチルを表し、R₁₀は水素原子またはフェニル、ピリジルもしくはピリミジニル基を表すか、またはR'₇およびR₁₀は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペラジン−1−イルまたは4−メチルピペラジン−1−イル基を形成し、mは0または1を表す）から選択される2〜3の同一または異なる置換基によって置換されたフェニルを表すか；またはR₃はフェニルが置換されていないか、もしくはハロゲン原子によって置換されたベンゾジオキソリル基を表し；
−そして／またはR₄はハロゲン原子またはメチル、メトキシもしくは(C₁−C₄)アルコキシカルボニル基を表し；
−そして／またはR₅は水素原子またはメチル基を表す
ことを特徴とする、塩基の形態または酸付加塩の形態、および水和物もしくは溶媒和物の形態にある、請求項１による式（Ｉ）の化合物。
・3−(2,4−ジメトキシフェニル)−1,9−ジメチル−2−オキソ−2,9−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b]インドール−6−カルボン酸；
・3−(2,4−ジメトキシフェニル)−1,6−ジメチル−1,9−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b]インドール−2−オン；
・3−(3−ヒドロキシメチルフェニル)−1,6−ジメチル−1,9−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b]インドール−2−オン；
・3−(2,4−ジクロロフェニル)−1,6−ジメチル−1,9−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b]インドール−2−オン；
・3−(1,6−ジメチル−2−オキソ−2,9−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b]−インドール−3−イル)ベンゾニトリル；
・3−(4−アミノフェニル)−1,6−ジメチル−1,9−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b]インドール−2−オン；
・3−(6−クロロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−1,6−ジメチル−1,9−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b]インドール−2−オン；
・1,6−ジメチル−1,9−ジヒドロ−3−(フェニルアミノフェニル)−2H−ピリド[2,3−b]インドール−2−オン；
・6−ブロモ−3−(3,5−ジメチルフェニル)−1−メチル−1,9−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b]インドール−2−オン；
・1,6−ジメチル−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,9−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b]インドール−2−オン；
・1,6−ジメチル−3−(3−(ピリジン−2−イルアミノ)フェニル)−1,9−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b]インドール−2−オン；
・1,6−ジメチル−3−(3−(ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−1,9−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b]インドール−2−オン；
・3−(3−アセチルフェニル)−1,6−ジメチル−1,9−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−b]インドール−2−オン；
・2−(2,4−ジクロロフェニル)−9−メチル−5,6−ジヒドロ−3H,4H−3a,6a−ジアザフルオランテン−3−オン；
・メチル9−(シアノメチル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)−2−オキソ−2,9−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b]インドール−6−カルボキシレート：
から選択される、塩基の形態または酸付加塩の形態、および水和物もしくは溶媒和物の形態にある化合物。
式：

（式中、R₁、R₂、R₄およびR₅は式（Ｉ）の化合物について定義されたとおりである）
の2−アミノインドールを、式：

（式中、R₃は式（Ｉ）の化合物について定義されたとおりであり、AlkはC₁−C₄アルキルを表す）
のエステルと反応させることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一つに記載の化合物の製造方法。
式：

（式中、R₁、R₂、R₄およびR₅は式（Ｉ）の化合物について定義されたとおりである）のアミノインドールを、式：

（式中、R₃は式（Ｉ）の化合物について定義されたとおりであり、AlkはC₁−C₄アルキルを表す）
のエステルと反応させることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一つに記載の化合物の製造方法。