ES2304546T3 - Derivados de priridoindolona sustituidos en la posicion 3 con un fenilo, su preparacion y su aplicacion en terapeutica. - Google Patents
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Abstract
Compuesto que responde a la fórmula: (Ver fórmula) en la que: - R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C4) o un grupo (CH2)nOH, (CH2)n-O-tetrahidropiran- 2-ilo, (CH2)nNR''6R''7, (CH2)nCN, (CH2)nCO2(C1-C4)alk o (CH2)nCONR6R7; - R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4); - o bien R1 y R2 forman juntos un grupo (CH2)3; - R3 representa un fenilo monosustituido con un grupo hidroxilo, hidroximetilo, carboxi, alcanoilo (C1-C4), azido, alcoxi (C1-C4)-carbonilo, hidroxi-iminometilo, alquil (C1-C4)-sulfonilo, trifluorometilo, tiol, alquil (C1-C4)-tio, ciano o con un grupo (CH2)mNR''7R10, CONR6R8 u O(CH2)nR9; un fenilo sustituido con 2 a 5 sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, hidroximetilo, alcoxi (C1-C4), carboxi, alcanoilo (C1-C4), azido, alcoxi (C1-C4)-carbonilo, hidroxi-iminometilo, tiol, alquil (C1-C4)-tio, alquil (C1-C4)-sulfonilo, un fenilo, ciano o con un grupo (CH2)mNR''7R10, CONR6R8 u O(CH2)nR9; o R3 representa un grupo benzodioxolilo no sustituido o sustituido en el fenilo con un átomo de halógeno; - R4 y R5 son idénticos o diferentes y representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo hidroxilo, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, fenilo, ciano, alcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C4)- carbonilo, alquil (C1-C4)-sulfonilo o un grupo O-(CH2)nNR6R7 o (CH2)nNR6R7; - R6 representa hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4); - R7 representa hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4); - o R6 y R7 juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un radical heterocíclico elegido entre: piperidilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o 4-metilpiperazin-1-ilo; - R''6 representa hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4); - R''7 representa hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4); - o R''6 y R''7 juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un radical heterocíclico elegido entre morfolina o pirrolidinilo; - R8 representa hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C4) o un grupo -(CH2)nNR6R7; - o R6 y R8 juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un radical heterocíclico elegido entre: piperidilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o 4-metilpiperazin-1-ilo; - R9 representa un radical fenilo o un grupo amino, morfolin-4-ilo, ciano, o alcoxi (C1-C4)-carbonilo; - R10 representa R''6 o un grupo fenilo, piridilo o pirimidinilo o un grupo (CH2)nNR''6R''7; - o R''7 y R10 juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un radical heterocíclico elegido entre piperazinilo o 4-metilpiperazin-2-ilo; - n representa 1, 2 ó 3; - m representa 0 ó 1; - Alk representa un alquilo; en estado de base o sal de adición a un ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.
Description
Derivados de piridoindolona sustituidos en la
posición 3 con un fenilo, su preparación y su aplicación en
terapéutica.
La presente invención se refiere a derivados de
piridoindolona sustituidos en -3 con un fenilo, a su preparación y
a su aplicación en terapéutica.
La patente francesa nº 2765581 describe
compuestos de fórmula:
en la que: x representa un átomo de
hidrógeno o de cloro o un grupo metilo o metoxi; r_{1} representa
un átomo de hidrógeno o un grupo metilo o etilo; r_{2} representa
un grupo metilo o etilo; o bien r_{1} y r_{2} forman juntos un
grupo (CH_{2})_{3};
r_{3} representa, bien un grupo fenilo eventualmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo metilo o metoxi, o bien un grupo tienilo. En la descripción de este documento, se menciona que los compuestos de fórmula (A) que tienen afinidad por los sitios moduladores omega asociados a los receptores GABAA, se pueden utilizar en el tratamiento de afecciones relacionadas con la transmisión gabaérgica asociados a los subtipos de receptores GABAA, tales como ansiedad, trastornos del sueño, epilepsia, etc...
r_{3} representa, bien un grupo fenilo eventualmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo metilo o metoxi, o bien un grupo tienilo. En la descripción de este documento, se menciona que los compuestos de fórmula (A) que tienen afinidad por los sitios moduladores omega asociados a los receptores GABAA, se pueden utilizar en el tratamiento de afecciones relacionadas con la transmisión gabaérgica asociados a los subtipos de receptores GABAA, tales como ansiedad, trastornos del sueño, epilepsia, etc...
La solicitud internacional
WO-A-0109129 describe compuestos
para los que el esqueleto base es diferente al de las
piridoindolonas reivindicadas.
La solicitud internacional
WO-A-02087574 describe
piridoindolonas que difieren de los compuestos de la presente
invención por el sustituyente r3. r3 puede ser un grupo fenilo R3
eventualmente monosustituido o bien un grupo tienilo (fórmulas (I)
y (Ibis)). En el caso en que el grupo fenilo esté sustituido, el
único sustituyente puede ser un átomo de halógeno, un grupo metilo
o un grupo metoxi.
La presente invención tiene como objetivo
compuestos que tienen una actividad anticancerígena, que responden
a la fórmula:
en la
que:
- -
- R_{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}) o un grupo (CH_{2})_{n}OH, (CH_{2})_{n}-O-tetrahidropiran-2-ilo, (CH_{2})_{n}NR'_{6}R'_{7}, (CH_{2})_{n}CN, (CH_{2})_{n}CO_{2}(C_{1}-C_{4})alk o (CH_{2})_{n}CONR_{6}R_{7};
- -
- R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{4});
- -
- o bien R_{1} y R_{2} forman juntos un grupo (CH_{2})_{3};
- -
- R_{3} representa un fenilo monosustituido con un grupo hidroxilo, hidroximetilo, carboxo, alcanoilo (C_{1}-C_{4}), azido, alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo, hidroxi-iminometilo, alquil (C_{1}-C_{4})-sulfonilo, trifluorometilo, tiol, alquil (C_{1}-C_{4})-tio, ciano o con un grupo (CH_{2})_{m}NR'_{7}R_{10}, CONR_{6}R_{8} o O(CH_{2})_{n}R_{9}; un fenilo sustituido con 2 a 5 sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}), trifluorometilo, hidroxilo, hidroximetilo, alcoxi (C_{1}-C_{4}), carboxi, alcanoilo (C_{1}-C_{4}), azido, alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo, hidroxi-iminometilo, tiol, alquil (C_{1}-C_{4})-tio, alquil (C_{1}-C_{4})-sulfonilo, un fenilo, ciano o con un grupo (CH_{2})_{m}NR'_{7}R_{10}, CONR_{6}R_{8} o O(CH_{2})_{n}R_{9}; o R_{3} representa un grupo benzodioxolilo no sustituido o sustituido en el fenilo con un átomo de halógeno;
- -
- R_{4} y R_{5} son idénticos o diferentes y representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo hidroxilo, alquilo (C_{1}-C_{4}), _{4}trifluorometilo, fenilo, ciano, alcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo, alquil (C_{1}-C_{4})-sulfonilo o un grupo O-(CH_{2})_{n}NR_{6}R_{7} o (CH_{2})_{n}NR_{6}R_{7};
- -
- R_{6} representa hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{4});
- -
- R_{7} representa hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{4});
- -
- o R_{6} y R_{7} juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un radical heterocíclico elegido entre: piperidilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o 4-metilpiperazin-1-ilo;
- -
- R'_{6} representa hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{4});
- -
- R'_{7} representa hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{4});
- -
- o R'_{6} y R'_{7} juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un radical heterocíclico elegido entre morfolina o pirrolidinilo;
- -
- R_{8} representa hidrógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}) o un grupo -(CH_{2})_{n}NR_{6}R_{7};
- -
- o R_{6} y R_{8} juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un radical heterocíclico elegido entre: piperidilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o 4-metilpiperazin-1-ilo;
- -
- R_{9} representa un radical fenilo o un grupo amino, morfolin-4-ilo, ciano, o alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo;
- -
- R_{10} representa R'_{6} o un grupo fenilo, piridilo o pirimidinilo o un grupo (CH_{2})_{n}NR'_{6}R'_{7};
- -
- o R'_{7} y R'_{10} juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un radical heterocíclico elegido entre piperazinilo o 4-metilpiperazin-2-ilo;
- -
- n representa 1, 2 ó 3;
- -
- m representa 0 ó 1;
- -
- Alk representa un alquilo.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir
en el estado de bases o de sales de adición de ácidos. Tales sales
de adición forman parte de la invención.
Estas sales se preparan ventajosamente con
ácidos farmacéuticamente aceptables, si bien las sales de otros
ácidos útiles, por ejemplo para la purificación o el aislamiento de
los compuestos de fórmula (I), forman parte igualmente de la
invención.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden
existir en forma de hidratos o de solvatos, a saber en forma de
asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o
con un disolvente. Tales hidratos y solvatos también forman parte
de la invención.
En el marco de la presente invención se entiende
por:
- -
- un átomo de halógeno: flúor, cloro, bromo o yodo;
- -
- un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}): un grupo alifático saturado lineal o ramificado, que comprende 1 a 4 átomos de carbono. Como ejemplos, se pueden citar los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo y terc-butilo;
- -
- un grupo alcoxi (C_{1}-C_{4}): un radical O-alquilo en el que el grupo alquilo es tal como se ha definido anteriormente.
Muy especialmente, la presente invención tiene
como objetivo compuestos de fórmula (I) en la que:
- -
- R_{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}) o un grupo (CH_{2})_{n}CO_{2}(C_{1}-C_{4})alk o (CH_{2})_{n} CONR_{6}R_{7};
- -
- R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{4});
- -
- R_{3} representa un fenilo monosustituido con un grupo hidroxilo, hidroximetilo, carboxi, alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo, hidroxi-iminometilo, alquil (C_{1}-C_{4})-sulfonilo, trifluorometilo, tiol, alquil (C_{1}-C_{4})-tio, ciano o con un grupo (CH_{2})_{m}NR_{6}R_{7} o CONR_{6}R_{8}; un fenilo sustituido con 2 a 5 sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}), trifluorometilo, hidroxilo, hidroximetilo, alcoxi (C_{1}-C_{4}), carboxi, alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo, hidroxi-iminometilo, tiol, alquil (C_{1}-C_{4})-tio, alquil (C_{1}-C_{4})-sulfonilo, ciano o con un grupo (CH_{2})_{m}NR_{6}R_{7} o CONR_{6}R_{8}; o R_{3} representa un grupo benzodioxolilo;
- -
- R_{4} y R_{5} son idénticos o diferentes y representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo hidroxilo, alquilo (C_{1}-C_{4}), trifluorometilo, ciano, alcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo o un grupo O-(CH_{2})_{n}NR_{6}R_{7};
- -
- R_{6} representa hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{4});
- -
- R_{7} representa hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{4});
- -
- o R_{6} y R_{7} juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un radical heterocíclico elegido entre: piperidilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o 4-metilpiperazin-1-ilo;
- -
- R_{8} representa hidrógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}) o un grupo -(CH_{2})_{n}NR_{6}R_{7};
- -
- o R_{6} y R_{8} juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un radical heterocíclico elegido entre: piperidilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o 4-metilpiperazin-1-ilo;
- -
- n representa 1, 2 ó 3;
- -
- m representa 0 ó 1;
- -
- Alk representa un alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de fórmula (I) objetivo de
la invención se pueden citar los compuestos preferidos que se
definen como sigue:
- -
- R_{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, cianometilo, alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilmetilo, aminometilo, aminoetilo, aminopropilo o pirrolidinoetilo;
- -
- y/o R_{2} representa un grupo metilo;
- -
- y/o R_{1} y R_{2} forman juntos un grupo (CH_{2})_{3};
- -
- y/o R_{3} representa un fenilo monosustituido con un grupo hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo, metilsulfonilo, trifluorometilo, metiltio, cianometoxi, aminoetoxi, acetilo, hidroximetilo, ciano, amino, azido, aminometilo, hidroxi-iminometilo o un grupo (CH_{2})_{m}NR'_{7}R_{10} en el que R'_{7} representa un átomo de hidrógeno o un metilo, R_{10} representa un átomo de hidrógeno o un grupo fenilo, piridilo, pirimidinilo o R'_{7} y R_{10} juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un grupo piperazin-1-ilo o 4-metilpiperazin-1-ilo y m representa cero o uno; o R_{3} representa un fenilo sustituido con 2 a 3 sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo metilo, metoxi, metiltio, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo, metilsulfonilo, cianometoxi, aminoetoxi, acetilo, hidroximetilo, ciano, amino, azido, aminometilo, hidroxi-iminometilo o un grupo (CH_{2})_{m}NR'_{7}R_{10} en el que R'_{7} representa un átomo de hidrógeno o un metilo, R_{10} representa un átomo de hidrógeno o un grupo fenilo, piridilo, pirimidinilo o R'_{7} y R_{10} juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un grupo piperazin-1-ilo o 4-metilpiperazin-1-ilo y m representa cero o uno; o R_{3} representa un grupo benzodioxolilo no sustituido o sustituido en el fenilo con un átomo de halógeno;
- -
- y/o R_{4} representa un átomo de halógeno, un grupo metilo, metoxi o alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo;
- -
- y/o R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
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Muy particularmente, se prefieren los siguientes
compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet ácido
3-(2,4-dimetoxifenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-dihidro-1H-pirido[2,3-b]indol-6-carboxílico;
\bullet
3-(2,4-dimetoxifenil)-1,6-dimetil-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona;
\bullet
3-(3-hidroximetilfenil)-1,6-dimetil-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona;
\bullet
3-(2,4-diclorofenil)-1,6-dimetil-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona;
\bullet
3-(1,6-dimetil-2-oxo-2,9-dihidro-1H-pirido[2,3-b]indol-3-il)
benzonitrilo;
\bullet
3-(4-aminofenil)-1,6-dimetil-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona;
\bullet
3-(6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)-1,6-dimetil-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona;
\bullet
1,6-dimetil-1,9-dihidro-3-(fenilaminofenil)-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona;
\bullet
6-bromo-3-(3,5-dimetilfenil)-1-metil-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona;
\bullet
1,6-dimetil-3-(3-(trifluorometil)fenil)-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona;
\bullet
1,6-dimetil-3-(3-(piridin-2-ilamino)fenil)-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona;
\bullet
1,6-dimetil-3-(3-pirimidin-2-ilamino)fenil)-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona;
\bullet
3-(3-acetilfenil)-1,6-dimetil-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona;
\bullet
2-(2,4-diclorofenil)-9-metil-5,6-dihidro-3H,4H-3a,6a-diazafluoroanten-3-ona;
\bullet
9-(cianometil)-3-(2,4-diclorofenil)-2-oxo-2,9-dihidro-1H-pirido[2,3-b]indol-6-carboxilato
de metilo;
así como sus sales de adición, sus
solvatos y sus
hidratos.
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En el texto que sigue, se entiende por grupo
protector Gp o G'p un grupo que permite, por una parte, proteger
una función reactiva tal como un hidroxi o una amina durante una
síntesis y, por otra parte, regenerar la función reactiva intacta
al final de la síntesis. Ejemplos de grupos protectores así como de
métodos de protección y de desprotección se dan en "Protective
Groups in Organic Synthesis", Green et al., 2ª Edición
(John Wiley & Sons, Inc., Nueva York).
Se entiende por grupo saliente, en el texto que
sigue, un grupo que puede ser escindido fácilmente de una molécula
por ruptura de una unión heterolítica, con salida de un par de
electrones. Por ejemplo, este grupo puede ser así reemplazado
fácilmente por otro grupo durante una reacción de sustitución.
Dichos grupos salientes son, por ejemplo, los halógenos o un grupo
hidroxilo activado tal como un mesilo, tosilo, triflato, acetilo,
etc. Ejemplos de grupos salientes así como referencias para su
preparación se proporcionan en "Advances in Organic
Chemistry", J. March, 3a Edición, Wiley Interscience, p.
310-316.
Según la invención, se pueden preparar los
compuestos de fórmula (I) según el procedimiento siguiente:
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Este procedimiento se caracteriza porque:
se hace reaccionar un
2-aminoindol de fórmula:
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2}, R_{4}
y R_{5} son tales como se han definido para un compuesto de
fórmula (I), con un éster de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{3} es tal como se ha
definido para un compuesto de fórmula (I) y Alk representa un
alquilo
(C_{1}-C_{4)}.
La reacción se efectúa en un disolvente polar y
preferentemente básico, por ejemplo en piridina, a una temperatura
comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de
reflujo del disolvente.
De forma general, también se puede preparar un
compuesto, según el procedimiento de la invención, de fórmula:
en la que los sustituyentes
R'_{1}, R'_{2}, R'_{3}, R'_{4} y R'_{5} son precursores de
los sustituyentes R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5}
tales como se han definido para un compuesto de fórmula (I) y
luego, utilizando métodos conocidos por el experto, transformar
estos sustituyentes para obtener los sustituyentes R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} deseados para el compuesto de
fórmula
(I).
A partir de un compuesto de fórmula (I) en la
que R_{1} o R_{2} es hidrógeno, se prepara un compuesto de
fórmula (I) en la que R_{1} y/o R_{2} es un grupo alquilo por
acción de un yoduro de alquilo en presencia de NaH.
Los compuestos de fórmula (I) en la que el
sustituyente R_{1} es un grupo
-(CH_{2})_{n}CO_{2}(C_{1}-C_{4})alk
o -(CH_{2})_{n}CONR_{6}R_{7} se preparan a partir de
los compuestos correspondientes de fórmula (I)' en la que R_{1} =
H y R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} tienen los mismos
valores.
Se puede sustituir, por ejemplo, un compuesto de
fórmula (I) en la que R_{1} = H por un grupo
(CH_{2})_{2}CN haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula Br(CH_{2})_{n}CN en presencia de hidruro
de sodio.
Por otra parte, para preparar un compuesto de
fórmula (I) en la que R_{1} representa un grupo
(CH_{2})_{n}NR'_{6}R'_{7}, se puede hacer reaccionar
un compuesto bromado de fórmula
Br(CH_{2})_{n}NR'_{6}R'_{7} con un compuesto
de fórmula (I) en la que R_{1} = H.
Más generalmente, para preparar un compuesto de
fórmula (I) en la que R_{1} representa un grupo
(CH_{2})_{n}NR'_{6}R'_{7}, se puede hacer reaccionar
con un compuesto de fórmula (I) en la que R_{1} = H, un compuesto
de fórmula X(CH_{2})_{n}NGp en la que X
representa un grupo saliente tal como un átomo de bromo, un grupo
mesilo o tosilo, por ejemplo y Gp representa un grupo protector del
nitrógeno; después de desproteger el nitrógeno, se puede,
opcionalmente, alquilar la amina formada utilizando métodos
conocidos por el experto.
Para preparar un compuesto de fórmula (I) en la
que R_{1} representa un grupo (CH_{2})_{n}OH, se puede
hacer reaccionar un compuesto de fórmula
X(CH_{2})_{n}O-G'p en la que X es
un grupo saliente y G'p es un grupo protector del oxígeno con un
compuesto de fórmula (I) en la que R_{1} = H, y luego tratar el
compuesto así obtenido para eliminar el grupo protector mediante
métodos conocidos por el experto.
Para preparar un compuesto de fórmula (I) en la
que los sustituyentes R_{3} y/o R_{4} y/o R_{5} contienen un
grupo hidroximetilo, hidroxi-iminometilo,
alquilaminometilo o dialquilaminometilo, se procede por
transformación del compuesto de fórmula (I) correspondiente que
lleva un sustituyente R_{3} y/o R_{4} y/o R_{5} que contiene
un grupo ciano, mediante métodos conocidos por el experto.
Para preparar un compuesto de fórmula (I) en la
que los sustituyentes R_{3} y/o R_{4} y/o R_{5} contienen un
grupo hidroxilo, se puede preparar primero un compuesto de fórmula
(I) análogo en el que los sustituyentes R_{3} y/o R_{4} y/o
R_{5} contienen un grupo hidroxilo protegido y luego, en una etapa
posterior, transformar este grupo hidroxilo mediante métodos
conocidos por el experto. Como grupo protector del hidroxilo, se
puede utilizar, por ejemplo, un bencilo, un benzoilo o alquilo
(C_{1}-C_{4}).
Los compuestos de fórmula (I) en la que R_{4}
y/o R_{5} representa un átomo de Br o el (los)
sustituyente(s) en el grupo fenilo R_{3} representan uno
(o varios) átomo(s) de bromo se pueden utilizar como
precursores para preparar otros compuestos según la invención, por
ejemplo compuestos que llevan sustituyentes aminas tales como
(CH_{2})_{n}NR_{6}R_{7},
(CH_{2})_{m}NR'_{7}R_{10}, utilizando reacciones
conocidas por el experto.
Los compuestos que llevan un sustituyente
bromado son también útiles para la preparación de los compuestos
que llevan un sustituyente alcoxicarbonilo.
Los aminoindoles de fórmula (II) se pueden
preparar por métodos tales como los descritos en Khim. Geterosikl.
Soedin., 1973, 12, 647-652 y en J. Heterocycl.
Chem., 1975, 12, 135-138.
Algunos derivados del
2-aminoindol de fórmula (II) son conocidos y se
describen en Khim. Geterotsikl. Soedin., 1973, 4,
511-515; Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 1992, 27
(9), 908-918; Chem. Heterocycl. Compd., (Engl.
Transl.) , 19706, 338-343 Tetrahedron, 1971, 27,
775-785; Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.), 1990, 24
(11), 810-812; Tetrahedron Lett., 1996, 37 (28),
4931-4932.
Algunos ésteres de fórmula (III) son conocidos y
se pueden preparar mediante métodos tales como los descritos en J.
Org. Chem., 1984, 49 (22), 4287-4290; J. Am. Chem.
Soc.,1974, 96 (7), 2121; Tetrahedron, 1970, 26 (2),
715-719; Synth. Commun., 2000, 30 (8),
1401-1411; Zhongguo Yaowu Huaxue Zazhi, 2000, 10
(1), 9-12, 25; JP 19 680 131, EP 260 832, EP
178826, WO 97-46577 y DE 3221915.
Los compuestos según la invención se pueden
preparar igualmente por un procedimiento caracterizado porque:
se hace reaccionar un aminoindol de fórmula:
en la que R_{1}, R_{2}, R_{4}
y R_{5} son tales como se han definido para un compuesto de
fórmula (I), con un éster de
fórmula:
en la que R_{3} es tal como se ha
definido para un compuesto de fórmula (I) y Alk representa un
alquilo
(C_{1}-C_{4)}.
La reacción se efectúa en un disolvente prótico
y polar, preferentemente en medio ácido, a una temperatura
comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de
reflujo del disolvente.
La preparación del compuesto de fórmula (IV) se
efectúa por medio de la
dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (V)
según un método similar al descrito en J. Org. Chem., 1982, 47,
2846-2851 o utilizando el reactivo de Bredereck
(terc-butoxibis(dimetilamino)metano) según J.
Org. Chem., 1982, 15, 2846-2851 y según el siguiente
esquema de reacción:
\vskip1.000000\baselineskip
Salvo indicación contraria, los espectros de
resonancia magnética nuclear (RMN) del protón se registran en
DMSO-d_{6}, la referencia se halla en el
DMSO-d_{6} que se sitúa a 2,50 ppm del
tetrametilsilano.
Las señales observadas en RMN se expresan así:
s: singlete; se: singlete ensanchado; d: doblete; d.d: doblete
desdoblado; t: triplete; td: triplete desdoblado; q: cuadruplete; m:
masivo; mt: multiplete.
Los ejemplos siguientes describen la preparación
de algunos compuestos según la invención. Estos ejemplos no son
limitativos y no hacen más que ilustrar la presente invención. Los
números de los compuestos de los ejemplos se refieren a los que se
dan en la Tabla siguiente, que ilustra las estructuras químicas y
las propiedades físicas de algunos compuestos según la
invención.
En las preparaciones y ejemplos que aparecen a
continuación, se utilizan las abreviaturas siguientes:
TEA: trietilamina
DMA: dimetilacetamida
DMF: dimetilformamida
DBU:
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
LAH: LiAlH_{4}: hidruro de litio y de
aluminio
NMP: N-Me
pirrolidin-2-ona
LiN(TMS)_{2}:
bis(trimetilsilil)amida de litio
DCM: diclorometano
AcOEt: acetato de etilo
AcOH: ácido acético
NBS: N-bromosuccinimida
AIBN:
2,2'-azobis-isobutirilnitrilo
Xantphos:
4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
Pd(dba)_{3}:
tris(dibencilidenacetona)dipaladio
BOP: hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
MTBE: metil terc-butil éter
MiBK: metil iso-butil cetona
reactivo de Bredereck:
terc-butoxibis(dimetilamino)metano
TA: temperatura ambiente
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (II) pueden existir en
2 formas tautómeras:
Preparación
1.1
104,8 g de hidrocloruro de
1-(4-metilfenil)hidrazina se ponen en
suspensión en 525 ml de acetato de isopropilo, se añade una
solución de 104,8 g de carbonato de potasio en 300 ml de agua y
después se agita hasta la desaparición del sólido. Manteniendo la
temperatura por debajo de 20ºC, se añaden 77,4 g de anhídrido
acético y luego se deja con agitación a 20ºC, se observa la
formación de un precipitado que desaparece cuando se calienta entre
55-60ºC. La fase orgánica se lava 2 veces con 200 ml
de agua y después se enfría a 0-5ºC durante una
noche. El producto formado se recupera por filtración y después se
lava 2 veces con 100 ml de MTBE.
RMN CDCl_{3} (300 MHz): 2,02 ppm: s: 3H; 2,29
ppm: s: 3H; 6,14 ppm: d: 1H; 6,73 ppm: d: 2H; 7,03 ppm: d: 2H; 7,72
ppm: s: 1H.
\vskip1.000000\baselineskip
60 g de la hidrazina de la etapa anterior y 11,8
g de bromuro de tetrabutilamonio se ponen en suspensión en 240 ml
de tolueno y se añaden 292 g de NaOH al 50% en agua y después 155,6
g de yoduro de metilo. Se añaden entonces 83 g de sosa en pastillas
y después se calienta el medio de reacción a 80ºC durante 6 horas.
Se refrigera en torno a 30-35ºC y después se añaden
500 ml de agua. La fase orgánica se lava 3 veces con 100 ml de agua.
La fase orgánica se seca por destilación azeotrópica del agua a
presión reducida.
RMN CDCl_{3} (300 MHz): 2,15 ppm: s: 3H; 2,31
ppm: s: 3H; 2,95 ppm: s: 3H; 3,10 ppm: s: 3H; 6,63 ppm: d: 2H; 7,13
ppm: d: 2H.
\vskip1.000000\baselineskip
El producto obtenido en la etapa anterior se
disuelve en tolueno y se añaden 61,5 g de oxicloruro de fósforo y
se calienta a 80ºC durante 2 horas. Se añaden 100 ml de acetato de
etilo a 80ºC y después de refrigera el medio a la TA. El
precipitado se filtra y después se lava 2 veces con 50 ml de acetato
de etilo, F = 222ºC.
RMN DMSO (200 MHz): 2,36 ppm: s: 3H; 3,11 ppm:
s: 3H; 3,49 ppm: s: 3H; 4,29 ppm: s: 1H; 7,25-7,35
ppm: m: 3H; 10,07 ppm: m: 1H.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
1.2
A continuación se describe otro procedimiento de
preparación de este compuesto.
Se disuelven 5 g de hidrocloruro de
1-(4-metilfenil)hidrazina en agua y después
se añade trietilamina hasta la neutralización de la sal. Se extrae
con AcOEt y después se evapora a sequedad. El precipitado formado se
disuelve en 30 ml de éter, después se añade, gota a gota, una
disolución de 4,6 ml de anhídrido acético disuelto en 30 ml de
éter. Se agita durante 15 minutos a 0ºC y después se filtra el
precipitado formado para obtener 3 g del compuesto esperado.
RMN CDCl_{3} (300 MHz): 2,02 ppm: s: 3H; 2,29
ppm: s: 3H; 6,14 ppm: d: 1H; 6,73 ppm: d: 2H; 7,03 ppm: d: 2H; 7,72
ppm: s: 1H.
\vskip1.000000\baselineskip
0,8 g de NaH al 60% se ponen en suspensión en 30
ml de DMF. A 0ºC se añaden, gota a gota, 3,2 g de la hidrazina
obtenida en la etapa anterior en 20 ml de DMF. Cuando ya no hay más
desprendimiento gaseoso se añaden 1,8 ml de yoduro de metilo y se
agita durante 1 hora a la TA. Se vierte sobre una disolución
saturada de NH4Cl, y después se extrae con AcOEt. Se lava varias
veces con una disolución saturada de NaCl y después se evapora a
sequedad. Se purifica por cromatografía en columna de sílice eluida
con una mezcla de AcOEt/heptano (25/75; v/v) y luego (50/50; v/v)
para obtener 1,0 g del compuesto esperado en forma de polvo
blanco.
RMN CDCl_{3} (200 MHz): 2,21 ppm: s: 3H; 2,32
ppm: s: 3H; 3,15 ppm: s: 3H; 5,88 ppm: s: 1H; 6,64 ppm: d: 2H; 7,12
ppm: d: 2H.
\vskip1.000000\baselineskip
1,0 g del compuesto de la etapa anterior se
disuelve en 20 ml de POCl_{3} y después se calienta a 100ºC
durante 2 horas. La mezcla reactiva se refrigera y después se añade
éter. El precipitado formado se filtra y se lava con éter para
obtener 1,3 g del compuesto esperado.
RMN DMSO (300 MHz): 2,31 ppm: s: 3H; 3,05 ppm:
s: 3H; 4,14 ppm: s: 2H; 7,07-7,23 ppm: m: 3H; 10,51
ppm: s: 1H; 12,37 ppm: d: 1H.
\newpage
Preparación
1.3
Se disuelven 10 g de hidrocloruro de
4-metoxifenilhidrazina en agua y después se añade
trietilamina hasta la neutralización de la sal. Se extrae con AcOEt
y luego se evapora a sequedad para obtener 8 g de precipitado que
está constituido por 4-metoxifenil hidrazina. Este
compuesto se disuelve en 30 ml de éter, después se añade, gota a
gota, una disolución de 13 ml de anhídrido acético disuelto en 30 ml
de éter. Se agita durante 15 minutos a 0ºC y después se filtra el
precipitado blanco formado para obtener 7,4 g del compuesto
esperado.
RMN CDCl_{3} (200 MHz): 2,06 ppm: s: 3H; 3,75
ppm: s: 3H; 5,65 a 6,03 ppm: 2s: 2H; 6,6-6,9 ppm:
m: 4H.
Se ponen 4,3 g de NaH al 60% en suspensión en 30
ml de DMA. Se añaden, gota a gota, 7,4 g del compuesto de la etapa
anterior disueltos en 20 ml de DMA. Cuando ya no hay más
desprendimiento gaseoso, se añaden 10,0 ml de yodometano. Se agita
a temperatura ambiente durante 1 hora. Se vierte sobre una
disolución saturada de NH_{4}Cl, y después se extrae con AcOEt.
Se lava varias veces con una disolución saturada de NaCl y después
se evapora a sequedad. Se tritura el residuo obtenido en éter de
petróleo para obtener 8,0 g del compuesto esperado en forma de
aceite.
RMN CDCl_{3} (200 MHz): 2,19 ppm: s: 3H; 2,93
ppm: s: 3H; 3,08 ppm: s: 3H; 3,80 ppm: s: 3H; 6,68 ppm: d: 2H; 6,89
ppm: d: 2H.
8,0 g del compuesto de la etapa anterior se
disuelven en 30 ml de POCl_{3} y después se calienta a 80ºC
durante 2 horas. La mezcla reactiva se refrigera y después se añade
éter. El precipitado marrón formado se filtra y se lava con éter
para obtener 5,3 g del compuesto esperado, F = 222ºC.
RMN DMSO (300 MHz): 3,06 ppm: s: 3H; 3,48 ppm:
s: 3H; 3,76 ppm: s: 3H; 4,26 ppm: s: 2H; 6,96-7,00
ppm: dd: 1H; 7,14 ppm: d: 1H; 7,24 ppm: d: 1H; 10,08 ppm: s: 1H.
Preparación
1.4
Se disuelven 12,5 g de hidrocloruro de
4-clorofenilhidrazina en 100 ml de agua y después se
añade trietilamina hasta la neutralización de la sal. Se extrae con
AcOEt y después se evapora a sequedad. La base se disuelve en 100
ml de éter, se enfría a 0ºC y luego se añaden, gota a gota, 15 ml de
anhídrido acético. Se agita a 0ºC durante 15 minutos. El
precipitado blanco formado se filtra y se lava con éter para obtener
12,8 g del compuesto esperado en forma de polvo blanco.
RMN CDCl_{3} (200 MHz): 2,09 ppm: s: 3H;
6,68-6,86 ppm: m: 2H; 7,12-7,30 ppm:
m: 2H.
Se ponen 7,2 g de NaH al 60% en suspensión en 30
ml de DMA. Se añaden, gota a gota, 12,8 g de la hidrazina de la
etapa anterior disuelta en 50 ml de DMA, después se agita a
temperatura ambiente hasta que se detenga el desprendimiento
gaseoso. Se vuelven a añadir, gota a gota, 17 ml de yodometano y se
agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se vierte sobre una
disolución saturada de NH_{4}Cl, y después se extrae con AcOEt.
Se lava con una disolución de NaCl saturada. Se tritura el residuo
obtenido en éter de petróleo para obtener 10 g del compuesto
esperado en forma cristalina.
RMN CDCl_{3} (200 MHz): 2,10 ppm: s: 3H; 2,95
ppm: s: 3H; 3,10 ppm: s: 3H; 6,62 ppm: d: 2H; 7,24 ppm: d: 2H.
Se disuelven 10 g del compuesto de la etapa
anterior en 50 ml de POCl_{3}. Se calienta a reflujo durante 2
horas. Se enfría el medio de reacción, se añade éter y luego se
filtra el producto obtenido. El precipitado se lava varias veces
con éter para obtener 9,6 g del compuesto esperado en forma de
polvo.
RMN DMSO (300 MHz): 3,08 ppm: s: 3H; 3,52 ppm:
s: 3H; 4,31 ppm: s: 2H; 7,34 ppm: d: 1H; 7,48 ppm: d: 1H; 7,60 ppm:
s: 1H; 10,61 ppm: s: 1H.
Preparación
1.5
Se disuelven 5,5 g de
4-hidrazinobenzoato de metilo en 38,2 ml de AcOH que
contienen 2,4 g de acetato de sodio y se calienta 18 horas a 80ºC.
El mineral se filtra con succión y luego se evapora y se recoge con
un mínimo de Et_{2}O. Se filtra con succión para obtener 7,97 g
del compuesto esperado.
Se ponen en suspensión 2,95 g de NaH al 95% en
90 ml de DMF y se añaden gota a gota 8,135 g del compuesto de la
etapa anterior en disolución en el mínimo de DMF y después de
algunos minutos se añaden gota a gota 9,75 ml de yoduro de metilo.
Se agita 1 hora a TA. Se vierte el medio sobre una disolución
saturada de NH_{4}Cl y se extrae con AcOEt. La fase orgánica se
lava con NaCl, se seca y se evapora para obtener 5,4 g del compuesto
esperado.
Se mezclan 5,4 g del compuesto de la etapa
precedente y 62 ml de oxicloruro de fósforo y se calienta 2 horas y
media a 80ºC. Se evapora el medio y se recoge con AcOEt. El sólido
formado se filtra con succión, se lava con AcOEt y se seca para
obtener 4 g del compuesto esperado.
RMN MeOD (250 MHz): 3,2 ppm: s: 3H; 3,6 ppm: s:
3H; 3,9 ppm: s: 3H; 7,3-7,4 ppm: m: 2H;
8,1-8,2 ppm: m: 2H.
Procediendo como se ha descrito anteriormente,
se preparan los compuestos de fórmula (II) reunidos en la tabla
siguiente:
RMN 1.13DMSO (300 MHz): 3,08 ppm: d: 3H; 3,52
ppm: s: 3H; 7,34 ppm: d: 1H; 7,48 ppm: d: 1H; 7,60 ppm: s: 1H; 10,61
ppm: s: 1H.
Preparación
1.17
Se disuelven 5,0 g de ácido
4-fenilhidrazina en 70 ml de etanol y 3 ml de
H_{2}SO_{4} concentrado. Se calienta a reflujo durante 5 horas,
se evapora el etanol, después se recoge en una disolución de
K_{2}CO_{3} saturada y luego se extrae con AcOEt. Se obtienen
5,9 g del compuesto esperado en forma de polvo.
RMN CDCl_{3} (300 MHz): 1,38 ppm: t: 3H; 3,65
ppm: s: 2H; 4,34 ppm: q: 2H; 5,57 ppm: s: 1H; 6,80 ppm: d: 2H; 7,93
ppm: d: 2H.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 5,9 g del compuesto de la etapa
anterior en 50 ml de ácido acético y se añaden 3,0 g de acetato de
sodio. Se calienta a 80ºC durante 16 horas. El ácido acético se
evapora, se recoge en agua y después se extrae con
CH_{2}Cl_{2}. Se seca sobre MgSO_{4} y luego se evapora a
sequedad. Se obtienen 4,2 g de polvo.
RMN CDCl_{3} (300 MHz): 1,36 ppm: t: 3H; 2,04
ppm: s: 3H; 4,32 ppm: q: 2H; 6,63 ppm: s: 1H; 6,73 ppm: d (J=8,8):
2H; 7,88 ppm: d: 2H; 8,00 ppm: s: 1H.
\vskip1.000000\baselineskip
0,72 g de NaH al 60% se ponen en suspensión en
20 ml de DMF. Se enfría a 0ºC y después se añaden 4,0 g del
compuesto de la etapa anterior disuelto en 20 ml de DMA. Se agita a
0ºC durante 15 minutos y luego se añaden 1,7 ml de yodometano y se
agita a 0ºC durante 30 minutos. Se vierte sobre una disolución de
NH_{4}Cl saturada, se extrae con AcOEt, se lava con un disolución
de NaCl saturada, se seca sobre MgSO_{4} y luego se adsorbe sobre
sílice. Se purifica por cromatografía en columna de sílice eluida
con una mezcla AcOEt/éter de petróleo (v/v; 50/50). Se obtienen 1,8
g de aceite.
RMN CDCl_{3} (300 MHz): 1,38 ppm: t: 3H; 2,15
ppm: s: 3H; 3,17 ppm: s: 3H; 4,35 ppm: q (J=7,1): 2H; 6,10 ppm: s:
1H; 6,71 ppm: d (J=8,8): 2H; 7,99 ppm: d: 2H.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 1,5 g del compuesto de la etapa
anterior en 10 ml de POCl_{3}. Se calienta a 80ºC durante 2
horas. Se enfría el medio de reacción, se añade éter, se tritura el
precipitado formado y se filtra. Se lava con éter. Se obtienen 1,4
g de polvo.
RMN CDCl_{3} (300 MHz): 1,31 ppm: t J=7,1):
3H; 3,07 ppm: d (J=4,7): 3H; 4,25 ppm: s: 2H; 4,31 ppm: q: 2H; 7,58
ppm: d (J=8,8): 1H; 7,99 ppm: m: 2H; 10,97 ppm: s: 1H; 12,81 ppm: s:
1H.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
1.18
Se disuelven 10,0 g de hidrocloruro de
4-bromofenilhidrazina en 30 ml de agua; se añaden
6,2 g de K_{2}CO_{3} y 36 ml de formato de metilo y después se
calienta a reflujo durante 1 hora y luego a temperatura ambiente
durante 12 horas. Se filtra el precipitado formado y se lava con una
mezcla de isopropanol/éter de petróleo (v/v; 50/50). Se obtienen
10,5 g del producto esperado.
RMN CDCl_{3} (300 MHz):
6,73-6,77 ppm: m: 2H; 7,34-7,41 ppm:
m: 2H; 8,33 ppm: m: 1H.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de 80 ml de LAH se calienta a
reflujo en THF. Se añaden en suspensión 10,5 g del compuesto de la
etapa anterior en 60 mL de THF. Se calienta a reflujo durante 15
horas. Se enfría el medio de reacción y después se añaden, gota a
gota, 2,3 ml de agua y luego 9,0 ml de NaOH 1N, después también 10
ml de H_{2}O. Se filtran las sales sobre celita®, se lava con
AcOEt y luego se evapora a sequedad. Se recoge en 80 ml de AcOEt y
luego se añaden 17 g de K_{2}CO_{3} disueltos en 80 ml de agua y
después 4,0 ml de anhídrido acético. Se agita a temperatura
ambiente durante 1 hora. Se separan las 2 fases, se seca la fase
orgánica sobre MgSO_{4} y luego se evapora a sequedad. Se añade
éter de petróleo y después se filtran los cristales formados. Se
obtienen 9,0 g del producto esperado.
RMN CDCl_{3} (300 MHz): 2,15 ppm: s: 3H; 3,13
ppm: s: 3H; 6,57-6,62 ppm: m: 2H;
7,32-7,40 ppm: m: 2H.
\vskip1.000000\baselineskip
9,0 g de hidrazina obtenida en la etapa anterior
se disuelven en 50 ml de POCl_{3} y después se calienta a 80ºC
durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfría y después se añade
éter. Se filtra el precipitado formado y se lava con éter. Se
obtienen 8,2 g de polvo.
RMN CDCl_{3} (300 MHz): 4,31 ppm: s: 3H;
7,14-7,87 ppm: m: 4H; 10,70 ppm: m: 1H; 12,62 ppm:
s: 1H.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
1.19
Se disuelven 10 g de hidrocloruro de
p-tolilhidrazina en 100 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro. Se
enfría a 0ºC y se añaden 19 ml de DBU y después 6,5 mg de cloruro
de 3-bromopropionilo. Se agita a temperatura
ambiente durante 1 hora. Se vierte el medio de reacción sobre agua,
se extrae con CH_{2}Cl_{2} y después se purifica por
cromatografía en columna de sílice eluida con una mezcla AcOEt/éter
de petróleo (v/v; 50/50). Se obtienen 1,3 g de cristales.
RMN CDCl_{3} (300 MHz): 2,35 ppm: s: 3H; 2,54
ppm: t J=7,9): 2H; 3,89 ppm: q (J=7,9): 2H;
6,93-7,16 ppm: m: 4H; 8,22 ppm: s: 1H.
\vskip1.000000\baselineskip
A 9,6 ml de una disolución de LAH 1M en THF, se
añaden 1,3 g del compuesto de la etapa anterior disueltos en 20 ml
de THF anhidro. Se calienta a reflujo durante 18 horas. Se enfría a
temperatura ambiente, luego se añaden 2 ml de agua y 7 ml de sosa
1N y después se filtran las sales sobre celita®. Se evapora el
filtrado y se recoge el residuo en 20 ml de AcOEt y se añaden 2,6 g
de K_{2}CO_{3} y 5 ml de H_{2}O y después 0,6 ml de anhídrido
acético. Se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se separan
las 2 fases, se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4} y luego se
evapora a sequedad. Se obtienen 1,4 g de aceite.
RMN CDCl_{3} (300 MHz):
1,93-2,05 ppm: m: 2H; 2,07 ppm: s: 3H; 2,30 ppm: s:
3H; 3,50 ppm: m: 4H; 6,83-7,11 ppm: m: 4H.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 1,4 g del compuesto de la etapa
anterior en 10 ml de POCl_{3}. Se calienta a 80ºC durante 1 hora
30 minutos. Se enfría el medio de reacción, se añade éter y luego se
filtra el precipitado formado y se lava con éter. Se obtienen 1,4 g
del compuesto esperado en forma de polvo.
RMN DMSO (300 MHz): 2,06-2,14
ppm: m: 2H; 2,33 ppm: s: 3H; 3,50 ppm: m: 2H;
3,84-3,88 ppm: m: 2H; 4,15 ppm: s: 2H;
7,15-7,29 ppm: m: 3H; 10,84 ppm: s: 1H.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
2.1
A 0ºC, se prepara una disolución que contiene 25
ml de cloruro de acetilo en 250 ml de metanol, luego, a temperatura
ambiente, se disuelven 25,5 g de ácido
3,5-difluorofenilacético en esta disolución y se
dejan con agitación a TA. Después de la reacción se sigue por
cromatografía en capa fina y después de desaparecer el producto de
partida, el medio se evapora a presión reducida y luego se disuelve
el residuo en 250 ml de MTBE. Se lava 3 veces con 100 ml de agua,
se seca sobre MgSO_{4} y luego se evapora a sequedad a presión
reducida. Se obtienen 26,9 g del compuesto esperado.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 26,9 g del compuesto de la etapa
anterior en 61 ml de
dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina. Se
calienta a 135-140ºC y se destila el metanol
formado (12 g). Se evapora el disolvente a presión reducida y se
recoge el residuo con 250 ml de MTBE. Se lava 3 veces con 50 ml de
agua, luego se seca sobre MgSO_{4} y se evapora a sequedad. El
residuo recristaliza en metilciclohexano, se filtra el producto
formado y luego se lava 2 veces con 25 ml de metilciclohexano para
dar 28 g del compuesto esperado, F = 97ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
2.2
Se disuelven 5 g de ácido
3,5-difluorofenilacético en 50 ml de etanol y 3 ml
de H_{2}SO_{4} concentrado y se calienta a reflujo durante 2
horas. Se evapora a sequedad y luego se neutraliza con una
disolución saturada de K_{2}CO_{3}, después se extrae con AcOEt
y se evapora para obtener 5,0 g del compuesto esperado en forma de
líquido incoloro.
RMN CDCl_{3} (200 MHz): 1,27 ppm: t: 3H; 3,59
ppm: s: 2H; 4,18 ppm: q: 2H; 6,68-6,85 ppm: m:
3H.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 5,0 g de
3,5-difluorofenil acetato de etilo en 50 ml de
formiato de etilo. Se añaden 2,0 g de NaH al 60% en pequeñas
fracciones. Se vierte sobre una disolución de HCl 1N, y después se
extrae con AcOEt. El residuo se tritura en éter de petróleo y se
filtra el precipitado blanco restante y luego se evapora el
filtrado para obtener 3,3 g del compuesto esperado en forma de un
líquido.
RMN CDCl_{3} (200 MHz): 1,33 ppm: t: 3H; 4,34
ppm: q: 2H; 6,69-7,38 ppm: m: 4H; 12,16 ppm: m:
1H.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
2.3
Se disuelven 10 ml de
2-(3,5-dimetilfenil) acetato de etilo en 80 ml de
formiato de etilo. Se añaden 5 g de NaH al 50% en pequeñas
fracciones y después se agita a TA durante 12 horas. Se vierte sobre
una disolución de HCl 1N y luego se extrae con AcOEt y se evapora
para obtener el compuesto esperado, utilizado tal como en la
siguiente etapa.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
2.4
Se disuelven 8,9 ml de
p-metoxifenilacetato de etilo en 80 ml de formiato
de etilo. Se añaden en pequeñas fracciones 4,6 g de NaH al 50% y
después se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. Se vierte
sobre una disolución de HCl 1N, y después se extrae con AcOEt. Se
purifica por cromatografía en columna de sílice eluida con una
mezcla de AcOEt/heptano (05/95; v/v) para obtener 4,0 g del
compuesto esperado en forma líquida.
RMN CDCl_{3} (200 MHz): 1,30 ppm: t: 3H; 3,83
ppm: s: 3H; 4,29 ppm: q: 2H; 6,89-7,21 ppm: m:
5H.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
2.5
A 5 g de
2-[4-(benciloxi)fenil]acetato de metilo en 5,2 ml de
dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina, se
añaden 200 \mul de tetrametiletilendiamina y se agita a 130ºC
durante 3 horas. Después de enfriar a TA, se añade acetato de etilo
y 60 ml de cloruro de amonio, se agita durante 5 minutos, se separa
la fase orgánica y la fase acuosa se extrae dos veces con acetato
de etilo. Después de evaporar el solvato a presión reducida, y
posterior tratamiento con carbono activo, se recuperan 4,16 g del
compuesto esperado después de lavar el sólido con pentano.
RMN CDCl_{3} (200 MHz): 2,66 ppm: s: 3H; 3,62
ppm: s: 3H; 5,45 ppm: s: 2H; 6,91 ppm: d: 2H; 7,14 ppm: d: 2H; 7,55
ppm: m: 5H; 7,57 ppm: s: 1H.
\newpage
Preparación
2.6
Se disuelven 5 g de ácido
3-bromofenilacético en 80 ml de etanol, se añaden 3
ml de H_{2}SO_{4} concentrado y luego se calienta a reflujo
durante 2 horas. Se evapora el etanol, se neutraliza con una
disolución saturada de K_{2}CO_{3} y luego se extrae con AcOEt
y se seca sobre MgSO_{4}. Se obtienen 5,2 g del compuesto
esperado en forma líquida.
RMN CDCl_{3} (300 MHz): 1,18 ppm: t: 3H; 3,50
ppm: s: 2H; 4,08 ppm: q: 2H; 7,09-7,37 ppm: m:
4H.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 5,2 g del compuesto de la etapa
anterior en 70 ml de formiato de etilo y se añaden 1,7 g de NaH al
60% en pequeñas fracciones. Se deja con agitación a TA durante 5
horas. Se vierte sobre 100 ml de HCl 1N y luego se extrae con
AcOEt, se seca sobre MgSO_{4} y luego se evapora a sequedad. Se
obtienen 5,8 g del compuesto esperado en forma de un aceite.
RMN CDCl_{3} (300 MHz): 1,9 ppm: t: 3H; 4,20
ppm: q: 2H; 7,11-7,42 ppm: m: 5H; 12,06 ppm: d:
1H.
\vskip1.000000\baselineskip
Procediendo según las Preparaciones descritas
anteriormente, se obtienen los intermedios de fórmula (III)
reunidos en la tabla siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
2.28
Se disuelven 2,5 g de alcohol
6-cloropiperonílico en 80 ml de éter etílico. Se
enfría a 0ºC y después se añaden 1,9 ml de PBr_{3}. Se agita a
temperatura ambiente durante 18 horas. Se vierte sobre hielo y
después se extrae con AcOEt. Se lava con una disolución de NaCl
saturada. Se obtienen 3,3 g de polvo.
RMN CDCl_{3} (300 MHz): 4,47 ppm: s: 2H; 5,92
ppm: s: 2H; 6,77 ppm: s: 1H; 6,88 ppm: s: 1H.
Se disuelven 3,3 g del compuesto de la etapa
anterior en 70 ml de etanol y 15 ml de agua. Se añaden 1,8 g de KCN
y luego se calienta a reflujo durante 5 horas. El etanol se evapora,
se recoge en agua y después se extrae con AcOEt. Se seca sobre
MgSO_{4} y luego se evapora a sequedad. Se obtienen 2,4 g de
aceite.
RMN CDCl_{3} (300 MHz): 3,75 ppm: s: 2H; 6,02
ppm: s: 2H; 6,88 ppm: s: 1H; 6,95 ppm: s: 1H.
Se disuelven 2,4 g del compuesto de la etapa
anterior en 80 ml de etanol y 4 ml de H_{2}SO_{4} concentrado.
Se calienta a reflujo durante 48 horas. El etanol se evapora, se
recoge en agua y después se extrae con AcOEt. Se lava con una
disolución saturada de NaCl, se seca sobre MgSO_{4,} y después se
evapora a sequedad. Se obtienen 2,9 g de aceite que contiene 20%
aproximadamente de producto de partida.
RMN CDCl_{3} (300 MHz): 1,26 ppm: t (J=6,9):
3H; 3,68 ppm: s: 2H; 4,15-4,23 ppm: q (J=6,9): 2H;
5,98 ppm: s: 2H; 6,77 ppm: s: 1H; 6,87 ppm: s: 1H.
Se disuelven 2,9 g del compuesto de la etapa
anterior en 60 ml de formato de etilo. Se añaden 1,0 g de NaH al
60% y después se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. Se
vierten 100 ml de una disolución de HCl 1N y luego se extrae con
AcOEt, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora a sequedad. Se
obtienen 3,2 g de aceite utilizado tal cual a continuación.
Preparación
2.29
Se disuelven 10 g de ácido
3-hidroxifenilacético en 60 ml de metanol y 2,5 ml
de ácido sulfúrico concentrado. Se calienta a reflujo durante 2
horas. Se vuelve a temperatura ambiente y se evapora el metanol. Se
recoge el residuo en una disolución de K_{2}CO_{3} saturada. Se
extrae con AcOEt. Se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se
filtra y se evapora a sequedad. Se obtienen 11,1 g de aceite.
RMN DMSO (300 MHz): 3,57 ppm: s: 3H; 3,61 ppm:
s: 2H; 6,66 ppm: m: 3H; 7,09 ppm: m: 1H; 9,42 ppm: s: 1H.
Se disuelven 3 g del compuesto de la etapa
anterior en 13 ml de etanol. Se añaden 3,75 g de K_{2}CO_{3},
3,12 ml de cloruro de bencilo y una punta de espátula de
nBu_{4}NI. Se calienta a reflujo durante 6 horas. Se vuelve a
temperatura ambiente, se filtra sobre K_{2}CO_{3} y se evapora a
sequedad. Se recoge en AcOEt y se lava con agua. Se obtienen 5 g de
aceite.
RMN DMSO (300 MHz): 1,19 ppm: t: 3H; 3,64 ppm:
s: 2H; 5,08 ppm: s: 2H; 6,85-6,98 ppm: m: 2H;
7,22-7,51 ppm: m: 7H.
Se disuelven 5 g del compuesto de la etapa
anterior en 8 ml de dimetilformamida dimetilacetal (DMFDMA). Se
calienta a 135ºC durante 24 horas añadiendo 1 ml de DMFDMA cada 3
horas aproximadamente. Se evapora a sequedad. Se obtienen 6 g de
aceite.
\vskip1.000000\baselineskip
Procediendo según la Preparación 2.1, se
obtienen los intermedios de fórmula (IV) reunidos en la siguiente
tabla:
Preparación
3.13
Se disuelven 5,0 g de
2-cloro-4-bromotolueno
en 120 ml de CCl_{4}. Se añaden 4,3 g de NBS y 1,6 g de AIBN. Se
calienta a reflujo durante 15 horas, se añade agua, se separan las
dos fases y luego se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Se purifica por
cromatografía en columna de sílice eluida con éter de petróleo. Se
obtienen 3,8 g de líquido.
CDCl_{3} (300 MHz): 4,48 ppm: s: 2H;
7,23-7,36 ppm: m: 2H; 7,51 ppm: s: 1H.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 3,8 g del compuesto de la etapa
anterior en 70 ml de etanol y 15 ml de H_{2}O. Se añaden 1,7 g de
KCN y luego se calienta a reflujo durante 5 horas. El etanol se
evapora, se recoge en agua y después se extrae con AcOEt. Se
obtienen 2,5 g de aceite.
CDCl_{3} (300 MHz): 3,79 ppm: s: 2H;
7,35-7,49 ppm: m: 2H; 7,59 ppm: s: 1H.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 2,5 g del compuesto de la etapa B
anterior en 80 ml de etanol y 4 ml de H_{2}SO_{4} concentrado.
Se calienta a reflujo durante 4 días. Se evapora el etanol, se
recoge en una disolución de K_{2}CO_{3} saturada, se seca sobre
MgSO_{4} y luego se evapora a sequedad. Se obtienen 2,5 g de
líquido.
CDCl_{3} (300 MHz): 1,28 ppm: t (J=7,1): 3H;
3,73 ppm: s: 2H; 4,18 ppm: q (J=7,1): 2H; 7,18 ppm: m: 1H; 7,38
ppm: m: 1H; 7,56 ppm: s: 1H.
Se disuelven 2,8 g del compuesto de la etapa
anterior en 3,1 ml de reactivo de Bredereck. Se calienta a 100ºC
durante 15 horas, se evapora el exceso de reactivo. Se obtienen 2,9
g de aceite.
CDCl_{3} (300 MHz): 1,18 ppm: t (J=7,1): 3H;
2,72 ppm: s: 6H; 4,09 ppm: q (J=7,1): 2H; 7,15 ppm: m: 1H; 7,35
ppm: m: 1H; 7,54 ppm: m: 1H; 7,60 ppm: s: 1H.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan 25 g del compuesto de la Preparación
2.1 y 22,5 g del compuesto de la Preparación 1.1 en 75 ml de ácido
acético y se calienta a 40ºC durante 24 horas, y después a
60-65ºC durante 4 horas. Se enfría el medio de
reacción a TA y luego se vierte sobre 275 ml de agua. El precipitado
formado se recupera, se lava con 50 ml de agua, se recristaliza en
250 ml de MiBK y el agua residual se elimina por destilación
azeotrópica a presión atmosférica. El producto obtenido se lava 2
veces con 25 ml de MiBK y luego se seca a 40-45ºC a
presión reducida durante 24 horas para dar 20,33 g del compuesto
esperado después de cristalización en MiBK (20,33 g), F =
240ºC.
RMN DMSO (200 MHz): 2,51 ppm: s: 3H; 4,05 ppm:
s: 6H; 6,69-8,08 ppm: m: 7H.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 1,5 g del hidrocloruro de la
Preparación 1.2 en 50 ml de piridina. Se añaden 1,9 g del compuesto
de la Preparación 2.2 y se calienta a 70ºC durante 20 horas. Se
evapora a sequedad, después se recoge en agua y se extrae con
CH_{2}Cl_{2}. Se purifica por cromatografía en columna de sílice
eluida con una mezcla de AcOEt/heptano (50/50; v/v) para obtener
300 mg del compuesto esperado en forma de polvo, F = 189ºC
(descomposición).
RMN DMSO (300 MHz): 2,51 ppm: s: 3H; 3,70 ppm:
s: 3H; 7,04-8.68 ppm: m: 7H; 11,98 ppm: s: 1H.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 0,8 g del compuesto obtenido de la
Preparación 1.2 en 50 ml de piridina. Se añaden 0,8 g del compuesto
de la Preparación 2.3 y se calienta a 80ºC durante 20 horas. Se
evapora a sequedad y después se recoge en agua y se extrae con
CH_{2}Cl_{2}. Se purifica por cromatografía en columna de sílice
eluida con una mezcla de AcOEt/heptano (50/50; v/v) para obtener
500 mg del compuesto esperado, después de cristalización en
isopropanol.
RMN DMSO (200 MHz): 2,23 ppm: s: 6H; 2,49 ppm:
s: 3H; 3,73 ppm: s: 3H; 6,84-8,08 ppm: m: 7H; 9,98
ppm: s: 1H.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 2,5 g del compuesto de la
Preparación 1.3 en 70 ml de piridina. Se añaden 3,3 g del compuesto
de la Preparación 2.2 y se calienta a 100ºC durante 20 horas. Se
evapora a sequedad y luego se recoge en agua y AcOEt. Se filtra el
precipitado restante. Se cristaliza en isopropanol para obtener 1,35
g del compuesto esperado, F = 189ºC.
RMN CDCl_{3} (200 MHz): 3,91 ppm: s: 3H; 4,04
ppm s: 6H; 6,68-8,05 ppm: m: 7H.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se prepara a partir de los
compuestos de las Preparaciones 1.1 y 2.3, F = 210ºC.
RMN CDCl_{3} (200 MHz): 2,42 ppm: s: 6H; 2,54
ppm: s: 3H; 4,07 ppm: s: 6H; 7,00-8,08 ppm: m:
7H.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se prepara a partir de los
compuestos de las Preparaciones 1.1 y 2.7, F = 170ºC.
RMN CDCl_{3} (300 MHz): 2,51 ppm: s: 3H; 4,09
ppm: s: 3H; 4,11 ppm: s: 3H; 7,15-8,00 ppm: m:
7H.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se prepara a partir de los
compuestos de las Preparaciones 1.3 y 2.7, F = 130ºC.
RMN CDCl_{3} (300 MHz): 3,90 ppm: s: 3H; 4,07
ppm: s: 3H; 4,09 ppm: s: 3H; 6,93-7,98 ppm: m:
7H.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se prepara a partir de los
compuestos de las Preparaciones 1.11 y 2.7, F = 204ºC.
RMN CDCl_{3} (300 MHz): 2,51 ppm: s: 3H; 2,68
ppm: s: 3H; 4,10 ppm: s: 6H; 6,91 ppm: s: 1H; 7,05 ppm: s: 1H; 7,31
ppm: dd: 1H; 7,44 ppm: d: 1H; 7,52 ppm: d: 1H; 8,11 ppm: s: 1H.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 2,0 g del hidrocloruro obtenido en
la Preparación 1.1 en 50 ml de piridina. Se vuelven a añadir 2,1 g
de formil éster obtenido en la Preparación 2.4 y se calienta a 80ºC
durante 20 horas. Se evapora a sequedad y después se extrae con
CH_{2}Cl_{2} y se lava con agua. Se purifica por cromatografía
en columna de sílice eluida con una mezcla de
AcOEt/heptano/CH_{2}Cl_{2} (50/5050; v/v) para obtener 0,5 g del
compuesto esperado en forma de polvo.
RMN DMSO (200 MHz): 2,50 ppm: s: 3H; 3,86 ppm:
s: 3H; 4,05 ppm: s: 6H; 6,96-8,04 ppm: m: 8H.
Se añaden con agitación, a 5,36 g del compuesto
de la etapa anterior, disueltos en 60 ml de DCM, y a -78ºC, 18 ml
de BBr_{3} en disolución en DCM. Se deja que la mezcla vuelva a
temperatura ambiente. Esta mezcla se agita a continuación durante
24 horas a esta temperatura. El medio de reacción se diluye con una
mezcla de DCM y de MeOH. La disolución se evapora a presión
reducida. El producto bruto se recoge en DCM y se adsorbe sobre 16
g de sílice y se cromatografía en columna de sílice con una mezcla
(97/3; v/v) y luego (95/5; v/v) hasta (50/50; v/v) de DCM/MeOH. Se
recupera así un sólido que se pone en suspensión en una mezcla de
DCM/MeOH. Se enfría y se filtra la suspensión obtenida. Entonces,
se recoge el precipitado. Se recuperan así 4 g del compuesto
esperado que contiene 4% del compuesto de partida, F > 280ºC.
RMN DMSO (200 MHz): 2,3 ppm: s: 3H; 3,9 ppm: s:
3H; 4 ppm: s: 3H; 6,6 ppm: d: 2H; 7 ppm: d: 1H; 7,3 ppm: d: 1H; 7,5
ppm: d: 2H; 7,6 ppm: s: 1H; 8,1 ppm: s: 1H.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcla 1 g de
N,5-dimetil-1H-indol-2-amina
(Preparación 1.2) con 1,4 g del compuesto de la Preparación 2.5 y
10 ml de ácido acético, y luego se calienta a 100ºC durante 18
horas. Se evapora a sequedad a vacío y después se recoge con 20 ml
de CH_{2}Cl_{2} y 5 ml de H_{2}O. Se lleva el pH a 7 con NaOH
1N con agitación y luego se decanta, se lava la fase orgánica con
NaCl y luego se seca y evapora a sequedad. Se recoge el residuo
con 10 ml de Et_{2}O, se filtra con succión y luego se lava la
fase orgánica y se seca.
Se mezclan 0,800 g del compuesto de la etapa
anterior y 50 ml de TFA. Se calienta a 75ºC durante 1 hora 30
minutos. Se evapora a sequedad a vacío y después se recoge con 15 ml
de Et_{2}O y se seca, F = 186ºC.
RMN DMSO (300 MHz): 2,6 ppm: s: 3H; 3,8 ppm: s:
3H; 6,8 ppm: d: 2H; 7,1 ppm: d: 1H; 7,4 ppm: d: 1H; 7,6 ppm: d: 2H;
7,8 ppm: s: 1H; 8,2 ppm: s: 1H; 11,9 ppm: s: 1H.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 2,5 g del compuesto de la
Preparación 1.1 en 40 ml de ácido acético y 60 ml de piridina; se
añaden 3,5 g del compuesto de la Preparación 2.6 y luego se
calienta a 100ºC durante 15 horas. Se vierte el medio de reacción
en 200 ml de agua y se filtra el precipitado formado. Éste se recoge
con CH_{2}Cl_{2,} después se lava con una disolución saturada
de NaCl, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora a sequedad. Se recoge
el precipitado en una mezcla de AcOEt/ciclohexano (20/8; v/v)
después se filtra. Se obtienen 20 g del compuesto esperado, F =
215-216ºC.
Se disuelven 3g del compuesto obtenido en la
etapa anterior en 50 ml de
1-metil-2-pirrolidinona,
se añaden 1,4 g de CuCN y después se calienta a 200ºC durante 4
horas. Se vierte el medio de reacción en 100 ml de CH_{2}Cl_{2}
y después se filtra el precipitado formado. Se lava el filtrado con
una disolución de HCl 1N y después se seca sobre MgSO_{4}. El
producto obtenido se purifica por cromatografía sobre sílice
eluyendo con AcOEt/CH_{2}Cl_{2} (50/50; v/v) y luego
AcOEt/MeOH/NH_{3} (90/10/1; v/v/v). se recogen 2,2 g del compuesto
esperado en forma de polvo.
RMN CDCl_{3} (300 MHz): 2,52 ppm: s: 3H; 4,09
ppm: s: 3H; 4,12 ppm: s: 3H; 7,16 ppm: m: 8H.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 50 mg de sosa en 11 ml de etanol y
se añaden 0,2 g del compuesto preparado en el ejemplo anterior,
luego aproximadamente 100 ml de Ni de Raney y se hidrogena durante
24 horas a 50 psi (3,45 bares) de presión. Se filtra el catalizador
sobre celita® luego se lava con metanol y se evapora a sequedad. Se
recoge el residuo en una disolución de HCl 1N y después se extraen
las impurezas con AcOEt. Se alcaliniza a pH = 9 con una disolución
de K_{2}CO_{3} y después se extrae con AcOEt para obtener 90 mg
del compuesto esperado en forma de polvo.
RMN CDCl_{3} (300 MHz): 2,51 ppm: s: 3H; 3,91
ppm: s: 2H; 4,08 ppm: s: 6H; 7,13-8,09 ppm: m:
8H.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve 1 g de
3-(2,4-diclorofenil)-1,6-dimetil-1,9-dihidro[2,3-b]indol-2-ona
(compuesto 46) en 10 ml de DMF, se añaden 0,143 g de NaH al 95% y,
después de 30 minutos con agitación, 0,4 ml de bromacetato de
metilo. Después de 1 hora con agitación a TA, se evapora el medio
de reacción y luego se recoge el residuo con CH_{2}Cl_{2} y se
lava con una disolución de NaHCO_{3} y luego con una disolución de
NaCl. Se seca y luego se evapora para obtener 0,98 g del producto
esperado.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan 0,3 g del éster obtenido en el
ejemplo anterior y 30 ml de metilamina al 33% en EtOH. Después de 5
horas con agitación a TA, se evapora el medio de reacción, se recoge
el residuo con Et_{2}O y luego se filtra con succión y se seca
para obtener 0,260 g del compuesto esperado.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan 450 mg de
3-(3-cianofenil)-1,6-dimetil-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona,
10 ml de AcOH, 20 ml de piridina, 2,6 g de hipofosfito de sodio y
434 mg de Ni de Raney y luego se calienta 4 horas a 60ºC. Se filtra
con succión el medio de reacción y se evapora el filtrado; el
residuo se recoge en 50 ml de AcOEt/CH_{2}Cl_{2} (1/1; v/v), se
lava con agua, se seca y evapora para obtener el compuesto esperado,
F = 280ºC.
Se colocan 280 mg del compuesto obtenido en la
etapa A en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} y un mínimo de AcOH para
disolver el compuesto y se añaden 375 mg de
NaBH(OAc)_{3}, después se deja 18 horas con
agitación a TA. Se evapora el medio de reacción, se recoge el
residuo con AcOEt y después se filtra con succión para obtener 200
mg del compuesto esperado.
\vskip1.000000\baselineskip
Se colocan 280 mg del compuesto de la etapa A
del ejemplo anterior en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} y un mínimo de
AcOH para disolver el compuesto y después se añaden 375 mg de
NaBH(OAc)_{3}, y 0,064 ml de metilamina. Después de
18 horas con agitación a TA, se extrae 3 veces con 10 ml de agua y
luego se extrae la fase acuosa con AcOEt. Después de evaporar se
obtienen 15 mg del compuesto esperado.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 210 mg del compuesto del ejemplo
15, etapa A, en 5 ml de MeOH y se añaden 46 mg de hidrocloruro de
hidroxilamina en disolución en el mínimo de agua y se deja con
agitación durante 2 horas a TA. Se evapora a sequedad y luego el
residuo se cromatografía sobre sílice eluyendo con
AcOEt/CH_{2}Cl_{2} (2/8; v/v). Se obtienen 74 g del compuesto
esperado.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se prepara según los métodos
habituales por acción de la
N,1,5-trimetil-1H-indol-2-amina
sobre el
2-(3-bromofenil)-3-hidroxi-2-propenoato
de etilo.
RMN DMSO (200 MHz): 2,42 ppm: s: 3H; 3,69 ppm:
s: 3H; 7,04 ppm: d: 1H; 7,35 ppm: d: 1H; 7,05-7,08
ppm: m: 5H; 8,30 ppm: s: 1H; 11,91 ppm: s: 1H.
Se disuelven 500 mg del compuesto de la etapa
anterior, así como 140 mg de
1,3-bis(difenilfosfino)propano en 20
ml de MeOH anhidro. Se añaden 1,9 ml de trietilamina al 99,9%, 15 ml
de DMSO anhidro y luego 60 mg de Pd(OAc)_{2}. Se
hace burbujear CO en el medio de reacción durante 20 minutos y se
calienta a 75ºC durante una noche en atmósfera de CO. Se deja
volver a temperatura ambiente. Se vierte el medio de reacción sobre
200 ml de agua y después se extrae con AcOEt. Se seca la fase
orgánica sobre MgSO_{4}, se filtra y se evapora a sequedad. Se
purifica en columna de sílice eluida con una mezcla AcOEt/éter de
petróleo (v/v; 75/25). Se tritura el precipitado obtenido con una
mezcla AcOEt/éter de petróleo. Se obtienen 260 mg de un polvo.
RMN DMSO (300 MHz): 2,43 ppm: s: 3H; 3,70 ppm:
s: 3H; 3,88 ppm: s: 3H; 7,05 ppm: m: 1H; 7,35 ppm: d (J=8): 1H;
7,54 ppm: m: 1H; 7,74 ppm: m: 1H; 7,86 ppm: m: 1H; 8,02 ppm: m: 1H;
8,43 ppm: m: 1H; 11,94 ppm: s: 1H.
Este compuesto se prepara según métodos
habituales por acción de la
N,1,5-trimetil-1H-indol-2-amina
sobre el
2-(4-bromofenil)-3-hidroxi-2-propenoato
de etilo.
RMN DMSO (300 MHz): 2,35 ppm: s: 3H; 3,61 ppm:
s: 3H; 3,97 ppm: d: 1H; 7,03 ppm: d: 1H; 7,45-7,80
ppm: m: 5H; 8,32 ppm: s: 1H; 11,85 ppm: s: 1H.
Se desgasifica durante 10 minutos, 10 ml de THF,
y se añaden en atmósfera de argón 9,2 mg de
Pd_{2}(dba)_{3}, después 370 mg del compuesto de
la etapa anterior y luego 9,4 mg del ligando
(2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenil
y finalmente 2,2 ml de una disolución de
LiN(TMS)_{2} 1M en THF. Se agita en un tubo sellado
a 90ºC durante 20 horas. Se enfría el medio de reacción y luego se
añaden 10 ml de una disolución de HCl 1N y después se agita a
temperatura ambiente durante 10 minutos. Se separan las 2 fases, se
lava la fase acuosa con una disolución de AcOEt y luego se
alcaliniza una disolución de K_{2}CO_{3} saturada. Se filtra el
precipitado formado. Se obtienen 90 mg.
RMN DMSO (300 MHz): 2,40 ppm: s: 3H; 3,65 ppm:
s: 3H; 4,99 ppm: s: 2H; 6,57 ppm: m: 2H; 6,94 ppm: d (J=8,1): 1H;
7,29 ppm: d (J=8,1): 1H; 7,43 ppm: m: 2H; 7,60 ppm: s: 1H; 8,07 ppm:
s: 1H.
Se ponen en atmósfera de argón 13 mg de
Pd_{2}(dba)_{3}, 500 mg del compuesto del Ejemplo
18 etapa A, 11 mg del ligando
(2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenil,
3 ml de una disolución de LiN(TMS)_{2} 1M en THF,
127 mg de anilina y luego 10 ml de dioxano anhidro. Se agita en un
tubo sellado a 65ºC durante 24 horas. Se vuelve a temperatura
ambiente y después se añade AcOEt. Se lava la fase orgánica con una
disolución de NaCl saturada. Se purifica en columna de sílice
eluida con una mezcla AcOEt/éter de petróleo (v/v; 50/50) y luego
(v/v; 75/25). Se tritura el precipitado obtenido en éter. Se
obtienen 55 mg del compuesto esperado en forma de un precipitado, F
= 188-190ºC.
RMN DMSO (300 MHz): 2,42 ppm: s: 3H; 3,68 ppm:
s: 3H; 6,77-8,28 ppm: m: 14H; 12,00 ppm: s: 1H.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 0,6 g de
3-(2-cloro-4-bromofenil)-1,6-dimetil-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona
en 15 ml de NMP. Se añaden 0,27 g de CuCN y luego se calienta a
reflujo durante 5 horas. Se vierte el medio de reacción sobre
CH_{2}Cl_{2} y se lava con una disolución de NaCl saturada. Se
purifica por cromatografía en columna de sílice eluida con una
mezcla AcOEt/éter de petróleo (v/v; 75/25) luego AcOEt puro. Las
fracciones recuperadas se lavan con una disolución de HCl 1N para
eliminar un residuo de NMP. Se obtienen 50 mg del compuesto
esperado en forma de polvo.
RMN DMSO (300 MHz): 2,27 ppm: s: 3H; 3,70 ppm:
s: 3H; 7,08 ppm: d (J=8,1): 1H; 7,38 ppm: d (J=8,1): 1H; 7,67 ppm:
s: 1H; 7,85 ppm: d (J=8,2): 1H; 8,15 ppm: d (J=8,2): 1H; 8,45 ppm:
m: 2H; 12,11 ppm: s: 1H.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 400 mg del compuesto 60 en 20 ml de
THF anhidro. Se enfría el medio de reacción a 0ºC y después se
añaden 9,1 ml de CH_{3}Li 1,4M en THF en porciones. Se deja que
vuelva a temperatura ambiente y después se agita durante 2 horas.
Se vierte el medio de reacción sobre HCl 1N y después se lava con
AcOEt. La fase acuosa se alcaliniza con NaOH 5N y después se extrae
el producto con AcOEt. Se seca sobre MgSO_{4}. Se filtra y
evapora a sequedad. Se purifica en columna de sílice eluida con una
mezcla AcOEt/éter de petróleo (v/v; 80/20), luego con AcOEt puro.
Se obtienen 40 mg del compuesto esperado, F =
258-260ºC.
RMN DMSO (300 MHz): 2,43 ppm: s: 3H; 2,63 ppm:
s: 3H; 3,70 ppm: s: 3H; 7,03-8,43 ppm: m: 8H; 11,92
ppm: s: 1H.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 500 mg del compuesto del Ejemplo 18
etapa A, 180 mg de 2-aminopiridina, 315 mg de
NaOtBu, 50 mg de Pd_{2}(dba)_{3} y 95 mg de
Xantphos en 7 ml de dioxano (en un tubo sellado). Se desgasifica el
medio de reacción durante 30 minutos y después se calienta a 100ºC
durante una noche. Se vuelve a temperatura ambiente. Después de
purificar en columna de sílice eluida con acetato de etilo, se
obtienen 380 mg de polvo, F.= 250-252ºC.
RMN DMSO (300 MHz): 2,42 ppm: s: 3H; 3,70 ppm:
s: 3H; 6,71-8,27 ppm: m: 12H; 9 ppm: s: 1H; 11,88
ppm: s: 1H.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 0,1 g del compuesto 66 (ejemplo 9)
en 10 ml de DMF. Se añaden 90 ml de K_{2}CO_{3} y después 0,12
ml de bromoacetonitrilo. Se calienta a 90ºC durante 48 horas. Se
vierte el medio de reacción en una disolución de NH_{4}Cl
saturada, se alcaliniza con sosa, luego se extrae con AcOEt. Se
purifica por cromatografía en columna de sílice eluida con una
mezcla AcOEt/éter de petróleo (v/v; 75/25). Se obtienen 20 mg de
polvo. F = 195-196ºC
RMN DMSO (300 MHz): 2,73 ppm: s: 3H; 4,27 ppm:
s: 6H; 5,02 ppm: s: 2H; 7,09-8,26 ppm: m: 8H.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 200 mg del compuesto del ejemplo 18
en 10 ml de MeOH. Se añaden 2 ml de agua y después 97 mg de LiOH,
H_{2}O. Se calienta a 80ºC durante 20 horas. Se deja volver a
temperatura ambiente. Se evapora el MeOH, se recoge en agua y
después se lava la fase acuosa con AcOEt. La fase acuosa se
alcaliniza con NaOH 5N y después se extrae con AcOEt. Se seca la
fase orgánica sobre MgSO_{4}, se filtra y se evapora a sequedad.
Se tritura el precipitado obtenido con una mezcla éter de
petróleo/AcOEt (2%). Se filtra y se seca el precipitado. Se
obtienen 40 mg de un polvo.
RMN DMSO (300 MHz): 2,42 ppm: s: 3H; 3,70 ppm:
s: 3H; 7,04-8,42 ppm: m: 8H; 11,93 ppm: s: 1H; 12,87
ppm: m: 1H.
Se disuelven 200 g del compuesto de la etapa
anterior en 20 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se añaden 0,06 ml de
morfolina, 340 mg de BOP y 10 ml de DMF. Se agita el medio de
reacción a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. Se
vierte el medio de reacción sobre NH_{4}Cl saturado y se extrae
con AcOEt. Se hace un lavado ácido-básico y después
se lava el precipitado obtenido con una mezcla iPrOH/éter de
petróleo (v/v; 50/50). Se obtienen 90 mg de polvo. F =
296-298ºC
RMN DMSO (300 MHz): 2,42 ppm: s: 3H;
3,38-3,62 ppm: s: 8H; 3,69 ppm: s: 3H;
7,03-8,42 ppm: m: 8H; 11,92 ppm: s: 1H.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se prepara mediante métodos
habituales.
RMN DMSO (300 MHz): 2,31 ppm: s: 6H; 3,69 ppm:
s: 3H; 6,91 ppm: s: 1H; 7,28-7,44 ppm: m: 4H; 8,15
ppm: d: 1H; 8,38 ppm: s: 1H; 12,30 ppm: s: 1H.
Se disuelven 2,0 g del compuesto de la etapa
anterior en 50 ml de N-metilpirrolidinona. Se
vuelven a añadir 0,9 g de CuCN y luego se calienta a 200ºC durante
24 horas. Se vierte el medio de reacción sobre CH_{2}Cl_{2} y
luego se lava con una disolución de HCl saturada 1N. Se adsorbe el
producto sobre sílice y se purifica por cromatografía en columna
eluida con una mezcla AcOEt/éter de petróleo (v/v; 50/50), después
AcOEt puro y luego AcOEt/MeOH 2%. Se obtienen 1,2 g de polvo.
RMN DMSO (300 MHz): 2,31 ppm: s: 6H; 3,70 ppm:
s: 3H; 6,93 ppm: s: 1H; 7,33 ppm: s: 2H; 7,58 ppm: m: 2H; 8,42 ppm:
m: 2H; 12,55 ppm: s: 1H.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 600 mg del compuesto 46 en 10 ml de
DMF. Se añaden 42 mg de NaH 95%. Se agita durante 30 minutos a TA y
después se añaden 230 mg de bromoacetonitrilo. Se agita 18 horas a
TA. Se concentra hasta la mitad y se precipita por adición de agua.
Se obtienen 200 mg del producto esperado, F = 270ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se disuelven 0,5 g del compuesto 46 en 5 ml de
DMF, se añaden 107 mg de NaH 95% y se agita 10 minutos a TA. Se
añaden 1,25 g de
2-(3-bromopropil)-1H-isoindol-1,3(2H)diona
y se agita 18 horas a TA. Se evapora, se recoge en
CH_{2}Cl_{2}, se lava con NaCl y luego con H_{2}O. Se
cromatografía sobre sílice eluyendo con CHCl_{3}/MeOH (v/v;
98/2). Se obtienen 160 mg del producto esperado, F = 249ºC.
Se mezclan 180 mg del compuesto de la etapa
anterior, 3,2 ml de THF, 5 ml de EtOH y 33 \mul de hidrato de
hidrazina. Se calienta a reflujo 18 horas, se filtra con succión y
se evapora la fase HCl. Se seca. Se obtienen 16 mg del producto
esperado, F = 198ºC.
Se disuelven 695 mg del compuesto 46 en 7 ml de
DMF. Se añaden 99 mg de NaH al 95%. Se agita 15 minutos a TA. Se
añaden 813 mg de
2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-pirano
y se agita 18 horas a TA. Se evapora a sequedad, se recoge en
CH_{2}Cl_{2}, se lava con NaCl y luego con H_{2}O. Se seca y
se evapora. Se cromatografía con CHCl_{3}/MeOH (v/v; 98/2). Se
obtienen 390 mg del producto esperado, F = 161ºC.
Se mezclan 295 mg del producto de la etapa
anterior, 1,21 mg de ácido p-tolueno sulfónico y 10
ml de EtOH 95. Se calienta a reflujo durante 8 horas, se vapora a
sequedad. Se lava el sólido con NaHCO_{3}, después con H_{2}O,
y se seca. Se obtienen 198 mg del producto esperado, F = 240ºC.
Se disuelven 400 mg de
3-(2,4-dimetilfenil)-1,6-dimetil-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona
(compuesto 101) en 10 ml de DMF. Se añaden 31 mg de NaH 95%, y se
agita 30 minutos a TA. Se añaden 380 \mul de yoduro de metilo y
se agita 18 horas a TA. Se evapora a sequedad. Se recoge en
CH_{2}Cl_{2}, se lava con NaCl y luego con H_{2}O, se seca y
se evapora. Se recoge con Et_{2}O, se filtra con succión, se seca.
Se obtienen 300 g del producto esperado, F = 150ºC.
Se prepara una mezcla de 10 ml de DMF anhidro y
0,6 ml de metanol anhidro al que se añaden 0,5 g de NaH al 60%. Al
finalizar el desprendimiento gaseoso se añaden 0,43 g del compuesto
59 y luego se calienta a 80ºC durante 24 horas. Se vierte el medio
de reacción en una disolución saturada de NH_{4}Cl y luego se
filtra el precipitado formado y se lava con una mezcla
isopropanol/éter de petróleo (v/v; 50/50). Se obtienen 0,35 g del
compuesto esperado.
RMN DMSO (300 MHz): 2,46 ppm: s: 3H; 3,72 ppm:
s: 3H; 3,87 ppm: s: 3H; 6,98-7,15 ppm: m: 3H;
7,3-7,6 ppm: m: 2H; 7,68 ppm: s: 1H; 8,15 ppm: s:
1H; 11,95 ppm: s: 1H.
\global\parskip1.000000\baselineskip
La tabla siguiente ilustra las estructuras
químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos según la
invención. En esta tabla Me representa un metilo, Et representa un
etilo, tBu representa un terc-butilo y Bn representa un
bencilo.
\newpage
- Compuesto 16:
- RMN DMSO (300 MHz): 2,3 ppm: s: 6H; 2,4 ppm: s: 3H; 3,67 ppm: s: 3H; 6,9 ppm: s: 1H; 7 ppm: d: 1H; 7,3 ppm: m: 3H; 7,7 ppm: s: 1H; 8,26 ppm: s: 1H; 11,9 ppm: s: 1H.
- Compuesto 29:
- RMN CDCl_{3} (300 MHz): 3,93 ppm: s: 3H; 4,09 ppm: s: 6H; 6,89 ppm: d: 1H; 6,92 ppm: dd: 1H; 7,3 ppm: dd: 1H; 7,38 ppm: d: 1H; 7,51 ppm: d: 1H; 7,62 ppm: d: 1H; 7,94 ppm: s: 1H.
- Compuesto 31:
- RMN DMSO (300 MHz): 4 ppm: s: 3H; 4,15 ppm: s: 3H; 7,23 ppm: dd: 1H; 7,42 ppm: d: 1H; 7,47 ppm: dd: 1H; 7,68 ppm: d: 1H; 7,78 ppm: d: 1H; 7,88 ppm: d: 1H; 8,23 ppm: s: 1H.
- Compuesto 36:
- RMN CDCl_{3} (300 MHz): 3,83 ppm: s: 3H; 7,29-7,49 ppm: m: 6H; 7,76 ppm: m: 1H; 8,03 ppm: s: 1H; 8,59 ppm: s: 1H.
- Compuesto 37:
- RMN DMSO (300 MHz): 2,41 ppm: s: 6H; 2,63-2,68 ppm: m: 4H; 2,89 ppm: t (J=5,8): 2H; 3,77-3,82 ppm: m: 4H; 4,08 ppm: m: 6H; 4,24 ppm: t (J=5,8): 2H; 6,95-8,05 ppm: m: 7H.
- Compuesto 42:
- RMN DMSO (200 MHz): 2,41 ppm: s: 3H; 3,7-4,5 ppm: se: 1H; 3,97 ppm: s: 3H; 4,07 ppm: s: 3H; 6,65 ppm: d: 1H; 7-7,3 ppm: m: 4H; 7,4 ppm: d: 1H; 7,7 ppm: s: 1H; 8,25 ppm: s: 1H.
- Compuesto 46:
- RMN DMSO (300 MHz): 2,5 ppm: s: 3H; 3,7 ppm: s: 3H; 7,1 ppm: d: 1H; 7,3-7,5 ppm: m: 3H; 7,7 ppm: d: 2H; 8,1 ppm: s: 1H; 11,9 ppm: s: 1H.
- Compuesto 47:
- RMN CDCl_{3} (300 MHz): 1,45 ppm: s: 9H; 2,5 ppm: s: 3H; 4,1 ppm: s: 6H; 6,7 ppm: d: 1H; 7,2 ppm: d: 1H; 7,3 ppm: d: 1H; 7,5 ppm: d: 1H; 7,6 ppm: d: 1H; 8 ppm: s: 1H.
- Compuesto 50:
- RMN CDCl_{3} (300 MHz): 1,7 ppm: m: 2H; 2,5 ppm: s: 3H; 4,1 ppm: s: 6H; 7,1 ppm: d: 1H; 7,3 ppm: m: 2H; 7,4 ppm t: 1H; 7,6 ppm: m: 2H; 7,7 ppm: s: 1H; 8,1 ppm: s: 1H.
- Compuesto 55:
- RMN DMSO (300 MHz): 2,43 ppm: s: 3H; 3,69 ppm: s: 6H; 3,83 ppm: s: 6H; 7,03 ppm: d: 1H; 7,11 ppm: s: 2H; 7,33 ppm: d: 1H; 7,71 ppm: s: 1H; 8,37 ppm: s: 1H; 11,86 ppm: s: 1H.
- Compuesto 58:
- RMN DMSO (300 MHz): 2,43 ppm: s: 3H; 3,70 ppm: s: 3H; 7,05: d: 1H; 7,3 ppm: d: 1H; 7,73 ppm: s: 1H; 7,8 ppm: d: 2H; 8,03 ppm: d: 2H; 8,54 ppm: s: 1H; 12 ppm: s: 1H.
- Compuesto 59:
- RMN DMSO (300 MHz): 2,40 ppm: s: 3H; 3,67 ppm: s: 3H; 7,02-7,06: m: 1H; 7,24-7,28 ppm: m: 1H; 7,34 ppm: d: 1H; 7,42-7,47 ppm: m: 2H; 7,63 ppm: s: 1H; 8,1 ppm: s: 1H; 11,95 ppm: se: 1H.
- Compuesto 61:
- RMN DMSO (300 MHz): 2,40 ppm: s: 3H; 3,25 ppm: s: 6H; 7,02: d: 1H; 7,23-7,36 ppm: m: 3H; 7,61-7,68 ppm: m [sea 7,05 ppm: d (J=8,1): 1H; 7,35 ppm: d (J=8,1): 1H; 7,73 ppm: s: 1H; 7,78 ppm: m: 4H]: 3H; 8,3 ppm: s: 1H.
- Compuesto 62:
- RMN DMSO (300 MHz): 2,43 ppm: s: 3H; 3,70 ppm: s: 3H; 3,88 ppm: s: 3H; 7,05-8,50 ppm: m: 8H; 11,97 ppm: s: 1H.
- Compuesto 63:
- RMN DMSO (300 MHz): 2,41 ppm: s: 3H; 3,66 ppm: s: 3H; 6,75-9,80 ppm: m: 8H; 11,87 ppm: s: 1H.
- Compuesto 64:
- RMN DMSO (300 MHz): 2,42 ppm: s: 3H; 3,67 ppm: s: 3H; 4,88 ppm: m: 2H; 6,47-8,16 ppm: m: 8H [sea 6,49ppm: d (J=7,5): 1H; 6,84 ppm: d (J=7,5): 1H; 6,92-7,15 ppm: m: 3H; 7,34 ppm: d (J=8,1): 1H; 7,65 ppm: m; 1H; 8,18 ppm: m: 1H]; 11,82 ppm: m: 1H.
- Compuesto 65:
- RMN DMSO (300 MHz): 2,43 ppm: s: 3H; 3,707 ppm: s: 3H; 7,04-8,47 ppm: m: 8H; 11,95 ppm: s: 1H.
- Compuesto 73:
- RMN DMSO (300 MHz): 2,3 ppm: s: 3H; 4 ppm: s: 3H; 4,1 ppm: s: 3H; 6,8 ppm: d: 1H; 6,9 ppm: s: 1H; 7,2 ppm: d: 1H; 7,3 ppm: d: 1H; 7,5 ppm: d: 1H; 7,7 ppm: s: 1H; 8,1 ppm: s: 1H; 9,9 ppm: se: 1H.
- Compuesto 77:
- RMN DMSO (200 MHz): 2,4 ppm: s: 3H; 3,7 ppm: s: 3H; 3,8 ppm: s: 6H; 6,9 ppm: d: 1H; 7 ppm: d: 1H; 7,2-7,3 ppm: m: 3H; 7,4 ppm: s: 1H; 8,3 ppm: s: 1H.
- Compuesto 80:
- RMN DMSO + TFA (200 MHz): 2,4 ppm: s: 3H; 2,8 ppm: s: 3H; 3,8 ppm: s: 3H; 4,3-4,5 ppm: dd: 2H; 7,1 ppm: d: 1H; 7,3-7,6 ppm: m: 3H; 7,7 ppm: s: 1H; 7,9 ppm: d: 1H; 8 ppm: s: 1H; 8,4 ppm: s: 1H.
- Compuesto 81:
- RMN DMSO (200 MHz): 2,3 ppm: s: 3H; 3,6 ppm: s: 3H; 4,4 ppm d: 2H; 5,1 ppm: m: 1H; 7 ppm: d: 1H; 7,15-7,3 ppm: m: 3H; 7,58-7,7 ppm: m: 3H; 8,2 ppm: s: 1H; 11,8-12 ppm: se: 1H.
- Compuesto 82:
- RMN DMSO (200 MHz): 2,4 ppm: s: 3H; 3,6 ppm: s: 3H; 3,8 ppm: s: 3H; 6,95 ppm: d: 1H; 7,05 ppm: d: 1H; 7,15 ppm: d: 1H; 7,6-7,8 ppm: m: 2H; 8 ppm: s: 1H; 8,3 ppm: s: 1H; 11,8 ppm: s: 1H.
- Compuesto 85:
- RMN DMSO (200 MHz): 2,3 ppm: s: 3H; 2,6 ppm: d: 3H; 3,8 ppm: s: 3H; 5,2 ppm: s: 2H; 7 ppm: d: 1H; 7,3 ppm: d: 1H; 7,4 ppm: m: 2H; 7,6 ppm: s: 2H; 8,1 ppm: s: 1H; 8,4 ppm: d: 1H.
- Compuesto 87:
- RMN DMSO/TFA (200 MHz): 2,4 ppm: s: 3H; 3,6 ppm: s: 3H; 3,95 ppm: s: 3H; 7 ppm: d: 1H; 7,15-7,35 ppm: m: 2H; 7,65 ppm: s: 1H; 8,05 ppm: s: 1H; 8,1 ppm: s: 1H; 8,45 ppm: s: 1H.
- Compuesto 88:
- RMN DMSO/TFA (200 MHz): 4,05 ppm s: 3H; 4,25 ppm: s: 3H; 7,6-7,9 ppm: m: 4H; 8,15 ppm: d: 1H; 8,25 ppm: s: 1H; 8,5 ppm: s: 1H; 8,7 ppm: s: 1H.
- Compuesto 94:
- RMN DMSO (300 MHz): 2,73 ppm: s: 3H; 4,27 ppm: s: 6H; 5,02 ppm: s: 2H; 7,09-8,26 ppm: m: 8H.
- Compuesto 97:
- RMN DMSO/TFA (200 MHz): 2,4 ppm: s: 3H; 2,95 ppm: t: 2H; 4 ppm: s: 3H; 4,6 ppm: t: 2H; 7,2 ppm: d: 1H; 7,4-7,7 ppm: m: 3H; 7,75 ppm: s: 2H; 8,2 ppm: s: 1H.
- Compuesto 98:
- RMN DMSO/TFA (200 MHz): 2,4 ppm: s: 3H; 3,6 ppm: s: 3H; 3,7 ppm: s: 3H; 3,8 ppm: s: 3H; 6,95 ppm: s: 1H; 7-7,1 ppm: m: 2H; 7,35 ppm: d: 1H; 7,6 ppm: s: 1H; 8,05 ppm: s: 1H.
- Compuesto 99:
- RMN DMSO/TFA (200 MHz): 2,3 ppm: s: 3H; 3,7 ppm: s: 3H; 3,75 ppm: s: 3H; 3,9 ppm: s: 3H; 4,05 ppm: s: 3H; 6,85 ppm: s: 1H; 7 ppm: s: 1H; 7,05 ppm: s: 1H; 7,4 ppm: d: 1H; 7,6 ppm: s: 1H; 8 ppm: s: 1H.
- Compuesto 100:
- RMN DMSO/TFA (200 MHz): 2,4 ppm: s: 3H; 3,65 ppm: s: 3H; 3,7 ppm: s: 3H; 3,8 ppm: s: 3H; 6,95 ppm: s: 1H; 7,05 ppm: d: 1H; 7,2 ppm: s: 1H; 7,35 ppm: d: 1H; 7,65 ppm: s: 1H; 8,05 ppm: s: 1H.
- Compuesto 101:
- RMN DMSO/TFA (200 MHz): 2,2 ppm: s: 3H; 2,3 ppm: s: 3H; 2,4 ppm: s: 3H; 3,75 ppm: s: 3H; 7-7,2 ppm: m: 4H; 7,4 ppm: d: 1H; 7,7 ppm: s: 1H; 8 ppm: s: 1H.
- Compuesto 103:
- RMN DMSO/TFA (200 MHz): 2,3 ppm: s: 3H; 2,45 ppm: s: 3H; 2,5 ppm: s: 3H; 3,7 ppm: s: 3H; 7,1 ppm: d: 1H; 7,2 ppm: d: 1H; 7,4 ppm: d: 1H; 7,5 ppm: d: 1H; 7,6 ppm: s: 1H; 7,75 ppm: s: 1H; 8,35 ppm: s: 1H.
- Compuesto 112:
- RMN DMSO (300 MHz): 2,41 ppm: s: 3H; 2,46 ppm: s: 3H; 2,69-2,72 ppm: m: 4H; 3,19-3,28 ppm: m: 4H; 3,76 ppm: s: 3H; 6,93 ppm: dd: 1H; 7,09 ppm: d: 1H; 7,15 ppm: d: 1H; 7,28 ppm: d: 1H; 7,33 ppm: m: 2H; 7,61 ppm: s: 1H; 8,19 ppm: s: 1H.
- Compuesto 114:
- RMN DMSO (300 MHz): 3,69 ppm: s: 3H; 7,4 ppm: m: 4H; 7,67 ppm d: 1H; 8,09 ppm: d: 1H; 8,29 ppm: s: 1H; 12,28 ppm: s: 1H.
- Compuesto 116:
- RMN DMSO (300 MHz): 2,41 ppm: s: 3H; 3,67 ppm: s: 3H; 6,12 ppm: s: 2H; 7,02 ppm: s: 1H; 7,10 ppm: s: 1H; 7,19 ppm: s: 1H; 7,36 ppm: d: 1H; 7,63 ppm: s: 1H; 8,05 ppm: s: 1H; 11,92 ppm: s: 1H.
- Compuesto 117:
- RMN DMSO (300 MHz): 2,42 ppm: s: 3H; 3,68 ppm: s: 3H; 3,78 ppm: s: 6H; 6,41-8,37 ppm: m: 7H; 11,89 ppm: s: 1H.
- Compuesto 119:
- RMN DMSO (200 MHz): 2,4 ppm: s: 3H; 3,7 ppm: s: 3H; 7-7,2 ppm: m: 3H; 7,4 ppm: d: 1H; 7,7 ppm: s: 1H; 7,8 ppm: d: 2H; 8,4 ppm: s: 1H.
- Compuesto 122:
- RMN DMSO (300 MHz): 2,50 ppm: s: 6H; 3,79 ppm: s: 3H; 4,03 ppm: m: 2H; 6,92-8,28 ppm: m: 7H; 12,46 ppm: s: 1H.
- Compuesto 124:
- RMN DMSO (300 MHz): 2,43 ppm: s: 3H; 3,98 ppm: s: 3H; 4,08 ppm: s: 3H; 7,06-7,16 ppm: m: 8H.
- Compuesto 125:
- RMN DMSO (300 MHz): 2,31 ppm: s: 6H; 3,69 ppm: s: 3H; 6,91 ppm: s: 1H; 7,28-7,44 ppm: m: 4H; 8,15 ppm: d: 1H; 8,38 ppm: s: 1H; 12,30 ppm: s: 1H.
- Compuesto 126:
- RMN DMSO (300 MHz): 2,43 ppm: s: 3H; 3,70 ppm: s: 3H; 7,05-8,88 ppm: m: 8H; 11,97 ppm: s: 1H.
\newpage
- Compuesto 128:
- RMN DMSO (300 MHz): 3,61 ppm: s: 3H; 3,78 ppm: s: 3H; 6,83 ppm: dd: 1H; 7,33-7,48 ppm: m: 4H; 7,66 ppm: d: 1H; 8,17 ppm: s: 1H; 11,91 ppm: s: 1H.
- Compuesto 129:
- RMN DMSO (300 MHz): 2,42 ppm: s: 3H; 3,69 ppm: s: 3H; 5,15 ppm: s: 2H; 6,93-8,36 ppm: m: 13H; 11,88 ppm: s: 1H.
- Compuesto 130:
- RMN DMSO (300 MHz): 2,42 ppm: s: 3H; 3,68 ppm: s: 3H; 6,67 ppm: dd: 1H; 7,02 ppm: dd: 1H; 7,03-7,24 ppm: m: 3H; 7,34 ppm: d: 1H; 7,68 ppm: s: 1H; 8,25 ppm: s: 1H; 9,26 ppm: se: 1H; 11,85 ppm: se: 1H.
- Compuesto 131:
- RMN DMSO (300 MHz): 2,43 ppm: s: 3H; 7,05-8,61 ppm: m: 7H; 12,00 ppm: s: 1H.
- Compuesto 134:
- RMN DMSO (300 MHz): 2,43 ppm: s: 3H; 4,02 ppm: s: 3H; 7,06 ppm: dd: 1H; 7,29 ppm: se: 1H; 7,35 ppm: d: 1H; 7,72 ppm: s: 1H; 7,84-7,94 ppm: m: 5H; 8,45 ppm: s: 1H.
- Compuesto 138:
- RMN DMSO (300 MHz): 1,71 ppm: s: 3H; 2,44 ppm: s: 3H; 2,64 ppm: s: 3H; 4,02 ppm: s: 3H; 4,20 ppm: s: 3H; 7,12 ppm: d: 1H; 7,48-7,56 ppm: m: 2H; 7,76 ppm: m: 1H; 7,87 ppm: d: 1H; 8,03 ppm: d: 1H; 8,35 ppm: m: 1H; 8,46 ppm: s: 1H.
- Compuesto 140:
- RMN DMSO (300 MHz): 2,79 ppm: s: 3H; 3,69 ppm: s: 3H; 6,83 ppm: t: 1H; 7,03 ppm: dd: 1H; 7,34 ppm: d: 1H; 7,66-7,80 ppm: m: 5H; 8,27 ppm: s: 1H; 8,49 ppm: d: 1H; 9,63 ppm: s: 1H; 11,84 ppm: s: 1H.
- Compuesto 141:
- RMN DMSO (300 MHz): 2,45 ppm: s: 3H; 4,04 ppm: s: 3H; 5,22 ppm: s: 2H; 5,87 ppm: s: 2H; 7,01-9,31 ppm: m: 8H.
- Compuesto 142:
- RMN DMSO (300 MHz): 2,21 ppm: s: 6H; 2,43 ppm: s: 3H; 2,64 ppm: t: 2H; 3,99 ppm: s: 3H; 4,62 ppm: t: 2H; 6,67-8,29 ppm: m: 8H; 9,27 ppm: s: 1H.
- Compuesto 145:
- RMN DMSO/TFA (200 MHz): 2,4 ppm: s: 3H; 3,7 ppm: s: 3H; 6,9-7,1 ppm: m: 2H; 7,3-7,45 ppm: m: 3H; 7,5-7,7 ppm: m: 2H; 8,35 ppm: s: 1H.
- Compuesto 148:
- RMN DMSO (300 MHz): 2,40 ppm: s: 3H; 3,67 ppm: s: 3H; 7,04 ppm: d: 1H; 7,35 ppm: m: 2H; 7,57 ppm: dd: 1H; 7,63 ppm: s: 1H; 7,77 ppm: d: 1H; 8,12 ppm: s: 1H; 11,96 ppm: s: 1H.
- Compuesto 150:
- RMN DMSO (300 MHz): 2,43 ppm: m: 2H; 2,51 ppm: s: 3H; 4,10-4,30 ppm: m: 4H; 7,17-8,20 ppm: m: 7H.
- Compuesto 155:
- RMN DMSO (300 MHz): 1,36 ppm: t (J=7,0): 3H; 4,02 ppm: s: 3H; 4,34 ppm: q (J=7,0): 2H; 5,97 ppm: s: 2H; 7,48 ppm: m: 2H; 7,70 ppm: s: 1H; 7,88 ppm: d (J=8,6): 1H; 7,98 ppm: dd (J=1,5; J=8,6): 1H; 8,47 ppm: s: 1H; 8,61 ppm: s: 1H.
- Compuesto 156:
- RMN DMSO (300 MHz): 1,33 ppm: t (J=7): 3H; 3,70 ppm: s: 3H; 4,32 ppm: q (J=7): 2H; 7,41 ppm: m: 2H; 7,46 ppm: d (J=8,5): 1H; 7,67 ppm: s: 1H; 7,86 ppm: d (J=8,5): 1H; 8,34 ppm: s: 1H; 8,53 ppm: s: 1H; 12,46 ppm: s: 1H.
- Compuesto 159:
- RMN DMSO (300 MHz): 2,42 ppm: s: 3H; 3,69 ppm: s: 3H; 7,05 ppm: d (J=7,0): 1H; 7,21 ppm: d (J=7,29): 1H; 7,37 ppm: d (J=8,15): 2H; 7,51 ppm: d (J=2,6): 1H; 7,54 ppm: s: 1H; 7,64 ppm: s: 1H; 8,14 ppm: s: 1H; 8,34 ppm: d (J=7,22): 2H; 10,71 ppm: s: 1H; 12,03 ppm: s: 1H.
- Compuesto 160:
- RMN DMSO (300 MHz): 2,40 ppm: s: 3H; 3,17 ppm: m: 4H; 3,66 ppm: s: 3H; 3,75 ppm: m: 4H; 6,94 ppm: dd (J=2,45; J=8,60): 1H; 7,03 ppm: m: 2H; 7,23 ppm: d (J=8,51): 1H; 7,34 ppm: d (J=8,12): 1H; 7,62 ppm: s: 1H; 8,02 ppm: s: 1H; 11,87 ppm: s: 1H.
- Compuesto 166:
- DMSO: 3,73 ppm: s: 3H; 3,97 ppm: s: 3H; 7,56 ppm: d: 1H; 7,63 ppm: d: 1H; 7,95 ppm: d: 1H; 8,07 ppm: m: 2H; 8,73 ppm: s: 1H; 8,92 ppm: s: 1H; 12,57 ppm: s: 1H.
Los compuestos según la invención han sido
objetivo de ensayos farmacológicos que permiten determinar su
actividad anticancerosa.
Los compuestos de fórmula (I) según la presente
invención se han ensayado in vitro sobre una línea celular
humana de cáncer de mama: la línea
MDA-MB-231 disponible en la American
Type Culture Collection (referencia HTB26).
La evaluación del efecto antiproliferativo se ha
efectuado según J.M. Derocq et al., FEBS Letters, 1998, 425,
419-425: se mide el nivel de incorporación de la
[3H]timidina en el ADN de las células tratadas, después de
96 horas de incubación de un compuesto de fórmula (I). La
concentración inhibidora 50 (CI_{50}) se define como la
concentración que inhibe la proliferación celular en un 50%.
Los compuestos según la invención presentan una
CI 50 generalmente inferior a 10 \muM sobre la línea
MDA-MB-231.
Los compuestos de fórmula (I) se han ensayado
igualmente sobre otra línea celular humana de cáncer de mama, la
línea multirresistente MDR, (del inglés
multi-drug-resistant) y denominada
MDA-A_{1}. Esta línea está descrita por E.
Collomb, C. Dussert y P.M. Martin en Cytometry, 1991, 12(1),
15-25.
El término "multirresistente" que califica
esta línea, significa que de manera general dicha línea es poco
sensible a los fármacos para quimioterapia comúnmente utilizados y,
en particular, a los antimitóticos de origen natural tales como
paclitaxel, vincristina, vinblastina.
Los compuestos según la invención presentan una
CI_{50} generalmente inferior a 10 \muM sobre la línea
multirresistente MDA-A_{1}.
Los compuestos según la invención se han
ensayado igualmente in vivo en modelos murinos de xenógrafos
de tumores humanos según los métodos descritos en la bibliografía:
Mooberry SL et al., Int. J. Cancer, 2003, 104 (4),
512-521; Polin L et al., Invest. New Drugs,
2002, 20 (1), 13-22; Corbett TH et al.,
Invest. New Drugs, 1999, 17 (1), 17-27. Fragmentos
de tumores humanos de 2 a 3 mm de diámetro se implantan de forma
subcutánea en ratones SCID (del inglés Severe Combined
Immunodeficiency) de cepa Balb/C (Iffa-Credo, Lyon,
Francia). Cuando estos tumores alcanzan un peso de
50-60 mg, los compuestos se administran por vía oral
o intravenosa todos los días o cada dos días durante todo el tiempo
que dura la experiencia (20 a 40 días) en dosis que varían entre 10
a 300 mg/kg poar administración. El peso de los tumores se estima
según la fórmula: P (peso del tumor en mg) = (axb^{2})/2, en
donde a y b representan respectivamente la longitud y la anchura en
mm del implante tumoral. La medida de a y de b se realiza mediante
de un pie de rey. La eficacia antitumoral se evalúa comparando el
peso medio de los tumores en el grupo de animales tratados con el
compuesto de estudio (T) con el del grupo de animales del grupo de
control a los que se ha administrado únicamente el disolvente del
compuesto (C). Esta medida, expresada en % de la relación T/C, se
realiza cuando C alcanza aproximadamente 1000 mg. Los compuestos
según la invención demostraron una actividad antitumoral in
vivo (relación T/C inferior a 100%), algunos de forma muy
significativa con una relación T/C inferior o igual al 42%.
Así, según la presente invención, parece que los
compuestos de fórmula (I) inhiben la proliferación de células
tumorales, incluyendo la proliferación de células que presentan una
multirresistencia. Parece, por lo tanto, que los compuestos según
la invención poseen una actividad anticancerígena.
Así, según otro de sus aspectos, la invención
tiene como objetivo los medicamentos que comprenden un compuesto de
fórmula (I) o una sal de adición de este último a un ácido
farmacéuticamente aceptable o también un hidrato o un solvato del
compuesto de fórmula (I).
Estos medicamentos encuentran su empleo en
terapéutica, principalmente en el tratamiento o la prevención de
enfermedades causadas o exacerbadas por la proliferación de células
tumorales.
Como inhibidor de la proliferación de células
tumorales, estos compuestos son útiles en el tratamiento de tumores
sólidos a la vez primarios y metastásicos, de carcinomas y cánceres,
en particular: cáncer de mama; cáncer de pulmón; cáncer del
intestino delgado, cáncer de colon y de recto; cáncer de las vías
respiratorias, de la orofaringe y de la hipofaringe; cáncer de
esófago; cáncer de hígado, cáncer de estómago, cáncer de los
canales biliares, cáncer de la vesícula biliar, cáncer de páncreas;
cánceres de las vías urinarias incluyendo riñón, urotelio y vejiga;
cánceres del tracto genital femenino, incluyendo cáncer de útero,
del cuello del útero, de los ovarios, coriocarcinoma y
trofoblastoma; cánceres del tracto genital masculino, incluido el
cáncer de próstata, de las vesículas seminales, de los testículos,
tumores de las células germinales; cánceres de las glándulas
endocrinas, incluido el cáncer de tiroides, de hipófisis, de las
glándulas suprarrenales; cánceres de la piel, incluidos los
hemangiomas, melanomas, sarcomas, incluido el sarcoma de Kaposi;
tumores del cerebro, de los nervios, de los ojos, de las meninges,
incluidos los astrocitomas, gliomas, glioblastomas,
retinoblastomas, neurinomas, neuroblastomas, schwanomas,
meningiomas; tumores sólidos que proceden de tumores malignos
hematopoyéticos, que incluyen leucemias, cloromas, plasmacitomas,
micosis fungoide, linfoma o leucemia de las células T, linfoma no
hodgkiniano, hemopatías malignas, mielomas.
Según otro de sus aspectos, la presente
invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden,
como principio activo, un compuesto según la invención. Estas
composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de al menos
un compuesto según la invención, o una sal farmacéuticamente
aceptable, un solvato o hidrato de dicho compuesto, así como al
menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Dichos excipientes se eligen según la forma
farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los
excipientes habituales que son conocidos por los expertos en la
técnica.
En las composiciones farmacéuticas de la
presente invención, para la administración oral, sublingual,
subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local,
intratraqueal, intranasal, transdérmica o rectal, el principio
activo de fórmula (I) anterior, o su sal, solvato o hidrato
opcional, se puede administrar en forma unitaria de administración,
mezclado con excipientes farmacéuticos clásicos, a los animales y a
los seres humanos para profilaxis o el tratamiento de los
trastornos o enfermedades anteriores.
Las formas unitarias de administración
apropiadas comprenden las formas por vía oral tales como
comprimidos, cápsulas blandas o duras, polvos, gránulos y
soluciones o suspensiones orales, las formas de administración
sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por
inhalación, las formas de administración tópica, transdérmica,
subcutánea, intramuscular o intravenosa, las formas de
administración rectal y los implantes. Para la aplicación tópica,
se pueden utilizar los compuestos según la invención en cremas,
geles, pomadas o lociones.
Los compuestos de fórmula (I) anterior pueden
utilizarse en dosis diarias de 0,002 a 2.000 mg por kilogramo de
peso corporal del mamífero que se va a tratar, preferentemente en
dosis diarias de 0,1 a 300 mg/kg. En el ser humano, la dosis puede
variar preferentemente de 0,02 a 10000 mg por día, más
particularmente de 1 a 3000 mg, según la edad del sujeto que se va
a tratar o del tipo de tratamiento: profiláctico o curativo.
Puede haber casos particulares en los que sean
apropiadas dosis mayores o menores; tales dosis no salen del marco
de la invención. Según la práctica habitual, la dosificación
apropiada para cada paciente es determinada por el médico según el
modo de administración, el peso y la respuesta de dicho
paciente.
La presente invención, según otro de sus
aspectos, se refiere a un método de tratamiento de las patologías
anteriormente indicadas que comprende la administración a un
paciente de una dosis eficaz de un compuesto según la invención, o
de una de sus sales farmacéuticamente aceptables o hidratos o
solvatos.
Según la presente invención, el o los compuestos
de la fórmula (I) se pueden administrar en asociación con uno (o
varios) principio(s) activo(s) anticancerosos, en
particular compuestos antitumorales tales como los agentes
alquilantes tales como los alquilsulfonatos (busulfán), dacarbazina,
procarbazina, las mostazas nitrogenadas (clormetina, melfalán,
clorambucilo), ciclofosfamida, ifosfamida; nitrosoureas tales como
carmustina, lomustina, semustina, estreptozocina; alcaloides
antineoplásicos tales como vincristina, vinblastina; los taxanos,
tales como el paclitaxel o el taxotero; antibióticos
antineoplásicos tales como actinomicina; agentes intercalantes,
antimetabolitos antineoplásicos, antagonistas de folatos,
metotrexato; inhibidores de la síntesis de las purinas; análogos de
la purina tales como mercaptopurina, 6-tioguanina;
los inhibidores de la síntesis de pirimidinas, los inhibidores de
aromatasa, la capecitabina, los análogos de la pirimidina tales como
fluorouracilo, gemcitabina, citarabina y citosina arabinósida;
brequinar; inhibidores de topoisomerasas tales como camptotecina o
etopósido; agonistas y antagonistas hormonales anticancerígenos que
incluyen tamoxifeno; los inhibidores de quinasa, imatinib;
inhibidores de factores de crecimiento; antiinflamatorios tales como
pentosano polisulfato, los corticosteroides, prednisona,
dexametasona; antitopoisomerasas tales como etopósido, las
antraciclinas que incluyen doxorrubicina, bleomicina, mitomicina y
metramicina; complejos metálicos anticancerígenos, complejos de
platino, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino; interferón alfa,
trifeniltiofosforamida, altretamina; los agentes antiangiogénicos;
talidomida; los adyuvantes de inmunoterapia; vacunas.
Claims (8)
1. Compuesto que responde a la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- -
- R_{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}) o un grupo (CH_{2})_{n}OH, (CH_{2})_{n}-O-tetrahidropiran-2-ilo, (CH_{2})_{n}NR'_{6}R'_{7}, (CH_{2})_{n}CN, (CH_{2})_{n}CO_{2}(C_{1}-C_{4})alk o (CH_{2})_{n}CONR_{6}R_{7};
- -
- R_{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{4});
- -
- o bien R_{1} y R_{2} forman juntos un grupo (CH_{2})_{3};
- -
- R_{3} representa un fenilo monosustituido con un grupo hidroxilo, hidroximetilo, carboxi, alcanoilo (C_{1}-C_{4}), azido, alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo, hidroxi-iminometilo, alquil (C_{1}-C_{4})-sulfonilo, trifluorometilo, tiol, alquil (C_{1}-C_{4})-tio, ciano o con un grupo (CH_{2})_{m}NR'_{7}R_{10}, CONR_{6}R_{8} u O(CH_{2})_{n}R_{9}; un fenilo sustituido con 2 a 5 sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}), trifluorometilo, hidroxilo, hidroximetilo, alcoxi (C_{1}-C_{4}), carboxi, alcanoilo (C_{1}-C_{4}), azido, alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo, hidroxi-iminometilo, tiol, alquil (C_{1}-C_{4})-tio, alquil (C_{1}-C_{4})-sulfonilo, un fenilo, ciano o con un grupo (CH_{2})_{m}NR'_{7}R_{10}, CONR_{6}R_{8} u O(CH_{2})_{n}R_{9}; o R_{3} representa un grupo benzodioxolilo no sustituido o sustituido en el fenilo con un átomo de halógeno;
- -
- R_{4} y R_{5} son idénticos o diferentes y representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo hidroxilo, alquilo (C_{1}-C_{4}), trifluorometilo, fenilo, ciano, alcoxi (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo, alquil (C_{1}-C_{4})-sulfonilo o un grupo O-(CH_{2})_{n}NR_{6}R_{7} o (CH_{2})_{n}NR_{6}R_{7};
- -
- R_{6} representa hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{4});
- -
- R_{7} representa hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{4});
- -
- o R_{6} y R_{7} juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un radical heterocíclico elegido entre: piperidilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o 4-metilpiperazin-1-ilo;
- -
- R'_{6} representa hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{4});
- -
- R'_{7} representa hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{4});
- -
- o R'_{6} y R'_{7} juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un radical heterocíclico elegido entre morfolina o pirrolidinilo;
- -
- R_{8} representa hidrógeno, un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}) o un grupo -(CH_{2})_{n}NR_{6}R_{7};
- -
- o R_{6} y R_{8} juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un radical heterocíclico elegido entre: piperidilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o 4-metilpiperazin-1-ilo;
- -
- R_{9} representa un radical fenilo o un grupo amino, morfolin-4-ilo, ciano, o alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo;
- -
- R_{10} representa R'_{6} o un grupo fenilo, piridilo o pirimidinilo o un grupo (CH_{2})_{n}NR'_{6}R'_{7};
- -
- o R'_{7} y R_{10} juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un radical heterocíclico elegido entre piperazinilo o 4-metilpiperazin-2-ilo;
- -
- n representa 1, 2 ó 3;
- -
- m representa 0 ó 1;
- -
- Alk representa un alquilo;
en estado de base o sal de adición
a un ácido, así como en estado de hidrato o de
solvato.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, caracterizado porque:
- -
- R_{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, cianometilo, alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilmetilo, aminometilo, aminoetilo, aminopropilo o pirrolidinoetilo;
- -
- y/o R_{2} representa un grupo metilo;
y/o R_{1} y R_{2} forman juntos un grupo
(CH_{2})_{3};
y/o R_{3} representa un fenilo monosustituido
con un grupo hidroxilo, alcoxi
(C_{1}-C_{4})-carbonilo,
metilsulfonilo, trifluorometilo, metiltio, cianometoxi, aminoetoxi,
acetilo, hidroximetilo, ciano, amino, azido, aminometilo,
hidroxi-iminometilo o un grupo
(CH_{2})_{m}NR'_{7}R_{10} en el que R'_{7}
representa un átomo de hidrógeno o un metilo, R_{10} representa
un átomo de hidrógeno o un grupo fenilo, piridilo, pirimidinilo o
R'_{7} y R_{10} juntos con el átomo de nitrógeno al que están
unidos constituyen un grupo
piperazin-1-ilo o
4-metilpiperazin-1-ilo
y m representa cero o uno; o R_{3} representa un fenilo sustituido
con 2 a 3 sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre un
átomo de halógeno, un grupo metilo, metoxi, metiltio,
trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi
(C_{1}-C_{4})-carbonilo,
metilsulfonilo, cianometoxi, aminoetoxi, acetilo, hidroximetilo,
ciano, amino, azido, aminometilo,
hidroxi-iminometilo o un grupo
(CH_{2})_{m}NR'_{7}R_{10} en el que R'_{7}
representa un átomo de hidrógeno o un metilo, R_{10} representa un
átomo de hidrógeno o un grupo fenilo, piridilo, pirimidinilo o
R'_{7} y R_{10} juntos con el átomo de nitrógeno al que están
unidos constituyen un grupo
piperazin-1-ilo o
4-metilpiperazin-1-ilo
y m representa cero o uno; o R_{3} representa un grupo
benzodioxolilo no sustituido o sustituido en el fenilo con un átomo
de halógeno;
- -
- y/o R_{4} representa un átomo de halógeno, un grupo metilo, metoxi o alcoxi (C_{1}-C_{4})-carbonilo;
- -
- y/o R_{5} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo. en estado de base o de sal de adición a un ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, elegido entre:
\bullet ácido
3-(2,4-dimetoxifenil)-1,9-dimetil-2-oxo-2,9-dihidro-1H-pirido[2,3-b]indol-6-carboxílico;
\bullet
3-(2,4-dimetoxifenil)-1,6-dimetil-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona;
\bullet
3-(3-hidroximetilfenil)-1,6-dimetil-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona;
\bullet
3-(2,4-diclorofenil)-1,6-dimetil-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona;
\bullet
3-(1,6-dimetil-2-oxo-2,9-dihidro-1H-pirido[2,3-b]indol-3-il)
benzonitrilo;
\bullet
3-(4-aminofenil)-1,6-dimetil-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona;
\bullet
3-(6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)-1,6-dimetil-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona;
\bullet
1,6-dimetil-1,9-dihidro-3-(fenilaminofenil)-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona;
\bullet
6-bromo-3-(3,5-dimetilfenil)-1-metil-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona;
\bullet
1,6-dimetil-3-(3-(trifluorometil)fenil)-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona;
\bullet
1,6-dimetil-3-(3-(piridin-2-ilamino)fenil)-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona;
\bullet
1,6-dimetil-3-(3-pirimidin-2-ilamino)fenil)-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona;
\bullet
3-(3-acetilfenil)-1,6-dimetil-1,9-dihidro-2H-pirido[2,3-b]indol-2-ona;
\bullet
2-(2,4-diclorofenil)-9-metil-5,6-dihidro-3H,4H-3a,6a-diazafluoroanten-3-ona;
\bullet
9-(cianometil)-3-(2,4-diclorofenil)-2-oxo-2,9-dihidro-1H-pirido[2,3-b]indol-6-carboxilato
de metilo;
en estado de base o de sal de
adición a un ácido, así como en estado de hidrato o de
solvato.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Procedimiento de preparación de un compuesto
de fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 3,
caracterizado porque:
se hace reaccionar un
2-aminoindol de fórmula:
en la que R_{1}, R_{2}, R_{4}
y R_{5} son tales como se han definido para un compuesto de
fórmula (I), con un éster de
fórmula:
en la que R_{3} es tal como se ha
definido para un compuesto de fórmula (I) y Alk representa un
alquilo
(C_{1}-C_{4}).
5. Procedimiento de preparación de un compuesto
de fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 3,
caracterizado porque:
se hace reaccionar un aminoindol de fórmula:
en la que R_{1}, R_{2}, R_{4}
y R_{5} son tales como se han definido para un compuesto de
fórmula (I), con un éster de
fórmula:
en la que R_{3} es tal como se ha
definido para un compuesto de fórmula (I) y Alk representa un
alquilo
(C_{1}-C_{4)}.
6. Medicamento, caracterizado porque
comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, o una sal de adición de este compuesto a un
ácido farmacéuticamente aceptable, o también un hidrato o un
solvato del compuesto de la fórmula (I).
7. Composición farmacéutica caracterizada
porque comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente
aceptable, un hidrato o un solvato de este compuesto, así como al
menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
8. Utilización de un compuesto de fórmula (I)
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la
preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la
prevención de enfermedades causadas o exacerbadas por la
proliferación de células tumorales.
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