JP4370460B2

JP4370460B2 - アミド化合物の製造方法

Info

Publication number: JP4370460B2
Application number: JP2003177770A
Authority: JP
Inventors: 康人五十嵐; 清人小黒; 順光井; 晋治安藝; 正嗣石上
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd; Toyo Kasei Kogyo Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd; Toyo Kasei Kogyo Co Ltd
Priority date: 2003-06-23
Filing date: 2003-06-23
Publication date: 2009-11-25
Anticipated expiration: 2023-06-23
Also published as: JP2005015342A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、アミド化合物の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
一般式（３）
【０００３】
【化３】

【０００４】
〔式中、Ｒ¹及びＲ²は、同一又は異なって、水素原子又は低級アルコキシ基を示す。またこのＲ¹及びＲ²は互いに結合して低級アルキレンジオキシ基を形成してもよい。Ｘは硫黄原子又は酸素原子を示す。〕
で表されるアミド化合物は、例えば特許文献１に記載の活性酸素抑制剤を製造するための中間体として有用な化合物である。
【０００５】
従来、上記アミド化合物は、例えば、特許文献２に記載の方法で製造されている。
【０００６】
特許文献２は、一般式（１）
【０００７】
【化４】

【０００８】
〔式中、Ｒ¹及びＲ²は前記に同じ。〕
で表されるベンゼン化合物をスルホン酸の存在下に一般式
ＭＸＣＮ（２）
〔式中、Ｍはアルカリ金属原子を示す。Ｘは前記に同じ。〕
で表されるシアン化合物と反応させて上記アミド化合物を製造する方法を開示している。
【０００９】
特許文献２に記載の方法によれば、ベンゼン化合物とシアン化合物との反応は、無溶媒で、或いは、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素溶媒、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル溶媒、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル溶媒、ニトロメタン等の非プロトン性極性溶媒、又はこれらの混合溶媒等の有機溶媒中で行われる。
【００１０】
しかしながら、特許文献２に記載の方法は、種々の欠点を有しており、工業的な大量生産には適していない。
【００１１】
特許文献２には、ベンゼン化合物とシアン化合物との反応を無溶媒で行うのが好ましい旨の開示がある（００１７段落）。該文献の全ての実施例では上記反応を無溶媒で行っており、反応容器にスルホン酸を先に仕込み、次いでシアン化合物を仕込んでいる。
【００１２】
しかしながら、シアン化合物を反応容器に仕込む際に、シアン化合物が分解してシアンガス等の有毒ガスが発生する危険があり、作業を安全に行い得ないという問題がある。上記とは逆に、反応容器にシアン化合物を先に仕込み、次いでスルホン酸を仕込む場合、シアン化合物が固体でありしかもシアン化合物は他の原料に溶解しないので、反応系に存在する固体の割合が多くなり、そのためにスルホン酸を仕込む際に行う反応系の撹拌が困難になり、作業性が低下する。
【００１３】
ベンゼン化合物とシアン化合物との反応で使用できる溶媒として例示されている各種有機溶媒は、いずれも目的とするアミド化合物を溶解する。それ故、反応液からアミド化合物を単離するために、減圧濃縮等の溶媒除去工程が必要となる。減圧濃縮等の溶媒除去操作は、実験室レベルでは特に不都合なものとは言えないが、工業的な大量合成では極めて不都合である。
【００１４】
また、特許文献２に例示されている各種有機溶媒のうち、ハロゲンを含む溶媒は、環境及び廃液処理の観点から、その使用に難がある。
【００１５】
いずれにしても、特許文献２の方法は、一般式（３）で表されるアミド化合物の工業的な大量生産に適していない。
【００１６】
【特許文献１】
特開平５−５１３１８号公報
【００１７】
【特許文献２】
特開２０００−２２９９２０号公報
【００１８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、一般式（３）で表されるアミド化合物を工業的に有利に製造する方法を提供することを課題とする。
【００１９】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、ベンゼン化合物とシアン化合物との反応を特定の有機溶媒中で行った場合に、一般式（３）で表されるアミド化合物を工業的に有利に製造できることを見い出した。本発明は、斯かる知見に基づき完成されたものである。
１．本発明は、一般式（１）
【００２０】
【化５】

【００２１】
〔式中、Ｒ¹及びＲ²は、同一又は異なって、水素原子又は低級アルコキシ基を示す。またこのＲ¹及びＲ²は互いに結合して低級アルキレンジオキシ基を形成してもよい。〕
で表されるベンゼン化合物と一般式（２）
ＭＸＣＮ
〔式中、Ｍはアルカリ金属原子、Ｘは硫黄原子又は酸素原子を示す。〕
で表されるシアン化合物とを有機溶媒中、スルホン酸の存在下に反応させて、一般式（３）
【００２２】
【化６】

【００２３】
〔式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＸは前記に同じ。〕
で表されるアミド化合物を製造する方法であって、
有機溶媒がノンハロゲン系炭化水素である
アミド化合物の製造方法である。
２．本発明は、ノンハロゲン系炭化水素が、ノンハロゲン系脂肪族炭化水素、ノンハロゲン系脂環式炭化水素及びノンハロゲン系芳香族炭化水素からなる群より選ばれた少なくとも１種である上記１に記載の製造方法である。
３．本発明は、ノンハロゲン系炭化水素が、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン及びトルエンからなる群より選ばれた少なくとも１種である上記２に記載の製造方法である。
４．本発明は、反応系にスルホン酸を滴下しつつ反応を行う上記１〜３のいずれかに記載の製造方法である。
【００２４】
【発明の実施の形態】
本明細書において示される各基は、より具体的には次の通りである。
【００２５】
低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基等が挙げられる。
【００２６】
低級アルキレンジオキシ基としては、例えばメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ等の炭素数１〜３のアルキレンジオキシ基等が挙げられる。
【００２７】
アルカリ金属原子としては、例えばカリウム、ナトリウム等が挙げられる。
【００２８】
本発明において、出発原料として用いられる一般式（１）のベンゼン化合物及び一般式（２）のシアン化合物は、いずれも入手容易な公知の化合物である。
【００２９】
本発明において用いられる有機溶媒としては、一般式（３）のアミド化合物を実質的に溶解しない限り、公知のノンハロゲン系炭化水素を広く使用することができる。このようなノンハロゲン系炭化水素としては、例えば、ノンハロゲン系脂肪族炭化水素、ノンハロゲン系脂環式炭化水素、ノンハロゲン系芳香族炭化水素等を挙げることができる。
【００３０】
本明細書において、一般式（３）のアミド化合物を実質的に溶解しない有機溶媒とは、アミド化合物の有機溶媒に対する溶解度が０．５ｇ程度以下、好ましくは０．０５ｇ程度以下の有機溶媒をいう。
【００３１】
ノンハロゲン系脂肪族炭化水素としては、例えば、炭素数５〜１３程度のノンハロゲン系脂肪族炭化水素を挙げることができ、より具体的には、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等が挙げられる。
【００３２】
ノンハロゲン系脂環式炭化水素としては、例えば、炭素数５〜１０程度のノンハロゲン系脂環式炭化水素を挙げることができ、より具体的には、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン等が挙げられる。
【００３３】
ノンハロゲン系芳香族炭化水素としては、例えば、炭素数６〜９程度のノンハロゲン系芳香族炭化水素を挙げることができ、より具体的には、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン等が挙げられる。
【００３４】
これらのノンハロゲン系炭化水素の中でも、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン及びトルエンが好ましい。
【００３５】
本発明では、これらのノンハロゲン系炭化水素は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。
【００３６】
これらノンハロゲン系炭化水素の使用量は、一般式（１）のベンゼン化合物１０ｇに対して、通常１０〜１００ｍｌ程度、好ましくは２０〜６０ｍｌ程度がよい。
【００３７】
一般式（１）のベンゼン化合物と一般式（２）のシアン化合物との反応において、両者の使用割合としては、特に制限されるものではなく、広い範囲内から適宜選択され得るが、通常前者に対して後者を少なくとも等モル量、好ましくは等モル〜３倍モル量使用するのがよい。
【００３８】
本発明によれば、一般式（１）のベンゼン化合物と一般式（２）のシアン化合物との反応は、スルホン酸の存在下に行われる。
【００３９】
スルホン酸としては、従来公知のものを広く使用でき、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸等のアルカンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等のアレンスルホン酸等を挙げることができる。本発明では、これらスルホン酸は、１種単独で又は２種以上混合して使用できる。
【００４０】
これらのスルホン酸の中でもメタンスルホン酸が好ましい。
【００４１】
スルホン酸の使用量としては、特に限定されるものではないが、通常一般式（１）のベンゼン化合物に対して１０〜２５倍モル量、好ましくは１５〜２０倍モル量とするのがよい。
【００４２】
本発明においては、一般式（１）のベンゼン化合物、一般式（２）のシアン化合物及びノンハロゲン系炭化水素の混合物に、スルホン酸を滴下しながら反応を行うのが望ましい。
【００４３】
スルホン酸滴下の際、上記混合物の温度を通常５〜２５℃程度に維持しておくのがよい。
【００４４】
滴下されるスルホン酸の温度は、通常使用されるスルホン酸の融点以上且つ１００℃以下、好ましくはスルホン酸の融点以上且つ５０℃以下であるのがよい。スルホン酸を滴下すると、一般式（１）のベンゼン化合物と一般式（２）のシアン化合物との反応が進行するが、この反応は発熱反応であるので、上記混合物の温度が２５℃を越えないようにスルホン酸の滴下速度を調節するのが望ましい。例えば、一般式（１）のベンゼン化合物を１２０ｋｇ使用するスケールを例にとれば、１分間にスルホン酸を通常０．９〜１０ｋｇ程度、好ましくは２〜７ｋｇ程度滴下するような速度がよい。また、上記混合物を撹拌しつつスルホン酸を滴下するのが好ましい。
【００４５】
スルホン酸の滴下終了後、反応液の撹拌を通常１〜２４時間程度、好ましくは２〜４時間程度行うのがよく、斯くして目的とする一般式（３）のアミド化合物が生成する。
【００４６】
生成する一般式（３）のアミド化合物は、反応液に水を加えると、反応液の下相に析出してくる。一方、目的とする一般式（３）のアミド化合物以外の未反応の原料化合物（一般式（１）のベンゼン化合物、一般式（２）のシアン化合物）はスルホン酸に溶解し、有機溶媒及びスルホン酸は液体であるので、固体である一般式（３）のアミド化合物を容易に分離することができる。
【００４７】
分離された一般式（３）のアミド化合物には、未反応の原料化合物等が殆ど混入していないので、簡易な精製処理、例えば再結晶等により、高純度のアミド化合物とすることができる。
【００４８】
【発明の効果】
本発明によれば、一般式（３）で表されるアミド化合物を工業的に有利に製造することができる。
【００４９】
本発明のノンハロゲン系炭化水素溶媒を有機溶媒として用いると、反応終了後に有機溶媒とスルホン酸とが２相に分かれる。このスルホン酸には、目的とするアミド化合物及び未反応の原料化合物が溶解している。そこで、分液により、有機溶媒とスルホン酸とを容易に単離することができる。単離されたスルホン酸に水を加えると、下相に目的とするアミド化合物が析出するので、濾過等の固液分離操作にてアミド化合物を容易に単離でき、更に簡便な方法で該アミド化合物の精製を行うことができる。
【００５０】
また、本発明の方法では、原料として用いられるシアン化合物からシアンガス等の有毒ガスを吸うことなく、仕込み等の反応操作を容易に行うことができるので、作業性及び安全性に優れている。
【００５１】
また、本発明で用いられる有機溶媒にはハロゲンが含まれていないので、環境面及び廃液処理面での問題もない。
【００５２】
【実施例】
以下に実施例を掲げて、本発明をより一層明らかにする。
【００５３】
実施例１
２ｍ³のグラスライニング（ＧＬ）反応缶に１，２−ジエトキシベンゼン１２３．１ｋｇ、ｎ−ヘキサン１６５．５ｋｇ（２４７．０リットル）及びロダンカリウム７２．０ｋｇを仕込み、次に内温を６℃まで冷却した。冷却後、メタンスルホン酸１３５２．２ｋｇを内温６℃から２０℃の範囲で滴下した。滴下終了後、内温２５℃まで昇温し、同温度で約４時間攪拌した。攪拌終了後、反応液を静置し、２相に分離させた。
【００５４】
一方、別の２ｍ³のグラスライニング（ＧＬ）反応缶に水道水９２１．０ｋｇを仕込み、内温１０℃まで冷却しておいた。反応液の入った２ｍ³反応缶より反応液の下相のみを内温１５℃から２２℃の範囲で水道水の入った２ｍ³反応缶に移送滴下し、滴下終了後、内温１０℃以下にて１時間攪拌した。攪拌終了後、遠心分離により固液分離した。得られた湿体結晶を酢酸エチル７９７ｋｇで再結晶し、得られた固体を室温下に減圧乾燥し、黄色の３，４−ジエトキシチオベンズアミドを得た。収量は１０９，０ｋｇ、収率は６５．３％、純度は９９．８７％であった。尚、本明細書において、純度は、ＨＰＬＣ面積％を求めることにより算出されたものである。
【００５５】
実施例２
５００ｍｌの４つ口フラスコに１，２−ジエトキシベンゼン３５．５ｇ、ｎ−ヘキサン４７．６ｇ（７１．０ｍｌ）及びロダンカリウム２０．７ｇを仕込み、次に内温を１６℃まで冷却した。冷却後、メタンスルホン酸３９０．０ｇを内温１６℃から２３℃の範囲で滴下した。滴下終了後、内温２１〜２４℃で約３時間攪拌した。攪拌終了後、反応液を滴下ロートに移すと、２相に分液した。
【００５６】
一方、１０００ｍｌの４つ口フラスコに水道水２６５．７ｇを仕込み、内温２０℃まで冷却しておいた。滴下ロートより反応液の下相のみを内温２０℃から２５℃の範囲で滴下し、滴下終了後、内温１０℃以下にて１時間攪拌した。攪拌終了後、ろ過により固液分離した。得られた湿体結晶を酢酸エチル２３０ｇで再結晶し、得られた固体を室温下に減圧乾燥し、黄色の３，４−ジエトキシチオベンズアミドを得た。収量は３３．８ｇ、収率は７０．３％、純度は９９．６１％であった。

Claims

一般式（１）

〔式中、Ｒ¹及びＲ²は、同一又は異なって、水素原子又は低級アルコキシ基を示す。またこのＲ¹及びＲ²は互いに結合して低級アルキレンジオキシ基を形成してもよい。〕
で表されるベンゼン化合物と一般式（２）
ＭＸＣＮ
〔式中、Ｍはアルカリ金属原子、Ｘは硫黄原子又は酸素原子を示す。〕
で表されるシアン化合物とを有機溶媒中、スルホン酸の存在下に反応させて、一般式（３）

〔式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＸは前記に同じ。〕
で表されるアミド化合物を製造する方法であって、
有機溶媒がノンハロゲン系炭化水素である
アミド化合物の製造方法。
ノンハロゲン系炭化水素が、ノンハロゲン系脂肪族炭化水素、ノンハロゲン系脂環式炭化水素及びノンハロゲン系芳香族炭化水素からなる群より選ばれた少なくとも１種である請求項１に記載の製造方法。
ノンハロゲン系炭化水素が、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン及びトルエンからなる群より選ばれた少なくとも１種である請求項２に記載の製造方法。
反応系にスルホン酸を滴下しつつ反応を行う請求項１〜請求項３のいずれかに記載の製造方法。