JP4357802B2 - ベンゼン環縮合５員複素環式化合物、その製造法および用途 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規ベンゼン環縮合５員複素環式化合物、特に、ベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体、その製造法およびそれを含有する医薬組成物に関する。さらに詳しくは、神経栄養因子様作用、神経栄養因子活性増強作用、神経変性抑制作用、神経新生促進作用、神経再生促進作用、βアミロイド毒性抑制作用等の優れた医薬作用を有し、神経変性疾患等の予防・治療用の医薬として有効な化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
神経変性疾患は、神経細胞死という破壊的な損傷をもたらす進行性の疾患である。主な神経変性疾患としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病等の中枢神経疾患や糖尿病性神経障害に代表される末梢神経障害等が知られている。その多くは老化と関係しており、実際加齢と共に発症が増加するが、時に中年からさらに若い年齢においても発病することがある。
脳の構造や機能に関する研究の結果、神経伝達物質や神経栄養因子の役割等が徐々に解明されつつあるが、神経変性疾患の原因についてはまだ未知の部分が多い。唯一パーキンソン病のみは、特定の神経伝達物質、即ちドーパミンとの関連が明らかにされ、ドーパミンの前駆物質であるＬ−ドーパが神経症状を軽減し、機能を回復させる薬として使われている。しかしながら、Ｌ−ドーパが神経変性の進行を抑制するわけではなく、病状の進行即ちドーパミン神経の変性・脱落と共にＬ−ドーパの効果は徐々に失われていく。また、アルツハイマー病はアセチルコリン神経細胞やモノアミン系神経細胞等多種の神経細胞が変性・脱落する疾患であるが、これに対する薬として、コリンエステラーゼの阻害薬が上市あるいは開発中である。しかしながら、これにおいてもパーキンソン病におけるＬ−ドーパ同様、神経症状を一時的に改善する対症療法の域をでない。
このようにアルツハイマー病やパーキンソン病を含め、細胞死を引き起こす因子の毒性から神経細胞を保護し、神経変性疾患の進行を抑制する薬物は現在報告されていない。
また、神経変性疾患における細胞死は、それぞれの疾患に特有の因子の毒性により引き起こされるとされ、例えばアルツハイマー病では内因性のβアミロイドが細胞死を引き起こす因子として考えられている。βアミロイドはアルツハイマー病患者の脳内にみられる神経病理学的特徴である老人斑を構成する蛋白質で、４０から４３個のアミノ酸からなる。このβアミロイドを海馬神経細胞の初代培養系に加えると神経細胞死が起こることが明らかにされており［サイエンス（science）、245巻、417−420頁、1989年]、またβアミロイドの凝集が、その毒性発現に必須であること等が示されている［ニューロバイオロジー オブ エイジング(Neurobiology of Aging)、13巻、587−590頁、1992年およびジャーナル オブモレキュラー バイオロジー（Journal of Molecular Biology）、218巻、149−163頁、1991年］。βアミロイドの毒性発現メカニズムについては、１）βアミロイドがイオンチャンネルを形成し、カルシウムイオンを流入させる、２）βアミロイドがフリーラジカルの発生を促進する、３）βアミロイドがタウ蛋白キナーゼI（ＴＰＫ−Ｉ）を活性化し、タウのリン酸化が亢進される、４）βアミロイドがミクログリアを活性化し、ミクログリアから神経毒が分泌される等が考えられている。
最近になって、ＩＧＦ−１（インスリン様成長因子）、ＮＧＦ（神経成長因子）等の神経栄養因子が、βアミロイド等による神経細胞のアポトーシスを抑制し、そのメカニズムとしてＰＩ−３キナーゼの活性化によるＴＰＫ−Ｉ／ＧＳＫ−３β（グリコーゲン シンターゼ キナーゼ３）の阻害が関与することが明らかとなった［ジャーナル オブ ニューロサイエンス （J. Neurosci.）、11巻、2552−2563頁、1991年、サイエンス （Science）、267巻、2003−2006頁、1995年およびザ ジャーナル オブ バイオロジカル ケミストリー(J. Biol. Chem.)、272巻、154−161頁、1997年］。βアミロイドによってＰＩ−３キナーゼが阻害され、ＴＰＫ−Ｉ／ＧＳＫ−３βが活性化されると、ピルビン酸脱水素酵素（ＰＤＨ）の阻害によりアセチルコリンの合成反応系に影響し、アセチルコリンの含量も低下する。このことはアルツハイマー病患者の脳でアセチルコリンの含量が低下していることとも一致し、逆にＰＩ−３キナーゼを活性化することにより、神経細胞死を防止するのみならず、脳内のアセチルコリン含量の増加をもたらし神経症状を改善することが期待される。さらにＴＰＫ−Ｉ／ＧＳＫ−３βの阻害により、アルツハイマー病で低下している脳内グルコース利用率の増加も期待することができる［ザ ジャーナル オブ バイオロジカル ケミストリー（J. Biol. Chem.）、269巻、3568−3573頁、1994年およびエンドクリノロジー（Endocrinology）、125巻、314−320頁、1989年］。
また、５員の複素環、例えば、フラン環またはジヒドロフラン環、あるいはベンゾチオフェン環またはジヒドロベンゾチオフェン環と縮合したベンゼン環に、縮合含窒素複素環基を有する化合物としては以下の化合物が報告されている。
【０００３】
１）骨吸収および骨代謝の抑制作用を有するとして式：
【化７】

〔式中、Ｒ^１は水素、低級アルキル、アシル基、アミノ、アシルアミノ、ニトロ、ハロゲンまたは１個以上の適当な置換基を有していてもよいヒドロキシ低級アルキルであり、
Ｒ^２は水素、低級アルキル、アシル基、低級アルコキシ、アシル低級アルキル、アリール、シアノ、モノ（またはジまたはトリ）ハロ低級アルキル、低級アルキルチオまたは１個以上の適当な置換基を有していてもよいヒドロキシ低級アルキルであり、Ｒ^３は水素、低級アルキル、低級アルケニル、シクロ低級アルキル低級アルキル、ハロゲン、アシル基、アシル低級アルキル、アシルアミノ、アシルアミノ低級アルキル、アシル低級アルケニル、アシルオキシ低級アルキル、アシル低級アルキルチオ低級アルキル、アミノ低級アルキル、モノ（またはジ）低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ低級アルキル、１個以上の適当な置換基を有していてもよいヒドロキシイミノ低級アルキル、１個以上の適当な置換基を有していてもよいヒドロキシ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキルチオ低級アルキル、シアノ低級アルキル、１個以上の適当な置換基を有していてもよいモノ（またはジ）低級アルコキシ低級アルキル、１個以上の適当な置換基を有していてもよいアリールで置換された低級アルキル、モノ（またはジ）低級アルキルアミノ低級アルキル、１個以上の適当な置換基を有していてもよい複素環基で置換された低級アルキル、１個以上の適当な置換基を有していてもよい複素環基、複素環チオ、複素環チオ低級アルキル、複素環オキシ、複素環オキシ低級アルキル、複素環アミノイミノ低級アルキル、アリール、アミノまたはニトロであり、
Ｒ^２とＲ^３とは互いに連結して、
（１）１個以上の適当な置換基を有していてもよい低級アルキレン、
（２）１個以上の適当な置換基を有していてもよい低級アルケニレンまたは
（３）式−(Ａ^１)_ｍ−Ｗ−(Ａ^２)_ｎ− [ここに、Ａ^１およびＡ^２は各々、１個以上の適当な置換基を有していてもよい低級アルキレンまたは１個以上の適当な置換基を有していてもよい低級アルケニレンであり、Ｗは−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−またはＮ(Ｒ^５)−（ここに、Ｒ^５は水素、低級アルキルまたはアシル基である）であり、ｍおよびｎは各々整数０または１である]の基を形成していてもよく、
ＸはＯまたはＳであり、Ｙはビニレンまたは式−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＳＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＯＣＨ_２−、−ＮＨＣＯＣＯ−、−ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＣＯＣＨ_２−、−ＮＨＣＯＮＨ−またはＮ(Ｒ^６)ＣＯ−（ここに、Ｒ^６は低級アルキルである）の基であり、Ｚは１個以上の適当な置換基を有していてもよい複素環基または１個以上の適当な置換基を有していてもよいアリールであり、ｌは整数０または１であり、− − − は単結合または二重結合を表わす。〕で表される化合物およびその医薬として許容しうる塩、および具体的に
【化８】

（ＷＯ ９５／２９９０７および特表平９−５１２７９５号公報）。
【０００４】
２）過酸化脂質生成抑制作用を有するとして式：
【化９】

〔式中、Ｒ^１は、水素原子、ニトロ基、−Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^５で表される基であり、ここでＲ^４およびＲ^５は、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、アリール基、アラルキル基、アシル基、アロイル基、置換もしくは無置換のカルバモイル基または置換もしくは無置換のチオカルバモイル基であり、さらにＲ^４およびＲ^５は一体となり環状のアミノ基を形成してもよい。Ｒ^２およびＲ^３は水素原子または低級アルキルである。〕で表される３,５−ジヒドロキシヘプタン酸誘導体、および式：
【化１０】

〔式中、Ｒ^１は、水素原子、ニトロ基、−Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^５で表される基であり、ここでＲ^４およびＲ^５は、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、アリール基、アラルキル基、アシル基、アロイル基、置換もしくは無置換のカルバモイル基または置換もしくは無置換のチオカルバモイル基であり、さらにＲ^４およびＲ^５は一体となり環状のアミノ基を形成してもよい。Ｒ^２およびＲ^３は水素原子または低級アルキルである。Ｒ^６は、水素原子、低級アルキル基、アルカリ金属またはアルカリ土類金属である。〕で表される３,５−ジヒドロキシヘプタン酸誘導体（特開平５−１９４４６６号公報）。
【０００５】
３）除草剤であるとして式：
【化１１】

〔式中、ＲはＨ，Ｃｌ，Ｆ，Ｃ_１−Ｃ_２アルキルまたはＣ_１−Ｃ_２アルコキシ；Ｒ_１はＨ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＣＨ_３，ＯＣＨ_３，ＣＮ，ＣＦ_３，ＯＣＦ_３またはＯＣＦ_２Ｈ；Ｘ^１はＯ；Ｒ_２はＨ，ＣＨ_３またはＣＨ_２ＣＨ_３；Ｒ_３はＨ，Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル，ＣＲ_２Ｒ_７ＣＮ，ＣＮ，ＣＲ_２Ｒ_４Ｒ_７，ＣＯＣｌ，ＣＯＲ_４，Ｃ(ＮＯＲ_６)Ｒ_２，ＣＯ_２Ｒ_４，ＣＯＮＲ_４Ｒ_２，ＣＨＲ_２ＯＨ，ＣＯ_２(ＣＨ_２)_２Ｓi(ＣＨ_３)_３，ＣＯＮＲ_２ＳＯ_２ＣＨ_３，ＣＨＲ_２ＣＯ_２Ｒ_４，ＣＯＮＨＣＨ(ＣＨ_３)ＣＯＮＨＣＨ(ＣＨ_３)ＣＯ_２ＣＨ_３，ＣＨＲ_２ＣＯＲ_４，ＣＨＲ_２ＯＳＯ_２(Ｃ_１−Ｃ_４アルキル)，ＣＨＲ_２ＯＣ(Ｏ)Ｒ_４，ＣＨＲ_２ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ_２)_２，ＣＨＲ_２ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ_２)ＯＣＨ_３，ＣＨＲ_２ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ_２)Ｐｈ，ＨＣ＝ＣＨ_２またはＣ≡ＣＨ；Ｒ_４はＨ，Ｃ_１−Ｃ_４アルキル，Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル，Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル，Ｃ_３−Ｃ_６アルキニル，Ｃ_２−Ｃ_４ハロアルケニル，フェニル，Ｃ_１−Ｃ_４アルキルフェニル，Ｃ_３−Ｃ_６アルコキシカルボニルアルキルまたは(ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ)_ｂＲ_２；
ｂは１ないし６；ｍは１；ｎは1または２；Ｊは
【化１２】

（式中、ＸおよびＹはそれぞれＯまたはＳを示す）等を示す。〕で表される化合物（ＵＳＰ ４,８８１,９６７）。
【０００６】
４）抗菌作用を有するとして式：
【化１３】

〔式中、ｍおよびｎは０または１で、ｍおよびｎの合計が１、Ｒが水素または低級アルキル、Ｒ'はＲ，
【化１４】

ＲとＲ'が共に(ＣＨ_３)_２Ｎ−Ｎ＝,
【化１５】

を形成するか、あるいはピロールまたはピロリジンを形成、Ｒ''はＲ、低級アルキル、ＣＦ_３−またはＣｌＣＨ_２−、Ｒ'''は低級アルキルまたはＣＦ_３−を示す。〕で表される化合物またはその薬理学的に許容されうる塩（ＵＳＰ ４,２１２,８６５）。
【０００７】
５）合成中間体である式：
【化１６】

で表される化合物［テトラヘドロン レターズ(Tetrahedron Letters)、37巻、51号、9183−9186頁、1996年］。
【０００８】
６）過酸化脂質生成抑制作用を有する式：
【化１７】

〔式中、Ｒ^１およびＲ^２は同一または異なって、水素原子、アシル基、アルコキシカルボニル基、それぞれ置換基を有していてもよい脂肪族基または芳香環基、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、同一または異なって、アシル化されていてもよい水酸基、それぞれ置換基を有していてもよいアミノ基、アルコキシ基または脂肪族基であるか、またはＲ^３、Ｒ^４およびＲ^５のうち二つが置換基を有していてもよい炭素同素環を形成していてもよく、Ｒ^６およびＲ^７は、同一または異なって、置換基を有していてもよい脂肪族基、しかも、Ｒ^６およびＲ^７のうち少なくとも一つはα位がメチレン、Ｒ^８およびＲ^９は、同一または異なって、水素原子またはそれぞれ置換基を有していてもよい脂肪族基または芳香環基を示す。〕で表される化合物またはその塩（ＥＰ−Ａ−４８３７７２および特開平５−１４０１４２号公報）。
【０００９】
７）骨吸収抑制作用を有するとして式：
【化１８】

〔式中、Ｒ^１はホルミル、カルバモイル低級アルキル、チオモルホリノカルボニル低級アルキル、チオモルホリノカルボニル低級アルキルＳ−オキシド、ピリジルアミノカルボニル低級アルキル、ピラゾリルアミノカルボニル低級アルキル、トリアゾリルアミノカルボニル低級アルキル、１個以上の適当な置換基を有していてもよいキノリルアミノカルボニル低級アルキル、３−ピリジル低級アルキルアミノカルボニル低級アルキル、４−ピリジル低級アルキルアミノカルボニル低級アルキル、ピリジルエチルアミノカルボニル低級アルキル、ピリジル低級アルキルアミノカルボニル低級アルキルＮ−オキシド、ベンズイミダゾリル低級アルキルアミノカルボニル低級アルキル、Ｎ−ピリジル低級アルキル−Ｎ−アシル低級アルキルアミノカルボニル低級アルキル、Ｎ−ピリジル−Ｎ−低級アルキルアミノカルボニル低級アルキル、低級アルキルアミノカルボニル低級アルキル、ジ低級アルキルアミノカルボニルメチル、キノリル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、シアノ低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル、ピリジル低級アルキル、トリアゾリル低級アルキル、１個以上の適当な置換基を有していてもよいピラゾリル低級アルキル、１個以上の適当な置換基を有していてもよいピリミジニル低級アルキル、１個以上の適当な置換基を有していてもよいジヒドロフタラジニル低級アルキル、１個以上の適当な置換基を有していてもよいオキサジアゾリル低級アルキル、１個以上の適当な置換基を有していてもよい複素環低級アルケニル、１個以上の適当な置換基を有していてもよい低級アルコキシ低級アルキルアミノ低級アルキル、１個以上の適当な置換基を有していてもよいアリール低級アルキルアミノカルボニル低級アルキル、１個以上の適当な置換基を有していてもよいアリールアミノカルボニル低級アルキル、１個以上の適当な置換基を有していてもよいアリールチオ低級アルキル、低級アルキルまたはイミダゾリル低級アルキルであり、
Ｒ^２は低級アルキル、保護されたカルボキシまたはシアノであり、Ｒ^３はハロゲンまたは低級アルキルであり、Ｒ^４は水素、ニトロまたはアミノであり、Ｒ^５はハロゲン、低級アルキルまたはニトロである。但し、１）Ｒ^１がメチルであるときには、Ｒ^２は保護されたカルボキシまたはシアノであり、２）Ｒ^１がイミダゾリルメチルであるときには、Ｒ^２は保護されたカルボキシまたはシアノであるものとする。〕で表される化合物またはその塩（特開平９−１２４６３３号公報）。
【００１０】
８）ナトリウムチャンネル調節作用を有する式：
【化１９】

〔式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキルまたはアシル、
Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシ、あるいはＲ^４およびＲ^５は一緒になって５または６員同素環を形成していてもよく、
Ｒ^６は低級アルキル、
Ａrは置換基を有していてもよい芳香族基、
Ａ環は置換基を有していてもよい５ないし８員含窒素複素環、
Ｘは置換基を有していてもよい低級アルキレン、
Ｙは炭素原子または窒素原子、
ＺａはＣＨ_２、ＣＯＣＨ(Ｒ^７)、ＯＣＨ(Ｒ^７)、ＳＣＨ(Ｒ^７)またはＮ(Ｒ^１０)ＣＨ(Ｒ^７)
（式中、Ｒ^７は水素原子または置換基を有していてもよい芳香族基、Ｒ^１０は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基またはアシルを示す）で表される基、
Ｚbは結合手または置換基を有していてもよく、かつ、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を介していてもよい２価の脂肪族炭化水素基、およびｍは１ないし３の整数を示す〕で表される化合物またはその塩（ＷＯ ９８／０８８４２）。
【００１１】
低分子で脳内移行性に優れ、神経栄養因子様作用や神経栄養因子活性増強作用や神経変性後において神経細胞の新生および再生を促進する作用を有する化合物はアルツハイマー病等の神経変性疾患における神経細胞死を抑制し、かつ症状を改善することが可能と考えられる。そこで、神経栄養因子様作用や神経栄養因子活性増強作用を有し、さらにβアミロイドなどの細胞毒性を抑制して神経細胞を保護、または細胞死を引き起こす因子の毒性から神経細胞を保護する作用等の優れた医薬作用を有する、神経変性疾患の予防・治療剤等の医薬として有用な化合物の開発が望まれている。
このような事情に鑑み、本出願人は、先に、式：
【化２０】

（ｉ）式：
【化２１】

〔式中、Ａ環は置換を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｂ環はハロゲンまたは置換基を有していてもよい炭化水素基で置換されていてもよい５ないし７員含窒素複素環を示す〕で表わされる基または
（ii）式：
【化２２】

〔式中、Ｒ^４は（１）置換基を有していてもよい芳香族基で置換され、かつさらに置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基または（２）置換基を有していてもよい芳香族基を含有するアシル基を示し、Ｒ^５は水素原子、Ｃ_１−６アルキルまたはアシル基を示す〕で表される基を示し、
ＷがＷａのとき、Ｒ^３は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、Ｃ環はＷａで表される基の他にさらにハロゲン、ハロゲン化されていてもよい低級アルキル、ハロゲン化されていてもよい低級アルコキシおよびハロゲン化されていてもよい低級アルキルチオから選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、
ＷがＷｂのとき、Ｒ^３は置換基を有していてもよいＣ_６−１４アリール基を示し、Ｃ環はＷｂで表される基の他にさらに置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。ただし、− − − が二重結合を示す時、部分構造
【化２３】

は、
【化２４】

を示す。〕で表わされる化合物またはその塩の合成に成功し、これが神経栄養因子様作用、神経栄養因子活性増強作用、βアミロイドの細胞毒性抑制作用等の医薬作用を有すること、さらにこれらの化合物が毒性も極めて低く、脳内移行性にも優れ、神経変性抑制作用等を有する医薬として十分満足できるものであることを見出し、特許出願した（ＷＯ ００／３４２６２）。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、神経栄養因子様作用、神経栄養因子活性増強作用、神経新生促進作用、神経再生促進作用、βアミロイドの細胞毒性抑制作用等の医薬作用を有し、脳内移行性にも優れ、神経変性抑制作用等を有する、さらなる新規なベンゼン環縮合５員複素環式化合物を提供することを目的とする。
【００１３】
【課題を解決する手段】
本発明者らは、鋭意探索した結果、以下の式（Ｉ）で示す、新規な化合物が予想外にも優れた神経栄養因子様作用、神経栄養因子活性増強作用、神経新生促進作用、神経再生促進作用、βアミロイドの細胞毒性抑制作用等の医薬作用を有すること、さらに毒性も極めて低く、脳内移行性にも優れることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
（１）式：
【化２５】

〔式中、Ｒ^１およびＲ^２は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示すか、あるいはＲ^１とＲ^２が、隣接する炭素原子と共に置換基を有していてもよい３ないし８員同素または複素環を形成していてもよく、Ｒ^３は、置換基を有していてもよい環状基を示し、Ｘは、結合手または原子数１ないし３のスペーサーを示し、Ｒ^４は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよくオキソ化されていてもよいメルカプト基または置換されていてもよいアミノ基を示すか、あるいはＲ^２とＲ^４は一緒になって二重結合を形成していてもよく、Ｗは酸素原子または硫黄原子を示し、Ｂ環は置換基を有していてもよい４ないし８員含窒素複素環を示し、Ｃ環はＢ環で表される基の他にさらに窒素を介さない置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、
− − − は単結合または二重結合を示す。〕で表わされる化合物またはその塩、
（２）Ｒ^１およびＲ^２が、同一または異なって、（i）水素原子、（ii）（1）ハロゲン、（2）Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル、（9）ハロゲンで置換されていてもよいＣ_６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、（11）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオまたはメルカプト、（12）ヒドロキシ、（13）アミノ、（14）モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（15）モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（16）ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（17）ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（18）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニルおよびＣ_６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（19）ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ_６−１４アリール−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノおよびＣ_６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（20）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシおよびニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ、（21）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリールおよび炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい４ないし８員飽和環状アミノ、（22）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基、（23）スルホおよび（24）Ｃ_６−１４アリールオキシ、から選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいＣ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_{２− ６}アルキニル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基またはＣ_６−１４アリール基；または
（iii）（1）ハロゲン、（2）Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル、（9）ハロゲンで置換されていてもよいＣ_６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、（11）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオまたはメルカプト、（12）ヒドロキシ、（13）アミノ、（14）モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（15）モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（16）ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（17）ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（18）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニルおよびＣ_６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（19）ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノおよびＣ_６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（20）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシおよびニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ、（21）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリールおよび炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい４ないし８員飽和環状アミノ、（22）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基、（23）スルホおよび（24）Ｃ_６−１４アリールオキシ、から選ばれる置換基を１ないし５個有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員複素環基を示すか、あるいは
（iv）Ｒ^１とＲ^２が隣接する炭素原子と共に、（1）ハロゲン、（2）Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル、（9）ハロゲンで置換されていてもよいＣ_６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、（11）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオまたはメルカプト、（12）ヒドロキシ、（13）アミノ、（14）モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（15）モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（16）ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（17）ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（18）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、チオカルバモイル、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニルおよびＣ_６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（19）ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノおよびＣ_６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（20）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシおよびニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ、（21）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリールおよび炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい４ないし８員飽和環状アミノ、（22）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基、（23）スルホおよび（24）Ｃ_６−１４アリールオキシ、から選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいＣ_３−８シクロアルカンまたは炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む３ないし８員複素環を形成していてもよく；
【００１４】
Ｒ^３が、（1）ハロゲン、（2）Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル、（9）ハロゲンで置換されていてもよいＣ_６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、（11）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオまたはメルカプト、（12）ヒドロキシ、（13）アミノ、（14）モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（15）モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（16）ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（17）ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（18）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_{６ −１４}アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニルおよびＣ_６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（19）ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノおよびＣ_６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（20）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシおよびニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ、（21）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリールおよび炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい４ないし８員飽和環状アミノ、（22）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基、（23）スルホおよび（24）Ｃ_６−１４アリールオキシ、から選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよい(1)Ｃ_６−１４アリール、（２）ハロゲン化されていてもよいＣ_３−８シクロアルキルまたは（３）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員複素環基を示し；
Ｘが、結合手、
【化２６】

（式中、Ｒ’およびＲ”は水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基またはＣ_６−１４アリール基を示し、ｎは１ないし３の整数であり、ｎが２または３のとき、各繰返し単位毎にＲ’およびＲ”は異なっていてもよい。）、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−または−ＮＲ^５−（式中Ｒ^５は水素原子または（1）ハロゲン、（2）Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル、（9）ハロゲンで置換されていてもよいＣ_６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、（11）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオまたはメルカプト、（12）ヒドロキシ、（13）アミノ、（14）モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（15）モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（16）ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（17）ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（18）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニルおよびＣ_６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（19）ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ_６−１４アリール−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノおよびＣ_６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（20）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシおよびニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ、（21）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリールおよび炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい４ないし８員飽和環状アミノ、（22）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基、（23）スルホおよび（24）Ｃ_６−１４アリールオキシから選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいＣ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_６−１４アリール基を示す。）を示し、これらを１ないし３個組み合わせた二価基でもよい；
【００１５】
Ｒ^４が水素原子あるいは（1）ハロゲン、（2）Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル、（9）ハロゲンで置換されていてもよいＣ_６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、（11）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオまたはメルカプト、（12）ヒドロキシ、（13）アミノ、（14）モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（15）モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（16）ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（17）ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（18）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニルおよびＣ_６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（19）ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノおよびＣ_６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（20）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシおよびニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ、（21）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリールおよび炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい４ないし８員飽和環状アミノ、（22）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基、（23）スルホおよび（24）Ｃ_６−１４アリールオキシ、から選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいＣ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基またはＣ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_６−１４アリール基、ヒドロキシ基、オキソ化されていてもよいメルカプト基またはアミノ基を示すか、あるいはＲ^２とＲ^４は一緒になって二重結合を形成していてもよく；
Ｂ環は−Ｙ−を介して、（ｉ）水素原子、（ii）ハロゲン、（iii）オキソ、（iv）▲１▼ハロゲンまたは▲２▼（1）ハロゲン、（2）Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル、（9）ハロゲンで置換されていてもよいＣ_６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、（11）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオまたはメルカプト、（12）ヒドロキシ、（13）アミノ、（14）モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（15）モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（16）ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（17）ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（18）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニルおよびＣ_６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（19）ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ_６−１４アリール−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノおよびＣ_６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（20）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシおよびニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ、（21）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリールおよび炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい４ないし８員飽和環状アミノ、（22）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基、（23）スルホおよび（24）Ｃ_６−１４アリールオキシから選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいＣ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_６−１４アリール基または炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基を１ないし５個有していてもよい４ないし８員含窒素環であり；ここに、Ｙは結合手、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−または−ＮＲ⁶−（式中Ｒ⁶は水素原子または（1）ハロゲン、（2）Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル、（9）ハロゲンで置換されていてもよいＣ_６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、（11）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオまたはメルカプト、（12）ヒドロキシ、（13）アミノ、（14）モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（15）モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（16）ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（17）ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（18）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニルおよびＣ_６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（19）ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ_６−１４アリール−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノおよびＣ_６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（20）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシおよびニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ、（21）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリールおよび炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい４ないし８員飽和環状アミノ、（22）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基、（23）スルホおよび（24）Ｃ_６−１４アリールオキシから選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいＣ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_６−１４アリール基を示す。）であり；
Ｃ環がＢ環の他にさらに、（1）ハロゲン、（2）Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−８アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−８アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−８アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル、（9）ハロゲンで置換されていてもよいＣ_６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、(11）ヒドロキシ、（12）アミノ、（13）モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（14）モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（15）ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（16）ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（17）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニルおよびＣ_６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（18）ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ_６−１４アリール−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノおよびＣ_６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（19）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリールおよび炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい４ないし８員飽和環状アミノ、（20）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基および（21）スルホから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいベンゼン環である前記（１）記載の化合物、
【００１６】
（３）Ｗが酸素原子である前記（１）記載の化合物、
（４）Ｘが結合手である前記（１）記載の化合物、
（５）Ｘが、
【化２７】

（式中、Ｒ’およびＲ”は水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基またはＣ_６−１４アリール基を示し、ｎは１ないし３の整数であり、ｎが２または３のとき、各繰返し単位毎にＲ’およびＲ”は異なっていてもよい。）である前記（１）記載の化合物、
（６）− − − が単結合である前記（１）記載の化合物、
（７）Ｒ^３が置換基を有していてもよいＣ_６−１４アリール基である前記（１）記載の化合物、
（８）Ｒ^３が置換基を有していてもよい複素環基である前記（１）記載の化合物、
（９）Ｘが結合手であり、Ｒ^３が置換基を有していてもよいフェニル基である前記（１）記載の化合物、
（１０）Ｘが結合手であり、Ｒ^３が（1）ハロゲン、（2）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、（3）ハロゲンで置換されていてもよいＣ_６−１４アリール、（4）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、（5）ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、から選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいフェニル基である前記（１）記載の化合物、
【００１７】
（１１）Ｘが結合手であり、Ｒ^３が（1）ハロゲン、（2）Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル、（9）ハロゲンで置換されていてもよいＣ_６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、（11）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオまたはメルカプト、（12）ヒドロキシ、（13）アミノ、（14）モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（15）モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（16）ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（17）ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（18）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニルおよびＣ_６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（19）ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノおよびＣ_６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（20）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシおよびニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ、（21）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリールおよび炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい４ないし８員飽和環状アミノ、（22）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基、（23）スルホおよび（24）Ｃ_６−１４アリールオキシ、から選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよい、環構成へテロ原子として窒素原子を１ないし３個含む５ないし８員の複素環基である前記（１）記載の化合物、
（１２）Ｘが結合手であり、Ｒ^３が（1）ハロゲン、（2）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、（3）ハロゲンで置換されていてもよいＣ_６−１４アリールおよび（4）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニルおよびＣ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニルから選ばれるアシル、から選ばれる置換基を１ないし３個それぞれ有していてもよい、から選ばれる置換基を１ないし３個それぞれ有していてもよい、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジニル、ピリジル、またはピロリジニル基である前記（１）記載の化合物、
（１３）Ｂ環が式−Ｙ−Ａｒ〔式中Ｙは−（ＣＨ_２)_ｍ−（ｍは1ないし６の整数を示す）、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−または−ＮＲ⁶−（式中Ｒ⁶は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す。）または結合手を示し、Ａｒは置換されていてもよい芳香環基を示す〕で表わされる基を１ないし４個有する（複数有する場合それぞれ同一であっても異なっていてもよい）前記（１）記載の化合物、
（１４）Ｂ環がピペリジン環、ピペラジン環またはピロリジン環である前記（１）記載の化合物、
（１５）Ｂ環が（ジヒドロ）ベンゾフラン環または（ジヒドロ）ベンゾチオフェン環の５位に置換している前記（１）記載の化合物、
（１６）Ａｒで表わされる芳香環基が置換基を有していてもよいフェニル基である前記（１３）記載の化合物、
（１７）Ｙが結合手である前記（１３）記載の化合物、
（１８）Ｒ^１およびＲ^２がそれぞれＣ_１−６アルキル基である前記（１）記載の化合物、
（１９）Ｒ^４が水素原子である前記（１）記載の化合物、
【００１８】
（２０）Ｃ環がＢ環の他に、さらに１〜３個の（1）ハロゲン、（2）Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−８アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−８アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−８アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル、（9）ハロゲンで置換されていてもよいＣ_６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、(11）ヒドロキシ、（12）アミノ、（13）モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（14）モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（15）ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（16）ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（17）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニルおよびＣ_６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（18）ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ_６−１４アリール−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノおよびＣ_６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（19）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリールおよび炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい４ないし８員飽和環状アミノ、（20）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基および（21）スルホから選ばれる置換基を有する前記（１）記載の化合物、
（２１）Ｃ環がＢ環の他にさらに１ないし３個の（1）ハロゲン、（2）Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）Ｃ_１−８アルキル、（6）Ｃ_２−８アルケニル、（7）Ｃ_２−８アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル、（9）ハロゲンで置換されていれもよいＣ_６−１４アリール、（10）Ｃ_１−６アルコキシ、(11）ヒドロキシ、（12）アミノ、（13）モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（14）モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（15）ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（16）ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（17）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニルおよびＣ_６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（18）ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ_６−１４アリール−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノおよびＣ_６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノおよび（19）スルホから選ばれる置換基から選ばれる置換基で置換されている前記（１）記載の化合物、
（２２）Ｃ環がＢ環の他にさらに1ないし３個のＣ_１−６アルキル基で置換されている前記（１）記載の化合物、
（２３）Ｃ環がＢ環の他にさらに３個のＣ_１−６アルキル基で置換されている前記（１）記載の化合物、
（２４）Ｃ環がＢ環の他にさらに３個のメチル基で置換されている前記（１）記載の化合物、
（２５）４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
（３Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペリジン、
１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン、
N−フェニル−５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−アミン、
４−（４−メトキシフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−ピペリジノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
１−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン、
４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（３−（４−メチルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペリジン、
１−（３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジン、
１−（４−メトキシフェニル）−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（ピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
１−（５−（４−（４−メトキシフェニル）１−ピペラジニル）−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）インドリン、
１−（４−メトキシフェニル）−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
１−（３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン、
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−ピペリジノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
１−（４−メトキシフェニル）−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（６−メチル−３−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
４−（４−メトキシフェニル）−１−（２，２，４，５，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）ピペラジン、
１−（３−ベンジル−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン、または
１−（４−メトキシフェニル）−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（（４−フェノキシ）メチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
（２６）前記（１）記載の化合物のプロドラッグ、
【００１９】
（２７）前記（１）記載の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを含有してなる神経変性抑制剤、
（２８）βアミロイド毒性抑制剤である前記（２７）記載の抑制剤、
（２９）神経栄養因子様作用剤である前記（２７）記載の抑制剤、
（３０）神経変性疾患予防・治療剤である前記（２７）記載の抑制剤、
（３１）アルツハイマー病またはパーキンソン病の予防・治療剤である前記（２７）記載の抑制剤、
（３２）軽度認知障害または軽症記憶障害の治療薬である前記（２７）記載の抑制剤、
（３３）前記（１）記載の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを含有してなる神経新生促進剤または神経再生促進剤、
（３４）幹細胞および／または神経前駆細胞の増殖・分化促進剤である前記（３３）記載の剤、
（３５）幹細胞が胚性幹細胞または神経幹細胞である前記（３３）記載の剤、
（３６）神経幹細胞および／または神経細胞移植における生着・分化促進剤である前記（３３）記載の剤、
（３７）神経幹細胞および／または神経細胞における増殖・分化促進剤である前記（３３）記載の剤、
（３８）内因性神経幹細胞の増殖・分化促進剤である前記（３３）記載の剤、
（３９）中枢神経系疾患の予防・治療用である前記（３３）記載の剤、
（４０）前記（１）記載の化合物またはその塩を含有してなる移植用の神経幹細胞および／または神経前駆細胞の培養時における増殖・分化促進剤、
（４１）移植用の神経幹細胞および／または神経前駆細胞の培養時における増殖・分化促進剤としての前記（１）記載の化合物またはその塩の使用、
（４２）前記（１）記載の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを含有してなるプロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）活性化剤、
（４３）パーキンソン病、アルツハイマー病、ＡＬＳまたはハンチントン病の予防・治療剤である前記（４２）記載のＰＫＢ活性化剤、
（４４）うつ病、不安症、躁うつ病またはＰＴＳＤ（心的外傷後ストレス障害）の予防・治療剤である前記（４２）記載のＰＫＢ活性化剤、
（４５）前記（４２）記載のＰＫＢ活性化剤のパーキンソン病、アルツハイマー病、ＡＬＳまたはハンチントン病予防・治療剤製造のための使用、
（４６）パーキンソン病、アルツハイマー病、ＡＬＳまたはハンチントン病の予防・治療を必要とする哺乳動物に請求項４２記載のＰＫＢ活性化剤を投与することを特徴とする哺乳動物におけるパーキンソン病、アルツハイマー病、ＡＬＳまたはハンチントン病の予防・治療方法、
（４７）前記（４２）記載のＰＫＢ活性化剤の、うつ病、不安症、躁うつ病またはＰＴＳＤ予防・治療剤製造のための使用、
（４８）うつ病、不安症、躁うつ病またはＰＴＳＤの予防・治療を必要とする哺乳動物に前記（４２）記載のＰＢＫ活性化剤を投与することを特徴とする哺乳動物におけるうつ病、不安症、躁うつ病またはＰＴＳＤの予防・治療方法、
【００２０】
（４９）式：
【化２８】

〔式中、Ｂ環は置換基を有していてもよい５ないし８員含窒素複素環を示し、Ｃ環はＢ環で表される基の他にさらに置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｄ環は置換基を有していてもよい５員環を示し、Ｚは炭素原子、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を示し、− − − は単結合または二重結合を示す。〕で表わされる化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを含有してなる神経変性抑制剤、
（５０）Ｚが酸素原子である前記（４９）記載の抑制剤、
（５１）βアミロイド毒性抑制剤である前記（４９）記載の抑制剤、
（５２）神経栄養因子様作用剤である前記（４９）記載の抑制剤、
（５３）神経変性疾患予防・治療剤である前記（４９）記載の抑制剤、
（５４）アルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳまたはハンチントン病の予防・治療剤である前記（４９）記載の抑制剤、
（５５）軽度認知障害または軽症記憶障害の治療剤である前記（４９）記載の抑制剤、
（５６）前記（４９）記載の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを含有してなるＰＫＢ活性化剤、
（５７）前記（４９）記載の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを含有してなる神経新生促進剤または神経再生促進剤、
（５８）幹細胞および／または神経前駆細胞の増殖・分化促進剤である前記（５７）記載の剤、
（５９）Ｚが酸素原子である前記（５７）記載の剤、
（６０）幹細胞が胚性幹細胞または神経幹細胞である請求項５７記載の剤。
（６１）神経幹細胞および／または神経細胞移殖における生着・分化促進剤である前記（５７）記載の剤、
（６２）移殖用の神経幹細胞および／または神経細胞の増殖・分化促進剤である前記（５７）記載の剤、
（６３）内因性神経幹細胞の増殖・分化促進剤である前記（５７）記載の剤、
（６４）中枢神経系疾患の予防・治療用である前記（５７）記載の剤、
（６５）前記（４９）記載の化合物またはその塩を含有してなる神経幹細胞培養用幹細胞および／または神経前駆細胞の増殖・分化促進剤、
（６６）Ｚが酸素原子である前記（６５）記載の剤、
（６７）神経幹細胞培養用の幹細胞および／または神経前駆細胞の増殖・分化促進剤としての前記（４９）記載の化合物またはその塩の使用、
（６８）Ｚが酸素原子である前記（６７）記載の使用、
（６９）式：
【化２９】

（式中、各記号は前記（１）と同意義である）で表される化合物またはその塩と、式：
【化３０】

（式中、Ｌ^１およびＬ^２は脱離基を示し、ＥはＢ環の窒素原子以外の環構成部分鎖を示す）で表される化合物またはその塩とを反応をさせることを特徴とする前記（１）記載の化合物またはその塩の製造法、および
（７０）塩基の存在下に反応させる前記（６９）記載の製造法を提供するものである。
【００２１】
【発明の実施の形態】
前記式中、Ｗは酸素原子または硫黄原子である。すなわち、本発明の前記式（Ｉ）で表される化合物またはその塩（以下、これらをまとめて、単に化合物（Ｉ）と称する場合がある）は、ベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体である。好ましくは、Ｗは酸素原子である。
【００２２】
前記式中、− − − は単結合または二重結合を示す。
− − − が二重結合を示す時、Ｒ^２およびＲ^４は存在しない。すなわち、前記式において、
（ｉ）− − − が単結合を示す時、部分構造
【化３１】

は、
【化３２】

を示し、
（ii）− − − が二重結合を示す時、部分構造
【化３３】
は、

【化３４】

を示すが、本願明細書では、便宜上、（ｉ）および（ii）をまとめて、式：
【化３５】

で表わす。
【００２３】
前記式中、Ｒ^１およびＲ^２は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示すか、あるいはＲ^１とＲ^２が隣接する炭素原子と共に置換基を有していてもよい３ないし８員同素または複素環を形成していてもよい。
Ｒ^１またはＲ^２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、鎖状または環状炭化水素基（例、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール等）等が挙げられる。このうち、炭素数１ないし１６の鎖状または環状炭化水素基等が好ましい。
「アルキル」としては、例えばＣ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）等が好ましい。
「アルケニル」としては、例えばＣ_２−６アルケニル（例、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、sec−ブテニル等）等が好ましい。
「アルキニル」としては、例えばＣ_２−６アルキニル（例、エチニル、プロパルギル、ブチニル、１−ヘキシニル等）等が好ましい。
「シクロアルキル」としては、例えばＣ_３−８シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）等が好ましい。
「アリール」としては、例えばＣ_６−１４アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−アンスリル等）等が好ましい。
「ハロゲンで置換されていてもよいＣ_６−１４アリール」としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等で置換されていてもよい前記のようなＣ_６−１４アリールが好ましい。
Ｒ^１またはＲ^２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」としては、例えば(1)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、(2)Ｃ_１−３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等）、(3)ニトロ、(4)シアノ、(5)ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、(6)ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、(7)ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、(8)ハロゲン化されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル、(9)ハロゲンで置換されていてもよいＣ_６−１４アリール（例、フェニル、フッ素置換フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−アンスリル等）、(10)ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、(11)ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオまたはメルカプト、(12)ヒドロキシ、(13)アミノ、(14)モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ等）、(15)モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ（例、フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ等）、(16)ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、(17)ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ（例、ジフェニルアミノ等）、(18)アシル、(19)アシルアミノ、(20)アシルオキシ、(21)置換基を有していてもよい４ないし８員飽和環状アミノ、(22)５ないし１０員芳香族複素環基（例、２−または３−チエニル、２−，３−または４−ピリジル、２−，３−，４−，５−または８−キノリル、１−，３−，４−または５−イソキノリル、１−，２−または３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フラニル等）、(23)スルホ、(24)Ｃ_６−１４アリールオキシ（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等）等が挙げられる。
該「炭化水素基」は、例えば上記置換基を、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００２４】
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）等が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシル等が挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ_２−６アルケニル（例、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、sec−ブテニル等）等が挙げられる。具体例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、sec−ブテニル、３，３，３−トリフルオロ−１−プロペニル、４，４，４−トリフルオロ−１−ブテニル等が挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ_２−６アルキニル（例、エチニル、プロパルギル、ブチニル、１−ヘキシニル等）等が挙げられる。具体例としては、エチニル、プロパルギル、ブチニル、１−ヘキシニル、３，３，３−トリフルオロ−１−プロピニル、４，４，４−トリフルオロ−１−ブチニル等が挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ_３−８シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）等が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４，４−ジクロロシクロヘキシル、２，２，３，３−テトラフルオロシクロペンチル、４−クロロシクロヘキシル等が挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ_１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）等が挙げられる。具体例としては、例えばメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ_１−６アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ等）等が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等が挙げられる。
前記「アシル」としては、例えばホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等）、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル等）、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル等）、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル（例、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル等）、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニル等）、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等）、５または６員複素環カルボニル（例、ニコチノイル、イソニコチノイル、２−テノイル、３−テノイル、２−フロイル、３−フロイル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル等）、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等）、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイル等）、チオカルバモイル、５または６員複素環カルバモイル（例、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイル等）、Ｃ_１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等）、Ｃ_６−１４アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル等）、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等）、Ｃ_６−１４アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル等）等が挙げられる。
前記「アシルアミノ」としては、例えばホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ等）、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ等）、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボキニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ等）、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等）、Ｃ_６−１４アリールスルホニルアミノ（例、フェニルスルホニルアミノ、２−ナフチルスルホニルアミノ、１−ナフチルスルホニルアミノ等）等が挙げられる。
前記「アシルオキシ」としては、例えばＣ_１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロピオニルオキシ等）、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等）、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ等）、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ等）、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ等）、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシ（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ等）、ニコチノイルオキシ等が挙げられる。
【００２５】
前記「置換基を有していてもよい４ないし８員飽和環状アミノ」の「４ないし８員飽和環状アミノ」としては、例えばモルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジン−１−イル、ピペリジノ、ピロリジン−１−イル等が挙げられる。該「置換基を有していてもよい４ないし８員飽和環状アミノ」の「置換基」としては、例えばＣ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ_６−１４アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−アンスリル等）、５ないし１０員芳香族複素環基（例、２−または３−チエニル、２−，３−または４−ピリジル、２−，３−，４−，５−または８−キノリル、１−，３−，４−または５−イソキノリル、１−，２−または３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フラニル等）等が１ないし３個挙げられる。
Ｒ^１またはＲ^２で示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、炭素原子以外に窒素原子，硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員複素環基（芳香族複素環基、飽和または不飽和の非芳香族複素環基）等が挙げられる。
該「芳香族複素環基」としては、例えば炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１個以上（例えば１ないし４個）を含む５ないし１４員、好ましくは５ないし１０員の芳香族複素環基等が挙げられる。具体的には、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フラン、イソインドリジン、キサントレン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、チアゾール、イソチアゾール、フェノチアジン、オキサゾール、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジン等の芳香族複素環、またはこれらの環（好ましくは単環）が１ないし複数個（好ましくは１または２個）の芳香環（例、ベンゼン環等）と縮合して形成された環から任意の水素原子を除いてできる１価基等が挙げられる。
「芳香族複素環基」の好ましい例としては、１個のベンゼン環と縮合していてもよい５または６員芳香族複素環基等が挙げられる。具体例としては、２−，３−または４−ピリジル、２−，３−，４−，５−または８−キノリル、１−，３−，４−または５−イソキノリル、１−，２−または３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、２−または３−チエニル等が挙げられる。さらに好ましくは、２−または３−チエニル、２−，３−または４−ピリジル、２−または３−キノリル、１−イソキノリル、１−または２−インドリル、２−ベンゾチアゾリル等である。
「非芳香族複素環基」としては、例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等の３ないし８員（好ましくは５または６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）等が挙げられる。
Ｒ^１またはＲ^２で示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「置換基」としては、前記Ｒ^１またはＲ^２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが同個数用いられる。
【００２６】
Ｒ^１とＲ^２とで形成される「置換基を有していてもよい３ないし８員同素環」の「３ないし８員同素環」としては、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等のＣ_３−８シクロアルカン等が挙げられる。
Ｒ^１とＲ^２とで形成される「置換基を有していてもよい３ないし８員複素環」の「３ないし８員複素環」としては、例えばアジリジン、アゼチジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、ヘキサメチレンイミン、ヘプタメチレンイミン、ヘキサヒドロピリミジン等の炭素原子以外に窒素原子，硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む３ないし８員複素環が挙げられる。
Ｒ^１とＲ^２とで形成される「置換基を有していてもよい３ないし８員同素または複素環」の「置換基」としては、前記Ｒ^１またはＲ^２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが同個数用いられる。
【００２７】
Ｒ^３は、置換基を有していてもよい環状基を示す。
Ｒ^３で表される「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」としては、例えば、（１）Ｃ_６−１４アリール、（２）ハロゲン化されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル、（３）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１個以上（例えば、１ないし４個）含む５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる環状基が挙げられる。（１）の具体例として、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、アンスリル等のＣ_６−１４アリール等、好ましくは例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ_６−１０アリール等が挙げられる。とりわけフェニルが好ましい。（２）および（３）としては、前記Ｒ^１およびＲ^２について例示したと同様な基が挙げられる。
【００２８】
Ｘは結合手のとき、Ｒ^３が（1）ハロゲン、（2）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、（3）ハロゲンで置換されていてもよいＣ_６−１４アリール、（4）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、（5）ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、から選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいフェニル基である場合が特に好ましい。また、Ｘが結合手のとき、Ｒ^３が、（1）ハロゲン、（2）Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル、（9）ハロゲンで置換されていてもよいＣ_６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、（11）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオまたはメルカプト、（12）ヒドロキシ、（13）アミノ、（14）モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（15）モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（16）ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（17）ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（18）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニルおよびＣ_６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（19）ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノおよびＣ_６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（20）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシおよびニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ、（21）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリールおよび炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい４ないし８員飽和環状アミノ、（22）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基、（23）スルホおよび（24）Ｃ_６−１４アリールオキシ、から選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよい、環構成へテロ原子として窒素原子を１ないし３個有する５ないし８員の複素環基も好ましく、とりわけ、（1）ハロゲン、（2）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、（3）ハロゲンで置換されていてもよいＣ_６−１４アリールおよび（4）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニルおよびＣ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニルから選ばれるアシル、から選ばれる置換基を１ないし３個それぞれ有していてもよい、から選ばれる置換基を１ないし３個それぞれ有していてもよい、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジニル、ピリジル、またはピロリジニル基である化合物が好ましい。
Ｘで表される原子数１ないし３のスペーサーとは、具体的には、
【化３６】

（式中、Ｒ’およびＲ”は水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基またはＣ_６−１４アリール基を示し、ｎは１ないし３の整数であり、ｎが２または３のとき、各繰返し単位毎にＲ’およびＲ”は異なっていてもよい。）、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−または−ＮＲ^５−を示し、これらを１ないし３個組み合わせた二価基でもよい。Ｒ’およびＲ”で表されるＣ_１−６アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基およびＣ_６−１４アリール基としては、Ｒ^１およびＲ^２で例示したと同様な基が挙げられ、特にＣ_１−６アルキルが好ましい。
【００２９】
該「置換基を有していてもよい環状基」の「置換基」としては、前記Ｒ^１またはＲ^２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが同個数用いられる。
Ｒ’およびＲ”で表されるＣ_１−６アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基およびＣ_６−１４アリール基は、置換基を置換可能な位置に１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。このような「置換基」としては、前記Ｒ^１またはＲ^２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものが同個数用いられる。
【００３０】
Ｘが表す基ＮＲ^５のＲ^５としては、水素原子または、前記Ｒ^１およびＲ^２の「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」について例示したと同様な、（1）ハロゲン、（2）Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル、（9）ハロゲンで置換されていてもよいＣ_６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、（11）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオまたはメルカプト、（12）ヒドロキシ、（13）アミノ、（14）モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（15）モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（16）ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（17）ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（18）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニルおよびＣ_６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（19）ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ_６−１４アリール−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノおよびＣ_６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（20）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシおよびニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ、（21）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリールおよび炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい４ないし８員飽和環状アミノ、（22）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基、（23）スルホおよび（24）Ｃ_６−１４アリールオキシから選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいＣ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_６−１４アリール基が挙げられる。
【００３１】
Ｂ環は置換基を有していてもよい４ないし８員の含窒素複素環を示し、例えば、ハロゲンまたは置換基を有していてもよい炭化水素基で置換されていてもよい４ないし８員の含窒素複素環、および置換されていてもよい複素環基で置換されていてもよく、かつ該複素環基はＹを介して置換されていてもよい４〜８員の含窒素複素環を示す。
Ｂ環で示される「４ないし８員含窒素複素環」としては、例えばピロール（例、１Ｈ−ピロール等）、ジヒドロピロール（例、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール等）、ジヒドロピリジン（例、１，２−ジヒドロピリジン等）、テトラヒドロピリジン（例、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン等）、ピペリジン、ピペラジン、アゼピン（例、１Ｈ−アゼピン等）、ジヒドロアゼピン（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−アゼピン、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−アゼピン、２，７−ジヒドロ−１Ｈ−アゼピン等）、テトラヒドロアゼピン（例、２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン、２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン等）、ペンタヒドロアゼピン、１，４−ジアゼパン等の４ないし８員含窒素複素環等が挙げられる。
Ｂ環が有していてもよい「置換基」としての「ハロゲン」としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。
Ｂ環が有していてもよい「置換基」としての「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、前記Ｒ^１またはＲ^２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが用いられる。
Ｂ環が有していてもよい「置換されていてもよい複素環基」としては前記Ｒ^１およびＲ^２における「置換されていてもよい複素環基」と同様な基が挙げられる。
【００３２】
Ｙは結合手、−ＣＯ−，−Ｏ−，−Ｓ−，−ＳＯ−，−ＳＯ_２−または−ＮＲ⁶−を示す。Ｙが結合手の場合、該複素環基はＢ環と直接結合している。
Ｒ⁶は水素原子または、前記Ｒ^１およびＲ^２の「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」について例示したと同様な、（1）ハロゲン、（2）Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル、（9）ハロゲンで置換されていてもよいＣ_６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、（11）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオまたはメルカプト、（12）ヒドロキシ、（13）アミノ、（14）モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（15）モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（16）ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（17）ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（18）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニルおよびＣ_６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（19）ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ_６−１４アリール−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノおよびＣ_６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（20）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシおよびニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ、（21）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリールおよび炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい４ないし８員飽和環状アミノ、（22）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基、（23）スルホおよび（24）Ｃ_６−１４アリールオキシから選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいＣ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_６−１４アリール基が挙げられる。
Ｂ環はこれらの置換基を置換可能な位置に１ないし５個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００３３】
Ｃ環は前記Ｂ環の他にさらに置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。
該置換基としては、前記Ｒ^１およびＲ^２の「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」について例示したと同様な、（1）ハロゲン、（2）Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−８アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−８アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−８アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル、（9）ハロゲンで置換されていれもよいＣ_６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、(11）ヒドロキシ、（12）アミノ、（13）モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（14）モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（15）ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（16）ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（17）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニルおよびＣ_６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（18）ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ_６−１４アリール−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノおよびＣ_６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（19）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリールおよび炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい４ないし８員飽和環状アミノ、（20）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基および（21）スルホから選ばれる置換基、とりわけ、（1）ハロゲン、（2）Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）Ｃ_１−８アルキル、（6）Ｃ_２−８アルケニル、（7）Ｃ_２−８アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル、（9）ハロゲンで置換されていてもよいＣ_６−１４アリール、（10）Ｃ_１−６アルコキシ、(11）ヒドロキシ、（12）アミノ、（13）モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（14）モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（15）ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（16）ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（17）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニルおよびＣ_６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（18）ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ_６−１４アリール−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノおよびＣ_６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノおよび（19）スルホから選ばれる置換基が挙げられる。
【００３４】
あるいは、Ｃ環が前記Ｂ環の他にさらに有していてもよい置換基は、ハロゲン、ハロゲン化されていてもよい低級アルキル、ハロゲン化されていてもよい低級アルコキシおよびハロゲン化されていてもよい低級アルキルチオから選ばれる置換基であってもよい。このような「置換基」としての「ハロゲン」としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。「ハロゲン化されていてもよい低級アルキル」としては、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）等が挙げられ、具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシル等が挙げられる。「ハロゲン化されていてもよい低級アルコキシ」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ_１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）等が挙げられる。具体例としては、例えばメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。「ハロゲン化されていてもよい低級アルキルチオ」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を有していてもよいＣ_１−６アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ等）等が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等が挙げられる。
前記式中、Ｃ環は、Ｂ環以外の置換基を置換可能な位置に１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００３５】
前記式中、Ｒ^４は水素原子、または前記Ｒ^３におけると同様な、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよく、オキソ化されていてもメルカプト基または置換されていてもよいアミノ基を示す。「置換されていてもよいヒドロキシ基」の「置換基」としては、例えば、前記Ｒ^１およびＲ^２の「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「置換基」として例示したと同様な、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_６−１４アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−アンスリル等）、 置換基を有していてもよいアシル、置換基を有していてもよい４ないし８員飽和環状アミノ、５ないし１０員芳香族複素環基（例、２−または３−チエニル、２−，３−または４−ピリジル、２−，３−，４−，５−または８−キノリル、１−，３−，４−または５−イソキノリル、１−，２−または３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フラニル等）等が挙げられる。
「置換基を有していてもよく、オキソ化されていてもよいメルカプト基」の「オキソ化されていてもよいメルカプト基」としては、メルカプト基、スルファニル基、スルフィニル基およびスルホニル基が挙げられ、その置換基としては、例えば、前記Ｒ^１およびＲ^２の「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「置換基」として例示したと同様な、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_６−１４アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−アンスリル等）、Ｃ_１−６アルコキシ、置換基を有していてもよいアミノ、アシル、置換基を有していてもよい４ないし８員飽和環状アミノ、５ないし１０員芳香族複素環基（例、２−または３−チエニル、２−，３−または４−ピリジル、２−，３−，４−，５−または８−キノリル、１−，３−，４−または５−イソキノリル、１−，２−または３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フラニル等）等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいアミノ基」としては、例えば、アミノ、モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ等）、モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ（例、フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ等）、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ（例、ジフェニルアミノ等）、アシルアミノ等が挙げられる。
該アシルアミノとしては、前記Ｒ^１およびＲ^２におけると同様な、ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ等）、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ等）、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボキニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ等）、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等）、Ｃ_６−１４アリールスルホニルアミノ（例、フェニルスルホニルアミノ、２−ナフチルスルホニルアミノ、１−ナフチルスルホニルアミノ等）等が挙げられる。
Ｒ^４がＲ^２と一緒になって二重結合を形成する場合は、前記のごとく、Ｒ^４は存在しない。
【００３６】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物の具体例としては、例えば、
４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
（３Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペリジン、
１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン、
N−フェニル−５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−アミン、
４−（４−メトキシフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−ピペリジノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
１−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン、
４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（３−（４−メチルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペリジン、
１−（３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジン、
１−（４−メトキシフェニル）−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（ピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
１−（５−（４−（４−メトキシフェニル）１−ピペラジニル）−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）インドリン、
１−（４−メトキシフェニル）−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
１−（３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン、
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−ピペリジノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
１−（４−メトキシフェニル）−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（６−メチル−３−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
４−（４−メトキシフェニル）−１−（２，２，４，５，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）ピペラジン、
１−（３−ベンジル−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン、
１−（４−メトキシフェニル）−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（（４−フェノキシ）メチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジンなどが挙げられる。
【００３７】
本発明者らは、さらに前記化合物（Ｉ）を含む、式：
【化３７】

（式中、各記号は前記と同意義である。）で表される化合物またはその塩（以下、単に化合物（Ｉ’）と称する場合がある）が化合物（Ｉ）と同様な作用・効果を有することを見出した。すなわち、環Ｃと環Ｄの縮合環に環Ｂのような含窒素複素環がＮのところで置換している構造上の特徴を持つ化合物（Ｉ’）は、化合物（Ｉ）と同様に神経変性抑制剤として有用であることを見出した。ここでＤ環の置換基としてはＲ^１およびＲ^２で示されるような水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基およびこれらの置換基として列挙したような、（1）ハロゲン、（2）Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル、（9）ハロゲンで置換されていてもよいＣ_６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、（11）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオまたはメルカプト、（12）ヒドロキシ、（13）アミノ、（14）モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（15）モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（16）ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（17）ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（18）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニルおよびＣ_６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（19）ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ_６−１４アリール−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノおよびＣ_６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（20）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシおよびニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ、（21）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリールおよび炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい４ないし８員飽和環状アミノ、（22）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基、（23）スルホおよび（24）Ｃ_６−１４アリールオキシが挙げられ、これらを置換可能な位置に１ないし３個有していてもよい。
【００３８】
前記化合物（Ｉ）および（Ｉ’）の塩としては、−ＣＯＯＨ等の酸性基を有する場合には、例えば金属塩、アンモニウム塩、有機塩基等との塩、−ＮＨ_２等の塩基性基を有する場合には例えば無機酸、有機酸、塩基性または酸性アミノ酸等との塩等の他分子内塩であってもよい。金属塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩，カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩，マグネシウム塩，バリウム塩等）との塩等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸酸塩等の無機塩または、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩等の有機塩が挙げられる。
【００３９】
次に、後記する化合物（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）および（Ｉｆ）を含む本発明の化合物（Ｉ）および化合物（Ｉ’）の製造法について説明する。
本発明の化合物（Ｉ）および化合物（Ｉ’）は以下に示す方法またはそれらに準じた方法により製造することができる。
以下の反応式の略図中の化合物の各記号は前記と同意義を示す。反応式中の化合物は塩を形成している場合も含み、該塩としては、例えば、化合物（Ｉ）および（Ｉ’）の塩と同様のもの等が挙げられる。
【００４０】
反応式１
【化３８】

反応式１式中、Ｌ^１およびＬ^２は脱離基であり、ＥはＢ環の窒素原子以外の環構成部分を示す。他の記号は前記と同意義である。
反応式１に従って、化合物（I）は、化合物（II）と式：
【化３９】

で表される化合物（III）との反応を、所望により塩基の存在下反応させることにより製造される。
化合物（II）におけるＣ環が「−ＮＨ_２の他にさらに有していてもよい置換基」としては、化合物（I）におけるＣ環が「さらに有していてもよい置換基」と同様のものが同個数用いられる。
化合物（III）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
Ｌ^１およびＬ^２で示される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−５アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。「置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えばＣ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ_１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ（例、フェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ等）等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
【００４１】
化合物（III）は、化合物（II）のＣ環に置換するアミノ基の窒素原子と共に、式：
【化４０】

〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される置換基を有していてもよい４ないし８員含窒素複素環を形成し得る化合物である。
化合物（III）の使用量は、化合物（II）１モルに対し約０．８ないし約５．０モル、好ましくは約１．０ないし約２．０モルである。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（II）１モルに対し約０．５ないし約１０．０モル、好ましくは約１．０ないし約３．０モルである。また、所望により、塩基とともに第４級アンモニウム塩を共存させて反応させることによっても製造される。
該「第４級アンモニウム塩」としては、例えば、テトラブチルアンモニウムヨージド等が挙げられる。
第４級アンモニウム塩の使用量は、化合物（II）１モルに対し約０．１ないし約３．０モル、好ましくは約０．５ないし約１．０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分ないし約７２時間、好ましくは約３時間ないし約２４時間である。反応温度は通常約−２０ないし約２００℃、好ましくは約２０ないし約１５０℃である。
【００４２】
化合物（Ｉ）および化合物（Ｉ）に含まれる（Ｉａ）は以下の反応式２に記載の方法によっても製造される。
反応式２
【化４１】

反応式２中、L⁵およびL⁶は脱離基を示し、Ｂ’環はオキソ基の他に置換基を有していてもよい４〜８員複素環を示し、−ＣＯ−Ｅ’−ＣＯ−は化合物（Ｉａ）におけるＢ’環の窒素原子以外の環構成部分鎖を示す。他の記号は前記と同意義である。
L⁵およびL⁶で示される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、C_１−６ アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していても良いC_６−１０ アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいC_１−６ アリールスルホニルオキシ」としては、例えば、C_１−６ アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、C_１−６ アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、ハロゲン（例、クロロ、ブロモ、ヨード等）およびニトロから選ばれる置換基を１ないし3個有していてもよいC_６−１０ アリールスルホニルオキシ（例、ベンゼンスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ等）等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ、p−ブロモベンゼンスルホニルオキシ、m−ニトロベンゼンスルホニルオキシ等が挙げられる。
化合物（IVa）および（IVb）は、化合物（II）のC環に置換するアミノ基の窒素原子と共に、式：
【化４２】

〔式中、各記号は前記と同意義を示す、〕で表される基を形成しうる化合物である。
【００４３】
化合物（IVa）および（IVb）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
化合物（Ia）は、反応式２に従い、化合物（IVa）と化合物（II）を所望により塩基存在下反応させることにより得られる。
化合物（IVa）の使用量は、化合物（II）1モルに対し、約０．８ないし約５．０モル、好ましくは、約１．０ないし約２．０モルである。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（II）１モルに対し約０．５ないし約１０．０モル、好ましくは、約２．０ないし約３．０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドヘキサメチルホスホリックトリアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は通常約１０分ないし約８時間、好ましくは約３０分ないし約３時間である。反応温度は通常約０ないし約１２０℃、好ましくは約２５ないし約１００℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することができる。
【００４４】
化合物（Ia）は、化合物（II）と化合物（IVa）とを適当な縮合剤の存在下反応させる方法によっても合成される。
化合物（IVa）の使用量は、化合物（II）1モルに対し、約１．０ないし約５．０モル、好ましくは、約０．８ないし約２．０モルである。
該「縮合剤」としては、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）塩酸塩等のＮ，Ｎ’−ジカルボイミド類、Ｎ，Ｎ’−カルボニルイミダゾール等のアゾライト類、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン、無水酢酸等の脱水剤、２−クロロメチルピリジニウムヨージド、２−フルオロ−１−クロロメチルピリジニウムヨージド等の２−ハロゲノピリジニウム塩などが用いられる。
縮合剤の使用量は、化合物（II）1モルに対し、約１．０ないし約５．０モル、好ましくは、約２．０ないし約３．０モルである。
また所望により、縮合剤とともに、塩基を共存させて反応させてもよい。該「塩基」としては、例えば酢酸カリウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）一水和物などが挙げられる。塩基の使用量は、化合物（II）1モルに対し、約０．５ないし約５．０モル、好ましくは、約２．０ないし約３．０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、無水酢酸等の酸無水物類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約１０分ないし約４８時間、好ましくは約３０分ないし約２４時間である。反応温度は通常約０ないし約１２０℃、好ましくは約２５ないし約１００℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することができる。
【００４５】
前記反応に代え、化合物（II）と化合物（IVb）とを、適当な縮合剤の存在下反応させても良い。
化合物（IVb）の使用量は、化合物（II）1モルに対し、約０．８ないし約５．０モル、好ましくは、約０．８ないし約２．０モルである。
該「縮合剤」としては、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）塩酸塩等のＮ，Ｎ’−ジカルボイミド類、Ｎ，Ｎ’−カルボニルイミダゾール等のアゾライト類、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン、無水酢酸等の脱水剤、２−クロロメチルピリジニウムヨージド、２−フルオロ−１−クロロメチルピリジニウムヨージド等の２−ハロゲノピリジニウム塩などが用いられる。
縮合剤の使用量は、化合物（II）1モルに対し、約０．８ないし約５．０モル、好ましくは、約２．０ないし約３．０モルである。
また所望により、縮合剤とともに、塩基を共存させて反応させてもよい。該「塩基」としては、例えば酢酸カリウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）一水和物などが挙げられる。塩基の使用量は、化合物（II）1モルに対し、約０．５ないし約５．０モル、好ましくは、約２．０ないし約３．０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドヘキサメチルホスホリックトリアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、無水酢酸等の酸無水物類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約１０分ないし約４８時間、好ましくは約３０分ないし約２４時間である。反応温度は通常約０ないし約１２０℃、好ましくは約２５ないし約１００℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することができる。
【００４６】
化合物（Ia）は、化合物（II）と化合物（IVb）を反応させた後、所望により適当な縮合剤の存在下において閉環する方法によっても合成される。
化合物（IVb）の使用量は、化合物（II）1モルに対し、約０．８ないし約５．０モル、好ましくは、約１．０ないし約２．０モルである。
該「縮合剤」としては、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）塩酸塩等のＮ，Ｎ’−ジカルボイミド類、Ｎ，Ｎ’−カルボニルイミダゾール等のアゾライト類、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン、無水酢酸等の脱水剤、２−クロロメチルピリジニウムヨージド、２−フルオロ−１−クロロメチルピリジニウムヨージド等の２−ハロゲノピリジニウム塩などが用いられる。
縮合剤の使用量は、化合物（II）1モルに対し、約０．８ないし約５．０モル、好ましくは、約１．０ないし約３．０モルである。
また所望により、縮合剤とともに、塩基を共存させて反応させてもよい。該「塩基」としては、例えば酢酸カリウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）一水和物などが挙げられる。塩基の使用量は、化合物（II）1モルに対し、約０．８ないし約５．０モル、好ましくは、約１．０ないし約３．０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドヘキサメチルホスホリックトリアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、無水酢酸等の酸無水物類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約１０分ないし約４８時間、好ましくは約３０分ないし約２４時間である。反応温度は通常約０ないし約１２０℃、好ましくは約２５ないし約１００℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することができる。
化合物（I）は、化合物（Ia）を還元剤で還元することにより製造される。
該「還元剤」としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム等の金属水素化物類、ボランテトラヒドロフラン錯体等のボラン類等が用いられる。
還元剤の使用量は、それぞれ化合物（Ia）1モルに対し、約０．５ないし約１０モル、好ましくは、約１．０ないし約６．０モルである。
また、所望により還元剤とともに酸触媒を加えても良い。該「酸触媒」としては、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム等のルイス酸などが用いられる。該「酸触媒」の使用量は、それぞれ化合物（Ia）1モルに対し、約０．５ないし約１０モル、好ましくは、約１．０ないし約６．０モルである。
本反応は、無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドヘキサメチルホスホリックトリアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン等のアニリン類、ギ酸、酢酸等の有機酸類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が用いられる。
反応時間は通常約１０分ないし約２４時間、好ましくは約３０分ないし約１２時間である。反応温度は通常約−４０ないし約１２０℃、好ましくは約−１０ないし約１００℃である。
生成物は常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することができる。
【００４７】
化合物（I）は化合物（II）の代わりに化合物（V）を用いて、以下の反応式３に記載の方法によっても製造される。
反応式３
【化４３】

反応式３中、halはハロゲンを示す。他の記号は前記と同意義である。
反応式３に従い、化合物（V）と式：
【化４４】

で、表される４ないし８員環状アミノ化合物（VI）（式中、Ｂ環は前記と同意義である。）とを、所望により塩基の存在下反応させることにより製造される。必要に応じて例えば、銅、銅塩等の触媒を用いてもよく、またケミストリー レターズ（Chemistry Letters）1983年、927−928頁に記載の方法に準じてパラジウムやニッケルなどの触媒と配位子（例えば、ホスフィンやピリジン類など）を用いても良い。
化合物（VI）の使用量は、化合物（V）１モルに対し約０．８ないし約１０.０モル、好ましくは約１．０ないし約５．０モルである。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（V）１モルに対し約０．８ないし約１０．０モル、好ましくは約１.０ないし約５.０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
銅触媒としては、銅、ハロゲン化銅（CuI、CuBr、CuClなど）、酸化銅（CuO）などが用いられる。
銅触媒の使用量は、化合物（V）１モルに対し約０．１ないし約１０.０モル、好ましくは約０．５ないし約２．０モルである。
配位子としてはホスフィンが好ましく、トリアルキルホスフィン、トリアリールホスフィン、トリアルコキシホスフィン等が用いられ、パラジウム触媒としては、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムなどを用いても良い。
ホスフィンの使用量は、化合物（V）１モルに対し約０．００１ないし約１０.０モル、好ましくは約０．０１ないし約１．０モルである。パラジウム触媒の使用量は、化合物（V）１モルに対し約０．０００１ないし約５.０モル、好ましくは約０．０１ないし約０．５モルである。
反応時間は通常約３０分ないし約７２時間、好ましくは約１時間ないし約４８時間である。反応温度は通常約−２０ないし約２００℃、好ましくは約０ないし約１５０℃である。
【００４８】
反応式４
【化４５】

反応式４中、Ｂ”環は置換基を有していてもよい５ないし８員含窒素複素環を示し、前記Ｂ環に含まれる一部の環を示し、Ｌ^３は脱離基を示し、Ｒ^８はＲ^７よりメチレンを１つ除いた基を示す。他の記号は前記と同意義である。Ｒ^７としては、例えば、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基または複素環基が挙げられる。
反応式４に従い、化合物（Ic）は、化合物（Ib）と式Ｒ^７−Ｌ^３で表される化合物（VII）とを反応させる、もしくは化合物（Ib）と式Ｒ^８−ＣＨＯで表される化合物（VIII）とを縮合させ、還元剤で還元することにより製造される。
Ｌ^３で示される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−５アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えば、Ｃ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ_１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ（例、フェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ等）等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
（１）Ｒ^７が「置換基を有していてもよいアシル基」の場合の反応条件を以下に述べる。
化合物（Ib）と化合物（VII）の反応は、所望により塩基または酸の存在下で行われる。
化合物（VII）の使用量は、化合物（Ib）１モルに対し、約０．８ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約２.０モルである。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
該「酸」としては、例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸類、塩化亜鉛、塩化アルミニウム等のルイス酸類等が挙げられる。
該「塩基」の使用量は、化合物（Ib）１モルに対し、約０.１ないし約１０モル、好ましくは約０.８ないし約２モルである。
該「酸」の使用量は、化合物（Ib）１モルに対し、約０.１ないし約１０モル、好ましくは約０.８ないし約３モルである。
本反応は無溶媒または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ピリジン、ルチジン、キノリン等の含窒素芳香族炭化水素類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。反応温度は約−２０ないし約１５０℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。反応時間は通常約５分ないし約２４時間、好ましくは約１０分ないし約５時間である。
前記反応に代え、化合物（Ib）と化合物（VII）とを、適当な縮合剤の存在下反応させてもよい。
化合物（VII）の使用量は、化合物（Ib）１モルに対し、約０．８ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約２.０モルである。
縮合剤としては、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）塩酸塩等のＮ,Ｎ'−ジカルボジイミド類、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール等のアゾライド類、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１,２−ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン等の脱水剤、２−クロロメチルピリジニウムヨージド、２−フルオロ−１−クロロメチルピリジニウムヨージド等の２−ハロゲノピリジニウム塩等が用いられる。
縮合剤の使用量は、それぞれ化合物（Ib）１モルに対し、約０．８ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約２.０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約５分ないし約４８時間、好ましくは約３０分ないし約２４時間である。反応温度は通常約−２０ないし約２００℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。
【００４９】
（２）Ｒ^７が「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の場合の反応条件を以下に述べる。
化合物（Ib）と式 Ｒ^７−Ｌ^３で表される化合物（VII）とを、所望により塩基の存在下で反応させる。
化合物（VII）の使用量は、化合物（Ib）１モルに対し約０．８ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約２.０モルである。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（Ib）１モルに対し約０．８ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約２.０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分ないし約４８時間、好ましくは約１時間ないし約２４時間である。反応温度は通常約−２０ないし約２００℃、好ましくは約０ないし約１５０℃である。
【００５０】
（３）Ｒ^７が「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基または複素環基」の場合の反応条件を以下に述べる。
化合物（Ib）と式 Ｒ^７−Ｌ^３で表される化合物（VII）とを、所望により塩基の存在下で反応させる。必要に応じて銅、銅塩等の触媒を用いてもよく、またケミストリー レターズ（Chemistry Letters）1983年、927−928頁に記載の方法に準じてパラジウムやニッケルなどの触媒と配位子（ホスフィンやピリジン類など）を用いても良い。
化合物（VII）の使用量は、化合物（Ib）１モルに対し約０．８ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約２.０モルである。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（Ib）１モルに対し約０．８ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約２.０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
銅触媒としては、銅、ハロゲン化銅（CuI、CuBr、CuClなど）、酸化銅（CuO）などが用いられる。
銅触媒の使用量は、化合物（Ib）１モルに対し約０．１ないし約１０.０モル、好ましくは約０．５ないし約２．０モルである。
配位子としてはホスフィンが好ましく、トリアルキルホスフィン、トリアリールホスフィン、トリアルコキシホスフィン等が用いられ、パラジウム触媒としては、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムなどを用いても良い。ホスフィンの使用量は、化合物（Ib）１モルに対し約０．０１ないし約１０.０モル、好ましくは約０．１ないし約１．０モルである。パラジウム触媒の使用量は、化合物（Ib）１モルに対し約０．０１ないし約５.０モル、好ましくは約０．１ないし約０．５モルである。
反応時間は通常約３０分ないし約４８時間、好ましくは約１時間ないし約２４時間である。反応温度は通常約−２０ないし約２００℃、好ましくは約０ないし約１５０℃である。
【００５１】
また、前記反応に代えて還元的アミノ化反応により化合物（Ic）を合成することもできる。
化合物（VIII）の使用量は、化合物（Ib）１モルに対し、約０．８ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約２.０モルである。
該「還元剤」としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム等の金属水素化物類、ボランテトラヒドロフラン錯体等のボラン類、トリエチルシラン等のヒドロシラン類、あるいはギ酸等が用いられる。また所望により還元剤とともに酸触媒を加えても良い。酸触媒としては、例えば塩酸、 臭化水素酸、硫酸等の鉱酸類、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸類、酢酸、プロピオン酸、トリフロオロ酢酸等の有機酸類、塩化亜鉛、塩化アルミニウム等のルイス酸類等が用いられる。
該「還元剤」の使用量は、それぞれ化合物（Ib）１モルに対し、約０.２５ないし約５.０モル、好ましくは約０.５ないし約２.０モルである。
用いる酸触媒の量は、例えば鉱酸類の場合、通常化合物（Ib）１モルに対し約１ないし約１００モル、好ましくは約１ないし約２０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約５分ないし約４８時間、好ましくは約３０分ないし約２４時間である。反応温度は通常約−２０ないし約２００℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。
該反応は、化合物（Ib）と化合物（VIII）とを縮合後、還元剤で還元するかわりに、水素雰囲気下種々の触媒を共存させた接触水素化反応によっても製造される。使用される触媒としては、酸化白金、白金付活性炭、パラジウム付活性炭、ニッケル、銅−クロム酸化物、ロジウム、コバルト、ルテニウム等が用いられる。触媒の使用量は、化合物（Ib）に対して約１ないし約１０００重量％、好ましくは約５ないし約５０重量％である。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、水等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分ないし約４８時間、好ましくは約３０分ないし約２４時間である。反応温度は通常約０ないし約１２０℃、好ましくは約２０ないし約８０℃である。
【００５２】
前記反応に代え、前記（１）で合成したアシルアミド体を還元剤で還元する方法を用いることもできる。
還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム等の金属水素化物類、ボランテトラヒドロフラン錯体等のボラン類等が用いられる。
また、所望により還元剤とともに酸触媒を加えても良い。酸触媒としては、例えば、トリフルオロボランジエチルエーテル錯体、塩化アルミニウム等のルイス酸類等が用いられる。
該還元剤の使用量は、それぞれアシルアミド体１モルに対し、約０.２５ないし約１０モル、好ましくは約０.５ないし約５モルである。
該ルイス酸類の使用量は、それぞれアシルアミド体１モルに対し、約０.１ないし約１０モル、好ましくは約０.５ないし約５モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、水等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分ないし約２４時間、好ましくは約１時間ないし約１６時間である。反応温度は通常約０ないし約１５０℃、好ましくは約２０ないし約１００℃である。
以上のようにして得られた生成物（Ic）は公知の単離手段を用いて反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【００５３】
また、化合物（Ｉ）に含まれる化合物（Id）は、以下の反応式５に記載の方法によっても製造される。
反応式５
【化４６】

反応式５中、Ｍは金属を示し、他の記号は前記と同意義である。
式中、Ｒ^３−Ｘ−Ｍで表される有機金属化合物（X）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法、例えば第４版実験化学講座、２５（日本化学会編）、丸善株式会社に記載の方法によっても製造される。
反応式５に従い、化合物（Id）は、化合物（IX）と有機金属化合物（X）を反応させることにより得られる。
有機金属化合物（X）としては、グリニャール試薬や有機リチウム試薬が好ましい。
化合物（X）の使用量は、化合物（IX）1モルに対し、約０．８ないし約３０モル、好ましくは、約１．０ないし約２０モルである。
本反応は、無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドヘキサメチルホスホリックトリアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭素類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が用いられる。
反応時間は通常約１０分ないし約２４時間、好ましくは約３０分ないし約１２時間である。反応温度は通常約−１００ないし約１２０℃、好ましくは約−８０ないし約６０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することができる。
【００５４】
化合物（I）および化合物（I）に含まれる以下の化合物（Ie）は、次の反応式６に記載の方法によって製造される。
反応式６
【化４７】

反応式６中、各記号は前記と同意義である。
化合物（Id）を、公知の、アシル化反応、エーテル化反応、アミノ化反応、ハロゲン化反応、アルキル化反応のそれぞれ単独あるいはその２つ以上を組み合わせた反応に付し、化合物（I）を製造できる。
例えばＲ^４がアルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、フェノキシ等）の場合、化合物（Id）とアルコール（例、メタノール、エタノール、フェノール等）を酸触媒存在下反応させることにより得られる。
該「酸触媒」としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸等の鉱酸、塩化亜鉛等のルイス酸などが用いられる。
アルコールの使用量は、化合物（Id）1モルに対し、約０．８モルないし過剰量である。酸触媒の使用量は、それぞれ化合物（Id）1モルに対し、約０．１ないし約１００モル、好ましくは、約０．１ないし約５０モルである。
本反応は、無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドヘキサメチルホスホリックトリアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約１０分ないし約４８時間、好ましくは約３０分ないし約１２時間である。反応温度は通常約０ないし約２００℃、好ましくは約２５ないし約１００℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することができる。
また、化合物（Ie）は、化合物（Id）を還元的脱水反応に付すことにより製造できる。
還元的脱水反応としては、自体公知の接触還元法、有機シリル試薬（アルキルシラン試薬等）を用いる方法等が挙げられる。
接触還元法では、化合物（Id）を水素雰囲気下、金属触媒と反応させることにより化合物（Ie）を製造できる。所望により適当な酸触媒を加えても良い。
該「金属触媒」としては、ラネーニッケル、酸化白金、金属パラジウム、パラジウム付活性炭等が用いられる。該「金属触媒」の使用量は、それぞれ化合物（Id）に対して、通常約１ないし約１０００重量％、好ましくは約５ないし約２０重量％である。
該「酸触媒」としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸等の鉱酸などが用いられる。該「酸触媒」の使用量は、それぞれ化合物（Id）1モルに対し、約０．１ないし過剰量である。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、酢酸等の有機酸類、水等などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。水素圧は通常約１ないし約１００気圧、好ましくは約１ないし約５気圧である。反応時間は通常約３０分ないし約４８時間、好ましくは約１ないし２４時間である。反応温度は通常約０ないし約１２０℃、好ましくは約２０ないし約８０℃である。
生成物は触媒を除いた後、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することができる。
有機シリル試薬（アルキルシラン試薬）を用いる方法では、化合物（Ie）は、化合物（Id）をアルキルシラン試薬および酸と反応させることにより製造できる。
アルキルシラン試薬としては、例えば、トリエチルシラン、フェニルジメチルシラン等が用いられる。該「アルキルシラン試薬」の使用量は、それぞれ化合物（Id）1モルに対し、約０．８ないし約２０モル、好ましくは、約１ないし約１０モルである。
酸としては、例えば、トリフルオロ酢酸などの有機酸が用いられる。酸の使用量は、それぞれ化合物（Id）1モルに対し、約０．１ないし過剰量である。
本反応は、無溶媒または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸類等などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。
生成物は常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することができる。
化合物（I）に含まれる以下の化合物（Ie）は、次の反応式7に記載の方法によっても製造される。
反応式７
【化４８】

反応式７中、Ｌ⁴は脱離基であり、各記号は前記と同意義である。
Ｒ^３−Ｈで表される化合物（ＸＩＶ）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
Ｌ⁴で示される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−５アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。「置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えばＣ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ_１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ（例、フェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ等）等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
反応式7に従い、化合物（Ie）は、化合物（XIII）と化合物（XIV）を酸触媒存在下あるいは塩基存在下反応させることにより得られる。
該「酸触媒」としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸等の鉱酸、塩化亜鉛等のルイス酸などが用いられる。
該「塩基」としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムなどの塩基性塩類、ピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシドなどの金属アルコキシド類などが挙げられる。
酸触媒の使用量は、化合物（XIII）1モルに対し、約０．1モルないし過剰量である。好ましくは、約０．１ないし約５０モルである。
塩基の使用量は、化合物（XIII）１モルに対し約１.０ないし５.０モル、好ましくは約１.０ないし２.０モルである。
本反応は無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの溶媒またはこれらの混合溶媒などが好ましい。
反応時間は通常約１０分ないし約４８時間、好ましくは約３０分ないし約２４時間である。反応温度は通常−２０ないし２００℃、好ましくは０ないし１５０℃である。
前記反応に代え、光延反応（シンセシス（Synthesis）、1981年、第1−27頁）を用いることもできる。
該反応は、化合物（XIV）と化合物（XIII）中、Ｌ⁴がＯＨである化合物とを、アゾジカルボキシレート類（例、ジエチルアゾジカルボキシレートなど）およびホスフィン類（例、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなど）の存在下反応させる。
化合物（XIV）の使用量は、化合物（XIII）１モルに対し、約１.０ないし５.０モル、好ましくは約１.０ないし２.０モルである。
該「アゾジカルボキシレート類」および「ホスフィン類」の使用量は、それぞれ化合物（XIII）１モルに対し、約１.０ないし５.０モル、好ましくは約１.０ないし２.０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。
反応時間は通常５分ないし４８時間、好ましくは３０分ないし２４時間である。反応温度は通常−２０ないし２００℃、好ましくは０ないし１００℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することができる。
化合物（I）に含まれる以下の化合物（Ie）は、次の反応式８に記載の方法によっても製造される。
反応式８
【化４９】

反応式８中、Ｌ⁷は脱離基であり、各記号は前記と同意義である。
Ｒ^３−Ｌ⁷で表される化合物（ＸＶＩ）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
Ｌ⁷で示される「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−５アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。「置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えばＣ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ_１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ（例、フェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ等）等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
反応式８に従い、化合物（Ie）は、化合物（XV）と化合物（XVI）を塩基存在下反応させることにより得られる。
化合物（XVI）の使用量は、化合物（XV）１モルに対し、約０.８ないし５.０モル、好ましくは約１.０ないし２.０モルである。
該「塩基」としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムなどの塩基性塩類、ピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシドなどの金属アルコキシド類などが挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（XV）１モルに対し約１.０ないし５.０モル、好ましくは約１.０ないし２.０モルである。
本反応は無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの溶媒またはこれらの混合溶媒などが好ましい。
反応時間は通常約１０分ないし約４８時間、好ましくは約３０分ないし約２４時間である。反応温度は通常−２０ないし２００℃、好ましくは０ないし１５０℃である。
化合物（I）に含まれる以下の化合物（Iｆ）は、次の反応式９に記載の還元的アミノ化反応によっても製造される。
反応式９
【化５０】

反応式９式中、Ｒ³−Ｈ（XI）はアミンであり、他の記号は前記と同意義である。
化合物（Ｉｆ）は化合物（IX）と（XI）とを縮合させ、還元剤で還元することにより製造される。
化合物（XI）の使用量は、化合物（IX）１モルに対し、約１.０ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約２.０モルである。
該「還元剤」としては、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム等の金属水素化物類、ボランテトラヒドロフラン錯体等のボラン類、トリエチルシラン等のヒドロシラン類、あるいはギ酸等が用いられる。また所望により還元剤とともに酸触媒を加えても良い。酸触媒としては、例えば塩酸、 臭化水素酸、硫酸等の鉱酸類、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸類、酢酸、プロピオン酸、トリフロオロ酢酸等の有機酸類、塩化亜鉛、塩化アルミニウム等のルイス酸類等が用いられる。
該「還元剤」の使用量は、それぞれ化合物（IX）１モルに対し、約０.２５ないし約５.０モル、好ましくは約０.５ないし約２.０モルである。
用いる酸触媒の量は、例えば鉱酸類の場合、通常化合物（IX）１モルに対し約１ないし約１００モル、好ましくは約１ないし約２０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約５分ないし約４８時間、好ましくは約３０分ないし約２４時間である。反応温度は通常約−２０ないし約２００℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。
【００５５】
該反応は、化合物（IX）と化合物（XI）とを縮合後、還元剤で還元するかわりに、水素雰囲気下種々の触媒を共存させた接触水素化反応によっても製造される。使用される触媒としては、酸化白金、白金付活性炭、パラジウム付活性炭、ニッケル、銅−クロム酸化物、ロジウム、コバルト、ルテニウム等が用いられる。触媒の使用量は、化合物（ＩＸ）に対して約５ないし約１０００重量％、好ましくは約５ないし約１０００重量％である。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、水等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分ないし約４８時間、好ましくは約３０分ないし約２４時間である。反応温度は通常約０ないし約１２０℃、好ましくは約２０ないし約８０℃である。
生成物は常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することができる。
【００５６】
化合物（II）は、自体公知の方法、例えば特開平5−140142号公報等に記載の方法またはそれらに準じた方法等により製造される。
また、化合物（II）がジヒドロベンゾフランの場合は、以下の反応式に記載の方法によっても製造される。
反応式１０
【化５１】

反応式１０中、Ｌ⁸は脱離基、Ｒ^９は水素原子またはＲ^１からメチレンを１つ除いた基を示す。他の記号は前記と同意義である。
Ｌ⁸で示される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ_１−６アルキルスルホニルオキシ（例、メチルスルホニルオキシ、エチルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えば、Ｃ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ_１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）およびニトロから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ（例、フェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ等）等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
化合物（XVII）および化合物（XIX）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法によっても製造される。
化合物（XVIII）は、化合物（XVII）にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基付加反応を行うことによって製造される。
保護基（Ｐ）としては、例えばホルミルまたはそれぞれ置換基を有していてもよいＣ_{1 − 6}アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニルなど）、フェニルカルボニル、Ｃ_{1 − 6}アルコキシ−カルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルなど）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ_{7 − 10}アラルキル−オキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルなど）、トリチル、フタロイルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_{1 − 6}アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、バレリルなど）、ニトロなどが用いられ、置換基の数は１ないし３個である。
化合物（XX）は、化合物（XVIII）を塩基処理して生成するフェノラートアニオンと式 Ｒ^９−ＣＨＬ^５−ＣＲ^２＝ＣＲ^３Ｒ^４で表される化合物（XIX）とを反応させることにより製造される。
化合物（XIX）の使用量は、化合物（XVIII）１モルに対し約０．８ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約２.０モルである。
「塩基」としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物等の無機塩基類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等のアルカリ金属アルコラート類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属の水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（XVIII）１モルに対し約０.５ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約３.０モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、シクロヘキサン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、水またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約１０分ないし約８時間、好ましくは約３０分ないし約３時間である。反応温度は通常約０ないし約１２０℃、好ましくは約２５ないし約１００℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（XXI）は、化合物（XX）をクライゼン転位することにより製造される。
本反応は、無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、シクロヘキサン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の炭化水素類、ギ酸、酢酸等の有機酸類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン等のアニリン類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類またはこれらの混合溶媒等が用いられる。
また、所望により酸触媒を用いて本反応を行ってもよい。
酸触媒としては、例えば、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素等のルイス酸類等が用いられる。
酸触媒の使用量は、例えばルイス酸の場合、通常化合物（XX）１モルに対し約０.１ないし約２０モル、好ましくは約０.１ないし約５.０モルである。
反応時間は通常約３０分ないし約２４時間、好ましくは約１ないし約６時間である。反応温度は通常約−７０ないし約３００℃、好ましくは約１５０ないし約２５０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（II）は化合物（XXI）を酸触媒で閉環させることによって製造される。酸触媒としては、例えば、塩酸、 臭化水素酸、硫酸等の鉱酸類、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等のスルホン酸類、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素等のルイス酸類等が用いられる。
用いる酸触媒の量は、例えば鉱酸類の場合、通常化合物（XXI）１モルに対し約０．８ないし約１００モル、好ましくは約１０ないし約５０モルであり、例えばスルホン酸類の場合、通常化合物（XXI）１モルに対し約０.１ないし約２０モル、好ましくは約０.１ないし約５モルである。
本反応は、無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されない。例えば鉱酸類を用いる場合、溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類等の有機溶媒と水との混合溶媒または水が好ましい。
反応時間は通常約３０分ないし約２４時間、好ましくは約３０分ないし約６時間である。反応温度は通常約−７８ないし約２００℃、好ましくは約−２０ないし約１５０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
【００５７】
また、以下の反応式に記載の方法によっても製造される。
反応式１１
【化５２】

反応式１１中、Ｐ’はヒドロキシ基の保護基を示し、他の記号は前記と同意義である。
化合物（XXIII）は、化合物（XXII）にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基付加反応を行うことによって製造される。
ヒドロキシル基の保護基（Ｐ’−jとしては、例えばそれぞれ置換基を有していてもよいＣ_{1 − 6}アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル、Ｃ_{7 − 11}アラルキル（例えば、ベンジルなど）、ホルミル、Ｃ_{1 − 6}アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニルなど）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ_{7 − 11}アラルキル−オキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルなど）、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、シリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_{1 − 6}アルキル（例えば、メチル、エチル、tert−ブチルなど）、Ｃ_{7 − 11}アラルキル（例えば、ベンジルなど）、Ｃ_{6 − 10}アリール（例えば、フェニル、ナフチルなど）、ニトロなどが用いられ、置換基の数は１ないし４個である。
化合物（XXIV）は、化合物（XXIII）と臭素化試薬とを反応させることにより製造される。
「臭素化試薬」としては、臭素、Ｎ−ブロモこはく酸イミド等のイミド類、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミド等のハロゲン付加物類等が用いられる。ハロゲン化試薬の使用量は、化合物（XXIII）０．８モルに対し約１.０ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約２.０モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、酢酸、プロピオン酸等の有機酸類、ニトロメタン等のニトロアルカン類、ピリジン、ルチジン、キノリン等の芳香族アミン類、またはこれらの混合溶媒等が用いられる。
本反応は、所望により、塩基もしくはルイス酸もしくは鉄の存在下で行われる。
「塩基」としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の三級アミン類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（XXIII）１モルに対し約０.８ないし約１０モルである。
「ルイス酸」としては、例えば塩化鉄、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素等が挙げられる。ルイス酸の使用量は、化合物（XXIII）１モルに対し約０.０１ないし約１モルである。
「鉄」としては、鉄の使用量は、化合物（XXIII）１モルに対し約０.０１ないし約１モルである。
反応温度は通常約−５０ないし約１５０℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。反応時間は通常約５分ないし約２４時間、好ましくは約１０分ないし約１２時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（XXVI）は、化合物（XXIV）をリチオ化した後、ケトン（XXV）と反応させることにより製造される。
「リチオ化試薬」としては、ｎ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム類等が用いられる。リチオ化試薬の使用量は、化合物（XXIV）１モルに対し約０．８ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約３.０モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、またはこれらの混合溶媒等が用いられる。
反応温度は通常約−７８ないし約１００℃、好ましくは約−７８ないし約５０℃である。反応時間は通常約５分ないし約２４時間、好ましくは約１０分ないし約３時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（IIa）は化合物（XXVI）を酸触媒で脱保護と閉環を行うことによって製造される。
酸触媒としては、例えば塩酸、 臭化水素酸、硫酸等の鉱酸類、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等のスルホン酸類、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素等のルイス酸類等が用いられる。
用いる酸触媒の量は、例えば鉱酸類の場合、通常化合物（XXVI）１モルに対し約０．５ないし約１００モル、好ましくは約１０ないし約５０モルであり、例えばスルホン酸類の場合、通常化合物（XXVI）１モルに対し約０.１ないし約２０モル、好ましくは約０.１ないし約５モルである。
本反応は、無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されない。例えば鉱酸類を用いる場合、溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類等の有機溶媒と水との混合溶媒または水が好ましい。
反応時間は通常約３０分ないし約２４時間、好ましくは約３０分ないし約６時間である。反応温度は通常約−７８ないし約２００℃、好ましくは約−２０ないし約１５０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
【００５８】
また、前記各反応において、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基等の官能基が存在している場合にはペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基を導入した後に反応に供してもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
保護基としては、例えば、ホルミルまたはそれぞれ置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、フェニルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ_７−１０アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル等）、トリチル、フタロイル等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル、バレリル等）、ニトロ等が用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
また、保護基の除去方法としては、自体公知またはそれに準じる方法が用いられるが、例えば酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム等で処理する方法または還元反応が用いられる。
【００５９】
また、化合物（II）がベンゾフランの場合は、以下の反応式に記載の方法によっても製造される。
反応式１２
【化５３】

反応式１２中、halはハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を示し、他の記号は前記と同意義である。
化合物（XXVIII）は、化合物（XXI）と同様にして合成される化合物（XXVII）とハロゲン化試薬とを反応させることにより製造される。
「ハロゲン化試薬」としては、例えば、臭素、塩素、ヨウ素等のハロゲン類、Ｎ−ブロモこはく酸イミド等のイミド類、ベンジルトリメチルアンモニウムヨードジクロリド、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミド等のハロゲン付加物類等が用いられる。ハロゲン化試薬の使用量は、化合物（XXVII）１モルに対し約０．８ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約２.０モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、酢酸、プロピオン酸等の有機酸類、ニトロメタン等のニトロアルカン類、ピリジン、ルチジン、キノリン等の芳香族アミン類、またはこれらの混合溶媒等が用いられる。
本反応は、所望により、塩基もしくはラジカル開始剤の存在下、または光照射下で行われる。
「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の三級アミン類等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（XXVII）１モルに対し約０.８ないし約１０モルである。
「ラジカル開始剤」としては、例えば、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリル等が挙げられる。ラジカル開始剤の使用量は、化合物（XXVII）１モルに対し約０.０１ないし約１モルである。
光照射の場合、ハロゲンランプ等を用いることができる。
反応温度は通常約−５０ないし約１５０℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。反応時間は通常約５分ないし約２４時間、好ましくは約１０分ないし約１２時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（XXIX）は、化合物（XXVIII）を塩基処理することにより製造される。
「塩基」としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物等の無機塩基類、例えばトリエチルアミン、１,８−ジアザビシクロ［５,４,０］−７−ウンデセン、ピリジン等の有機塩基類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等のアルカリ金属アルコラート類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（XXVIII）１モルに対し約０.５ないし約１０モル、好ましくは約１.０ないし約５.０モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、シクロヘキサン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、水またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約１０分ないし約２４時間、好ましくは約３０分ないし約１２時間である。反応温度は通常約０ないし約１２０℃、好ましくは約２５ないし約１００℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（II）は、化合物（XXIX）を脱保護反応を行うことにより製造される。
保護基の除去方法としては、自体公知またはそれに準じる方法が用いられるが、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム等で処理する方法または還元反応が用いられる。
化合物（XXXIV）は、自体公知の方法、例えば、ジャーナル オブ アメリカン ケミカル ソサエティー（Journal of American Chemical Society）、104巻、2659−2661頁、1982年、テトラヘドロン アシンメトリー（Tetrahedron Asymmmetry）、8巻、1号、45−55頁、1997年等に記載の方法、またはこれらに準じた方法によっても製造することができる。
また、化合物（XXXIV）がジヒドロベンゾフランの場合は、以下の反応式に記載の方法によっても製造される。
反応式１３
【化５４】

反応式１３中、−ＣＯ−Ｑで示される基はカルボン酸またはその反応性誘導体を、Ｌ⁹は脱離基を示し、他の記号は前記と同意義である。
化合物（XXX）は容易に市販品が入手でき、また、自体公知の方法、例えば、第４版実験化学講座２０（日本化学会編）、第１１１ないし１８５頁、丸善株式会社、記載の方法およびそれに準じる方法に従っても製造される。
化合物（XXXII）は、化合物（XXX）と化合物（XXXI）を、所望により塩基の存在下反応させることにより製造される。
Ｌ^９で表される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、C_１−６アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していても良いC_６−１０アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換基を有していても良いC_６−１０アリールスルホニルオキシ」としては、例えば、C_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、C_１−６ アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、ハロゲン（例、クロロ、ブロモ、ヨード等）およびニトロから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいC_６−１０アリールスルホニルオキシ（例、ベンゼンスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ等）等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ、p−ブロモベンゼンスルホニルオキシ、m−ニトロベンゼンスルホニルオキシ等が挙げられる。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
化合物（XXXI）の使用量は、化合物（XXX）１モルに対し、約０．８ないし約５．０モル、好ましくは約１．０ないし約３．０モルである。
塩基の使用量は、化合物（XXX）１モルに対し約０．８ないし約５．０モル、好ましくは約１．０ないし約３．０モルである。また、所望により、塩基とともに第４級アンモニウム塩を共存させて反応させることによっても製造されうる。
該「第４級アンモニウム塩」としては、例えば、テトラブチルアンモニウムヨージド等が挙げられる。
第４級アンモニウム塩の使用量は、化合物（XXX）１モルに対し約０．１ないし約２．０モル、好ましくは約０．５ないし約１．０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約３０分ないし約９６時間、好ましくは約１時間ないし約７２時間である。反応温度は通常約０ないし約１２０℃、好ましくは約０ないし約６０℃である。
【００６０】
前記反応に代え、光延反応（シンセシス(Synthesis)、1981年、第1ないし27頁）を用いることもできる。
該反応は、化合物（XXX）とＬ⁹がＯＨである化合物（XXXI）とを、アゾジカルボキシレート類（例、ジエチルアゾジカルボキシレート等）およびホスフィン類（例、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等）の存在下反応させる。
化合物（XXXI）の使用量は、化合物（XXX）１モルに対し、約０．８ないし約５．０モル、好ましくは約１．０ないし約３．０モルである。
該「アゾジカルボキシレート類」および「ホスフィン類」の使用量は、それぞれ化合物（XXX）１モルに対し、約０．８ないし約５．０モル、好ましくは約１．０ないし約３．０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約５分ないし約４８時間、好ましくは約３０分ないし約２４時間である。反応温度は通常約−２０ないし約２００℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
化合物（XXXIII）は、化合物（XXXII）を自体公知の環化反応に付すことにより製造される。
該環化反応として、酸を用いて環化反応を行う。
該反応では、Ｑは好ましくは、ヒドロキシ、ハロゲンなどである。該反応では、化合物（XXXII）を、所望により酸と反応させて化合物（XXXIII）を得る。
該「酸」としては、塩化アルミニウム、塩化鉄、塩化第二スズ、四塩化チタン、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル等のルイス酸、ポリリン酸、硫酸等の鉱酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸などが用いられる。
該「酸」の使用量は、化合物（XXXII）1モルに対し触媒量ないし過剰量、好ましくは、約０．８ないし約５モルである。
本反応は、無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、二硫化炭素、ニトロメタン等のニトロアルカン類、ニトロベンゼン等のニトロアリール類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、１，２−ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭素類、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸類、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸等の酸無水物等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約１０分ないし約９６時間、好ましくは約１０分ないし約１２時間である。反応温度は通常約−７０ないし約２００℃、好ましくは約−４０ないし約１５０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することができる。
【００６１】
化合物（XXXIV）は、化合物（XXXIII）とハロゲン化試薬とを反応させることにより製造される。
「ハロゲン化試薬」としては、塩素、臭素、ヨウ素、Ｎ−クロロこはく酸イミドやＮ−ブロモこはく酸イミド等のイミド類、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミド等のハロゲン付加物類等が用いられる。ハロゲン化試薬の使用量は、化合物（XXXIII）１モルに対し約０．８ないし約５.０モル、好ましくは約１.０ないし約２.０モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、酢酸、プロピオン酸等の有機酸類、ニトロメタン等のニトロアルカン類、ピリジン、ルチジン、キノリン等の芳香族アミン類、またはこれらの混合溶媒等が用いられる。
本反応は、所望により、塩基もしくはルイス酸もしくは鉄の存在下で行われる。
「塩基」としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の三級アミン類等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（XXXIII）１モルに対し約０.８ないし約１０モルである。
「ルイス酸」としては、例えば塩化鉄、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素等が挙げられる。ルイス酸の使用量は、化合物（XXXIII）１モルに対し約０.０１ないし約５モルである。
「鉄」としては、鉄の使用量は、化合物（XXXIII）１モルに対し約０.０１ないし約５モルである。
反応温度は通常約−５０ないし約１５０℃、好ましくは約−２０ないし約１００℃である。反応時間は通常約５分ないし約２４時間、好ましくは約１０分ないし約１２時間である。
また、化合物（XXX）のＣ環上にハロゲン原子が置換している場合は、ハロゲン化を行わずに化合物（XXXIV）を製造できる。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
また、化合物（IX）は、以下の反応式に記載の方法によっても製造される。
反応式１４
【化５５】

反応式１４中、各記号は前記と同意義である。
反応式１４に従い、化合物（XXXIV）と４ないし８員環状アミノ化合物（VI）（式中、Ｂ環は前記と同意義である。）とを、所望により塩基の存在下反応させることにより製造される。必要に応じて例えば、銅、銅塩等の触媒を用いてもよく、またケミストリー レターズ（Chemistry Letters）1983年、927−928頁に記載の方法に準じてパラジウムやニッケルなどの触媒と配位子（例えば、ホスフィンやピリジン類など）を用いても良い。
化合物（VI）の使用量は、化合物（XXXIV）１モルに対し約０．８ないし約１０.０モル、好ましくは約１．０ないし約５．０モルである。
該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（XXXIV）１モルに対し約０．８ないし約１０．０モル、好ましくは約１.０ないし約５.０モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
銅触媒としては、銅、ハロゲン化銅（CuI、CuBr、CuClなど）、酸化銅（CuO）などが用いられる。
銅触媒の使用量は、化合物（XXXIV）１モルに対し約０．１ないし約１０.０モル、好ましくは約０．５ないし約２．０モルである。
配位子としてはホスフィンが好ましく、トリアルキルホスフィン、トリアリールホスフィン、トリアルコキシホスフィン等が用いられ、パラジウム触媒としては、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムなどを用いても良い。
ホスフィンの使用量は、化合物（XXXIV）１モルに対し約０．００１ないし約１０.０モル、好ましくは約０．０１ないし約１．０モルである。パラジウム触媒の使用量は、化合物（XXXIV）１モルに対し約０．０００１ないし約５.０モル、好ましくは約０．０１ないし約０．５モルである。
反応時間は通常約３０分ないし約７２時間、好ましくは約１時間ないし約４８時間である。反応温度は通常約−２０ないし約２００℃、好ましくは約０ないし約１５０℃である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）により容易に精製することもできる。
【００６２】
前記化合物（Ｉ）および（Ｉ’）の原料化合物は、塩を形成していてもよく、反応が達成される限り特に限定されないが、例えば、前記化合物（Ｉ）が形成していてもよい塩と同様の塩等が用いられる。
化合物（I）と化合物（I）に含まれる化合物（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）、(If)（以下、化合物（I）と記載するときもある。）および化合物（Ｉ’）の配置異性体（Ｅ，Ｚ体）については異性化が生じた時点で、例えば、抽出、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の通常の分離手段により単離、精製することができ、純粋な化合物を製造することができる。また、新実験化学講座14（日本化学会編）、第251ないし253頁、第4版実験化学講座19（日本化学会編）、第273ないし274頁記載の方法およびそれに準じる方法に従って、加熱、酸触媒、遷移金属錯体、金属触媒、ラジカル種触媒、光照射あるいは強塩基触媒等により二重結合の異性化を進行させ、対応する純粋な異性体を得ることもできる。
なお、化合物（I）および（Ｉ’）は置換基の種類如何によっては立体異性体が生ずるが、この異性体が単独の場合も、それらの混合物の場合も本発明に含まれる。
化合物（I）および（Ｉ’）は水和物であっても非水和物であってもよい。
いずれの場合にも、さらに所望により、脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応を各々、単独あるいはその二つ以上を組み合わせて行うことにより化合物（I）および（Ｉ’）を合成することができる。
上記反応によって、目的物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体または他の塩に変換することもできる。かくして得られる化合物（I）および（Ｉ’）は、公知の手段例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等により反応溶液から単離、精製することができる。
なお、化合物（I）および（Ｉ’）が、コンフィギュレーショナル アイソマー（配置異性体）、ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在する場合には、所望により、前記分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、化合物（I）および（Ｉ’）がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によりｄ体、ｌ体に分離することができる。
また、前記各反応において、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基等の官能基が存在している場合にはペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基を導入した後に反応に供してもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
保護基としては、例えば、ホルミルまたはそれぞれ置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、フェニルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ_７−１０アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル等）、トリチル、フタロイル等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル、バレリル等）、ニトロ等が用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
また、保護基の除去方法としては、自体公知またはそれに準じる方法が用いられるが、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム等で処理する方法または還元反応が用いられる。
【００６３】
本発明の化合物（I）および（Ｉ’）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（I）および（Ｉ’）等に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（I）および（Ｉ’）等に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物（I）および（Ｉ’）等に変化する化合物であってよい。
化合物（I）および（Ｉ’）等のプロドラッグとしては、化合物（I）および（Ｉ’）等のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、化合物（I）および（Ｉ’）等のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）；化合物（I）および（Ｉ’）等のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（I）および（Ｉ’）等のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；化合物（I）および（Ｉ’）等のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（I）および（Ｉ’）等から製造することができる。
また、本発明の化合物（I）および（Ｉ’）等のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（I）および（Ｉ’）等に変化するものであってもよい。
【００６４】
化合物（I）および（Ｉ’）もしくはその塩またはそのプロドラッグ（以下、本発明の化合物と略記する）は、哺乳動物（例、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、神経栄養因子様物質、神経栄養因子活性増強物質、神経変性抑制物質、神経新生促進物質、として、またはβアミロイド毒性抑制物質等として作用し、神経細胞死を抑制し、神経再生を促進し、軽度認知障害または軽症記憶障害を改善する。また、本発明の化合物は、コリン系の賦活作用（例、コリンアセチルトランスフェラーゼの活性増強作用等）を有しており、アセチルコリンの含量を上げ、神経機能を賦活等する。さらに本発明の化合物は、幹細胞（例、胚性幹細胞、神経幹細胞等）増殖促進物質、神経前駆細細胞分化促進物質として、または神経栄養因子様物質、神経栄養因子活性増強物質、神経変性抑制物質として、神経細胞死を抑制し、神経新生および神経軸索進展により神経組織・機能の再生を促進する。さらに移殖治療に用いられる、神経幹細胞・神経細胞（神経前駆細胞を含む）の胎児脳・患者脳組織および胚性幹細胞からの調製にも有用であると同時に、移殖後の神経幹細胞・神経細胞の生着・分化および機能発現を促進する。
【００６５】
加えて、本発明の化合物、とりわけ化合物（Ｉ）もしくはその塩またはそのプロドラッグ（以下単に化合物（Ｉ）と総称することがある）は、ＰＫＢ活性剤として有用であり、ＰＫＢを活性化することにより神経変性抑制作用、神経再生促進作用、神経幹細胞自己複製促進作用、幹細胞（例、胚性幹細胞、神経幹細胞等）増殖促進作用、神経前駆細胞分化促進作用、を発揮するか乃至はＰＫＢの基質としてのＧＳＫを阻害する情報伝達を通じ、神経幹細胞自己複製促進作用、幹細胞（例、胚性幹細胞、神経幹細胞等）増殖促進作用、神経前駆細胞分化促進作用、神経栄養因子様作用、神経栄養因子活性増強作用、神経変性抑制作用、神経再生促進作用、抗酸化作用またはβアミロイドによる神経細胞死抑制作用等の医薬作用を奏し、パーキンソン病、アルツハイマー病等の疾患を予防および/または治療すると推察される。本発明の化合物（Ｉ）は毒性が低く、かつ副作用も少ない等の医薬品として優れた性質も有するので、とりわけパーキンソン病、アルツハイマー病、ＡＬＳ、ハンチントン病等の予防・治療剤として有用である。
また、本願発明の化合物は、うつ病、不安症、躁うつ病または心的外傷後ストレス障害（Posttraumatic stress disorder: ＰＴＳＤ）の予防・治療剤としても有用である。
また、本発明の化合物は、ＰＫＢ活性化作用により幹細胞および／または神経前駆細胞の増殖および／または分化促進剤として、または神経栄養因子様物質、神経栄養因子活性増強物質、神経変性抑制物質として、神経細胞死を抑制し、神経新生および神経軸索伸長により神経組織・機能の再生を促進することにより、例えば、神経変性疾患（例、パーキンソン病、アルツハイマー病、軽度認知障害（ＭＣＩ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、脊髄小脳変性症、多発性硬化症（ＭＳ），Pick病等）、その他の精神疾患（例、うつ病、不安症、躁うつ病またはＰＴＳＤ、精神分裂症、不安神経症、強迫性神経症等）、頭部外傷、脊髄損傷、脳血管障害、脳血管性痴呆、無症候性脳梗塞、ポリグルタミン病（歯状核赤核・淡蒼球ルイ体萎縮症、球脊髄筋萎縮症、Machado−Jacob病、脊髄小脳失調症６型）、プリオン病（Creutzfeldt−Jacob病、Gerstmann−straussler−Scheinker病）、大脳皮質基底核神経節変性症、進行性核上性麻痺、ＡＩＤＳ脳症、筋ジストロフィー、糖尿病性神経障害、等の疾患の予防・治療剤として用いられる。または栄養因子様物質、栄養因子活性増強物質として、細胞死を抑制し、細胞の新生および再生により組織・機能の再生を促進することにより、例えば、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、肝硬炎、アルコール性肝炎等の疾患の予防・治療剤として用いられるとともにすい臓のβ−細胞等の再生治療や骨芽細胞の再生などにより骨粗しょう症、等の治療等にも有用である。
【００６６】
本発明の化合物は、毒性が低く、そのままあるいは自体公知の手段に従って、薬理学的に許容される担体を混合した医薬組成物、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、口腔内崩壊錠等を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤、貼布剤等を製造して、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。
本発明の化合物の本発明製剤中の含有量は、製剤全体の約０．０１ないし約１００重量％である。
該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患等によっても異なるが、例えばアルツハイマー病治療剤として、成人に対し、経口剤として投与する場合、本発明の化合物を有効成分として約０．１ないし約２０mg／kg体重、好ましくは約０．２ないし約１０mg／kg体重、さらに好ましくは約０．５ないし約１０mg／kg体重であって、１日１ないし数回に分けて投与することができる。
さらに、例えば、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、脊髄小脳変性症、多発性硬化症（MS）等）、精神神経疾患（例、うつ病、不安症、躁うつ病またはＰＴＳＤ、精神分裂症等）、頭部外傷、脊髄損傷、脳血管障害、脳血管性痴呆、脊髄損傷、ポリグルタミン病（歯状核赤核・淡蒼球ルイ体萎縮症、球脊髄筋萎縮症、Machado−Jacob病、脊髄小脳失調症６型）、プリオン病（Creutzfeldt−Jacob病、Gerstmann−straussler−Scheinker病）、大脳皮質基底核神経節変性症、進行性核上性麻痺、AIDS脳症、筋ジストロフィー、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、肝硬炎、アルコール性肝炎、骨粗しょう症、等前記した疾患に適応するにあたってあるいはすい臓のβ−細胞等の再生治療にあたっては、本発明の化合物に加え、他の活性成分と併用してもよい。このような併用薬として例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ザナペジル（TAK−147）等）、βアミロイド蛋白産生、分泌、蓄積、凝集および/または沈着抑制剤[βセクレターゼ阻害剤（例.６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチルテトラリン、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）メチルテトラリン、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−６−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］テトラリン、２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−６−（４’−メチルビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−６−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、６−（２’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６−（３’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、その光学活性体、その塩およびその水和物、ＯＭ９９−２（WO01/00663））、γセクレターゼ阻害作用剤、βアミロイド蛋白凝集阻害作用剤（例、ＰＴＩ−００７０３、ＡＬＺＨＥＭＥＤ（ＮＣ−５３１）、ＰＰＩ−３６８（特表平11−514333）、ＰＰＩ−５５８（特表平2001−500852）、ＳＫＦ−７４６５２（Biochem.J.（1999），340（1），283−289））、βアミロイドワクチン、βアミロイド分解酵素等、脳機能賦活薬（例、アニラセタム、ニセルゴリン等）、他のパーキンソン病治療薬[（例、ドーパミン受容体作動薬（Ｌ−ドーパ、ブロモクリプテン、パーゴライド、タリペキソール、プラシペキソール、カベルゴリン、アダマンタジン等）、モノアミン酸化酵素（MAO）阻害薬(デプレニル、セルジリン（セレギリン）、レマセミド（remacemide），リルゾール（riluzole）等)、抗コリン剤（例、トリヘキシフェニジル、ビペリデン 等）、COMT阻害剤（例、エンタカポン 等）]、筋萎縮性側索硬化症治療薬（例、リルゾール等、神経栄養因子等）、コレステロール低下薬等の高脂血症治療薬[スタチン系（例、プラバスタチンナトリウム、アトロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン等）、フィブラート（例、クロフィブラート等）、スクワレン合成酵阻害剤 ]、痴呆の進行に伴う異常行動、徘徊等の治療薬（例、鎮静剤、抗不安剤等）、アポトーシス阻害薬（例、CPI−1189、IDN−6556、CEP−1347等）、神経分化・再生促進剤（例、レテプリニム（Leteprinim）、キサリプローデン（Xaliproden；SR−57746−A）、 SB−216763等）、降圧剤、糖尿病治療薬、抗うつ剤、抗不安薬、非ステロイド性抗炎症薬（例、メロキシカム、テオキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、インドメタシン等）、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）、抗サイトカイン薬（ＴＮＦ阻害薬、ＭＡＰキナーゼ阻害薬など）、ステロイド薬（例、デキサメサゾン、ヘキセストロール、酢酸コルチゾン等）、性ホルモンまたはその誘導体（例、プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール等）、副甲状腺ホルモン（PTH）、カルシウム受容体拮抗薬等が挙げられる。とりわけ、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン塩酸塩・1水和物等のβセクレターゼ阻害作用剤などとの併用が好ましい。
該その他の活性成分と本発明の化合物とを自体公知の方法に従って混合し、ひとつの医薬組成物（例、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等）中に製剤化して併用してもよく、また、それぞれを別々に製剤化し、同一対象に対して同時にまたは時間差を置いて投与してもよい。
本発明製剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等が挙げられる。また、必要に応じて、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を用いることもできる。
【００６７】
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、 Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
【００６８】
【実施例】
本発明は、さらに以下の参考例、実施例、製剤例および実験例によって詳しく説明されるが、これらの例は単なる実施例であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約１０ないし約３５℃を示す。％は特記しない限り重量パーセントを示す。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s ：シングレット（singlet）
d ：ダブレット（doublet）
dd ：ダブレット オブ ダブレッツ（doublet of doublets）
dt ：ダブレット オブ トリプレッツ（doublet of triplets）
t ：トリプレット（triplet）
q ：カルテット（quartet）
septet ：セプテット
m ：マルチプレット（multiplet）
br ：ブロード（broad）
J ：カップリング定数（coupling constant）
Hz ：ヘルツ（Hertz）
THF ：テトラヒドロフラン
DMF ：N,N−ジメチルホルムアミド
BINAP ：２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
CDCl₃ ：重クロロホルム
DMSO−d₆ ：重ジメチルスルホキシド
¹H−NMR ：プロトン核磁気共鳴
また、¹H−NMRについて、塩を形成している化合物については、フリー体でのデータを記載した。また、水酸基やアミノ基上のプロトンにおいて非常に緩やかなピークについては記載していない。
シリカゲルクロマトグラフィーにおいては、メルク社製 Kiesselgel 60 を用い、塩基性シリカゲルクロマトグラフィーには、富士シリシア化学社製 Chromatorex NH を使用した。
また、塩基性アルミナクロマトグラフィーにはICN ファーマシューティカルズ社製活性アルミナ（塩基性）を使用した。
【００６９】
参考例１
３−（４−フルオロフェニル）−２−プロペン酸メチル
３−（４−フルオロフェニル）−２−プロペン酸 (24.2 g, 146 mmol) のＤＭＦ (120 mL) 溶液にヨウ化メチル (31.1 g, 219 mmol) および炭酸カリウム (40.4 g, 292 mmol) を室温下加え、７２時間撹拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残さをヘキサンより結晶化させ標題化合物２４．５ｇ（収率９３％）を得た。 融点 43−46 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 3.81 (3H, s), 6.37 (1H, d, J=16.2 Hz), 7.00−7.16 (2H, m), 7.46−7.58 (2H, m),7.66 (1H, d, J=16.2 Hz)。
【００７０】
参考例２
３−（４−メチルフェニル）−２−プロペン酸メチル
３−（４−メチルフェニル）−２−プロペン酸 (10.0 g, 61.7 mmol) のＴＨＦ (100 mL) 溶液に氷冷下、1，４−ジアザビシクロ［５．４．０］−7−ウンデセン (11.0 mL, 73.6 mmol) およびヨウ化メチル (4.3 mL, 69.1 mmol) を加え、室温で２４時間撹拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和重曹水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残さをヘキサンより結晶化させ標題化合物９．１０ｇ（収率８４％）を得た。融点 56−58 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 2.37 (3H, s), 3.80 (3H, s), 6.39 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.19 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.42 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.67 (1H, d, J=16.1 Hz)。
【００７１】
参考例３
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−プロペン酸メチル
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−プロペン酸 (21.8 g, 105 mmol) のメタノール (220 mL) 懸濁液に氷冷下、塩化チオニル (23.0 mL, 315 mmol) を加え、60℃で１２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残さに水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残さを酢酸エチル−ヘキサンより結晶化させ標題化合物１８．７ｇ（収率８０％）を得た。 融点 72−74 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 3.80 (3H, s), 3.91 (6H, s), 6.31 (1H, d, J=15.8 Hz), 6.86 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.05 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.11 (1H, dd, J=8.2, 1.8 Hz), 7.64 (1H, d, J=15.8 Hz)。
【００７２】
参考例４
４−フェニルグルタル酸無水物
４−フェニルグルタル酸 (2.20 g, 10.6 mmol) を無水酢酸(5 mL)に加え、３時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残さをジイソプロピルエーテルより結晶化させて標題化合物１．８ｇ（収率９０％）を得た。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 2.87 (2H, dd, J=17.2, 11.4 Hz), 3.13 (2H, dd, J=17.2, 4.5 Hz), 3.32−3.56 (1H, m), 7.10−7.50 (5H, m)。
【００７３】
参考例５
３−（４−フルオロフェニル）グルタル酸無水物
メタノール (30 mL) にナトリウムメトキシドのメタノール溶液 (28%, 19.3 g, 100 mmol） を加えた後、マロン酸ジメチル (14.7 g, 111 mmol) を氷冷下滴下し15分間撹拌した。反応液に氷冷下、参考例１で得た（２Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−プロペン酸メチル (10.0 g, 55.5 mmol) のＴＨＦ (50 mL) 溶液を加え、１２時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮後、残さに水および希塩酸を加え水層の液性を酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル ８：１)により精製後、再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）を経て２−（４−フルオロフェニル）−１，１，３−トリメトキシカルボニルプロパン１２．７ｇ（収率７３％）を得た。 融点 75−76 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 2.72 (1H, dd, J=15.8, 9.3 Hz), 2.86 (1H, dd, J=15.8, 5.1 Hz), 3.50 (3H, s), 3.54 (3H, s), 3.74 (1H, d, J=9.8 Hz), 3.75 (3H, s), 3.82−4.04 (1H, m), 6.90−7.08 (2H, m), 7.14−7.32 (2H, m)。
２−（４−フルオロフェニル）−１，１，３−トリメトキシカルボニルプロパン (6.7 g, 21.5 mmol) のメタノール (100 mL) 溶液に、水酸化ナトリウム (3N, 23mL, 69 mmol) 水溶液を室温で加えた後、１２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残さに水 (20 mL) および濃塩酸 (10 mL) を氷冷下に加え、１２時間加熱還流した。反応液を酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、酢酸エチル−ヘキサンより結晶化させて３−（４−フルオロフェニル）グルタル酸４．５ｇ（収率９３％）を得た。 融点 145−147 ℃。
¹H−NMR (DMSO−d₆) δ: 2.48 (2H, dd, J=15.8, 8.8 Hz), 2.64 (2H, dd, J=15.8, 6.2 Hz), 3.20−3.56 (1H, m), 7.00−7.20 (2H, m), 7.22−7.40 (2H, m), 12.1 (2H, br s)。
３−（４−フルオロフェニル）グルタル酸 (2.00 g, 8.84 mmol) を無水酢酸（5 mL）に加え、３時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残さを酢酸エチル−ヘキサンより結晶化させて標題化合物１．４ｇ（収率７６％）を得た。 融点 99−104 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 2.84 (2H, dd, J=17.2, 11.2 Hz), 3.11 (2H, dd, J=17.2, 4.4 Hz), 3.32−3.56 (1H, m), 7.02−7.34 (4H, m)。
【００７４】
参考例６
３−（４−メチルフェニル）グルタル酸無水物
参考例２で得た３−（４−メチルフェニル）−２−プロペン酸メチルを用い、標題化合物を合成した。 収率４１％。 融点 160−162℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 2.35 (3H, s), 2.84 (2H, dd, J=17.2, 11.2 Hz), 3.09 (2H, dd, J=17.2, 4.5 Hz), 3.28−3.50 (1H, m), 7.08 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.20 (2H, d, J=8.5 Hz)。
【００７５】
参考例７
３−（４−メトキシフェニル）グルタル酸無水物
参考例５と同様にして、３−（４−メトキシフェニル）−２−プロペン酸エチルを用い、標題化合物を合成した。 収率３８％。 融点 144−149 ℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 2.82 (2H, dd, J=17.0, 11.4 Hz), 3.09 (2H, dd, J=17.0, 4.4 Hz), 3.26−3.50 (1H, m), 3.81 (3H, s), 6.86−6.98 (2H, m), 7.06−7.18 (2H, m)。
【００７６】
参考例８
３−（３，４−ジメトキシフェニル）グルタル酸無水物
参考例５と同様にして、参考例３で得た３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−プロペン酸メチルを用い、標題化合物を合成した。 収率５４％。 融点 118−120 ℃（ジイソプロピルエーテル）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 2.85 (2H, dd, J=16.9, 11.2 Hz), 3.16 (2H, dd, J=16.9, 4.4 Hz), 3.28−3.50 (1H, m), 3.88 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.66−6.80 (2H, m), 6.87 (1H, d, J=8.0 Hz)。
【００７７】
参考例９
２−（２，３，５−トリメチルフェノキシ）イソ酪酸メチル
２，３，５−トリメチルフェノール (20.0 g, 147 mmol) のジメチルスルホキシド (100 mL) 溶液に、２−ブロモイソ酪酸メチル (52.2 g, 288 mmol) および炭酸カリウム (40.0 g, 289 mmol) を室温下加え、３６時間撹拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残さを塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル ５０：１)により精製し、油状の標題化合物３０．３ｇ（収率８７％）を得た。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.57 (6H, s), 2.11 (3H, s), 2.21 (6H, s), 3.79 (3H, s), 6.33 (1H, s), 6.46 (1H, s)。
【００７８】
参考例１０
２−（２，３，５−トリメチルフェノキシ）イソ酪酸
参考例９で得た、２−（２，３，５−トリメチルフェノキシ）イソ酪酸メチル (29.0 g, 123 mmol) のメタノール (290 mL) 溶液に、８規定水酸化ナトリウム水溶液 (30 mL, 240 mmol) を室温下加え、12時間撹拌後、減圧下濃縮した。反応液に、水 および塩酸を加え水層を酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをヘキサンより結晶化させて標題化合物２０．５ｇ（収率７５％）を得た。 融点 91−94℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.59 (6H, s), 2.12 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.23 (3H, s), 6.53 (1H, s), 6.71 (1H, s)。
【００７９】
参考例１１
２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オン
参考例１０で得た、２−（２，３，５−トリメチルフェノキシ）イソ酪酸 (1.00 g, 4.5 mmol) にポリリン酸 (8 g) を加え、１００℃で３０分間撹拌した。反応混合物に、水を加え、ジイソプロピルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをヘキサンより結晶化させて標題化合物３００ｍｇ（収率 ３３％）を得た。 融点 99−101 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.44 (6H, s), 2.16 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.52 (3H, s), 6.63 (1H, s)。
【００８０】
参考例１２
５−ブロモ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オン
【化５６】

参考例１１で得た、２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オン (12.8 g, 63 mmol) の酢酸 (130 mL) 溶液に、臭素 (3.9 mL, 76 mmol) を室温下滴下し、１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残さに５％亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをメタノールより結晶化させて標題化合物１２．９ｇ（収率７３％）を得た。 融点 92−93℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.44 (6H, s), 2.26 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.66 (3H, s)。
【００８１】
参考例１３
４−（４−メトキシフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オン−５−イル）ピペラジン
トルエン (80 mL) に、酢酸パラジウム (150 mg, 0.67 mmol) およびＢＩＮＡＰ (1.30 g, 2.1 mmol) を室温下加え、アルゴン気流下５分間撹拌した。反応液に参考例１２で得た、５−ブロモ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オン (4.0 g, 14 mmol) および１−（４−メトキシフェニル）ピペラジン (8.1 g, 42 mmol)を室温下加え、アルゴン気流下１０分間撹拌した。さらに、反応液にナトリウム tert−ブトキシド (3.8 g, 40 mmol) を室温下加えた後、アルゴン気流下１８時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さを塩基性アルミナカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル ８：１)により精製後、再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）を経て標題化合物１．６６ｇ（収率３０％）を得た。 融点 144−146 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.43 (6H, s), 2.18 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.61 (3H, s), 3.02−3.46 (8H, m), 3.79 (3H, s), 6.86 (2H, d, J=9.3 Hz), 6.97 (2H, d, J=9.3 Hz)。
【００８２】
参考例１４
1−ベンジル−4−（3，4−ジメトキシフェニル）ピペリジン−4−オール
4−ブロモ−1，2−ジメトキシベンゼン (34.4 g, 158 mmol) のＴＨＦ (350 mL) 溶液に、アルゴン雰囲気下ｎ−ブチルリチウムのヘキサン (1.56 M, 93.0 mL, 145 mmol) 溶液を−７０℃以下で滴下し、３０分間攪拌した。さらに反応液に、1−ベンジルピペリジン−4−オン (25.0 g, 132 mmol) のＴＨＦ (50 mL) 溶液を−6０℃以下で滴下し、0℃まで昇温した。反応液を氷冷下３０分間攪拌後、水を加え減圧下濃縮し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製後、得られた結晶をヘキサンにて洗浄し、標題化合物２６．６ｇ（収率 ７１％）を得た。 融点 112−114 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.50−1.84 (2H, ｍ), 2.02−2.28 (2H, ｍ), 2.36−2.58 (2H, ｍ), 2.70−2.90 (2H, ｍ), 3.58 (2H, s), 3.87 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.83 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.94−7.14 (2H, m), 7.18−7.44 (5H, ｍ)。
【００８３】
参考例１５
1−ベンジル−4−（3，4−ジメトキシフェニル）−1，2，3，6−テトラヒドロピリジン
参考例１４で得た、1−ベンジル−4−(3，4−ジメトキシフェニル)ピペリジン−4−オール (26.0 g, 79.4 mmol) を酢酸 (130 mL) に加え、３時間加熱還流した。反応液を濃縮後、炭酸カリウム水溶液を加え、アルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた結晶をヘキサンにて洗浄し、標題化合物２２．０ｇ（収率 ９０％）を得た。 融点 94−96 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 2.46−2.64 (2H, ｍ), 2.71 (2H, d, J=5.5 Hz), 3.10−3.24 (2H, ｍ), 3.64 (2H, s), 3.87 (3H, s), 3.88 (3H, s), 5.92−6.04 (1H, ｍ), 6.81 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.86−7.98 (2H, m), 7.20−7.46 (5H, ｍ)。
【００８４】
参考例１６
4−（3，4−ジメトキシフェニル）ピペリジン
参考例１５で得た、1−ベンジル−4−（3，4−ジメトキシフェニル）−1，2，3，6−テトラヒドロピリジン (10.0 g, 32.3 mmol) および１０％パラジウムー炭素 (2.0 g) をメタノール (200 mL) に加え、４〜５気圧の水素圧下、室温で１０時間攪拌した。触媒をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた結晶をヘキサンにて洗浄し、標題化合物６．５８ｇ（収率 ９２％）を得た。 融点 98−100 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.48−1.94 (4H, ｍ), 2.46−2.88 (3H, ｍ), 3.08−3.28 (2H, ｍ), 3.86 (3H, s), 3.88 (3H, s), 6.70−6.90 (3H, ｍ)。1H未確認。
【００８５】
参考例１７
５−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジノ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３（２H）−オン
参考例１６で得た、４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジンを用いて、参考例１３と同様に標題化合物を合成した。 収率 ３４％。融点 175−177 ℃。（酢酸エチル）
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.43 (6H, s), 1.70−1.98 (4H, m), 2.17 (3H×0.39, s), 2.20 (3H×0.61, s), 2.30 (3H×0.39, s), 2.39 (3H×0.61, s), 2.44−2.74 (1H, m), 2.60 (3H×0.61, s), 2.61 (3H×0.39, s), 2.86−3.08 (2H, m), 3.22−3.52 (2H, m), 3.88 (3H, s), 3.92 (3H, s), 6.74−6.94 (3H, m)。
【００８６】
参考例１８
５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オール
参考例１３で得た、４−（４−メトキシフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オン−５−イル）ピペラジン (740 mg, 1.88 mmol) のＴＨＦ (7 mL) 溶液 にメタノール (7 mL) を加えた後、水素化ホウ素ナトリウム (300 mg, 7.93 mmol) を室温下加え、２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、1規定炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた結晶をヘキサンにて洗浄し、標題化合物６７０ｍｇ（収率 ９０％）を得た。融点 159−161 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.30 (3H, s), 1.51 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.00−3.42 (8H, m), 3.78 (3H, s), 4.72 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.86 (2H, d, J=9.2 Hz), 6.97 (2H, d, J=9.2 Hz)。
【００８７】
参考例１９
５−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジノ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オール
参考例１７で得た、５−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジノ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３（２H）−オンを用いて、参考例１８と同様に標題化合物を合成した。 収率９６％。融点 140−142 ℃。（ヘキサン）
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.31 (3H, s), 1.43 (1H, d, J=9.0 Hz), 1.51 (3H, s), 1.66−1.98 (4H, m), 2.08 (3H×0.5, s), 2.11 (3H×0.5, s), 2.20 (3H×0.5, s), 2.30 (3H×0.5, s), 2.38 (3H, s), 2.44−2.70 (1H, m), 2.86−3.12 (2H, m), 3.16−3.52 (2H, m), 3.88 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.72 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.74−6.94 (3H, m)。
【００８８】
参考例２０
３−ブロモ−２，４，５−トリメチルベンズアルデヒド
２，４，５−トリメチルベンズアルデヒド (21.3 g, 144 mmol) の塩化メチレン (200 mL) 溶液に、塩化アルミニウム (48.0 g, 360 mmol) を氷冷下加え、室温まで昇温した。反応液に臭素 (7.80 ml, 151 mmol) を室温下滴下し、４時間攪拌後、反応液を水に加え、塩化メチレンを減圧下留去した。残さを酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、５％亜硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物３２．５ｇ（収率 １００％）を得た。 融点 108−110 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 2.38 (3H, s), 2.46 (3H, s), 2.73 (3H, s), 7.54 (1H, s), 10.21 (1H, s)。
【００８９】
参考例２１
３−ブロモ−２，４，５−トリメチルフェノール
参考例２１で得た３−ブロモ−２，４，５−トリメチルベンズアルデヒド (32.0 g, 141 mmol) のTHF (100 mL) 溶液に、メタノール (200 mL) を加えた後、p−トルエンスルホン酸一水和物 (5.40 g, 28.4 mmol) を氷冷下加えた。反応液に、過酸化水素水 (30%, 24.0 g, 212 mmol) を１０℃以下で滴下後、室温まで昇温し、１２時間攪拌した。さらに反応液を５０℃で３６時間攪拌後、亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、メタノールおよびＴＨＦを減圧下留去した。残さを、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）により精製後、得られた結晶をヘキサンにて洗浄し、標題化合物９．１ｇ（収率 ３０％）を得た。 融点 86−88 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 2.25 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.32 (3H, s), 4.63 (1H, s), 6.56 (1H, s)。
【００９０】
参考例２２
２−（３−ブロモ−２，４，５−トリメチルフェノキシ）イソ酪酸メチル
参考例２１で得た、３−ブロモ−２，４，５−トリメチルフェノールを用いて、参考例９と同様に標題化合物を合成した。 収率 ４１％。融点 66−68 ℃。（ヘキサン）
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.56 (6H, s), 2.24 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.32 (3H, s), 3.80 (3H, s), 6.48 (1H, s)。
【００９１】
参考例２３
２−（３−ブロモ−２，４，５−トリメチルフェノキシ）イソ酪酸
参考例２２で得た、２−（３−ブロモ−２，４，５−トリメチルフェノキシ）イソ酪酸メチルを用いて、参考例１５と同様に標題化合物を合成した。収率 ９７％。融点151−153 ℃。（ヘキサン）
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.59 (6H, s), 2.26 (3H, s), 2.33 (6H, s), 6.67 (1H, s), 9.60 (1H, br s)。
【００９２】
参考例２４
６−ブロモ−２，２，４，５，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３（２H）−オン
参考例２３で得た、２−（３−ブロモ−２，４，５−トリメチルフェノキシ）イソ酪酸 (20.2 g, 67.1 mmol) のＴＨＦ (200 mL) 溶液に、ＤＭＦ (0.1 mL) を加えた後、オキサリルクロリド (9.00 mL, 101 mmol) を氷冷下滴下した。反応液を室温まで昇温し、１時間攪拌後、減圧下濃縮した。残さを塩化メチレン (200 mL) に溶かし、塩化アルミニウム (22.4 g, 168 mmol) を−７０℃以下で加えた後、３０分間かけて室温まで昇温した。反応液を氷冷下、水に加えた後、塩化メチレンを減圧下留去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをメタノールより結晶化させて標題化合物１８．５ｇ（収率 ９７％）を得た。 融点 125−127 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.44 (6H, s), 2.34 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.60 (3H, s)。
【００９３】
参考例２５
６−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル−２，２，４，５，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３（２H）−オン参考例２４で得た、６−ブロモ−２，２，４，５，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オンおよび１−（４−メトキシフェニル）ピペラジンを用いて、参考例１３と同様に標題化合物を合成した。 収率 ７４％。 融点 162−164 ℃。（酢酸エチル）
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.43 (6H, s), 2.22 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.94−3.56 (8H, m), 3.79 (3H, s), 6.87 (2H, d, J=9.2 Hz), 6.98 (2H, d, J=9.2 Hz)。
【００９４】
参考例２６
１−（２，２，３，４，６，７−ヘキサメチル−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン
参考例１３で得た、４−（４−メトキシフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オン−５−イル）ピペラジン (2.00 g, 5.06 mmol) のＴＨＦ (20 mL) 溶液に、メチルリチウムのジエチルエーテル (1.14 M, 5.60 mL, 6.38 mmol) 溶液を氷冷下滴下し、１０分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをヘキサンより結晶化させ標題化合物２．００ｇ（収率 ９６％）を得た。融点 139−141 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.31 (3H, s), 1.41 (3H, s), 1.56 (3H, s), 1.70 (1H, s), 2.08 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.43 (3H, s), 3.00−3.40 (8H, m), 3.78 (3H, s), 6.86 (2H, d, J=9.2 Hz), 6.97 (2H, d, J=9.2 Hz)。
【００９５】
参考例２７
４−（４−メトキシフェニル）−１−（３−メチレン−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
参考例２６で得た、１−（２，２，３，４，６，７−ヘキサメチル−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン (1.70 g, 4.14 mmol) のアセトニトリル (15 mL) 懸濁液に、１０％塩酸 (5 mL) を室温下加え、６時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残さに１０％炭酸カリウム水溶液を加え、水層の液性をアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをエタノールより結晶化させ標題化合物１．５０ｇ（収率 ９２％）を得た。 融点１３４−１３６℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.46 (6H, s), 2.12 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.04−3.42 (8H, m), 3.79 (3H, s), 4.82 (1H, s), 5.32 (1H, s), 6.86 (2H, d, J=9.5 Hz), 6.98 (2H, d, J=9.5 Hz)。
【００９６】
参考例２８
２，２，４，６，７−ペンタメチル−５−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−１−ベンゾフラン−３（２H）−オン
１−フェニルピペラジンを用い、参考例１３と同様に標題化合物を得た。 収率２２％。
¹H−NMR (CDCl₃) δ : 1.43 (6H, s), 2.18 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.60 (3H, s), 3.10−3.26 (4H, m), 3.32−3.43 (4H, m), 6.88 (1H, t, J=7.2 Hz), 6.99 (2H, dd, J=1.0, 8.8 Hz), 7.25−7.33 (2H, m)。
【００９７】
参考例２９
５−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−１−ベンゾフラン−３（２H）−オン
１−（２−メトキシフェニル）ピペラジンを用い、参考例１３と同様に標題化合物を非晶状粉末として得た。 収率３８％。
¹H−NMR (CDCl₃) δ : 1.43 (6H, s), 2.18 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.04−3.28 (6H, m), 3.34−3.42 (2H, m), 3.89 (3H, s), 6.86−7.05 (4H, m)。
【００９８】
参考例３０
２，２，４，６，７−ペンタメチル−５−（４−フェニルピラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロベンゾフラン−３−オール
参考例２８で得た、２，２，４，６，７−ペンタメチル−５−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−１−ベンゾフラン−３（２H）−オン を用い、参考例１８と同様に標題化合物を得た。 収率２２％ 融点 142−144 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ : 1.30 (3H, s), 1.40 (1H, d, J=9.0 Hz), 1.51 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.38 (3H, s), 3.17−3.38 (8H, m), 4.71 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.81−6.89 (1H, m), 6.99 (2H, brd, J=8.0 Hz), 7.24−7.34 (2H, m)。
【００９９】
参考例３１
５−（４−（２−メトキシフェニル）ピラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２,３−ジヒドロベンゾフラン−３−オール
参考例２９で得た、５−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−１−ベンゾフラン−３（２H）−オン を用い、参考例１８と同様に標題化合物を非晶状粉末として得た。 収率５８％
¹H−NMR (CDCl₃) δ : 1.30 (3H, s), 1.41 (1H, d, J=9.0 Hz), 1.51 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.41 (3H, s), 3.05−3.38 (8H, m), 3.89 (3H, s), 4.71 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.83−7.03 (4H, m)。
【０１００】
参考例３２
５−ブロモ−２，２，４，６−テトラメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン
２，２，４，６−テトラメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン (3.1 g, 11.6 mmol) のアセトニトリル (30 mL) 溶液に氷冷下でN−ブロモコハク酸イミド (2.1 g, 11.6 mmol) を加え、室温で１.5時間攪拌した。減圧下濃縮し、残さの固体をろ過で除いた後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）により精製後、再結晶（メタノール）を経て標題化合物２.６７ｇ（収率 ６７％）を得た。 融点 116−118 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ : 1.01 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.40 (3H, s), 4.10 (1H, s), 6.63 (1H, s), 6.80−7.20 (4H, m)。
【０１０１】
参考例３３
５−ブロモ−２，２，４，６−テトラメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド
参考例３２で得た、５−ブロモ−２，２，４，６−テトラメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン (2.60 g, 7.53 mmol)と１，１−ジクロロメチルメチルエーテル(0.95 g, 8.28 mmol)の塩化メチレン (10 mL) 溶液にアルゴン雰囲気下、四塩化チタン (1.5 mL, 13.6 mmol) を氷冷下で加えた後、同温下で２０分間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残さを結晶化（酢酸エチル−ヘキサン）させて標題化合物２.５４ｇ（収率 ９０％）を得た。 融点 128−130 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.07 (3H, s), 1.54 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.76 (3H, s), 4.13 (1H, s), 6.40−7.20 (4H, m), 10.4 (1H, s)。
【０１０２】
参考例３４
５−ブロモ−７−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２，２，４，６−テトラメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン
参考例３３で得た、５−ブロモ−２，２，４，６−テトラメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド (2.42 g, 6.48 mmol) とエチレングリコール (2.0 mL, 35.8 mmol) p−トルエンスルホン酸一水和物 (50 mg, 0.263 mmol) のトルエン (30 mL) 混合物を３時間加熱還流し、Dean−Starkトラップを用いて生成する水を取り除いた。溶媒を減圧下濃縮し,残さに水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残さを結晶化（酢酸エチル−ヘキサン）させて標題化合物１.８９ｇ（収率 ７０％）を得た。 融点 169−172 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.00 (3H, s), 1.48 (3H, s), 2.00 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.52 (3H, s), 4.00−4.27 (5H, m), 6.17 (1H, s), 6.50−7.10 (4H, m)。
【０１０３】
参考例３５
５−（４−（３、４−ジメトキシフェニル）−１−ピペラジニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−１−ベンゾフラン−３（２Ｈ）−オン
参考例１２で得た、５−ブロモ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オンおよび１−（３、４−ジメトキシフェニル）ピペラジンを用い、参考例１３と同様にして、標題化合物を得た。 収率６３％ 融点 153−154 ℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.43 (6H, s), 2.18 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.61 (3H, s), 3.03−3.42 (8H, m), 3.85 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.52 (1H, dd, J=8.8, 2.6 Hz), 6.65 (1H, d, J=2.6 Hz), 6.82 (1H, d, J=8.8 Hz)。
【０１０４】
参考例３６
２，２，４，６，７−ペンタメチル−５−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−ピペラジニル）−１−ベンゾフラン−３（２Ｈ）−オン
参考例１２で得た、５−ブロモ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オンおよび１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジンを用い、参考例１３と同様にして、標題化合物を得た。 収率３３％ 融点 188−190 ℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.43 (6H, s), 2.18 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.59 (3H, s), 3.10−3.52 (8H, m), 6.98 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.50 (2H, d, J=8.6 Hz)。
【０１０５】
参考例３７
５−（４−（３、４−ジメトキシフェニル）−１−ピペラジニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−１−ベンゾフラン−３−オール
参考例３５で得た、５−（４−（３、４−ジメトキシフェニル）−１−ピペラジニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−１−ベンゾフラン−３（２Ｈ）−オンを用いて、参考例１８と同様にして、標題化合物を得た。 収率８８％ 融点 150−151 ℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.30 (3H, s), 1.45 (1H, d, J=8.8 Hz), 1.51 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.09−3.40 (8H, m), 3.85 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.72 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.52 (1H, dd, J=8.6, 2.8 Hz), 6.65 (1H, d, J=2.8 Hz), 6.81 (1H, d, J=8.6 Hz)。
【０１０６】
参考例３８
２，２，４，６，７−ペンタメチル−５−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−ピペラジニル）−１−ベンゾフラン−３−オール
参考例３６で得た、２，２，４，６，７−ペンタメチル−５−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−ピペラジニル）−１−ベンゾフラン−３（２Ｈ）−オンを用いて、参考例１８と同様にして、標題化合物を得た。 収率７７％ 融点 212−214 ℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.30 (3H, s), 1.42 (1H, d, J=8.7 Hz), 1.51 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.37 (3H, s), 3.18−3.45 (8H, m), 4.71 (1H, d, J=8.7 Hz), 6.97 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.7 Hz)。
【０１０７】
参考例３９
（５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）メタノール
参考例２７で得た、４−（４−メトキシフェニル）−１−（３−メチレン−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン (2.0 g, 5.10 mmol) のTHF (20 mL) 溶液にアルゴン雰囲気下、氷冷下でボランTHF錯体THF (1.0M, 20.0 mL, 20.0 mmol) 溶液を加えた後、室温で１時間攪拌した。水 (2.0 mL) を加え、水素が発生しなくなるまで攪拌後、反応液に1規定水酸化ナトリウム水溶液 (5.0 mL)、次に30%過酸化水素水 (2.0 mL)を加え、50度で1時間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製後、再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）を経て標題化合物1.87ｇ（収率８９％）を得た。融点 140−141 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.22−1.30 (1H, m), 1.33 (3H, s), 1.63 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.04 (1H, t, J=3.6 Hz), 3.08−3.32 (8H, m), 3.71−3.85 (5H, m), 6.85 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.96 (2H, d, J=9.0 Hz)。
【０１０８】
参考例４０
メタンスルホン酸（５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）メチル
参考例３９で得た、（５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）メタノール (1.7 g, 4.14 mmol) とトリエチルアミン (0.69 mL, 4.97 mmol) の塩化メチレン (30 mL) 溶液に、氷冷下塩化メタンスルホニル (0.38 mL, 4.97 mmol) を滴下した。反応液を室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を1規定塩酸、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残さを結晶化（酢酸エチル−ヘキサン）させて標題化合物１.５０ｇ（収率 ７４％）を得た。融点 150−151 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.36 (3H, s), 1.61 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.89 (3H, s), 3.10−3.38 (9H, m), 3.79 (3H, s), 4.21−4.30 (2H, m), 6.87 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.98 (2H, d, J=9.0 Hz)。
【０１０９】
参考例４１
５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３（２H）−オン
参考例１２で得た、５−ブロモ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オンと１−ベンジルピペラジンを用い、参考例１３と同様に標題化合物を得た。 収率７５％
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.41 (6H, s), 2.16 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.40−2.64 (7H, m), 2.92−3.06 (2H, m), 3.13−3.30 (2H, m), 7.24−7.38 (5H, m)。
【０１１０】
参考例４２
５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オール
参考例４１で得た、５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３（２H）−オンを用い、参考例１８と同様に標題化合物を非晶状粉末として得た。 収率９３％
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.29 (3H, s), 1.42−1.55 (4H, m), 2.07 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2,42−2.63 (4H, m), 2.98−3.20 (4H, m), 3.57 (2H, s), 4.69 (1H, br), 7.20−7.42 (5H, m)。
【０１１１】
参考例４３
tert−ブチル ４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オン−５−イル）ピペラジンカルボキシレート
tert−ブチル ピペラジンカルボキシレートを用い、参考例１３と同様に標題化合物を得た。 収率７５％ 融点 123−125 ℃ （ヘキサン−酢酸エチル）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.42 (6H, s), 1.49 (9H, s), 2.17 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.90−2.98 (2H, m), 3.07−3.17 (2H, m), 3.33−3.43 (2H, m), 3.3.6−3.71 (2H, m)。
【０１１２】
参考例４４
tert−ブチル ４−（３−ヒドロキシ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジンカルボキシレート参考例４３で得た、tert−ブチル ４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オン−５−イル）ピペラジンカルボキシレートを用い、参考例１８と同様に標題化合物を非晶状粉末として得た。収率９８％。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.23−1.32 (4H, m), 1.47−1.54 (12H, m), 2.07 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.94−3.08 (4H, m), 3.40−3.49 (2H, m), 3.52−3.60 (2H, m), 4.69 (1H, d, J=9.0 Hz)。
【０１１３】
参考例４５
５−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−１−ベンゾフラン−３（２H）−オン
１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンを用い、参考例１３と同様に標題化合物を得た。 収率22％ 融点 176−179 ℃ （ヘキサン−酢酸エチル）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ : 1.44 (6H, s), 2.18 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.60 (3H, s), 3.07−3.41 (8H, m), 6.94−6.99 (4H, m)。
【０１１４】
実施例１
１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン 塩酸塩
２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン (29.5 g, 100 mmol) と１−ブタノール (300 mL) の懸濁液にビス（２−クロロエチル）アミン 塩酸塩 (18.7 g, 105 mmol) を加え、アルゴン雰囲気下、２４時間加熱、還流した。反応液を室温に冷却後、炭酸ナトリウム (12.7 g, 120 mmol) を加え再び加熱、還流した。２４時間撹拌後、反応液を減圧下濃縮した。残さに水 (500 mL) を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残さを塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル １０：１）に付し、標題化合物のフリーベースをオイル状残さとして得た。残さを酢酸エチルに溶解し、４Ｎ−塩酸／酢酸エチルにて処理し、標題化合物１０．３ｇ（収率２６％）を得た。 融点 224−225 ℃ （ヘキサン−エタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.99 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.87 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.85−3.05 (8H, m), 4.07 (1H, s), 6.65 (2H, br), 7.03 (2H, br)。
【０１１５】
実施例２
（１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（フェニルメチル））ピペラジン 塩酸塩
実施例１で得た、１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン 塩酸塩 (364 mg, 1 mmol) と炭酸カリウム (138 mg, 1 mmol) をＤＭＦ (5 mL) に懸濁し、ベンジルブロマイド (119 mL, 1 mmol) を加え、室温にて５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル １０：１）に付し、標題化合物のフリーベースをオイル状残さとして得た。残さを酢酸エチルに溶解し、４Ｎ−塩酸／酢酸エチルにて処理し、標題化合物２１８ｍｇ（収率４４％）を得た。 融点 278−280 ℃ （ヘキサン−エタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ : 0.98 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.87 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.45−2.56 (4H, m), 3.00−3.16 (4H, m), 3.56 (2H, s), 4.06 (1H, s), 6.78 (2H, br), 7.04 (2H, d, J=7.0 Hz), 7.23−7.40 (5H, m)。
【０１１６】
実施例３
４−（４−メトキシフェニルメチル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン 塩酸塩
４−メトキシベンジルブロミドを用い、実施例２と同様に標題化合物を得た。収率７０％ 融点 229−230 ℃ （ヘキサン−エタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.98 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.86 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.42−2.52 (4H, m), 2.98−3.07 (4H, m), 3.48 (2H, s), 3.80 (3H, s), 4.06 (1H, s), 6.70 (2H, br), 6.86 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.03 (2H, br), 7.25 (2H, d, J=7.7 Hz)。
【０１１７】
実施例４
４−（４−フルオロフェニルメチル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン 塩酸塩
４−フルオロベンジルブロミドを用い、実施例２と同様に標題化合物を得た。収率４４％ 融点 272−274 ℃ （ヘキサン−エタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.98 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.86 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.43−2.51 (4H, m), 2.98−3.07 (4H, m), 3.50 (2H, s), 4.06 (1H, s), 6.70 (2H, br), 6.95−7.08 (4H, m), 7.25−7.35 (4H, m)。
【０１１８】
実施例５
４−（２−メトキシフェニルメチル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン 塩酸塩
２−メトキシベンジルブロミドを用い、実施例２と同様に標題化合物を得た。収率６４％ 融点 122−123 ℃ （ヘキサン−エタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.98 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.87 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.52−2.59 (4H, m), 3.01−3.12 (4H, m), 3.61 (2H, s), 3.82 (3H, s), 4.06 (1H, s), 6.70 (2H, br), 6.87 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.93 (1H, dt, J=0.9 Hz, 7.6 Hz), 7.03 (2H, br), 7.18−7.24 (1H, m), 7.41 (1H, dd, J=1.7 Hz, 7.6 Hz)。
【０１１９】
実施例６
４−（３−メトキシフェニルメチル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン 塩酸塩
３−メトキシベンジルブロミドを用い、実施例２と同様に標題化合物を得た。収率６４％ 融点 234−236 ℃ （ヘキサン−エタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.98 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.87 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.46−2.53 (4H, m), 3.00−3.07 (4H, m), 3.52 (2H, s), 3.81 (3H, s), 4.06 (1H, s), 6.75 (2H, br), 6.79 (1H, dd, J=2.5 Hz, 8.0 Hz), 6.92−6.95 (2H, m), 7.03 (2H, br), 7.22 (1H, t, J=8.0 Hz)。
【０１２０】
実施例７
１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（３−ピリジルメチル）ピペラジン 二塩酸塩
３−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩を用い、実施例２と同様に標題化合物を得た。 収率６２％ 融点 226−229 ℃ （酢酸エチル−エタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.99 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.86 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.43−2.55 (4H, m), 2.98−3.10 (4H, m), 3.55 (2H, s), 4.06 (1H, s), 6.85 (2H, br), 7.00−7.09 (2H, m), 7.235−7.30 (1H, m) 7.66−7.75 (1H, m), 8.50 (1H, dd, J=1.8 Hz, 4.8 Hz), 8.56 (d, J=1.8 Hz)。
【０１２１】
実施例８
４−メチル−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
ヨウ化メチルを用い、実施例２と同様に標題化合物を得た。 収率５１％ 融点 188−190 ℃ （ヘキサン−エタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.99 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.87 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.45−2.57 (4H, m), 3.00−3.15 (4H, m), 4.06 (1H, s), 6.85 (2H, br), 7.04 (2H, d, J=6.8 Hz)。
【０１２２】
実施例９
（４−ベンゾイル−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル））ピペラジン
実施例１で得た、１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン 塩酸塩 (301 mg, 0.75 mmol) をＴＨＦ (5 mL) に懸濁し、トリエチルアミン (0.31 mL, 2.25 mmol) 、ベンゾイルクロリド (96 mL) を室温にて加え、同温にて５時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル １０：１）に付し、ヘキサンより結晶化することによって、標題化合物３５０ｍｇ（収率１００％）を得た。 融点 137−138 ℃ （ヘキサン−酢酸エチル）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.99 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.87 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.92−3.20 (4H, m), 3.38−3.55 (2H, m), 3.70−4.02 (2H, m), 4.07 (1H, s), 6.70 (2H, br), 7.05 (2H, br), 7.41 (5H, s)。
【０１２３】
実施例１０
４−（４−フルオロベンゾイル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
４−フルオロベンゾイルクロリドを用い、実施例９と同様に標題化合物を得た。 収率５２％ 融点 241−142 ℃ （ヘキサン−酢酸エチル）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.00 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.86 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.06 (4H, br), 3.60 (4H, br), 4.06 (1H, s), 6.80 (2H, br), 7.00−7.14 (4H, m), 7.43 (2H, dd, J=5.4 Hz, 8.6 Hz)。
【０１２４】
実施例１１
４−アセチル−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
無水酢酸を用い、実施例９と同様に標題化合物を得た。 収率８３％ 融点 272−274 ℃ （ヘキサン−酢酸エチル）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.00 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.84 (3H, s), 2.11 (3H, d, J=2.6 Hz), 2.14 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.95−3.08 (4H, m), 3.43−3.57 (2H, m), 3.62−3.73 (2H, m), 4.06 (1H, s), 6.80 (2H, br), 7.05 (2H, d, J=7.2 Hz)。
【０１２５】
実施例１２
４−（４−メトキシベンゾイル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
４−メトキシベンゾイルクロリドを用い、実施例９と同様に標題化合物を得た。 収率５８％ 融点 163−165 ℃ （ヘキサン−酢酸エチル）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.99 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.86 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.05 (4H, br), 3.65 (4H, br), 3.83 (3H, s), 4.06 (1H, s), 6.80 (2H, br), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.04 (2H, d, J=7.2Hz), 7.40 (2H, d, J=8.8 Hz)。
【０１２６】
実施例１３
４−（４−シアノベンゾイル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
４−シアノベンゾイルクロリドを用い、実施例９と同様に標題化合物を得た。
収率４９％ 融点 159−161 ℃ （ヘキサン−酢酸エチル）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.00 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.86 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.05 (4H, br), 3.38 (2H, br), 3.80 (2H, br), 4.06 (1H, s), 6.80 (2H, br), 7.04 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.52 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.71 (2H, d, J=7.9 Hz)。
【０１２７】
実施例１４
１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン
実施例１で得た、１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン 塩酸塩 (301 mg, 0.75 mmol) をアセトニトリル (6 mL) に懸濁し、トリエチルアミン (0.31 mL, 2.25 mmol) 、４−フロオロニトロベンゼン (159 オL, 1.5 mmol) を室温にて加え、１０時間加熱、還流した。反応液を冷却後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル ４：１）に付し、ヘキサンより結晶化することによって、標題化合物３１２ｍｇ（収率８６％）を得た。 融点 203−205 ℃（ヘキサン−酢酸エチル）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.00 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.88 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.16−3.25 (4H, m), 3.42−3.53 (4H, m), 4.07 (1H, s), 6.75 (2H, br), 6.84 (2H, d, J=9.6 Hz), 7.05 (2H, brd, J=6.6Hz), 8.12 (2H, d, J=9.6 Hz)。
【０１２８】
実施例１５
１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（２−ニトロフェニル）ピペラジン
２−フルオロニトロベンゼンを用い、実施例１４と同様に標題化合物を得た。収率９１％ 融点 178−180 ℃ （ヘキサン−酢酸エチル）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.00 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.90 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.05−3.22 (8H, m), 4.08 (1H, s), 6.75 (2H, br), 7.01−7.09 (3H, m), 7.17 (1H, d, J=8.24 Hz), 7.47 (1H, t, J=8.8 Hz), 7.77 (1H, d, J=8.8 Hz)。
【０１２９】
実施例１６
１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メチルフェニル）ピペラジン
実施例１で得た、１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン 塩酸塩 (301 mg, 0.75 mmol) とナトリウム tert−ブトキシド (360 mg, 3.75 mmol) をトルエン (6 mL) に懸濁し、４−ブロモトルエン (185 オL, 1.5 mmol) 、酢酸パラジウム (17 mg, 0.075 mmol) およびＢＩＮＡＰ (140 mg, 0.225 mmol) を室温にて加え、アルゴン雰囲気下２４時間加熱、還流した。反応液を冷却後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル ４：１）に付し、ヘキサンより結晶化することによって、標題化合物２８１ｍｇ（収率８２％）を得た。 融点 157−158 ℃ （ヘキサン−酢酸エチル）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.00 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.89 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.27 (6H, s), 2.31 (3H, s), 3.10−3.28 (8H, m), 4.08 (1H, s), 6.88 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.00 (2H, br), 7.05 (2H, br), 7.08 (2H, d, J=8.7 Hz)。
【０１３０】
実施例１７
４−（アセトアミドフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
４−ブロモアセトアニリドを用い、実施例１６と同様に標題化合物を得た。 収率１７％
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.00 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.89 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.13−3.25 (8H, m), 4.07 (1H, s), 6.80 (2H, br), 6.85−7.08 (5H, m), 7.36 (2H, d, J=8.4 Hz)。
【０１３１】
実施例１８
４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
４−トリフルオロメチル−１−ブロモベンゼンを用い、実施例１６と同様に標題化合物を得た。 収率６７％ 融点 180−181 ℃ （ヘキサン−酢酸エチル）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.00 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.89 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.15−3.25 (4H, m), 3.28−3.38 (4H, m), 4.08 (1H, s), 6.80 (2H, br), 6.95 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.05 (2H, brd, J=6.9 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.6 Hz)。
【０１３２】
実施例１９
４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
４−ブロモベラトロールを用い、実施例１６と同様に標題化合物を得た。 収率３５％ 融点 136−139 ℃ （ヘキサン−酢酸エチル）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.00 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.91 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.07−3.30 (8H, m), 3.84 (3H, s), 3.87 (1H, s), 6.49 (1H, dd, J=2.6 Hz, 8.8 Hz), 6.62 (1H, d, J=2.6 Hz), 6.79 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.85 (2H, br), 7.06 (2H, brd, J=7.7 Hz), 8.12 (2H, d, J=9.6 Hz)。
【０１３３】
実施例２０
４−（４−シアノフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
４−ブロモベンゾニトリルを用い、実施例１６と同様に標題化合物を得た。 収率４５％ 融点 216−217 ℃ （ヘキサン−酢酸エチル）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.00 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.87 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.13−3.25 (4H, m), 3.30−3.43 (4H, m), 4.07 (1H, s), 6.80 (2H, br), 6.87 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.05 (2H, brd, J=7.0 Hz), 7.49 (2H, d, J=9.2 Hz)。
【０１３４】
実施例２１
１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（３−ピリジル）ピペラジン
３−ブロモピリジンを用い、実施例１６と同様に標題化合物を得た。 収率４０％ 融点 136−137 ℃ （ヘキサン−酢酸エチル）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.00 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.89 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.18−3.34 (8H, m), 4.08 (1H, s), 6.80 (2H, br), 7.05 (2H, brd, J=7.6Hz), 7.10−7.21 (2H, m), 8.10 (1H, dd, J=1.8 Hz, 4.6 Hz), 8.35 (1H, d, J=1.8 Hz)。
【０１３５】
実施例２２
１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（２−ピリジル）ピペラジン
２−ブロモピリジンを用い、実施例１６と同様に標題化合物を得た。 収率６３％ 融点 190−191 ℃ （ヘキサン−酢酸エチル）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.00 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.88 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.10−3.21 (8H, m), 3.45−3.70 (4H, m), 4.08 (1H, s), 6.80 (2H, br), 7.05 (2H, brd, J=7.6Hz), 7.10−7.21 (2H, m), 8.10 (1H, dd, J=1.8 Hz, 4.6 Hz), 8.35 (1H, d, J=1.8 Hz)。
【０１３６】
実施例２３
（３Ｒ）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−フェニルピペリジン−２，６−ジオン
アルゴン雰囲気下で、（３Ｒ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン (700 mg, 2.4 mmol) 、４−フェニルグルタル酸無水物 (500 mg, 2.6 mmol)およびＴＨＦ (7 mL) の混合物を２時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）塩酸塩 (550 mg, 2.9 mmol) および１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）一水和物 (450 mg, 2.9 mmol)を加えた。反応液を１２時間加熱還流後、室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１規定塩酸、水、飽和重曹水、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル ５：１)により精製後、再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）を経て標題化合物７８０ｍｇ（収率７０％）を得た。 融点 118−122 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.99 (3H, s), 1.49 (1.5H, s), 1.53 (3H, s), 1.61 (1.5H, s), 1.83 (1.5H, s), 2.02 (1.5H, s), 2.16 (1.5H, s), 2.18 (1.5H, s), 2.30 (3H, s), 2.84−3.28 (4H, m), 3.32−3.68 (1H, m), 4.19 (0.5H, s), 4.20 (0.5H, s), 6.50−7.50 (9H, m)。
【０１３７】
実施例２４
（３Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペリジン−２，６−ジオン
参考例５で得た、３−（４−フルオロフェニル）グルタル酸無水物を用い、実施例２３に従い、標題化合物を合成した。 収率８２％。 融点 151−154 ℃ （酢酸エチル−ヘキサン）。
［α］_D＝＋６５．１°（ｃ＝０．４９１，クロロホルム）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.99 (3H, s), 1.47 (1.5H, s), 1.53 (3H, s), 1.60 (1.5H, s), 1.88 (1.5H, s), 2.01 (1.5H, s), 2.16 (1.5H, s), 2.18 (1.5H, s), 2.30 (3H, s), 2.80−3.26 (4H, m), 3.34−3.68 (1H, m), 4.18 (0.5H, s), 4.20 (0.5H, s), 6.50−7.50 (8H, m)。
【０１３８】
実施例２５
（３Ｒ）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メチルフェニル）ピペリジン−２，６−ジオン
参考例６で得た、３−（４−メチルフェニル）グルタル酸無水物を用い、実施例２３に従い、標題化合物を合成した。 収率 ９７％。 非晶状粉末。
［α］_D＝＋６８．２°（ｃ＝０．４９２５，クロロホルム）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.99 (3H, s), 1.50 (1.5H, s), 1.53 (3H, s), 1.60 (1.5H, s), 1.89 (1.5H, s), 2.01 (1.5H, s), 2.16 (1.5H, s), 2.18 (1.5H, s), 2.29 (3H, s), 2.34 (1.5H, s), 2.35 (1.5H, s), 2.80−3.26 (4H, m), 3.30−3.64 (1H, m), 4.18 (0.5H, s), 4.20 (0.5H, s), 6.50−7.40 (8H, m)。
【０１３９】
実施例２６
（３Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペリジン−２，６−ジオン
参考例７で得た、３−（４−メトキシフェニル）グルタル酸無水物を用い、実施例２３に従い、標題化合物を合成した。 収率８７％。 融点 207−209 ℃ （酢酸エチル−ヘキサン）。
［α］_D＝＋６６．６°（ｃ＝０．４９６，クロロホルム）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ： 0.99 (3H, s), 1.48 (1.5H, s), 1.53 (3H, s), 1.60 (1.5H, s), 1.88 (1.5H, s), 2.01 (1.5H, s), 2.16 (1.5H, s), 2.18 (1.5H, s), 2.30 (3H, s), 2.80−3.24 (4H, m), 3.28−3.64 (1H, m), 3.80 (1.5H, s), 3.82 (1.5H, s), 4.18 (0.5H, s), 4.20 (0.5H, s), 6.50−7.40 (8H, m)。
【０１４０】
実施例２７
（３Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペリジン−２，６−ジオン
参考例８で得た、３−（３，４−ジメトキシフェニル）グルタル酸無水物を用い、実施例２３に従い、標題化合物を合成した。 収率１００％。 非晶状粉末。
［α］_D＝＋６３．３°（ｃ＝０．４９９，クロロホルム）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.99 (3H, s), 1.49 (1.5H, s), 1.54 (3H, s), 1.61 (1.5H, s), 1.89 (1.5H, s), 2.01 (1.5H, s), 2.16 (1.5H, s), 2.18 (1.5H, s), 2.29 (3H, s), 2.80−3.26 (4H, m), 3.30−3.64 (1H, m), 3.87 (1.5H, s), 3.89 (4.5H, s), 4.19 (0.5H, s), 4.20 (0.5H, s), 6.50−7.30 (7H, m)。
【０１４１】
実施例２８
（３Ｒ）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−フェニルピペリジン
ＴＨＦ (10 mL) に塩化アルミニウム (913 mg, 6.9 mmol) を氷冷下加えた後、反応液を室温まで昇温し塩化アルミニウムを溶解した。反応液を再び氷冷し、水素化アルミニウムリチウム (260 mg, 6.9 mmol) を加え１5分間撹拌した。さらに反応液に、氷冷下、実施例２３で得た（３Ｒ）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−フェニルピペリジン−２，６−ジオン (640 mg, 1.4 mmol) のＴＨＦ (5 mL) 溶液を加えた後、２時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル ２５：１）により精製後、再結晶（ヘキサン）を経て標題化合物３５０ｍｇ（収率５８％）を得た。 融点 137−140 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.99 (1.5H, s),1.00 (1.5H, s), 1.49 (3H, s), 1.64−2.06 (4H, m), 1.88 (1.5H, s), 1.91 (1.5H, s), 2.14 (1.5H, s), 2.17 (1.5H, s), 2.22 (1.5H, s), 2.31 (3H, s), 2.32 (1.5H, s), 2.44−2.70 (1H, m), 2.84−3.08 (2H, m), 3.12−3.46 (2H, m), 4.08 (1H, s), 6.40−7.40 (9H, m)。
【０１４２】
実施例２９
（３Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペリジン
実施例２８と同様にして、実施例２４で得た（３Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペリジン−２，６−ジオンを用いて、標題化合物を合成した。 収率７６％。 融点 141−144 ℃ （ヘキサン）。
［α］_D＝＋５９．７°（ｃ＝０．４９５，クロロホルム）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.99 (1.5H, s),1.00 (1.5H, s), 1.49 (3H, s), 1.64−1.96 (4H, m), 1.88 (1.5H, s), 1.90 (1.5H, s), 2.13 (1.5H, s), 2.17 (1.5H, s), 2.22 (1.5H, s), 2.31 (4.5H, s), 2.40−2.68 (1H, m), 2.84−3.08 (2H, m), 3.12−3.44 (2H, m), 4.08 (1H, s), 6.50−7.40 (8H, m)。
【０１４３】
実施例３０
（３Ｒ）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メチルフェニル）ピペリジン
実施例２８と同様にして、実施例２５で得た（３Ｒ）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メチルフェニル）ピペリジン−２，６−ジオンを用いて、標題化合物を合成した。 収率６５％。融点 165−167 ℃。（ヘキサン）
［α］_D＝＋６２．９°（ｃ＝０．４９６５，クロロホルム）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.99 (1.5H, s),1.00 (1.5H, s), 1.49 (3H, s), 1.64−1.96 (4H, m), 1.88 (1.5H, s), 1.90 (1.5H, s), 2.13 (1.5H, s), 2.17 (1.5H, s), 2.22 (1.5H, s), 2.31 (3H, s), 2.32 (4.5H, s), 2.40−2.66 (1H, m), 2.84−3.06 (2H, m), 3.12−3.46 (2H, m), 4.08 (1H, s), 6.40−7.40 (8H, m)。
【０１４４】
実施例３１
（３Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペリジン
実施例２８と同様にして、実施例２６で得た（３Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペリジン−２，６−ジオンを用いて、標題化合物を合成した。 収率５９％。 融点 183−185 ℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
［α］_D＝＋６０．６°（ｃ＝０．５０５，クロロホルム）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.99 (1.5H, s),1.00 (1.5H, s), 1.49 (3H, s), 1.62−1.96 (4H, m), 1.88 (1.5H, s), 1.90 (1.5H, s), 2.14 (1.5H, s), 2.17 (1.5H, s), 2.22 (1.5H, s), 2.31 (3H, s), 2.32 (1.5H, s), 2.40−2.66 (1H, m), 2.82−3.06 (2H, m), 3.12−3.46 (2H, m), 3.79 (1.5H, s), 3.80 (1.5H, s), 4.08 (1H, s), 6.40−7.40 (8H, m)。
【０１４５】
実施例３２
（３Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペリジン
実施例２８と同様にして、実施例２７で得た（３Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペリジン−２，６−ジオンを用いて、標題化合物を合成した。 収率５４％。 融点 102−106 ℃（ヘキサン）。
［α］_D＝＋６０．５°（ｃ＝０．４９１５，クロロホルム）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.99 (1.5H, s),1.00 (1.5H, s), 1.49 (3H, s), 1.62−1.96 (4H, m), 1.89 (1.5H, s), 1.91 (1.5H, s), 2.14 (1.5H, s), 2.17 (1.5H, s), 2.22 (1.5H, s), 2.31 (3H, s), 2.33 (1.5H, s), 2.36−2.68 (1H, m), 2.82−3.08 (2H, m), 3.12−3.46 (2H, m), 3.86 (1.5H, s), 3.87 (1.5H, s), 3.88 (1.5H, s), 3.91 (1.5H, s), 4.08 (1H, s), 6.40−7.40 (7H, m)。
【０１４６】
実施例３３
１−（３−ヒドロキシ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン
４−ブロモトルエン (1.10 g, 6.43 mmol) のＴＨＦ (10 mL) 溶液に、アルゴン気流下ｎ−ブチルリチウムのヘキサン (1.50 M, 3.40 mL, 5.10 mmol) 溶液を−７０℃以下で滴下し、３０分間撹拌した。さらに反応液に、参考例１３で得た−４−（４−メトキシフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オン−５−イル）ピペラジン (1.00 g, 2.5 mmol) のＴＨＦ (3 mL) 溶液を−７０℃以下で滴下し、０℃まで昇温した。反応液を氷冷下３０分間撹拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル ５：１）により精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して標題化合物１．１１ｇ（収率９０％）を得た。 融点 145−147 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.86 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.97 (3H, s), 2.08 (1H, s), 2.15 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.35 (3H, s), 3.02−3.36 (8H, m), 3.77 (3H, s), 6.60−7.90 (4H, m), 6.84 (2H, d, J=9.1 Hz), 6.95 (2H, d, J=9.1 Hz)。
【０１４７】
実施例３４
１−（３−ヒドロキシ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（２−ナフチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン
実施例３３と同様にして、２−ブロモナフタレンを用いて、標題化合物を合成した。 収率８９％。 融点 189−190 ℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.90 (3H, br s), 1.58 (3H, s), 1.96 (3H, br s), 2.19 (3H, s), 2.21 (1H, s), 2.33 (3H, s), 3.02−3.36 (8H, m), 3.77 (3H, s), 6.84 (2H, d, J=9.4 Hz), 6.95 (2H, d, J=9.4 Hz), 7.00−8.40 (7H, m)。
【０１４８】
実施例３５
１−（３−ヒドロキシ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン
実施例３３と同様にして、４−ブロモビフェニルを用いて、標題化合物を合成した。 収率８９％。 融点 182−184 ℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ： 0.92 (3H, s), 1.56 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.12 (1H, s), 2.17 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.02−3.40 (8H, m), 3.77 (3H, s), 6.85 (2H, d, J=9.2 Hz), 6.95 (2H, d, J=9.2 Hz), 6.80−8.00 (9H, m)。
【０１４９】
実施例３６
１−（３−ヒドロキシ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（３−チエニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン
実施例３３と同様にして、３−ブロモチオフェンを用いて、標題化合物を合成した。 収率７６％。 融点131−133 ℃（ジイソプロピルエーテル−ヘキサン）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.97 (3H, s), 1.52 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.10 (1H, s), 2.14 (3H, s), 2.29 (3H, s), 3.00−3.38 (8H, m), 3.78 (3H, s), 6.80−7.04 (1H, m), 6.85 (2H, d, J=9.2 Hz), 6.96 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.12−7.34 (2H, m)。
【０１５０】
実施例３７
１−（３−（３−フリル）−３−ヒドロキシ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン
実施例３３と同様にして、３−ブロモフランを用いて、標題化合物を合成した。 収率９０％。 融点 148−149 ℃（ヘキサン）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.09 (3H, s), 1.50 (3H, s), 2.00 (1H, s), 2.10 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.02−3.36 (8H, m), 3.78 (3H, s), 6.23 (1H, dd, J=1.6, 1.0 Hz), 6.85 (2H, d, J=9.3 Hz), 6.96 (2H, d, J=9.3 Hz), 7.30−7.44 (2H, m)。
【０１５１】
実施例３８
１−（３−ヒドロキシ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（１−ナフチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン
実施例３３と同様にして、１−ブロモナフタレンを用いて、標題化合物を合成した。 収率６０％。 非晶状粉末。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.88 (1.5H, s), 0.95 (1.5H, s), 1.59 (1.5H, s), 1.73 (1.5H, s), 1.79 (1.5H, s), 2.06 (1.5H, s), 2.16 (1.5H, s), 2.23 (1.5H, s), 2.34 (1.5H, s), 2.35 (1.5H, s), 2.48 (1Hラ2/3, s), 2.96−3.44 (8H, m), 3.76 (1.5H, s), 3.77 (1.5H, s), 6.7−8.0 (10H, m), 8.10−8.22 (0.5H, m), 8.88−9.04 (0.5H, m)。
【０１５２】
実施例３９
１−（３−ヒドロキシ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン
実施例３３と同様にして、３−ブロモベンゼンを用いて、標題化合物を合成した。 収率８６％。 融点 123−125 ℃（ヘキサン）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.86 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.97 (3H, s), 2.09 (1H, s), 2.15 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.04−3.36 (8H, m), 3.77 (3H, s), 6.4−8.2 (5H, m), 6.85 (2H, d, J=9.2 Hz), 6.95 (2H, d, J=9.2 Hz)。
【０１５３】
実施例４０
１−（３−ヒドロキシ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（３−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン
実施例３３と同様にして、３−ブロモトルエンを用いて、標題化合物を合成した。 収率９２％。融点 122−125 ℃（ヘキサン）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.86 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.97 (3H, s), 2.07 (1H, s), 2.15 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.35 (3H, br s), 3.02−3.38 (8H, m), 3.78 (3H, s), 6.40−8.00 (4H, m), 6.85 (2H, d, J=9.4 Hz), 6.96 (2H, d, J=9.4 Hz)。
【０１５４】
実施例４１
１−（３−ヒドロキシ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（２−チエニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン
実施例３３と同様にして、チオフェンを用いて、標題化合物を合成した。 収率８７％。融点 154−155 ℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.02 (3H, s), 1.54 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.33 (1H, s), 3.00−3.38 (8H, m), 3.78 (3H, s), 6.64−6.78 (1H, m), 6.85 (2H, d, J=9.2 Hz), 6.88−7.02 (1H, m), 6.96 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.20−7.36 (1H, m)。
【０１５５】
実施例４２
１−（３−（２−フリル）−３−ヒドロキシ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン
実施例３３と同様にして、フランを用いて、標題化合物を合成した。 収率９１％。 融点 111−112 ℃（ヘキサン）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.04 (3H, s), 1.53 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.27 (1H, s), 2.28 (3H, s), 3.04−3.36 (8H, m), 3.78 (3H, s), 6.27 (1H, dd, J=2.2, 0.4 Hz), 6.39 (1H, dd, J=2.2, 1.4 Hz), 6.85 (2H, d, J=9.2 Hz), 6.96 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.36−7.44 (1H, m)。
【０１５６】
実施例４３
１−（３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン
参考例１３で得た４−（４−メトキシフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オン−５−イル）ピペラジン (1.00 g, 2.53 mmol) のＴＨＦ (10 mL) 溶液に、シクロヘキシルマグネシウムブロミドのTHF (1.0 M, 35 mL, 35 mmol) 溶液を氷冷下加えた後、反応液を室温まで昇温し、１時間間撹拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル ８：１）により精製後、再結晶（ヘキサン）を経て標題化合物９７０ｍｇ（収率８０％）を得た。 融点 166−167 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.40−2.50 (11H, m), 1.30 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.75 (1H, s), 2.04 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.38 (3H, s), 3.02−3.42 (8H, m), 3.79 (3H, s), 6.86 (2H, d, J=9.1 Hz), 6.98 (2H, d, J=9.1 Hz)。
【０１５７】
実施例４４
１−（３−メトキシ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン
塩酸のメタノール (10%, 7 mL) 溶液に、実施例３３で得た１−（３−ヒドロキシ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン (350 mg, 0.72 mmol) を加えた後、３０分間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮後、残さに炭酸カリウム水溶液を加え、水層をアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残さをヘキサンより結晶化させ標題化合物３２０ｍｇ（収率８９％）を得た。 融点 180−182 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.75 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.96 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.35 (3H, s), 3.01 (3H, s), 3.00−3.40 (8H, m), 3.78 (3H, s), 6.5−7.8 (4H, m), 6.85 (2H, d, J=9.3 Hz), 6.96 (2H, d, J=9.3 Hz)。
【０１５８】
実施例４５
１−（３−シクロヘキシリデン−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン 塩酸塩
実施例４３で得た１−（３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン（670 mg, 1.4 mmol）のＴＨＦ (5 mL) 溶液に、メタノール (5 mL) および濃塩酸 (0.5 mL) を加え、室温で１２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残さに１０％炭酸カリウム水溶液を加え、水層をアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物を塩酸塩とし、エタノール−ジイソプロピルエーテルより結晶化させ標題化合物５２０ｍｇ（収率７５％）を得た。 融点220−222 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.30−2.50 (10H, m), 1.58 (6H, s), 2.09 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.25 (3H, s), 3.02−3.46 (8H, m), 3.78 (3H, s), 6.86 (2H, d, J=9.4 Hz), 6.98 (2H, d, J=9.4 Hz)。
【０１５９】
実施例４６
１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン
トリフルオロ酢酸 (3.5 mL) に、実施例３３で得た１−（３−ヒドロキシ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン (350 mg, 0.72 mmol) を氷冷下加え、室温まで昇温した。反応液に、トリエチルシラン (0.3 mL, 1.9 mmol) を室温下加え、１５分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残さに飽和重曹水を加え、水層をアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残さをヘキサンより結晶化させ標題化合物２７０ｍｇ（収率８０％）を得た。融点 189−191 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.00 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.90 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.96−3.36 (8H, m), 3.77 (3H, s), 4.08 (1H, s), 6.40−7.40 (4H, m), 6.84 (2H, d, J=9.2 Hz), 6.95 (2H, d, J=9.2 Hz)。
【０１６０】
実施例４７
１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（２−ナフチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン
実施例４６と同様にして、実施例３４で得た１−（３−ヒドロキシ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（２−ナフチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジンを用いて、標題化合物を合成した。 収率８８％。 融点 170−171 ℃（エタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.03 (3H, s), 1.55 (3H, s), 1.89 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.96−3.36 (8H, m), 3.76 (3H, s), 4.28 (1H, s), 6.60−8.20 (7H, m), 6.83 (2H, d, J=9.2 Hz), 6.93 (2H, d, J=9.2 Hz)。
【０１６１】
実施例４８
１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン
実施例４６と同様にして、実施例３５で得た１−（３−ヒドロキシ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジンを用いて、標題化合物を合成した。 収率８２％。 融点 147−148 ℃（エタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.06 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.94 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.96−3.38 (8H, m), 3.77 (3H, s), 4.15 (1H, s), 6.5−7.8 (9H, m), 6.84 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.95 (2H, d, J=9.0 Hz)。
【０１６２】
実施例４９
１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（３−チエニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン
実施例４６と同様にして、実施例３６で得た１−（３−ヒドロキシ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（３−チエニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジンを用いて、標題化合物を合成した。 収率７７％。 融点128−131 ℃（エタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.07 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.95 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.96−3.38 (8H, m), 3.78 (3H, s), 4.22 (1H, s), 6.70 (1H, dd, J=4.8, 1.2 Hz), 6.76−6.90 (1H, m), 6.84 (2H, d, J=9.1 Hz), 6.95 (2H, d, J=9.1 Hz), 7.20 (1H, dd, J=4.8, 3.0 Hz)。
【０１６３】
実施例５０
１−（３−（３−フリル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン
実施例４６と同様にして、実施例３７で得た１−（３−（３−フリル）−３−ヒドロキシ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジンを用いて、標題化合物を合成した。 収率７２％。 融点 110−113 ℃（メタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.18 (3H, s), 1.45 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.98−3.38 (8H, m), 3.78 (3H, s), 4.03 (1H, s), 6.03−6.12 (1H, m), 6.85 (2H, d, J=9.2 Hz), 6.96 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.11 (1H, s), 7.30−7.35 (1H, m)。
【０１６４】
実施例５１
１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（１−ナフチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン
実施例４６と同様にして、実施例３８で得た１−（３−ヒドロキシ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（１−ナフチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジンを用いて、標題化合物を合成した 。収率６３％。 融点 165−166 ℃（エタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.92 (3H, s), 1.68 (3H, s), 1.81 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.96−3.40 (8H, m), 3.76 (3H, s), 5.03 (1H, s), 6.64−6.82 (1H, m), 6.83 (2H, d, J=9.1 Hz), 6.94 (2H, d, J=9.1 Hz), 7.22−7.38 (1H, m), 7.42−7.68 (2H, m), 7.72 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.84−7.96 (1H, m), 8.14 (1H, d, J=8.6 Hz)。
【０１６５】
実施例５２
１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン
実施例４６と同様にして、実施例３９で得た１−（３−ヒドロキシ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジンを用いて、標題化合物を合成した。 収率８４％。 融点 126−128 ℃（メタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.00 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.90 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.02−3.32 (8H, m), 3.77 (3H, s), 4.11 (1H, s), 6.40−7.60 (5H, m), 6.84 (2H, d, J=9.3 Hz), 6.94 (2H, d, J=9.3 Hz)。
【０１６６】
実施例５３
１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（３−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン
実施例４６と同様にして、実施例４０で得た１−（３−ヒドロキシ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（３−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジンを用いて、標題化合物を合成した。 収率８６％。 融点 159−161 ℃（エタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.01 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.90 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.29 (6H, br s), 3.00−3.34 (8H, m), 3.77 (3H, s), 4.07 (1H, s), 6.20−7.40 (4H, m), 6.84 (2H, d, J=9.1 Hz), 6.95 (2H, d, J=9.1 Hz)。
【０１６７】
実施例５４
１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（２−チエニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン
実施例４６と同様にして、実施例４１で得た１−（３−ヒドロキシ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（２−チエニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジンを用いて、標題化合物を合成した。 収率７８％。 融点 139−141 ℃（エタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.14 (3H, s), 1.48 (3H, s), 2.00 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.04−3.34 (8H, m), 3.78 (3H, s), 4.37 (1H, s), 6.66 (1H, d, J=2.7 Hz), 6.85 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.90−7.00 (1H, m), 6.95 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.15 (1H, dd, J=5.0, 1.1 Hz)。
【０１６８】
実施例５５
１−（３−（２−フリル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン
実施例４６と同様にして、実施例４２で得た１−（３−（２−フリル）−３−ヒドロキシ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジンを用いて、標題化合物を合成した。 収率６７％。 融点 110−111 ℃（エタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.15 (3H, s), 1.48 (3H, s), 2.00 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.27 (3H, s), 3.04−3.36 (8H, m), 3.78 (3H, s), 4.24 (1H, s), 5.84−5.90 (1H, m), 6.28 (1H, dd, J=3.0, 1.8 Hz), 6.85 (2H, d, J=9.3 Hz), 6.96 (2H, d, J=9.3 Hz), 7.34 (1H, dd, J=1.8, 0.9 Hz)。
【０１６９】
実施例５６
１−（３−シクロヘキシル−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン
実施例４５で得た１−（３−シクロヘキシリデン−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン 塩酸塩 (390 mg, 0.79 mmol) 、１０％パラジウムー炭素 (300 mg) 、エタノール (10 mL)およびメタノール (10 mL) の混合物を４−５気圧の水素圧下、室温で８時間撹拌した。触媒をろ過して除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残さに１０％炭酸カリウム水溶液を加え、水層をアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル ２０：１）により精製後、再結晶（エタノール）を経て標題化合物９５ｍｇ（収率２６％）を得た。 融点 119−121 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.40−2.40 (11H, m), 1.21 (3H, s), 1.56 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.24 (6H, s), 2.64 (1H, d, J=2.6 Hz), 3.02−3.44 (8H, m), 3.79 (3H, s), 6.86 (2H, d, J=9.1 Hz), 6.98 (2H, d, J=9.1 Hz)。
【０１７０】
実施例５７
N−ベンジル−５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−アミン
参考例１８で得た、５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オール (300 mg, 0.757 mmol) のTHF (3 mL) 溶液に、トリエチルアミン (0.4 mL, 2.87 mmol) を加えた後、氷冷下塩化メタンスルホニル (0.12 mL, 1.55 mmol) を滴下した。反応液を氷冷下１０分間攪拌後、ベンジルアミン (0.4 mL, 3.66 mmol) を加え、氷冷下１時間攪拌した。反応液に1規定炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）により精製後、再結晶（エタノール）を経て、標題化合物２８０ｍｇ（収率 ７６％）を得た。 融点 93−95 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.32 (3H, s), 1.62 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.27 (3H, s), 3.00−3.36 (8H, m), 3.78 (5H, s), 3.89 (1H, s), 6.86 (2H, d, J=9.2 Hz), 6.97 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.14−7.42 (5H, m)。
【０１７１】
実施例５８
N−フェニル−５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−アミン
参考例１８で得た、５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オール (260 mg, 0.656 mmol) のメタノール (3 mL) 溶液に、アニリン (120 mg, 1.29 mmol) およびp−トルエンスルホン酸一水和物 (25.0 mg, 0.131 mmol) を加え、６０℃で１２０時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、1規定炭酸カリウム水溶液を加え水層の液性をアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残さを塩基性カラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝２５：１）により精製後、再結晶（メタノール）を経て標題化合物２７０ｍｇ（収率 ８７％）を得た。 融点 90−94 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.44 (3H, s), 1.47 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.00−3.40 (8H, m), 3.75 (1H, d, J=8.4 Hz), 3.78 (3H, s), 4.63 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.58 (2H, d, J=7.6 Hz), 6.70 (1H, t, J=7.6 Hz), 6.85 (2H, d, J=9.1 Hz), 6.97 (2H, d, J=9.1 Hz), 7.19 (2H, t, J=7.6 Hz)。
【０１７２】
実施例５９
４−（４−メトキシフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−ピペリジノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン参考例１８で得た、５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールとピペリジンを用いて、実施例５７と同様に標題化合物を合成した。 収率 ８０％。 融点 146−148 ℃（エタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.00−3.50 (18H, m), 1.21 (3H, s), 1.50 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.67 (1H, s), 3.79 (3H, s), 6.87 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.98 (2H, d, J=9.0 Hz)。
【０１７３】
実施例６０
４−（４−メトキシフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−フェニルピペリジノ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
参考例１８で得た、５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールと４−フェニルピペリジンを用いて、実施例５７と同様に標題化合物を合成した。 収率 ４５％。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.24 (3H, s), 1.40−3.50 (17H, m), 1.54 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.34 (3H, s), 3.71 (1H, s), 3.79 (3H, s), 6.87 (2H, d, J=9.2 Hz), 6.99 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.10−7.40 (5H, m)。
【０１７４】
実施例６１
４−（４−メトキシフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン参考例１８で得た、５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールとモルホリンを用いて、実施例５７と同様に標題化合物を合成した。 収率 ８０％。 融点 181−182 ℃（エタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.23 (3H, s), 1.54 (3H, s), 1.60−4.00 (16H, m), 2.07 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.32 (3H, s), 3.65 (1H, s), 3.79 (3H, s), 6.87 (2H, d, J=9.2 Hz), 6.99 (2H, d, J=9.2 Hz)。
【０１７５】
実施例６２
３−（４−クロロフェニル）−５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オール
参考例１３で得た、４−（４−メトキシフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オン−５−イル）ピペラジンと１−ブロモ−４−クロロベンゼンを用いて、実施例３３と同様に標題化合物を合成した。 収率 ７１％。 融点 153−155 ℃（ヘキサン）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.87 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.96 (3H, s), 2.10 (1H, s), 2.14 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.98−3.38 (8H, m), 3.77 (3H, s), 6.60−8.20 (4H, m), 6.85 (2H, d, J=9.2 Hz), 6.95 (2H, d, J=9.2 Hz)。
【０１７６】
実施例６３
１−（３−（４−クロロフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン
実施例６２で得られた、３−（４−クロロフェニル）−５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールを、実施例４６と同様に標題化合物を合成した。収率 ６２％。 融点 181−183 ℃（エタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.00 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.89 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.02−3.32 (8H, m), 3.78 (3H, s), 4.07 (1H, s), 6.40−7.60 (4H, m), 6.85 (2H, d, J=9.3 Hz), 6.96 (2H, d, J=9.3 Hz)。
【０１７７】
実施例６４
３−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オール
参考例１３で得た、４−（４−メトキシフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オン−５−イル）ピペラジンと１−ブロモ−4−フルオロベンゼンを用いて、実施例３３と同様に標題化合物を合成した。 収率 ８４％。 融点 142−144 ℃（ヘキサン）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.86 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.96 (3H, s), 2.10 (1H, s), 2.14 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.98−3.38 (8H, m), 3.77 (3H, s), 6.60−8.20 (4H, m), 6.85 (2H, d, J=9.4 Hz), 6.95 (2H, d, J=9.4 Hz)。
【０１７８】
実施例６５
３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オール
参考例１３で得た、４−（４−メトキシフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オン−５−イル）ピペラジンと１−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを用いて、実施例３３と同様に標題化合物を合成した。収率 ８２％。 融点 175−176 ℃（ヘキサン）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.86 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.96 (3H, s), 2.11 (1H, s), 2.15 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.00−3.38 (8H, m), 3.78 (3H, s), 6.60−8.20 (4H, m), 6.85 (2H, d, J=9.6 Hz), 6.95 (2H, d, J=9.6 Hz)。
【０１７９】
実施例６６
３−（４−メトキシフェニル）−５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オール
参考例１３で得た、４−（４−メトキシフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オン−５−イル）ピペラジンと４−ブロモアニソールを用いて、実施例３３と同様に標題化合物を合成した。 収率 ９５％。 融点 157−159 ℃（ヘキサン）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.86 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.05 (1H, s), 2.15 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.98−3.38 (8H, m), 3.78 (3H, s), 3.82 (3H, s), 6.60−8.20 (4H, m), 6.85 (2H, d, J=9.4 Hz), 6.96 (2H, d, J=9.4 Hz)。
【０１８０】
実施例６７
１−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン
実施例６５で得られた、３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールを、実施例４６と同様に標題化合物を合成した。 収率 ７０％。融点 147−148 ℃（エタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.00 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.90 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.98−3.36 (8H, m), 3.77 (3H, s), 4.10 (1H, s), 6.40−7.60 (4H, m), 6.84 (2H, d, J=9.1 Hz), 6.95 (2H, d, J=9.1 Hz)。
【０１８１】
実施例６８
４−（４−メトキシフェニル）−１−（３−（４−メトキシフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
実施例６６で得られた、３−（４−メトキシフェニル）−５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールを、実施例４６と同様に標題化合物を合成した。 収率 ８８％。 融点 205−207 ℃（エタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.00 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.91 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.98−3.36 (8H, m), 3.77 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.06 (1H, s), 6.30−7.60 (4H, m), 6.84 (2H, d, J=9.1 Hz), 6.95 (2H, d, J=9.1 Hz)。
【０１８２】
実施例６９
３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オール
参考例１３で得た、４−（４−メトキシフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オン−５−イル）ピペラジンと１−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いて、実施例３３と同様に標題化合物を合成した。収率 ９１％。 融点 181−183 ℃（ヘキサン）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.86 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.94 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.16 (1H, s), 2.30 (3H, s), 2.98−3.38 (8H, m), 3.77 (3H, s), 6.60−8.20 (4H, m), 6.84 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.95 (2H, d, J=9.0 Hz)。
【０１８３】
実施例７０
１−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン
実施例６９で得られた、３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールを、実施例４６と同様に標題化合物を合成した。 収率 ９３％。 融点 208−211 ℃（エタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.00 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.88 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.98−3.36 (8H, m), 3.77 (3H, s), 4.16 (1H, s), 6.40−7.80 (4H, m), 6.84 (2H, d, J=9.1 Hz), 6.95 (2H, d, J=9.1 Hz)。
【０１８４】
実施例７１
１−（３−（４−フルオロフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン
実施例６４で得られた、３−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールを、実施例４６と同様に標題化合物を合成した。 収率 ７８％。 融点 139−141 ℃（エタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.00 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.89 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.98−3.36 (8H, m), 3.77 (3H, s), 4.08 (1H, s), 6.30−7.60 (4H, m), 6.84 (2H, d, J=9.3 Hz), 6.95 (2H, d, J=9.3 Hz)。
【０１８５】
実施例７２
３−（４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル））ピペラジン−１−イル）安息香酸
３−ブロモ安息香酸エチルを用い、実施例１６と同様に標題化合物を得た。 収率16％ 融点 175−179 ℃（分解） （ヘキサン−酢酸エチル）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ : 1.00 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.90 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.15−3.35 (8H, m), 4.08 (1H, s), 6.80 (2H, br), 7.05 (2H, brd, J=7.8 Hz), 7.20−7.38 (2H, m), 7.60 (2H, d, J=6.6 Hz), 7.70 (1H, s)。
【０１８６】
実施例７３
５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オール
参考例１３で得た、４−（４−メトキシフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オン−５−イル）ピペラジンと４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンを用いて、実施例３３と同様に標題化合物を合成した。 収率 ７３％。 融点 144−146 ℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.87 (3H, s), 1.52 (3H, s), 2.02 (4H, s), 2.15 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.96 (6H, s), 3.02−3.38 (8H, m), 3.78 (3H, s), 6.30−8.00 (4H, m), 6.85 (2H, d, J=9.2 Hz), 6.96 (2H, d, J=9.2 Hz)。
【０１８７】
実施例７４
１−（３−（ベンジルオキシ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン
参考例１８で得た、５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オール (0.30 g, 0.75 mmol) のＤＭＦ (5 mL) 溶液に、水素化ナトリウム (60％, 0.06 g, 1.5 mmol) を氷冷下加え、３０分間攪拌した。反応液にベンジルブロマイド (0.14 g, 0.84 mmol) を加え３０分間攪拌した。更に室温で３０分間攪拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）により精製後、ジイソプロピルエーテル−メタノールより再結晶し、表題化合物０．２３ｇ（収率６２％）を得た。 融点 98−99 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.37 (3H, s), 1.60 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.26 (3H, s), 3.09−3.30 (8H, m), 3.79 (3H, s), 4.53 (2H, s), 4.68 (1H, s), 6.86 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.97 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.26−7.34 (5H, m)。
【０１８８】
実施例７５
１−（４−メトキシフェニル）−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（２−ピリジルメチル）オキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
参考例１８で得た、５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールと２−クロロメチルピリジン塩酸塩を用いて、実施例７４と同様に標題化合物を合成した。収率 ８６％。融点 120−121 ℃。（ヘキサン−酢酸エチル）
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.37 (3H, s), 1.59 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.05−3.28 (8H, m), 3.79 (3H, s), 4.67 (2H, s), 4.75 (1H, s), 6.86 (2H, d, J=9.2 Hz), 6.97 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.15−7.21 (1H, m), 7.48(1H, d, J=7.6 Hz), 7.68(1H, t, J=7.6 Hz), 8.52(1H, d, J=4.4 Hz)。
【０１８９】
実施例７６
１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（３,５−ジメチルフェニル）ピペラジン
５−ブロモ−m−キシレンを用い、実施例１６と同様に標題化合物を得た。 収率46％ 融点 147−149 ℃ （ヘキサン−酢酸エチル）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ : 1.00 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.89 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.28 (9H, s), 2.31 (3H, s), 3.15−3.27 (8H, m), 4.08 (1H, s), 6.53 (1H, s), 6.60 (2H, s), 6.80 (2H, br), 7.05 (2H, brd, J=7.4 Hz)。
【０１９０】
実施例７７
４−（４−フルオロフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
４−ブロモフルオロベンゼンを用い、実施例１７と同様に標題化合物を得た。収率38％ 融点 159−162 ℃ （ヘキサン−酢酸エチル）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ : 1.00 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.90 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.07−3.25 (8H, m), 4.08 (1H, s), 6.80 (2H, br), 6.88−6.98 (4H, m), 7.05 (2H, brd, J=7.6 Hz)。
【０１９１】
実施例７８
５−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジノ）−３−（４−メチルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オール
参考例１７で得られた、５−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジノ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３（２H）−オンと４−ブロモトルエンを用いて、実施例３３と同様に標題化合物を合成した 収率 ８９％ 融点 133−135 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.85 (3H×0.5, s), 0.86 (3H×0.5, s), 1.52 (3H, s), 1.64−2.00 (4H, m), 1.96 (3H×0.5, s), 1.99 (3H×0.5, s), 2.06 (1H×0.5, s), 2.07 (1H×0.5, s), 2.13 (3H×0.5, s), 2.17 (3H×0.5, s), 2.24 (3H×0.5, s), 2.346 (3H, s), 2.353 (3H×0.5, s), 2.40−2.68 (1H, m), 2.84−3.14 (2H, m), 3.16−3.48 (2H, m), 3.86 (3H×0.5, s), 3.87 (3H×0.5, s), 3.88 (3H×0.5, s), 3.91 (3H×0.5, s), 6.00−8.20 (7H, m)。
【０１９２】
実施例７９
４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（３−（４−メチルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペリジン
実施例７８で得られた、５−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジノ）−３−（４−メチルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールを、実施例４６と同様に標題化合物を合成した。 収率 ５１％。 融点 103−105 ℃（ヘキサン−メタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.99 (3H×0.5, s), 1.00 (3H×0.5, s), 1.49 (3H, s), 1.62−1.96 (4H, m), 1.89 (3H×0.5, s), 1.91 (3H×0.5, s), 2.14 (3H×0.5, s), 2.17 (3H×0.5, s), 2.22 (3H×0.5, s), 2.31 (3H, s), 2.33 (3H×0.5, s), 2.36−2.68 (1H, m), 2.82−3.08 (2H, m), 3.12−3.46 (2H, m), 3.86 (3H×0.5, s), 3.87 (3H×0.5, s), 3.88 (3H×0.5, s), 3.91 (3H×0.5, s), 4.08 (1H, s), 6.40−7.40 (7H, m)。
【０１９３】
実施例８０
５−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジノ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オール
参考例１７で得られた、５−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジノ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３（２H）−オンとブロモベンゼンを用いて、実施例３３と同様に標題化合物を合成した。収率 ９６％。 融点 143−145 ℃（ヘキサン）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.85 (3H×0.5, s), 0.86 (3H×0.5, s), 1.53 (3H, s), 1.64−2.00 (4H, m), 1.95 (3H×0.5, s), 1.99 (3H×0.5, s), 2.10 (1H×0.5, s), 2.11 (1H×0.5, s), 2.14 (3H×0.5, s), 2.17 (3H×0.5, s), 2.25 (3H×0.5, s), 2.35 (3H×0.5, s), 2.40−2.68 (1H, m), 2.84−3.14 (2H, m), 3.16−3.48 (2H, m), 3.86 (3H×0.5, s), 3.87 (3H×0.5, s), 3.88 (3H×0.5, s), 3.91 (3H×0.5, s), 6.30−8.10 (8H, m)。
【０１９４】
実施例８１
４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペリジン
実施例８０で得られた、５−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジノ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールを、実施例４６と同様に標題化合物を合成した。収率 ６５％。 融点 118−120 ℃（エタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.99 (3H×0.5, s), 1.00 (3H×0.5, s), 1.51 (3H, s), 1.62−2.00 (4H, m), 1.88 (3H×0.5, s), 1.90 (3H×0.5, s), 2.14 (3H×0.5, s), 2.17 (3H×0.5, s), 2.23 (3H×0.5, s), 2.33 (3H×0.5, s), 2.36−2.68 (1H, m), 2.82−3.08 (2H, m), 3.12−3.46 (2H, m), 3.86 (3H×0.5, s), 3.87 (3H×0.5, s), 3.88 (3H×0.5, s), 3.90 (3H×0.5, s), 4.11 (1H×0.5, s), 4.12 (1H×0.5, s), 6.00−8.00 (8H, m)。
【０１９５】
実施例８２
３−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジノ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オール
参考例１７で得られた、５−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジノ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３（２H）−オンと１−ブロモ−4−フルオロベンゼンを用いて、実施例３３と同様に標題化合物を合成した。収率 ９９％。 融点 150−152 ℃（ヘキサン）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.85 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.64−2.00 (4H, m), 1.94 (3H×0.5, s), 1.98 (3H×0.5, s), 2.10 (1H×0.5, s), 2.11 (1H×0.5, s), 2.13 (3H×0.5, s), 2.16 (3H×0.5, s), 2.24 (3H×0.5, s), 2.34 (3H×0.5, s), 2.40−2.68 (1H, m), 2.84−3.14 (2H, m), 3.16−3.48 (2H, m), 3.86 (3H×0.5, s), 3.87 (3H×0.5, s), 3.88 (3H×0.5, s), 3.91 (3H×0.5, s), 6.20−8.20 (7H, m)。
【０１９６】
実施例８３
３−（４−イソプロピルフェニル）−５−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジノ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オール
参考例１７で得られた、５−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジノ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３（２H）−オンと１−ブロモ−４−イソプロピルベンゼンを用いて、実施例３３と同様に標題化合物を合成した。収率 ９４％。非晶状粉末。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.84 (3H×0.5, s), 0.85 (3H×0.5, s), 1.25 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.52 (3H, s), 1.64−2.00 (4H, m), 1.96 (3H×0.5, s), 2.00 (3H×0.5, s), 2.08 (1H×0.5, s), 2.10 (1H×0.5, s), 2.13 (3H×0.5, s), 2.17 (3H×0.5, s), 2.24 (3H×0.5, s), 2.35 (3H×0.5, s), 2.40−2.68 (1H, m), 2.76−3.14 (3H, m), 3.16−3.48 (2H, m), 3.85 (3H×0.5, s), 3.87 (3H×0.5, s), 3.88 (3H×0.5, s), 3.91 (3H×0.5, s), 6.20−8.00 (7H, m)。
【０１９７】
実施例８４
１−（３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジン
実施例８３で得られた、３−（４−イソプロピルフェニル）−５−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジノ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールを、実施例４６と同様に標題化合物を合成した。 収率 ９０％。 融点 129−132 ℃（ヘキサン−メタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.98 (3H, s), 1.22 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.49 (3H, s), 1.62−2.00 (4H, m), 1.89 (3H×0.5, s), 1.91 (3H×0.5, s), 2.13 (3H×0.5, s), 2.17 (3H×0.5, s), 2.22 (3H×0.5, s), 2.33 (3H×0.5, s), 2.36−2.68 (1H, m), 2.70−3.08 (3H, m), 3.12−3.46 (2H, m), 3.86 (3H×0.5, s), 3.87 (3H×0.5, s), 3.88 (3H×0.5, s), 3.90 (3H×0.5, s), 4.09 (1H, s), 6.20−7.80 (7H, m)。
【０１９８】
実施例８５
３−（４−メトキシフェニル）−５−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジノ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オール
参考例１７で得られた、５−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジノ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３（２H）−オンと４−ブロモアニソールを用いて、実施例３３と同様に標題化合物を合成した。収率 ９８％。 非晶状粉末。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.85 (3H×0.5, s), 0.86 (3H×0.5, s), 1.51 (3H, s), 1.64−2.00 (4H, m), 1.97 (3H×0.5, s), 2.00 (3H×0.5, s), 2.08 (1H×0.5, s), 2.10 (1H×0.5, s), 2.13 (3H×0.5, s), 2.17 (3H×0.5, s), 2.24 (3H×0.5, s), 2.34 (3H×0.5, s), 2.40−2.68 (1H, m), 2.84−3.14 (2H, m), 3.16−3.48 (2H, m), 3.81 (3H×0.5, s), 3.82 (3H×0.5, s), 3.86 (3H×0.5, s), 3.87 (3H×0.5, s), 3.88 (3H×0.5, s), 3.91 (3H×0.5, s), 6.00−8.20 (7H, m)。
【０１９９】
実施例８６
１−（３−（４−メトキシフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジン
実施例８５で得られた、３−（４−メトキシフェニル）−５−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジノ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールを、実施例４６と同様に標題化合物を合成した。 収率 ８２％。 融点 154−156 ℃（ヘキサン−メタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.00 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.62−2.00 (4H, m), 1.89 (3H×0.5, s), 1.91 (3H×0.5, s), 2.13 (3H×0.5, s), 2.17 (3H×0.5, s), 2.22 (3H×0.5, s), 2.33 (3H×0.5, s), 2.36−2.68 (1H, m), 2.82−3.08 (2H, m), 3.12−3.46 (2H, m), 3.778 (3H×0.5, s), 3.784 (3H×0.5, s), 3.86 (3H×0.5, s), 3.87 (3H×0.5, s), 3.88 (3H×0.5, s), 3.91 (3H×0.5, s), 4.07 (1H×0.5, s), 4.08 (1H×0.5, s), 6.20−7.80 (7H, m)。
【０２００】
実施例８７
１−（３−（４−フルオロフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジン
実施例８２で得られた、３−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジノ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールを、実施例４６と同様に標題化合物を合成した。 収率 ７２％。 非晶状粉末。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.99 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.62−2.00 (4H, m), 1.88 (3H×0.5, s), 1.90 (3H×0.5, s), 2.13 (3H×0.5, s), 2.16 (3H×0.5, s), 2.22 (3H×0.5, s), 2.32 (3H×0.5, s), 2.36−2.68 (1H, m), 2.82−3.08 (2H, m), 3.12−3.46 (2H, m), 3.86 (3H×0.5, s), 3.87 (3H×0.5, s), 3.88 (3H×0.5, s), 3.91 (3H×0.5, s), 4.09 (1H×0.5, s), 4.10 (1H×0.5, s), 6.20−7.80 (7H, m)。
【０２０１】
実施例８８
５−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジノ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（３−チエニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オール
参考例１７で得られた、５−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジノ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３（２H）−オンと３−ブロモチオフェンを用いて、実施例３３と同様に標題化合物を合成した。 収率 ９１％。 融点 125−128 ℃（ヘキサン）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.96 (3H×0.5, s), 0.97 (3H×0.5, s), 1.52 (3H, s), 1.64−2.00 (4H, m), 2.00 (3H×0.5, s), 2.03 (3H×0.5, s), 2.11 (1H, s), 2.12 (3H×0.5, s), 2.16 (3H×0.5, s), 2.23 (3H×0.5, s), 2.33 (3H×0.5, s), 2.40−2.68 (1H, m), 2.84−3.14 (2H, m), 3.16−3.48 (2H, m), 3.86 (3H×0.5, s), 3.87 (3H×0.5, s), 3.89 (3H×0.5, s), 3.91 (3H×0.5, s), 6.70−7.36 (6H, m)。
【０２０２】
実施例８９
４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（３−チエニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペリジン
実施例８８で得られた、５−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジノ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（３−チエニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールを、実施例４６と同様に標題化合物を合成した。 収率 ８２％ 融点 111−113 ℃（ヘキサン−メタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.10 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.62−2.00 (4H, m), 1.96 (3H×0.5, s), 1.98 (3H×0.5, s), 2.15 (3H×0.5, s), 2.18 (3H×0.5, s), 2.24 (3H×0.5, s), 2.34 (3H×0.5, s), 2.36−2.68 (1H, m), 2.82−3.12 (2H, m), 3.14−3.48 (2H, m), 3.89 (3H×0.5, s), 3.90 (3H×0.5, s), 3.91 (3H×0.5, s), 3.93 (3H×0.5, s), 4.25 (1H×0.5, s), 4.26 (1H×0.5, s), 6.66−6.96 (5H, m), 7.14−7.34 (1H, m)。
【０２０３】
実施例９０
N−フェニル−５−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジノ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−アミン
参考例１９で得た、５−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジノ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールとアニリンを用いて、実施例５８と同様に標題化合物を合成した。収率 ６０％。 融点 138−140 ℃（メタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.44 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.70−1.96 (4H, m), 2.10 (3H×0.5, s), 2.13 (3H×0.5, s), 2.21 (3H×1.5, s), 2.32 (3H×0.5, s), 2.36−2.70 (1H, m), 2.86−3.08 (2H, m), 3.18−3.48 (2H, m), 3.68−3.84 (1H, m), 3.87 (3H×0.5, s), 3.88 (3H×0.5, s), 3.90 (3H×0.5, s), 3.91 (3H×0.5, s), 4.63 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.59 (2H, d, J=7.7 Hz), 6.70 (1H, t, J=7.7 Hz), 6.74−6.90 (3H, m), 7.20 (2H, t, J=7.7 Hz)。
【０２０４】
実施例９１
N−ベンジル−５−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジノ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−アミン
参考例１９で得た、５−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジノ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールとベンIジルアミンを用いて、実施例５７と同様に標題化合物を合成した。 収率 ８０％。 非晶状粉末。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.32 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.62−2.00 (4H, m), 2.06 (3H×0.5, s), 2.10 (3H×0.5, s), 2.18 (3H×0.5, s), 2.26 (3H×0.5, s), 2.27 (3H×0.5, s), 2.28 (3H×0.5, s), 2.40−2.68 (1H, m), 2.84−3.08 (2H, m), 3.16−3.46 (2H, m), 3.79 (2H, d, J=1.8 Hz), 3.84−3.96 (1H, m), 3.87 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.76−6.92 (3H, m), 7.14−7.46 (5H, m)。
【０２０５】
実施例９２
３−（５−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジノ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１H−３−ベンゾアゼピン
参考例１９で得た、５−（４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジノ）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールと２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンを用いて、実施例５７と同様に標題化合物を合成した。 収率 ５４％。 融点 136−138 ℃（ヘキサン−メタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.24 (3H, s), 1.53 (3H×0.5, s), 1.54 (3H×0.5, s), 1.62−2.00 (4H, m), 2.07 (3H×0.5, s), 2.11 (3H×0.5, s), 2.19 (3H×0.5, s), 2.25 (3H, s), 2.30 (3H×0.5, s), 2.34−3.50 (13H, m), 3.70−4.06 (1H, m), 3.87 (3H, s), 3.90 (3H×0.5, s), 3.91 (3H×0.5, s), 6.66−7.24 (7H, m)。
【０２０６】
実施例９３
１−（７−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２，２，４，６−テトラメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン
参考例３４で得た、５−ブロモ−７−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２，２，４，６−テトラメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフランおよび１−（４−メトキシフェニル）ピペラジンを用い、参考例１３と同様にして、標題化合物を得た。 収率５９％ 非晶状粉末。
¹H−NMR (CDCl₃) δ : 0.99 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.92 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.44 (3H, s), 3.03−3.30 (8H, m), 3.77 (3H, s), 3.99−4.32 (5H, m), 6.18 (1H, s), 6.40−7.20 (8H, m)。
【０２０７】
実施例９４
１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−３−フェニルピロリジン−２，５−ジオン
２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミン (2.95 g, 10 mmol) とフェニルコハク酸無水物（1.94 g, 11 mmol) のトルエン溶液を６時間加熱、還流した。反応液を減圧下濃縮し、残さに水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣を無水酢酸（60 mL）に溶解し、酢酸ナトリウム (0.86 g, 10.5 mmol) を加え、90 ℃にて1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残さに水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル ４：１）により精製し、標題化合物を２．２７ｇ（収率５０％）を得た。 融点 130−131 ℃。
低極性成績体：
¹H−NMR (CDCl₃) δ : 1.00 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.64 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.00 (1H, dd, J=4.7, 18.5 Hz), 3.36 (1H, dd, J=9.5, 18.5 Hz), 4.15−4.25 (2H, m), 6.85 (2H, br), 7.06 (2H, brd, J=6.6 Hz), 7.30−7.47 (5H, m)。
【０２０８】
実施例９５
１−（２，２，４，６，７−テトラメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−３−フェニルピロリジン
実施例９４で得た、１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−３−フェニルピロリジン−２，５−ジオン (2.27 g, 5 mmol) を塩化アルミニウム (3.33 g, 25 mmol) とリチウムアルミニウムハイドライド (0.95 g, 25 mmol) のTHF (30 mL) 溶液に0 ℃にて加えた後、1時間加熱還流した。反応液を0 ℃に冷却し、過剰の還元剤を飽和食塩水にて分解後、ろ過にて除いた。ろ液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル ８：１）により精製し、標題化合物を１．２１ｇ（収率５７％）を得た。 融点 73−76 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ : 1.05 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.91 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.40−2.81 (4H, m), 3.31−3.85 (2H, m), 4.09 (1H, s), 4.25 (1H, br), 4.78 (1H, br), 4.97 (1H, br), 6.70 (2H, br), 7.06 (2H, br), 7.22−7.40 (3H, m), 7.76 (1H, br)。
【０２０９】
実施例９６
１−（４−メトキシフェニル）−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
参考例１８で得た５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールおよび１−メチルピペラジンを用い、実施例５７と同様に標題化合物を得た。 収率５２％ 融点 94−96 ℃（メタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.22 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.82−2.72 (18H, m), 2.82−3.35 (10H, m), 3.70 (1H, s), 3.79 (3H, s), 6.87 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.98 (2H, d, J=9.0 Hz)。
【０２１０】
実施例９７
５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（３−ピリジル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オール
参考例１３で得た、４−（４−メトキシフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オン−５−イル）ピペラジンおよび３−ブロモピリジンを用い、実施例３３と同様に標題化合物を得た。 収率２７％ 融点 210−212 ℃（ヘキサン−酢酸エチル）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.89 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.95 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.26 (1H, s), 2.30 (3H, s), 3.08−3.35 (8H, m), 3.77 (3H, s), 6.85 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.95 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.28 (1H, br s), 8.10 (2H, br s), 8.52 (1H, d, J=6.2 Hz)。
【０２１１】
実施例９８
１−（４−メトキシフェニル）−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（３−ピリジル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
実施例９７で得た、５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（３−ピリジル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールを用い、実施例４６と同様に標題化合物を得た。 収率７９％ 融点 159−161 ℃（ヘキサン−酢酸エチル）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.03 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.90 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.05−3.27 (8H, m), 3.77 (3H, s), 4.12 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.94 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.14−7.22 (2H, m), 8.30 (1H, br s), 8.47 (1H, t, J=3.0 Hz)。
【０２１２】
実施例９９
１−（４−メトキシフェニル）−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（ピロリジニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
参考例１８で得た、５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールおよびピロリジンを用い、実施例５７と同様に標題化合物を得た。 収率４８％ 融点 124−126 ℃（メタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.24 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.62−1.78 (4H, m), 2.07 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.48−2.75 (4H, m), 3.08−3.35 (8H, m), 3.78 (3H, s), 3.98 (1H, s), 6.85 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.96 (2H, d, J=9.0 Hz)。
【０２１３】
実施例１００
１−（５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）インドリン
参考例１８で得た、５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールおよびインドリンを用い、実施例５７と同様に標題化合物を得た。 収率３３％ 融点 166−168 ℃（メタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.40 (6H, s), 2.08 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.82−2.97 (3H, m), 3.05−3.30 (9H, m), 3.77 (3H, s), 4.69 (1H, s), 6.42 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.55 (1H, d, J=7.2 Hz), 6.84 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.91−7.09 (4H, m)。
【０２１４】
実施例１０１
１−（５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
参考例１８で得た、５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールおよび１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを用い、実施例５７と同様に標題化合物を得た。 収率５２％ 融点 188−190 ℃（メタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.39 (3H, s), 1.46 (3H, s), 1.68−1.82 (2H, m), 2.08 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.60−2.90 (4H, m), 3.00−3.38 (8H, m), 3.78 (3H, s), 4.90 (1H, s), 6.56 (1H, d, J=7.0 Hz), 6.64 (1H, d, J=8.2 Hz), 6.85 (2H, d, J=9.2 Hz), 6.93−7.02 (3H, m), 7.08 (1H, t, J=8.2 Hz)。
【０２１５】
実施例１０２
２−（５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
参考例１８で得た、５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールおよび１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを用い、実施例５７と同様に標題化合物を得た。 収率６３％ 融点 144−145 ℃（メタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.27 (3H, s), 1.52 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.29 (3H, s), 1.68−1.82 (2H, m), 2.50−3.60 (13H, m), 3.78 (3H, s), 3.92 (1H, s), 4.18 (1H,br s), 6.85 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.96 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.07 (4H, s)。
【０２１６】
実施例１０３
５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（２−ピリジル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オール
参考例１３で得た、４−（４−メトキシフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オン−５−イル）ピペラジンおよび２−ブロモピリジンを用い、実施例３３と同様に標題化合物を得た。 収率３４％ 融点 113−115 ℃（ヘキサン−酢酸エチル）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.90 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.91 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.07−3.30 (8H, m), 3.76 (3H, s), 5.92 (1H, br s), 6.78−7.01 (5H, m), 7.16−7.01 (1H, m), 7.60 (1H, dt, J=7.8, 1.5 Hz), 8.56 (1H, dd, J=5.1, 1.5 Hz)。
【０２１７】
実施例１０４
１−（４−メトキシフェニル）−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（２−ピリジル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
実施例１０３で得た、５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（２−ピリジル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールを用い、実施例４６と同様に標題化合物を得た。 収率３７％ 融点 123−125 ℃（ヘキサン−酢酸エチル）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.04 (3H, s), 1.55 (3H, s), 1.91 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.05−3.30 (8H, m), 3.77 (3H, s), 4.37 (1H, s), 6.75 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.83 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.94 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.08−7.16 (1H, m), 7.53 (1H, dt, J=7.8, 1.8 Hz), 8.55 (1H, d, J=5.6 Hz)。
【０２１８】
実施例１０５
５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６−テトラメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド
実施例９３で得た、１−（７−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２，２，４，６−テトラメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン (1.41 g, 2.67 mmol）のアセトン (15 mL)と水 (1 mL)溶液にp−トルエンスルホン酸ピリジニウム (20 mg, 80 μmol）を加え、30分間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮後、残さに水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残さをヘキサン−酢酸エチルより結晶化させて、標題化合物１.０４ｇ（収率８１％）を得た。 融点 175−177 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.06 (3H, s), 1.54 (3H, s), 1.98 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.00−3.30 (8H, m), 3.77 (3H, s), 4.07 (1H, s), 6.60−7.17 (8H, m), 10.4 (1H, s)。
【０２１９】
実施例１０６
１−（５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６−テトラメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル）エタノール
メチルマグネシウムブロミドのTHF (3.0 M, 1.0 mL, 3.0 mmol) 溶液のＴＨＦ (5 mL) 溶液に、実施例１０５で得た５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６−テトラメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド (310 mg, 640 μmol)を−３０℃で加えた後、反応液を同温下で、20分間撹拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残さをヘキサン−酢酸エチルより結晶化させて、標題化合物１９５ｍｇ（収率６１％）を得た。 融点 149−151 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.02 (3H, s), 1.50−1.60 (6H, m), 1.91 (3H, s), 2.31 (6H, s), 2.26 (1H, s), 3.00−3.30 (8H, m), 3.77 (3H, s), 3.92−4.04 (1H, m), 4.97−5.10 (1H, m), 6.50−7.17 (8H, m)。
【０２２０】
実施例１０７
１−（５（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１H−アゼピン
参考例１８で得た、５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールおよび２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピンを用い、実施例５７と同様に標題化合物を得た。 収率５２％ 融点 127−128 ℃（メタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.00−1.80 (14H, m), 2.08 (3H, s), 2.20−2.60 (8H, m), 2.83−3.37 (10H, m), 3.79 (3H, s), 3.86 (1H, s), 6.86 (2H, d, J=9.2 Hz), 6.98 (2H, d, J=9.2 Hz)。
【０２２１】
実施例１０８
１−エチル−４−（５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）ピペラジン
参考例１８で得た、５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールおよび１−エチルピペラジンを用い、実施例５７と同様に標題化合物を得た。 収率４６％ 融点 98−100 ℃（メタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.04 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.21 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.85−3.30 (27H, m), 3.69 (1H, s), 3.78 (3H, s), 6.85 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.97 (2H, d, J=9.0 Hz)。
【０２２２】
実施例１０９
１−アセチル−４−（５−（４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル）−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）ピペラジン
参考例１８で得た、５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールおよび１−アセチルピペラジンを用い、実施例５７と同様に標題化合物を得た。 収率６０％ 融点 178−179 ℃（メタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.23 (3H, s), 1.52 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.40−3.40 (16H, m), 3.71 (1H, s), 3.78 (3H, s), 6.86 (2H, d, J=9.2 Hz), 6.98 (2H, d, J=9.2 Hz)。
【０２２３】
実施例１１０
１−（５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）−４−フェニルピペラジン
参考例１８で得た、５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールおよび１−フェニルピペラジンを用い、実施例５７と同様に標題化合物を得た。 収率４５％ 融点 144−145 ℃（ヘキサン−酢酸エチル）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.25 (3H, s), 1.54 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.40−3.37 (16H, m), 3.76 (1H, s), 3.78 (3H, s), 6.80−7.02 (7H, m), 7.21 (2H, d, J=8.6 Hz)。
【０２２４】
実施例１１１
１−ベンジル−４−（５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）ピペラジン
参考例１８で得た、５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールおよび１−ベンジルピペラジンを用い、実施例５７と同様に標題化合物を得た。 収率４６％ 融点 112−116 ℃（メタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.20 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.80−3.38 (25H, m), 3.46 (2H, s), 3.68 (1H, s), 3.78 (3H, s), 6.86 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.97 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.18−7.30 (5H, m)。
【０２２５】
実施例１１２
３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オール
参考例１３で得た、４−（４−メトキシフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オン−５−イル）ピペラジンおよび５−ブロモ−２−フルオロピリジンを用い、実施例３３と同様に標題化合物を得た。 収率６７％ 融点 129−131 ℃（ヘキサン−酢酸エチル）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ : 0.90 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.96 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.19 (1H, s), 2.29 (3H, s), 3.08−3.28 (8H, m), 3.77 (3H, s), 6.84 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.94 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.60−8.70 (3H, m)。
【０２２６】
実施例１１３
１−（３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン
実施例１１２で得た、３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールを用い、実施例４６と同様に標題化合物を得た。 収率７２％ 融点 87−88 ℃（ヘキサン−酢酸エチル）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.04 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.91 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.05−3.24 (8H, m), 3.77 (3H, s), 4.11 (1H, s), 6.76−6.86 (3H, m), 6.94 (2H, d, J=9.3 Hz), 7.25 (1H, br s), 7.95 (1H, br s)。
【０２２７】
実施例１１４
１−（３−メトキシフェニル）−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（ピロリジニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
参考例４２で得た、５−（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−１−ベンゾフラン−３−オールおよびピロリジンを用い、実施例５７と同様に標題化合物を得た。 収率３９％ 融点 106−107 ℃（メタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.23 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.60−1.78 (4H, m), 2.07 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.47−2.77 (4H, m), 3.15−3.37 (8H, m), 3.80 (3H, s), 3.98 (1H, s), 6.43 (1H, dd, J=8.1, 2.1 Hz), 6.53 (1H, d, J=2.1 Hz), 6.60 (1H, dd, J=8.1, 2.1 Hz), 7.18 (1H, t, J=8.1 Hz)。
【０２２８】
実施例１１５
４−（４−フルオロフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（ピロリジニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン 塩酸塩
参考例４５で得た、５−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−１−ベンゾフラン−３（２H）−オン (268 mg, 0.7 mmol) のＴＨＦ (1.5 mL) 溶液 にメタノール (4.5 mL) を加えた後、水素化ホウ素ナトリウム (106 mg, 2.8 mmol) を室温下加え、16時間撹拌した。反応液を氷冷後、1規定塩酸にて酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル ４：１）により精製し、得られた結晶をジクロロメタン (1 mL) に溶解した。トリエチルアミン (0.084 mL, 0.6 mmol) を加えた後、氷冷下塩化メタンスルホニル (0.023 mL, 0.3 mmol) を滴下した。反応液を氷冷下３０分間攪拌後、ピロリジン (0.125 mL, 1.5 mmol) を加え、氷冷下１時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製後、塩酸／酢酸エチル溶液にて塩酸塩とし、標題化合物２７ｍｇ（収率 ８％）を得た。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.24 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.64−1.75 (4H, m), 2.08 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.45−2.62 (2H, m), 2.64−2.78 (2H, m), 3.12−3.35 (8H, m), 3.98 (1H, s), 6.92−7.02 (4H, m)。
【０２２９】
実施例１１６
１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（ピロリジニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−フェニルピペラジン 塩酸塩
参考例３０で得た、２，２，４，６，７−ペンタメチル−５−（４−フェニルピラジン−１−イル）−２,３−ジヒドロベンゾフラン−３−オールとピロリジンを用いて、実施例５７と同様に処理した後、４規定塩酸/酢酸エチル溶液にて塩酸塩とし、標題化合物を合成した。 収率 ８０％。 無晶状粉末。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.24 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.64−1.73 (4H, m), 2.04 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.45−2.78 (2H, m), 3.17−3.36 (8H, m), 3.98 (1H, s), 6.87, t, J=7.3 Hz), 6.99 (2H, d, J=8.6 Hz,), 7.28 (2H, dd, J=7.3, 8.6 Hz)。
【０２３０】
実施例１１７
４−（２−メトキシフェニル）フェニル−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（ピロリジニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン 塩酸塩
参考例３１で得た、５−（４−（２−メトキシフェニル）ピラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２,３−ジヒドロベンゾフラン−３−オールとピロリジンを用いて、実施例５７と同様に処理した後、４規定塩酸/酢酸エチル溶液にて塩酸塩とし、標題化合物を合成した。 収率 ６２％。 無晶状粉末。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.24 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.64−1.71 (4H, m), 2.08 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.50−2.80 (2H, m), 3.07−3.38 (8H, m), 3.89 (3H, s), 3.98 (1H, s), 6.83−7.03 (4H, m)。
【０２３１】
実施例１１８
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−ピペリジノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
参考例３７で得た、５−（４−（３、４−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−１−ベンゾフラン−３−オールを用い、実施例５７と同様に標題化合物を得た。 収率３４％ 融点 134−135 ℃（メタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.17−1.90 (13H, m), 2.07 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.35 (1H, br s), 2.78 (1H, br s), 2.92 (1H, br s), 3.07−3.39 (8H, m), 3.66 (1H, s), 3.85 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.52 (1H, dd, J=8.4, 2.7 Hz), 6.65 (1H, d, J=2.7 Hz), 6.81 (1H, d, J=8.4 Hz)。
【０２３２】
実施例１１９
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（ピロリジニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
参考例３７で得た、５−（４−（３、４−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−１−ベンゾフラン−３−オールおよびピロリジンを用い、実施例５７と同様に標題化合物を得た。 収率３９％ 融点 128−130 ℃（メタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.24 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.60−1.72 (4H, m), 2.08 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.48−2.79 (4H, m), 3.30−3.78 (8H, m), 3.85 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.98 (1H, s), 6.52 (1H, dd, J=8.7, 2.7 Hz), 6.64 (1H, d, J=2.7 Hz), 6.81 (1H, d, J=8.7 Hz)。
【０２３３】
実施例１２０
１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−ピペリジノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン
参考例３８で得た、２，２，４，６，７−ペンタメチル−５−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−１−ベンゾフラン−３−オールおよびピペリジンを用い、実施例５７と同様に標題化合物を得た。 収率６１％ 融点 182−183 ℃（メタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.10−1.82 (13H, m), 2.07 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.38 (1H, br s), 2.78 (1H, br s), 2.92 (1H, br s), 3.18−3.42 (8H, m), 3.66 (1H, s), 6.98 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.7 Hz)。
【０２３４】
実施例１２１
１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（ピロリジニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン
参考例３８で得た、２，２，４，６，７−ペンタメチル−５−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−１−ベンゾフラン−３−オールおよびピロリジンを用い、実施例５７と同様に標題化合物を得た。 収率６６％ 融点 140−141 ℃（メタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.24 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.60−1.78 (4H, m), 2.07 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.46−2.78 (4H, m), 3.18−3.45 (8H, m), 3.98 (1H, s), 6.97 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.4 Hz)。
【０２３５】
実施例１２２
１−（４−メトキシフェニル）−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
５−ブロモ−２−メチルピリジン (0.80 g, 4.65 mmol) のジエチルエーテル (20 mL) 溶液に、アルゴン気流下ｎ−ブチルリチウムのヘキサン (1.60 M, 2.90 mL, 4.65 mmol) 溶液を−７０℃以下で滴下し、３０分間撹拌した。さらに反応液に参考例１３で得た、１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン (734 mg, 1.86 mmol) のＴＨＦ (5 mL) 溶液を−７０℃以下で滴下し、０℃まで昇温した。反応液を氷冷下３０分間撹拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残さをヘキサンより結晶化を経て、５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（６−メチルメチルピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オール（５２０ｍｇ）を得た。トリフルオロ酢酸 (5.0 mL) に、この化合物を氷冷下加え、室温まで昇温した。反応液に、トリエチルシラン (0.5 mL, 3.2 mmol) を室温下加え、１５分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残さに飽和重曹水溶液を加え、水層をアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残さをヘキサンより結晶化させ標題化合物３７０ｍｇ（収率４２％）を得た。 融点 131−133 ℃（メタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.02 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.90 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.54 (3H, s), 3.08−3.26 (8H, m), 3.78 (3H, s), 4.10 (1H, s), 6.82−7.10 (6H, m), 8.23 (1H, br s)。
【０２３６】
実施例１２３
（−）−１−（４−メトキシフェニル）−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（ピロリジニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
実施例９９で得た、１−（４−メトキシフェニル）−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（ピロリジニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジンを高速液体クロマトグラフィー（機器：日立 Ｌ−７１００、Ｌ−７４０５、カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ（４．６（ｉ，ｄ）x ２５０ｍｍ）ダイセル化学工業株式会社製）、移動層：ヘキサン：エタノール＝９５：５，流速：０．５ｍＬ/ｍｉｎ、カラム温度：２５℃、注入量：１０μＬ）を用いて保持時間の小さい方を分取した。 融点 93−94 ℃（エタノール）。
［α］_D＝−９．３°（ｃ＝１．０１，クロロホルム）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.23 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.62−1.77 (4H, m), 2.07 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.44−2.78 (4H, m), 3.07−3.39 (8H, m), 3.78 (3H, s), 3.98 (1H, s), 6.85 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.97 (2H, d, J=9.0 Hz)。
【０２３７】
実施例１２４
（＋）−１−（４−メトキシフェニル）−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（ピロリジニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
実施例９９で得た、１−（４−メトキシフェニル）−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（ピロリジニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジンを高速液体クロマトグラフィー（機器：日立 Ｌ−７１００、Ｌ−７４０５、カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ（４．６（ｉ，ｄ）x ２５０ｍｍ）ダイセル化学工業株式会社製）、移動層：ヘキサン：エタノール＝９５：５，流速：０．５ｍＬ/ｍｉｎ、カラム温度：２５℃、注入量：１０μＬ）を用いて保持時間の大きい方を分取した。 融点 90−92 ℃ （エタノール）。
［α］_D＝＋８．８°（ｃ＝０．８７，クロロホルム）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.23 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.62−1.78 (4H, m), 2.07 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.44−2.80 (4H, m), 3.09−3.35 (8H, m), 3.78 (3H, s), 3.98 (1H, s), 6.85 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.97 (2H, d, J=9.0 Hz)。
【０２３８】
実施例１２５
３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オール
参考例４１で得た、５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３（２H）−オンと２−フルオロ−５−ブロモピリジンを用いて、実施例３３と同様に標題化合物を合成した。 収率 ７９％。 融点 105−109 ℃（ヘキサン）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.89 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.93 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.20 (1H, br), 2.26 (3H, s), 2.43−2.60 (4H, m), 3.00−3.15 (4H, m), 3.55 (2H, s), 6.91 (1H, br), 7.20−7.40 (5H, m), 7.85 (2H, br)。
【０２３９】
実施例１２６
４−ベンジル−１−（３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
実施例１２５で得た、３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールを、実施例４６と同様に標題化合物を合成した。収率 ７８％。 融点 76−79 ℃（ヘキサン）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.02 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.87 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.45−2.58 (4H, m), 2.98−3.12 (4H, m), 3.55 (2H, s), 4.10 (1H, s), 6.80 (1H, dd, J=2.8, 8.2 Hz), 7.20−7.40 (6H, m), 7.91 (1H, br)。
【０２４０】
実施例１２７
１−（３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
実施例１２６で得た、４−ベンジル−１−（３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン (1.83 g, 4 mmol) とギ酸アンモニウム (505 mg, 8 mmol) のメタノール (50 mL) 溶液に10％パラジウム炭素 (50%含水, 183 mg) を加え、窒素雰囲気下２時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、触媒をろ過にて除き、ろ液を減圧下濃縮した。残さを酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さを塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製し、標題化合物１.３ｇ（収率 ８８％）を得た。無晶状粉末。
¹¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.03 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.79 (1H, br), 1.88 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.83−3.05 (8H, m), 4.11 (1H, s), 6.81 (1H, dd, J=2.9, 8.7 Hz), 7.23 (1H, br), 7.92 (1H, br)。
【０２４１】
実施例１２８
１−ベンジル−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（ピロリジニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン 二塩酸塩参考例４２で得た、５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールとピロリジンを用いて、実施例５７と同様に処理した後、４規定塩酸/酢酸エチル溶液にて塩酸塩とし、標題化合物を合成した。 収率 ９３％。 融点 224−227 ℃（分解）（酢酸エチル−エタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.22 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.60−1.75 (4H, m), 2.06 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.45−2.60 (4H, m), 2.61−2.77 (2H, m), 3.02−3.20 (4H, m), 3.56 (2H, s), 3.96 (1H, s), 7.21−7.42 (5H, m)。
【０２４２】
実施例１２９
４−（４−フルオロフェニル）−１−（３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
実施例１２７で得た、１−（３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジンとフルオロベンゼンを用いて、実施例１６と同様に標題化合物を得た。 収率５０％ 無晶状粉末。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.03 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.90 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.27 (3H, s), 3.10−3.26 (8H, m) 4.11 (1H, s), 6.81 (1H, dd, J=2.7, 8.3 Hz), 6.83−7.00 (4H, m), 7.20 (1H, br), 7.93 (1H, br)。
【０２４３】
実施例１３０
１−（４−メトキシフェニル）−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルベンジル）オキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
参考例１８で得た、５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールとα−ブロモ−ｐ−キシレンを用いて、実施例７４と同様に標題化合物を合成した。収率 ６８％。融点 84−85 ℃。（ジイソプロピルエーテル−メタノール）
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.36 (3H, s), 1.59 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.33 (3H, s), 3.05−3.35 (8H, m), 3.78 (3H, s), 4.49 (2H, s), 4.66 (1H, s), 6.86 (2H, d, J=9.2 Hz), 6.97 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.23 (2H, d, J=8.2 Hz)。
【０２４４】
実施例１３１
１−（３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）メチルピペラジン 二塩酸塩
実施例１２７で得た、１−（３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン (369 mg, 1 mmol) と炭酸カリウム (138 mg, 1 mmol) のDMF (5 mL) 溶液に、４−メトキシベンジルクロリド (0.16 mL, 1.2 mmol) を加え、室温にて３時間撹拌した。反応液を水で希釈後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて３回洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル ４：１）により精製し、標題化合物のフリー塩を３６５ｍｇ（収率 ７５％）を得た。次いで、４規定塩酸/酢酸エチル溶液にて塩酸塩とし、標題化合物を得た。 融点 218−221 ℃（分解）（酢酸エチル−エタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.02 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.87 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.40−2.53 (4H, m), 2.90−3.10 (4H, m), 3.48 (2H, s), 3.80 (3H, s), 4.10 (1H, s), 6.76−6.95 (3H, m), 7.20−7.35 (3H, m), 7.91 (1H, br)。
【０２４５】
実施例１３２
tert−ブチル ４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−ピロリジニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジンカルボキシレート
参考例４４で得た、tert−ブチル ４−（３−ヒドロキシ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジンカルボキシレートとピロリジンを用い、実施例５７と同様に標題化合物を合成した。 収率 ８９％。 融点 127−128 ℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.22 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.49 (9H, s), 1.63−1.79 (4H, m), 2.06 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.55 (2H, br), 2.66−2.74 (2H, m), 2.98−3.06 (4H, m), 3.42−3.59 (4H, m), 3.96 (1H, s)。
【０２４６】
実施例１３３
tert−ブチル ４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−ピペリジノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジンカルボキシレート
参考例４４で得た、tert−ブチル ４−（３−ヒドロキシ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジンカルボキシレートとピペリジンを用い、実施例５７と同様に標題化合物を合成した。 収率 ８９％。 融点 167−168 ℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.19 (3H, s), 1.45−1.83 (18H, m), 2.05 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.30−2.43 (2H, br), 2.65−3.10 (6H, m), 3.45−3.58 (4H, m), 3.65 (1H, s)。
【０２４７】
実施例１３４
（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−ピロリジニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
実施例１３２で得た、tert−ブチル ４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−ピロリジニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジンカルボキシレート (3.55 g, 8 mmol) をTHF (20 mL)−酢酸エチル (20 mL) に溶解し、４規定塩酸／酢酸エチル溶液 (20 mL) を加え、６０℃にて３時間撹拌した。反応液を０℃に冷却後、１規定水酸化ナトリウム水溶液にて弱アルカリ性とし、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残さを塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製し、標題化合物を２．７２ｇ（収率 １００％）を非晶状粉末として得た。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.22 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.63−1.72 (4H, m), 2.06 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.50−2.74 (4H, m), 3.04−3.27 (8H, m) 3.97 (1H, s)。
【０２４８】
実施例１３５
４−（（（５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−1−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−３−イル）オキシ）メチル）安息香酸メチル
参考例１８で得た、５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールと４−（ブロモメチル）安息香酸メチルを用いて、実施例９４と同様に標題化合物を合成した。油状物。収率 ７６％
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.36 (3H, s), 1.59 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.26 (6H, s), 3.10−3.30 (8H, m), 3.79 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.57 (2H, s), 4.69 (1H, s), 6.86 (2H, d, J=9.2 Hz), 6.97 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.39 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.99 (2H, d, J=8.0 Hz)。
【０２４９】
実施例１３６
４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−ピロリジニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１−（フェニルエチル）ピペラジン 二塩酸塩
フェネチルアルコール (0.14 mL, 1.2 mmol) とトリエチルアミン (0.21 mL, 1.5 mmo) のアセトニトリル (5 mL) 溶液に、室温にてメタンスルホニルクロリド (0.09 mL, 1.2 mmol) を加え、１時間撹拌した。反応液に実施例１３４で得た、（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−ピロリジニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン (343 mg, 1 mmol) を加え、室温にて１６時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残さに水を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和重曹水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残さを塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン ４：１）により精製し、フリー塩基として１６６mgを得た。４規定塩酸/酢酸エチル溶液にて塩酸塩とし、標題化合物を９６mｇ（収率 １８％）を得た。 融点 176−180 ℃（分解）（エタノール−酢酸エチル）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.23 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.60−1.75 (4H, m), 2.06 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.45−2.76 (10H, m), 2.80−2.95 (2H, m), 3.03−3.26 (4H, m),3.97 (1H, s), 7.18−7.38 (5H, m)。
【０２５０】
実施例１３７
１−（４−メトキシフェニルエチル）−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−ピロリジニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン 二塩酸塩
４−メトキシフェネチルアルコールを用いて、実施例１３６と同様に標題化合物を得た。 収率２４％ 融点 190−195 ℃（分解）（エタノール−酢酸エチル）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.23 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.60−1.73 (4H, m), 2.07 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.45−2.87 (12H, m), 3.03−3.24 (4H, m), 3.79 (3H, s), 3.97 (1H, s), 6.85 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.15 (2H, d, J=8.7 Hz)。
【０２５１】
実施例１３８
１−（４−フルオロベンジル）−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−ピロリジニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン 二塩酸塩
実施例１３４で得た、（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−ピロリジニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジンと４−フルオロベンジルクロリドを用いて、実施例２と同様に処理した後、４規定塩酸/酢酸エチル溶液にて塩酸塩とし、標題化合物を得た。 収率２５％ 融点 227−232 ℃（分解）（エタノール−酢酸エチル）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.22 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.60−1.71 (4H, m), 2.06 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.45−2.59 (6H, m), 2.63−2.77 (2H, m), 3.00−3.18 (4H, m), 3.53 (2H, s), 3.96 (1H, s), 6.00 (2H, t, J=8.6 Hz), 7.30−7.35 (2H, m)。
【０２５２】
実施例１３９
１−（３−メトキシフェニルエチル）−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−ピロリジニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン 二塩酸塩
実施例１３４で得た、（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−ピロリジニル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジンと炭酸カリウム (207 mg, 1.1 mmol) のアセトニトリル (5 mL) 溶液に、３−メトキシフェネチル メタンスルホネート (253 mg) を室温にて加え１６時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残さに水を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和重曹水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残さを塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン ４：１）により精製し、フリー塩基として１８６mgを得た。４規定塩酸/酢酸エチル溶液にて塩酸塩とし、標題化合物を１３７mｇ（収率 ２５％）を得た。 融点 183−185 ℃（分解）（エタノール−酢酸エチル）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.23 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.60−1.70 (4H, m), 2.06 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.40−2.76 (10H, m), 2.81−2.88 (2H, m), 3.05−3.27 (4H, m), 3.80 (3H, s), 3.97 (1H, s), 6.83−6.92 (2H, m), 7.21 (1H, t, J=7.8 Hz)。
【０２５３】
実施例１４０
６−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，５，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オール
参考例２５で得られた、６−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル−２，２，４，５，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３（２H）−オンと４−ブロモトルエンを用いて、実施例３３と同様に標題化合物を合成した。 収率８７％ 融点 162−164 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 0.86 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.88 (3H, s), 2.07 (1H, s), 2.19 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.35 (3H, s), 3.00−3.52 (8H, m), 3.79 (3H, s), 6.20−8.20 (4H, m), 6.86 (2H, d, J=9.1 Hz), 6.98 (2H, d, J=9.1 Hz)。
【０２５４】
実施例１４１
４−（４−メトキシフェニル）−１−（２，２，４，５，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）ピペラジン
実施例１４０で得られた、６−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，５，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールを、実施例４６と同様に標題化合物を合成した。 収率 ８５％ 融点 160−162 ℃（エタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.00 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.81 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.00−3.52 (8H, m), 3.79 (3H, s), 4.10 (1H, s), 6.40−7.40 (4H, m), 6.86 (2H, d, J=9.2 Hz), 6.98 (2H, d, J=9.2 Hz)。
【０２５５】
実施例１４２
３−ベンジル−５−（４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オール
参考例１３で得た、４−（４−メトキシフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オン−５−イル）ピペラジンおよびベンジルマグネシウムクロリドを用い、実施例４３と同様に標題化合物を得た。 収率７０％ 融点 152−153 ℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.27 (3H, s), 1.39 (3H, s), 1.55 (3H, s), 1.58 (1H, s), 2.09 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.92−3.22 (10H, m), 3.77 (3H, s), 6.84 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.86−6.97 (4H, m), 7.12−7.26 (3H, m)。
【０２５６】
実施例１４３
１−（３−ベンジル−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン
実施例１４２で得た、３−ベンジル−５−（４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールを用い、実施例４６と同様に標題化合物を得た。収率５９％ 融点 146−148 ℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.27 (3H, s), 1.43 (3H, s), 1.80 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.75 (1H, dd, J=14.4, 6.3 Hz), 2.90 (1H, dd, J=14.4, 8.4 Hz), 3.00−3.30 (9H, m), 3.78 (3H, s), 6.84 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.98 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.07−7.28 (5H, m)。
【０２５７】
実施例１４４
１−（４−メトキシフェニル）−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（５−メチルピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
参考例１３で得た、４−（４−メトキシフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オン−５−イル）ピペラジンおよび２−ブロモ−５−メチルピリジンを用い、実施例１２２と同様に標題化合物を得た。 収率２０％ 融点 186−187 ℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.03 (3H, s), 1.54 (3H, s), 1.90 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.07−3.30 (8H, m), 3.77 (3H, s), 4.34 (1H, s), 6.64 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.83 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.94 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.33 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.37 (1H, s)。
【０２５８】
実施例１４５
１−（４−メトキシフェニル）−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（１−ピロリジニルメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
参考例４０で得た、メタンスルホン酸（５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）メチル (0.35 g, 0.716 mmol) のアセトニトリル (10 mL) 溶液に、炭酸カリウム (396 mg, 2.86 mmol)、ピロリジン (0.12 mL, 1.43 mmol)を加え、１６時間加熱還流した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残さを塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）により精製後、再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）を経て標題化合物175 mｇ（収率５３％）を得た。 融点 94−96 ℃（メタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.33 (3H, s), 1.59 (3H, s), 1.62−1.82 (4H, m), 2.07 (3H, s), 2.17−2.32 (7H, m), 2.38−2.51 (2H, m), 2.55−2.65 (2H, m), 2.81−2.90 (1H, m), 3.02−3.35 (9H, m), 3.78 (3H, s), 6.85 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.96 (2H, d, J=9.0 Hz)。
【０２５９】
実施例１４６
１−（４−メトキシフェニル）−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（ピペリジノメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
参考例４０で得た、メタンスルホン酸（５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）メチル を用い、実施例１４５と同様に標題化合物を得た。 収率７５％ 融点 144−145 ℃（メタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.33 (3H, s), 1.40−1.70 (9H, m), 2.07 (3H, s), 2.18−2.35 (9H, m), 2.42−2.62 (3H, m), 3.02−3.35 (9H, m), 3.78 (3H, s), 6.85 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.96 (2H, d, J=9.0 Hz)。
【０２６０】
実施例１４７
１−（４−メトキシフェニル）−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（（４−メチルフェノキシ）メチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
参考例３９で得た、（５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）メタノール (0.15 g, 0.365 mmol)、４−メチルフェノール (59 mg, 0.548 mmol)、トリフェニルホスフィン (144 mg, 0.548 mmol)のTHF (10 mL) 溶液に、アゾジカルボン酸 ジエチル (40％ トルエン溶液, 239 mg, 0.548 mmol) を氷冷下で加え、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１規定水酸化ナトリウム水溶液、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）により精製後、再結晶（メタノール）を経て標題化合物45 mｇ（収率２５％）を得た。 融点 149−150 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.39 (3H, s), 1.55 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.08−3.32 (8H, m), 3.36 (1H, d, J=6.3 Hz), 3.78 (3H, s), 3.95 (2H, d, J=6.3 Hz), 6.76 (2H, d, J=8.1 Hz), 6.85 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.96 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.06 (2H, d, J=8.1 Hz)。
【０２６１】
実施例１４８
１−（３−（（４−ベンジルオキシ）メチル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン
参考例３９で得た、（５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）メタノール (0.20 g, 0.487 mmol) のDMF (10 mL) 溶液に、アルゴン気流下水素化ナトリウム (60％, 23 mg, 0.584 mmol) を氷冷下で加え、室温で３０分間撹拌した。この混合物に臭化ベンジル (92 mg, 0.536 mmol) を氷冷下で滴下し、反応液を６０℃で１６時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）により精製後、再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）を経て標題化合物155 mｇ（収率６４％）を得た。 融点 159−160 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.33 (3H, s), 1.58 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.22 (6H, s), 3.05−3.31 (9H, m), 3.51 (2H, d, J=6.6 Hz), 3.78 (3H, s), 4.44 (1H, d, J=11.7 Hz), 4.50 (1H, d, J=11.7 Hz), 6.85 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.96 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.24−7.38 (5H, m)。
【０２６２】
実施例１４９
５−（４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オール
参考例１３で得た、４−（４−メトキシフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オン−５−イル）ピペラジンおよびフェネチルマグネシウムクロリドを用い、実施例４３と同様に標題化合物を得た。 収率８３％ 融点 124−126 ℃（メタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ : 1.41 (3H, s), 1.59 (3H, s), 1.81 (1H, s), 2.08 (3H, s), 2.15 (1H, dt, J=13.2, 5.1 Hz), 2.25 (3H, s), 2.34 (1H, dt, J=13.2, 5.1 Hz), 2.42 (3H, s), 2.51 (1H, dt, J=13.2, 5.1 Hz), 2.73 (1H, dt, J=13.2, 5.1 Hz), 3.10−3.30 (8H, m), 3.78 (3H, s), 6.85 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.96 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.10−7.18 (3H, m), 7.20−7.28 (2H, m)。
【０２６３】
実施例１５０
１−（４−メトキシフェニル）−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（２−フェニルエチリデン）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
実施例１４９で得た５−（４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールを用い、実施例４５と同様に標題化合物を得た。 収率６７％ 融点 166−167 ℃（エタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.65 (6H, s), 2.11 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.41 (3H, s), 3.08−3.32 (8H, m), 3.69 (2H, d, J=8.1 Hz), 3.78 (3H, s), 6.02 (1H, t, J=8.1 Hz), 6.85 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.96 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.18−7.37 (5H, m)。
【０２６４】
実施例１５１
１−（４−メトキシフェニル）−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
実施例１４９で得た５−（４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールを用い、実施例４６と同様に標題化合物を得た。 収率５９％ 融点 92−94 ℃（メタノール）。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.31 (3H, s), 1.60 (3H, s), 1.70−1.90 (1H, m), 1.92−2.06 (1H, m), 2.08 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.48−2.62 (2H, m), 2.91 (1H, dd, J=7.8, 3.0 Hz), 3.08−3.32 (8H, m), 3.78 (3H, s), 6.85 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.96 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.10−7.27 (5H, m)。
【０２６５】
実施例１５２
（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−ピペリジノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン
実施例１３３で得た、tert−ブチル ４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−ピペリジノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジンカルボキシレート (1.37 g, 3 mmol) をTHF (10 mL)−メタノール (10 mL) に溶解し、４規定塩酸／酢酸エチル溶液 (10 mL) を加え、６０℃にて３時間撹拌した。反応液を０℃に冷却後、１規定水酸化ナトリウム水溶液にて弱アルカリ性とし、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残さを塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製し、標題化合物を０．８９ｇ（収率 ８３％）を非晶状粉末として得た。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.15−1.93 (11H, m), 2.05 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.35 (1H, br), 2.78 (1H, br), 2.95 (1H, br), 3.13−3.39 (8H, m), 3.66 (1H, s), 4.75 (2H, br)。
【０２６６】
実施例１５３
１−ベンジル−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−ピペリジノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン 二塩酸塩
実施例１５２で得た、（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−ピペリジノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジンとベンジルクロリドを用いて、実施例２と同様に処理した後、４規定塩酸/酢酸エチル溶液にて塩酸塩とし、標題化合物を得た。 収率６４％ 非晶状粉末。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.10−1.80 (12H, m), 2.05 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.32 (1H, br), 2.48−2.60 (5H, br), 2.77 (1H, br), 2.93 (1H, br), 3.08−3.22 (4H, m), 3.58 (2H, s), 3.64 (1H, s), 7.25−7.40 (5H, m)。
【０２６７】
実施例１５４
４−（（（５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−1−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−３−イル）オキシ）メチル）安息香酸
実施例１３５で得た、４−（（（５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−1−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−３−イル）オキシ）メチル）安息香酸メチル (0.18 g, 0.33 mmol) のメタノール (1 mL) −ＴＨＦ (1 mL) 溶液に1規定水酸化ナトリウム水溶液 (0.5 mL) を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液を１規定塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。残さをヘキサン−酢酸エチルより再結晶し表題化合物０．１３ｇ（収率７５％）を得た。 融点 162−163 ℃。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 1.36 (3H, s), 1.59 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.25 (6H, s), 3.05−3.35 (8H, m), 3.77 (3H, s), 4.56 (2H, dd, J=14.7, 12.0 Hz), 4.68 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.98 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.39 (2H, d, J=7.8 Hz), 8.03 (2H, d, J=7.8 Hz)。
【０２６８】
前記実施例で得られた化合物の化学構造式を以下に示す。
表中の各記号は以下のものを意味する。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
iＰｒ：イソプロピル
Ｐｈ：フェニル
【表１】

【０２６９】

常法に従い前記（1）ないし（6）を混合し、打錠機により打錠し、錠剤を製造する。
【０２７０】
実験例１
ヒト・ニューロブラストーマＳＫ−Ｎ−ＳＨ細胞におけるＰＩ−３キナーゼ阻害剤ＬＹ−２９４００２に対する細胞保護作用
ａ）実験材料
ヒト・ニューロブラストーマＳＫ−Ｎ−ＳＨ細胞はアメリカン・タイプ・セルカルチャー（ＡＴＣＣ）より購入した。ＤＭＥＭ／Ｆ−１２培地およびカルウム・マグネシウム不含リン酸生理食塩水（ＰＢＳ（−））は日研生物医学研究所（株）より、Ｎ２添加物およびＥＤＴＡ溶液はギブコＢＲＬ社より、牛胎児血清（ＦＣＳ）およびペニシリン（５０００Ｕ／ｍＬ）ストレプトマイシン（５ｍｇ／ｍＬ）混液はバイオホワイタッカー社より、アラマーブルー^ＴＭ試薬は和光純薬工業（株）より、培養フラスコはファルコン社より、９６穴コラーゲンコート・マルチプレートはイワキガラス社より、ＬＹ−２９４００２はアレキシス社よりそれぞれ購入した。他の試薬は市販の特級品を用いた。
ｂ）実験方法
（１）ＳＫ−Ｎ−ＳＨ細胞の培養
ＳＫ−Ｎ−ＳＨ細胞は５％ＦＣＳ、０．５％Ｎ２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳおよび１％ペニシリン（５０００Ｕ／ｍＬ）ストレプトマイシン（５ｍｇ／ｍＬ）混液を含むＤＭＥＭ／Ｆ−１２培地を用い、１０％二酸化炭素／９０％空気混合ガス下にて炭酸ガス恒温器で継代培養を行った。サブコンフルエント状態まで培養したのち、２．５ｍＭ ＥＤＴＡを含むＰＢＳ（−）溶液で剥離した細胞を10^４個／100μＬ／ウエルの割合で９６穴コラーゲンコート・マルチプレートに播種、その後２４時間培養したものを細胞毒性試験に使用した。
（２）ＬＹ−２９４００２誘発神経細胞毒性に対する保護作用
前記のようにして９６穴コラーゲンコート・マルチプレートで培養したＳＫ−Ｎ−ＳＨ細胞の培養液８０μＭを除去し、終濃度３０μＭのＬＹ−２９４００２と終濃度１．０μＭになるように調製した化合物を４０μＬづつ同時添加し細胞毒性試験を開始した。なお、化合物はジメチルスルホキシドで１０ｍＭの濃度に調製したものを使用し、ＬＹ−２９４００２はジメチルスルホキシドで１００ｍＭの濃度に調製したものを希釈して使用した。
（３）細胞生存活性の評価
細胞毒性試験を開始した１日後に生存している神経細胞の生存活性はアラマーブルー^ＴＭ試薬の細胞による還元活性を指標に測定した。細胞培養液の２０μＬを除去し２０μＬのアラマーブルー^ＴＭ試薬を添加し、４時間に還元されるアラマーブルー^ＴＭ試薬をプレートリーダー（ＷＡＫＯ ＳＰＥＣＴＲＡＭＡＸ ２５０マイクロプレートリーダー）にて比色定量（測定波長 ５７０ｎｍ、参照波長 ６００ｎｍ）した。細胞保護作用は下記の式により算出した。
化合物の細胞保護活性＝（Ａ−Ｂ）／（Ｃ−Ｂ）×１００（％）
Ａ：化合物＋ＬＹ−２９４００２添加群の生存活性
Ｂ：ＬＹ−２９４００２添加群の生存活性
Ｃ：コントロールの生存活性
（結果）
化合物１用量につき最低４ウエルを用い、化合物の細胞保護活性を求めた。結果を表００に示す。
【０２７１】
【表２】

以上の結果より、化合物（I）は、神経栄養因子と同様にＰＩ−３キナーゼの阻害剤で神経変性を惹起するＬＹ−２９４００２による細胞毒性に対して保護作用を有し、神経変性を抑制することがわかる。
【０２７２】
実験例２
ラット混合グリア培養における神経新生促進作用
ａ）実験材料
SD系新生児ラットは日本チャールスリバー株式会社より購入。40 mmナイロンセルストレイナーはベクトン・ディキンソンより購入。DMEM/F12培地、抗生物質、N2添加物はライフテクノロジー社より購入。抗βIII−tubulin抗体はシグマ社より購入。DAKO EnVision+/HRP kitはダコジャパン社より購入した。他の試薬は市販の特級品を用いた。
ｂ）実験方法
１．ラットグリア混合培養
ラット混合グリア培養はＳＤ系2日齢新生仔の大脳より調製。新生仔は氷冷にて麻酔し、断頭屠殺を行い、脳をすばやく取り出した。髄膜を注意深く除去し、大脳皮質を分離した。大脳皮質は４０ミクロン径のナイロンメッシュを通し、物理的に破砕した。血清の上に細胞分散液に重層し、非連続密度勾配遠心にて細胞を分画。沈澱を成長培地（DMEM/F12に10% FBSと抗生物質を添加）で２回洗浄し、分散した。混合グリア培養はコラーゲン覆被９６穴マルチプレートの上にウエル当たり1x10⁵細胞の割合で播種し、５日間培養を行った。
２．分化アッセイ
５日間培養を行った後に、混合グリア培養は分化アッセイに用いた。成長培地を無血清培地（DMEM/F12にN2添加物と抗生物質を添加）に置換し、化合物も同時添加した。５日間分化させた後に4％パラホルムアルデヒドで固定を行い、マウス抗βIII−tubulin モノクローナル抗体およびDAKO EnVison+ /HRP キットで免疫染色を行った。
βIII−tubulin陽性細胞領域を画像解析により定量化し化合物（I）添加時 (１μＭ) と非添加時（コントロール）との比較を行った。結果を下表に示す。
【０２７３】
【表３】

以上の結果より、化合物（I）は、βIII−tubulin陽性の神経前駆細胞への分化・新生促進作用を有することがわかる。
【０２７４】
【発明の効果】
本発明の化合物、その塩またはそのプロドラッグは、優れた神経変性抑制作用等および脳内移行性を有し、低毒性であり、神経変性疾患予防・治療剤等として有用である。また、幹細胞および／または神経前駆細胞の増殖・分化促進作用を有し、神経新生促進剤または神経再生促進剤等として有用である。

Claims (46)

1. 式：
   

   

   〔式中、Ｒ^１およびＲ^２は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示すか、あるいはＲ^１とＲ^２が、隣接する炭素原子と共に置換基を有していてもよい３ないし８員同素または複素環を形成していてもよく、Ｒ^３は、置換基を有していてもよい環状基を示し、Ｘは、結合手、
   

   

   （式中、Ｒ’およびＲ”は水素原子、Ｃ _１−６ アルキル基、Ｃ _３−８ シクロアルキル基またはＣ _６−１４ アリール基を示し、ｎは１ないし３の整数であり、ｎが２または３のとき、各繰返し単位毎にＲ’およびＲ”は異なっていてもよい。）、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ _２ −または−ＮＲ ^５ −（式中Ｒ ^５ は水素原子または（1）ハロゲン、（2）Ｃ _１−３ アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ _１−６ アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ _２−６ アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ _２−６ アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ _３−８ シクロアルキル、（9）ハロゲンで置換されていてもよいＣ _６−１４ アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ _１−６ アルコキシ、（11）ハロゲン化されていてもよいＣ _１−６ アルキルチオまたはメルカプト、（12）ヒドロキシ、（13）アミノ、（14）モノ−Ｃ _１−６ アルキルアミノ、（15）モノ−Ｃ _６−１４ アリールアミノ、（16）ジ−Ｃ _１−６ アルキルアミノ、（17）ジ−Ｃ _６−１４ アリールアミノ、（18）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ _１−６ アルキル−カルボニル、Ｃ _３−８ シクロアルキル−カルボニル、Ｃ _１−６ アルコキシ−カルボニル、Ｃ _６−１４ アリール−カルボニル、Ｃ _７−１６ アラルキル−カルボニル、Ｃ _６−１４ アリールオキシ−カルボニル、Ｃ _７−１６ アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ _１−６ アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ _１−６ アルキル−カルバモイル、Ｃ _６−１４ アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルバモイル、Ｃ _１−６ アルキルスルホニル、Ｃ _６−１４ アリールスルホニル、Ｃ _１−６ アルキルスルフィニルおよびＣ _６−１４ アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（19）ホルミルアミノ、Ｃ _１−６ アルキル−カルボキサミド、Ｃ _６−１４ アリール−カルボキサミド、Ｃ _１−６ アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ _１−６ アルキルスルホニルアミノおよびＣ _６−１４ アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（20）Ｃ _１−６ アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ _６−１４ アリール−カルボニルオキシ、Ｃ _１−６ アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ _１−６ アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ _１−６ アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ _６−１４ アリール−カルバモイルオキシおよびニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ、（21）Ｃ _１−６ アルキル、Ｃ _６−１４ アリールおよび炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい４ないし８員飽和環状アミノ、（22）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基、（23）スルホおよび（24）Ｃ _６−１４ アリールオキシから選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいＣ _１−６ アルキル基、Ｃ _２−６ アルケニル基、Ｃ _２−６ アルキニル基、Ｃ _３−８ シクロアルキル基、Ｃ _６−１４ アリール基を示す。）を示し、これらを１ないし３個組み合わせた二価基でもよく、Ｒ^４は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよくオキソ化されていてもよいメルカプト基または置換されていてもよいアミノ基を示すか、あるいはＲ^２とＲ^４は一緒になって二重結合を形成していてもよく、Ｗは酸素原子または硫黄原子を示し、Ｂ環は置換基を有していてもよい４ないし８員含窒素複素環を示し、Ｃ環はＢ環で表される基の他にさらに窒素を介さない置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、
   − − − は単結合を示す。〕で表わされる化合物またはその塩。
2. Ｒ^１およびＲ^２が、同一または異なって、（i）水素原子、（ii）（1）ハロゲン、（2）Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル、（9）ハロゲンで置換されていてもよいＣ_６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、（11）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオまたはメルカプト、（12）ヒドロキシ、（13）アミノ、（14）モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（15）モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（16）ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（17）ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（18）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニルおよびＣ_６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（19）ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ_６−１４アリール−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノおよびＣ_６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（20）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシおよびニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ、（21）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリールおよび炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい４ないし８員飽和環状アミノ、（22）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基、（23）スルホおよび（24）Ｃ_６−１４アリールオキシ、から選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいＣ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基またはＣ_６−１４アリール基；または
   （iii）（1）ハロゲン、（2）Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル、（9）ハロゲンで置換されていてもよいＣ_６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、（11）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオまたはメルカプト、（12）ヒドロキシ、（13）アミノ、（14）モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（15）モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（16）ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（17）ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（18）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニルおよびＣ_６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（19）ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノおよびＣ_６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（20）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシおよびニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ、（21）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリールおよび炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい４ないし８員飽和環状アミノ、（22）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基、（23）スルホおよび（24）Ｃ_６−１４アリールオキシ、から選ばれる置換基を１ないし５個有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１４員複素環基を示すか、あるいは
   （iv）Ｒ^１とＲ^２が隣接する炭素原子と共に、（1）ハロゲン、（2）Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル、（9）ハロゲンで置換されていてもよいＣ_６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、（11）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオまたはメルカプト、（12）ヒドロキシ、（13）アミノ、（14）モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（15）モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（16）ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（17）ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（18）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、チオカルバモイル、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニルおよびＣ_６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（19）ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノおよびＣ_６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（20）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシおよびニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ、（21）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリールおよび炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい４ないし８員飽和環状アミノ、（22）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基、（23）スルホおよび（24）Ｃ_６−１４アリールオキシ、から選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいＣ_３−８シクロアルカンまたは炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む３ないし８員複素環を形成していてもよく；
   Ｒ^３が、（1）ハロゲン、（2）Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル、（9）ハロゲンで置換されていてもよいＣ_６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、（11）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオまたはメルカプト、（12）ヒドロキシ、（13）アミノ、（14）モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（15）モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（16）ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（17）ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（18）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニルおよびＣ_６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（19）ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノおよびＣ_６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（20）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシおよびニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ、（21）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリールおよび炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい４ないし８員飽和環状アミノ、（22）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基、（23）スルホおよび（24）Ｃ_６−１４アリールオキシ、から選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよい(1)Ｃ_６−１４アリール、（２）ハロゲン化されていてもよいＣ_３−８シクロアルキルまたは（３）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員複素環基を示し；
   Ｘが、結合手、
   

   

   （式中、Ｒ’およびＲ”は水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基またはＣ_６−１４アリール基を示し、ｎは１ないし３の整数であり、ｎが２または３のとき、各繰返し単位毎にＲ’およびＲ”は異なっていてもよい。）、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−または−ＮＲ^５−（式中Ｒ^５は水素原子または（1）ハロゲン、（2）Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル、（9）ハロゲンで置換されていてもよいＣ_６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、（11）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオまたはメルカプト、（12）ヒドロキシ、（13）アミノ、（14）モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（15）モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（16）ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（17）ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（18）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニルおよびＣ_６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（19）ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ_６−１４アリール−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノおよびＣ_６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（20）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシおよびニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ、（21）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリールおよび炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい４ないし８員飽和環状アミノ、（22）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基、（23）スルホおよび（24）Ｃ_６−１４アリールオキシから選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいＣ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_６−１４アリール基を示す。）を示し、これらを１ないし３個組み合わせた二価基でもよい；
   Ｒ^４が水素原子あるいは（1）ハロゲン、（2）Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル、（9）ハロゲンで置換されていてもよいＣ_６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、（11）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオまたはメルカプト、（12）ヒドロキシ、（13）アミノ、（14）モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（15）モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（16）ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（17）ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（18）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニルおよびＣ_６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（19）ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノおよびＣ_６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（20）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシおよびニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ、（21）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリールおよび炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい４ないし８員飽和環状アミノ、（22）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基、（23）スルホおよび（24）Ｃ_６−１４アリールオキシ、から選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいＣ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基またはＣ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_６−１４アリール基、ヒドロキシ基、オキソ化されていてもよいメルカプト基またはアミノ基を示すか、あるいはＲ^２とＲ^４は一緒になって二重結合を形成していてもよく；
   Ｂ環は−Ｙ−を介して、（ｉ）水素原子、（ii）ハロゲン、（iii）オキソ、（iv）(a)ハロゲンまたは(b)（1）ハロゲン、（2）Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル、（9）ハロゲンで置換されていてもよいＣ_６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、（11）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオまたはメルカプト、（12）ヒドロキシ、（13）アミノ、（14）モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（15）モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（16）ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（17）ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（18）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニルおよびＣ_６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（19）ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ_６−１４アリール−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノおよびＣ_６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（20）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシおよびニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ、（21）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリールおよび炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい４ないし８員飽和環状アミノ、（22）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基、（23）スルホおよび（24）Ｃ_６−１４アリールオキシから選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいＣ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_６−１４アリール基または炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基を１ないし５個有していてもよい４ないし８員含窒素環であり；ここに、Ｙは結合手、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−または−ＮＲ⁶−（式中Ｒ⁶は水素原子または（1）ハロゲン、（2）Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル、（9）ハロゲンで置換されていてもよいＣ_６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、（11）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオまたはメルカプト、（12）ヒドロキシ、（13）アミノ、（14）モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（15）モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（16）ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（17）ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（18）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニルおよびＣ_６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（19）ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ_６−１４アリール−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノおよびＣ_６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（20）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシおよびニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ、（21）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリールおよび炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい４ないし８員飽和環状アミノ、（22）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基、（23）スルホおよび（24）Ｃ_６−１４アリールオキシから選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいＣ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_６−１４アリール基を示す。）であり；
   Ｃ環がＢ環の他にさらに、（1）ハロゲン、（2）Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−８アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−８アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−８アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル、（9）ハロゲンで置換されていてもよいＣ_６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ_{１ −６}アルコキシ、(11）ヒドロキシ、（12）アミノ、（13）モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（14）モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（15）ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（16）ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（17）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニルおよびＣ_６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（18）ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ_６−１４アリール−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノおよびＣ_６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（19）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリールおよび炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい４ないし８員飽和環状アミノ、（20）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基および（21）スルホから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいベンゼン環である請求項１記載の化合物。
3. Ｗが酸素原子である請求項１記載の化合物。
4. Ｘが結合手である請求項１記載の化合物。
5. Ｘが、
   

   

   （式中、Ｒ’およびＲ”は水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基またはＣ_６−１４アリール基を示し、ｎは１ないし３の整数であり、ｎが２または３のとき、各繰返し単位毎にＲ’およびＲ”は異なっていてもよい。）である請求項１記載の化合物。
6. Ｒ^３が置換基を有していてもよいＣ_６−１４アリール基である請求項１記載の化合物。
7. Ｒ^３が置換基を有していてもよい複素環基である請求項１記載の化合物。
8. Ｘが結合手であり、Ｒ^３が置換基を有していてもよいフェニル基である請求項１記載の化合物。
9. Ｘが結合手であり、Ｒ^３が（1）ハロゲン、（2）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、（3）ハロゲンで置換されていてもよいＣ_６−１４アリール、（4）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、（5）ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、から選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいフェニル基である請求項１記載の化合物。
10. Ｘが結合手であり、Ｒ^３が（1）ハロゲン、（2）Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−６アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル、（9）ハロゲンで置換されていてもよいＣ_６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、（11）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオまたはメルカプト、（12）ヒドロキシ、（13）アミノ、（14）モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（15）モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（16）ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（17）ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（18）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニルおよびＣ_６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（19）ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノおよびＣ_６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（20）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイルオキシおよびニコチノイルオキシから選ばれるアシルオキシ、（21）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリールおよび炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい４ないし８員飽和環状アミノ、（22）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基、（23）スルホおよび（24）Ｃ_６−１４アリールオキシ、から選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよい、環構成へテロ原子として窒素原子を１ないし３個含む５ないし８員の複素環基である請求項１記載の化合物。
11. Ｘが結合手であり、Ｒ^３が（1）ハロゲン、（2）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、（3）ハロゲンで置換されていてもよいＣ_６−１４アリールおよび（4）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニルおよびＣ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニルから選ばれるアシル、から選ばれる置換基を１ないし３個それぞれ有していてもよい、から選ばれる置換基を１ないし３個それぞれ有していてもよい、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジニル、ピリジル、またはピロリジニル基である請求項１記載の化合物。
12. Ｂ環が式−Ｙ−Ａｒ〔式中Ｙは−（ＣＨ_２)_ｍ−（ｍは1ないし６の整数を示す）、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−または−ＮＲ⁶−（式中Ｒ⁶は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す。）または結合手を示し、Ａｒは置換されていてもよい芳香環基を示す〕で表わされる基を１ないし４個有する（複数有する場合それぞれ同一であっても異なっていてもよい）請求項１記載の化合物。
13. Ｂ環がピペリジン環、ピペラジン環またはピロリジン環である請求項１記載の化合物。
14. Ｂ環がジヒドロベンゾフラン環またはジヒドロベンゾチオフェン環の５位に置換している請求項１記載の化合物。
15. Ａｒで表わされる芳香環基が置換基を有していてもよいフェニル基である請求項１３記載の化合物。
16. Ｙが結合手である請求項１３記載の化合物。
17. Ｒ^１およびＲ^２がそれぞれＣ_１−６アルキル基である請求項１記載の化合物。
18. Ｒ^４が水素原子である請求項１記載の化合物。
19. Ｃ環がＢ環の他に、さらに１〜３個の（1）ハロゲン、（2）Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−８アルキル、（6）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−８アルケニル、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ_２−８アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル、（9）ハロゲンで置換されていてもよいＣ_６−１４アリール、（10）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、(11）ヒドロキシ、（12）アミノ、（13）モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（14）モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（15）ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（16）ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（17）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニルおよびＣ_６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（18）ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ_６−１４アリール−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノおよびＣ_６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ、（19）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１４アリールおよび炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい４ないし８員飽和環状アミノ、（20）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基および（21）スルホから選ばれる置換基を有する請求項１記載の化合物。
20. Ｃ環がＢ環の他にさらに１ないし３個の（1）ハロゲン、（2）Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、（3）ニトロ、（4）シアノ、（5）Ｃ_１−８アルキル、（6）Ｃ_２−８アルケニル、（7）Ｃ_２−８アルキニル、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル、（9）ハロゲンで置換されていてもよいＣ_６−１４アリール、（10）Ｃ_１−６アルコキシ、(11）ヒドロキシ、（12）アミノ、（13）モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（14）モノ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（15）ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、（16）ジ−Ｃ_６−１４アリールアミノ、（17）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、チオカルバモイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１４アリールスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニルおよびＣ_６−１４アリールスルフィニルから選ばれるアシル、（18）ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ_６−１４アリール−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノおよびＣ_６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノおよび（19）スルホから選ばれる置換基から選ばれる置換基で置換されている請求項１記載の化合物。
21. Ｃ環がＢ環の他にさらに１ないし３個のＣ_１−６アルキル基で置換されている請求項１記載の化合物。
22. Ｃ環がＢ環の他にさらに３個のＣ_１−６アルキル基で置換されている請求項１記載の化合物。
23. Ｃ環がＢ環の他にさらに３個のメチル基で置換されている請求項１記載の化合物。
24. ４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
    （３Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペリジン、
    １−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン、
    N−フェニル−５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−アミン、
    ４−（４−メトキシフェニル）−１−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−ピペリジノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
    １−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン、
    ４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（３−（４−メチルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペリジン、
    １−（３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジン、
    １−（４−メトキシフェニル）−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（ピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
    １−（５−（４−（４−メトキシフェニル）１−ピペラジニル）−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）インドリン、
    １−（４−メトキシフェニル）−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
    １−（３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン、
    １−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−ピペリジノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
    １−（４−メトキシフェニル）−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（６−メチル−３−ピリジニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン、
    ４−（４−メトキシフェニル）−１−（２，２，４，５，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）ピペラジン、
    １−（３−ベンジル−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン、または
    １−（４−メトキシフェニル）−４−（２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（（４−メチルフェノキシ）メチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン。
25. 請求項１記載の化合物またはその塩を含有してなる神経変性抑制剤。
26. βアミロイド毒性抑制剤である請求項２５記載の抑制剤。
27. 神経栄養因子様作用剤である請求項２５記載の抑制剤。
28. 神経変性疾患予防・治療剤である請求項２５記載の抑制剤。
29. アルツハイマー病またはパーキンソン病の予防・治療剤である請求項２５記載の抑制剤。
30. 軽度認知障害または軽症記憶障害の治療薬である請求項２５記載の抑制剤。
31. 請求項１記載の化合物またはその塩を含有してなる神経新生促進剤または神経再生促進剤。
32. 幹細胞および／または神経前駆細胞の増殖・分化促進剤である請求項３１記載の剤。
33. 幹細胞が胚性幹細胞または神経幹細胞である請求項３１記載の剤。
34. 神経幹細胞および／または神経細胞移植における生着・分化促進剤である請求項３１記載の剤。
35. 神経幹細胞および／または神経細胞における増殖・分化促進剤である請求項３１記載の剤。
36. 内因性神経幹細胞の増殖・分化促進剤である請求項３１記載の剤。
37. 中枢神経系疾患の予防・治療用である請求項３１記載の剤。
38. 請求項１記載の化合物またはその塩を含有してなる移植用の神経幹細胞および／または神経前駆細胞の培養時における増殖・分化促進剤。
39. 移植用の神経幹細胞および／または神経前駆細胞の培養時における増殖・分化促進剤としての請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
40. 請求項１記載の化合物またはその塩を含有してなるプロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）活性化剤。
41. パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）またはハンチントン病の予防・治療剤である請求項４０記載のＰＫＢ活性化剤。
42. うつ病、不安症、躁うつ病またはＰＴＳＤ（心的外傷後ストレス障害）の予防・治療剤である請求項４０記載のＰＫＢ活性化剤。
43. 請求項４０記載のＰＫＢ活性化剤のパーキンソン病、アルツハイマー病、ＡＬＳまたはハンチントン病予防・治療剤製造のための使用。
44. 請求項４０記載のＰＫＢ活性化剤の、うつ病、不安症、躁うつ病またはＰＴＳＤ予防・治療剤製造のための使用。
45. 式：
    

    

    （式中、各記号は前記請求項１と同意義である）で表される化合物またはその塩と、式：
    

    

    （式中、Ｌ^１およびＬ^２は脱離基を示し、ＥはＢ環の窒素原子以外の環構成部分鎖を示す）で表される化合物またはその塩とを反応をさせることを特徴とする請求項１記載の化合物またはその塩の製造法。
46. 塩基の存在下に反応させる請求項４５記載の製造法。