JP4336099B2

JP4336099B2 - Ubidecarenone-containing composition

Info

Publication number: JP4336099B2
Application number: JP2002348348A
Authority: JP
Inventors: 保彦佐野; 祥充中島; 浩士後藤
Original assignee: Tokai Capsule Co Ltd
Current assignee: Tokai Capsule Co Ltd
Priority date: 2002-11-29
Filing date: 2002-11-29
Publication date: 2009-09-30
Anticipated expiration: 2022-11-29
Also published as: JP2004182614A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、安定性に優れたユビデカレノン含有組成物及びこれを充填してなるソフトカプセル剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ユビデカレノン、別名コエンザイムＱ₁₀は、ミトコンドリアの電子伝達系構成因子として存在する生理学的成分である。近年、虚血性心疾患、老人性心筋硬化症及び高血圧性心疾患において、ユビデカレノンが欠乏することが明らかにされ、従って、ユビデカレノンを配合した製剤が、心機能の改善に有効な医薬品として、更に栄養剤、栄養補助剤として利用されるに至っている。
【０００３】
ユビデカレノンは、脂溶性薬物であり水にはほとんど溶解せず、融点がほぼ５０℃と低いことから、製剤化において種々の障害、例えばハードカプセルにした場合には、賦形剤に吸着された薬物が保存時に溶融分離するという問題があり、ソフトカプセルにおいては、保存中にユビデカレノンの結晶が析出するという問題が報告されていた。
【０００４】
これに対して、ユビデカレノンに中性油及び界面活性剤を配合して製した組成物が、長期間安定でありソフトカプセル充填用組成物として有用であることが報告されているが（特許文献１参照）、斯かる組成物においても長期間経時的に試験を行うと、ユビデカレノンが析出することがあり、当該析出を防ぐためには基剤油の添加量を増加する必要があり、結果的にカプセルサイズを大きくせざるを得ず、商品価値の低下を招いていた。
【０００５】
【特許文献１】
特公昭６３−３９５６６号公報
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、ユビデカレノンが溶液中又は溶解状態で安定に存在し、長期に保存しても、ユビデカレノンが析出しないユビデカレノン含有組成物及びこれを充填してなるソフトカプセル剤を提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、斯かる実情に鑑み、ユビデカレノンの可溶化に関して鋭意研究を重ねた結果、油剤として中鎖脂肪酸トリグリセリドを用い、且つ溶解補助剤としてクエン酸トリエチルを用いた場合に、ユビデカレノンを良好に可溶化でき、長期間保存してもユビデカレノンの結晶が析出することがなく、ソフトカプセル充填用組成物として有用であることを見出した。
【０００８】
すなわち、本発明は、ユビデカレノン、中鎖脂肪酸トリグリセリド及びクエン酸トリエチルを含有することを特徴とする組成物並びに当該組成物を充填してなるソフトカプセル剤を提供するものである。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明組成物は、ユビデカレノン、中鎖脂肪酸トリグリセリド及びクエン酸トリエチルを含有してなるものであり、ソフトカプセル充填用として用いられる組成物である。
中鎖脂肪酸トリグリセリドは、ユビデカレノンを溶解するための基剤として用いられる油剤である。本発明における中鎖脂肪酸トリグリセリドとしては、炭素数６〜１２の中鎖脂肪酸のグリセリドが好ましく、具体的にはトリカプロン酸グリセリン、トリカプリル酸グリセリン（トリカプリリン）、トリカプリン酸グリセリン、トリラウリン酸グリセリン等が挙げられ、これらは単独でも２種以上の混合物でもよい。このうち特に、炭素数８〜１２の中鎖脂肪酸のグリセリドが好ましく、トリカプリル酸グリセリン、トリ（カプリル・カプリン酸）グリセリン等が好適である。
【００１０】
炭素数が６〜１２の中鎖脂肪酸トリグリセリドを使用することにより、温度が低い条件であっても溶解度の低下がなく、品温を室温に戻すことで再び澄明液なユビデカレノン可溶化液が得られる。これに対して、構成脂肪酸の炭素数が多い植物油等を用いた場合には、温度が低い条件で溶解度が低下し、晶出すると品温を室温に戻しても再溶解しない。
【００１１】
斯かる中鎖脂肪酸トリグリセリドの配合量は、ユビデカレノン１重量部に対して５〜３０重量部が好ましく、それ以上の油性成分を必要としない。特に、カプセルサイズ及び溶解性を考えると、１０〜２５重量部がより好ましい。
３０重量部を超えるとカプセルサイズが大きくなって商品価値を低下させることになり、一方、５重量部未満では溶解性が低下することから好ましくない。
【００１２】
クエン酸トリエチルは、溶解補助剤として添加するものであり、その添加量はユビデカレノン１重量部に対して０．０１重量部以上であればよく、好ましくは０．０１〜２５重量部であり、特に０．１〜１０重量部が好ましい。
０．０１重量部未満では、室温放置後の再溶解性の低下が抑えられず、２５重量部を超えるとカプセルサイズが大きくなることから好ましくない。
【００１３】
本発明の組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で、前記成分以外に防腐剤、着色剤、香料、矯味剤、抗酸化剤、pH調節剤、増粘剤、安定化剤、分散剤、薬効成分（例えばトコフェロール等）等を配合することができる。
【００１４】
本発明に係る組成物は、例えば、中鎖脂肪酸トリグリセリドに適量のクエン酸トリエチルを加え、プロペラ撹拌機等を用いて５０〜６０℃にて加温撹拌し、遮光下でユビデカレノン及び必要に応じてトコフェロール等の任意成分を加え、ホモミキサー等を用いて、５０〜６０℃にて加温溶解撹拌し、遮光下で目視にてユビデカレノン溶解確認後、２００mesh篩過（７５μm）を行い放冷することにより製造することができる。
このように、本発明の組成物は、６０℃以下でユビデカレノンを溶解することができ、高温溶解する必要がないことから、熱分解を起さないという利点がある。
【００１５】
斯くして得られた本発明の組成物は、安定な溶液であり、保存環境の変化によっても結晶が析出することがない。
そして、斯かる組成物を、従来用いられているソフトカプセルの製法、例えばロータリー式全自動ソフトカプセル成型機を用いた打ち抜き法、二枚のゼラチンシート間に内容物を入れ金型で両面から圧縮して打ち抜く平板法或いは二重ノズルを用いた滴下法（シームレスカプセル等）等を用いて、カプセル皮膜に充填し、成型、乾燥することにより、ソフトカプセル剤とすることができる。
【００１６】
【実施例】
実施例１本発明組成物の製造
（１）組成物Ａ
中鎖脂肪酸トリグリセリド（「ミグリオール８１２」、ミツバ貿易社製）２３重量部にクエン酸トリエチル１重量部を加えプロペラ撹拌機を用いて加温撹拌し、品温５０±２℃を確認後遮光下でユビデカレノン１重量部を加えホモミキサーを用いて加温溶解撹拌を行う（この時の品温は６０℃以下）。遮光下で目視にてユビデカレノン溶解確認後２００mesh篩過（７５μm）を行い放冷し、ソフトカプセル充填用組成物Ａを得た。
【００１７】
（２）組成物Ｂ
中鎖脂肪酸トリグリセリド（「ミグリオール８１２」、ミツバ貿易社製）１９重量部にクエン酸トリエチル５重量部を加え、（１）と同様にしてソフトカプセル充填用組成物Ｂを得た。
【００１８】
（３）組成物Ｃ
中鎖脂肪酸トリグリセリド（「ミグリオール８１２」、ミツバ貿易社製）１４重量部にクエン酸トリエチル１０重量部を加え、（１）と同様にしてソフトカプセル充填用組成物Ｃを得た。
【００１９】
（４）組成物Ｄ
中鎖脂肪酸トリグリセリド（「トリカプリリン」、尼崎合成化学社製）１４重量部にクエン酸トリエチル１０重量部を加え、（１）と同様にしてソフトカプセル充填用組成物Ｄを得た。
【００２０】
実施例２ソフトカプセル剤の製造
（１）ゼラチン１００重量部、可塑剤として濃グリセリン２０重量部、Ｄ−ソルビトール液２０重量部、遮光を目的として食用黄色５号（「サンセットイエローＦＣＦ」、三栄源・エフ・エフ・アイ社製）０．１４重量部、精製水１００重量部を加え加温溶解撹拌し、ソフトカプセル充填用ゼラチン調製液とした。
【００２１】
（２）実施例１で得られた、組成物Ａ〜Ｃを用い、ロータリー式カプセル自動機を用いて充填を行った。すなわち、対向方向に回転する一対の円筒型カプセル形成用金型間に、（１）で調製した２枚のゼラチンシートを供給しカプセル形成用金型の圧着により連続的にソフトカプセル剤Ａ〜Ｃの製造を行った。
【００２２】
実施例３再溶解性の評価
実施例１で得られた組成物Ａ〜Ｃについて、ガラスビン密栓した後、冷蔵庫（０〜５℃）で３０日間保存し、室温放置後の再溶解性を調べた。
尚、比較として同様に表１に示す組成物Ｅ〜Ｈを製造し、同様に評価した。結果を表１に併せて示す。
【００２３】
【表１】

【００２４】
これより、本発明の組成物は、中鎖脂肪酸トリグリセリドとクエン酸トリエチルとの相乗効果により溶解度が一定に保たれ、低温化で晶出しても室温で再溶解した。
【００２５】
実施例４
実施例１で得られた組成物Ａ〜Ｃを充填したソフトカプセル剤Ａ〜Ｃについてその安定性（晶出性）を確認した。結果を表２に示す。
【００２６】
【表２】

【００２７】
組成物Ａ〜Ｃは、ソフトカプセル化後においても優れた再溶解性を有する安定性の高い組成物であることが明らかである。
【００２８】
【発明の効果】
本発明の組成物によれば、ユビデカレノンの溶液中又は溶解状態における安定性が確保され、これを用いることにより、医薬品、食品として有用な、良好な安定性を有し且つ小サイズのユビデカレノン含有ソフトカプセル剤を提供することができる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a ubidecalenone-containing composition having excellent stability and a soft capsule formed by filling the same.
[0002]
[Prior art]
Ubidecarenone, also known as coenzyme Q ₁₀ is a physiological component present as electron transport system configuration factors mitochondria. In recent years, it has been clarified that ubidecalenone is deficient in ischemic heart disease, senile myocardial sclerosis and hypertensive heart disease. Therefore, a preparation containing ubidecarenone is further nutritional as an effective drug for improving cardiac function. It has been used as a medicine and nutritional supplement.
[0003]
Since ubidecarenone is a fat-soluble drug and hardly dissolves in water, and its melting point is as low as about 50 ° C., various obstacles in formulation such as hard capsules, the drug adsorbed on the excipient There has been a problem of melting and separating during storage, and in soft capsules, there has been reported a problem that ubidecalenone crystals precipitate during storage.
[0004]
On the other hand, it has been reported that a composition prepared by blending neutral oil and a surfactant with ubidecarenone is stable for a long period of time and is useful as a soft capsule filling composition (see Patent Document 1). ), Even when such a composition is tested over time for a long time, ubidecarenone may precipitate, and in order to prevent the precipitation, it is necessary to increase the amount of base oil added, resulting in a capsule size Inevitably had to increase the value of the product.
[0005]
[Patent Document 1]
Japanese Patent Publication No. 63-39566 [0006]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a ubidecalenone-containing composition in which ubidecalenone is stably present in a solution or in a dissolved state, and ubidecalenone does not precipitate even when stored for a long period of time, and a soft capsule formed by filling the same.
[0007]
[Means for Solving the Problems]
In view of such circumstances, the present inventors have conducted extensive research on solubilization of ubidecarenone, and as a result, when using medium-chain fatty acid triglyceride as an oil agent and triethyl citrate as a solubilizing agent, ubidecalenone is excellent. It was found that ubidecalenone crystals do not precipitate even after long-term storage, and are useful as a soft capsule filling composition.
[0008]
That is, the present invention provides a composition containing ubidecarenone, medium-chain fatty acid triglyceride and triethyl citrate, and a soft capsule filled with the composition.
[0009]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The composition of the present invention contains ubidecarenone, medium chain fatty acid triglyceride and triethyl citrate, and is a composition used for filling soft capsules.
Medium chain fatty acid triglyceride is an oil used as a base for dissolving ubidecarenone. The medium chain fatty acid triglyceride in the present invention is preferably a glyceride of medium chain fatty acid having 6 to 12 carbon atoms, specifically, glycerin tricaproate, glyceryl tricaprylate (tricaprylin), glyceryl tricaprate, glyceryl trilaurate and the like. These may be used alone or as a mixture of two or more. Of these, glycerides of medium chain fatty acids having 8 to 12 carbon atoms are particularly preferred, and glycerin tricaprylate, tri (caprylic / capric acid) glycerin, and the like are preferred.
[0010]
By using medium chain fatty acid triglycerides having 6 to 12 carbon atoms, there is no decrease in solubility even under low temperature conditions, and a clear ubidecalenone solubilized solution can be obtained again by returning the product temperature to room temperature. . On the other hand, when a vegetable oil or the like having a large number of carbon atoms in the constituent fatty acid is used, the solubility is lowered under a low temperature condition, and once crystallized, it does not re-dissolve even when the product temperature is returned to room temperature.
[0011]
The blending amount of such medium chain fatty acid triglycerides is preferably 5 to 30 parts by weight per 1 part by weight of ubidecarenone, and does not require any more oily components. In particular, considering the capsule size and solubility, 10 to 25 parts by weight is more preferable.
If it exceeds 30 parts by weight, the capsule size becomes large and the commercial value is lowered. On the other hand, if it is less than 5 parts by weight, the solubility is lowered, which is not preferable.
[0012]
Triethyl citrate is added as a solubilizing agent, and the amount added may be 0.01 parts by weight or more, preferably 0.01 to 25 parts by weight, especially 1 part by weight of ubidecarenone. 0.1-10 weight part is preferable.
If it is less than 0.01 part by weight, the decrease in re-solubility after standing at room temperature cannot be suppressed, and if it exceeds 25 parts by weight, the capsule size is undesirably increased.
[0013]
In the composition of the present invention, as long as the effects of the present invention are not impaired, preservatives, colorants, fragrances, flavoring agents, antioxidants, pH adjusters, thickeners, stabilizers, dispersions in addition to the above components An agent, a medicinal component (for example, tocopherol etc.), etc. can be mix | blended.
[0014]
The composition according to the present invention includes, for example, an appropriate amount of triethyl citrate to medium-chain fatty acid triglyceride, and is heated and stirred at 50 to 60 ° C. using a propeller stirrer and the like. Add optional components such as tocopherol, heat and dissolve at 50-60 ° C using a homomixer, etc., and after confirming dissolution of ubidecarenone visually in the dark, perform 200 mesh sieving (75 μm) and allow to cool. Can be manufactured.
As described above, the composition of the present invention can dissolve ubidecarenone at 60 ° C. or lower and does not need to be melted at a high temperature, and thus has an advantage of not causing thermal decomposition.
[0015]
The composition of the present invention thus obtained is a stable solution, and crystals do not precipitate even when the storage environment changes.
Then, such a composition is produced by a conventional soft capsule manufacturing method, for example, a punching method using a rotary fully automatic soft capsule molding machine, and the contents are inserted between two gelatin sheets and compressed from both sides with a mold. By using a flat plate method for punching or a dropping method (seamless capsule or the like) using a double nozzle, etc., the capsule film can be filled, molded and dried to obtain a soft capsule.
[0016]
【Example】
Example 1 Production of the composition of the present invention (1) Composition A
Add 1 part by weight of triethyl citrate to 23 parts by weight of medium-chain fatty acid triglyceride (“Miglyol 812”, manufactured by Mitsuba Trading Co., Ltd.) and heat and stir using a propeller stirrer. Add 1 part by weight of ubidecarenone and heat and dissolve and stir using a homomixer (the product temperature at this time is 60 ° C. or lower). After confirming dissolution of ubidecarenone visually under shading, 200 mesh sieving (75 μm) was performed and the mixture was allowed to cool to obtain soft capsule filling composition A.
[0017]
(2) Composition B
5 parts by weight of triethyl citrate was added to 19 parts by weight of medium chain fatty acid triglyceride (“Miglyol 812”, manufactured by Mitsuba Trading Co., Ltd.), and a soft capsule filling composition B was obtained in the same manner as (1).
[0018]
(3) Composition C
10 parts by weight of triethyl citrate was added to 14 parts by weight of medium-chain fatty acid triglyceride (“Miglyol 812”, manufactured by Mitsuba Trading Co., Ltd.) to obtain a soft capsule filling composition C in the same manner as (1).
[0019]
(4) Composition D
10 parts by weight of triethyl citrate was added to 14 parts by weight of medium-chain fatty acid triglyceride (“Tricaprylin”, manufactured by Kashiwazaki Synthetic Chemical Co., Ltd.) to obtain soft capsule filling composition D in the same manner as (1).
[0020]
Example 2 Production of Soft Capsule (1) 100 parts by weight of gelatin, 20 parts by weight of concentrated glycerin as a plasticizer, 20 parts by weight of D-sorbitol solution, Edible Yellow No. 5 (“Sunset Yellow FCF”, Saneigen for the purpose of shading) (Made by FFI Co., Ltd.) 0.14 parts by weight and 100 parts by weight of purified water were added, heated, dissolved and stirred to obtain a gelatin preparation solution for soft capsule filling.
[0021]
(2) The compositions A to C obtained in Example 1 were used for filling using a rotary capsule automatic machine. That is, the two gelatin sheets prepared in (1) are supplied between a pair of cylindrical capsule-forming molds rotating in the opposite direction, and the soft capsules A to C are continuously applied by pressing the capsule-forming molds. Manufactured.
[0022]
Example 3 Evaluation of Resolubility Composition A to C obtained in Example 1 was sealed in a glass bottle and stored in a refrigerator (0 to 5 ° C) for 30 days, and the resolubility after standing at room temperature was examined. .
For comparison, compositions E to H shown in Table 1 were similarly produced and evaluated in the same manner. The results are also shown in Table 1.
[0023]
[Table 1]

[0024]
As a result, the composition of the present invention was kept at a constant solubility due to the synergistic effect of the medium-chain fatty acid triglyceride and triethyl citrate, and re-dissolved at room temperature even when crystallized at a low temperature.
[0025]
Example 4
The stability (crystallization property) of the soft capsules A to C filled with the compositions A to C obtained in Example 1 was confirmed. The results are shown in Table 2.
[0026]
[Table 2]

[0027]
It is clear that the compositions A to C are highly stable compositions having excellent re-dissolvability even after soft encapsulation.
[0028]
【The invention's effect】
According to the composition of the present invention, stability of ubidecalenone in a solution or in a dissolved state is ensured, and by using this, ubidecalenone-containing soft capsules having good stability and useful as pharmaceuticals and foods are used. An agent can be provided.

Claims

A soft capsule-filling solution composition comprising ubidecarenone, medium-chain fatty acid triglyceride, and triethyl citrate.

The composition according to claim 1, comprising 5 to 30 parts by weight of a medium chain fatty acid triglyceride and 0.01 to 25 parts by weight of triethyl citrate per 1 part by weight of ubidecarenone.

A soft capsule formed by filling the composition according to claim 1 or 2.