JP4329936B2 - 高強度超音波使用による結晶性物質の製造 - Google Patents
高強度超音波使用による結晶性物質の製造 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4329936B2 JP4329936B2 JP2004508925A JP2004508925A JP4329936B2 JP 4329936 B2 JP4329936 B2 JP 4329936B2 JP 2004508925 A JP2004508925 A JP 2004508925A JP 2004508925 A JP2004508925 A JP 2004508925A JP 4329936 B2 JP4329936 B2 JP 4329936B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- solution
- ultrasound
- frequency
- transducers
- ultrasonic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 38
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 claims description 2
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 abstract description 8
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 abstract description 6
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 abstract description 6
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 abstract description 6
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 4
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 2
- 239000002923 metal particle Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010013911 Dysgeusia Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003749 cleanliness Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 235000013615 non-nutritive sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D9/00—Crystallisation
- B01D9/0004—Crystallisation cooling by heat exchange
- B01D9/0013—Crystallisation cooling by heat exchange by indirect heat exchange
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D9/00—Crystallisation
- B01D9/0036—Crystallisation on to a bed of product crystals; Seeding
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D9/00—Crystallisation
- B01D9/0063—Control or regulation
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D9/00—Crystallisation
- B01D9/0081—Use of vibrations, e.g. ultrasound
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
- C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
- C07K5/06121—Asp- or Asn-amino acid the second amino acid being aromatic or cycloaliphatic
- C07K5/0613—Aspartame
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T117/00—Single-crystal, oriented-crystal, and epitaxy growth processes; non-coating apparatus therefor
- Y10T117/10—Apparatus
- Y10T117/1024—Apparatus for crystallization from liquid or supercritical state
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T117/00—Single-crystal, oriented-crystal, and epitaxy growth processes; non-coating apparatus therefor
- Y10T117/10—Apparatus
- Y10T117/1024—Apparatus for crystallization from liquid or supercritical state
- Y10T117/1028—Crucibleless apparatus having means providing movement of discrete droplets or solid particles to thin-film precursor [e.g., Verneuil method]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Thermal Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
- Disintegrating Or Milling (AREA)
- Transducers For Ultrasonic Waves (AREA)
Description
本発明は、医薬で使用するのに適したものであり得る物質の、結晶化方法に関するものである。
過飽和溶液中で核形成を誘発し、結果的に結晶化を引起すために、高強度の超音波を使用することは公知であり、またそのための装置は、例えばGB 2,276,567Aに記載されている。このようにして核形成を誘発することは、極めて純粋な結晶性生成物を、無菌環境内で製造しようとする場合には、特に有益である。というのは、該溶液の純度および該容器表面の清浄度が、結晶生成核が存在しないことを意味するからである。幾つかの化合物は、医薬において使用するのに適しているが、結晶化することが極めて困難であることが分かっている。この問題は、特に二糖類、例えばD-グルコースまたはD-キシロースに関係がある。同様な問題は、他の有機化合物、例えばアスパラギン酸、および化合物：α-L-アスパルチル-L-フェニルアラニンメチルエステル(アスパルテーム)等についても起る。しばしば、このような化合物の飽和溶液に結晶改良剤を添加して、結晶生成を促進する必要があることが分かっている。というのは、飽和溶液は、結晶化が起る前に、飽和温度をかなり下回る温度まで冷却する必要があるからであり、幾つかの有機物質については、この過冷却は100℃程度であり得る。即ち、過飽和溶液は、長時間に渡り準安定状態に維持することができ、該期間は数ヶ月であり得る。飽和溶液に超音波を印加するための、浸漬された超音波プローブまたはホーン(horn)の使用は、一般的であるが、該ホーンの表面において幾分かのキャビテーションが発生することが分かっており、このキャビテーションは、該ホーンの僅かな侵食およびその結果としての極めて小さな(即ち、径約0.1mm)金属粒子の生成をもたらし、結局この方法は、医薬成分として使用するための、結晶性物質を生成する際に容認されることはないであろう。
従って、本発明は、結晶性物質の製法を提供することを目的としており、該方法は、該物質の飽和溶液を製造する工程、該溶液が過飽和状態となるように、この溶液の温度を変える工程、および該溶液に高強度の超音波を照射する工程を含み、該超音波の周波数を、ある周波数範囲に渡って走査することを特徴とする。
例えば、19.5〜20.5kHzなる範囲内で変動する周波数にてシグナルを発生するように、作動されたトランスデューサにより、超音波を発生させることができ、また異なるトランスデューサから発生するシグナルは、相互に独立に変えることができる。この周波数は、これら限界の範囲内で、(時間と共に)正弦曲線的に変えることができ、あるいは鋸歯状に変えることも可能である。この変調の周波数は、例えば2〜50Hzなる範囲内、典型的には5〜15Hzなる範囲であり得る。該超音波周波数の変更は、上記結晶化法を改善することが分かった。
好ましくは、該超音波を、該溶液が過飽和状態にある間、かつ結晶が生成されるまでの期間だけ印加し、次いで該溶液中の結晶を、超音波の印加無しに成長させる。好ましくは、該超音波は、10秒以下、例えば2〜3秒間適用される。最も好ましくは、この超音波は、短期間、即ち5秒未満適用され、次いで該溶液を結晶が生成されたか否かを知るために検査し、結晶が生成していない場合には、該超音波を再度短期間に渡り印加することができ、該溶液は、再度検査される。これを、結晶が出現するまで繰返し、その後は、もはや超音波を印加しない。さらに、該超音波の適用後に、この溶液を徐々に冷却すると、該超音波のインソネーション(insonation)中に生成した該結晶が成長するであろう。従って、この方法は大きな結晶への成長を可能とする。
もう一つの方法においては、このような短期間の超音波照射を、該溶液の冷却中ずっと、ある間隔で印加することができ、これは、該結晶が凝集する傾向にある場合に、適している。というのは、該短期間の超音波照射が、該凝集体を破壊するからである。あるいはまた、該超音波は、冷却中連続的に印加することができ、これは核生成を生じる傾向にあり、従って極めて小さな結晶の生成に導く可能性がある。
該超音波は、容器内の該過飽和溶液に、周辺方向および長手方向両方に伸びる、該容器壁にアレイ状に取り付けられた複数のトランスデューサを用いて印加され、各トランスデューサは、該トランスデューサが3 W/cm2以下で照射するように、シグナル発生器に接続されており、これらトランスデューサは相互に十分に近接しており、かつ該トランスデューサの数は、該容器内の出力の散逸を、25〜150 W/Lなる範囲内とするのに十分に多いものである。ここで与えられる出力の値は、比較的容易に測定されることから、該トランスデューサに加えられる電気的出力の値である。このような照射容器は、WO 00/35579に記載されている。驚いたことに、このような容器を用いた場合、その壁表面上でのキャビテーションは全く観測されず、従って該壁の侵食およびその結果としての金属小粒子の生成をもたらさないことが分かっている。この方法で作られた結晶性物質は、添加剤が必要とされず、該結晶化の手順が汚染物質を導入しないので、極めて純粋であり得、従って食品用途および医薬品用途両者にとって、適したものとなる。
該超音波の集中が、確実に起きないようにすることが望ましく、またこれは隣接するトランスデューサ群を連続的にエネルギー印加することにより、達成できる。該容器が円筒状である場合、直径的に対向するトランスデューサを、同時にエネルギー印加しないことが、特に好ましい。該超音波集中の回避は、また隣接するトランスデューサまたはトランスデューサの隣接群を、異なる周波数でエネルギー印加することによっても、達成することができ、また特に各トランスデューサまたはトランスデューサ群を、ある限られた範囲に渡り、例えば19.5〜20.5Hzなる範囲で、エネルギー印加すべき周波数を変更することにより、この利益を得ることができる。
以下、本発明を、例示のみの目的で、バッチ式結晶化照射装置の断面図を示す、添付図面を参照しつつ、更に詳細にかつ具体的に説明する。
該添付図を参照すると、バッチ式結晶化照射装置10は、内径0.31mおよび壁厚み2mmのステンレススチール製容器12を含む。その壁の外側には、正方形アレイ状態で密に充填された、60個のトランスデューサモジュール14が取り付けられている。各トランスデューサモジュール14は、20KHzにて共鳴する50Wピエゾ電気トランスデューサ16を含み、これは円錐形状にフレアを持つチタン製結合ブロック18に取り付けられ、該ブロックにより該トランスデューサが、該壁に取り付けられ、各ブロックの幅広の端部部分の径は、63mmである。これらトランスデューサモジュールは、各々12個のモジュール14を含む、5つの周辺部リングを画成し、該結合ブロック18の中心は、82mmの正方形ピッチ上にある。この照射装置10には、また3つのシグナル発生器20(1個のみを図示した)が組み込まれ、その各々は隣接する長手方向の列の対および該第一の対からその周囲の1/3離れた列の、もう一つのこのような対として、該トランスデューサ16を駆動する。
該添付図を参照すると、バッチ式結晶化照射装置10は、内径0.31mおよび壁厚み2mmのステンレススチール製容器12を含む。その壁の外側には、正方形アレイ状態で密に充填された、60個のトランスデューサモジュール14が取り付けられている。各トランスデューサモジュール14は、20KHzにて共鳴する50Wピエゾ電気トランスデューサ16を含み、これは円錐形状にフレアを持つチタン製結合ブロック18に取り付けられ、該ブロックにより該トランスデューサが、該壁に取り付けられ、各ブロックの幅広の端部部分の径は、63mmである。これらトランスデューサモジュールは、各々12個のモジュール14を含む、5つの周辺部リングを画成し、該結合ブロック18の中心は、82mmの正方形ピッチ上にある。この照射装置10には、また3つのシグナル発生器20(1個のみを図示した)が組み込まれ、その各々は隣接する長手方向の列の対および該第一の対からその周囲の1/3離れた列の、もう一つのこのような対として、該トランスデューサ16を駆動する。
該照射装置10の使用に際して、該容器12は溶液で満たされ、該容器の温度は、冷却ジャケット22を使用して、徐々に下げられ(この温度が低下するにつれて、溶解度が減少するものと仮定して)、かつ該容器12の内容物は撹拌される。結果的に、該溶液は飽和状態となり、次いで過飽和状態となる。この温度が、飽和が起る温度よりも約10℃低い場合、該トランスデューサが、短期間に渡ってエネルギー印加され、各々の発生器20は、連続的に0.8秒間エネルギー印加される。各トランスデューサは、50Wにて径3mmの円上を照射(即ち、照射強度1.6W/cm2)する。この超音波のエネルギーは、該容器12の円筒状体積全体(約31 L)に渡り散逸し、結果としてこれら全てのトランスデューサ16が同時にエネルギー印加された場合には、出力密度は、約100W/Lとなる。超音波の集中を回避するために、任意の一時点において、単一のシグナル発生器20のみに、エネルギーを印加する。従って、エネルギーの投入量は約33W/Lである。0.8秒後に、別の発生器20にエネルギーを印加し、以下同様に行う。2.4秒後には、各トランスデューサがエネルギー印加され、また超音波の適用を終了する。次に、何らかの結晶が生成されたか否かを知るために、該容器12の内容物を検査する。結晶が全く存在しない場合には、この活性化の手順を繰り返す。一旦結晶が観測されたら、超音波の適用を終了し、該容器12の温度を徐々に下げる。
該内容物が活性化された場合に、該シグナル発生器20は、19.5〜20.5Hzなる範囲内で変動する周波数にて、シグナルを発生し、異なるシグナル発生器20由来のシグナルは、各々独立に変動する。各シグナル発生器20の周波数は、時間と共に正弦曲線的に上記周波数限界内で変動し、例えば周波数10Hzのシグナルを発生する。
この照射装置10を用いた場合、その出力強度は、該壁の表面にてキャビテーションを起こさない、即ち該容器12の侵食を起こさないような出力強度である。それにも拘らず、その出力密度は、飽和溶液中における核生成を保証するのに十分である。
この照射装置10を用いた場合、その出力強度は、該壁の表面にてキャビテーションを起こさない、即ち該容器12の侵食を起こさないような出力強度である。それにも拘らず、その出力密度は、飽和溶液中における核生成を保証するのに十分である。
結晶化に及ぼす超音波の効果を検討するための実験を、以下のように行った。水10ml当たり25gのD-キシロースを含む水性溶液を調製したが、これは50℃にて飽和するはずである。次いで、この溶液を、0.2K/分なる速度にて、20℃まで冷却し、得られた固体生成物を分離並びに単離した。コントロールとして、一例においては、該トランスデューサ14に、エネルギー印加しなかったが、この場合には、温度が36℃に降下するまで、結晶は出現しなかった。該トランスデューサ14を、2分間に渡りエネルギー印加した場合、初めの温度は46℃であり、次いで結晶が43℃にて出現した。該トランスデューサ14を、連続的にエネルギー印加した場合、初めの温度は50℃であり、次いで得られる結晶は極めて微細であり、サイズに関する情報は得られなかった。以下の表1には、固体が最初に出現した温度Tを与え、また様々な累積％(質量基準)に関する、結晶サイズ(μm単位)を示すことにより、結晶サイズ分布に及ぼす効果をも示す：
該溶液は50℃にて飽和するので、理想的には、結晶化は、該溶液温度が50℃以下に降下するや否や開始するはずである。短時間に渡る超音波の適用は、該溶液の準安定ゾーンの幅を、ほんの約7K(超音波が存在しない場合における約14Kと比較して)まで、大幅に減じる。また、この超音波の適用は、生成する結晶のサイズにおける有意な増加を与える。超音波の連続的な適用は、この準安定ゾーンの幅を、約4Kまで、更に一層低下する。
この特定の実験において使用されたこれら条件は、本発明の方法と正確に対応していないことを理解すべきであるが、これらの結果は、短時間の超音波照射前に、該溶液を約43℃まで冷却することが適当であろうことを示している。
この特定の実験において使用されたこれら条件は、本発明の方法と正確に対応していないことを理解すべきであるが、これらの結果は、短時間の超音波照射前に、該溶液を約43℃まで冷却することが適当であろうことを示している。
本発明を実施するに際して、短時間の超音波照射を行う前に、該溶液を冷却すべき温度は該物質、該溶媒および濃度に依存して、異なる溶液に対しては、異なっており、またその結果として実験的に見出す必要があるであろう。該溶液は、先ずこれを冷却しつつ、連続的な超音波照射にかけ、かつ結晶が生成する温度(T、これは上記実施例では46℃であった)を観測する。次いで、更にテストして、Tの上下数℃なる範囲の様々な温度まで、該溶液を冷却し、超音波の短時間のパルスを印加した際の、結晶が生成する最大温度を見付け出す。典型的には、この結晶生成の最大温度は、連続的な超音波照射について観測される温度Tの±5Kなる範囲内にある。
アスパルテームは、α-ジペプチドエステル、L-アスパルチル-L-フェニルアラニンメチルエステルであり、かつ重要な合成低カロリー甘味料である。これは、砂糖の約200倍の甘味を持ち、かつ苦味のある後味を残さず、従って広範囲に渡る製品において利用されている。しかし、結晶性改良剤を用いること無しに、特に水性溶液から結晶化することは困難である。驚いたことに、本発明の方法を用いた場合、水性溶液から直接、満足できるアスパルテームの結晶を製造できることを見出した。加温した純水中に、アスパルテームを溶解した飽和溶液を調製し、これを該容器12に入れる。この溶液の温度を、徐々に飽和となる温度の約10K以下まで冷却し、短時間(例えば、2.4秒間)に渡り、上記のように超音波照射に付す。次いで、この溶液を検査し、この超音波照射の結果として結晶が生成した場合には、該容器の温度を、数時間の期間を掛けて、室温まで徐々に下げる。
この方法が、100〜250μmなる範囲のサイズを持つアスパルテーム結晶を生成することを見出した。この結晶は、例えば濾過により、容易に残りの液体から分離される。添加物に対する必要性を排除することにより、該生成物の純度が保証される。
この方法が、100〜250μmなる範囲のサイズを持つアスパルテーム結晶を生成することを見出した。この結晶は、例えば濾過により、容易に残りの液体から分離される。添加物に対する必要性を排除することにより、該生成物の純度が保証される。
該超音波照射の結果として結晶が生成したか否かをチェックするための検査は、該溶液に光を当てた状態での、肉眼による検査であり得る。というのは、小さな結晶が光輝を放つからである。
この方法が、別の装置を用いても応用でき、またバッチ式ではなく、寧ろ連続的に応用できることを理解すべきである。例えば、飽和溶液を、温度を徐々に下げたダクトに沿って流動させる。ここで、該ダクトは、該溶液が適当な温度に達する位置に、流通式の超音波照射モジュールを備えており、従って該溶液は、該モジュールを通過する際に短時間、超音波照射される。この場合、該超音波照射モジュールの該トランスデューサは、連続的にまたはパルスモードで作動させることができる。
この方法が、別の装置を用いても応用でき、またバッチ式ではなく、寧ろ連続的に応用できることを理解すべきである。例えば、飽和溶液を、温度を徐々に下げたダクトに沿って流動させる。ここで、該ダクトは、該溶液が適当な温度に達する位置に、流通式の超音波照射モジュールを備えており、従って該溶液は、該モジュールを通過する際に短時間、超音波照射される。この場合、該超音波照射モジュールの該トランスデューサは、連続的にまたはパルスモードで作動させることができる。
もう一つの応用として、飽和溶液を、結晶が生成するように超音波処理し(insonated)、次いで大容量の溶液に添加して、該結晶を、この全容積の溶液の種結晶として作用させることも可能である。例えば、結晶化タンク内に、4000Lの飽和溶液があり、これを徐々に冷却するか、あるいはこれに貧溶媒(anti-solvent)を添加する。これが十分な過飽和状態に達したら、少量(例えば、40L)の溶液を、タンクと同一の温度にて、照射チャンバーに移し(例えば、パイプを通して吸い上げる)、そこで結晶を生成するように超音波処理に掛け、次いでこれを該タンクに戻す。結晶が生成されなかった場合には、この作業を繰り返すことができる。結果的に、この溶液全体が種結晶を与える。
Claims (9)
- 結晶性物質の製法であって、該物質の飽和溶液を製造する工程、該溶液が過飽和状態となるように、この溶液の温度を変える工程、および該溶液に高強度の超音波を照射する工程を含み、該超音波の周波数を、ある周波数範囲に渡って走査することを特徴とする、上記製法。
- 該超音波の周波数を、上記範囲に渡り、正弦曲線状に変化させる、請求項１記載の方法。
- 上記範囲内の最高周波数と最小周波数との差が、平均超音波周波数の10％未満である、請求項１または２記載の方法。
- 該超音波が、複数のシグナル発生器によってエネルギー印加される、複数のトランスデューサにより発生され、かつ異なるシグナル発生器由来の超音波シグナルの周波数が、相互に独立に変動する、請求項１〜３の何れか１項に記載の方法。
- 該超音波を、該溶液が過飽和状態にある間のみ印加し、かつ結晶が生成されるまで印加し、次いで該溶液中の該結晶を、照射なしに成長させる、上記請求項１〜４の何れか１項に記載の方法。
- 該溶液を、10秒未満の期間、超音波印加処理にかける、請求項５記載の方法。
- 該超音波が、容器内の該過飽和溶液に、周辺方向および長手方向両方に伸びる、該容器壁にアレイ状に取り付けられた複数のトランスデューサを用いて与えられ、各トランスデューサは、該トランスデューサが3 W/cm2以下で照射するように、シグナル発生器に接続されており、これらトランスデューサは相互に十分に近接しており、かつ該トランスデューサの数は、該容器内の出力の散逸を、25〜150 W/Lなる範囲内とするのに十分に高い、上記請求項１〜７の何れか１項に記載の方法。
- 隣接するトランスデューサ群が、連続してエネルギー印加される、請求項７記載の方法。
- 該隣接するトランスデューサまたは隣接するトランスデューサ群が、異なる平均周波数でエネルギー印加される、請求項７または８記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0212626.6A GB0212626D0 (en) | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Production of crystalline ingredients |
| GB0302555A GB0302555D0 (en) | 2003-02-05 | 2003-02-05 | Production of Crystalline materials |
| PCT/GB2003/002017 WO2003101578A1 (en) | 2002-05-31 | 2003-05-13 | Production of crystalline materials by using high intensity ultrasound |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2005527368A JP2005527368A (ja) | 2005-09-15 |
| JP4329936B2 true JP4329936B2 (ja) | 2009-09-09 |
Family
ID=29713390
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2004508925A Expired - Fee Related JP4329936B2 (ja) | 2002-05-31 | 2003-05-13 | 高強度超音波使用による結晶性物質の製造 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7357835B2 (ja) |
| EP (1) | EP1509301B1 (ja) |
| JP (1) | JP4329936B2 (ja) |
| CN (1) | CN100342939C (ja) |
| AT (1) | ATE350121T1 (ja) |
| AU (1) | AU2003230006B2 (ja) |
| BR (1) | BR0311332A (ja) |
| CA (1) | CA2485941C (ja) |
| DE (1) | DE60310923T2 (ja) |
| DK (1) | DK1509301T3 (ja) |
| ES (1) | ES2279109T3 (ja) |
| IL (1) | IL165135A (ja) |
| MX (1) | MXPA04011508A (ja) |
| NO (1) | NO20045574L (ja) |
| NZ (1) | NZ536716A (ja) |
| OA (1) | OA12826A (ja) |
| PT (1) | PT1509301E (ja) |
| WO (1) | WO2003101578A1 (ja) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7244307B2 (en) * | 2002-05-31 | 2007-07-17 | Accentus Plc | Production of crystalline materials by using high intensity ultrasound |
| GB0405108D0 (en) * | 2004-03-06 | 2004-04-07 | Accentus Plc | Removal of sodium oxalate from a bayer liquor |
| GB0413511D0 (en) * | 2004-06-17 | 2004-07-21 | Accentus Plc | Precipitation of gibbsite from a bayer liquor |
| GB0415237D0 (en) * | 2004-07-07 | 2004-08-11 | Accentus Plc | Formation of sugar coatings |
| GB0415227D0 (en) * | 2004-07-07 | 2004-08-11 | Accentus Plc | Precipitation of silica in a Bayer process |
| GB0503193D0 (en) * | 2005-02-16 | 2005-03-23 | Accentus Plc | Ultrasonic treatment plant |
| US7597148B2 (en) * | 2005-05-13 | 2009-10-06 | Baker Hughes Incorporated | Formation and control of gas hydrates |
| EP1782797A1 (en) * | 2005-11-02 | 2007-05-09 | Pharmatex Italia Srl | Process for the preparation of sterile powdered pharmaceutical compounds. |
| GB0524823D0 (en) * | 2005-12-06 | 2006-01-11 | Accentus Plc | Removal of contaminants from a bayer liquor |
| GB0821419D0 (en) * | 2008-11-24 | 2008-12-31 | Bio Sep Ltd | Processing of biomass |
| US9005686B2 (en) * | 2009-05-14 | 2015-04-14 | Cavitus Pty Ltd | Density modification |
| US7999135B2 (en) | 2009-07-21 | 2011-08-16 | Ge Healthcare As | Crystallization of iodixanol using ultrasound |
| EP2399658A1 (en) | 2010-06-24 | 2011-12-28 | Biosyn Arzneimittel GmbH | Method for producing pharmacologically pure crystals |
| EP2500072A1 (en) | 2011-03-15 | 2012-09-19 | LEK Pharmaceuticals d.d. | A novel process of residual solvent removal |
| US20140031557A1 (en) * | 2011-04-18 | 2014-01-30 | Hefeibeinie Medical Technology Company, Ltd. | Method for purification of calcium channel blockers of dihydorpyridine type and preparation of nanoparticles thereof |
| CN105431223B (zh) | 2013-07-03 | 2018-11-23 | 安德里亚·卡多尼 | 用于混合液体和多相介质的超声系统和方法 |
| US10604730B2 (en) * | 2015-10-16 | 2020-03-31 | Terressentia Corporation | Alcoholic beverage maturing device |
| CN107008028B (zh) * | 2017-05-22 | 2023-09-08 | 天津晶润锐拓科技发展有限公司 | 一种通过超声波控制结晶成核过程的结晶器 |
| WO2019103667A1 (en) * | 2017-11-22 | 2019-05-31 | Aak Ab (Publ) | Process for dry fractionation of a palm oil olein |
| CN107963929A (zh) * | 2017-12-05 | 2018-04-27 | 上海永通化工有限公司 | 一种植物营养元素结晶体及其制备方法 |
| CN110354528B (zh) * | 2019-08-21 | 2021-11-19 | 贺剑 | 溶液结晶系统及促进溶液结晶的方法 |
| EP3925932A1 (en) | 2020-06-17 | 2021-12-22 | Biosyn Arzneimittel GmbH | Contained production of pharmaceutically pure crystals |
| CN113521791A (zh) * | 2021-06-23 | 2021-10-22 | 福建江夏学院 | 一种光电半导体薄膜的超声波振荡制备装置 |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1347350A (en) * | 1918-02-26 | 1920-07-20 | Gen Electric | Crystal production |
| US2876083A (en) * | 1953-06-29 | 1959-03-03 | Prietl Franz | Process of producing crystals from particles of crystallizable substance distributedin a liquid |
| US3892539A (en) * | 1969-09-26 | 1975-07-01 | Merck & Co Inc | Process for production of crystals in fluidized bed crystallizers |
| EP0314469B1 (en) * | 1987-10-27 | 1993-06-23 | Fujitsu Limited | Process and apparatus for preparation of single crystal of biopolymer |
| US5362455A (en) * | 1990-05-03 | 1994-11-08 | Praxair Technology, Inc. | Draft tube, direct contact cryogenic crystallizer |
| GB2276567B (en) | 1993-04-03 | 1996-11-27 | Atomic Energy Authority Uk | Processing vessel |
| DE4431872C1 (de) * | 1994-09-07 | 1996-01-11 | Santrade Ltd | Anwendung von Ultraschall bei der Verfestigung von Schmelzen oder übersättigten Lösungen auf Förderbändern oder Aufnahmetrommeln |
| US6506250B1 (en) * | 1998-11-30 | 2003-01-14 | Max-Planck Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. | Method for the production of multi-crystalline semiconductor material |
| GB9827360D0 (en) * | 1998-12-12 | 1999-02-03 | Aea Technology Plc | Process and apparatus for irradiating fluids |
| FI122018B (fi) * | 2000-01-31 | 2011-07-29 | Danisco | Menetelmä betaiinin kiteyttämiseksi |
| US6630185B2 (en) | 2000-07-18 | 2003-10-07 | Lipton, Division Of Conopco, Inc. | Crystallization process using ultrasound |
| JP5008215B2 (ja) * | 2000-09-29 | 2012-08-22 | 三菱瓦斯化学株式会社 | 晶析方法および装置 |
| DK1342462T3 (da) * | 2000-11-22 | 2007-08-06 | Otsuka Pharma Co Ltd | Olie/vand-emulsionssammensætning og fremgangsmåde til fremstilling dera |
| EP1378224B8 (en) * | 2001-04-13 | 2013-06-26 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Sugar intake promoters |
| BR0209433A (pt) * | 2001-05-05 | 2004-08-03 | Accentus Plc | Método para realizar cristalização, e, aparelho |
| DE10123073A1 (de) | 2001-05-11 | 2003-03-27 | Fraunhofer Ges Forschung | Verfahren zur Herstellung von Kristallen aus in einem Lösungsmittel gelösten Feststoffen |
| WO2003057275A2 (en) * | 2001-12-28 | 2003-07-17 | Ekos Corporation | Multi-resonant ultrasonic catheter |
| CA2472690A1 (en) * | 2002-01-07 | 2003-07-17 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Crystallization of amino acids using ultrasonic agitation |
| US7063741B2 (en) * | 2002-03-27 | 2006-06-20 | General Electric Company | High pressure high temperature growth of crystalline group III metal nitrides |
-
2003
- 2003-05-13 US US10/514,883 patent/US7357835B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-13 CA CA2485941A patent/CA2485941C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-13 EP EP03722846A patent/EP1509301B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-13 DK DK03722846T patent/DK1509301T3/da active
- 2003-05-13 JP JP2004508925A patent/JP4329936B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-13 ES ES03722846T patent/ES2279109T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-13 BR BR0311332-9A patent/BR0311332A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-05-13 NZ NZ536716A patent/NZ536716A/en unknown
- 2003-05-13 OA OA1200400316A patent/OA12826A/en unknown
- 2003-05-13 PT PT03722846T patent/PT1509301E/pt unknown
- 2003-05-13 MX MXPA04011508A patent/MXPA04011508A/es active IP Right Grant
- 2003-05-13 CN CNB038121603A patent/CN100342939C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-13 DE DE60310923T patent/DE60310923T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-13 AU AU2003230006A patent/AU2003230006B2/en not_active Ceased
- 2003-05-13 AT AT03722846T patent/ATE350121T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-05-13 WO PCT/GB2003/002017 patent/WO2003101578A1/en active IP Right Grant
-
2004
- 2004-11-10 IL IL165135A patent/IL165135A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-12-21 NO NO20045574A patent/NO20045574L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL165135A0 (en) | 2005-12-18 |
| US20050188913A1 (en) | 2005-09-01 |
| AU2003230006A1 (en) | 2003-12-19 |
| NO20045574L (no) | 2004-12-21 |
| DK1509301T3 (da) | 2007-03-19 |
| JP2005527368A (ja) | 2005-09-15 |
| DE60310923D1 (de) | 2007-02-15 |
| IL165135A (en) | 2008-11-03 |
| US7357835B2 (en) | 2008-04-15 |
| ES2279109T3 (es) | 2007-08-16 |
| MXPA04011508A (es) | 2005-08-15 |
| CA2485941A1 (en) | 2003-12-11 |
| PT1509301E (pt) | 2007-01-31 |
| CN100342939C (zh) | 2007-10-17 |
| EP1509301A1 (en) | 2005-03-02 |
| CN1655857A (zh) | 2005-08-17 |
| CA2485941C (en) | 2011-02-01 |
| AU2003230006B2 (en) | 2008-06-19 |
| DE60310923T2 (de) | 2007-07-05 |
| OA12826A (en) | 2006-07-11 |
| NZ536716A (en) | 2006-08-31 |
| BR0311332A (pt) | 2005-03-15 |
| EP1509301B1 (en) | 2007-01-03 |
| WO2003101578A1 (en) | 2003-12-11 |
| ATE350121T1 (de) | 2007-01-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4329936B2 (ja) | 高強度超音波使用による結晶性物質の製造 | |
| JP4336644B2 (ja) | 強い強度の超音波を使用する結晶物質の製造 | |
| JPH06509498A (ja) | 液体における固体化制御のための方法および装置 | |
| US7128784B2 (en) | Small particle-adjustment crystallization process | |
| Vishwakarma et al. | Intensified oxalic acid crystallization using ultrasonic reactors: Understanding effect of operating parameters and type of ultrasonic reactor | |
| US20220143528A1 (en) | Use of utrasound and acoustics to control crystallisation | |
| EA022186B1 (ru) | СПОСОБ КРИСТАЛЛИЗАЦИИ 1-(β-D-ГЛЮКОПИРАНОЗИЛ)-4-МЕТИЛ-3-[5-(4-ФТОРФЕНИЛ)-2-ТИЕНИЛМЕТИЛ]БЕНЗОЛА | |
| US7244307B2 (en) | Production of crystalline materials by using high intensity ultrasound | |
| JP2005515221A (ja) | 超音波振盪を使用するアミノ酸の結晶化 | |
| IL164854A (en) | Production of crystalline materials by using high intensity ultrasound | |
| KR20050016436A (ko) | 고 강도 초음파를 이용한 결정체 물질 제조 방법 | |
| KR20050016476A (ko) | 고강도 초음파를 사용한 결정성 물질의 제조방법 | |
| Rengarajan et al. | Ultrasound‐assisted improved crystallization of dimethyl sulphone | |
| Narducci | Particle Engineering via Sonocrystallization: the aqueous adipic acid system |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060314 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20090501 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20090511 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20090610 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120626 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130626 Year of fee payment: 4 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |