JP4328873B2 - 放射線増感剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、癌の放射線治療において、放射線増感剤として有用な８−ニトロキサンチン誘導体及びこれを有効成分とする医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
放射線療法における標的分子はＤＮＡであり、これらは放射線照射を受けることにより様々な傷害を受けると共に、ラジカルを発生する。好気的条件下では、更に酸素分子が傷害部位に固定されることによりＤＮＡ修復が不可能となり、結果として細胞に損傷を与える。つまり放射線治療には酸素が必要である。しかしながら、悪性腫瘍には低酸素状態の細胞（低酸素性細胞）が存在していることが知られており、嫌気的条件下では、このような酸素効果が期待できず、放射線治療の妨げとなっている。
【０００３】
このような低酸素性細胞の処置には、ミソニダゾールに代表されるニトロイミダゾール系の化合物が、かかる低酸素性細胞を再酸素化しうる性質を有していることから、これを用いた放射線増感によって対処する試みがなされてきた。しかしながら、ニトロイミダゾール系化合物の増感効果は、比較的低く、毒性の非発現域では治療に有用でない場合があった。このような状況を背景にして、ニトロイミダゾールとは母核を異にする、次世代の放射線増感剤の開発が望まれている。
【０００４】
一方、後記一般式（１）で表される８−ニトロキサンチン誘導体は、何れも文献未記載の新規化合物であり、従って、これらの化合物が低酸素性細胞の再酸素化に有用であることも全く知られていないし、これらの化合物を有効成分とする医薬も知られていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明は、放射線増感効果が高く、安全性の高い、優れた低酸素性細胞放射線増感剤を提供することを課題とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
かかる状況に鑑みて、本発明者らは、カフェインが弱い放射線増感効果を有することを参考に、キサンチン誘導体に様々な側鎖を付加させることにより、数多くのキサンチン誘導体を合成し、低酸素性細胞放射線増感作用を指標としてスクリーニングを行った結果、後記一般式（１）で表される８−ニトロキサンチン誘導体が、優れた低酸素性細胞放射線増感作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明は、次の一般式（１）で表される８−ニトロキサンチン誘導体を提供するものである。
【０００８】
【化２】
【０００９】
（式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立に水素原子又は置換基を有しても良い炭素数１〜６のアルキル基、アルケニル基若しくはアルキニル基を示し、Ｒ1及びＲ2の少なくとも一方は、置換基を有する炭素数１〜６のアルキル基、又は置換基を有しても良い炭素数１〜６のアルケニル基若しくはアルキニル基である）
【００１０】
また、本発明は、当該８−ニトロキサンチン誘導体（１）を有効成分とする医薬を提供するものである。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明の８−ニトロキサンチン誘導体は、上記一般式（１）で表され、式中、Ｒ1及びＲ2で表される置換基を有しても良い炭素数１〜６のアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基は、基幹炭化水素基が直鎖、分岐又は環状構造を有していても良く、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、イソブチル基、エテニル基、アリル基、プレニル基、プロパルギル基等が挙げられる。特に炭素数１〜４のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基が好ましい。
【００１２】
また、これらの基幹炭化水素基の水素原子と置換される置換基としては、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アシル基、アルコシキ基、ホルミル基、アルキルスルホニルオキシ基、アシルオキシ基、１，３−ジオキソリル基、テトラヒドロピラニルオキシ基、下記（Ａ）に示す置換基から選択される置換基を有しても良いアミド基、置換基を有しても良いアミノ基、下記（Ａ）に示す置換基から選択される置換基を有しても良いピリジル基、置換基を有しても良いベンゾイル基、アルケニル基、アルキニル基等が例示できる。かかる置換基は１基幹炭素水素基あたり、１〜３個置換しているが好ましい。
【００１３】
（Ａ）モルホリノ基、ピペラジニル基、ピラゾイル基、イソインドリル基、インドリル基、インドリニル基、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、tert−アミル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、ベンジル基、ブトキシカルボニル基、ブロモメチル基、エトキシカルボニル基、ハロゲン原子
【００１４】
一般式（１）中のＲ1及びＲ2としては、いずれか一方が炭素数１〜６のアルキル基（特にメチル基）で、他方が置換基を有する炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有しても良い炭素数１〜６のアルケニル基もしくはアルキニル基であるのが好ましい。
【００１５】
本発明の８−ニトロキサンチン誘導体（１）の好ましい具体例としては、１−シアノメチル−３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１）、３−シアノメチル−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物２）、３−アリル−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物３）、３−アセトニル−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物４）、１，７−ジメチル−３−メトキシメチル−８−ニトロキサンチン（化合物５）、１，７−ジメチル−８−ニトロ−３−プロパルギルキサンチン（化合物６）、１−アリル−３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物７）、３，７−ジメチル−８−ニトロ−１−プロパルギルキサンチン（化合物８）、１−アセトニル−３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物９）、３，７−ジメチル−８−ニトロ−１−［３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］プロピル］キサンチン（化合物１０）、１，７−ジメチル−３−（モルホリノカルボニルメチル）−８−ニトロキサンチン（化合物１１）、１，７−ジメチル−８−ニトロ−３−［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］キサンチン（化合物１２）、１−（２−クロロエチル）−３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１３）、１，７−ジメチル−３−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−８−ニトロキサンチン（化合物１４）、３−（３，３−ジメトキシプロピル）−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１５）、３−［２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１６）、１，７−ジメチル−８−ニトロ−３−［３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］プロピル］キサンチン（化合物１７）、３−（２−クロロエチル）−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１８）、３−（アミノカルボニルメチル）−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１９）、３，７−ジメチル−１−（３−ヒドロキシプロピル）−８−ニトロキサンチン（化合物２０）、１−（３−アセトキシプロピル）−３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物２１）、１，７−ジメチル−３−（２−ヒドロキシエチル）−８−ニトロキサンチン（化合物２２）、１，７−ジメチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）−８−ニトロキサンチン（化合物２３）、１，７−ジメチル−３−（２−ホルミルエチル）−８−ニトロキサンチン（化合物２４）、３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物２５）、１，３−ジ−ヒドロキシプロピル−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物２６）、１，３−ジ−（Ｎ−エチル，Ｎ−ベンジルアミノエチル）−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物２７）、１，３−ジアリル−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物２８）、１，３−ジ−プレニル−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物２９）、１，３−ジ−プロパルギル−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物３０）、１，３−ジ−クロロエチル−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物３１）、１，３−ジ−アセトニル−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物３２）、１，３−ジ−シアノメチル−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物３３）、１，３−ジ−（ｐ−ブロモフェナシル）−７−メチル−トロキサンチン（化合物３４）、３−（３−ピリジルメチル）−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物３５）、１，３−ジ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物３６）、３−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物３７）が挙げられる。
【００１６】
本発明の８−ニトロキサンチン誘導体（１）の塩としては、生理的に許容されるものであれば特に限定されないが、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸や、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸の酸付加塩；アルカリの塩として、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩；カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩などが挙げられる。
【００１７】
また、本発明の８−ニトロキサンチン誘導体（１）又はその塩には、水和物のほか、硫酸、アセトン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等の溶媒和物などのいずれもが包含される。
【００１８】
本発明の８−ニトロキサンチン誘導体（１）は、例えば、アルカリ存在下、７−メチル−８−ニトロキサンチンを原料とし、対応するハロゲン化物と反応させることにより製造することができる。
【００１９】
例えば、一般式（１）におけるＲ1又はＲ2の何れかが水素原子のものは、置換基を有する炭化水素基の水素をハロゲン原子に置換した化合物（以下、ハロゲン化物）を、７−メチル−８−ニトロキサンチンに対して当量程度で、アルカリ存在下にて反応させることにより、１位置換体と３位置換体を得ることができる。これらを分離することにより、それぞれの化合物が単離できる。単離方法としては、通常知られている方法を用いれば良く、例えばシリカゲル、アルミナ等を担体としたカラムクロマトグラフィーなどが例示できる。また、置換基を有する炭化水素基を２つ有する化合物についても、２当量以上のハロゲン化物を用い、同様に製造することができる。Ｒ1又はＲ2の何れかがメチル基であって、他方に置換基を有する炭化水素基のものは、３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン、１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン又は７−メチル−８−ニトロキサンチンを合成した後に、対応するハロゲン化物を反応させれば良い。
【００２０】
このようにして得られる本発明の８−ニトロキサンチン誘導体（１）は、放射線療法において、低酸素性細胞に対して優れた放射線増感効果を発揮するため、癌放射線療法における、低酸素性細胞放射線増感剤等の医薬として大変有用である。
【００２１】
本発明の医薬は、８−ニトロキサンチン誘導体（１）を有効成分とするものである。本発明の医薬の投与量は、患者の年令、体重、性別、投与方法、体調、症状等により異なるが、低酸素性細胞放射線増感剤とする場合、８−ニトロキサンチン誘導体（１）として、成人１人１日あたり、経口投与の場合１０〜１００００mg、非経口投与の場合３〜６０００mgを、１回又は数回に分けて投与するのが好ましい。
【００２２】
この時、本発明の８−ニトロキサンチン誘導体（１）は、通常知られている医薬製剤に加工して投与することができる。経口投与のほか、非経口の投与経路としては、坐剤等による経直腸投与、動脈内投与、静脈内投与、門脈内投与、腹空内投与、皮下投与、病巣内直接投与等の注射又は点滴による投与が好ましい。
【００２３】
本発明の医薬は、本発明の８−ニトロキサンチン誘導体（１）以外に、通常医薬組成物に使用される任意成分を含有することができ、常法に従って製造することができる。かかる任意成分としては、例えば、結合剤、崩壊剤、賦形剤、増量剤、乳化剤、分散剤、滑沢剤、被覆剤、ｐＨ調整剤、等張剤、結晶化剤、嬌味嬌臭剤、着色剤、安定化剤などが好ましく例示できる。また、他の抗ガン剤等を含有させたり、癌化学治療で良く用いられる、制吐剤や血球増殖因子などを含有させることもでき、より効果を高めるために有利である。
本発明の医薬は、ガンの治療、ガンの進行或いは転移の予防等に好適に用いられる。
【００２４】
本発明の医薬は、通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐剤等の種々の剤形とすることができる。
固形製剤を製造するには、８−ニトロキサンチン誘導体（１）に賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、増量剤、被覆剤、糖衣剤などを加えた後、常法により、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、坐剤等とするのが好ましい。また、注射剤を製造する場合は、８−ニトロキサンチン誘導体（１）を注射用生理食塩水などの水性担体にあらかじめ溶解分散、乳化等するか、又は、注射用の粉末にして用時に溶解等すれば良い。
【００２５】
【実施例】
以下に、実施例を挙げて本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明が、かかる実施例にのみ限定されないことは言うまでもない。
【００２６】
参考例１
（３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチンの製造）
ニトロニウム テトラフルオロボレート０．９４ｇ（７．０８mmol）を酢酸５０mLに溶解し、これにテオブロミン１．３３ｇ（７．３８mmol）を固体のまま一度に加え、続いて窒素雰囲気下、油浴温１２０℃付近（内温１００〜１０５℃）で３時間撹拌した。但し、ＴＬＣでモニターしながら、ニトロニウム テトラフルオロボレートを５０分、１時間２０分、１時間４５分、２時間１０分、２時間４０分目に固体のまま加えた。一晩室温放置後、減圧濃縮し、残渣に氷５０ｇを加え、析出してきた固体を濾取し、少量の水で洗い、風乾した。標記化合物を、黄色固体として０．４３ｇ（収率２５．９％）得た。
ｍ．ｐ．：＞２８０℃
ＩＲ（cm-1）（ＫＢｒ錠剤）：３１６４，３０４３，１７００，１６８３，１５４１，１３２６，８５２，５７７
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３．３６（３Ｈ，ｓ），４．２４（３Ｈ，ｓ），１１．７（１Ｈ，ｓ）
【００２７】
参考例２
（３−メチル−８−ニトロキサンチンの製造）
３−メチルキサンチン６．６４ｇ(４０．０mmol)を酢酸１２０mLに懸濁し、これに内温１００℃付近で撹拌しながら、６５％硝酸を滴下し、続いて同条件下で３０分間撹拌、更に２０分間撹拌しながら加熱還流した。その後室温まで冷却し、不溶固体を濾取、これを水で数回洗い、風乾した。黄色固体を４．０５ｇ（収率４８．０％）得た。
濾液及び洗液を合わせて減圧濃縮し、残渣に少量の水を加え、析出してきた固体を濾取し、少量の水で洗い、風乾した。標記化合物を、黄色固体として０．５１ｇ（収率６．０％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３．３７（３Ｈ，ｓ），１１．４（１Ｈ，ｓ）
【００２８】
参考例３
（３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチンの製造）
３−メチル−８−ニトロキサンチン５．８ｇ（２７．５mmol）に乾燥ジメチルホルムアミド２９０mLを加え、これに室温で撹拌しながら、トリエチルアミン４．３mL（３０．９mmol）を一度に加え、同条件下で１５分撹拌した後、ヨードメタン２．７mL（４３．４mmol）を同条件下で一度に加え、続いて同条件下で３９時間撹拌した。その後、反応液を減圧濃縮し、残渣に水４３５mLを加え、不溶固体を濾取、これを水で数回洗い、風乾した。標記化合物を、黄色固体として４．９０ｇ（収率７９．２％）得た。
ｍ．ｐ．：＞２８０℃
ＩＲ（cm-1）（ＫＢｒ錠剤）：３１６４，３０４３，１７００，１６８３，１５４１，１３２６，８５２，５７７
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．３６（３Ｈ，ｓ），４．２４（３Ｈ，ｓ），１１．７（１Ｈ，ｓ）
【００２９】
参考例４
（１−メチル−８−ニトロキサンチンの製造）
１−メチルキサンチン０．７５ｇ（４．５１mmol）を酢酸１５mLに懸濁し、１００℃にて撹拌した。その中に６５％硝酸０．７mLを加え、同条件下にて３０分間撹拌し、続いて１５分間加熱還流を行った。放冷後、生じた黄色結晶を濾取し、これをメタノールにて洗浄した。濾液は減圧下にて濃縮し、析出した結晶を濾取した。標記化合物を０．６ｇ（収率６３％）得た。
ｍ．ｐ．：＞２８０℃
ＩＲ（cm-1）（ＫＢｒ錠剤）：１７２３，１６７０，１５６０，１３５９，８５２，１３２９
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．５０（３Ｈ，ｓ），３．２０（３Ｈ，ｓ），１２．０（１Ｈ，ｓ）
【００３０】
参考例５
（１，７−ジメチル−８ニトロキサンチンの製造）
１−メチル−８−ニトロキサンチン０．２ｇ（０．９５mmol）をＤＭＦ１０mLに懸濁し、更にトリエチルアミン０．１ｇ（０．９９mmol）を加え、氷冷下にてヨードメタン０．０９mL（１．４５mmol）を加えた。室温に戻し、１６時間撹拌を行った。その後、反応液を減圧下にて濃縮し、残渣に水を加え、黄色固体を濾取した。これを水洗した後に乾燥を行った（収率８０％）。
１，７−ジメチル−８ニトロキサンチン０．４６ｇをエタノール／水＝１／１（約１４０mL）より再結晶させ、黄色結晶である純粋な１，７−ジメチル−８ニトロキサンチンを１次晶として０．２１ｇ（収率４６％）得た。また、同様にして、２次晶０．１４ｇ（収率３０％）を得た。
ｍ．ｐ．：２５１．５〜２５３．６℃（分解）
ＩＲ（cm-1）（ＫＢｒ錠剤）：１３１９，１５４７
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３．２２（ｓ，３Ｈ）、４．２４（ｓ，３Ｈ）、１２．３（ｓ，１Ｈ）
【００３１】
参考例６
（８−ニトロキサンチンの製造）
キサンチン１０．０ｇ（６５．７mmol）に酢酸８０mLを加え、加熱還流した。硝酸１３mLを少量ずつ滴下し、２時間１５分後に反応を止め、生じた結晶を濾取した。これをメタノールで洗浄し、標記化合物を７．８７ｇ（収率６０．７％）得た。
ｍ．ｐ．：＞２８０℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm-1）：１７４８，１５８７，１５５１，１３６３，１３２０
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１１．２（１Ｈ，ｓ）、１１．９（１Ｈ，ｓ）
【００３２】
参考例７
（７−メチル−８−ニトロキサンチンの製造）
８−ニトロキサンチン０．２０ｇ（１．０mmol）、トリエチルアミン０．１５ｇ（１．５mmol）及び乾燥ジメチルホルムアミド１０mLを混合し、溶解した。この反応液にヨードメタン０．０８mL（１．３mmol）を滴下し、５時間３５分後、反応液を濃縮した。水５mLを加え、結晶を濾取した。標記化合物を０．０９ｇ（収率４２．０％）得た。
ｍ．ｐ．：＞２８０℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm-1）：１７３１、１６７０、１５４４、１３１１
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：４．２０（３Ｈ，ｓ）、１１．４（１Ｈ，ｓ）、１２．０（１Ｈ，ｓ）
【００３３】
参考例８
（４−（ブロモアセチル）モルホリンの製造）
モルホリン２．１８ｇ（２５．０mmol）及びトリエチルアミン（４９．８mmol）のジクロロメタン溶液（５０mL）中に、ジクロロメタン１０mLに溶解したブロモアセチルクロリド３．９７ｇ（２５．２mmol）溶液を、氷冷下にて２５分要して滴下した。同条件下にて１時間攪拌後、反応液を減圧下にて濃縮した。少量のジクロロメタンを加え、残渣を濾去した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：２）に付し、目的フラクションを濃縮し、標記化合物を０．６８ｇ（収率１３．１％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．５２〜３．７８（８Ｈ，ｍ）、４．０７（２Ｈ，ｓ）
【００３４】
【化３】
【００３５】
参考例９
（１−ブロモ−２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エタンの製造）
２−ブロモエタノール２．７５ｇ（２２．０mmol）及び触媒量のｐ−トルエンスルホン酸・一水和物をジクロロメタン１０mLに溶解し、氷冷下にて３，４−ジヒドロ−α−ピラン２．６０ｇ（３０．９mmol）を滴下した。４０分間撹拌後、酢酸エチル（４０mL）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）に付し、目的フラクションを濃縮し、標記化合物を３．９１ｇ（収率８５．０％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．５２〜１．９０（６Ｈ，ｍ），３．４５〜３．５７（３Ｈ，ｍ），３．７３〜３．８２（１Ｈ，ｍ），３．８５〜３．９２（１Ｈ，ｍ），３．９６〜４．０６（３Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）
【００３６】
【化４】
【００３７】
参考例１０
（１−ブロモ−３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］プロパンの製造）
参考例９と同様にして、３−ブロモ−１−プロパノール３．１０ｇ（２２．３mmol）及び３，４−ジヒドロ−α−ピラン２．８２ｇ（３３．５mmol）を用い、標記化合物を３．８７ｇ（収率７７．８％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４５〜１．９１（６Ｈ，ｍ），２．０５〜２．２０（２Ｈ，ｍ），３．４４〜３．６０（４Ｈ，ｍ），３．８３〜３．９９（２Ｈ，ｍ），４．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）
【００３８】
【化５】
【００３９】
参考例１１
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］アミンの製造）
２，２’−イミノジエタノール１．０５ｇ（９．９９mmol）にジメチルホルムアミド３mLを加え、その中にベンジルブロミド２．６５ｇ（１５．５mmol）及び炭酸カリウム１．０７ｇ（７．７４mmol）を加え、加熱攪拌した。４時間後、反応液を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。
この残渣（Ｎ，Ｎ−ビス［２−（ヒドロキシ）エチル］−Ｎ−ベンジルアミン）を、参考例９と同様にして、３，４−ジヒドロ−α−ピラン１．００ｇ（１１．９mmol）を用い、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］アミンを１．１２ｇ（収率４０．１％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．５１〜１．８７（６Ｈ，ｍ），２．７１〜２．８５（４Ｈ，ｍ），３．４１〜３．５８（４Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｓ），３．６９〜３．８８（２Ｈ，ｍ），４．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），７．２１〜７．３３（５Ｈ，ｍ）
【００４０】
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］アミン０．５０ｇ（１．８mmol）にジクロロメタン１０mLを加え、氷冷下にて攪拌した。同条件下にて、トリフェニルフォスフィン０．５３ｇ（２．０mmol）及び四臭化炭素０．７６ｇ（２．３mmol）を加え、その後室温に戻して１８時間撹拌した。反応液を酢酸エチル：ベンゼン（４：１）１００mLで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０mL）及び飽和食塩水（３０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）に付し、目的フラクションを濃縮して、標記化合物を０．２９ｇ（収率４７．３％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４９〜１．８３（６Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４５〜３．５４（２Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｓ），３．８０〜３．９０（２Ｈ，ｍ），４．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）
【００４１】
【化６】
【００４２】
参考例１２
（２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルブロミドの製造）
２−アミノエタノール３mL（４９．７mmol）及び炭酸カリウム１９．５６ｇ（１４１．５mmol）を水６０mLに溶解し、氷冷下にてテトラヒドロフラン３０mLに溶解したニ炭酸ジ−ｔ−ブチルを１０分かけて滴下した。その後、室温に戻し、１時間３０分間撹拌した。酢酸エチル（１５０mL）で反応液を希釈し、飽和食塩水（５０mL）で洗浄した。水層より酢酸エチル（５０mL）にて抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：２）に付し、目的フラクションを濃縮し、２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エタノールを７．４８ｇ（収率９３．４％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４５（９Ｈ，ｓ），３．２９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），３．７０（２Ｈ，ｄｄ），４．９８（１Ｈ，ｂｓ）
【００４３】
参考例１１で用いたブロモ化と同様にして、２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エタノール０．８２ｇ（５．０９mmol）、四臭化炭素２．５３ｇ（７．６３mmol）及びトリフェニルフォスフィン１．６２ｇ（６．１８mmol）を用い、標記化合物を０．８０ｇ（収率７０．２％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），３．４４〜３．６０（４Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｂｓ）
【００４４】
【化７】
【００４５】
実施例１
（１−シアノメチル−３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１）の製造）
３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．２０ｇ（０．８９mmol）及びブロモアセトニトリル０．１２ｇ（１．００mmol）を乾燥ジメチルホルムアミド１５mLに溶解した。これに、窒素雰囲気下、室温で攪拌しながら、炭酸カリウム０．１３ｇ（０．９４mmol）を固体のまま加え、続いて同条件下で１時間攪拌した。その後氷冷攪拌下、酢酸エチル２０mL、飽和食塩水２０mL、１Ｎ−塩酸２mLの系に反応液を注ぎ、有機層を分離し、水層は更に酢酸エチルで抽出した（１０mL×２）。全有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し（１５mL×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム）に付し、目的フラクションを濃縮した。残渣をクロロホルム−ジイソプロピルエーテル系で固化させ、固体を濾取し、標記化合物を０．２０ｇ（収率８７．０％）得た。
ｍ．ｐ．：１６６．５〜１６８．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm-1）：１７２３，１６７５，１５９８，１５４２，１４８９，１３５２，１３２９
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．６５（３Ｈ，ｓ），４．４４（３Ｈ，ｓ），４．９２（２Ｈ，ｓ）
【００４６】
実施例２
（３−シアノメチル−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物２）の製造）
実施例１と同様にして、１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．２６ｇ（１．１５mmol）及びブロモアセトニトリル０．３０ｇ（２．５０mmol）を用い、標記化合物を０．２１ｇ（収率６８．８％）得た。
ｍ．ｐ．：７１〜７５℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm-1）：１７１６，１６７６，１３２３
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．４７（３Ｈ，ｓ），４．４６（３Ｈ，ｓ），５．０１（２Ｈ，ｓ）
【００４７】
実施例３
（３−アリル−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物３）の製造）実施例１と同様にして、１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．２１ｇ（０．９３mmol）及びアリルブロミド１６０μL（１．８５mmol）を用い、標記化合物を０．１５ｇ（収率６０．６％）得た。
ｍ．ｐ．：９５〜９６℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm-1）：１７１０，１６６６，１３２１
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．４４（３Ｈ，ｓ），４．４４（３Ｈ，ｓ），４．７３（２Ｈ，ｄ＝５．９Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ），５．８６〜６．０２（１Ｈ，ｍ）
【００４８】
実施例４
（３−アセトニル−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物４）の製造）
実施例１と同様にして、１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．２９ｇ（１．２９mmol）及びブロモアセトン０．３９ｇ（２．５６mmol）を用い、標記化合物を０．２４ｇ（収率６６．３％）得た。
ｍ．ｐ．：１２４〜１２８℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm-1）：１７３５，１７１６，１６８５，１５４２，１３４０
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．３２（３Ｈ，ｓ），３．４３（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４４（３Ｈ，ｓ）、４．９３（２Ｈ，ｓ）
【００４９】
実施例５
（１，７−ジメチル−３−メトキシメチル−８−ニトロキサンチン（化合物５）の製造）
実施例１と同様にして、１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．２３ｇ（１．０２mmol）及びクロロメチルメチルエーテル０．１６ｇ（１．９９mmol）を用い、標記化合物を０．１６ｇ（収率５８．２％）得た。
ｍ．ｐ．：１１９〜１２２℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm-1）：１７１７，１６７３，１３２２
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．４５（３Ｈ，ｓ），３．４９（３Ｈ，ｓ），４．４４（３Ｈ，ｓ），５．５４（２Ｈ，ｓ）
【００５０】
実施例６
（１，７−ジメチル−８−ニトロ−３−プロパルギルキサンチン（化合物６）の製造）
実施例１と同様にして、１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．２３ｇ（１．０２mmol）及びプロパルギルブロミド１．０mL（１１．２mmol）を用い、標記化合物を０．１６ｇ（収率５９．５％）得た。
ｍ．ｐ．：１４１〜１４２℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm-1）：３２６９，１７１６，１６７３
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），３．４６（３Ｈ，ｓ），４．４５（３Ｈ，ｓ），４．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）
【００５１】
実施例７
（１−アリル−３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物７）の製造）実施例１と同様にして、３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．２０ｇ（０．８９mmol）及びアリルブロミド０．１２ｇ（０．９９mmol）を用い、標記化合物を０．２１ｇ（収率８７．５％）得た。
ｍ．ｐ．：１３４〜１３５℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm-1）：１７１０，１６７５，１５９４，１５４１，１３３０
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．６１（３Ｈ，ｓ），４．４４（３Ｈ，ｓ），４．６１〜４．６８（２Ｈ，ｍ），５．２０〜５．３６（２Ｈ，ｍ），５．８２〜５．９９（１Ｈ，ｍ）
【００５２】
実施例８
（３，７−ジメチル−８−ニトロ−１−プロパルギルキサンチン（化合物８）の製造）
実施例１と同様にして、３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．２０ｇ（０．８９mmol）及びプロパルギルブロミド０．１２ｇ（１．０１mmol）を用い、標記化合物を０．１９ｇ（収率８２．６％）得た。
ｍ．ｐ．：１７１〜１７２℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm-1）：３２８１，１６９９，１６６６，１６０６，１５３０，１３２２
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），３．６３（３Ｈ，ｓ），４．４５（３Ｈ，ｓ），４．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）
【００５３】
実施例９
（１−アセトニル−３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物９）の製造）
実施例１と同様にして、３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．２０ｇ（０．８９mmol）及びブロモアセトン０．１３ｇ（０．９５mmol）を用い、標記化合物を０．１８ｇ（収率７２．０％）得た。
ｍ．ｐ．：１６６．５〜１６７．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm-1）：１７３７，１７１０，１６６９，１５８９，１５４１，１５００，１３４３，１３３０
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．３０（３Ｈ，ｓ），３．６０（３Ｈ，ｓ），４．４１（３Ｈ，ｓ），４．８６（２Ｈ，ｓ）
【００５４】
実施例１０
（３，７−ジメチル−８−ニトロ−１−［３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］プロピル］キサンチン（化合物１０）の製造）
実施例１と同様にして、３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．２９ｇ（１．３mmol）及び１−ブロモ−３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］プロパン（参考例１０）０．６５ｇ（２．９mmol）を用い、標記化合物を０．４３ｇ（収率９０．９％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４５〜１．８３（６Ｈ，ｍ），１．９０〜２．０４（２Ｈ，ｍ），３．４５〜３．５３（２Ｈ，ｍ），３．６０（３Ｈ，ｓ），３．８０〜３．８８（２Ｈ，ｍ），４．１４〜４．２１（２Ｈ，ｍ），４．４４（３Ｈ，ｓ），４．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）
【００５５】
実施例１１
（１，７−ジメチル−３−（モルホリノカルボニルメチル）−８−ニトロキサンチン（化合物１１）の製造）
実施例１と同様にして、１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．３０ｇ（１．３３mmol）及び４−（ブロモアセチル）モルホリン（参考例８）０．５７ｇ（２．７４mmol）を用い、標記化合物を０．１４ｇ（収率２９．８％）得た。ｍ．ｐ．：２３９〜２４２℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm-1）：１７１４，１６８０，１５３９，１３３０
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．４４（３Ｈ，ｓ），３．５１〜３．６８（４Ｈ，ｍ），３．７０〜３．８５（４Ｈ，ｍ），４．４３（３Ｈ，ｓ），４．９３（２Ｈ，ｓ）
【００５６】
実施例１２
（１，７−ジメチル−８−ニトロ−３−［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］キサンチン（化合物１２）の製造）
実施例１と同様にして、１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．４４ｇ（１．９５mmol）及び１−ブロモ−２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エタン（参考例９）０．８６ｇ（４．１１mmol）を用い、標記化合物を０．２４ｇ（収率３４．８％）得た。
【００５７】
実施例１３
（１−（２−クロロエチル）−３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１３）の製造）
実施例１と同様にして、３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．３２ｇ（１．４２mmol）及び１−ブロモ−２−クロロエタン０．６４ｇ（４．４６mmol）を用い、標記化合物を０．３２ｇ（収率３１．４％）得た。
ｍ．ｐ．：１２４．５〜１２５．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm-1）：１７０９，１６６０，１５６０，１５４１，１３２１
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．６１（３Ｈ，ｓ），３．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．４４（３Ｈ，ｓ）
【００５８】
実施例１４
（１，７−ジメチル−３−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−８−ニトロキサンチン（化合物１４）の製造）
実施例１と同様にして、１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．２６ｇ（１．１５mmol）及び２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソラン０．４４ｇ（２．４３mmol）を用い、標記化合物を０．２１ｇ（収率５５．９％）得た。
ｍ．ｐ．：１４５〜１４６℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm-1）：１７１３，１６７５，１５３８，１３２０
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．１５〜２．２２（２Ｈ，ｍ），３．４３（３Ｈ，ｓ），３．７８〜３．９８（４Ｈ，ｍ），４．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．４４（３Ｈ，ｓ），５．０１（１Ｈ，ｔ）
【００５９】
実施例１５
（３−（３，３−ジメトキシプロピル）−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１５）の製造）
実施例１と同様にして、１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．２９ｇ（１．２９mmol）及び１−ブロモ−３，３−ジメトキシプロパン０．５４ｇ（２．９５mmol）を用い、標記化合物を０．１７ｇ（収率４０．３％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．０７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），３．３１（６Ｈ，ｓ），３．４４（３Ｈ，ｓ），４．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．４４（３Ｈ，ｓ），４．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）
【００６０】
実施例１６
（３−［２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１６）の製造）
実施例１と同様にして、１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．５５ｇ（２．４４mmol）及び２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルブロミド１．１３ｇ（５．０４mmol）を用い、標記化合物を０．４６ｇ（収率５１．１％）得た。
ｍ．ｐ．：１４１〜１４４℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm-1）：３３２０，１７１４，１６７８，１５５３，１５３７，１３１９
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３２（９Ｈ，ｓ），３．４４（３Ｈ，ｓ），３．４５〜３．５８（２Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｔ），４．４３（３Ｈ，ｓ），５．８２（１Ｈ，ｂｓ）
【００６１】
実施例１７
（１，７−ジメチル−８−ニトロ−３−［３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］プロピル］キサンチン（化合物１７）の製造）
実施例１と同様にして、１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．４０ｇ（１．７８mmol）及び１−ブロモ−３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］プロパン（参考例１０）０．８３ｇ（３．７２mmol）を用い、標記化合物を０．５２ｇ（収率７９．７％）得た。
【００６２】
実施例１８
（３−（２−クロロエチル）−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１８）の製造）
実施例１と同様にして、１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．２３ｇ（１．０２mmol）及び１−ブロモ−２−クロロエタン０．３１ｇ（２．１６mmol）を用い、標記化合物を０．０５ｇ（収率１７．０％）得た。
ｍ．ｐ．：１６４〜１６８℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．９５〜２．１５（２Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４５（３Ｈ，ｓ），３．５６〜３．６３（２Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．４５（３Ｈ，ｓ）
【００６３】
実施例１９
（３−（アミノカルボニルメチル）−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１９）の製造）
実施例１と同様にして、１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．２５ｇ（１．１１mmol）及び２−ブロモアセトアミド０．３１ｇ（２．２５mmol）を用い、標記化合物を０．１４ｇ（収率４４．７％）得た。
ｍ．ｐ．：２０３〜２０５℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm-1）：３３８２，１７１４，１６７３，１５４０，１３４２，１３２１
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．４５（３Ｈ，ｓ），４．４４（３Ｈ，ｓ），４．８１（２Ｈ，ｓ）
【００６４】
実施例２０
（３，７−ジメチル−１−（３−ヒドロキシプロピル）−８−ニトロキサンチン（化合物２０）の製造）
３，７−ジメチル−８−ニトロ−１−［３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］プロピル］キサンチン（化合物１０）０．５６ｇ（１．５mmol）をテトラヒドロフラン５mL／メタノール１５mLに溶解し、その中にｐ−トルエンスルホン酸・一水和物０．１１ｇを加え、室温にて撹拌した。２時間４５分後、反応液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：３→１：２）に付し、副生成物として、１−（３−アセトキシプロピル）−３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物２１）のフラクションを濃縮し、エタノールより再結晶を行った（収量０．１５ｇ、収率３０．３％）。別フラクションを濃縮後、再度、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）に付し、目的のフラクションを濃縮した。エタノールを加え、結晶を濾取し、標記化合物（化合物２０）を０．１０ｇ（収率２３．２％）得た。
【００６５】
・３，７−ジメチル−１−（３−ヒドロキシプロピル）−８−ニトロキサンチン（化合物２０）
ｍ．ｐ．：９１．９〜９３．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm-1）：３４３７，１７１９，１６７８，１５４０，１３２９
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．９０〜１．９６（２Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｓ），３．５８〜３．６１（２Ｈ，ｓ），３．６２（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．４５（３Ｈ，ｓ）
【００６６】
・１−（３−アセトキシプロピル）−３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物２１）
ｍ．ｐ．：１０３．０〜１０５．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm-1）：１７３３，１７０９，１６７１，１５４１，１３３５
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．００〜２．０６（２Ｈ，ｍ），２．０７（３Ｈ，ｓ），３．６０（３Ｈ，ｓ），４．１２〜４．１８（４Ｈ，ｍ），４．４４（３Ｈ，ｓ）
【００６７】
実施例２１
（１，７−ジメチル−３−（２−ヒドロキシエチル）−８−ニトロキサンチン（化合物２２）の製造）
１，７−ジメチル−８−ニトロ−３−［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］キサンチン（化合物１２）０．２８ｇ（０．７９mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸・一水和物を用い、実施例２０と同様にして、標記化合物を０．１５ｇ（収率７０．３％）得た。
ｍ．ｐ．：１１５〜１１６℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm-1）：１７１３，１６６１，１５４０，１３２０
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．４５（３Ｈ，ｓ），３．６２（３Ｈ，ｓ），３．９７〜４．０３（２Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．４５（３Ｈ，ｓ）
【００６８】
実施例２２
（１，７−ジメチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）−８−ニトロキサンチン（化合物２３）の製造）
１，７−ジメチル−８−ニトロ−３−［３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］プロピル］キサンチン（化合物１７）０．５２ｇ（１．４２mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸・一水和物を用い、実施例２０と同様にして、標記化合物を０．３３ｇ（収率８２．３％）得た。
ｍ．ｐ．：１１４〜１１６℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm-1）：３４６７，１７１１，１６６６，１５９５，１５４０，１３１９
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．４５（３Ｈ，ｓ），３．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．４５（３Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）
【００６９】
実施例２３
（１，７−ジメチル−３−（２−ホルミルエチル）−８−ニトロキサンチン（化合物２４）の製造）
３−（３，３−ジメトキシプロピル）−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１５）０．１７ｇ（０．５２mmol）を８０％酢酸水溶液１０mLに溶解し、室温にて撹拌した。４０時間後、反応液にトルエンを加え、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付し、目的フラクションを濃縮して、標記化合物を０．１１ｇ（収率７４．８％）得た。
ｍ．ｐ．：油状物質
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm-1）：１７１２，１６６８，１５９８，１５５７，１５４１，１３２３
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．９６（３Ｈ，ｔ），４．４２（３Ｈ，ｓ），４．４４（３Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），９．８４（１Ｈ，ｓ）
【００７０】
実施例２４
（３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物２５）の製造）
３−［２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１６）０．２１ｇ（０．５７mmol）をジクロロメタン１０mLに溶解し、室温にてトリフルオロ酢酸２．５mLを加え、撹拌した。１５分後、反応液を減圧下にて濃縮し、３−（２−アミノエチル）−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチンのトリフルオロ酢酸塩を得た。残渣に炭酸カリウム０．２４ｇ（１．７４mmol）を加え、乾燥ジメチルホルムアミド１０mL及びヨードエタン０．３４ｇ（２．１８mmol）を添加後、油浴を８０℃で加熱撹拌した。３８分後にヨードエタン１００μLを加え、更に１０分間撹拌した。反応液を酢酸エチル（６０mL）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水（３０mL）、飽和食塩水（３０mL×５）にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：１：２）に付し、目的フラクションを濃縮して、標記化合物を０．０９ｇ（収率４８．７％）得た。
ｍ．ｐ．：８６〜８９℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm-1）：１７１１，１６７１，１５９６，１５５５，１５３９，１３４２，１３１８
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．９７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．５７（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４３（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．４３（３Ｈ，ｓ）
【００７１】
実施例２５
（１，３−ジ−ヒドロキシプロピル−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物２６）の製造）
１−ブロモ−３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］プロパン（参考例１０）１．３２ｇ（５．９２mmol）、８−ニトロキサンチン０．５０ｇ（２．３７mmol）及び炭酸カリウム０．８２ｇ（５．９３mmol）にＤＭＦ５０mLを加え、室温下撹拌反応させた。２４時間後、原料の消失が認められたので反応を止め、赤褐色不溶物を吸引濾別した。濾液をエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、黄色油状物０．４４ｇ（３７．５％）を得た。生成した油状物０．４４ｇ（０．８９mmol）をメタノール１００mLに溶解し、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸・一水和物を添加し、室温下撹拌反応させた。一夜反応後、原料の消失を認めたのでエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝２５：１）で精製し、標記化合物を黄色固体として０．１８ｇ（収率６１．９％）得た。
ｍ．ｐ．：９２〜９４℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm-1）：１７０１，１６７０，１５９５，１３１９，１２７１
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．８８（２Ｈ，ｔ），２．０１（２Ｈ，ｔ），３．５４〜３．６４（２Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｔ），４．２５（２Ｈ，ｔ），４．５１（３Ｈ，ｓ）
【００７２】
実施例２６
（１，３−ジ−（Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジルアミノエチル）−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物２７）の製造）
Ｎ−エチルベンジルアミン１３．５２ｇ（０．１０mol）、２−ブロモエタノール１２．５０ｇ（０．１０mol）及び炭酸カリウム１３．８２ｇ（０．１０mol）にＤＭＦ１００mLを加え、室温下撹拌反応させた。結晶部を吸引濾別し、濾液をエバポレートしてＤＭＦを留去した。残渣に酢酸エチル４００mLを加えて抽出し、イオン交換水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層をエバポレートして、黄褐色油状物１７．１１ｇ（９５．５％）を得た。このもの１７．１１ｇ（０．０９５mol）をジクロロエタン２００mLに溶解し、トリフェニルフォスフィン２７．５４ｇ（０．１０５mol）を加え、加熱して溶解させた。氷冷下、四臭化炭素３４．８２ｇ（０．１０５mol）を少量づづ加えて反応させた。３昼夜反応後、析出した結晶を吸引濾過した。結晶をクロロホルムで洗浄し、濾液と洗液を合わせイオン交換水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレートして残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製し、褐色油状物としてＮ−エチル−Ｎ−ベンジルアミノエチルブロミド４．８９ｇ（２１．２％）を得た。
Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジルアミノエチルブロミド１．１５ｇ（４．７５mmol）、７−メチル−８−ニトロキサンチン０．５ｇ（２．３７mmol）及び炭酸カリウム０．６５ｇ（４．７０mmol）をＤＭＦ１００mLに分散し、室温下撹拌反応させた。５日間反応させた後、不溶物を濾別し、酢酸エチル５００mLを加えて希釈した。水洗後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィー（溶出液；クロロホルム）で分離した。不純物の混入が認められたので、プレパラティブＴＬＣ（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製し、標記化合物を黄褐色油状物として０．１５ｇ（収率１１．９％）得た。
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm-1）：２９６８，１６７０，１６００，１３１９，７３４
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．９８〜１．１２（６Ｈ，ｍ），２．５８〜２．６６（４Ｈ，ｍ），２．６９〜２．７６（４Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，ｓ），４．１１〜４．０６（４Ｈ，ｍ），４．３０（３Ｈ，ｓ），６．９７〜７．３８（１０Ｈ，ｍ）
【００７３】
実施例２７
（１，３−ジアリル−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物２８）の製造）
７−メチル−８−ニトロキサンチン０．３００ｇ（１．４２mmol）、アリルブロミド０．５１６ｇ（４．２７mmol）及び炭酸カリウム０．３９３ｇ（２．８４mmol）にＤＭＦ２０mLを加え、室温下一夜撹拌反応させた。不溶物を濾別し、ＤＭＦをエバポレートで留去した。残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→１：１）で分離精製し、標記化合物を黄色結晶として０．３６ｇ（収率８７．０％）得た。
ｍ．ｐ．：８７〜８９℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm-1）：１７１５，１６７６，１３２２，８４５，７６８1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：４．３５（３Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｄ），４．６２（２Ｈ，ｄ），５．１０〜５．２５（４Ｈ，ｍ），５．７３〜５．９３（２Ｈ，ｍ）
【００７４】
実施例２８
（１，３−ジプレニル−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物２９）の製造）
７−メチル−８−ニトロキサンチン０．３０ｇ（１．４２mmol）、プレニルブロミド０．８５ｇ（５．７０mmol）及び炭酸カリウム０．３９ｇ（２．８４mmol）にＤＭＦ２０mLを加え、３時間室温下、撹拌反応させた。不溶物を濾別し、ＤＭＦをエバポレートで留去した。残渣に酢酸エチル３００mLを加えて希釈し、水洗した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレートし、残渣に２−プロパノールを加え、冷却して結晶化させた。標記化合物を淡黄色結晶として０．４５ｇ（収率９２．３％）得た。
ｍ．ｐ．：９８〜１０１℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm-1）：２９７３，１６６２，１５９２，１３１４，７６５
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．７２（６Ｈ，ｓ），１．８４（３Ｈ，ｓ），１．８７（３Ｈ，ｓ），４．４２（３Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｄ），４．６９（２Ｈ，ｄ），５．２５（１Ｈ，ｔ），５．３０（１Ｈ，ｔ）
【００７５】
実施例２９
（１，３−ジ−プロパルギル−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物３０）の製造）
７−メチル−８−ニトロキサンチン０．３００ｇ（１．４２mmol）、プロパルギルブロミド０．５０７ｇ（４．２６mmol）及び炭酸カリウム０．３９３ｇ（２．８４mmol）にＤＭＦ２０mLを加え、室温下撹拌反応させた。一夜反応後、不溶物を濾別し、ＤＭＦをエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→１：１）で分離精製し、標記化合物を黄色結晶として０．２６ｇ（収率４７．３％）得た。
ｍ．ｐ．：５９〜６０．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm-1）：３２８３，１７１８，１６７６，１５９６，７６７
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．２３（１Ｈ，ｔ），２．３０（１Ｈ，ｔ），４．４５（３Ｈ，ｓ），４．８０（２Ｈ，ｄ），４．９０（２Ｈ，ｄ）
【００７６】
実施例３０
（１，３−ジ−クロロエチル−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物３１）の製造）
７−メチル−８−ニトロキサンチン１．００ｇ（４．７４mmol）、１−ブロモ−２−クロロエタン２．７２ｇ（１８．９７mmol）及び炭酸カリウム１．３１ｇ（９．４８mmol）にＤＭＦ４０mLを加え、室温下４日間、撹拌反応させた。不溶物を吸引濾別し、濾液をエバポレートし、ＤＭＦを留去した。酢酸エチル５００mLを加えて希釈し、水洗した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝４：１）で精製して、標記化合物を褐色油状物として０．１８ｇ（収率１１．３％）得た。
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm-1）：１６７４，１５９９，１４９０，１３２２，７５９
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．８０（２Ｈ，ｔ），３．９０（２Ｈ，ｔ），４．４５（２Ｈ，ｔ），４．４５（２Ｈ，ｔ），４．４８（３Ｈ，ｓ），４．５１（２Ｈ，ｔ）
【００７７】
実施例３１
（１，３−ジアセトニル−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物３２）の製造）
７−メチル−８−ニトロキサンチン０．５０ｇ（２．３７mmol）、ブロモアセトン１．６２ｇ（１１．８３mmol）及び炭酸カリウム０．６５ｇ（４．７０mmol）にＤＭＦ３０mLを加え、一夜室温下、撹拌反応させた。反応を止め、エバポレートしてＤＭＦを留去した。残渣を酢酸エチル３００mLで希釈し、水洗した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）で精製し、標記化合物を黄色結晶として０．６４ｇ（収率８２．３％）得た。
ｍ．ｐ．：１８０〜１８２℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm-1）：１７３３，１７１６，１６８５，１５３８，１１７７
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．２８（３Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），４．４４（３Ｈ，ｓ），４．８４（２Ｈ，ｓ），４．９１（２Ｈ，ｓ）
【００７８】
実施例３２
（１，３−ジ−シアノメチル−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物３３）の製造）
７−メチル−８−ニトロキサンチン０．５０ｇ（２．３７mmol）、ブロモアセトニトリル１．１４ｇ（９．５０mmol）及び炭酸カリウム０．６５ｇ（４．７０mmol）にＤＭＦ１００mLを加え、一夜室温下、撹拌反応させた。不溶物を吸引炉別し、エバポレーターでＤＭＦを留去した。残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィー（溶出液；クロロホルム）で精製し、標記化合物を淡黄色結晶として０．４６ｇ（収率６７．２％）得た。
ｍ．ｐ．：９５〜９７℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm-1）：１７２７，１６８６，１５４２，１３２５，８４７
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：４．４６（３Ｈ，ｓ），４．９３（２Ｈ，ｓ），５．０４（２Ｈ，ｓ）
【００７９】
実施例３３
（１，３−ジ（ｐ−ブロモフェナシル）−７−メチルーニトロキサンチン（化合物３４）の製造）
７−メチル−８−ニトロキサンチン０．３０ｇ（１．４２mmol）、４−ブロモフェナシルブロミド１．８１ｇ（６．５１mmol）及び炭酸カリウム０．３９ｇ（２．８２mmol）にＤＭＦ２０mLを加え、室温下１０分撹拌反応させた。酢酸エチル５００mLを加えて希釈し、水洗した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：０→８：２）で精製し、標記化合物を淡黄色結晶として０．６０ｇ（収率６９．７％）得た。
ｍ．ｐ．：２２３〜２２５℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm-1）：１６６６，１５８５，１３２７，８１３，５２３1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：４．４３（３Ｈ，ｓ），５．４４（２Ｈ，ｓ），５．５２（２Ｈ，ｓ），７．６７（４Ｈ，ｄ），７．８６（４Ｈ，ｄ）
【００８０】
実施例３４
（３−（３−ピリジルメチル）−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物３５）の製造）
７−メチル−８−ニトロキサンチン０．５０ｇ（２．３７mmol）、３−ブロモメチルピリジン・臭化水素塩１．５０ｇ（５．９３mmol）及び炭酸カリウム１．４７ｇ（１０．６９mmol）にＤＭＦ２０mLを加え、室温下一夜撹拌反応させた。酢酸エチル３００mLを加え、飽和重曹水、イオン交換水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレートした。残渣にメタノール２０mLを加えて加熱溶解し、不溶物を濾別し、放冷した。析出した結晶を風乾し、標記化合物を淡黄色結晶として０．１３ｇ（収率１８．２％）得た。
ｍ．ｐ．：２１９〜２２１℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm-1）：１６９８，１５４０，１３２０，１１９４，８４９
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：４．２３（３Ｈ，ｓ），５．１４（２Ｈ，ｓ），７．３４〜７．３９（１Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｔ），８．４９（１Ｈ，ｄｄ），８．６０（１Ｈ，ｄ），１１．８（１Ｈ，ｓ）
【００８１】
実施例３５
（１，３−ジ（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物３６）の製造）
７−メチル−８−ニトロキサンチン１．００ｇ（４．７４mmol）を２，３−エポキシプロピルエチルエーテル１００mLに分散させ、加熱撹拌して加熱還流した。１５時間で黄褐色透明溶液になった。室温に冷却後、エバポレートした。クロロホルムを加え、不溶物を濾別した。濾液をエバポレートし、残渣をメタノールに溶解し、プレパラティブＴＬＣ（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１９：１）で分取した。３６６ｎｍの吸収を有するスポットのうち、Ｒｆ値の高い成分が目的物質で、黄褐色油状物として０．１２ｇ（収率６．５％）得た。
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm-1）：３３９２，１６６９，１３２３，１１２１，８４６
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．４０〜３．６７（４Ｈ，ｍ），３．４２（６Ｈ，ｓ），４．０４〜４．１６（４Ｈ，ｍ），４．２８〜４．３６（１Ｈ，ｍ），４．４２（３Ｈ，ｓ）
【００８２】
実施例３６
（３−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物３７）の製造）
実施例３５の反応生成物のプレパラティブＴＬＣで、Ｒｆ値の低い成分を、淡黄色結晶として０．３６ｇ（収率２５．４％）得、３位モノ置換体であることを機器分析より確認した。
ｍ．ｐ．：１５０〜１５２℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm-1）：３５０５，１６９２，１３２３，１０９９，８５１
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．３６〜３．７４（２Ｈ，ｍ），３．４０（３Ｈ，ｓ），４．０３〜４．３３（３Ｈ，ｍ），４．３７（３Ｈ，ｓ）
【００８３】
試験例１（低酸素性細胞放射線増感効果（in vitro））
実施例で得られた本発明化合物について、マウス偏平上皮癌細胞ＳＣＣＶＩＩを腫瘍細胞として用い、放射線増感効果を検討した。すなわち、最終濃度が０．００５〜０．１ｍＭになるように本発明化合物を加えた、５×１０5個／mL濃度のＳＣＣＶＩＩ細胞のＭＥＭ懸濁液を、５％ＣＯ2含有のＮ2ガス通気して、低酸素性細胞懸濁液を得た。これに対してＸ線照射を行ない、コロニー形成法により、放射線増感率を算出した。コロニー法では放射線量−生存率曲線を求め、この曲線より本発明化合物無添加時の低酸素性細胞の生存率を１％下げさせる放射線量を、本発明化合物添加時の低酸素性細胞の生存率を１％下げさせる放射線量で除した値を求め、放射線増感率とした。
その結果、表１に示すように、本発明化合物は著しく高い増感率を示した。Ｎ．Ｄ．は、効果が強すぎたため、コロニーがカウントできず、具体的なＥＲ値を示すことができない、すなわち、放射線増感効果が強力であることを示している。この結果より、本発明の８−ニトロキサンチン誘導体（１）は、低酸素状態における放射線の効果を増強することがわかる。
【００８４】
【表１】
【００８５】
試験例２
低酸素性細胞放射線増感効果（in vivo）：
実施例で得られた本発明化合物について、マウス偏平上皮癌細胞ＳＣＣＶＩＩを移植したＣ３Ｈマウスを用い、腫瘍増殖抑制効果を検討した。本発明化合物を０．１Ｎ塩酸又は界面活性剤で懸濁し、静脈内投与により１０〜５０mg／kgの投与量を投与し、投与後２０分でＸ線を３０Ｇｙ照射した。その後、定期的に腫瘍径を測定して腫瘍増殖抑制効果を観察した。溶媒対照群として生理食塩液又は０．１Ｎ塩酸を投与した群を用いた。その結果を表２に示す。
本発明化合物は、溶媒対照群と比較して、放射線を照射したときに有意に腫瘍増殖抑制効果が認められた。表２より化合物２５、３１は溶媒対照群と比較し、放射線を照射すると腫瘍体積が初期値の２倍を超える日が延長し、腫瘍増殖を抑制することが明らかである。
【００８６】
【表２】
【００８７】
試験例３（急性毒性）
雌性Ｃ３Ｈマウスを用いて急性毒性試験を行なった。被験化合物は界面活性剤に溶解又は分散させ、３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物２５）、１，３−ジ−クロロエチル−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物３１）を１０〜１００mg／kgの濃度で静脈内投与し、一般症状を観察した。
その結果、これらの化合物を投与したマウスは、行動学的に全く変化が無く、また一般症状においても変化なく、死亡例も認められなかった。よって、一般式（１）で表される８−ニトロキサンチンは、安全性の高い化合物であることが確認された。
【００８８】
【発明の効果】
本発明の８−ニトロキサンチン誘導体（１）は、優れた低酸素性細胞放射線増感効果を有し、しかも安全性が高いものであり、低酸素性細胞放射線増感剤等の医薬として有用である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、癌の放射線治療において、放射線増感剤として有用な８−ニトロキサンチン誘導体及びこれを有効成分とする医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
放射線療法における標的分子はＤＮＡであり、これらは放射線照射を受けることにより様々な傷害を受けると共に、ラジカルを発生する。好気的条件下では、更に酸素分子が傷害部位に固定されることによりＤＮＡ修復が不可能となり、結果として細胞に損傷を与える。つまり放射線治療には酸素が必要である。しかしながら、悪性腫瘍には低酸素状態の細胞（低酸素性細胞）が存在していることが知られており、嫌気的条件下では、このような酸素効果が期待できず、放射線治療の妨げとなっている。
【０００３】
このような低酸素性細胞の処置には、ミソニダゾールに代表されるニトロイミダゾール系の化合物が、かかる低酸素性細胞を再酸素化しうる性質を有していることから、これを用いた放射線増感によって対処する試みがなされてきた。しかしながら、ニトロイミダゾール系化合物の増感効果は、比較的低く、毒性の非発現域では治療に有用でない場合があった。このような状況を背景にして、ニトロイミダゾールとは母核を異にする、次世代の放射線増感剤の開発が望まれている。
【０００４】
一方、後記一般式（１）で表される８−ニトロキサンチン誘導体は、何れも文献未記載の新規化合物であり、従って、これらの化合物が低酸素性細胞の再酸素化に有用であることも全く知られていないし、これらの化合物を有効成分とする医薬も知られていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明は、放射線増感効果が高く、安全性の高い、優れた低酸素性細胞放射線増感剤を提供することを課題とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
かかる状況に鑑みて、本発明者らは、カフェインが弱い放射線増感効果を有することを参考に、キサンチン誘導体に様々な側鎖を付加させることにより、数多くのキサンチン誘導体を合成し、低酸素性細胞放射線増感作用を指標としてスクリーニングを行った結果、後記一般式（１）で表される８−ニトロキサンチン誘導体が、優れた低酸素性細胞放射線増感作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明は、次の一般式（１）で表される８−ニトロキサンチン誘導体を提供するものである。
【０００８】
【化２】
（式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立に水素原子又は置換基を有しても良い炭素数１〜６のアルキル基、アルケニル基若しくはアルキニル基を示し、Ｒ1及びＲ2の少なくとも一方は、置換基を有する炭素数１〜６のアルキル基、又は置換基を有しても良い炭素数１〜６のアルケニル基若しくはアルキニル基である）
【００１０】
また、本発明は、当該８−ニトロキサンチン誘導体（１）を有効成分とする医薬を提供するものである。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明の８−ニトロキサンチン誘導体は、上記一般式（１）で表され、式中、Ｒ1及びＲ2で表される置換基を有しても良い炭素数１〜６のアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基は、基幹炭化水素基が直鎖、分岐又は環状構造を有していても良く、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、イソブチル基、エテニル基、アリル基、プレニル基、プロパルギル基等が挙げられる。特に炭素数１〜４のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基が好ましい。
【００１２】
また、これらの基幹炭化水素基の水素原子と置換される置換基としては、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、アシル基、アルコシキ基、ホルミル基、アルキルスルホニルオキシ基、アシルオキシ基、１，３−ジオキソリル基、テトラヒドロピラニルオキシ基、下記（Ａ）に示す置換基から選択される置換基を有しても良いアミド基、置換基を有しても良いアミノ基、下記（Ａ）に示す置換基から選択される置換基を有しても良いピリジル基、置換基を有しても良いベンゾイル基、アルケニル基、アルキニル基等が例示できる。かかる置換基は１基幹炭素水素基あたり、１〜３個置換しているが好ましい。
【００１３】
（Ａ）モルホリノ基、ピペラジニル基、ピラゾイル基、イソインドリル基、インドリル基、インドリニル基、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、tert−アミル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、ベンジル基、ブトキシカルボニル基、ブロモメチル基、エトキシカルボニル基、ハロゲン原子
【００１４】
一般式（１）中のＲ1及びＲ2としては、いずれか一方が炭素数１〜６のアルキル基（特にメチル基）で、他方が置換基を有する炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有しても良い炭素数１〜６のアルケニル基もしくはアルキニル基であるのが好ましい。
【００１５】
本発明の８−ニトロキサンチン誘導体（１）の好ましい具体例としては、１−シアノメチル−３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１）、３−シアノメチル−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物２）、３−アリル−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物３）、３−アセトニル−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物４）、１，７−ジメチル−３−メトキシメチル−８−ニトロキサンチン（化合物５）、１，７−ジメチル−８−ニトロ−３−プロパルギルキサンチン（化合物６）、１−アリル−３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物７）、３，７−ジメチル−８−ニトロ−１−プロパルギルキサンチン（化合物８）、１−アセトニル−３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物９）、３，７−ジメチル−８−ニトロ−１−［３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］プロピル］キサンチン（化合物１０）、１，７−ジメチル−３−（モルホリノカルボニルメチル）−８−ニトロキサンチン（化合物１１）、１，７−ジメチル−８−ニトロ−３−［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］キサンチン（化合物１２）、１−（２−クロロエチル）−３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１３）、１，７−ジメチル−３−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−８−ニトロキサンチン（化合物１４）、３−（３，３−ジメトキシプロピル）−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１５）、３−［２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１６）、１，７−ジメチル−８−ニトロ−３−［３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］プロピル］キサンチン（化合物１７）、３−（２−クロロエチル）−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１８）、３−（アミノカルボニルメチル）−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１９）、３，７−ジメチル−１−（３−ヒドロキシプロピル）−８−ニトロキサンチン（化合物２０）、１−（３−アセトキシプロピル）−３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物２１）、１，７−ジメチル−３−（２−ヒドロキシエチル）−８−ニトロキサンチン（化合物２２）、１，７−ジメチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）−８−ニトロキサンチン（化合物２３）、１，７−ジメチル−３−（２−ホルミルエチル）−８−ニトロキサンチン（化合物２４）、３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物２５）、１，３−ジ−ヒドロキシプロピル−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物２６）、１，３−ジ−（Ｎ−エチル，Ｎ−ベンジルアミノエチル）−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物２７）、１，３−ジアリル−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物２８）、１，３−ジ−プレニル−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物２９）、１，３−ジ−プロパルギル−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物３０）、１，３−ジ−クロロエチル−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物３１）、１，３−ジ−アセトニル−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物３２）、１，３−ジ−シアノメチル−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物３３）、１，３−ジ−（ｐ−ブロモフェナシル）−７−メチル−トロキサンチン（化合物３４）、３−（３−ピリジルメチル）−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物３５）、１，３−ジ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物３６）、３−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物３７）が挙げられる。
【００１６】
本発明の８−ニトロキサンチン誘導体（１）の塩としては、生理的に許容されるものであれば特に限定されないが、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸や、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸の酸付加塩；アルカリの塩として、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩；カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩などが挙げられる。
【００１７】
また、本発明の８−ニトロキサンチン誘導体（１）又はその塩には、水和物のほか、硫酸、アセトン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等の溶媒和物などのいずれもが包含される。
【００１８】
本発明の８−ニトロキサンチン誘導体（１）は、例えば、アルカリ存在下、７−メチル−８−ニトロキサンチンを原料とし、対応するハロゲン化物と反応させることにより製造することができる。
【００１９】
例えば、一般式（１）におけるＲ1又はＲ2の何れかが水素原子のものは、置換基を有する炭化水素基の水素をハロゲン原子に置換した化合物（以下、ハロゲン化物）を、７−メチル−８−ニトロキサンチンに対して当量程度で、アルカリ存在下にて反応させることにより、１位置換体と３位置換体を得ることができる。これらを分離することにより、それぞれの化合物が単離できる。単離方法としては、通常知られている方法を用いれば良く、例えばシリカゲル、アルミナ等を担体としたカラムクロマトグラフィーなどが例示できる。また、置換基を有する炭化水素基を２つ有する化合物についても、２当量以上のハロゲン化物を用い、同様に製造することができる。Ｒ1又はＲ2の何れかがメチル基であって、他方に置換基を有する炭化水素基のものは、３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン、１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン又は７−メチル−８−ニトロキサンチンを合成した後に、対応するハロゲン化物を反応させれば良い。
【００２０】
このようにして得られる本発明の８−ニトロキサンチン誘導体（１）は、放射線療法において、低酸素性細胞に対して優れた放射線増感効果を発揮するため、癌放射線療法における、低酸素性細胞放射線増感剤等の医薬として大変有用である。
【００２１】
本発明の医薬は、８−ニトロキサンチン誘導体（１）を有効成分とするものである。本発明の医薬の投与量は、患者の年令、体重、性別、投与方法、体調、症状等により異なるが、低酸素性細胞放射線増感剤とする場合、８−ニトロキサンチン誘導体（１）として、成人１人１日あたり、経口投与の場合１０〜１００００mg、非経口投与の場合３〜６０００mgを、１回又は数回に分けて投与するのが好ましい。
【００２２】
この時、本発明の８−ニトロキサンチン誘導体（１）は、通常知られている医薬製剤に加工して投与することができる。経口投与のほか、非経口の投与経路としては、坐剤等による経直腸投与、動脈内投与、静脈内投与、門脈内投与、腹空内投与、皮下投与、病巣内直接投与等の注射又は点滴による投与が好ましい。
【００２３】
本発明の医薬は、本発明の８−ニトロキサンチン誘導体（１）以外に、通常医薬組成物に使用される任意成分を含有することができ、常法に従って製造することができる。かかる任意成分としては、例えば、結合剤、崩壊剤、賦形剤、増量剤、乳化剤、分散剤、滑沢剤、被覆剤、ｐＨ調整剤、等張剤、結晶化剤、嬌味嬌臭剤、着色剤、安定化剤などが好ましく例示できる。また、他の抗ガン剤等を含有させたり、癌化学治療で良く用いられる、制吐剤や血球増殖因子などを含有させることもでき、より効果を高めるために有利である。
本発明の医薬は、ガンの治療、ガンの進行或いは転移の予防等に好適に用いられる。
【００２４】
本発明の医薬は、通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐剤等の種々の剤形とすることができる。
固形製剤を製造するには、８−ニトロキサンチン誘導体（１）に賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、増量剤、被覆剤、糖衣剤などを加えた後、常法により、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、坐剤等とするのが好ましい。また、注射剤を製造する場合は、８−ニトロキサンチン誘導体（１）を注射用生理食塩水などの水性担体にあらかじめ溶解分散、乳化等するか、又は、注射用の粉末にして用時に溶解等すれば良い。
【００２５】
【実施例】
以下に、実施例を挙げて本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明が、かかる実施例にのみ限定されないことは言うまでもない。
【００２６】
参考例１
（３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチンの製造）
ニトロニウム テトラフルオロボレート０．９４ｇ（７．０８mmol）を酢酸５０mLに溶解し、これにテオブロミン１．３３ｇ（７．３８mmol）を固体のまま一度に加え、続いて窒素雰囲気下、油浴温１２０℃付近（内温１００〜１０５℃）で３時間撹拌した。但し、ＴＬＣでモニターしながら、ニトロニウム テトラフルオロボレートを５０分、１時間２０分、１時間４５分、２時間１０分、２時間４０分目に固体のまま加えた。一晩室温放置後、減圧濃縮し、残渣に氷５０ｇを加え、析出してきた固体を濾取し、少量の水で洗い、風乾した。標記化合物を、黄色固体として０．４３ｇ（収率２５．９％）得た。
ｍ．ｐ．：＞２８０℃
ＩＲ（cm-1）（ＫＢｒ錠剤）：３１６４，３０４３，１７００，１６８３，１５４１，１３２６，８５２，５７７
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３．３６（３Ｈ，ｓ），４．２４（３Ｈ，ｓ），１１．７（１Ｈ，ｓ）
【００２７】
参考例２
（３−メチル−８−ニトロキサンチンの製造）
３−メチルキサンチン６．６４ｇ(４０．０mmol)を酢酸１２０mLに懸濁し、これに内温１００℃付近で撹拌しながら、６５％硝酸を滴下し、続いて同条件下で３０分間撹拌、更に２０分間撹拌しながら加熱還流した。その後室温まで冷却し、不溶固体を濾取、これを水で数回洗い、風乾した。黄色固体を４．０５ｇ（収率４８．０％）得た。
濾液及び洗液を合わせて減圧濃縮し、残渣に少量の水を加え、析出してきた固体を濾取し、少量の水で洗い、風乾した。標記化合物を、黄色固体として０．５１ｇ（収率６．０％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３．３７（３Ｈ，ｓ），１１．４（１Ｈ，ｓ）
【００２８】
参考例３
（３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチンの製造）
３−メチル−８−ニトロキサンチン５．８ｇ（２７．５mmol）に乾燥ジメチルホルムアミド２９０mLを加え、これに室温で撹拌しながら、トリエチルアミン４．３mL（３０．９mmol）を一度に加え、同条件下で１５分撹拌した後、ヨードメタン２．７mL（４３．４mmol）を同条件下で一度に加え、続いて同条件下で３９時間撹拌した。その後、反応液を減圧濃縮し、残渣に水４３５mLを加え、不溶固体を濾取、これを水で数回洗い、風乾した。標記化合物を、黄色固体として４．９０ｇ（収率７９．２％）得た。
ｍ．ｐ．：＞２８０℃
ＩＲ（cm-1）（ＫＢｒ錠剤）：３１６４，３０４３，１７００，１６８３，１５４１，１３２６，８５２，５７７
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．３６（３Ｈ，ｓ），４．２４（３Ｈ，ｓ），１１．７（１Ｈ，ｓ）
【００２９】
参考例４
（１−メチル−８−ニトロキサンチンの製造）
１−メチルキサンチン０．７５ｇ（４．５１mmol）を酢酸１５mLに懸濁し、１００℃にて撹拌した。その中に６５％硝酸０．７mLを加え、同条件下にて３０分間撹拌し、続いて１５分間加熱還流を行った。放冷後、生じた黄色結晶を濾取し、これをメタノールにて洗浄した。濾液は減圧下にて濃縮し、析出した結晶を濾取した。標記化合物を０．６ｇ（収率６３％）得た。
ｍ．ｐ．：＞２８０℃
ＩＲ（cm-1）（ＫＢｒ錠剤）：１７２３，１６７０，１５６０，１３５９，８５２，１３２９
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．５０（３Ｈ，ｓ），３．２０（３Ｈ，ｓ），１２．０（１Ｈ，ｓ）
【００３０】
参考例５
（１，７−ジメチル−８ニトロキサンチンの製造）
１−メチル−８−ニトロキサンチン０．２ｇ（０．９５mmol）をＤＭＦ１０mLに懸濁し、更にトリエチルアミン０．１ｇ（０．９９mmol）を加え、氷冷下にてヨードメタン０．０９mL（１．４５mmol）を加えた。室温に戻し、１６時間撹拌を行った。その後、反応液を減圧下にて濃縮し、残渣に水を加え、黄色固体を濾取した。これを水洗した後に乾燥を行った（収率８０％）。
１，７−ジメチル−８ニトロキサンチン０．４６ｇをエタノール／水＝１／１（約１４０mL）より再結晶させ、黄色結晶である純粋な１，７−ジメチル−８ニトロキサンチンを１次晶として０．２１ｇ（収率４６％）得た。また、同様にして、２次晶０．１４ｇ（収率３０％）を得た。
ｍ．ｐ．：２５１．５〜２５３．６℃（分解）
ＩＲ（cm-1）（ＫＢｒ錠剤）：１３１９，１５４７
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３．２２（ｓ，３Ｈ）、４．２４（ｓ，３Ｈ）、１２．３（ｓ，１Ｈ）
【００３１】
参考例６
（８−ニトロキサンチンの製造）
キサンチン１０．０ｇ（６５．７mmol）に酢酸８０mLを加え、加熱還流した。硝酸１３mLを少量ずつ滴下し、２時間１５分後に反応を止め、生じた結晶を濾取した。これをメタノールで洗浄し、標記化合物を７．８７ｇ（収率６０．７％）得た。
ｍ．ｐ．：＞２８０℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm-1）：１７４８，１５８７，１５５１，１３６３，１３２０
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１１．２（１Ｈ，ｓ）、１１．９（１Ｈ，ｓ）
【００３２】
参考例７
（７−メチル−８−ニトロキサンチンの製造）
８−ニトロキサンチン０．２０ｇ（１．０mmol）、トリエチルアミン０．１５ｇ（１．５mmol）及び乾燥ジメチルホルムアミド１０mLを混合し、溶解した。この反応液にヨードメタン０．０８mL（１．３mmol）を滴下し、５時間３５分後、反応液を濃縮した。水５mLを加え、結晶を濾取した。標記化合物を０．０９ｇ（収率４２．０％）得た。
ｍ．ｐ．：＞２８０℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm-1）：１７３１、１６７０、１５４４、１３１１
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：４．２０（３Ｈ，ｓ）、１１．４（１Ｈ，ｓ）、１２．０（１Ｈ，ｓ）
【００３３】
参考例８
（４−（ブロモアセチル）モルホリンの製造）
モルホリン２．１８ｇ（２５．０mmol）及びトリエチルアミン（４９．８mmol）のジクロロメタン溶液（５０mL）中に、ジクロロメタン１０mLに溶解したブロモアセチルクロリド３．９７ｇ（２５．２mmol）溶液を、氷冷下にて２５分要して滴下した。同条件下にて１時間攪拌後、反応液を減圧下にて濃縮した。少量のジクロロメタンを加え、残渣を濾去した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：２）に付し、目的フラクションを濃縮し、標記化合物を０．６８ｇ（収率１３．１％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．５２〜３．７８（８Ｈ，ｍ）、４．０７（２Ｈ，ｓ）
【００３４】
【化３】
参考例９
（１−ブロモ−２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エタンの製造）
２−ブロモエタノール２．７５ｇ（２２．０mmol）及び触媒量のｐ−トルエンスルホン酸・一水和物をジクロロメタン１０mLに溶解し、氷冷下にて３，４−ジヒドロ−α−ピラン２．６０ｇ（３０．９mmol）を滴下した。４０分間撹拌後、酢酸エチル（４０mL）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）に付し、目的フラクションを濃縮し、標記化合物を３．９１ｇ（収率８５．０％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．５２〜１．９０（６Ｈ，ｍ），３．４５〜３．５７（３Ｈ，ｍ），３．７３〜３．８２（１Ｈ，ｍ），３．８５〜３．９２（１Ｈ，ｍ），３．９６〜４．０６（３Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）
【００３６】
【化４】
参考例１０
（１−ブロモ−３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］プロパンの製造）
参考例９と同様にして、３−ブロモ−１−プロパノール３．１０ｇ（２２．３mmol）及び３，４−ジヒドロ−α−ピラン２．８２ｇ（３３．５mmol）を用い、標記化合物を３．８７ｇ（収率７７．８％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４５〜１．９１（６Ｈ，ｍ），２．０５〜２．２０（２Ｈ，ｍ），３．４４〜３．６０（４Ｈ，ｍ），３．８３〜３．９９（２Ｈ，ｍ），４．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）
【００３８】
【化５】
参考例１１
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］アミンの製造）
２，２’−イミノジエタノール１．０５ｇ（９．９９mmol）にジメチルホルムアミド３mLを加え、その中にベンジルブロミド２．６５ｇ（１５．５mmol）及び炭酸カリウム１．０７ｇ（７．７４mmol）を加え、加熱攪拌した。４時間後、反応液を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。
この残渣（Ｎ，Ｎ−ビス［２−（ヒドロキシ）エチル］−Ｎ−ベンジルアミン）を、参考例９と同様にして、３，４−ジヒドロ−α−ピラン１．００ｇ（１１．９mmol）を用い、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］アミンを１．１２ｇ（収率４０．１％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．５１〜１．８７（６Ｈ，ｍ），２．７１〜２．８５（４Ｈ，ｍ），３．４１〜３．５８（４Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｓ），３．６９〜３．８８（２Ｈ，ｍ），４．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），７．２１〜７．３３（５Ｈ，ｍ）
【００４０】
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］アミン０．５０ｇ（１．８mmol）にジクロロメタン１０mLを加え、氷冷下にて攪拌した。同条件下にて、トリフェニルフォスフィン０．５３ｇ（２．０mmol）及び四臭化炭素０．７６ｇ（２．３mmol）を加え、その後室温に戻して１８時間撹拌した。反応液を酢酸エチル：ベンゼン（４：１）１００mLで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０mL）及び飽和食塩水（３０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）に付し、目的フラクションを濃縮して、標記化合物を０．２９ｇ（収率４７．３％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４９〜１．８３（６Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４５〜３．５４（２Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｓ），３．８０〜３．９０（２Ｈ，ｍ），４．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）
【００４１】
【化６】
参考例１２
（２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルブロミドの製造）
２−アミノエタノール３mL（４９．７mmol）及び炭酸カリウム１９．５６ｇ（１４１．５mmol）を水６０mLに溶解し、氷冷下にてテトラヒドロフラン３０mLに溶解したニ炭酸ジ−ｔ−ブチルを１０分かけて滴下した。その後、室温に戻し、１時間３０分間撹拌した。酢酸エチル（１５０mL）で反応液を希釈し、飽和食塩水（５０mL）で洗浄した。水層より酢酸エチル（５０mL）にて抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：２）に付し、目的フラクションを濃縮し、２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エタノールを７．４８ｇ（収率９３．４％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４５（９Ｈ，ｓ），３．２９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），３．７０（２Ｈ，ｄｄ），４．９８（１Ｈ，ｂｓ）
【００４３】
参考例１１で用いたブロモ化と同様にして、２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エタノール０．８２ｇ（５．０９mmol）、四臭化炭素２．５３ｇ（７．６３mmol）及びトリフェニルフォスフィン１．６２ｇ（６．１８mmol）を用い、標記化合物を０．８０ｇ（収率７０．２％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），３．４４〜３．６０（４Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｂｓ）
【００４４】
【化７】
実施例１
（１−シアノメチル−３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１）の製造）
３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．２０ｇ（０．８９mmol）及びブロモアセトニトリル０．１２ｇ（１．００mmol）を乾燥ジメチルホルムアミド１５mLに溶解した。これに、窒素雰囲気下、室温で攪拌しながら、炭酸カリウム０．１３ｇ（０．９４mmol）を固体のまま加え、続いて同条件下で１時間攪拌した。その後氷冷攪拌下、酢酸エチル２０mL、飽和食塩水２０mL、１Ｎ−塩酸２mLの系に反応液を注ぎ、有機層を分離し、水層は更に酢酸エチルで抽出した（１０mL×２）。全有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し（１５mL×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム）に付し、目的フラクションを濃縮した。残渣をクロロホルム−ジイソプロピルエーテル系で固化させ、固体を濾取し、標記化合物を０．２０ｇ（収率８７．０％）得た。
ｍ．ｐ．：１６６．５〜１６８．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm-1）：１７２３，１６７５，１５９８，１５４２，１４８９，１３５２，１３２９
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．６５（３Ｈ，ｓ），４．４４（３Ｈ，ｓ），４．９２（２Ｈ，ｓ）
【００４６】
実施例２
（３−シアノメチル−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物２）の製造）
実施例１と同様にして、１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．２６ｇ（１．１５mmol）及びブロモアセトニトリル０．３０ｇ（２．５０mmol）を用い、標記化合物を０．２１ｇ（収率６８．８％）得た。
ｍ．ｐ．：７１〜７５℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm-1）：１７１６，１６７６，１３２３
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．４７（３Ｈ，ｓ），４．４６（３Ｈ，ｓ），５．０１（２Ｈ，ｓ）
【００４７】
実施例３
（３−アリル−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物３）の製造）実施例１と同様にして、１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．２１ｇ（０．９３mmol）及びアリルブロミド１６０μL（１．８５mmol）を用い、標記化合物を０．１５ｇ（収率６０．６％）得た。
ｍ．ｐ．：９５〜９６℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm-1）：１７１０，１６６６，１３２１
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．４４（３Ｈ，ｓ），４．４４（３Ｈ，ｓ），４．７３（２Ｈ，ｄ＝５．９Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ），５．８６〜６．０２（１Ｈ，ｍ）
【００４８】
実施例４
（３−アセトニル−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物４）の製造）
実施例１と同様にして、１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．２９ｇ（１．２９mmol）及びブロモアセトン０．３９ｇ（２．５６mmol）を用い、標記化合物を０．２４ｇ（収率６６．３％）得た。
ｍ．ｐ．：１２４〜１２８℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm-1）：１７３５，１７１６，１６８５，１５４２，１３４０
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．３２（３Ｈ，ｓ），３．４３（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４４（３Ｈ，ｓ）、４．９３（２Ｈ，ｓ）
【００４９】
実施例５
（１，７−ジメチル−３−メトキシメチル−８−ニトロキサンチン（化合物５）の製造）
実施例１と同様にして、１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．２３ｇ（１．０２mmol）及びクロロメチルメチルエーテル０．１６ｇ（１．９９mmol）を用い、標記化合物を０．１６ｇ（収率５８．２％）得た。
ｍ．ｐ．：１１９〜１２２℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm-1）：１７１７，１６７３，１３２２
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．４５（３Ｈ，ｓ），３．４９（３Ｈ，ｓ），４．４４（３Ｈ，ｓ），５．５４（２Ｈ，ｓ）
【００５０】
実施例６
（１，７−ジメチル−８−ニトロ−３−プロパルギルキサンチン（化合物６）の製造）
実施例１と同様にして、１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．２３ｇ（１．０２mmol）及びプロパルギルブロミド１．０mL（１１．２mmol）を用い、標記化合物を０．１６ｇ（収率５９．５％）得た。
ｍ．ｐ．：１４１〜１４２℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm-1）：３２６９，１７１６，１６７３
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），３．４６（３Ｈ，ｓ），４．４５（３Ｈ，ｓ），４．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）
【００５１】
実施例７
（１−アリル−３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物７）の製造）実施例１と同様にして、３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．２０ｇ（０．８９mmol）及びアリルブロミド０．１２ｇ（０．９９mmol）を用い、標記化合物を０．２１ｇ（収率８７．５％）得た。
ｍ．ｐ．：１３４〜１３５℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm-1）：１７１０，１６７５，１５９４，１５４１，１３３０
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．６１（３Ｈ，ｓ），４．４４（３Ｈ，ｓ），４．６１〜４．６８（２Ｈ，ｍ），５．２０〜５．３６（２Ｈ，ｍ），５．８２〜５．９９（１Ｈ，ｍ）
【００５２】
実施例８
（３，７−ジメチル−８−ニトロ−１−プロパルギルキサンチン（化合物８）の製造）
実施例１と同様にして、３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．２０ｇ（０．８９mmol）及びプロパルギルブロミド０．１２ｇ（１．０１mmol）を用い、標記化合物を０．１９ｇ（収率８２．６％）得た。
ｍ．ｐ．：１７１〜１７２℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm-1）：３２８１，１６９９，１６６６，１６０６，１５３０，１３２２
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），３．６３（３Ｈ，ｓ），４．４５（３Ｈ，ｓ），４．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）
【００５３】
実施例９
（１−アセトニル−３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物９）の製造）
実施例１と同様にして、３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．２０ｇ（０．８９mmol）及びブロモアセトン０．１３ｇ（０．９５mmol）を用い、標記化合物を０．１８ｇ（収率７２．０％）得た。
ｍ．ｐ．：１６６．５〜１６７．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm-1）：１７３７，１７１０，１６６９，１５８９，１５４１，１５００，１３４３，１３３０
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．３０（３Ｈ，ｓ），３．６０（３Ｈ，ｓ），４．４１（３Ｈ，ｓ），４．８６（２Ｈ，ｓ）
【００５４】
実施例１０
（３，７−ジメチル−８−ニトロ−１−［３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］プロピル］キサンチン（化合物１０）の製造）
実施例１と同様にして、３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．２９ｇ（１．３mmol）及び１−ブロモ−３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］プロパン（参考例１０）０．６５ｇ（２．９mmol）を用い、標記化合物を０．４３ｇ（収率９０．９％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４５〜１．８３（６Ｈ，ｍ），１．９０〜２．０４（２Ｈ，ｍ），３．４５〜３．５３（２Ｈ，ｍ），３．６０（３Ｈ，ｓ），３．８０〜３．８８（２Ｈ，ｍ），４．１４〜４．２１（２Ｈ，ｍ），４．４４（３Ｈ，ｓ），４．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）
【００５５】
実施例１１
（１，７−ジメチル−３−（モルホリノカルボニルメチル）−８−ニトロキサンチン（化合物１１）の製造）
実施例１と同様にして、１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．３０ｇ（１．３３mmol）及び４−（ブロモアセチル）モルホリン（参考例８）０．５７ｇ（２．７４mmol）を用い、標記化合物を０．１４ｇ（収率２９．８％）得た。ｍ．ｐ．：２３９〜２４２℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm-1）：１７１４，１６８０，１５３９，１３３０
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．４４（３Ｈ，ｓ），３．５１〜３．６８（４Ｈ，ｍ），３．７０〜３．８５（４Ｈ，ｍ），４．４３（３Ｈ，ｓ），４．９３（２Ｈ，ｓ）
【００５６】
実施例１２
（１，７−ジメチル−８−ニトロ−３−［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］キサンチン（化合物１２）の製造）
実施例１と同様にして、１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．４４ｇ（１．９５mmol）及び１−ブロモ−２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エタン（参考例９）０．８６ｇ（４．１１mmol）を用い、標記化合物を０．２４ｇ（収率３４．８％）得た。
【００５７】
実施例１３
（１−（２−クロロエチル）−３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１３）の製造）
実施例１と同様にして、３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．３２ｇ（１．４２mmol）及び１−ブロモ−２−クロロエタン０．６４ｇ（４．４６mmol）を用い、標記化合物を０．３２ｇ（収率３１．４％）得た。
ｍ．ｐ．：１２４．５〜１２５．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm-1）：１７０９，１６６０，１５６０，１５４１，１３２１
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．６１（３Ｈ，ｓ），３．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．４４（３Ｈ，ｓ）
【００５８】
実施例１４
（１，７−ジメチル−３−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−８−ニトロキサンチン（化合物１４）の製造）
実施例１と同様にして、１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．２６ｇ（１．１５mmol）及び２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソラン０．４４ｇ（２．４３mmol）を用い、標記化合物を０．２１ｇ（収率５５．９％）得た。
ｍ．ｐ．：１４５〜１４６℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm-1）：１７１３，１６７５，１５３８，１３２０
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．１５〜２．２２（２Ｈ，ｍ），３．４３（３Ｈ，ｓ），３．７８〜３．９８（４Ｈ，ｍ），４．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．４４（３Ｈ，ｓ），５．０１（１Ｈ，ｔ）
【００５９】
実施例１５
（３−（３，３−ジメトキシプロピル）−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１５）の製造）
実施例１と同様にして、１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．２９ｇ（１．２９mmol）及び１−ブロモ−３，３−ジメトキシプロパン０．５４ｇ（２．９５mmol）を用い、標記化合物を０．１７ｇ（収率４０．３％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．０７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），３．３１（６Ｈ，ｓ），３．４４（３Ｈ，ｓ），４．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．４４（３Ｈ，ｓ），４．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）
【００６０】
実施例１６
（３−［２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１６）の製造）
実施例１と同様にして、１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．５５ｇ（２．４４mmol）及び２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルブロミド１．１３ｇ（５．０４mmol）を用い、標記化合物を０．４６ｇ（収率５１．１％）得た。
ｍ．ｐ．：１４１〜１４４℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm-1）：３３２０，１７１４，１６７８，１５５３，１５３７，１３１９
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３２（９Ｈ，ｓ），３．４４（３Ｈ，ｓ），３．４５〜３．５８（２Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｔ），４．４３（３Ｈ，ｓ），５．８２（１Ｈ，ｂｓ）
【００６１】
実施例１７
（１，７−ジメチル−８−ニトロ−３−［３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］プロピル］キサンチン（化合物１７）の製造）
実施例１と同様にして、１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．４０ｇ（１．７８mmol）及び１−ブロモ−３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］プロパン（参考例１０）０．８３ｇ（３．７２mmol）を用い、標記化合物を０．５２ｇ（収率７９．７％）得た。
【００６２】
実施例１８
（３−（２−クロロエチル）−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１８）の製造）
実施例１と同様にして、１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．２３ｇ（１．０２mmol）及び１−ブロモ−２−クロロエタン０．３１ｇ（２．１６mmol）を用い、標記化合物を０．０５ｇ（収率１７．０％）得た。
ｍ．ｐ．：１６４〜１６８℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．９５〜２．１５（２Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４５（３Ｈ，ｓ），３．５６〜３．６３（２Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．４５（３Ｈ，ｓ）
【００６３】
実施例１９
（３−（アミノカルボニルメチル）−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１９）の製造）
実施例１と同様にして、１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン０．２５ｇ（１．１１mmol）及び２−ブロモアセトアミド０．３１ｇ（２．２５mmol）を用い、標記化合物を０．１４ｇ（収率４４．７％）得た。
ｍ．ｐ．：２０３〜２０５℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm-1）：３３８２，１７１４，１６７３，１５４０，１３４２，１３２１
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．４５（３Ｈ，ｓ），４．４４（３Ｈ，ｓ），４．８１（２Ｈ，ｓ）
【００６４】
実施例２０
（３，７−ジメチル−１−（３−ヒドロキシプロピル）−８−ニトロキサンチン（化合物２０）の製造）
３，７−ジメチル−８−ニトロ−１−［３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］プロピル］キサンチン（化合物１０）０．５６ｇ（１．５mmol）をテトラヒドロフラン５mL／メタノール１５mLに溶解し、その中にｐ−トルエンスルホン酸・一水和物０．１１ｇを加え、室温にて撹拌した。２時間４５分後、反応液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：３→１：２）に付し、副生成物として、１−（３−アセトキシプロピル）−３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物２１）のフラクションを濃縮し、エタノールより再結晶を行った（収量０．１５ｇ、収率３０．３％）。別フラクションを濃縮後、再度、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）に付し、目的のフラクションを濃縮した。エタノールを加え、結晶を濾取し、標記化合物（化合物２０）を０．１０ｇ（収率２３．２％）得た。
【００６５】
・３，７−ジメチル−１−（３−ヒドロキシプロピル）−８−ニトロキサンチン（化合物２０）
ｍ．ｐ．：９１．９〜９３．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm-1）：３４３７，１７１９，１６７８，１５４０，１３２９
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．９０〜１．９６（２Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｓ），３．５８〜３．６１（２Ｈ，ｓ），３．６２（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．４５（３Ｈ，ｓ）
【００６６】
・１−（３−アセトキシプロピル）−３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物２１）
ｍ．ｐ．：１０３．０〜１０５．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm-1）：１７３３，１７０９，１６７１，１５４１，１３３５
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．００〜２．０６（２Ｈ，ｍ），２．０７（３Ｈ，ｓ），３．６０（３Ｈ，ｓ），４．１２〜４．１８（４Ｈ，ｍ），４．４４（３Ｈ，ｓ）
【００６７】
実施例２１
（１，７−ジメチル−３−（２−ヒドロキシエチル）−８−ニトロキサンチン（化合物２２）の製造）
１，７−ジメチル−８−ニトロ−３−［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］キサンチン（化合物１２）０．２８ｇ（０．７９mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸・一水和物を用い、実施例２０と同様にして、標記化合物を０．１５ｇ（収率７０．３％）得た。
ｍ．ｐ．：１１５〜１１６℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm-1）：１７１３，１６６１，１５４０，１３２０
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．４５（３Ｈ，ｓ），３．６２（３Ｈ，ｓ），３．９７〜４．０３（２Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．４５（３Ｈ，ｓ）
【００６８】
実施例２２
（１，７−ジメチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）−８−ニトロキサンチン（化合物２３）の製造）
１，７−ジメチル−８−ニトロ−３−［３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］プロピル］キサンチン（化合物１７）０．５２ｇ（１．４２mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸・一水和物を用い、実施例２０と同様にして、標記化合物を０．３３ｇ（収率８２．３％）得た。
ｍ．ｐ．：１１４〜１１６℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm-1）：３４６７，１７１１，１６６６，１５９５，１５４０，１３１９
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．４５（３Ｈ，ｓ），３．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．４５（３Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）
【００６９】
実施例２３
（１，７−ジメチル−３−（２−ホルミルエチル）−８−ニトロキサンチン（化合物２４）の製造）
３−（３，３−ジメトキシプロピル）−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１５）０．１７ｇ（０．５２mmol）を８０％酢酸水溶液１０mLに溶解し、室温にて撹拌した。４０時間後、反応液にトルエンを加え、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付し、目的フラクションを濃縮して、標記化合物を０．１１ｇ（収率７４．８％）得た。
ｍ．ｐ．：油状物質
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm-1）：１７１２，１６６８，１５９８，１５５７，１５４１，１３２３
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．９６（３Ｈ，ｔ），４．４２（３Ｈ，ｓ），４．４４（３Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），９．８４（１Ｈ，ｓ）
【００７０】
実施例２４
（３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物２５）の製造）
３−［２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１６）０．２１ｇ（０．５７mmol）をジクロロメタン１０mLに溶解し、室温にてトリフルオロ酢酸２．５mLを加え、撹拌した。１５分後、反応液を減圧下にて濃縮し、３−（２−アミノエチル）−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチンのトリフルオロ酢酸塩を得た。残渣に炭酸カリウム０．２４ｇ（１．７４mmol）を加え、乾燥ジメチルホルムアミド１０mL及びヨードエタン０．３４ｇ（２．１８mmol）を添加後、油浴を８０℃で加熱撹拌した。３８分後にヨードエタン１００μLを加え、更に１０分間撹拌した。反応液を酢酸エチル（６０mL）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水（３０mL）、飽和食塩水（３０mL×５）にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：１：２）に付し、目的フラクションを濃縮して、標記化合物を０．０９ｇ（収率４８．７％）得た。
ｍ．ｐ．：８６〜８９℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm-1）：１７１１，１６７１，１５９６，１５５５，１５３９，１３４２，１３１８
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．９７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．５７（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４３（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．４３（３Ｈ，ｓ）
【００７１】
実施例２５
（１，３−ジ−ヒドロキシプロピル−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物２６）の製造）
１−ブロモ−３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］プロパン（参考例１０）１．３２ｇ（５．９２mmol）、８−ニトロキサンチン０．５０ｇ（２．３７mmol）及び炭酸カリウム０．８２ｇ（５．９３mmol）にＤＭＦ５０mLを加え、室温下撹拌反応させた。２４時間後、原料の消失が認められたので反応を止め、赤褐色不溶物を吸引濾別した。濾液をエバポレートし、残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、黄色油状物０．４４ｇ（３７．５％）を得た。生成した油状物０．４４ｇ（０．８９mmol）をメタノール１００mLに溶解し、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸・一水和物を添加し、室温下撹拌反応させた。一夜反応後、原料の消失を認めたのでエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝２５：１）で精製し、標記化合物を黄色固体として０．１８ｇ（収率６１．９％）得た。
ｍ．ｐ．：９２〜９４℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm-1）：１７０１，１６７０，１５９５，１３１９，１２７１
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．８８（２Ｈ，ｔ），２．０１（２Ｈ，ｔ），３．５４〜３．６４（２Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｔ），４．２５（２Ｈ，ｔ），４．５１（３Ｈ，ｓ）
【００７２】
実施例２６
（１，３−ジ−（Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジルアミノエチル）−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物２７）の製造）
Ｎ−エチルベンジルアミン１３．５２ｇ（０．１０mol）、２−ブロモエタノール１２．５０ｇ（０．１０mol）及び炭酸カリウム１３．８２ｇ（０．１０mol）にＤＭＦ１００mLを加え、室温下撹拌反応させた。結晶部を吸引濾別し、濾液をエバポレートしてＤＭＦを留去した。残渣に酢酸エチル４００mLを加えて抽出し、イオン交換水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層をエバポレートして、黄褐色油状物１７．１１ｇ（９５．５％）を得た。このもの１７．１１ｇ（０．０９５mol）をジクロロエタン２００mLに溶解し、トリフェニルフォスフィン２７．５４ｇ（０．１０５mol）を加え、加熱して溶解させた。氷冷下、四臭化炭素３４．８２ｇ（０．１０５mol）を少量づづ加えて反応させた。３昼夜反応後、析出した結晶を吸引濾過した。結晶をクロロホルムで洗浄し、濾液と洗液を合わせイオン交換水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレートして残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製し、褐色油状物としてＮ−エチル−Ｎ−ベンジルアミノエチルブロミド４．８９ｇ（２１．２％）を得た。
Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジルアミノエチルブロミド１．１５ｇ（４．７５mmol）、７−メチル−８−ニトロキサンチン０．５ｇ（２．３７mmol）及び炭酸カリウム０．６５ｇ（４．７０mmol）をＤＭＦ１００mLに分散し、室温下撹拌反応させた。５日間反応させた後、不溶物を濾別し、酢酸エチル５００mLを加えて希釈した。水洗後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィー（溶出液；クロロホルム）で分離した。不純物の混入が認められたので、プレパラティブＴＬＣ（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製し、標記化合物を黄褐色油状物として０．１５ｇ（収率１１．９％）得た。
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm-1）：２９６８，１６７０，１６００，１３１９，７３４
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．９８〜１．１２（６Ｈ，ｍ），２．５８〜２．６６（４Ｈ，ｍ），２．６９〜２．７６（４Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，ｓ），４．１１〜４．０６（４Ｈ，ｍ），４．３０（３Ｈ，ｓ），６．９７〜７．３８（１０Ｈ，ｍ）
【００７３】
実施例２７
（１，３−ジアリル−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物２８）の製造）
７−メチル−８−ニトロキサンチン０．３００ｇ（１．４２mmol）、アリルブロミド０．５１６ｇ（４．２７mmol）及び炭酸カリウム０．３９３ｇ（２．８４mmol）にＤＭＦ２０mLを加え、室温下一夜撹拌反応させた。不溶物を濾別し、ＤＭＦをエバポレートで留去した。残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→１：１）で分離精製し、標記化合物を黄色結晶として０．３６ｇ（収率８７．０％）得た。
ｍ．ｐ．：８７〜８９℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm-1）：１７１５，１６７６，１３２２，８４５，７６８1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：４．３５（３Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｄ），４．６２（２Ｈ，ｄ），５．１０〜５．２５（４Ｈ，ｍ），５．７３〜５．９３（２Ｈ，ｍ）
【００７４】
実施例２８
（１，３−ジプレニル−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物２９）の製造）
７−メチル−８−ニトロキサンチン０．３０ｇ（１．４２mmol）、プレニルブロミド０．８５ｇ（５．７０mmol）及び炭酸カリウム０．３９ｇ（２．８４mmol）にＤＭＦ２０mLを加え、３時間室温下、撹拌反応させた。不溶物を濾別し、ＤＭＦをエバポレートで留去した。残渣に酢酸エチル３００mLを加えて希釈し、水洗した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレートし、残渣に２−プロパノールを加え、冷却して結晶化させた。標記化合物を淡黄色結晶として０．４５ｇ（収率９２．３％）得た。
ｍ．ｐ．：９８〜１０１℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm-1）：２９７３，１６６２，１５９２，１３１４，７６５
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．７２（６Ｈ，ｓ），１．８４（３Ｈ，ｓ），１．８７（３Ｈ，ｓ），４．４２（３Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｄ），４．６９（２Ｈ，ｄ），５．２５（１Ｈ，ｔ），５．３０（１Ｈ，ｔ）
【００７５】
実施例２９
（１，３−ジ−プロパルギル−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物３０）の製造）
７−メチル−８−ニトロキサンチン０．３００ｇ（１．４２mmol）、プロパルギルブロミド０．５０７ｇ（４．２６mmol）及び炭酸カリウム０．３９３ｇ（２．８４mmol）にＤＭＦ２０mLを加え、室温下撹拌反応させた。一夜反応後、不溶物を濾別し、ＤＭＦをエバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→１：１）で分離精製し、標記化合物を黄色結晶として０．２６ｇ（収率４７．３％）得た。
ｍ．ｐ．：５９〜６０．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm-1）：３２８３，１７１８，１６７６，１５９６，７６７
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．２３（１Ｈ，ｔ），２．３０（１Ｈ，ｔ），４．４５（３Ｈ，ｓ），４．８０（２Ｈ，ｄ），４．９０（２Ｈ，ｄ）
【００７６】
実施例３０
（１，３−ジ−クロロエチル−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物３１）の製造）
７−メチル−８−ニトロキサンチン１．００ｇ（４．７４mmol）、１−ブロモ−２−クロロエタン２．７２ｇ（１８．９７mmol）及び炭酸カリウム１．３１ｇ（９．４８mmol）にＤＭＦ４０mLを加え、室温下４日間、撹拌反応させた。不溶物を吸引濾別し、濾液をエバポレートし、ＤＭＦを留去した。酢酸エチル５００mLを加えて希釈し、水洗した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝４：１）で精製して、標記化合物を褐色油状物として０．１８ｇ（収率１１．３％）得た。
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm-1）：１６７４，１５９９，１４９０，１３２２，７５９
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．８０（２Ｈ，ｔ），３．９０（２Ｈ，ｔ），４．４５（２Ｈ，ｔ），４．４５（２Ｈ，ｔ），４．４８（３Ｈ，ｓ），４．５１（２Ｈ，ｔ）
【００７７】
実施例３１
（１，３−ジアセトニル−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物３２）の製造）
７−メチル−８−ニトロキサンチン０．５０ｇ（２．３７mmol）、ブロモアセトン１．６２ｇ（１１．８３mmol）及び炭酸カリウム０．６５ｇ（４．７０mmol）にＤＭＦ３０mLを加え、一夜室温下、撹拌反応させた。反応を止め、エバポレートしてＤＭＦを留去した。残渣を酢酸エチル３００mLで希釈し、水洗した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）で精製し、標記化合物を黄色結晶として０．６４ｇ（収率８２．３％）得た。
ｍ．ｐ．：１８０〜１８２℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm-1）：１７３３，１７１６，１６８５，１５３８，１１７７
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．２８（３Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），４．４４（３Ｈ，ｓ），４．８４（２Ｈ，ｓ），４．９１（２Ｈ，ｓ）
【００７８】
実施例３２
（１，３−ジ−シアノメチル−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物３３）の製造）
７−メチル−８−ニトロキサンチン０．５０ｇ（２．３７mmol）、ブロモアセトニトリル１．１４ｇ（９．５０mmol）及び炭酸カリウム０．６５ｇ（４．７０mmol）にＤＭＦ１００mLを加え、一夜室温下、撹拌反応させた。不溶物を吸引炉別し、エバポレーターでＤＭＦを留去した。残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィー（溶出液；クロロホルム）で精製し、標記化合物を淡黄色結晶として０．４６ｇ（収率６７．２％）得た。
ｍ．ｐ．：９５〜９７℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm-1）：１７２７，１６８６，１５４２，１３２５，８４７
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：４．４６（３Ｈ，ｓ），４．９３（２Ｈ，ｓ），５．０４（２Ｈ，ｓ）
【００７９】
実施例３３
（１，３−ジ（ｐ−ブロモフェナシル）−７−メチルーニトロキサンチン（化合物３４）の製造）
７−メチル−８−ニトロキサンチン０．３０ｇ（１．４２mmol）、４−ブロモフェナシルブロミド１．８１ｇ（６．５１mmol）及び炭酸カリウム０．３９ｇ（２．８２mmol）にＤＭＦ２０mLを加え、室温下１０分撹拌反応させた。酢酸エチル５００mLを加えて希釈し、水洗した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレートした。残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：０→８：２）で精製し、標記化合物を淡黄色結晶として０．６０ｇ（収率６９．７％）得た。
ｍ．ｐ．：２２３〜２２５℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm-1）：１６６６，１５８５，１３２７，８１３，５２３1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：４．４３（３Ｈ，ｓ），５．４４（２Ｈ，ｓ），５．５２（２Ｈ，ｓ），７．６７（４Ｈ，ｄ），７．８６（４Ｈ，ｄ）
【００８０】
実施例３４
（３−（３−ピリジルメチル）−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物３５）の製造）
７−メチル−８−ニトロキサンチン０．５０ｇ（２．３７mmol）、３−ブロモメチルピリジン・臭化水素塩１．５０ｇ（５．９３mmol）及び炭酸カリウム１．４７ｇ（１０．６９mmol）にＤＭＦ２０mLを加え、室温下一夜撹拌反応させた。酢酸エチル３００mLを加え、飽和重曹水、イオン交換水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレートした。残渣にメタノール２０mLを加えて加熱溶解し、不溶物を濾別し、放冷した。析出した結晶を風乾し、標記化合物を淡黄色結晶として０．１３ｇ（収率１８．２％）得た。
ｍ．ｐ．：２１９〜２２１℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm-1）：１６９８，１５４０，１３２０，１１９４，８４９
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：４．２３（３Ｈ，ｓ），５．１４（２Ｈ，ｓ），７．３４〜７．３９（１Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｔ），８．４９（１Ｈ，ｄｄ），８．６０（１Ｈ，ｄ），１１．８（１Ｈ，ｓ）
【００８１】
実施例３５
（１，３−ジ（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物３６）の製造）
７−メチル−８−ニトロキサンチン１．００ｇ（４．７４mmol）を２，３−エポキシプロピルエチルエーテル１００mLに分散させ、加熱撹拌して加熱還流した。１５時間で黄褐色透明溶液になった。室温に冷却後、エバポレートした。クロロホルムを加え、不溶物を濾別した。濾液をエバポレートし、残渣をメタノールに溶解し、プレパラティブＴＬＣ（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１９：１）で分取した。３６６ｎｍの吸収を有するスポットのうち、Ｒｆ値の高い成分が目的物質で、黄褐色油状物として０．１２ｇ（収率６．５％）得た。
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm-1）：３３９２，１６６９，１３２３，１１２１，８４６
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．４０〜３．６７（４Ｈ，ｍ），３．４２（６Ｈ，ｓ），４．０４〜４．１６（４Ｈ，ｍ），４．２８〜４．３６（１Ｈ，ｍ），４．４２（３Ｈ，ｓ）
【００８２】
実施例３６
（３−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物３７）の製造）
実施例３５の反応生成物のプレパラティブＴＬＣで、Ｒｆ値の低い成分を、淡黄色結晶として０．３６ｇ（収率２５．４％）得、３位モノ置換体であることを機器分析より確認した。
ｍ．ｐ．：１５０〜１５２℃
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）（cm-1）：３５０５，１６９２，１３２３，１０９９，８５１
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：３．３６〜３．７４（２Ｈ，ｍ），３．４０（３Ｈ，ｓ），４．０３〜４．３３（３Ｈ，ｍ），４．３７（３Ｈ，ｓ）
【００８３】
試験例１（低酸素性細胞放射線増感効果（in vitro））
実施例で得られた本発明化合物について、マウス偏平上皮癌細胞ＳＣＣＶＩＩを腫瘍細胞として用い、放射線増感効果を検討した。すなわち、最終濃度が０．００５〜０．１ｍＭになるように本発明化合物を加えた、５×１０5個／mL濃度のＳＣＣＶＩＩ細胞のＭＥＭ懸濁液を、５％ＣＯ2含有のＮ2ガス通気して、低酸素性細胞懸濁液を得た。これに対してＸ線照射を行ない、コロニー形成法により、放射線増感率を算出した。コロニー法では放射線量−生存率曲線を求め、この曲線より本発明化合物無添加時の低酸素性細胞の生存率を１％下げさせる放射線量を、本発明化合物添加時の低酸素性細胞の生存率を１％下げさせる放射線量で除した値を求め、放射線増感率とした。
その結果、表１に示すように、本発明化合物は著しく高い増感率を示した。Ｎ．Ｄ．は、効果が強すぎたため、コロニーがカウントできず、具体的なＥＲ値を示すことができない、すなわち、放射線増感効果が強力であることを示している。この結果より、本発明の８−ニトロキサンチン誘導体（１）は、低酸素状態における放射線の効果を増強することがわかる。
【００８４】
【表１】
試験例２
低酸素性細胞放射線増感効果（in vivo）：
実施例で得られた本発明化合物について、マウス偏平上皮癌細胞ＳＣＣＶＩＩを移植したＣ３Ｈマウスを用い、腫瘍増殖抑制効果を検討した。本発明化合物を０．１Ｎ塩酸又は界面活性剤で懸濁し、静脈内投与により１０〜５０mg／kgの投与量を投与し、投与後２０分でＸ線を３０Ｇｙ照射した。その後、定期的に腫瘍径を測定して腫瘍増殖抑制効果を観察した。溶媒対照群として生理食塩液又は０．１Ｎ塩酸を投与した群を用いた。その結果を表２に示す。
本発明化合物は、溶媒対照群と比較して、放射線を照射したときに有意に腫瘍増殖抑制効果が認められた。表２より化合物２５、３１は溶媒対照群と比較し、放射線を照射すると腫瘍体積が初期値の２倍を超える日が延長し、腫瘍増殖を抑制することが明らかである。
【００８６】
【表２】
試験例３（急性毒性）
雌性Ｃ３Ｈマウスを用いて急性毒性試験を行なった。被験化合物は界面活性剤に溶解又は分散させ、３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物２５）、１，３−ジ−クロロエチル−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物３１）を１０〜１００mg／kgの濃度で静脈内投与し、一般症状を観察した。
その結果、これらの化合物を投与したマウスは、行動学的に全く変化が無く、また一般症状においても変化なく、死亡例も認められなかった。よって、一般式（１）で表される８−ニトロキサンチンは、安全性の高い化合物であることが確認された。
【００８８】
【発明の効果】
本発明の８−ニトロキサンチン誘導体（１）は、優れた低酸素性細胞放射線増感効果を有し、しかも安全性が高いものであり、低酸素性細胞放射線増感剤等の医薬として有用である。
Claims (2)
- １−シアノメチル−３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１）、３−シアノメチル−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物２）、３−アリル−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物３）、３−アセトニル−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物４）、１，７−ジメチル−３−メトキシメチル−８−ニトロキサンチン（化合物５）、１，７−ジメチル−８−ニトロ−３−プロパルギルキサンチン（化合物６）、１−アリル−３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物７）、３，７−ジメチル−８−ニトロ−１−プロパルギルキサンチン（化合物８）、１−アセトニル−３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物９）、３，７−ジメチル−８−ニトロ−１−［３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］プロピル］キサンチン（化合物１０）、１，７−ジメチル−３−（モルホリノカルボニルメチル）−８−ニトロキサンチン（化合物１１）、１，７−ジメチル−８−ニトロ−３−［２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］エチル］キサンチン（化合物１２）、１−（２−クロロエチル）−３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１３）、１，７−ジメチル−３−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−８−ニトロキサンチン（化合物１４）、３−（３，３−ジメトキシプロピル）−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１５）、３−［２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１６）、１，７−ジメチル−８−ニトロ−３−［３−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ］プロピル］キサンチン（化合物１７）、３−（２−クロロエチル）−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１８）、３−（アミノカルボニルメチル）−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物１９）、３，７−ジメチル−１−（３−ヒドロキシプロピル）−８−ニトロキサンチン（化合物２０）、１−（３−アセトキシプロピル）−３，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物２１）、１，７−ジメチル−３−（２−ヒドロキシエチル）−８−ニトロキサンチン（化合物２２）、１，７−ジメチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）−８−ニトロキサンチン（化合物２３）、１，７−ジメチル−３−（２−ホルミルエチル）−８−ニトロキサンチン（化合物２４）、３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−１，７−ジメチル−８−ニトロキサンチン（化合物２５）、１，３−ジ−ヒドロキシプロピル−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物２６）、１，３−ジ−（Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジルアミノエチル）−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物２７）、１，３−ジアリル−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物２８）、１，３−ジ−プレニル−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物２９）、１，３−ジ−プロパルギル−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物３０）、１，３−ジ−クロロエチル−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物３１）、１，３−ジ−アセトニル−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物３２）、１，３−ジ−シアノメチル−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物３３）、１，３−ジ−（ｐ−ブロモフェナシル）−７−メチル−トロキサンチン（化合物３４）、３−（３−ピリジルメチル）−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物３５）、１，３−ジ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物３６）又は３−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−７−メチル−８−ニトロキサンチン（化合物３７）である、８−ニトロキサンチン誘導体。
- 請求項１に記載の８−ニトロキサンチン誘導体を有効成分とする、低酸素性細胞放射線増感剤。
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