JP4326143B2 - 毒素結合剤としてのカチオン性ポリマー - Google Patents
毒素結合剤としてのカチオン性ポリマー Download PDFInfo
- Publication number
- JP4326143B2 JP4326143B2 JP2000512555A JP2000512555A JP4326143B2 JP 4326143 B2 JP4326143 B2 JP 4326143B2 JP 2000512555 A JP2000512555 A JP 2000512555A JP 2000512555 A JP2000512555 A JP 2000512555A JP 4326143 B2 JP4326143 B2 JP 4326143B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- polymer
- pharmaceutical composition
- solution
- composition according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 239000003053 toxin Substances 0.000 title claims abstract description 37
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 title claims abstract description 36
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 title description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 title 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 192
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims abstract description 89
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 29
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims abstract description 8
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 claims abstract description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 122
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 65
- -1 4-trimethylammoniobutyl Chemical group 0.000 claims description 61
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N methacrylamide Chemical compound CC(=C)C(N)=O FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 229920001897 terpolymer Polymers 0.000 claims description 33
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical group NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 28
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 20
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 18
- WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N Hydroxyethyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCO WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N Butylmethacrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)=C SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 10
- FWLDHHJLVGRRHD-UHFFFAOYSA-N decyl prop-2-enoate Chemical compound CCCCCCCCCCOC(=O)C=C FWLDHHJLVGRRHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N butyl acrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C=C CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QNILTEGFHQSKFF-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylprop-2-enamide Chemical compound CC(C)NC(=O)C=C QNILTEGFHQSKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 8
- ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=C ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LVJZCPNIJXVIAT-UHFFFAOYSA-N 1-ethenyl-2,3,4,5,6-pentafluorobenzene Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(C=C)C(F)=C1F LVJZCPNIJXVIAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- GTBGXKPAKVYEKJ-UHFFFAOYSA-N decyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCCCCCCCCCOC(=O)C(C)=C GTBGXKPAKVYEKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- LNCPIMCVTKXXOY-UHFFFAOYSA-N hexyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCCCCCOC(=O)C(C)=C LNCPIMCVTKXXOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- USFMMZYROHDWPJ-UHFFFAOYSA-N trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium Chemical compound CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C USFMMZYROHDWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- RUACIFFMSHZUKZ-UHFFFAOYSA-O 3-Acrylamidopropyl trimethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)CCCNC(=O)C=C RUACIFFMSHZUKZ-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 6
- 241000193163 Clostridioides difficile Species 0.000 claims description 6
- VZTGWJFIMGVKSN-UHFFFAOYSA-O trimethyl-[3-(2-methylprop-2-enoylamino)propyl]azanium Chemical compound CC(=C)C(=O)NCCC[N+](C)(C)C VZTGWJFIMGVKSN-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 5
- PLXOUIVCSUBZIX-UHFFFAOYSA-N 2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutyl prop-2-enoate Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)COC(=O)C=C PLXOUIVCSUBZIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- ADTJPOBHAXXXFS-UHFFFAOYSA-N n-[3-(dimethylamino)propyl]prop-2-enamide Chemical group CN(C)CCCNC(=O)C=C ADTJPOBHAXXXFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241000589876 Campylobacter Species 0.000 claims description 3
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 claims description 3
- 241000607768 Shigella Species 0.000 claims description 3
- 125000006852 aliphatic spacer Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 claims description 3
- JZYZRMUIBXLYGD-UHFFFAOYSA-N n-ethenyl-3-pyridin-1-ium-1-ylpropan-1-amine Chemical compound C=CNCCC[N+]1=CC=CC=C1 JZYZRMUIBXLYGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AIUAMYPYEUQVEM-UHFFFAOYSA-N trimethyl(2-prop-2-enoyloxyethyl)azanium Chemical compound C[N+](C)(C)CCOC(=O)C=C AIUAMYPYEUQVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WAFHGEHGNQDTGU-UHFFFAOYSA-O trimethyl-[6-(prop-2-enoylamino)hexyl]azanium Chemical compound C[N+](C)(C)CCCCCCNC(=O)C=C WAFHGEHGNQDTGU-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 3
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- UUORTJUPDJJXST-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)prop-2-enamide Chemical compound OCCNC(=O)C=C UUORTJUPDJJXST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAPMWHLBCYGTKF-UHFFFAOYSA-N n-benzylethenimine Chemical compound C=C=NCC1=CC=CC=C1 ZAPMWHLBCYGTKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RHUCQDQRNUUMKY-UHFFFAOYSA-N n-benzylprop-2-en-1-amine Chemical compound C=CCNCC1=CC=CC=C1 RHUCQDQRNUUMKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006686 (C1-C24) alkyl group Chemical group 0.000 claims 5
- 241000224467 Giardia intestinalis Species 0.000 claims 2
- 241000233870 Pneumocystis Species 0.000 claims 2
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 claims 2
- 229940085435 giardia lamblia Drugs 0.000 claims 2
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 claims 2
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 claims 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 claims 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N protonated dimethyl amine Natural products CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 abstract description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 186
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 176
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 126
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 110
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 69
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 56
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 55
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 54
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 48
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 46
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 38
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 37
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 35
- UZNHKBFIBYXPDV-UHFFFAOYSA-N trimethyl-[3-(2-methylprop-2-enoylamino)propyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC(=C)C(=O)NCCC[N+](C)(C)C UZNHKBFIBYXPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 30
- FZGFBJMPSHGTRQ-UHFFFAOYSA-M trimethyl(2-prop-2-enoyloxyethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(=O)C=C FZGFBJMPSHGTRQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- 229920000083 poly(allylamine) Polymers 0.000 description 26
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 23
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 14
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 14
- MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromohexane Chemical compound CCCCCCBr MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 11
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 10
- MYMSJFSOOQERIO-UHFFFAOYSA-N 1-bromodecane Chemical compound CCCCCCCCCCBr MYMSJFSOOQERIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 9
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 9
- 108010079723 Shiga Toxin Proteins 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 8
- 229940044192 2-hydroxyethyl methacrylate Drugs 0.000 description 7
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N ethenamine Chemical compound NC=C UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- 230000024033 toxin binding Effects 0.000 description 7
- UFHUFHKPWNQTTH-UHFFFAOYSA-M 1-(3-chloropropyl)pyridin-1-ium;bromide Chemical compound [Br-].ClCCC[N+]1=CC=CC=C1 UFHUFHKPWNQTTH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZQKJDSWJSPZYNR-UHFFFAOYSA-M 4-bromobutyl(trimethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCBr ZQKJDSWJSPZYNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 6
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 6
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002095 exotoxin Substances 0.000 description 6
- 231100000776 exotoxin Toxicity 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- PPTXCAJGJJOOHG-UHFFFAOYSA-M 3-chloropropyl-dimethyl-octylazanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCl PPTXCAJGJJOOHG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- AWDYCSUWSUENQK-UHFFFAOYSA-N n-decylprop-2-enamide Chemical compound CCCCCCCCCCNC(=O)C=C AWDYCSUWSUENQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- RRHXZLALVWBDKH-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C RRHXZLALVWBDKH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- YXMISKNUHHOXFT-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) prop-2-enoate Chemical compound C=CC(=O)ON1C(=O)CCC1=O YXMISKNUHHOXFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001147 anti-toxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 210000002196 fr. b Anatomy 0.000 description 4
- 210000003918 fraction a Anatomy 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- OTLLEIBWKHEHGU-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[[5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxy-4-phosphonooxyhexanedioic acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C(C(C1O)O)OC1COC1C(CO)OC(OC(C(O)C(OP(O)(O)=O)C(O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)C1O OTLLEIBWKHEHGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001354013 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Enteritidis Species 0.000 description 3
- 108010017898 Shiga Toxins Proteins 0.000 description 3
- 101710182223 Toxin B Proteins 0.000 description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N dihydromaleimide Natural products O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- WGESLFUSXZBFQF-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-prop-2-enylprop-2-en-1-amine Chemical compound C=CCN(C)CC=C WGESLFUSXZBFQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005496 phosphonium group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 3
- VEAFAIWDEKMSMR-UHFFFAOYSA-M 10-bromodecyl(trimethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCCCCCCBr VEAFAIWDEKMSMR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZQOCDOFDUXPNGM-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylimidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(C(O)=O)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZQOCDOFDUXPNGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 2
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 description 2
- 206010014896 Enterocolitis haemorrhagic Diseases 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical group NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 241000186779 Listeria monocytogenes Species 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710084578 Short neurotoxin 1 Proteins 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710182532 Toxin a Proteins 0.000 description 2
- 241000607626 Vibrio cholerae Species 0.000 description 2
- 241000607447 Yersinia enterocolitica Species 0.000 description 2
- TYVWBCMQECJNSK-UHFFFAOYSA-N [2-methyl-3-(2-methylprop-2-enoyloxy)butan-2-yl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC([NH3+])(C)C(C)OC(=O)C(C)=C TYVWBCMQECJNSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 229940065181 bacillus anthracis Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUWSLBWDFJMSFP-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclohexane Chemical compound BrCC1CCCCC1 UUWSLBWDFJMSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000000147 enterotoxin Substances 0.000 description 2
- 231100000655 enterotoxin Toxicity 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNPAMTGUOWHTMN-UHFFFAOYSA-N n-decyl-2-methylprop-2-enamide Chemical compound CCCCCCCCCCNC(=O)C(C)=C SNPAMTGUOWHTMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940118696 vibrio cholerae Drugs 0.000 description 2
- 229940098232 yersinia enterocolitica Drugs 0.000 description 2
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GTQHJCOHNAFHRE-UHFFFAOYSA-N 1,10-dibromodecane Chemical compound BrCCCCCCCCCCBr GTQHJCOHNAFHRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANEFEOXGCNOMIP-UHFFFAOYSA-L 1-(3-chloropropyl)pyridin-1-ium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].ClCCC[N+]1=CC=CC=C1.ClCCC[N+]1=CC=CC=C1 ANEFEOXGCNOMIP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YMHXXJJTAGKFBA-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chloropropane Chemical compound CC(Cl)CBr YMHXXJJTAGKFBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 1-octene Chemical group CCCCCCC=C KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRMRPTOMFGARDV-UHFFFAOYSA-M 12-bromododecyl-decyl-dimethylazanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCCBr RRMRPTOMFGARDV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- WCCVMVPVUAVUFI-UHFFFAOYSA-N 2-methylprop-2-enamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(=C)C(N)=O WCCVMVPVUAVUFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVKTWFDHGDPIGF-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropyl(tridecyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCC[NH2+]CCCBr UVKTWFDHGDPIGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRQHALHMKQUJMU-UHFFFAOYSA-M 3-bromopropyl-dimethyl-nonylazanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCBr WRQHALHMKQUJMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYNNSZKWDKFHCL-UHFFFAOYSA-M 3-bromopropyl-dimethyl-octylazanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCC[N+](C)(C)CCCBr RYNNSZKWDKFHCL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MANIVFOGNGPSKT-UHFFFAOYSA-M 3-bromopropyl-docosyl-dimethylazanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCBr MANIVFOGNGPSKT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YWWLWXAGAFDLHC-UHFFFAOYSA-M 3-bromopropyl-dodecyl-dimethylazanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCBr YWWLWXAGAFDLHC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AZEHPZVSUSSYBI-UHFFFAOYSA-M 3-bromopropyl-heptyl-dimethylazanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCC[N+](C)(C)CCCBr AZEHPZVSUSSYBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XMZQWZJMTBCUFT-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropylbenzene Chemical compound BrCCCC1=CC=CC=C1 XMZQWZJMTBCUFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNWRUFVCYKUGQO-UHFFFAOYSA-M 3-chloropropyl-cyclohexyl-dimethylazanium;bromide Chemical compound [Br-].ClCCC[N+](C)(C)C1CCCCC1 KNWRUFVCYKUGQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XCDVWZJDGLZKBZ-UHFFFAOYSA-M 3-chloropropyl-decyl-dimethylazanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCl XCDVWZJDGLZKBZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NCCQZSRARYTGHW-UHFFFAOYSA-M 3-chloropropyl-didecyl-methylazanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCC[N+](C)(CCCCl)CCCCCCCCCC NCCQZSRARYTGHW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WZKCTAJFWYZCBW-UHFFFAOYSA-M 3-chloropropyl-dimethyl-octadecylazanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCl WZKCTAJFWYZCBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XWWYBSRCFNIXPT-UHFFFAOYSA-L 3-chloropropyl-dimethyl-octylazanium dibromide Chemical compound [Br-].ClCCC[N+](CCCCCCCC)(C)C.[Br-].ClCCC[N+](CCCCCCCC)(C)C XWWYBSRCFNIXPT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AANXHXIUHZYWHJ-UHFFFAOYSA-M 3-chloropropyl-dimethyl-tetradecylazanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCl AANXHXIUHZYWHJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YGQCYHAHJWUJQA-UHFFFAOYSA-M 3-chloropropyl-dimethyl-undecylazanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCl YGQCYHAHJWUJQA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FCQSEXGTTIULLO-UHFFFAOYSA-M 3-chloropropyl-dodecyl-dimethylazanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCl FCQSEXGTTIULLO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QVIYYENQXNJSRK-UHFFFAOYSA-M 3-chloropropyl-hexyl-dimethylazanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCC[N+](C)(C)CCCCl QVIYYENQXNJSRK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NOCABFCXUWNCKW-UHFFFAOYSA-M 3-chloropropyl-methyl-dioctylazanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCl)CCCCCCCC NOCABFCXUWNCKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940105325 3-dimethylaminopropylamine Drugs 0.000 description 1
- ZEANSETUBDDANL-UHFFFAOYSA-M 3-iodobutyl-methyl-dioctylazanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCC[N+](C)(CCC(C)I)CCCCCCCC ZEANSETUBDDANL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTYPZVSPQAEFOO-UHFFFAOYSA-M 4-bromobutyl(trimethyl)azanium 3-bromopropylbenzene bromide Chemical compound [Br-].BrCCCC[N+](C)(C)C.BrCCCC1=CC=CC=C1 JTYPZVSPQAEFOO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FHQFIPVLPMRBBR-UHFFFAOYSA-M 4-bromobutyl-methyl-dioctylazanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCBr)CCCCCCCC FHQFIPVLPMRBBR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ACYWYYRQTAEQFS-UHFFFAOYSA-M 4-chlorobutyl-dodecyl-dimethylazanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCl ACYWYYRQTAEQFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QIMODWUMSAAZIK-UHFFFAOYSA-M 4-chlorobutyl-heptyl-dimethylazanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCl QIMODWUMSAAZIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZWAPMFBHEQZLGK-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylamino)-2-methylidenepentanamide Chemical compound CN(C)CCCC(=C)C(N)=O ZWAPMFBHEQZLGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNKBZYUINRTEOG-UHFFFAOYSA-M 6-bromohexyl(trimethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCCBr KNKBZYUINRTEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- STLULYLJGJIWGW-UHFFFAOYSA-M 6-bromohexyl(trimethyl)azanium;methanol;bromide Chemical compound [Br-].OC.C[N+](C)(C)CCCCCCBr STLULYLJGJIWGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BUBUZBFBYKUKMK-UHFFFAOYSA-M 6-bromohexyl-dimethyl-octylazanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCBr BUBUZBFBYKUKMK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDDCZDZRNPUXQK-UHFFFAOYSA-M 6-bromohexyl-dimethyl-undecylazanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCBr KDDCZDZRNPUXQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BYQRLLPYDSJZCP-UHFFFAOYSA-M 6-bromohexyl-docosyl-dimethylazanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCBr BYQRLLPYDSJZCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000193755 Bacillus cereus Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000589875 Campylobacter jejuni Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- 241001112696 Clostridia Species 0.000 description 1
- 241000193155 Clostridium botulinum Species 0.000 description 1
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 description 1
- 101710112752 Cytotoxin Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012741 Diarrhoea haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 206010016952 Food poisoning Diseases 0.000 description 1
- 208000019331 Foodborne disease Diseases 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022678 Intestinal infections Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 1
- 241000589242 Legionella pneumophila Species 0.000 description 1
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N Monoamide-Oxalic acid Natural products NC(=O)C(O)=O SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CABASFOKVDSYBY-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethane-1,2-diamine hydrobromide Chemical compound [Br-].CN(C)CC[NH+](C)C CABASFOKVDSYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N N-acetylglycine Chemical compound CC(=O)NCC(O)=O OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 1
- 108010091769 Shiga Toxin 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010090763 Shiga Toxin 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNDHRUPPBXRELB-UHFFFAOYSA-M [4-[3-(4-ethylphenyl)butyl]phenyl]-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(CC)=CC=C1C(C)CCC1=CC=C([N+](C)(C)C)C=C1 KNDHRUPPBXRELB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QZGQXQCKZQGYJA-UHFFFAOYSA-M [Br-].BrCCCC(CCCCCCC)[N+](C)(C)C Chemical compound [Br-].BrCCCC(CCCCCCC)[N+](C)(C)C QZGQXQCKZQGYJA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012644 addition polymerization Methods 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010539 anionic addition polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 238000010538 cationic polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011362 coarse particle Substances 0.000 description 1
- 229960001678 colestyramine Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- AAQUAAOHFUYIMI-UHFFFAOYSA-M decyl-dimethyl-(oxiran-2-ylmethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1CO1 AAQUAAOHFUYIMI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N divinylbenzene Substances C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBOHYCDBALEWJC-UHFFFAOYSA-M dodecyl-dimethyl-[5-(4-methylphenyl)sulfonylpentyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 UBOHYCDBALEWJC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003532 endogenous pyrogen Substances 0.000 description 1
- 244000000021 enteric pathogen Species 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 208000027909 hemorrhagic diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229940115932 legionella pneumophila Drugs 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- UQKAOOAFEFCDGT-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyloctan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCN(C)C UQKAOOAFEFCDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRVUCYWJQFRCOB-UHFFFAOYSA-N n-butylprop-2-enamide Chemical compound CCCCNC(=O)C=C YRVUCYWJQFRCOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYUWTXWIYMHBQS-UHFFFAOYSA-N n-prop-2-enylprop-2-en-1-amine Chemical group C=CCNCC=C DYUWTXWIYMHBQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000007918 pathogenicity Effects 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L potassium persulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010526 radical polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 206010040400 serum sickness Diseases 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-O sulfonium group Chemical group [SH3+] RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007888 toxin activity Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/785—Polymers containing nitrogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/04—Chelating agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
Description
【０００１】
発明の背景
多くの病原体は、宿主生物に対して有害な、ある場合には致死的な毒素を生産する。病原体により生産された毒素は、２つの総体的なカテゴリー、エクソトキシンとエンドトキシンに分類することができる。
【０００２】
エクソトキシンは、一般的に蛋白質またはポリペプチドである。病原体により分泌されるこれらの毒素は、宿主内を移動し、感染部位から遠く移動した宿主部分にダメージを引き起こすことができる。エクソトキシンに関連した症状に、大きく異なり、溶血、全身性ショック、白血球破壊、嘔吐、麻痺および下痢が含まれる。
【０００３】
エンテロトキシンは、小腸に作用し、腸管腔内への分泌液の大量分泌を引き起こして下痢を生じさせるエクソトキシンである。エンテロトキシンは、食中毒生物であるスタヒロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus)、クロストリジウム・パーフリンジェンス (Clostridium perfringens)、およびバシラス・セレウス (Bacillus cereus)、並びに腸内病原体であるビブリオ・コレラ (Vibrio cholerae)、大腸菌、およびサルモネラ・エンテリティディス (Salmonella enteritidis) を含む種々の細菌により生産される。
【０００４】
エンドトキシンは、グラム陰性細菌の細胞壁の外層中に見られるリポ多糖／リポ蛋白質である。これらのリポ多糖は、細胞膜に結合されており、細胞溶解の際に放出される。エンドトキシンの放出に関連した症状には、発熱、下痢および嘔吐が含まれる。特に、エンドトキシンは、宿主細胞を刺激して、体温を調節する脳の領域に影響を与える蛋白質である内因性発熱物質を放出する。発熱、下痢および嘔吐に加えて、宿主動物は、リンパ球、白血球、および血小板数の急激な減少を経て、通常の炎症状態にもなりうる。
【０００５】
エンドトキシンは、エクソトキシンより毒性が少ないが、エンドトキシンの大量投与は、一般的には出血性ショックや組織壊死を経て死亡を引き起こすことができる。エンドトキシンを生産する細菌の例には、大腸菌属、シゲラ(Shigella)属、および特にサルモネラ属が含まれる。
【０００６】
幾つかの場合では、患者に抗毒素を投与することによりエクソトキシンにより生じた活動性の病気を治療することができる。抗毒素は、類毒素、即ち毒素の非毒性誘導体の注射により免疫化された動物、典型的にはウマの血清から取り出された毒素に対する抗体を含む。しかし、毒素は、急速に細胞に取り込まれ、抗体に利用できなくなるため、抗毒素の有効性は限られている。さらに、患者の免疫系は、抗毒素に存在する外来蛋白質に応答して、血清病として知られる病気を引き起こすことができる。
【０００７】
従って、上記の問題を有意に減少させまたは取り除く、より改良された毒素の治療法が必要とされている。
【０００８】
発明の要約
本発明の一つの形態は、ポリマー骨格に結合したアミノ基、アンモニウム基またはホスホニウム基などのカチオン基を有するポリマーの治療有効量を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物における病原性毒素の抑制方法である。
【０００９】
投与されるポリマーは、ホモポリマーまたはコポリマーでもよい。一つの態様において、ポリマーには、さらにアリール基またはノルマルの若しくは分岐したC2-C24アルキル基などの疎水基を含むモノマーが含まれる。
【００１０】
投与されるポリマーには、必要であれば、さらに水酸基やアミド基などの中性の親水基からなるモノマーが含まれうる。
【００１１】
本発明の他の形態は、アミノ基、アンモニウム基またはホスホニウム基などのカチオン基で１箇所以上割り込まれたポリメチレン骨格を含むポリマーの治療有効量を哺乳動物に投与する工程を含む、ヒトなどの哺乳動物における病原性毒素を抑制する方法である。
【００１２】
本方法は、いくつかの利点を有する。例えば、使用されるポリマーは、ポリマー合成の標準的な技術や安い出発原料を用いて、容易に調製される。ポリマーは実質的に消化管中で分解されないため、経口投与することができる。ポリマー組成を容易に変化させて、溶解性または水膨潤性や抗毒素活性などの特性を最適化することもできる。
【００１３】
発明の詳細な説明
本発明は、複数のアミノ基またはアンモニウム基を含むポリマーの治療有効量を哺乳動物に投与することにより、ヒトなどの哺乳動物における病原性毒素を抑制する方法に関する。
【００１４】
本明細書に用いられるように、病原性毒素の抑制とは、病原性微生物により生産される毒素の活性の低減をいう。毒素の活性は、例えば、毒素の生産や分泌を妨げることにより、または毒素に結合して不活性な複合体を形成することにより低減することができる。理論に拘束されることなく、本明細書で開示されたポリマーが病原性毒素を抑制する可能性のある一つのメカニズムは、毒素との結合によるものである。毒素分子は、典型的に生理学的ｐＨで負の電荷を保持しており、静電的な相互作用を介してカチオン性ポリマーに結合することができる。
【００１５】
「治療有効量」は、病原性毒素の活性を部分的または全体的に抑制するのに十分な量である。「ポリマー」という用語は、複数の繰り返し単位またはモノマーからなる高分子をいう。この用語には、単一型のモノマーから形成されるホモポリマー、および２種以上の異なるモノマーから形成されるコポリマーが含まれる。「ターポリマー」は、３種の異なるモノマーから形成されるコポリマーである。ポリマーという用語は、本明細書に用いられるように、蛋白質、ペプチド、ポリペプチドおよびタンパク性物質を除くことを意図する。
【００１６】
本明細書に用いられるように、「ポリマー骨格」または「骨格」という用語は、重合の際にモノマー間に形成される結合を含む連続鎖であるポリマー部分をいう。ポリマー骨格の構成は、モノマーの同一性によって記載することができ、それからポリマー骨格から出ている分岐鎖、または側鎖の構成に関係なく形成される。従って、ポリ（アクリルアミド）は、側鎖としてカルボキシアミド(-C(O)NH2)基で置換されたポリ（エチレン）骨格を有すると言える。
【００１７】
「ポリマー側鎖」または「側鎖」という用語は、重合後にポリマー骨格から出ている枝を形成するモノマー部分をいう。ホモポリマーでは、全てのポリマー側鎖は同一である。コポリマーは、２種以上の異なる側鎖を含むことができる。側鎖がイオン性単位を含む場合、例えば、イオン性単位はポリマー骨格からたれさがり、またはポリマー骨格の置換基であり、「ペンダントのイオン性単位」と呼ばれる。「スペーサー基」という用語は、本明細書に用いられるように、ポリマー側鎖の構成成分であり、ポリマー骨格にペンダントの部分を結合させる多価分子断片をいう。「脂肪族スペーサー基」という用語は、フェニレン単位などの芳香族単位を含まないスペーサー基をいう。
【００１８】
「付加ポリマー」という用語は、本明細書に用いられるように、結果として小分子を必然的に放出することなく、モノマーの付加により形成されるポリマーである。通常のタイプの付加ポリマーは、未反応モノマーを構成するいかなる原子も失うことなく、モノマー間の炭素−炭素結合の形成によりモノマーを連結する、オレフィン系モノマーの重合により形成される。
【００１９】
「モノマー」という用語は、本明細書に用いられているように、（ａ）重合の前または後に１以上の重合可能な官能基を含む単一分子、および（ｂ）ポリマーの繰り返し単位の両方をいう。付加重合可能な未重合モノマーは、例えば、重合の際に失われるオレフィン結合を含むことができる。
【００２０】
「カチオン基」という用語は、本明細書に用いられるように、正味正の電荷を生じる官能基または、生理学的ｐＨでプロトン化の際に正味正の電荷を得る塩基性基をいう。好適なカチオン基には、第一、第二、第三および第四アンモニウム基などのアンモニウム基；第一、第二および第三アミノ基などのアミノ基；スルホニウム基；並びにホスホニウム基が含まれる。
【００２１】
投与される所定のポリマーの量は、個々の基準で決定され、少なくとも一部は、個体の大きさ、治療される症状の重さおよび要求される結果を考慮して決定されるだろう。ポリマーは、単独で、またはポリマー、許容しうる担体もしくは希釈液および、必要であれば、１種以上の添加試薬を含む医薬組成物にして投与することができる。
【００２２】
ポリマーは、例えば、局所、経口、鼻腔内、または直腸に投与することができる。この剤が投与される形態、例えば、粉末、錠剤、カプセル、溶液、またはエマルションは投与される経路にいくぶん依存する。治療有効量を、数時間などの適当な時間間隔で分割した連続の用量で投与することができる。
【００２３】
本発明の方法で抑制することができる病原性毒素には、特に限定がないが、ストレプトコッカス・ニゥモニエ（Streptococcus pneumoniae) 、およびストレプトコッカス・ピオゲネス (Streptococcus pyogenes) を含むストレプトコッカス；サルモネラ・エンテリティディスを含むサルモネラ；カンピロバクター・ジェジュニ（Campylobacter jejuni) を含むカンピロバクター；大腸菌；クロストリジウム・ディフィシレ（Clostridium difficile)およびクロストリジウム・ボツリナム（Clostridium botulinum)を含むクロストリジア；スタヒロコッカス・アウレウスを含むスタヒロコッカス；シゲラ・ディセンテリエ(Shigella dysenteriae)；シュードモナス・エルジノーサ(Pseudomonas aeruginosa)を含むシュードモナス；ボルデテラ・ペルツッシス(Bordatella pertussis)；リステリア・モノサイトゲネス(Listeria monocytogenes)；ビブリオ・コレラ；エルシニア・エンテロコリチカ(Yersinia enterocolitica) ；レジオネラ・ニューモフィリア(Legionella pneumophilia) およびバシラス・アンスラシス(Bacillus anthracis)により生産される毒素が含まれる。
【００２４】
特に病原性が重要なものは、大腸菌、例えば、大腸菌株06:H- 、0157:H7 、0143および他の臨床分離株、並びにクロストリジウム・ディフィシレである。0157:H7 などの腸管出血性大腸菌(EHEC)は、出血性大腸炎として知られる独特の非熱性出血性下痢を引き起こすことができる。EHECは、志賀毒素に構造や機能が似ており、志賀様毒素（SLT I またはSLT II) と呼ばれる、２つの関連したサイトトキシンの一方または両方を高レベルで生産する。これらの志賀毒素は、腸管粘膜にダメージを与え、出血性大腸炎の徴候を生じさせると考えられている。
【００２５】
クロストリジウム・ディフィシレは、腸壁の細胞内層にダメージを与える原因になるトキシンＡおよびトキシンＢで示される２つの主要な毒素を生産する。トキシンＡは、分泌液生産を引き起こし、大腸の粘膜にダメージを与える。トキシンＢは、組織培養系に異常を引き起こすサイトトキシンである。糞便中の毒素を検出することにより、疾患を診断するのにトキシンＢのこの特性が使用される。
【００２６】
エントアメーバ・ヒストリチカ（Entameoba histolytica)およびアカントアメーバ(Acanthameoba)により生産される毒素などの原生生物毒素；並びに寄生虫毒素も含まれる。
【００２７】
該方法は、身体の様々な器官の感染を治療するのに有用であるが、特に皮膚や胃腸管の感染に有用である。
【００２８】
本発明の方法に特に好適なポリマーには、天然に存在する抗原の重要な特性、特に両親媒性構造を形成する能力を有しうるポリマーが含まれる。「両親媒性」という用語は、本明細書に用いられているように、分離した疎水性領域および親水性領域を有する三次元構造をいう。従って、構造の一部は、水性の他の極性媒体と好適に相互作用し、一方、構造の他の部分は非極性媒体と好適に相互作用する。両親媒性ポリマーは、ポリマー骨格に沿って親水性および疎水性の両方の構造成分が存在することで得られる。
【００２９】
投与されるアミノ基を有するポリマーは、遊離塩基、アミノ型、または薬理学的に許容しうる酸との塩として投与することができる。かかる酸には、塩酸、臭化水素酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、蟻酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、マロン酸、硫酸、L-グルタミン酸、L-アスパラギン酸、ピルビン酸、粘液酸、安息香酸、グルクロン酸、蓚酸、アスコルビン酸、およびアセチルグリシンが含まれる。どちらの場合も、投与後に生理学的ｐＨで複数のアミノ基をプロトン化してアンモニウム基になり、ポリマーが全体的に正の電荷を保持するだろう。
【００３０】
第四アンモニウム基を含むポリマーは、さらに前記の薬理学的に許容しうる酸の一つの共役塩基であるアニオンなどの薬理学的に許容しうる対アニオンを含むだろう。投与前にポリマーに関連する対アニオンの数は、ポリマーにおける正電荷の均衡に保つのに必要な数である。
【００３１】
投与されるポリマーは、ポリアクリレート、ポリアクリルアミド、ポリ（アリルアルコール）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルアミン）、ポリ（アリルアミン）、またはポリ（ジアリルアミン）骨格などのポリマー骨格を有する付加ポリマーであってもよい。ポリマーは、アクリルアミドなどの通常の重合可能な単位由来のモノマーで構成されていれば、同一骨格を有してもよい。ポリマーがコポリマーであれば、ポリマーは混合骨格を有していてもよい。
【００３２】
本発明の方法に有用なポリマーにはモノマーの重合には水分子などの小分子の放出を伴う縮合ポリマーも含まれる。かかるポリマーには、例えば、ポリエステルおよびポリウレタンが含まれる。
【００３３】
一つの態様において、投与されるポリマーは、式Ｉ：
【００３４】
【化５】
【００３５】
〔式中、Ｘは共有結合、カルボニル基またはCH2 基であり、Ｙは酸素原子、NH基またはCH2 基であり、Ｚはスペーサー基であり、Ｒは水素原子またはメチル若しくはエチル基であり、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 はそれぞれ独立して水素原子、ノルマルのまたは分枝状の、置換または非置換のC1-C24アルキル基、アリール基またはアリールアルキル基であり、Ａ- は薬理学的に許容しうる酸の共役塩基などの薬理学的に許容しうるアニオンであり、ｍおよびｎはそれぞれ独立して０または１である〕で表されるモノマーまたは繰り返し単位を含む。好適なアルキル置換基は、フッ素原子または塩素原子などのハロゲン原子を含む。置換基Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 の少なくとも１つが水素である式Ｉのモノマーも遊離塩基でまたはアミノ、即ち水素置換基が存在せず、窒素原子が電気的に中性である形態で存在してもよい。
【００３６】
好ましい態様において、Ｒ1 〜Ｒ3 の一つは一般式：
【００３７】
【化６】
【００３８】
〔式中、R4、R5およびR6はそれぞれ独立して水素原子、C1-C24アルキル基、またはアリールアルキル基であり、ｎは２〜約20、好ましくは３〜約６の整数であり、Ａ- は薬理学的に許容しうるアニオンである〕で表されるアンモニオアルキル基である。置換基R4、R5およびR6の少なくとも１つが水素であるアンモニオアルキル基も遊離塩基でまたはアミノ、即ち水素置換基が存在せず、窒素原子が電気的に中性である形態で存在してもよい。-N+ (R4)(R5)(R6)基も、1-ピリジノ基などの５または６員のヘテロアリール基などのヘテロアリール基であってもよい。好ましくは、R4、R5およびR6の少なくとも１つがC6-C24アルキル基である。アンモニオアルキル基の好適例には、限定されないが、
4-（ジオクチルメチルアンモニオ）ブチル；
3-（ドデシルジメチルアンモニオ）プロピル；
3-（オクチルジメチルアンモニオ）プロピル；
3-（デシルジメチルアンモニオ）プロピル；
5-（ドデシルジメチルアンモニオ）ペンチル；
3-（シクロヘキシルジメチルアンモニオ）プロピル；
3-（デシルジメチルアンモニオ）-2- ヒドロキシプロピル；
3-（トリデシルアンモニオ）プロピル；
3-（ドコシルジメチルアンモニオ）プロピル；
4-（ドデシルジメチルアンモニオ）ブチル；
3-（オクタデシルジメチルアンモニオ）プロピル；
3-（ヘキシルジメチルアンモニオ）プロピル；
3-（メチルジオクチルアンモニオ）プロピル；
3-（ジデシルメチルアンモニオ）プロピル；
3-（ヘプチルジメチルアンモニオ）プロピル；
3-（ジメチルノニルアンモニオ）プロピル；
6-（ジメチルウンデシルアンモニオ）ヘキシル；
4-（ヘプチルジメチルアンモニオ）ブチル；
3-（ジメチルウンデシルアンモニオ）プロピル；
3-（テトラデシルジメチルアンモニオ）プロピル
3-（1-ピリジニウム) プロピル；薬理学的に許容しうるアニオンとの組み合わせが含まれる。
【００３９】
R1〜R6の少なくとも１つが水素原子である場合、モノマーも遊離塩基で、またはアミノ型で存在してもよい。かかるモノマーを含むポリマーは、遊離塩基型またはプロトン化型、例えば、薬理学的に許容しうる酸の塩として投与することができる。
【００４０】
スペーサー基であるＺは、ポリマー側鎖の構成成分であり、アミノ基またはアンモニウム基をポリマー骨格に接続する。従って、アミノ基またはアンモニウム基は、ペンダントの基である。スペーサー基は、ポリメチレン基-(CH2)n - 〔式中、ｎは約２〜約２４の整数である〕などのノルマルのまたは分岐した、飽和または不飽和の、置換または非置換のアルキレン基であってもよい。好適例としては、プロピレン基、ヘキシレン基およびオクチレン基が挙げられる。また、アルキレン基は、必要であれば、酸素、窒素（例えば、NH) または硫黄原子などのヘテロ原子により１以上の部分で割り込まれてもよい。例としては、オキサアルキレン基 -(CH2)2O[(CH2)2O]n (CH2)2- 〔式中、n は０〜約３の範囲の整数である〕が挙げられる。
【００４１】
第四アンモニウム基を有する式Ｉのモノマーの例には、
N- (3-ジメチルアミノプロピル) アクリルアミド、
N- (3-トリメチルアンモニオプロピル) アクリルアミド、
2-トリメチルアンモニオエチルメタクリレート、
2-トリメチルアンモニオエチルアクリレート、
N- (3-トリメチルアンモニオプロピル) メタクリルアミド、
N- (6-トリメチルアンモニオヘキシル) アクリルアミド、
N- (3-トリメチルアンモニオプロピル) アクリルアミド、
N- (4-トリメチルアンモニオブチル) アリルアミン、
N- (3-ジメチルオクチルアンモニオプロピル) アリルアミン、
N- (3-トリメチルアンモニオプロピル) アリルアミン、
N- (3- (1-ピリジニオ) プロピル) ビニルアミンおよび
N- (3- (1-ピリジニオ) プロピル) アリルアミンが含まれる。これらの各モノマーには好適な対アニオンも含まれる。アミノ基を有する式Ｉのモノマーの例には、アリルアミン、ビニルアミンおよびN- (3-ジメチルアミノ- プロピル) アクリルアミドが含まれる。これらの各モノマーも薬理学的に許容しうる酸との塩として存在することができる。
【００４２】
他の態様において、投与されるポリマーは、式III ：
【００４３】
【化７】
【００４４】
〔式中、Ｒ1 およびＲ2 はそれぞれ独立して水素原子、ノルマルのまたは分枝状の、置換または非置換のC1-C24アルキル基、アリール基またはアリールアルキル基であり、Ａ- は薬理学的に許容しうる酸の共役塩基などの薬理学的に許容しうるアニオンである〕で表されるジアリルアミン繰り返し単位で特徴づけられる。好適なアルキル置換基には、フッ素原子または塩素原子などのハロゲン原子が含まれる。置換基Ｒ1 およびＲ2 の少なくとも１つが水素である式III のモノマーも遊離塩基でまたはアミノ、即ち水素置換基が存在せず、窒素原子が電気的に中性である形態で存在してもよい。好ましい態様において、Ｒ1 は前記した式IIのアンモニオアルキル基である。
【００４５】
他の態様において、投与されるポリマーは、式IV：
【００４６】
【化８】
【００４７】
〔式中、ｎは約２〜約１０の整数であり、Ｒ7 およびＲ8 はそれぞれ独立して水素原子、ノルマルのまたは分岐した、置換または非置換の、C1-C24アルキル基、アリール基またはアリールアルキル基であり、Ａ- は薬理学的に許容しうるアニオンである〕で表されるモノマーまたは繰り返し単位を含むポリ（アルキレンイミン）ポリマーである。好適なアルキル置換基には、フッ素原子または塩素原子などのハロゲン原子が含まれる。Ｒ7 およびＲ8 の一つが水素原子である場合、ポリマーは遊離塩基型でまたは薬理学的に許容しうる酸の塩のように示されるカチオン型で投与することができる。置換基Ｒ7 およびＲ8 の少なくとも１つが水素である式IVのモノマーは、遊離塩基でまたはアミノ、即ち水素置換基が存在せず、窒素原子が電気的に中性な形態で存在することができる。好ましい態様において、投与されるポリマーは、式IV（式中、ｎは２である）のモノマーを含むポリ（エチレンイミン）ポリマーである。
【００４８】
好ましくはＲ7 はアミノアルキル基、または前記式IIのアンモニオアルキル基である。一つの態様において、ポリマーは式II（式中、Ｒ7 はアミノアルキル基、またはアンモニオアルキル基）のモノマー単位に加えて、Ｒ7 およびＲ8 がそれぞれ水素であるかＲ7 が水素でＲ8 がないモノマー単位を含む。アミノアルキル基またはアンモニオアルキル基を含むモノマー単位の部分は、ポリマーの約５％〜約９０％のモノマー単位であってもよい。
【００４９】
式IIのモノマーを含む好適なポリマーには、ポリ（デカメチレンジメチルアンモニウム−コ−エチレンジメチルアンモニウム）Ｘ- 〔式中、Ｘ- はアニオン、例えば、塩化物または臭化物である〕、ポリ（エチレンイミン−コ-N- デシルエチレンイミン -コ-N-(トリメチルアンモニオ−プロピル）エチレンイミン、ポリ（エチレンイミン−コ−Ｎ−ベンジルエチレンイミン）が含まれる。
【００５０】
投与されるポリマーは、式Ｉ、式III または式IVのモノマーを含み、さらに疎水性モノマーを含むコポリマーであってもよい。疎水性モノマーは、直鎖状もしくは分岐した、置換もしくは非置換のC3-C24アルキル基、または置換もしくは非置換のアリール基などの疎水基を持つ側鎖を含むことができる。疎水性モノマーの好適例には、スチレン、N-イソプロピルアクリルアミド、N-t-ブチルアクリルアミド、N-n-ブチルアクリルアミド、ヘプタフルオロブチルアクリレート、N-n-デシルアリルアミン、N-n-デシルアクリルアミド、ペンタフルオロスチレン、n-ブチルアクリレート、t-ブチルアクリレート、n-デシルアクリレート、N-t-ブチルメタクリルアミド、n-デシルメタクリレート、n-ブチルメタクリレート、n-ヘキシルメタクリレート、N-n-ヘキシルビニルアミン、N-n-ヘキシルアリルアミン、N-ベンジルアリルアミン、N-（シクロヘキシルメチル）アリルアミン、N- (n-デシル) アリルアミン、N-ヘキシルエチレンイミン、N- (3-フェニルプロピル) エチレンイミン、N-デシルエチレンイミンおよびN-ベンジルエチレンイミンが含まれる。
【００５１】
式Ｉのモノマーおよび疎水性モノマーで特徴づけられるコポリマーの例には、ポリ(N-(3-ジメチルアミノプロピル) アクリルアミド- コ-N-n- ブチルアクリルアミド) またはそれらの薬理学的に許容しうる酸との塩が含まれる。好適なコポリマーの他の例には、ポリ（2-トリメチルアンモニオエチルメタクリレート- コ- スチレン) クロリド、ポリ（2-トリメチルアンモニオエチルメタクリレート- コ-N- イソプロピルアクリルアミド) クロリド、ポリ（2-トリメチル- アンモニオエチルメタクリレート- コ- ヘプタフルオロブチルアクリル) クロリド、ポリ（3-トリメチルアンモニオプロピルメタクリレート- コ- スチレン) クロリド、ポリ（3-トリメチルアンモニウム- プロピルメタクリレート- コ-N-t- ブチルアクリルアミド) クロリド、ポリ(3- トリメチルアンモニオプロピルメタクリレート -コ-N-n- ブチルアクリルアミド) クロリド、およびポリ(N-(3-トリメチルアンモニオプロピル）アリルアミン- コ-N-n- デシルアリルアミン) が含まれる。また、これらの各イオン性コポリマーを、塩化物以外の１種以上の対アニオンと共に、例えば、１種以上の薬理学的に許容しうる酸の共役塩基と共に使用することもできる。
【００５２】
さらなる態様において、投与されるポリマーは、式Ｉ、式III または式IVのモノマー、疎水性モノマーおよびアクリルアミド、メタクリルアミド、N-(2- ヒドロキシエチル) アクリルアミドまたは2-ヒドロキシエチルメタクリレートなどの中性の親水性モノマーを含む。このタイプのポリマーの例には、N- (3-トリメチルアンモニウム- プロピル) メタクリルアミド／N-イソプロピルアクリルアミド／2-ヒドロキシエチル- メタクリレート、N- (3-トリメチルアンモニウムプロピル) メタクリルアミド／N-n-デシルアクリルアミド／2-ヒドロキシエチルメタクリレート、N- (3-トリメチルアンモニオプロピル) メタクリルアミド／N-t-ブチルメタクリルアミド／メタクリルアミド、N- (3-トリメチルアンモニウム- プロピル) メタクリルアミド／n-デシルアクリレート／メタクリルアミド、2-トリメチルアンモニオエチルメタクリレート／n-ブチルアクリレート／アクリルアミド、2-トリメチルアンモニウム- エチルメタクリレート／t-ブチルアクリレート／アクリルアミド、2-トリメチルアンモニオエチルメタクリレート／n-デシル- アクリレート／アクリルアミド、2-トリメチルアンモニウム- エチルメタクリレート／n-デシルメタクリレート／メタクリルアミド、2-トリメチルアンモニオエチルメタクリレート／N-t-ブチル- メタクリルアミド／メタクリルアミドおよび2-トリメチルアンモニオエチルメタクリレート／N-n-ブチル- メタクリルアミド／メタクリルアミドのターポリマーが含まれる。
【００５３】
投与されるコポリマーの組成は、実質的に変化することができる。コポリマーは、式Ｉのモノマーの約９５モル％〜約５モル％、好ましくは約２０モル％〜約８０モル％を構成してもよい。また、コポリマーは疎水性モノマーの約９５モル％〜約５モル％、好ましくは約２０モル％〜約８０モル％を構成してもよい。
【００５４】
本発明の方法に有用なポリマーは、実質的に非生物分解性および非吸収性のものであることが好ましい。即ち、ポリマーは、実質的に生理学的条件下で分解して体組織に吸収される断片にならない。ポリマーは、胃腸管などの身体の標的領域で遭遇する条件下では実質的に不活性である非加水分解性の骨格を有していることが好ましい。
【００５５】
本発明に有用なポリマーの他の例は、米国特許第08/482,969号、08/258,477号、08/258,431号、08/469,659号および08/471,769号明細書に開示されており、その各教示は参照により本明細書中に組み込まれる。
【００５６】
投与されるポリマーは、目的とする投与形式に好適であり、ポリマーが病原体に関連した毒素と相互作用するのに充分な時間の間、身体の標的領域内に到達して留まることができる分子量のものが好ましい。例えば、腸内感染を治療する方法は、胃腸管から身体の他の部分への吸収に一部または完全に耐えるのに十分な高分子量のポリマーを利用すべきである。ポリマーは、約500 ダルトン〜約500,000 ダルトン、好ましくは約2,000 ダルトン〜約150,000 ダルトンの範囲の分子量を持っていてもよい。
【００５７】
本発明に有用なポリマーは、公知の方法により調製することができる。第１の方法は、塩化トリメチルアンモニオエチルアクリレートなどのモノマー、または塩化トリメチルアンモニオエチルアクリレート、N-n-ブチルアクリルアミドおよびアクリルアミドなどの２以上のモノマーのセットの直接重合が含まれる。これは、当該技術分野でよく知られた遊離ラジカル重合、カチオン重合またはアニオン重合の標準的な方法を介して行うことができる。２つのモノマー間の反応性の違いにより、この方法で生産されるコポリマーの組成は、原料混合物の組成と異なってもよい。また、この反応性の違いから、ポリマー鎖に沿ってモノマーの非ランダムな分布が生じてもよい。
【００５８】
第２の方法は、所望の側鎖で容易に置換される不安定な側鎖を含む活性化ポリマーの仲介を介して進行する。好適な活性化ポリマーの例としては、第一アミンなどの求核原子と反応してN-置換ポリアクリルアミドを形成するポリアクリル酸のスクシンイミドエステルである、ポリ（N-アクリロイルオキシスクシンイミド)(以下、「pNAS」ともいう) が挙げられる。他の好適な活性化ポリマーとしては、同じ方法でアミン求核原子と反応するポリ (パラニトロフェニルアクリレート) が挙げられる。
【００５９】
２つの異なる置換基を持つアミド窒素を含むポリアクリルアミド骨格を有するコポリマーは、pNASを（N-アクリロイルオキシスクシンイミドモノマーに対して) １当量未満の第１の第一アミンで処理して、ポリ(N- 置換アクリルアミド- コ-N- アクリオイロキシスクシンイミド) コポリマーを製造することにより調製することができる。次いで、N-アクリオイロキシスクシンイミドモノマーを、例えば、過剰の第２の第一アミンと反応させて、２つの異なるN-置換基を有するポリアクリルアミドコポリマーを製造することができる。従って、活性化ポリマーを異なる割合の２種以上のアミンで処理することで様々なコポリマー組成物を得ることができる。
【００６０】
本発明の方法に好適に使用しうるポリマーは、側鎖を好ましいポリマーへ付加することにより調製することもできる。例えば、ポリ（エチレンイミン）、ポリ（アリルアミン）およびポリ（ビニルアミン）を、１種以上のアルキル化剤によりアミノ窒素でそれぞれアルキル化することができる。例えば、アミノ基の部分は、n-デシルブロミドなどのノルマルのまたは分岐したC3-C24ハロゲン化アルキル、または(X- アルキル) アンモニウム塩〔式中、Ｘはハロゲン化物基、トシレート基またはメシレート基などの好適な脱離基を示す〕などのアルキル化剤を用いてアルキル化することができる。これらの化合物は、ブロモクロロアルカンなどの適当なジハロアルカンと第三アミンとの反応により調製することができる。このタイプの好適なアルキル化剤には、以下のもの：
（4-ブロモブチル）ジオクチルメチルアンモニウムブロミド；
（3-ブロモプロピル）ドデシルジメチルアンモニウムブロミド；
（3-クロロプロピル）ドデシルジメチルアンモニウムブロミド；
（3-ブロモプロピル）オクチルジメチルアンモニウムブロミド；
（3-クロロプロピル）オクチルジメチルアンモニウムブロミド；
（3-ヨードブチル）ジオクチルメチルアンモニウムブロミド；
（2,3-エポキシプロピル）デシルジメチルアンモニウムブロミド；
（3-クロロプロピル）デシルジメチルアンモニウムブロミド；
（5-トシルペンチル）ドデシルジメチルアンモニウムブロミド；
（6-ブロモヘキシル）オクチルジメチルアンモニウムブロミド；
（12- ブロモドデシル）デシルジメチルアンモニウムブロミド；
（3-ブロモプロピル）トリデシルアンモニウムブロミド；
（3-ブロモプロピル）ドコシルジメチルアンモニウムブロミド；
（6-ブロモヘキシル）ドコシルジメチルアンモニウムブロミド；
（4-クロロブチル）ドデシルジメチルアンモニウムブロミド；
（3-クロロプロピル）オクタデシルジメチルアンモニウムブロミド；
（3-クロロプロピル）ヘキシルジメチルアンモニウムブロミド；
（3-クロロプロピル）メチルジオクチルアンモニウムブロミド；
（3-クロロプロピル）メチルジデシルアンモニウムブロミド；
（3-クロロプロピル）シクロヘキシルジメチルアンモニウムブロミド；
（3-ブロモプロピル）ヘプチルジメチルアンモニウムブロミド；
（3-ブロモプロピル）ジメチルノニルアンモニウムブロミド；
（6-ブロモヘキシル）ジメチルウンデシルアンモニウムブロミド；
（4-クロロブチル）ヘプチルジメチルアンモニウムブロミド；
（3-クロロプロピル）ジメチルウンデシルアンモニウムブロミド；
（3-クロロプロピル）テトラデシルジメチルアンモニウムブロミド；および
1-(3-クロロプロピル）ピリジニウムブロミドが含まれる。
【００６１】
上記アルキル化剤は、それぞれ臭化物以外のアニオンと組み合わせて塩としても調製し、使用することができる。例えば、これらおよび類似のアルキル化剤は、塩化物、ヨウ化物、酢酸塩、p-トルエンスルホン酸塩およびメタンスルホン酸塩を含む広範なアニオンとの塩として調製し、使用することができる。
【００６２】
上述のようなアルキル化剤を経て置換基をポリマーに付加する場合、アルキル化の程度は化学分野でよく知られている方法によって決定することができる。アルキル化によるポリマー質量の増加は、アルキル化の程度の１つの尺度を提供する。例えば、ポリ（アリルアミン）と1-ブロモヘキサンとの間の反応では、約3.９、2.５および1.７の生成物／出発ポリマーの質量比が、それぞれ約100 ％、50％および25％のアルキル化を表わす。アルキル化の程度は、生成ポリマーの元素分析でも決定することができる。この場合は、炭素／窒素（C/N)質量比が、アルキル化の程度の直接的な尺度である。例えば、ポリ（アリルアミン）と1-ブロモヘキサンとの反応は、出発ポリマーより高いC/N 質量比を持つ生成物を生じる。約7.7 、5.1 および3.9 の生成物のC/N 質量比は、それぞれ約100 ％、50％および25％のアルキル化を表わす。
【００６３】
後述の実施例56にあるように、本明細書に記載されている幾つかのポリマーは、志賀毒素１および２に対するイン・ビトロ活性について試験したところ、優れた毒素阻害特性を示した。
【００６４】
本発明を以下の実施例により、さらに詳細に説明する。
【００６５】
実施例
以下のモノマーを示すために、実施例を通じて以下の略語を使用する：ＭＡＰＴＡＣ、Ｎ−（３−トリメチルアンモニオプロピル）メタクリルアミドクロリド；ＴＭＡＥＭＣ、２−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド；ＨＥＭＡ、２−ヒドロキシエチルメタクリレート；ＴＭＡＥＡＣ、２−トリメチルアンモニオエチルアクリレートクロリド。
【００６６】
以下の実施例のコポリマー及びターポリマーは共重合混合物中の開始モノマーのモル比に一致する所定の公称組成物である。
【００６７】
実施例１ ポリ（Ｎ−アクリロイルオキシスクシンイミド）（ｐＮＡＳ）の合成
１００ｍＬの乾燥ＤＭＦ中Ｎ−アクリロイルオキシスクシンイミド（２５．０ｇ、１４８ミリモル）の溶液を窒素パージにより脱気し、同時に６０℃に加熱した。反応混合物にアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）（１２０ｍｇ、モノマーに関して０．００５当量）を添加した。反応を２４時間６０℃で進行させた。ポリマー溶液を室温にまで冷却し、速く攪拌したＴＨＦ中に注いだ。得られた白い沈殿を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、真空乾燥した。
【００６８】
実施例２ ポリ（Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）アクリルアミド−コ−Ｎ−ｎ−ブチルアクリルアミド）の合成
２０ｍＬの乾燥ＤＭＦ中３．０ｇ（１７．７５ミリモル）のｐＮＡＳ溶液に０．６ｇ（３．５５ミリモル）のｎ−ブチルアミンを添加した。得られた溶液を室温で１４時間攪拌し、次いで４時間６０℃で加熱した。溶液を室温にまで冷却した後、９．０５ｇ（８９ミリモル）の３−ジメチルアミノプロピルアミンを添加し、得られた溶液を室温で２時間攪拌し、次いで６０℃で２０時間加熱した。室温にまで冷却した後、溶液を２５ｍＬの水で希釈し、２４時間水で透析した。次いで溶液を凍結乾燥し、べたついた白色固体としてポリ（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル−アクリルアミド）−コ−Ｎ−ｎ−ブチルアクリルアミド）を得た。
【００６９】
実施例３ ポリ（Ｎ−（３−トリメチルアンモニオプロピル）アクリルアミド−コ−Ｎ−ｎ−ブチルアクリルアミド）イオダイドの合成
ポリ（３−ジメチルアミノプロピル−アクリルアミド−コ−Ｎ−ｎ−ブチルアクリルアミドのメタノール中の懸濁液に０．５ｇのヨウ化メチルを添加した。得られた混合物を３時間攪拌し、徐々に均一にした。さらに１２時間攪拌後、溶媒を減圧下に除去し、ポリマーを乾燥ヘキサンで洗浄した。
【００７０】
実施例４ ポリ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アクリルアミド−コ−Ｎ−（６−トリメチルアンモニオヘキシル）アクリルアミド）ブロミドの合成
５ｍＬのＤＭＦ中、２．４８ｇ（１５ミリモル）のｐＮＡＳ溶液に、１．００ｇ（３ミリモル）の１−トリメチルアンモニウム−６−ヘキサンアミンブロミドを添加した。溶液を室温で４時間攪拌し、次いで６０℃で２０時間加熱した。溶液を室温にまで冷却し、８．９５ｇ（１５０ミリモル）の２−エタノールアミンを添加した。得られた混合物を８０℃で２０時間加熱し、室温にまで冷却し、１０ｍＬの水で希釈した。溶液を水で２４時間透析し、次いで凍結乾燥し、ポリマーをもろい白色固体として得た。
【００７１】
実施例５ ポリ（ＴＭＡＥＡＣ）の合成
４００ｍＬのイソプロパノール中４８．２５ｇ（０．２５モル）の２−トリメチルアンモニオエチルアクリレートクロリド溶液を窒素パージにより脱気し、３５℃に加熱した。この攪拌した溶液に、１０ｍＬの蒸留水中０．８ｇの過硫酸カリウム溶液を添加した。わずかな発熱を観測した。溶液を３５℃で６時間攪拌し、次いで室温にまで冷却した。溶液をヘキサンに添加し、得られた沈殿を濾過により単離した。
【００７２】
実施例６ ポリ（デカメチレンジメチルアンモニウム−コ−エチレンジメチルアンモニウム）ブロミドの合成
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（１０．０ｇ，Ａｌｄｒｉｃｈ）、１，１０−ジブロモデカン（２５．８ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）及びメタノール（１００ｍＬ）を２５０ｍＬの３つ又の丸底フラスコに入れた。混合物を穏やかに攪拌しながら６５℃で６日間加熱し、メタノール（４０ｍＬ）を添加した時点で、混合物をさらに２日間還流した。次いで、混合物をアセトンにドリップし、濾過によって回収し、アセトンですすぎ、真空乾燥機で乾燥して、固体を形成させて、３０．９ｇの生成物を得た。
【００７３】
実施例７ ポリ（ＴＭＡＥＭＣ−コ−スチレン）７５／２５の合成
５００ｍＬの丸底フラスコを、トリメチルアンモニオエチル−メタクリレートクロリド（２６．０ｇの７０重量％水溶液、１８．２ｇ）、スチレン（６．０ｇ）及びイソプロパノール（１５０ｍＬ）で満たした。溶液を、１０分間、高速の窒素気流を加えて脱気し、続いてＡＩＢＮ（０．５ｇ）を添加した。溶液をさらに３０分間脱気し、窒素の添加を続けながら、溶液を７０℃に加熱し、その温度を１７時間維持した。ポリマーは、２時間以内で沈殿し始め、反応の完了により、粘着性の白色沈殿を形成した。反応混合物を冷却し、イソプロパノールをポリマーからデカントし、ポリマーをメタノールに溶解した。メタノール溶液の酢酸エチル（１２００ｍＬ）への滴下は、ポリマーを微細な白色粉末として沈殿させ、濾過によって回収した。
【００７４】
実施例８ ポリ（ＴＭＡＥＭＣ−コ−Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）（６７／３３）の合成
５００ｍＬの丸底フラスコをトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド（１４．５ｇの７０重量％水溶液、１０．０ｇ）、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド（５．０ｇ）及びイソプロパノール（１５０ｍＬ）で満たした。溶液を、１０分間、高速の窒素の気流を加えて脱気し、続いてＡＩＢＮ（０．５ｇ）を添加した。溶液をさらに６０分間脱気した。反応混合物を７０℃に加熱し、その温度を１６時間維持した。ポリマーは、反応の進行が終わると部分的に沈殿した。冷却しながら、プロパノールをポリマーからデカントし、ポリマーをメタノールに溶解した。メタノール溶液の沈殿を酢酸エチル（１２００ｍＬ）に滴下し、ポリマーを白色凝乳として析出させ、濾過によって回収し、酢酸エチルで洗浄し、真空乾燥した。
【００７５】
追加のＴＭＡＥＭＣ／Ｎ−イソプロピルアクリルアミドコポリマーを、類似の方法によって、以下の比の開始モノマーを用いて調製した：ＴＭＡＥＭＣ／Ｎ−イソプロピルアクリルアミド＝４０／６０、２５／７５及び１５／８５。
【００７６】
実施例９ ポリ（ＭＡＰＴＡＣ−コ−スチレン）７５／２５の合成
イソプロパノール（１５０ｍＬ）に、水中Ｎ−（３−トリメチルアンモニオプロピル）メタクリルアミドクロリド（５０重量％溶液、２４．０ｇ、１２．０ｇのモノマー）の溶液に添加した。この溶液に、スチレン（６．０ｇ）を添加し、続いてＡＩＢＮ（０．５ｇ）を添加した。均一の溶液を３０分間窒素気流を通してバブリングすることにより、脱気した。この溶液を７０℃に１５時間熱した。反応が進行すると、ポリマーは部分的に沈殿した。溶液を冷却し、イソプロパノールをデカントし、白色固体をプロパノール（５０ｍＬ）で洗浄した。プロパノールを２回デカントし、固体をメタノール（１５０ｍＬ）に溶解した。透明な溶液を酢酸エチルに滴下して加え、ポリマーを白色粉体として沈殿させた。ポリマーを濾過によって回収し、５０ｍＬの酢酸エチルで洗浄し、風乾した。
【００７７】
追加のＭＡＰＴＡＣ／スチレンコポリマーを５０／５０混合物の開始モノマーを使用する類似の方法によって調製した。
【００７８】
実施例１０ ポリ（ＴＭＡＥＭＣ−コ−ヘプタフルオロブチルアクリレート）７５／２５の合成
５００ｍＬの丸底フラスコを、２−トリメチルアンモニオ−エチルメタクリレートクロリド（２６．０ｇの７０重量％水溶液、１８．２ｇ）、ヘプタフルオロブチルアクリレート（６．０ｇ）及びイソプロパノール（１５０ｍＬ）で満たした。溶液を、１０分間の高速の窒素気流を加えて脱気し、続いてＡＩＢＮ（０．５ｇ）を添加した。溶液をさらに３０分間脱気し、窒素添加を続けながら、溶液を７０℃に加熱した。その温度を１７時間維持した。ポリマーは、１時間以内で沈殿し始め、反応の完了によって、粘着性の白色沈殿が形成された。反応混合物を冷却し、プロパノールをポリマーからデカントし、ポリマーをメタノール（１００ｍＬ）中に、溶解した。酢酸エチル（１２００ｍＬ）中に滴下したメタノール溶液の沈殿は、ポリマーを白色固体として析出し、濾過によって回収した。
【００７９】
実施例１１ ポリ（ＭＡＰＴＡＣ−コ−Ｎ−ｔ−ブチルアクリルアミド）７５／２５の合成
熱電対、還流冷却器及び隔膜を備えた５００ｍＬの三つ又の丸底フラスコに、３６．４ｇのＮ−（３−トリメチルアンモニウム−プロピル）メタクリルアミドクロリドの５０％水溶液及び６ｇのＮ−ｔ−ブチル−アクリルアミド、続いて１５０ｍＬのイソプロパノールを添加した。溶液を窒素で１時間パージし、０．５ｇのＡＩＢＮを添加した。ＡＩＢＮの全てが溶解するまで、混合物を〜１５分パージした。溶液を窒素下で１６時間７５℃に加熱した。
【００８０】
得られた反応混合物は２つの層からなる。濁った液層を、粘着性の白色の固層である大半の反応物からデカントした。液体を１２００ｍＬの酢酸エチルに沈殿させ、ブフナー漏斗を通して真空濾過により濾過した。白い吸湿性の沈殿を真空乾燥した。固層をメタノールに溶解し、１２００ｍＬの酢酸エチルに沈殿させ、真空濾過で濾過し、白色粉末を得、真空下で保存した。
【００８１】
追加のＭＡＰＴＡＣ／Ｎ−ｔ−ブチルアクリルアミドコポリマーを、以下の比の開始モノマーで始める類似の方法で調製した：Ｎ−（３−トリメチルアンモニオプロピル）メタクリルアミド／Ｎ−ｔ−ブチル−アクリルアミド＝６０／４０、５０／５０、４０／６０及び２５／７５。
【００８２】
実施例１２ ポリ（Ｎ−デシルアリルアミン−コ−Ｎ−（４−トリメチルアンモニオブチル）アリルアミン）の合成
ポリ（アリルアミン）．ＨＣｌ（２０．１５ｇの５０重量％水溶液）溶液に固体の水酸化ナトリウム（５．６４ｇ）を添加した。溶液を４０分間攪拌し、濾過し、濾過ケーキをメタノール（１５ｍＬ）で洗浄した。溶液をさらにメタノール（２５ｍＬ）で希釈し、溶液に１−ブロモデカン（７．７３ｇ、３５ミリモル）及び（１−トリメチルアミノ−４−ブロモブタン）クロリド（９．１３ｇ、３５ミリモル）を添加した。水（５ｍＬ）中水酸化ナトリウム（２．８ｇ、７０ミリモル）の溶液を調製した。この溶液を３０分間隔で４回で反応混合物に添加した。次いで、溶液を室温で２４時間攪拌し、続いて脱イオン水で透析し、凍結乾燥した。全量２３．２ｇのガラス性の吸湿性の固体を回収した。
【００８３】
実施例１３ ポリ（ＴＭＡＥＭＣ−コ−Ｎ−ｔ−ブチルアクリルアミド）５７／４３の合成
熱電対、還流冷却器及び隔膜を備えた５００ｍＬの三つ又の丸底フラスコに、１８．２０ｇの２−トリメチルアンモニウム−エチルメタクリッククロリドの７０％水溶液及び９．７ｇのＮ−ｔ−ブチルアクリルアミド、続いて１５０ｍＬのイソプロパノールを添加した。溶液を窒素で１時間パージし、０．５ｇのＡＩＢＮを添加した。ＡＩＢＮの全てが溶解するまで、混合物を〜１５分パージした。溶液を窒素下で１６時間７５℃に加熱した。
【００８４】
得られた反応混合物は２つの容易に分離しうる層からなるものであった。液層を、白色固体である大半の反応物からデカントした。液体を１２００ｍＬの酢酸エチルに沈殿させ、ブフナー漏斗を通して、真空濾過により濾過した。白色沈殿を真空乾燥し、重さを量った：フラクションＡ、１０．１ｇ（添加した２２．４ｇのモノマーに基づいて収率４５．１％）。固層をメタノールに溶解し、６００ｍＬの酢酸エチルに沈殿し、真空濾過により濾過し、フラクションＢ、真空下に乾燥した５．８１ｇの白色粉末（収率２５．９％）を得た。
【００８５】
ＴＭＡＥＭＣ／Ｎ−ｔ−ブチルアクリルアミドコポリマーもまた、以下の比の開始モノマーを用いる類似の方法で調製した：
ＴＭＡＥＭＣ／Ｎ−ｔ−ブチルアクリルアミド＝６３／３７、５０／５０、４０／６０、２５／７５、１５／８５及び５／９５。
【００８６】
実施例１４ ポリ（ＭＡＰＴＡＣ−コ−Ｎ−ｎ−デシルアクリルアミド）７５／２５の合成
熱電対、還流冷却器及び隔膜を備えた５００ｍＬの三つ又の丸底フラスコに、３６．４ｇのＮ−（３−トリメチルアンモニオプロピル）メタクリルアミドクロリドの５０％水溶液及び６ｇのＮ−ｎ−デシルアクリルアミド、続いて１５０ｍＬのイソプロパノールを添加した。溶液を窒素で１時間パージし、０．５ｇのＡＩＢＮを添加した。ＡＩＢＮの全てが溶解するまで、混合物を１５分間パージした。溶液を窒素下で１６時間７５℃に加熱した。
【００８７】
反応混合物は２つの容易に分離しうる層からなるものであった。澄んだ黄色の液層を、１２００ｍＬの酢酸エチルに沈殿させた。沈殿を濾過により単離し、真空下に乾燥し、２．１４ｇの黄色粉体であるフラクションＡを得た（収率８．８４％）。メタノールをクリーム状の黄色反応沈殿物に添加し、得られた濁った黄色溶液を１２００ｍＬの酢酸エチルに沈殿させた。白色沈殿を濾過によって単離し、真空下に乾燥し、淡黄色の粉体として１７．２２ｇのフラクションＢを得た（収率７１．２％）。
【００８８】
追加のＭＡＰＴＡＣ／Ｎ−ｎ−デシルアクリルアミドコポリマーを、以下の比の開始モノマーを用いる類似の方法で調製した：ＭＡＰＴＡＣ／Ｎ−ｎ−デシルアクリルアミド＝６０／４０、５０／５０及び４０／６０。
【００８９】
実施例１５ ポリ（ＴＭＡＥＭＣ−コ−ペンタフルオロスチレン）７５／２５の合成
熱電対、還流冷却器及び隔膜を備えた５００ｍＬの三つ又の丸底フラスコに、２６．０ｇの２−トリメチルアンモニウム−エチルメタクリレートクロリドの７０％水溶液及び６ｇのペンタフルオロスチレン、続いて１５０ｍＬのイソプロパノールを添加した。溶液を窒素で１時間パージし、０．５ｇのＡＩＢＮを添加した。ＡＩＢＮの全てが溶解するまで、混合物を〜１５分間パージした。溶液を窒素下で１６時間７５℃に加熱した。
【００９０】
反応混合物は２つの層からなっていた。濁った溶液を捨てた。フラスコの底の白色固体の塊からなる大半の反応物をメタノールに溶解した。得られた透明な溶液を１２００ｍＬの酢酸エチルに沈殿させた。白色沈殿を真空濾過により単離し、２０．３９ｇの微細な白色粉体を得た（収率８４．３％）。
【００９１】
追加のＴＭＡＥＭＣ／ペンタフルオロスチレンコポリマーを、以下の比の開始モノマーを用いる類似の方法で調製した：ＴＭＡＥＭＣ／ペンタフルオロスチレン＝６０／４０及び５０／５０。
【００９２】
実施例１６ ポリ（ＭＡＰＴＡＣ−コ−ペンタフルオロスチレン）７５／２５の合成
熱電対、還流冷却器及び隔膜を備えた５００ｍＬの三つ又の丸底フラスコに、３６．３ｇのＮ−（３−トリメチルアンモニオプロピル）メタクリルアミドクロリドの５０％水溶液及び６ｇのペンタフルオロスチレン、続いて１５０ｍＬのイソプロパノールを添加した。溶液を窒素で１時間パージし、０．５ｇのＡＩＢＮを添加した。ＡＩＢＮの全てが溶解するまで、混合物を〜１５分間パージした。溶液を窒素下で１６時間７５℃に加熱した。
【００９３】
反応混合物は白色沈殿を含む濁った溶液からなっていた。上澄みを捨てた。白色の反応沈殿物をメタノールに溶解し、得られた透明の溶液を１２００ｍＬの酢酸エチルに沈殿させた。白色沈殿を濾過により分離し、真空下に乾燥し、１２．８１ｇの微細な白色粉体を得た（収率５２．９％）。
【００９４】
追加のＭＡＰＴＡＣ／ペンタフルオロスチレンコポリマーを、以下の比の開始モノマーを用いる類似の方法で調製した：ＭＡＰＴＡＣ／ペンタフルオロスチレン＝６０／４０及び５０／５０。
【００９５】
実施例１７ ＭＡＰＴＡＣ／Ｎ−ｔ−ブチルアクリルアミド／ＨＥＭＡターポリマー３３／３３／３３の合成
熱電対、還流冷却器及び隔膜を備えた５００ｍＬの三つ又の丸底フラスコに、１５０ｍＬのイソプロパノール、続いて１６．１ｇのＮ−（３−トリメチルアンモニオプロピル）メタクリルアミドクロリドの５０％水溶液、８ｇのＮ−ｔ−ブチルアクリルアミド及び８ｇの２−ヒドロキシエチルメタクリレートを添加した。溶液を窒素で１時間パージし、０．５ｇのＡＩＢＮを添加した。ＡＩＢＮの全てが溶解するまで、混合物を〜１５分間パージした。溶液を窒素下で１６時間７５℃に加熱した。
【００９６】
反応混合物は、フラスコの底に白色乳液のある濁った溶液からなっていた。この溶液を１２００ｍＬの酢酸エチルに沈殿させた。白色沈殿を濾過によって単離し、粘着性の白色粉体を得、これを真空下で乾燥し、１０．４３ｇのかたまりだらけの白色固体（フラクションＡ）を得た（収率４３．１％）。白色反応沈殿物をメタノールに溶解し、１２００ｍＬの酢酸エチルに沈殿させた。沈殿を濾過により単離し、真空下に乾燥し、８．８９ｇの微細な白色粉体（フラクションＢ）を得た（収率３６．７％）。
【００９７】
追加のＭＡＰＴＡＣ／Ｎ−ｔ−ブチルアクリルアミド／ＨＥＭＡターポリマーは、以下の比の開始モノマーで始める類似の方法で調製した：ＭＡＰＴＡＣ／Ｎ−ｔ−ブチルアクリルアミド／ＨＥＭＡ＝２８／４３／２８、２３／５３／２３及び１８／６３／１８。
【００９８】
実施例１８ ＭＡＰＴＡＣ／Ｎ−イソプロピルアクリルアミド／ＨＥＭＡターポリマー１８／６３／１８の合成
熱電対、還流冷却器及び隔膜を備えた５００ｍＬの三つ又の丸底フラスコに、１５０ｍＬのイソプロパノール、続いて８．９ｇのＮ−（３−トリメチルアンモニオプロピル）メタクリルアミドクロリドの５０％水溶液、１５．３ｇのＮ−イソ−プロピルアクリルアミド及び４．４ｇの２−ヒドロキシエチル−メタクリレートを添加した。溶液を窒素で１時間パージし、０．５ｇのＡＩＢＮを添加した。ＡＩＢＮの全てが溶解するまで、混合物を１５分間パージした。溶液を窒素下で１６時間７５℃に加熱した。
【００９９】
透明な淡いピンク色の反応溶液を１２００ｍＬの酢酸エチルに沈殿させた。沈殿を濾過によって単離し、粘着性の白色固体を得、真空下に乾燥させ、１４．４２ｇの堅く、透明な／白色の粒状の固体を得た（収率５９．６％）。
【０１００】
実施例１９ ＭＡＰＴＡＣ／Ｎ−デシルアクリルアミド／ＨＥＭＡターポリマー３３／３３／３３の合成
熱電対、還流冷却器及び隔膜を備えた５００ｍＬの三つ又の丸底フラスコに、１５０ｍＬのイソプロパノール、続いて１６．１ｇのＮ−（３−トリメチルアンモニオプロピル）メタクリルアミドクロリドの５０％水溶液、８ｇのＮ−デシルアクリルアミド及び８ｇの２−ヒドロキシエチルメタクリレートを添加した。溶液を窒素で１時間パージし、０．５ｇのＡＩＢＮを添加した。ＡＩＢＮの全てが溶解するまで、混合物を〜１５分間パージした。溶液を窒素下で１６時間７５℃に加熱した。
【０１０１】
反応混合物は２つの層からなっていた。透明な黄色の溶液を、１２００ｍＬの酢酸エチルに沈殿させた。沈殿を濾過により単離した。粘着性の黄色の沈殿を、真空下に乾燥し、得られたもろい透明な黄色の発泡体を破砕し、４．９８ｇの微細な黄色の顆粒状粉体（フラクションＡ）を得た（収率２０．６％）。白色反応乳液をメタノールに溶解し、１２００ｍＬの酢酸エチルに沈殿させた。沈殿を濾過によって分離し、真空下に乾燥し、１０．２４ｇの淡黄色の顆粒状固体（フラクションＢ）を得た（収率４２．３％）。
【０１０２】
追加のＭＡＰＴＡＣ／Ｎ−デシルアクリルアミド／ＨＥＭＡターポリマーを、以下の比の開始モノマーで始める類似の方法で調製した：ＭＡＰＴＡＣ／Ｎ−デシルアクリルアミド／ＨＥＭＡ＝２８／４３／２８、２３／５３／２３及び１８／６３／１８。
【０１０３】
実施例２０ ＴＭＡＥＡＣ／ｎ−ブチルアクリレート／アクリルアミドターポリマー１０／３０／６０の合成
熱電対、還流冷却器及び隔膜を備えた５００ｍＬの三つ又の丸底フラスコに、１５０ｍＬのイソプロパノール、続いて４．８４ｇの２−トリメチルアンモニオエチルアクリレートクロリドの５０％水溶液、７．２６ｇのｎ−ブチルアクリレート及び１４．５２ｇのアクリルアミドを添加した。溶液を窒素で１時間パージし、０．５ｇのＡＩＢＮを添加した。ＡＩＢＮの全てが溶解するまで、混合物を〜１５分間パージした。溶液を窒素下で１６時間７５℃に加熱した。
【０１０４】
得られた白色反応混合物をブフナー漏斗を通して真空濾過により濾過し、白色粉体を得た。粉体をイソプロパノールで洗浄し、真空下に乾燥し、２１．５７ｇの白色の微細な粉体を得た（２４．２ｇのモノマーに基づいて収率８９．１％）。
【０１０５】
追加のＴＭＡＥＡＣ／ｎ−ブチルアクリレート／アクリルアミドターポリマーを、以下の比の開始モノマーで始める類似の方法で調製した：ＴＭＡＥＭＣ／ｎ−ブチルアクリレート／アクリルアミド＝２０／２０／６０及び３０／１０／６０。
【０１０６】
実施例２１ ＴＭＡＥＡＣ／ｔ−ブチルアクリレート／アクリルアミドターポリマー１０／３０／６０の合成
熱電対、還流冷却器及び隔膜を備えた５００ｍＬの三つ又の丸底フラスコに、１５０ｍＬのイソプロパノール、続いて４．８４ｇの２−トリメチルアンモニオエチルアクリレートクロリドの５０％水溶液、７．２６ｇのｔ−ブチルアクリレート及び１４．５２ｇのアクリルアミドを添加した。溶液を窒素で１時間パージし、０．５ｇのＡＩＢＮを添加した。ＡＩＢＮの全てが溶解するまで、混合物を〜１５分間パージした。溶液を窒素下で１６時間７５℃に加熱した。
【０１０７】
得られた白色反応混合物をブフナー漏斗を通して真空濾過により濾過し、白色粉体を得た。粉体をイソプロパノールで洗浄し、真空下に乾燥し、２１．１３ｇの白色粉体を得た（収率８７．３％）。
【０１０８】
追加のＴＭＡＥＡＣ／ｔ−ブチルアクリレート／アクリルアミドターポリマーを、以下の比の開始モノマーで始める類似の方法で調製した：ＴＭＡＥＡＣ／ｔ−ブチルアクリレート／アクリルアミド＝２０／２０／６０及び３０／１０／６０。
【０１０９】
実施例２２ ＴＭＡＥＡＣ／ｎ−デシルアクリレート／アクリルアミドターポリマー１０／３０／６０の合成
熱電対、還流冷却器及び隔膜を備えた５００ｍＬの三つ又の丸底フラスコに、１５０ｍＬのイソプロパノール、続いて４．８４ｇの２−トリメチルアンモニオエチルアクリレートクロリドの５０％水溶液、７．２６ｇのｎ−デシルアクリレート及び１４．５２ｇのアクリルアミドを添加した。溶液を窒素で１時間パージし、０．５ｇのＡＩＢＮを添加した。ＡＩＢＮの全てが溶解するまで、混合物を〜１５分間パージした。溶液を窒素下で１６時間７５℃に加熱した。
【０１１０】
得られた白色反応混合物をブフナー漏斗を通して真空濾過により濾過し、白色粉体を得た。粉体をイソプロパノールで洗浄し、真空下に乾燥し、２１．５２ｇの微細な白色粉体を得た（収率８９％）。
【０１１１】
追加のＴＭＡＥＡＣ／ｎ−デシルアクリレート／アクリルアミドターポリマーを、以下の比の開始モノマーで始める類似の方法で調製した：ＴＭＡＥＡＣ／ｎ−デシルアクリレート／アクリルアミド＝２０／２０／６０及び３０／１０／６０。
【０１１２】
実施例２３ ＭＡＰＴＡＣ／Ｎ−ｔ−ブチルメタクリルアミド／メタクリルアミドターポリマー１０／３０／６０の合成
熱電対、還流冷却器及び隔膜を備えた５００ｍＬの三つ又の丸底フラスコに、１５０ｍＬのイソプロパノール、続いて４．８４ｇのＮ−（３−トリメチルアンモニオプロピル）メタクリルアミドクロリドの５０％水溶液、７．２６ｇのＮ−ｔ−ブチルメタクリルアミド及び１４．５２ｇのメタクリルアミドを添加した。溶液を窒素で１時間パージし、０．５ｇのＡＩＢＮを添加した。ＡＩＢＮの全てが溶解するまで、混合物を〜１５分間パージした。溶液を窒素下で１６時間７５℃に加熱した。
【０１１３】
白色反応混合物を真空濾過によって濾過するのは大変難しいので、代わりに遠心分離技術を使用した。反応混合物を５０ｍＬの遠心管に注ぎ、遠心分離した。上澄みを捨てた。イソプロパノールをポリマーに添加し、混合物を攪拌し、遠心分離した。上澄みを捨て、白色固体をまとめて、真空下で乾燥し、１４．９９ｇの淡黄褐色の粉体を得た（収率６１．９％）。
【０１１４】
追加のＭＡＰＴＡＣ／Ｎ−ｔ−ブチルメタクリルアミド／メタクリルアミドターポリマーを、以下の比の開始モノマーで始める類似の方法で調製した：ＭＡＰＴＡＣ／Ｎ−ｔ−ブチルメタクリルアミド／メタクリルアミド＝２０／２０／６０、３３／３３／３３及び３０／１０／６０。
【０１１５】
実施例２４ ＭＡＰＴＡＣ／ｎ−デシルメタクリレート／メタクリルアミドターポリマー１０／３０／６０の合成
熱電対、還流冷却器及び隔膜を備えた５００ｍＬの三つ又の丸底フラスコに、１５０ｍＬのイソプロパノール、続いて４．８４ｇのＮ−（３−トリメチルアンモニオプロピル）メタクリルアミドクロリドの５０％水溶液、７．２６ｇのｎ−デシルメタクリレート及び１４．５２ｇのメタクリルアミドを添加した。溶液を窒素で１時間パージし、０．５ｇのＡＩＢＮを添加した。ＡＩＢＮの全てが溶解するまで、混合物を〜１５分間パージした。溶液を窒素下で１６時間７５℃に加熱した。
【０１１６】
イソプロパノールを分厚い白色粉体のままでデカントした。イソプロパノールを添加し、混合物を５０ｍＬの遠心管に注ぎ、遠心分離した。上澄みを捨てた。イソプロパノールをポリマーに添加し、混合物を攪拌し、遠心分離した。上澄みを捨て、白色固体をまとめて、真空下で乾燥し、１８．５０ｇの粒状白色固体を得た（収率７６．４％）。
【０１１７】
追加のＭＡＰＴＡＣ／Ｎ−デシルメタクリルアミド／メタクリルアミドターポリマーを、以下の比の開始モノマーで始める類似の方法で調製した：ＭＡＰＴＡＣ／Ｎ−デシルメタクリルアミド／メタクリルアミド＝２０／２０／６０、３３／３３／３３及び３０／１０／６０。
【０１１８】
実施例２５ ＴＭＡＥＭＣ／ｎ−デシルメタクリレート／メタクリルアミドターポリマー１０／３０／６０
熱電対、還流冷却器及び隔膜を備えた５００ｍＬの三つ又の丸底フラスコに、１５０ｍＬのイソプロパノール、続いて３．４６ｇの２−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドの７０％水溶液、７．２６ｇのｎ−デシルメタクリレート及び１４．５２ｇのメタクリルアミドを添加した。溶液を窒素で１時間パージし、０．５ｇのＡＩＢＮを添加した。ＡＩＢＮの全てが溶解するまで、混合物を〜１５分間パージした。溶液を窒素下で１６時間７５℃で加熱した。
【０１１９】
白色反応混合物を５０ｍＬの遠心管に注ぎ、遠心分離した。上澄みを捨てた。イソプロパノールをポリマーに添加し、混合物を攪拌し、遠心分離した。上澄みを捨て、白色固体をまとめて、真空下で乾燥し、１０．２９ｇの堅い白色固体を得た（収率４２．５％）。
【０１２０】
追加のＴＭＡＥＭＣ／Ｎ−ｎ−デシルメタクリルアミド／メタクリルアミドターポリマーを、以下の比の開始モノマーで始める類似の方法で調製した：ＴＭＡＥＭＣ／Ｎ−ｎ−デシルメタクリルアミド／メタクリルアミド＝２０／２０／６０、３３／３３／３３及び３０／１０／６０。
【０１２１】
実施例２６ ＴＭＡＥＭＣ／Ｎ−ｔ−ブチルメタクリルアミド／メタクリルアミドターポリマー１０／３０／６０の合成
熱電対、還流冷却器及び隔膜を備えた５００ｍＬの三つ又の丸底フラスコに、１５０ｍＬのイソプロパノール、続いて３．４６ｇの２−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドの７０％水溶液、７．２６ｇのＮ−ｔ−ブチルメタクリルアミド及び１４．５２ｇのメタクリルアミドを添加した。溶液を窒素で１時間パージし、０．５ｇのＡＩＢＮを添加した。ＡＩＢＮの全てが溶解するまで、混合物を〜１５分間パージした。溶液を窒素下で１６時間７５℃に加熱した。
【０１２２】
白色反応混合物を５０ｍＬの遠心管に注ぎ、遠心分離した。上澄みを捨てた。イソプロパノールをポリマーに添加し、混合物を攪拌し、遠心分離した。上澄みを捨て、白色固体をまとめて、真空下で乾燥し、１８．３５ｇの微細な白色粉体を得た（収率７５．８％）。
【０１２３】
追加のＴＭＡＥＭＣ／Ｎ−ｔ−ブチルメタクリルアミド／メタクリルアミドターポリマーを、以下の比の開始モノマーで始める類似の方法で調製した：ＴＭＡＥＭＣ／Ｎ−ｔ−ブチルメタクリルアミド／メタクリルアミド＝２０／２０／６０、３３／３３／３３及び３０／１０／６０。
【０１２４】
実施例２７ ＴＭＡＥＭＣ／ｎ−ブチルメタクリレート／メタクリルアミドターポリマー１０／３０／６０の合成
熱電対、還流冷却器及び隔膜を備えた５００ｍＬの三つ又の丸底フラスコに、１５０ｍＬのイソプロパノール、続いて３．４６ｇの２−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドの７０％水溶液、７．２６ｇのｎ−ブチルメタクリレート及び１４．５２ｇのメタクリルアミドを添加した。溶液を窒素で１時間パージし、０．５ｇのＡＩＢＮを添加した。ＡＩＢＮの全てが溶解するまで、混合物を〜１５分間パージした。溶液を窒素下で１６時間７５℃に加熱した。
【０１２５】
白色反応混合物を５０ｍＬの遠心管に注ぎ、遠心分離した。上澄みを捨てた。イソプロパノールをポリマーに添加し、混合物を攪拌し、遠心分離した。上澄みを捨て、白色固体をまとめて、真空下で乾燥し、２０．９９ｇの塊状の白色粉体を得た（収率８６．７％）。
【０１２６】
追加のＴＭＡＥＭＣ／Ｎ−ｎ−ブチルメタクリルアミド／メタクリルアミドターポリマーを、以下の比の開始モノマーで始める類似の方法で調製した：ＴＭＡＥＭＣ／Ｎ−ｎ−ブチルメタクリルアミド／メタクリルアミド＝２０／２０／６０及び３０／１０／６０。
【０１２７】
実施例２８ ＭＡＰＴＡＣ／ｎ−ブチルメタクリレート／メタクリルアミドターポリマー１０／３０／６０の合成
熱電対、還流冷却器及び隔膜を備えた５００ｍＬの三つ又の丸底フラスコに、１５０ｍＬのイソプロパノール、続いて４．８４ｇのＮ−（３−トリメチルアンモニオプロピル）メタクリルアミドクロリドの５０％水溶液、７．２６ｇのｎ−ブチルメタクリレート及び１４．５２ｇのメタクリルアミドを添加した。溶液を窒素で１時間パージし、０．５ｇのＡＩＢＮを添加した。ＡＩＢＮの全てが溶解するまで、混合物を〜１５分間パージした。溶液を窒素下で１６時間７５℃に加熱した。
【０１２８】
白色反応混合物を真空濾過により濾過し、白色粉体を得た。粉体をイソプロパノールで洗浄し、真空下で乾燥し、２２．２０ｇの白色粉体を得た（収率９１．７％）。
【０１２９】
追加のＭＡＰＴＡＣ／Ｎ−ｎ−ブチルメタクリレート／メタクリルアミドターポリマーを、以下の比の開始モノマーで始める類似の方法で調製した：ＭＡＰＴＡＣ／ｎ−ブチルメタクリレート／メタクリルアミド＝２０／２０／６０及び３０／１０／６０。
【０１３０】
実施例２９ ＴＭＡＥＡＣ／ｎ−デシルアクリルアミド／アクリルアミドターポリマー３３／３３／３３の合成
熱電対、還流冷却器及び隔膜を備えた５００ｍＬの三つ又の丸底フラスコに、１５０ｍＬのイソプロパノール、続いて１６．１３ｇの２−トリメチルアンモニオエチルアクリレートクロリドの５０％水溶液、８．０６ｇのｎ−デシルアクリルアミド及び８．０６ｇのアクリルアミドを添加した。溶液を窒素で１時間パージし、０．５ｇのＡＩＢＮを添加した。ＡＩＢＮの全てが溶解するまで、混合物を〜１５分間パージした。溶液を窒素下で１６時間７５℃に加熱した。
【０１３１】
反応混合物を１２００ｍＬの酢酸エチルに沈殿させた。微細な沈殿を真空濾過により濾過し、粘着性の黄色の物質を得た。明黄色の固体をメタノールに溶解し、１２００ｍＬの酢酸エチルに沈殿させた。沈殿を真空濾過により濾過し、１０．８５ｇの粘着性の、淡黄色の粉体を得た（収率４４．８％）。
【０１３２】
実施例３０ ＴＭＡＥＡＣ／Ｎ−ｔ−ブチルアクリルアミド／アクリルアミドターポリマー３３／３３／３３
熱電対、還流冷却器及び隔膜を備えた５００ｍＬの三つ又の丸底フラスコに、１５０ｍＬのイソプロパノール、続いて１６．１３ｇの２−トリメチルアンモニオエチルアクリレートクロリドの５０％水溶液、８．０６ｇのＮ−ｔ−ブチルアクリルアミド及び８．０６ｇのアクリルアミドを添加した。溶液を窒素で１時間パージし、０．５ｇのＡＩＢＮを添加した。ＡＩＢＮの全てが溶解するまで、混合物を〜１５分間パージした。溶液を窒素下で１６時間７５℃に加熱した。
【０１３３】
反応混合物は、少量の粘着性の白色固体のある透明な無色の溶液からなっていた。透明な溶液を１２００ｍＬの酢酸エチルに沈殿させた。白色沈殿を濾過し、水に溶解し、凍結乾燥し、６．６５ｇの白色粉体を得た（収率２７．５％）。
【０１３４】
実施例３１ ＴＭＡＥＡＣ／スチレン／アクリルアミドターポリマー３３／３３／３３の合成
熱電対、還流冷却器及び隔膜を備えた５００ｍＬの三つ又の丸底フラスコに、１５０ｍＬのイソプロパノール、続いて１６．１３ｇの２−トリメチルアンモニオエチルアクリレートクロリドの５０％水溶液、８．０６ｇのスチレン及び８．０６ｇのアクリルアミドを添加した。溶液を窒素で１時間パージし、０．５ｇのＡＩＢＮを添加した。ＡＩＢＮの全てが溶解するまで、混合物を〜１５分間パージした。溶液を窒素下で１６時間７５℃に加熱した。
【０１３５】
反応混合物は、透明な無色の溶液及び白色固体からなっていた。透明な溶液を捨てた。固体をメタノールに溶解し、固体を酢酸エチル（１２００ｍＬ）に沈殿させた。白色沈殿を形成し、粘着性の白い固体として溶液外に沈降した。酢酸エチルをデカントし、固体をフラスコに窒素を通すことにより乾燥した。固体を水に溶解し、凍結乾燥し、１８．１４ｇの微細な白色粉体を得た（収率７５％）。
【０１３６】
実施例３２ ＴＭＡＥＡＣ／ｎ−ブチルアクリレート／アクリルアミドターポリマー３３／３３／３３の合成
熱電対、還流冷却器及び隔膜を備えた５００ｍＬの三つ又の丸底フラスコに、１５０ｍＬのイソプロパノール、続いて１６．１３ｇの２−トリメチルアンモニオエチルアクリレートクロリドの５０％水溶液、８．０６ｇのｎ−ブチルアクリレート及び８．０６ｇのアクリルアミドを添加した。溶液を窒素で１時間パージし、０．５ｇのＡＩＢＮを添加した。ＡＩＢＮの全てが溶解するまで、混合物を〜１５分間パージした。溶液を窒素下で１６時間７５℃に加熱した。
【０１３７】
反応混合物は、透明な無色の溶液及び分厚い白色固体からなっていた。溶液層を捨て、白色固体を水に溶解し、濾過及び凍結乾燥し、１２．８４ｇの微細な白色粉体を得た（収率５３．１％）。
【０１３８】
実施例３３ ＴＭＡＥＡＣ／ｎ−デシルアクリレート／アクリルアミドターポリマー３３／３３／３３の合成
熱電対、還流冷却器及び隔膜を備えた５００ｍＬの三つ又の丸底フラスコに、１５０ｍＬのイソプロパノール、続いて１６．１３ｇの２−トリメチルアンモニオエチルアクリレートクロリドの５０％水溶液、８．０６ｇのｎ−デシルアクリレート及び８．０６ｇのアクリルアミドを添加した。溶液を窒素で１時間パージし、０．５ｇのＡＩＢＮを添加した。ＡＩＢＮの全てが溶解するまで、混合物を〜１５分間パージした。溶液を窒素下で１６時間７５℃に加熱した。
【０１３９】
白色の反応混合物を１２００ｍＬの酢酸エチルに沈殿させた。濁った溶液をデカントし、ポリマーを窒素で乾燥し、水に溶解し、凍結乾燥し、８．７９ｇの微細な白色粉体を得た（収率３６．３％）。
【０１４０】
実施例３４ ＴＭＡＥＡＣ／ｔ−ブチルアクリレート／アクリルアミドターポリマー３３／３３／３３の合成
熱電対、還流冷却器及び隔膜を備えた５００ｍＬの三つ又の丸底フラスコに、１５０ｍＬのイソプロパノール、続いて１６．１３ｇの２−トリメチルアンモニオエチルアクリレートクロリドの５０％水溶液、８．０６ｇのｔ−ブチルアクリレート及び８．０６ｇのアクリルアミドを添加した。溶液を窒素で１時間パージし、０．５ｇのＡＩＢＮを添加した。ＡＩＢＮの全てが溶解するまで、混合物を〜１５分間パージした。溶液を窒素下で１６時間７５℃で加熱した。
【０１４１】
白色の反応混合物を１２００ｍＬの酢酸エチルに沈殿させた。濁った溶液をデカントし、ポリマーを窒素で乾燥し、水に溶解し、凍結乾燥し、６．５１ｇの微細な白色粉体を得た（収率２６．９％）。
【０１４２】
実施例３５ ＴＭＡＥＭＣ／ｎ−ヘキシルメタクリレート（７５／２５）の合成
２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリッククロリド（７５ｍｏｌ％、１．８７５ｍｏｌ、３８９．４９ｇ、５５６．４２ｇの７０％水溶液）及びｎ−ヘキシルメタクリレート（２５ｍｏｌ％、０．６２５ｍｏｌ、１０６．４２５ｇ）をエタノール（３７５０ｍｌ）に溶解した。透明な淡黄色の溶液を１．２５時間脱気した。ＡＩＢＮ（３ｍｏｌ％、７５ｍｍｏｌ、１２．３ｇ）を添加し、溶液をさらに４５分間脱気した。重合を７０℃で１６時間行なった。
【０１４３】
ポリマー溶液を酢酸エチルに沈殿させた（１：２）。ポリマーをメタノール（３５００ｍｌ）に再溶解し、酢酸エチルに再沈殿させた（１：２）。粘着性の白色ポリマーを酢酸エチル（３０００ｍｌ）で洗浄した。ポリマーはもろくなり、乾燥させるために一晩酢酸エチル（２０００ｍｌ）に放置した。得られた白色のもろい固体／粉体を濾過し、破砕し、真空乾燥した（４２６．１ｇ）。
【０１４４】
実施例３６ ＴＭＡＥＭＣ／ｎ−ヘキシルメタクリレート（６０／４０）の合成
２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリリッククロリド（６０ｍｏｌ％、１．５ｍｏｌ、３１１．５９５ｇ、４４５．１４ｇの７０％水溶液）及びｎ−ヘキシルメタクリレート（４０ｍｏｌ％、１ｍｏｌ、１７０．２８ｇ）をメタノール（３７５０ｍｌ）に溶解した。透明な淡黄色の溶液を１．２５時間脱気した。ＡＩＢＮ（３ｍｏｌ％、７５ｍｍｏｌ、１２．３ｇ）を添加し、溶液をさらに４５分間脱気した。重合を６５℃で１６時間行なった。
【０１４５】
溶液を酢酸エチルに沈殿させた（１：６）。ポリマーをエタノールに再溶解し、酢酸エチルに再沈殿させた（１：３）。ポリマーを２回酢酸エチル（全２０００ｍｌ）で洗浄し、微細な白色沈殿を得た。
【０１４６】
沈殿を真空乾燥し、白色粉体を得た（２８４．６６ｇ）。
【０１４７】
実施例３７ ＴＭＡＥＭＣ／スチレン（５５／４５）の合成
２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリリッククロリド（５５ｍｏｌ％、１．３７５ｍｏｌ、２８５．６３ｇ、４０８．０４ｇの７０％水溶液）及びスチレン（４５ｍｏｌ％、１．１２５ｍｏｌ、１１７．１７ｇ、１２８．９ｍｌ）をメタノール（２５００ｍｌ）に溶解した。透明な淡黄色の溶液を１．２５時間脱気した。ＡＩＢＮ（２ｍｏｌ％、５０ｍｍｏｌ、８．２ｇ）を添加し、溶液をさらに４５分間脱気した。重合を６５℃で１６時間行なった。溶液を酢酸エチルに沈殿させた（１：６）。白色ポリマーを２回酢酸エチル（全２０００ｍｌ）で洗浄した。ポリマーをエタノール（１７５０ｍｌ）に再溶解し、酢酸エチルに再沈殿させた（１：３）。ポリマーを２回酢酸エチル（全２０００ｍｌ）で洗浄し、濾過した。沈殿を真空乾燥し、白色粉体を得た（３８７．５１ｇ）。
【０１４８】
実施例３８ １０ｍｏｌ％のｎ−ヘキシルブロミドとポリ（ビニルアミン）の反応
ポリ（ビニルアミン）（３．４８ｍｏｌ、１５０ｇ、４６１．５３ｇの３２．５％水溶液、Ｍｗ２３Ｋ）をエタノール（９００ｍｌ）に溶解し、次いでｎ−ヘキシルブロミド（１０ｍｏｌ％、０．３４８ｍｏｌ、４９ｍｌ）を添加した。得られた透明な黄色の溶液を７０℃に加熱し、水酸化ナトリウム（３２ｇの５０重量％水溶液）を１時間の間隔で４等分して添加した。加熱を１６時間続けた。
【０１４９】
透明な橙色の溶液を１０％塩酸で酸性化したイソプロパノール（４０００ｍｌイソプロパノール／４００ｍｌ塩酸）に沈殿した。橙色ポリマーをイソプロパノール（１５００ｍｌ）で洗浄し、小さな部分に砕いた。ポリマーを水（１２５０ｍｌ）に再溶解し、イソプロパノール（１：３）に注いだ。得られた溶液は乳状で沈殿はなかった。微細な白色ポリマーが沈殿するまで、さらに塩酸を添加した。塩酸をさらに沈殿を形成しなくなるまで添加した（１２２ｍｌ）。沈殿／酸性のイソプロパノール混合物にイソプロパノールを添加し（２５００ｍｌ）、混合物を一晩放置した。
【０１５０】
沈殿を濾過し、真空乾燥した（２９６．４７ｇ）。
【０１５１】
実施例３９ ２０ｍｏｌ％のｎ−ヘキシルブロミドとポリ（エチレンイミン）の反応
ポリ（エチレンイミン）（８．１２ｍｏｌ、３５０ｇ、７００ｇの５０％水溶液）をエタノール（２１００ｍｌ）に次いでｎ−ヘキシルブロミド（１．６２ｍｏｌ、２６８．２ｇ、２２８．１ｍｌ）を溶解し、透明な黄色溶液を得た。溶液を７０℃に加熱し、水酸化ナトリウム（１３６ｍＬの５０重量％溶液）を１時間の間隔で４等分にして添加した。加熱を１６時間続けた。
【０１５２】
わずかに濁った黄色溶液を１０％塩酸で酸性化したイソプロパノールに沈殿させた（１：４）。粘着性の沈殿を酢酸エチル中に一晩置いた。酢酸エチルをデカントし、粘着性の黄色ポリマーを最少量の水に溶解し、イソプロパノール中で再沈殿した（１：４）。沈殿をエタノールで洗浄し、真空乾燥した。得られたもろいポリマーを破砕し、黄色粉体を得た（５３１．５ｇ）。
【０１５３】
実施例４０ ポリ（エチレンイミン）と、１０モル％（４−ブロモブチル）トリメチルアンモニウムブロミドおよび２０モル％１−ブロモ−３−フェニルプロパンとの反応
メタノール中でトリメチルアミンと１，４−ジブロモブタンとを反応させることにより、（４−ブロモブチル）トリメチルアンモニウムブロミドを調製した。
【０１５４】
ポリ（エチレンイミン）（８．１２モル、３５０ｇ、５０％水溶液７００ｇ）をエタノール（２１００ｍｌ）に溶解させた後、（４−ブロモブチル）トリメチルアンモニウムブロミド（０．８１２モル、２２３．５ｇ）と１−ブロモ−３−フェニルプロパン（１．６３モル、２４７ｍｌ）を溶解させた。わずかに混濁した黄色の溶液を７０℃に加熱し、水酸化ナトリウム（５０重量％溶液２０８ｇ）を１時間の間隔で４等分して添加した。その溶液を合計１６時間加熱した。
混濁した深い黄色の反応溶液を１０％塩酸（１：３）で酸性化したイソプロパノール中に沈殿させた。粘着性の黄色の沈殿物をイソプロパノール（１０００ｍｌ）で２回洗浄し、水（２０００ｍｌ）に再溶解させ、イソプロパノール（１：３）中に再沈殿させた。粘着性のポリマーをイソプロパノールで数回洗浄し、真空下で乾燥させた。生成した脆性の黄色のポリマーを粉砕し、黄色の粒状粉体を得た（８０２．９ｇ）。
【０１５５】
実施例４１ ポリ（アリルアミン）と、１０モル％（４−ブロモブチル）トリメチルアンモニウムブロミドおよび１０モル％ｎ−ヘキシルブロミドとの反応
ポリ（アリルアミン）ヒドロクロリド（４．２８モル、４００ｇ、５０％水溶液８００ｇ）をエタノール（８５０ｍｌ）に溶解させ、７５℃に加熱した。水酸化ナトリウム（６６モル％、２．８１モル、１１２．９８ｇ、５０％水溶液２２５．９８ｇ）を添加した後、水（５００ｍｌ）と（４−ブロモブチル）トリメチルアンモニウムブロミド（０．４２８モル、１１７．６３ｇ）を添加した。水酸化ナトリウム（０．４２８モル、１７．１２ｇ、５０％水溶液３４．２６ｇ）を４時間かけて４等分して添加した。反応を合計１６時間進行させた。
【０１５６】
ブロモヘキサン（０．４２８モル、７０．６５ｇ）を７５℃で反応混合物に添加した。水酸化ナトリウム（０．４２８モル、１７．１２ｇ、５０％水溶液３４．２６ｇ）を４時間かけて４等分して添加し、反応を合計１６時間進行させた。
【０１５７】
反応溶液を２０％塩酸で酸性化したイソプロパノール（５０００ｍｌ）中に沈殿させた。沈殿物をイソプロパノール（３０００ｍｌ）で２回洗浄し、濾過した。
【０１５８】
ポリマーを水（５００ｍｌ）に再溶解させ、イソプロパノール（４０００ｍｌ）中に再沈殿させた。沈殿物をイソプロパノール（４０００ｍｌ）で２回洗浄し、濾過した。ポリマーを真空下で乾燥させ、粉体（６００ｇ）を得た。
【０１５９】
実施例４２ ポリ（アリルアミン）と、１０モル％（３−クロロプロピル）ジメチルオクチルアンモニウムブロミドとの反応
メタノール中で１−ブロモ−３−クロロプロパンとジメチルオクチルアミンとを反応させることにより、（３−クロロプロピル）ジメチルオクチルアンモニウムブロミドを調製した。
【０１６０】
ポリ（アリルアミン）ヒドロクロリド（４．２８モル、４００ｇ、５０％水溶液８００ｇ）をエタノール（８５０ｍｌ）に溶解させ、７０℃に加熱した。水酸化ナトリウム（６６モル％、２．８１モル、１１２．９８ｇ、５０％水溶液２２５．９８ｇ）を添加した後、水（５００ｍｌ）、（３−クロロプロピル）ジメチル−オクチルアンモニウムブロミド（０．４２８モル、１３４．６１ｇ）および水（３００ｍｌ）を添加した。水酸化ナトリウム（０．４２８モル、１７．１２ｇ、５０％溶液３４．２６ｇ）を４時間かけて４等分して添加した。反応を合計１６時間進行させた。
【０１６１】
反応溶液を２０％塩酸で酸性化したエタノール（５０００ｍｌ）中に沈殿させた。沈殿物をイソプロパノール（３０００ｍｌ）で洗浄し、濾過した。
【０１６２】
ポリマーを水（１０００ｍｌ）に再溶解させ、イソプロパノール（４０００ｍｌ）中に再沈殿させた。沈殿物をイソプロパノール（４０００ｍｌ）で洗浄し、濾過した。ポリマーを真空下で乾燥させ、粉体（６００ｇ）を得た。
【０１６３】
実施例４３ ポリ（アリルアミン）と、１０モル％（３−クロロプロピル）ジメチルオクチルアンモニウムブロミドおよび１０モル％ベンジルブロミドとの反応
ポリ（アリルアミン）ヒドロクロリド（４．２８モル、４００ｇ、５０％水溶液８００ｇ）をエタノール（８５０ｍｌ）に溶解させ、７０℃に加熱した。水酸化ナトリウム（６６モル％、２．８１モル、１１２．９８ｇ、５０％水溶液２２５．９８ｇ）を添加した後、水（５００ｍｌ）、（３−クロロプロピル）ジメチル−オクチルアンモニウムブロミド（０．４２８モル、１３４．６１ｇ）および水（３００ｍｌ）を添加した。水酸化ナトリウム（０．４２８モル、１７．１２ｇ、５０％水溶液３４．２６ｇ）を４時間かけて４等分して添加した。反応を合計１７時間進行させた。
【０１６４】
ベンジルブロミド（０．４２８モル、７３．２１ｇ、５０．９１ｍｌ）を７０℃で反応混合物に添加した。水酸化ナトリウム（０．４２８モル、１７．１２ｇ、５０％水溶液３４．２６ｇ）を４時間かけて４等分して添加し、反応を合計１６時間進行させた。
【０１６５】
反応溶液を２０％塩酸で酸性化したイソプロパノール（５０００ｍｌ）中に沈殿させた。沈殿物をイソプロパノールで洗浄し、濾過した。
【０１６６】
ポリマーを水（５００ｍｌ）に再溶解させ、イソプロパノール（４０００ｍｌ）中に再沈殿させた。沈殿物をイソプロパノール（４０００ｍｌ）で２回洗浄し、濾過した。ポリマーを真空下で乾燥させ、粉体（６００ｇ）を得た。
【０１６７】
実施例４４ ポリ（アリルアミン）と１０モル％ｎ−ヘキシルブロミドとの反応
ポリ（アリルアミン）ヒドロクロリド（４．２８モル、４００ｇ、５０％水溶液８００ｇ）をエタノール（８５０ｍｌ）に溶解させ、７５℃に加熱した。水酸化ナトリウム（６６モル％、２．８１モル、１１２．９８ｇ、５０％水溶液２２５．９８ｇ）を添加した後、水（５００ｍｌ）およびｎ−ヘキシルブロミド（０．４２８モル、７０．６５ｇ）を添加した。水酸化ナトリウム（０．４２８モル、１７．１２ｇ、５０％水溶液３４．２６ｇ）を４時間かけて４等分して添加した。反応を合計１６時間進行させた。
【０１６８】
反応溶液を２０％塩酸で酸性化したイソプロパノール（５０００ｍｌ）中に沈殿させた。沈殿物をイソプロパノール（３０００ｍｌ）で２回洗浄し、濾過した。
【０１６９】
ポリマーを水（５００ｍｌ）に再溶解させ、イソプロパノール（４０００ｍｌ）中に再沈殿させた。沈殿物をイソプロパノール（４０００ｍｌ）で２回洗浄し、濾過した。ポリマーを真空下で乾燥させ、粉体（６００ｇ）を得た。
【０１７０】
実施例４５ ポリ（アリルアミン）と１０モル％（ブロモメチル）シクロヘキサンとの反応
ポリ（アリルアミン）ヒドロクロリド（４．２８モル、４００ｇ、５０％水溶液８００ｇ）をエタノール（８５０ｍｌ）に溶解させ、７５℃に加熱した。水酸化ナトリウム（６６モル％、２．８１モル、１１２．９８ｇ、５０％水溶液２２５．９８ｇ）を添加した後、水（５００ｍｌ）および（ブロモメチル）シクロヘキサン（０．４２８モル、７５．７９ｇ）を添加した。水酸化ナトリウム（０．４２８モル、１７．１２ｇ、５０％水溶液３４．２６ｇ）を４時間かけて４等分して添加した。反応を合計１６時間進行させた。
【０１７１】
反応溶液を２０％塩酸で酸性化したイソプロパノール（５０００ｍｌ）中に沈殿させた。沈殿物をイソプロパノール（３０００ｍｌ）で２回洗浄し、濾過した。
【０１７２】
ポリマーを水（５００ｍｌ）に再溶解させ、イソプロパノール（４０００ｍｌ）中に再沈殿させた。沈殿物をイソプロパノール（４０００ｍｌ）で２回洗浄し、濾過した。ポリマーを真空下で乾燥させ、粉体（５００ｇ）を得た。
【０１７３】
実施例４６ ポリ（アリルアミン）と、１０モル％（３−ブロモプロピル）トリメチルオクチルアンモニウムブロミドおよび１０モル％ベンジルブロミドとの反応
ポリ（アリルアミン）ヒドロクロリド（４．２８モル、４００ｇ、５０％水溶液８００ｇ）をエタノール（８５０ｍｌ）に溶解させ、７５℃に加熱した。水酸化ナトリウム（６６モル％、２．８１モル、１１２．９８ｇ、５０％水溶液２２５．９８ｇ）を添加した後、水（５００ｍｌ）、（３−クロロプロピル）ジメチルオクチルアンモニウムブロミド（０．４２８モル、１１１．６３ｇ）および水（３００ｍｌ）を添加した。水酸化ナトリウム（０．４２８モル、１７．１２ｇ、５０％水溶液３４．２６ｇ）を４時間かけて４等分して添加した。反応を合計１６時間進行させた。
【０１７４】
ベンジルブロミド（０．４２８モル、７３．２１ｇ、５０．９１ｍｌ）を７０℃で反応混合物に添加した。水酸化ナトリウム（０．４２８モル、１７．１２ｇ、５０％水溶液３４．２６ｇ）を４時間かけて４等分して添加し、反応を合計１６時間進行させた。
【０１７５】
反応溶液を２０％塩酸で酸性化したイソプロパノール（５０００ｍｌ）中に沈殿させた。沈殿物をイソプロパノールで洗浄し、濾過した。
【０１７６】
ポリマーを水（６００ｍｌ）に再溶解させ、イソプロパノール（４０００ｍｌ）中に再沈殿させた。沈殿物をイソプロパノール（４０００ｍｌ）で２回洗浄し、濾過した。ポリマーを真空下で乾燥させ、粉体（５００ｇ）を得た。
【０１７７】
実施例４７ ポリ（エチレンイミン）と、１０モル％１−（３−クロロプロピル）ピリジニウムブロミドとの反応
ピリジンと１−ブロモ−２−クロロプロパンとを反応させることにより、１−（３−クロロプロピル）ピリジニウムブロミドを調製した。ピリジン（６６ｍＬ、６４．３５グラム、０．８１モル）、１，３−ジブロモプロパン（１６６．２３グラム、０．８２モル）およびテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）を、空冷コンデンサーおよびマグネティックスターラープレートを備えた１Ｌ容の丸底フラスコに添加した。試薬を４日間室温で反応させた。沈殿物が増大したため、反応が濁った。固体を真空濾過により収集し、テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中に再懸濁させ、真空濾過により収集した。固体を真空下、３５℃で２４時間乾燥させた。収率６３．６４グラム（０．２７モル、３０％）。
【０１７８】
ポリ（エチレンイミン）（０．６７モル、３０ｇ、５０％水溶液６０ｇ）を水（１６０ｍｌ）で希釈した。この溶液に、１−（３−クロロプロピル）ピリジニウムブロミド（１５．８４ｇ、６７ミリモル）を添加した。溶液を６５℃に加熱した。水酸化ナトリウム（６７ミリモル、５０重量％溶液５．３６ｇ）を１時間の間隔をあけて、４等分して添加した。最後に水酸化ナトリウムを添加した後、その溶液をさらに１２時間加熱した（合計の加熱時間：１６時間）。わずかに混濁した黄色の溶液を冷却し、イソプロパノール（１Ｌ）における１２Ｍ塩酸（７５ｍｌ）の溶液中に沈殿させた。ポリマーを濾過により回収し、水（３００ｍｌ）に再溶解させ、イソプロパノール中に沈殿させた。ポリマーを濾過により回収し、真空下、４０℃で乾燥させた。
【０１７９】
実施例４８ ポリ（ビニルアミン）と１０モル％１−（３−クロロプロピル）ピリジニウムブロミドとの反応
ポリ（ビニルアミン）（２２７ミリモル、１０ｇ、３２．５重量％水溶液３０ｇ）を水（１５０ｍｌ）で希釈した。この溶液に、１−（３−クロロプロピル）ピリジニウムブロミド（５．３７ｇ、２２．７ミリモル）を添加した。溶液を７５℃に加熱した。水酸化ナトリウム（２２．７ミリモル、５０重量％溶液１．８ｇ）を１時間の間隔をあけて、３等分して添加した。最後に水酸化ナトリウムを添加した後、その溶液をさらに２１時間加熱した（合計の加熱時間：２４時間）。澄んだ溶液を冷却し、メタノール（１２００ｍｌ）における５％濃塩酸の溶液中に沈殿させた。非常に微細な白色のポリマーを濾過により回収し、メタノールで洗浄し、簡単に風乾し、真空下で３６時間乾燥させた。
【０１８０】
実施例４９ ポリ（エチレンイミン）と、２０モル％デシルブロミドおよび１０モル％（４−ブロモブチル）トリメチルアンモニウムブロミドとの反応
水（４００ｍｌ）におけるポリ（エチレンイミン）（５０重量％水溶液５０ｇ、０．５８モル）の溶液を調製した。この溶液に、（４−ブロモブチル）トリメチルアンモニウムブロミド（１５．９ｇ、５８ミリモル）を一度に添加した。その溶液を６５℃に加熱し、澄んだ黄色の溶液に水酸化ナトリウムの溶液（５０重量％溶液４．６４ｇ、５８ミリモル）を１時間の間隔をあけて、３等分して添加した。その溶液を合計１２時間加熱した後、デシルブロミド（２５．６ｇ、１１６ミリモル）を一度に添加した。さらに水酸化ナトリウムの５０重量％溶液９．２８ｇを１時間の間隔をあけて、３等分して添加し、溶液を最後に１６時間加熱した。溶液を冷却し、メタノール（２．５Ｌ）における５％濃塩酸の溶液中に沈殿させた。白色のポリマーを濾過し、メタノール（２００ｍｌ）で洗浄し、水（５００ｍｌ）に再溶解させて、イソプロパノール（１２００ｍｌ）中に沈殿させた。生成物を濾過により回収し、プロパノールで洗浄し、真空下で乾燥させた。収率８６％。
【０１８１】
実施例５０ ポリ（エチレンイミン）と、２０モル％ｎ−ヘキシルブロミドおよび１０モル％（３−ブロモプロピル）トリメチルアンモニウムブロミドとの反応
水（３７５ｍｌ）におけるポリ（エチレンイミン）（５０重量％水溶液５０ｇ、０．５８モル）の溶液を調製した。この溶液に、（３−ブロモプロピル）トリメチルアンモニウムブロミド（１５．１ｇ、５８ミリモル）を一度に添加した。その溶液を６５℃に加熱し、澄んだ黄色の溶液に水酸化ナトリウムの溶液（５０重量％溶液４．６４ｇ、５８ミリモル）を１時間の間隔をあけて、３等分して添加した。溶液を合計１０時間加熱した後、ｎ−ヘキシルブロミド（１９．１４ｇ、１１６ミリモル）を一度に添加した。さらに水酸化ナトリウムの５０重量％溶液９．２８ｇを１時間の間隔をあけて、３等分して添加し、溶液を最後に１４時間加熱した。溶液を冷却し、メタノール（２．３Ｌ）における５％塩酸の溶液中に沈殿させた。白色のポリマーを濾過し、メタノール（２００ｍｌ）で洗浄し、水（５００ｍｌ）に再溶解させて、イソプロパノール（１２００ｍｌ）中に沈殿させた。生成物を濾過により回収し、プロパノールで洗浄し、真空下で乾燥させた。収率８１％。
【０１８２】
実施例５１ ポリ（アリルアミン）と１０モル％１−（３−クロロプロピル）ピリジニウムブロミドとの反応
ポリ（アリルアミン）ヒドロクロリド（４２８ミリモル、４０ｇ、５０％水溶液８０ｇ）を水（２００ｍｌ）に溶解させ、７０℃に加熱した。水酸化ナトリウム（６６モル％、０．２８１ミリモル、１１．２ｇ、５０％水溶液２２．４ｇ）を添加した。この溶液に、１−（３−クロロプロピル）ピリジニウムブロミド（１０．１ｇ、水５０ｍｌに４２．８ミリモルを溶解させたもの）を添加した。水酸化ナトリウム（４２．８ミリモル、１．７ｇ、５０％水溶液３．４ｇ）を４時間かけて３等分して添加した。反応を合計１６時間進行させた。反応溶液を１０％塩酸で酸性化したイソプロパノール（２０００ｍｌ）中に沈殿させた。沈殿物をイソプロパノール（３００ｍｌ）で洗浄し、濾過した。ポリマーを水（２００ｍｌ）に再溶解させ、イソプロパノール（８００ｍｌ）中に再沈殿させ、真空下で乾燥させた。
【０１８３】
実施例５２ ３％ポリ（アリルアミン／エピクロロヒドリン）の調製
４Ｌ容のプラスチックビーカーに、ポリ（アリルアミン）ヒドクロリド（５０％水溶液２００１．５ｇ；日東紡績ＰＡＡ−ＨＣｌ−３Ｌ）と水（３Ｌ）とを添加した。混合物を均一になるまで攪拌し、固体のＮａＯＨ（２８０．３ｇ）でｐＨを約１０．５に調整した。濃塩酸を添加することによりｐＨが約１０．２になるまでｐＨを下げた。溶液をビーカー中で室温まで冷却させて、エピクロロヒドリン（２５ｍＬ；２９．１ｇ、３モル％）を攪拌しながら一度ですべて添加した。混合物をゲル化するまで穏やかに攪拌し、ついで室温で１８時間硬化を続行させた。ついで、ゲルを除去し、キッチン・エイド・ミキサー（Kichen Aid mixer) に通すことにより粉砕した。ついで、固体を脱イオン水約１６Ｌ中で懸濁させた。ゲルを濾過により回収し、流出液の伝導率が１６．７ｍＳ／ｃｍに等しくなるまで漏斗上で洗浄した。固体を、強制通風乾燥器中、６０℃で５日間乾燥させて、粒状で、脆性の白色の固体８６６．３ｇを得た。固体をコーヒーの粉砕機で粉砕し、３０メッシュの篩に通した。
【０１８４】
実施例５３ ポリ（エチレンイミン）と１０モル％ベンジルブロミドとの反応
ポリ（エチレンイミン）（８．１２モル、３５０ｇ、５０％水溶液７００ｇ）をエタノール（２１００ｍｌ）に溶解させた後、ベンジルブロミド（０．８１モル、１３８．５ｇ）を添加した。溶液を７０℃で加熱し、この溶液に水酸化ナトリウム（３２．４ｇ、５０重量％溶液６４．８ｇ）を１時間の間隔をあけて、４等分して添加した。その溶液をさらに１６時間加熱した。わずかに混濁した黄色の溶液を１０％塩酸（１：４）で酸性化したイソプロパノール（５０００ｍｌ）中に沈殿させた。ポリマーを濾過により回収し、水（１０００ｍｌ）に再溶解させ、プロパノール（３０００ｍｌ）中に再沈殿させた。ポリマーを濾過により回収し、真空下で乾燥させた。
【０１８５】
実施例５４ ポリ（アリルアミン）と、１０モル％ｎ−デシルブロミドおよび１０モル％（１０−ブロモデシル）トリメチルアンモニウムブロミドとの反応
ポリ（アリルアミン）ヒドロクロリド（４２８ミリモル、４０ｇ、５０％水溶液８０ｇ）を水（２００ｍｌ）に溶解させ、７０℃に加熱した。水酸化ナトリウム（６６モル％、２８１ミリモル、１１．２ｇ、５０％水溶液２２．４ｇ）を添加した。この溶液に、（１０−ブロモデシル）トリメチルアンモニウムブロミド（１５．３ｇ、水５０ｍｌに４２．８ミリモルを溶解させたもの）を添加した。水酸化ナトリウム（４２．８ミリモル、１．７ｇ、５０％水溶液３．４ｇ）を４時間かけて３等分して添加した。反応混合物をさらに１６時間加熱した。デシルブロミド（９．４５ｇ、４２．８ミリモル）を一度に添加した後、水酸化ナトリウム（４２．８ミリモル、１．７ｇ、５０％水溶液３．４ｇ）を４時間かけて３等分して添加した。反応をさらに１２時間加熱し、冷却し、濃塩酸５０ｍｌを含有するエタノール１０００ｍｌ中に沈殿させた。ポリマーを濾過により回収し、エタノール（２００ｍｌ）で洗浄した。
【０１８６】
実施例５５ ４．５％架橋ポリ（ジアリルメチルアミン）の調製
ポリ（ジアリルメチルアミンヒドロクロリド）（ＰＡＳ−Ｍ−１、Lot No. ５１０１７；日東紡績株式会社）の水溶液８３ｇを脱イオン水１７０ｍＬで希釈した。攪拌しながら、ＮａＯＨ６．８ｇをポリマー溶液に添加した。反応混合物をすべてのＮａＯＨが溶解するまで攪拌した。溶液の温度が３０℃以下まで下がったときに、エピクロロヒドリン（１．２ｍＬ）を添加し、攪拌し続けた。反応媒体は次第に粘性になり、約８０分後、ゲル化したので攪拌を止めた。ポリマーゲルを室温でさらに６０時間放置した。ポリマーの粘着物を小片に粉砕し、脱イオン水４００ｍＬ中に分散させた。生成した懸濁液を２時間攪拌し、ついで濾過した。膨張したポリマー粒子を脱イオン水６００ｍＬ中に再懸濁させて、４５分間攪拌し、濾過により収集した。この工程を水８００ｍＬと１時間の攪拌で繰り返した。濾過後、濾液は４ｍＳ／ｃｍの伝導率を示した。濾過したポリマー（膨張したゲル）を、強制通風乾燥器中、６０℃で乾燥させ、生成物４２ｇを得た。
【０１８７】
実施例５６ １−ブロモデカンによる架橋ポリ（ジアリルメチルアミン）のアルキル化
１リットル容の三つ口丸底フラスコにとった粉末ポリマー（実施例５４）１０ｇを脱イオン水１５０ｍＬ中に懸濁させた。ポリマーは著しく膨潤し、メカニカルスターラーで撹拌した。攪拌しながら、５０％ＮａＯＨ水溶液２ｇを添加し、懸濁液を１５分間攪拌した。その懸濁液に、ついでエタノール３２ｍＬに溶解した１−ブロモデカン１２．５ｇを添加し、その反応混合物を２時間攪拌した。ついで５０％水酸化ナトリウム水溶液１ｇを添加し、その反応混合物を室温で４０分間攪拌した後、７５℃に２時間加熱した。ついで、ＮａＯＨ溶液２ｇを添加した。その反応混合物を７５℃でさらに１８時間撹拌した後、加熱を中止した。３０℃に冷却した後、濃塩酸２ｍＬを添加し、攪拌を１５分間続けた。ポリマーを濾過し、脱イオン水２００ｍＬで洗浄し、水２００ｍＬとともに１５分間攪拌し、濾過した。この工程を２回繰り返し、濾過したポリマーを２ＭのＮａＣｌ溶液４００ｍＬ中に懸濁させて、４５分間攪拌し、濾過した。濾過により溶媒を除去した後、ポリマーを２ＭのＮａＣｌ溶液５００ｍＬ中に懸濁させて４０分間攪拌した。ポリマーを濾過し、ＮａＣｌによる処理の工程を２回以上繰り返した。濾過したポリマーを脱イオン水４００ｍＬ中に懸濁させた。３０分間攪拌した後、ポリマーを濾過し、脱イオン水４００ｍＬ中に再懸濁させ、４０分間攪拌した。濃塩酸（１ｍＬ）を懸濁液に添加し、混合物を２０分間攪拌した。懸濁液のｐＨは２．２５であった。さらに２０分間攪拌した後、ポリマーを濾過し、強制通風乾燥器中、６０℃で乾燥させ、アルキル化されたポリマー１６．８ｇを得た。そのポリマーを粉砕し、１４０メッシュの篩に通した。
【０１８８】
実施例５７ ６％架橋ポリ（アリルアミン）と、１４０モル％６−ブロモヘキサンおよび１７０モル％（６−ブロモヘキシル）トリメチルアンモニウムブロミドとの反応
メタノール（５Ｌ）および水酸化ナトリウム（１３３．７ｇ）を、メカニカルスターラー、温度計およびコンデンサーを備えた１２Ｌ容の丸底フラスコに添加した。固体を溶解させた後、６％エピクロロヒドリン架橋ポリアリルアミン２９７ｇを追加のメタノール（３Ｌ）とともに添加した。（６−ブロモヘキシル）トリメチルアンモニウムブロミド（５２２．１ｇ）と１−ブロモデカン（３１１．７ｇ）を添加し、混合物を攪拌しながら６５℃に加熱した。６５℃で１８時間後、混合物を室温に冷却させた。固体を濾過し、懸濁させ、３０分間攪拌し、１．２×１２Ｌのメタノール、２．２×２２ＬのＮａＣｌ水溶液（２Ｍ）、３．３×２２Ｌの脱イオン水、４．１×２２Ｌのイソプロパノールから固体を濾過することにより濯いだ。得られた固体を、真空乾燥器中、５０℃で乾燥させ、オフホワイトの固体５０５．１ｇを得た。ついで、固体を粉砕し、８０メッシュの篩に通した。
【０１８９】
実施例５８ ポリ（アリルアミン）と８モルパーセントエピクロロヒドリンとの反応
５ガロン容のバケツに、ポリ（アリルアミン）ヒドロクロリド（２．５ｋｇ）と水（１０Ｌ）を添加した。混合物が均一になるまで攪拌し、固体のＮａＯＨ（でｐＨを１０に調整した。溶液をバケツ中で室温まで冷却させて、攪拌しながらエピクロロヒドリン（２５０ｍＬ）を一度ですべて添加した。混合物をゲル化するまで穏やかに攪拌し、ついで室温で１８時間硬化を続行させた。ついで、ゲルを除去し、イソプロパノール（約７．５Ｌ）とともにブレンダーに注いだ。ゲルをブレンダー中でイソプロパノール約５００ｍＬとともに約３分間混合して、粗粒子を形成させ、固体を濾過により収集した。固体を水９ガロン中で懸濁させ、混合物を１時間攪拌し、濾過により固体を収集することにより、３回濯いだ。固体をイソプロパノール（６０Ｌ）中に懸濁させ、混合物を１時間攪拌し、濾過により固体を収集することにより、１回濯いだ。固体を真空乾燥器中で、１８時間乾燥させて、粒状で、脆性の白色の固体１．５５ｋｇを得た。
【０１９０】
実施例５９ 志賀毒素の結合アッセイ
志賀１型と志賀２型の毒素を結合する数種のポリマーの能力をＥＩＡ分析によりアッセイした。
【０１９１】
各ポリマーの保存溶液を、脱イオン水１ｍｌにポリマー１００ｍｇを溶解させることにより調製した。各溶液に、志賀毒素１型または志賀毒素２型のいずれか（１μｇ／ｍｌ）を含む志賀毒素の保存溶液２５μｌを添加した。ポリマー−毒素溶液を５．５時間インキュベートし、各溶液１００μｌをついでＥＩＡ分析により分析した。ＥＩＡ分析は、４５０ｎｍで検出される蛍光性の減少（対照と比較して）が毒素結合の効率の尺度となる吸光分光分析である。吸光度の単位が＜０．３、つまり対照強度の約１０％未満の蛍光強度は、非常に効率的な毒素結合を示していると思われる。約０．３０と約１．８の間の蛍光強度の値は、中程度ではあるが、意味のある毒素結合の程度を示していると思われる。
【０１９２】
以下の表に記載するように、試験したポリマーのそれぞれが、少なくとも中程度の各志賀毒素の結合を発揮した。各ポリマーはその合成を記載する実施例の番号により特定されている。８個のポリマーうちの６個が非常に効率的な志賀毒素１型の結合を示し、対して８個のポリマーのうちの４個は志賀毒素２型に対して非常に効果的であった。
【０１９３】
【表１】
【０１９４】
実施例６０ クロストリジウム・ディフィシレ毒素の結合アッセイ
ポリマーを０．９％食塩水で希釈し、１ｍｇ／ｍＬの実施濃度にした。ついで、この溶液２２５ｍＬを毒素ＡおよびＢの両方を生成することが知られているＣ．ディフィシレの臨床分離菌から培養上澄み液の１：１０希釈液２５ｍＬと混合した。０．９％食塩水からなる正の対照を各アッセイで据えた。ついで、混合物を室温で、回転子上で約６０分間インキュベートした。ついで、混合物を遠心分離し、ついでサイトクローンＡ＋Ｂエンザイムイムノアッセイ（メリディアン・ダイアグノスティクス社（Meridian Diagnostics Inc.)を用いて、上澄み液をＣ．ディフィシレ毒素に対して直接アッセイした。製造業者により提供されたプロトコルを用いた。この方法では４５０ｎｍでの蛍光性における減少（対照と比較して）が毒素結合の程度の尺度となるエンザイムイムノアッセイを採用する。
【０１９５】
一連のポリマーに対するこのアッセイの結果を表２に示す。
【０１９６】
【表２】
【０１９７】
コレスチポール（Colestipol) およびコレスチルアミン（Colestyramine)は胆汁酸の減少のために市場に出されている商業上入手可能なイオン交換樹脂である。コレスチポールはジエチレントリアミンとエピクロロヒドリンとのコポリマーである。コレスチルアミンはアンモニオ−置換スチレン／ジビニルベンゼン樹脂である。
【０１９８】
本発明を、その好ましい態様を参照して具体的に示し、記載したが、添付の請求の範囲により規定される本発明の思想及び範囲から逸脱することなく、形態及び詳細における種々の変化を本発明においてなし得るということを、当業者は理解するであろう。
発明の背景
多くの病原体は、宿主生物に対して有害な、ある場合には致死的な毒素を生産する。病原体により生産された毒素は、２つの総体的なカテゴリー、エクソトキシンとエンドトキシンに分類することができる。
【０００２】
エクソトキシンは、一般的に蛋白質またはポリペプチドである。病原体により分泌されるこれらの毒素は、宿主内を移動し、感染部位から遠く移動した宿主部分にダメージを引き起こすことができる。エクソトキシンに関連した症状に、大きく異なり、溶血、全身性ショック、白血球破壊、嘔吐、麻痺および下痢が含まれる。
【０００３】
エンテロトキシンは、小腸に作用し、腸管腔内への分泌液の大量分泌を引き起こして下痢を生じさせるエクソトキシンである。エンテロトキシンは、食中毒生物であるスタヒロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus)、クロストリジウム・パーフリンジェンス (Clostridium perfringens)、およびバシラス・セレウス (Bacillus cereus)、並びに腸内病原体であるビブリオ・コレラ (Vibrio cholerae)、大腸菌、およびサルモネラ・エンテリティディス (Salmonella enteritidis) を含む種々の細菌により生産される。
【０００４】
エンドトキシンは、グラム陰性細菌の細胞壁の外層中に見られるリポ多糖／リポ蛋白質である。これらのリポ多糖は、細胞膜に結合されており、細胞溶解の際に放出される。エンドトキシンの放出に関連した症状には、発熱、下痢および嘔吐が含まれる。特に、エンドトキシンは、宿主細胞を刺激して、体温を調節する脳の領域に影響を与える蛋白質である内因性発熱物質を放出する。発熱、下痢および嘔吐に加えて、宿主動物は、リンパ球、白血球、および血小板数の急激な減少を経て、通常の炎症状態にもなりうる。
【０００５】
エンドトキシンは、エクソトキシンより毒性が少ないが、エンドトキシンの大量投与は、一般的には出血性ショックや組織壊死を経て死亡を引き起こすことができる。エンドトキシンを生産する細菌の例には、大腸菌属、シゲラ(Shigella)属、および特にサルモネラ属が含まれる。
【０００６】
幾つかの場合では、患者に抗毒素を投与することによりエクソトキシンにより生じた活動性の病気を治療することができる。抗毒素は、類毒素、即ち毒素の非毒性誘導体の注射により免疫化された動物、典型的にはウマの血清から取り出された毒素に対する抗体を含む。しかし、毒素は、急速に細胞に取り込まれ、抗体に利用できなくなるため、抗毒素の有効性は限られている。さらに、患者の免疫系は、抗毒素に存在する外来蛋白質に応答して、血清病として知られる病気を引き起こすことができる。
【０００７】
従って、上記の問題を有意に減少させまたは取り除く、より改良された毒素の治療法が必要とされている。
【０００８】
発明の要約
本発明の一つの形態は、ポリマー骨格に結合したアミノ基、アンモニウム基またはホスホニウム基などのカチオン基を有するポリマーの治療有効量を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物における病原性毒素の抑制方法である。
【０００９】
投与されるポリマーは、ホモポリマーまたはコポリマーでもよい。一つの態様において、ポリマーには、さらにアリール基またはノルマルの若しくは分岐したC2-C24アルキル基などの疎水基を含むモノマーが含まれる。
【００１０】
投与されるポリマーには、必要であれば、さらに水酸基やアミド基などの中性の親水基からなるモノマーが含まれうる。
【００１１】
本発明の他の形態は、アミノ基、アンモニウム基またはホスホニウム基などのカチオン基で１箇所以上割り込まれたポリメチレン骨格を含むポリマーの治療有効量を哺乳動物に投与する工程を含む、ヒトなどの哺乳動物における病原性毒素を抑制する方法である。
【００１２】
本方法は、いくつかの利点を有する。例えば、使用されるポリマーは、ポリマー合成の標準的な技術や安い出発原料を用いて、容易に調製される。ポリマーは実質的に消化管中で分解されないため、経口投与することができる。ポリマー組成を容易に変化させて、溶解性または水膨潤性や抗毒素活性などの特性を最適化することもできる。
【００１３】
発明の詳細な説明
本発明は、複数のアミノ基またはアンモニウム基を含むポリマーの治療有効量を哺乳動物に投与することにより、ヒトなどの哺乳動物における病原性毒素を抑制する方法に関する。
【００１４】
本明細書に用いられるように、病原性毒素の抑制とは、病原性微生物により生産される毒素の活性の低減をいう。毒素の活性は、例えば、毒素の生産や分泌を妨げることにより、または毒素に結合して不活性な複合体を形成することにより低減することができる。理論に拘束されることなく、本明細書で開示されたポリマーが病原性毒素を抑制する可能性のある一つのメカニズムは、毒素との結合によるものである。毒素分子は、典型的に生理学的ｐＨで負の電荷を保持しており、静電的な相互作用を介してカチオン性ポリマーに結合することができる。
【００１５】
「治療有効量」は、病原性毒素の活性を部分的または全体的に抑制するのに十分な量である。「ポリマー」という用語は、複数の繰り返し単位またはモノマーからなる高分子をいう。この用語には、単一型のモノマーから形成されるホモポリマー、および２種以上の異なるモノマーから形成されるコポリマーが含まれる。「ターポリマー」は、３種の異なるモノマーから形成されるコポリマーである。ポリマーという用語は、本明細書に用いられるように、蛋白質、ペプチド、ポリペプチドおよびタンパク性物質を除くことを意図する。
【００１６】
本明細書に用いられるように、「ポリマー骨格」または「骨格」という用語は、重合の際にモノマー間に形成される結合を含む連続鎖であるポリマー部分をいう。ポリマー骨格の構成は、モノマーの同一性によって記載することができ、それからポリマー骨格から出ている分岐鎖、または側鎖の構成に関係なく形成される。従って、ポリ（アクリルアミド）は、側鎖としてカルボキシアミド(-C(O)NH2)基で置換されたポリ（エチレン）骨格を有すると言える。
【００１７】
「ポリマー側鎖」または「側鎖」という用語は、重合後にポリマー骨格から出ている枝を形成するモノマー部分をいう。ホモポリマーでは、全てのポリマー側鎖は同一である。コポリマーは、２種以上の異なる側鎖を含むことができる。側鎖がイオン性単位を含む場合、例えば、イオン性単位はポリマー骨格からたれさがり、またはポリマー骨格の置換基であり、「ペンダントのイオン性単位」と呼ばれる。「スペーサー基」という用語は、本明細書に用いられるように、ポリマー側鎖の構成成分であり、ポリマー骨格にペンダントの部分を結合させる多価分子断片をいう。「脂肪族スペーサー基」という用語は、フェニレン単位などの芳香族単位を含まないスペーサー基をいう。
【００１８】
「付加ポリマー」という用語は、本明細書に用いられるように、結果として小分子を必然的に放出することなく、モノマーの付加により形成されるポリマーである。通常のタイプの付加ポリマーは、未反応モノマーを構成するいかなる原子も失うことなく、モノマー間の炭素−炭素結合の形成によりモノマーを連結する、オレフィン系モノマーの重合により形成される。
【００１９】
「モノマー」という用語は、本明細書に用いられているように、（ａ）重合の前または後に１以上の重合可能な官能基を含む単一分子、および（ｂ）ポリマーの繰り返し単位の両方をいう。付加重合可能な未重合モノマーは、例えば、重合の際に失われるオレフィン結合を含むことができる。
【００２０】
「カチオン基」という用語は、本明細書に用いられるように、正味正の電荷を生じる官能基または、生理学的ｐＨでプロトン化の際に正味正の電荷を得る塩基性基をいう。好適なカチオン基には、第一、第二、第三および第四アンモニウム基などのアンモニウム基；第一、第二および第三アミノ基などのアミノ基；スルホニウム基；並びにホスホニウム基が含まれる。
【００２１】
投与される所定のポリマーの量は、個々の基準で決定され、少なくとも一部は、個体の大きさ、治療される症状の重さおよび要求される結果を考慮して決定されるだろう。ポリマーは、単独で、またはポリマー、許容しうる担体もしくは希釈液および、必要であれば、１種以上の添加試薬を含む医薬組成物にして投与することができる。
【００２２】
ポリマーは、例えば、局所、経口、鼻腔内、または直腸に投与することができる。この剤が投与される形態、例えば、粉末、錠剤、カプセル、溶液、またはエマルションは投与される経路にいくぶん依存する。治療有効量を、数時間などの適当な時間間隔で分割した連続の用量で投与することができる。
【００２３】
本発明の方法で抑制することができる病原性毒素には、特に限定がないが、ストレプトコッカス・ニゥモニエ（Streptococcus pneumoniae) 、およびストレプトコッカス・ピオゲネス (Streptococcus pyogenes) を含むストレプトコッカス；サルモネラ・エンテリティディスを含むサルモネラ；カンピロバクター・ジェジュニ（Campylobacter jejuni) を含むカンピロバクター；大腸菌；クロストリジウム・ディフィシレ（Clostridium difficile)およびクロストリジウム・ボツリナム（Clostridium botulinum)を含むクロストリジア；スタヒロコッカス・アウレウスを含むスタヒロコッカス；シゲラ・ディセンテリエ(Shigella dysenteriae)；シュードモナス・エルジノーサ(Pseudomonas aeruginosa)を含むシュードモナス；ボルデテラ・ペルツッシス(Bordatella pertussis)；リステリア・モノサイトゲネス(Listeria monocytogenes)；ビブリオ・コレラ；エルシニア・エンテロコリチカ(Yersinia enterocolitica) ；レジオネラ・ニューモフィリア(Legionella pneumophilia) およびバシラス・アンスラシス(Bacillus anthracis)により生産される毒素が含まれる。
【００２４】
特に病原性が重要なものは、大腸菌、例えば、大腸菌株06:H- 、0157:H7 、0143および他の臨床分離株、並びにクロストリジウム・ディフィシレである。0157:H7 などの腸管出血性大腸菌(EHEC)は、出血性大腸炎として知られる独特の非熱性出血性下痢を引き起こすことができる。EHECは、志賀毒素に構造や機能が似ており、志賀様毒素（SLT I またはSLT II) と呼ばれる、２つの関連したサイトトキシンの一方または両方を高レベルで生産する。これらの志賀毒素は、腸管粘膜にダメージを与え、出血性大腸炎の徴候を生じさせると考えられている。
【００２５】
クロストリジウム・ディフィシレは、腸壁の細胞内層にダメージを与える原因になるトキシンＡおよびトキシンＢで示される２つの主要な毒素を生産する。トキシンＡは、分泌液生産を引き起こし、大腸の粘膜にダメージを与える。トキシンＢは、組織培養系に異常を引き起こすサイトトキシンである。糞便中の毒素を検出することにより、疾患を診断するのにトキシンＢのこの特性が使用される。
【００２６】
エントアメーバ・ヒストリチカ（Entameoba histolytica)およびアカントアメーバ(Acanthameoba)により生産される毒素などの原生生物毒素；並びに寄生虫毒素も含まれる。
【００２７】
該方法は、身体の様々な器官の感染を治療するのに有用であるが、特に皮膚や胃腸管の感染に有用である。
【００２８】
本発明の方法に特に好適なポリマーには、天然に存在する抗原の重要な特性、特に両親媒性構造を形成する能力を有しうるポリマーが含まれる。「両親媒性」という用語は、本明細書に用いられているように、分離した疎水性領域および親水性領域を有する三次元構造をいう。従って、構造の一部は、水性の他の極性媒体と好適に相互作用し、一方、構造の他の部分は非極性媒体と好適に相互作用する。両親媒性ポリマーは、ポリマー骨格に沿って親水性および疎水性の両方の構造成分が存在することで得られる。
【００２９】
投与されるアミノ基を有するポリマーは、遊離塩基、アミノ型、または薬理学的に許容しうる酸との塩として投与することができる。かかる酸には、塩酸、臭化水素酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、蟻酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、マロン酸、硫酸、L-グルタミン酸、L-アスパラギン酸、ピルビン酸、粘液酸、安息香酸、グルクロン酸、蓚酸、アスコルビン酸、およびアセチルグリシンが含まれる。どちらの場合も、投与後に生理学的ｐＨで複数のアミノ基をプロトン化してアンモニウム基になり、ポリマーが全体的に正の電荷を保持するだろう。
【００３０】
第四アンモニウム基を含むポリマーは、さらに前記の薬理学的に許容しうる酸の一つの共役塩基であるアニオンなどの薬理学的に許容しうる対アニオンを含むだろう。投与前にポリマーに関連する対アニオンの数は、ポリマーにおける正電荷の均衡に保つのに必要な数である。
【００３１】
投与されるポリマーは、ポリアクリレート、ポリアクリルアミド、ポリ（アリルアルコール）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルアミン）、ポリ（アリルアミン）、またはポリ（ジアリルアミン）骨格などのポリマー骨格を有する付加ポリマーであってもよい。ポリマーは、アクリルアミドなどの通常の重合可能な単位由来のモノマーで構成されていれば、同一骨格を有してもよい。ポリマーがコポリマーであれば、ポリマーは混合骨格を有していてもよい。
【００３２】
本発明の方法に有用なポリマーにはモノマーの重合には水分子などの小分子の放出を伴う縮合ポリマーも含まれる。かかるポリマーには、例えば、ポリエステルおよびポリウレタンが含まれる。
【００３３】
一つの態様において、投与されるポリマーは、式Ｉ：
【００３４】
【化５】
【００３５】
〔式中、Ｘは共有結合、カルボニル基またはCH2 基であり、Ｙは酸素原子、NH基またはCH2 基であり、Ｚはスペーサー基であり、Ｒは水素原子またはメチル若しくはエチル基であり、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 はそれぞれ独立して水素原子、ノルマルのまたは分枝状の、置換または非置換のC1-C24アルキル基、アリール基またはアリールアルキル基であり、Ａ- は薬理学的に許容しうる酸の共役塩基などの薬理学的に許容しうるアニオンであり、ｍおよびｎはそれぞれ独立して０または１である〕で表されるモノマーまたは繰り返し単位を含む。好適なアルキル置換基は、フッ素原子または塩素原子などのハロゲン原子を含む。置換基Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 の少なくとも１つが水素である式Ｉのモノマーも遊離塩基でまたはアミノ、即ち水素置換基が存在せず、窒素原子が電気的に中性である形態で存在してもよい。
【００３６】
好ましい態様において、Ｒ1 〜Ｒ3 の一つは一般式：
【００３７】
【化６】
【００３８】
〔式中、R4、R5およびR6はそれぞれ独立して水素原子、C1-C24アルキル基、またはアリールアルキル基であり、ｎは２〜約20、好ましくは３〜約６の整数であり、Ａ- は薬理学的に許容しうるアニオンである〕で表されるアンモニオアルキル基である。置換基R4、R5およびR6の少なくとも１つが水素であるアンモニオアルキル基も遊離塩基でまたはアミノ、即ち水素置換基が存在せず、窒素原子が電気的に中性である形態で存在してもよい。-N+ (R4)(R5)(R6)基も、1-ピリジノ基などの５または６員のヘテロアリール基などのヘテロアリール基であってもよい。好ましくは、R4、R5およびR6の少なくとも１つがC6-C24アルキル基である。アンモニオアルキル基の好適例には、限定されないが、
4-（ジオクチルメチルアンモニオ）ブチル；
3-（ドデシルジメチルアンモニオ）プロピル；
3-（オクチルジメチルアンモニオ）プロピル；
3-（デシルジメチルアンモニオ）プロピル；
5-（ドデシルジメチルアンモニオ）ペンチル；
3-（シクロヘキシルジメチルアンモニオ）プロピル；
3-（デシルジメチルアンモニオ）-2- ヒドロキシプロピル；
3-（トリデシルアンモニオ）プロピル；
3-（ドコシルジメチルアンモニオ）プロピル；
4-（ドデシルジメチルアンモニオ）ブチル；
3-（オクタデシルジメチルアンモニオ）プロピル；
3-（ヘキシルジメチルアンモニオ）プロピル；
3-（メチルジオクチルアンモニオ）プロピル；
3-（ジデシルメチルアンモニオ）プロピル；
3-（ヘプチルジメチルアンモニオ）プロピル；
3-（ジメチルノニルアンモニオ）プロピル；
6-（ジメチルウンデシルアンモニオ）ヘキシル；
4-（ヘプチルジメチルアンモニオ）ブチル；
3-（ジメチルウンデシルアンモニオ）プロピル；
3-（テトラデシルジメチルアンモニオ）プロピル
3-（1-ピリジニウム) プロピル；薬理学的に許容しうるアニオンとの組み合わせが含まれる。
【００３９】
R1〜R6の少なくとも１つが水素原子である場合、モノマーも遊離塩基で、またはアミノ型で存在してもよい。かかるモノマーを含むポリマーは、遊離塩基型またはプロトン化型、例えば、薬理学的に許容しうる酸の塩として投与することができる。
【００４０】
スペーサー基であるＺは、ポリマー側鎖の構成成分であり、アミノ基またはアンモニウム基をポリマー骨格に接続する。従って、アミノ基またはアンモニウム基は、ペンダントの基である。スペーサー基は、ポリメチレン基-(CH2)n - 〔式中、ｎは約２〜約２４の整数である〕などのノルマルのまたは分岐した、飽和または不飽和の、置換または非置換のアルキレン基であってもよい。好適例としては、プロピレン基、ヘキシレン基およびオクチレン基が挙げられる。また、アルキレン基は、必要であれば、酸素、窒素（例えば、NH) または硫黄原子などのヘテロ原子により１以上の部分で割り込まれてもよい。例としては、オキサアルキレン基 -(CH2)2O[(CH2)2O]n (CH2)2- 〔式中、n は０〜約３の範囲の整数である〕が挙げられる。
【００４１】
第四アンモニウム基を有する式Ｉのモノマーの例には、
N- (3-ジメチルアミノプロピル) アクリルアミド、
N- (3-トリメチルアンモニオプロピル) アクリルアミド、
2-トリメチルアンモニオエチルメタクリレート、
2-トリメチルアンモニオエチルアクリレート、
N- (3-トリメチルアンモニオプロピル) メタクリルアミド、
N- (6-トリメチルアンモニオヘキシル) アクリルアミド、
N- (3-トリメチルアンモニオプロピル) アクリルアミド、
N- (4-トリメチルアンモニオブチル) アリルアミン、
N- (3-ジメチルオクチルアンモニオプロピル) アリルアミン、
N- (3-トリメチルアンモニオプロピル) アリルアミン、
N- (3- (1-ピリジニオ) プロピル) ビニルアミンおよび
N- (3- (1-ピリジニオ) プロピル) アリルアミンが含まれる。これらの各モノマーには好適な対アニオンも含まれる。アミノ基を有する式Ｉのモノマーの例には、アリルアミン、ビニルアミンおよびN- (3-ジメチルアミノ- プロピル) アクリルアミドが含まれる。これらの各モノマーも薬理学的に許容しうる酸との塩として存在することができる。
【００４２】
他の態様において、投与されるポリマーは、式III ：
【００４３】
【化７】
【００４４】
〔式中、Ｒ1 およびＲ2 はそれぞれ独立して水素原子、ノルマルのまたは分枝状の、置換または非置換のC1-C24アルキル基、アリール基またはアリールアルキル基であり、Ａ- は薬理学的に許容しうる酸の共役塩基などの薬理学的に許容しうるアニオンである〕で表されるジアリルアミン繰り返し単位で特徴づけられる。好適なアルキル置換基には、フッ素原子または塩素原子などのハロゲン原子が含まれる。置換基Ｒ1 およびＲ2 の少なくとも１つが水素である式III のモノマーも遊離塩基でまたはアミノ、即ち水素置換基が存在せず、窒素原子が電気的に中性である形態で存在してもよい。好ましい態様において、Ｒ1 は前記した式IIのアンモニオアルキル基である。
【００４５】
他の態様において、投与されるポリマーは、式IV：
【００４６】
【化８】
【００４７】
〔式中、ｎは約２〜約１０の整数であり、Ｒ7 およびＲ8 はそれぞれ独立して水素原子、ノルマルのまたは分岐した、置換または非置換の、C1-C24アルキル基、アリール基またはアリールアルキル基であり、Ａ- は薬理学的に許容しうるアニオンである〕で表されるモノマーまたは繰り返し単位を含むポリ（アルキレンイミン）ポリマーである。好適なアルキル置換基には、フッ素原子または塩素原子などのハロゲン原子が含まれる。Ｒ7 およびＲ8 の一つが水素原子である場合、ポリマーは遊離塩基型でまたは薬理学的に許容しうる酸の塩のように示されるカチオン型で投与することができる。置換基Ｒ7 およびＲ8 の少なくとも１つが水素である式IVのモノマーは、遊離塩基でまたはアミノ、即ち水素置換基が存在せず、窒素原子が電気的に中性な形態で存在することができる。好ましい態様において、投与されるポリマーは、式IV（式中、ｎは２である）のモノマーを含むポリ（エチレンイミン）ポリマーである。
【００４８】
好ましくはＲ7 はアミノアルキル基、または前記式IIのアンモニオアルキル基である。一つの態様において、ポリマーは式II（式中、Ｒ7 はアミノアルキル基、またはアンモニオアルキル基）のモノマー単位に加えて、Ｒ7 およびＲ8 がそれぞれ水素であるかＲ7 が水素でＲ8 がないモノマー単位を含む。アミノアルキル基またはアンモニオアルキル基を含むモノマー単位の部分は、ポリマーの約５％〜約９０％のモノマー単位であってもよい。
【００４９】
式IIのモノマーを含む好適なポリマーには、ポリ（デカメチレンジメチルアンモニウム−コ−エチレンジメチルアンモニウム）Ｘ- 〔式中、Ｘ- はアニオン、例えば、塩化物または臭化物である〕、ポリ（エチレンイミン−コ-N- デシルエチレンイミン -コ-N-(トリメチルアンモニオ−プロピル）エチレンイミン、ポリ（エチレンイミン−コ−Ｎ−ベンジルエチレンイミン）が含まれる。
【００５０】
投与されるポリマーは、式Ｉ、式III または式IVのモノマーを含み、さらに疎水性モノマーを含むコポリマーであってもよい。疎水性モノマーは、直鎖状もしくは分岐した、置換もしくは非置換のC3-C24アルキル基、または置換もしくは非置換のアリール基などの疎水基を持つ側鎖を含むことができる。疎水性モノマーの好適例には、スチレン、N-イソプロピルアクリルアミド、N-t-ブチルアクリルアミド、N-n-ブチルアクリルアミド、ヘプタフルオロブチルアクリレート、N-n-デシルアリルアミン、N-n-デシルアクリルアミド、ペンタフルオロスチレン、n-ブチルアクリレート、t-ブチルアクリレート、n-デシルアクリレート、N-t-ブチルメタクリルアミド、n-デシルメタクリレート、n-ブチルメタクリレート、n-ヘキシルメタクリレート、N-n-ヘキシルビニルアミン、N-n-ヘキシルアリルアミン、N-ベンジルアリルアミン、N-（シクロヘキシルメチル）アリルアミン、N- (n-デシル) アリルアミン、N-ヘキシルエチレンイミン、N- (3-フェニルプロピル) エチレンイミン、N-デシルエチレンイミンおよびN-ベンジルエチレンイミンが含まれる。
【００５１】
式Ｉのモノマーおよび疎水性モノマーで特徴づけられるコポリマーの例には、ポリ(N-(3-ジメチルアミノプロピル) アクリルアミド- コ-N-n- ブチルアクリルアミド) またはそれらの薬理学的に許容しうる酸との塩が含まれる。好適なコポリマーの他の例には、ポリ（2-トリメチルアンモニオエチルメタクリレート- コ- スチレン) クロリド、ポリ（2-トリメチルアンモニオエチルメタクリレート- コ-N- イソプロピルアクリルアミド) クロリド、ポリ（2-トリメチル- アンモニオエチルメタクリレート- コ- ヘプタフルオロブチルアクリル) クロリド、ポリ（3-トリメチルアンモニオプロピルメタクリレート- コ- スチレン) クロリド、ポリ（3-トリメチルアンモニウム- プロピルメタクリレート- コ-N-t- ブチルアクリルアミド) クロリド、ポリ(3- トリメチルアンモニオプロピルメタクリレート -コ-N-n- ブチルアクリルアミド) クロリド、およびポリ(N-(3-トリメチルアンモニオプロピル）アリルアミン- コ-N-n- デシルアリルアミン) が含まれる。また、これらの各イオン性コポリマーを、塩化物以外の１種以上の対アニオンと共に、例えば、１種以上の薬理学的に許容しうる酸の共役塩基と共に使用することもできる。
【００５２】
さらなる態様において、投与されるポリマーは、式Ｉ、式III または式IVのモノマー、疎水性モノマーおよびアクリルアミド、メタクリルアミド、N-(2- ヒドロキシエチル) アクリルアミドまたは2-ヒドロキシエチルメタクリレートなどの中性の親水性モノマーを含む。このタイプのポリマーの例には、N- (3-トリメチルアンモニウム- プロピル) メタクリルアミド／N-イソプロピルアクリルアミド／2-ヒドロキシエチル- メタクリレート、N- (3-トリメチルアンモニウムプロピル) メタクリルアミド／N-n-デシルアクリルアミド／2-ヒドロキシエチルメタクリレート、N- (3-トリメチルアンモニオプロピル) メタクリルアミド／N-t-ブチルメタクリルアミド／メタクリルアミド、N- (3-トリメチルアンモニウム- プロピル) メタクリルアミド／n-デシルアクリレート／メタクリルアミド、2-トリメチルアンモニオエチルメタクリレート／n-ブチルアクリレート／アクリルアミド、2-トリメチルアンモニウム- エチルメタクリレート／t-ブチルアクリレート／アクリルアミド、2-トリメチルアンモニオエチルメタクリレート／n-デシル- アクリレート／アクリルアミド、2-トリメチルアンモニウム- エチルメタクリレート／n-デシルメタクリレート／メタクリルアミド、2-トリメチルアンモニオエチルメタクリレート／N-t-ブチル- メタクリルアミド／メタクリルアミドおよび2-トリメチルアンモニオエチルメタクリレート／N-n-ブチル- メタクリルアミド／メタクリルアミドのターポリマーが含まれる。
【００５３】
投与されるコポリマーの組成は、実質的に変化することができる。コポリマーは、式Ｉのモノマーの約９５モル％〜約５モル％、好ましくは約２０モル％〜約８０モル％を構成してもよい。また、コポリマーは疎水性モノマーの約９５モル％〜約５モル％、好ましくは約２０モル％〜約８０モル％を構成してもよい。
【００５４】
本発明の方法に有用なポリマーは、実質的に非生物分解性および非吸収性のものであることが好ましい。即ち、ポリマーは、実質的に生理学的条件下で分解して体組織に吸収される断片にならない。ポリマーは、胃腸管などの身体の標的領域で遭遇する条件下では実質的に不活性である非加水分解性の骨格を有していることが好ましい。
【００５５】
本発明に有用なポリマーの他の例は、米国特許第08/482,969号、08/258,477号、08/258,431号、08/469,659号および08/471,769号明細書に開示されており、その各教示は参照により本明細書中に組み込まれる。
【００５６】
投与されるポリマーは、目的とする投与形式に好適であり、ポリマーが病原体に関連した毒素と相互作用するのに充分な時間の間、身体の標的領域内に到達して留まることができる分子量のものが好ましい。例えば、腸内感染を治療する方法は、胃腸管から身体の他の部分への吸収に一部または完全に耐えるのに十分な高分子量のポリマーを利用すべきである。ポリマーは、約500 ダルトン〜約500,000 ダルトン、好ましくは約2,000 ダルトン〜約150,000 ダルトンの範囲の分子量を持っていてもよい。
【００５７】
本発明に有用なポリマーは、公知の方法により調製することができる。第１の方法は、塩化トリメチルアンモニオエチルアクリレートなどのモノマー、または塩化トリメチルアンモニオエチルアクリレート、N-n-ブチルアクリルアミドおよびアクリルアミドなどの２以上のモノマーのセットの直接重合が含まれる。これは、当該技術分野でよく知られた遊離ラジカル重合、カチオン重合またはアニオン重合の標準的な方法を介して行うことができる。２つのモノマー間の反応性の違いにより、この方法で生産されるコポリマーの組成は、原料混合物の組成と異なってもよい。また、この反応性の違いから、ポリマー鎖に沿ってモノマーの非ランダムな分布が生じてもよい。
【００５８】
第２の方法は、所望の側鎖で容易に置換される不安定な側鎖を含む活性化ポリマーの仲介を介して進行する。好適な活性化ポリマーの例としては、第一アミンなどの求核原子と反応してN-置換ポリアクリルアミドを形成するポリアクリル酸のスクシンイミドエステルである、ポリ（N-アクリロイルオキシスクシンイミド)(以下、「pNAS」ともいう) が挙げられる。他の好適な活性化ポリマーとしては、同じ方法でアミン求核原子と反応するポリ (パラニトロフェニルアクリレート) が挙げられる。
【００５９】
２つの異なる置換基を持つアミド窒素を含むポリアクリルアミド骨格を有するコポリマーは、pNASを（N-アクリロイルオキシスクシンイミドモノマーに対して) １当量未満の第１の第一アミンで処理して、ポリ(N- 置換アクリルアミド- コ-N- アクリオイロキシスクシンイミド) コポリマーを製造することにより調製することができる。次いで、N-アクリオイロキシスクシンイミドモノマーを、例えば、過剰の第２の第一アミンと反応させて、２つの異なるN-置換基を有するポリアクリルアミドコポリマーを製造することができる。従って、活性化ポリマーを異なる割合の２種以上のアミンで処理することで様々なコポリマー組成物を得ることができる。
【００６０】
本発明の方法に好適に使用しうるポリマーは、側鎖を好ましいポリマーへ付加することにより調製することもできる。例えば、ポリ（エチレンイミン）、ポリ（アリルアミン）およびポリ（ビニルアミン）を、１種以上のアルキル化剤によりアミノ窒素でそれぞれアルキル化することができる。例えば、アミノ基の部分は、n-デシルブロミドなどのノルマルのまたは分岐したC3-C24ハロゲン化アルキル、または(X- アルキル) アンモニウム塩〔式中、Ｘはハロゲン化物基、トシレート基またはメシレート基などの好適な脱離基を示す〕などのアルキル化剤を用いてアルキル化することができる。これらの化合物は、ブロモクロロアルカンなどの適当なジハロアルカンと第三アミンとの反応により調製することができる。このタイプの好適なアルキル化剤には、以下のもの：
（4-ブロモブチル）ジオクチルメチルアンモニウムブロミド；
（3-ブロモプロピル）ドデシルジメチルアンモニウムブロミド；
（3-クロロプロピル）ドデシルジメチルアンモニウムブロミド；
（3-ブロモプロピル）オクチルジメチルアンモニウムブロミド；
（3-クロロプロピル）オクチルジメチルアンモニウムブロミド；
（3-ヨードブチル）ジオクチルメチルアンモニウムブロミド；
（2,3-エポキシプロピル）デシルジメチルアンモニウムブロミド；
（3-クロロプロピル）デシルジメチルアンモニウムブロミド；
（5-トシルペンチル）ドデシルジメチルアンモニウムブロミド；
（6-ブロモヘキシル）オクチルジメチルアンモニウムブロミド；
（12- ブロモドデシル）デシルジメチルアンモニウムブロミド；
（3-ブロモプロピル）トリデシルアンモニウムブロミド；
（3-ブロモプロピル）ドコシルジメチルアンモニウムブロミド；
（6-ブロモヘキシル）ドコシルジメチルアンモニウムブロミド；
（4-クロロブチル）ドデシルジメチルアンモニウムブロミド；
（3-クロロプロピル）オクタデシルジメチルアンモニウムブロミド；
（3-クロロプロピル）ヘキシルジメチルアンモニウムブロミド；
（3-クロロプロピル）メチルジオクチルアンモニウムブロミド；
（3-クロロプロピル）メチルジデシルアンモニウムブロミド；
（3-クロロプロピル）シクロヘキシルジメチルアンモニウムブロミド；
（3-ブロモプロピル）ヘプチルジメチルアンモニウムブロミド；
（3-ブロモプロピル）ジメチルノニルアンモニウムブロミド；
（6-ブロモヘキシル）ジメチルウンデシルアンモニウムブロミド；
（4-クロロブチル）ヘプチルジメチルアンモニウムブロミド；
（3-クロロプロピル）ジメチルウンデシルアンモニウムブロミド；
（3-クロロプロピル）テトラデシルジメチルアンモニウムブロミド；および
1-(3-クロロプロピル）ピリジニウムブロミドが含まれる。
【００６１】
上記アルキル化剤は、それぞれ臭化物以外のアニオンと組み合わせて塩としても調製し、使用することができる。例えば、これらおよび類似のアルキル化剤は、塩化物、ヨウ化物、酢酸塩、p-トルエンスルホン酸塩およびメタンスルホン酸塩を含む広範なアニオンとの塩として調製し、使用することができる。
【００６２】
上述のようなアルキル化剤を経て置換基をポリマーに付加する場合、アルキル化の程度は化学分野でよく知られている方法によって決定することができる。アルキル化によるポリマー質量の増加は、アルキル化の程度の１つの尺度を提供する。例えば、ポリ（アリルアミン）と1-ブロモヘキサンとの間の反応では、約3.９、2.５および1.７の生成物／出発ポリマーの質量比が、それぞれ約100 ％、50％および25％のアルキル化を表わす。アルキル化の程度は、生成ポリマーの元素分析でも決定することができる。この場合は、炭素／窒素（C/N)質量比が、アルキル化の程度の直接的な尺度である。例えば、ポリ（アリルアミン）と1-ブロモヘキサンとの反応は、出発ポリマーより高いC/N 質量比を持つ生成物を生じる。約7.7 、5.1 および3.9 の生成物のC/N 質量比は、それぞれ約100 ％、50％および25％のアルキル化を表わす。
【００６３】
後述の実施例56にあるように、本明細書に記載されている幾つかのポリマーは、志賀毒素１および２に対するイン・ビトロ活性について試験したところ、優れた毒素阻害特性を示した。
【００６４】
本発明を以下の実施例により、さらに詳細に説明する。
【００６５】
実施例
以下のモノマーを示すために、実施例を通じて以下の略語を使用する：ＭＡＰＴＡＣ、Ｎ−（３−トリメチルアンモニオプロピル）メタクリルアミドクロリド；ＴＭＡＥＭＣ、２−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド；ＨＥＭＡ、２−ヒドロキシエチルメタクリレート；ＴＭＡＥＡＣ、２−トリメチルアンモニオエチルアクリレートクロリド。
【００６６】
以下の実施例のコポリマー及びターポリマーは共重合混合物中の開始モノマーのモル比に一致する所定の公称組成物である。
【００６７】
実施例１ ポリ（Ｎ−アクリロイルオキシスクシンイミド）（ｐＮＡＳ）の合成
１００ｍＬの乾燥ＤＭＦ中Ｎ−アクリロイルオキシスクシンイミド（２５．０ｇ、１４８ミリモル）の溶液を窒素パージにより脱気し、同時に６０℃に加熱した。反応混合物にアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）（１２０ｍｇ、モノマーに関して０．００５当量）を添加した。反応を２４時間６０℃で進行させた。ポリマー溶液を室温にまで冷却し、速く攪拌したＴＨＦ中に注いだ。得られた白い沈殿を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、真空乾燥した。
【００６８】
実施例２ ポリ（Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）アクリルアミド−コ−Ｎ−ｎ−ブチルアクリルアミド）の合成
２０ｍＬの乾燥ＤＭＦ中３．０ｇ（１７．７５ミリモル）のｐＮＡＳ溶液に０．６ｇ（３．５５ミリモル）のｎ−ブチルアミンを添加した。得られた溶液を室温で１４時間攪拌し、次いで４時間６０℃で加熱した。溶液を室温にまで冷却した後、９．０５ｇ（８９ミリモル）の３−ジメチルアミノプロピルアミンを添加し、得られた溶液を室温で２時間攪拌し、次いで６０℃で２０時間加熱した。室温にまで冷却した後、溶液を２５ｍＬの水で希釈し、２４時間水で透析した。次いで溶液を凍結乾燥し、べたついた白色固体としてポリ（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル−アクリルアミド）−コ−Ｎ−ｎ−ブチルアクリルアミド）を得た。
【００６９】
実施例３ ポリ（Ｎ−（３−トリメチルアンモニオプロピル）アクリルアミド−コ−Ｎ−ｎ−ブチルアクリルアミド）イオダイドの合成
ポリ（３−ジメチルアミノプロピル−アクリルアミド−コ−Ｎ−ｎ−ブチルアクリルアミドのメタノール中の懸濁液に０．５ｇのヨウ化メチルを添加した。得られた混合物を３時間攪拌し、徐々に均一にした。さらに１２時間攪拌後、溶媒を減圧下に除去し、ポリマーを乾燥ヘキサンで洗浄した。
【００７０】
実施例４ ポリ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アクリルアミド−コ−Ｎ−（６−トリメチルアンモニオヘキシル）アクリルアミド）ブロミドの合成
５ｍＬのＤＭＦ中、２．４８ｇ（１５ミリモル）のｐＮＡＳ溶液に、１．００ｇ（３ミリモル）の１−トリメチルアンモニウム−６−ヘキサンアミンブロミドを添加した。溶液を室温で４時間攪拌し、次いで６０℃で２０時間加熱した。溶液を室温にまで冷却し、８．９５ｇ（１５０ミリモル）の２−エタノールアミンを添加した。得られた混合物を８０℃で２０時間加熱し、室温にまで冷却し、１０ｍＬの水で希釈した。溶液を水で２４時間透析し、次いで凍結乾燥し、ポリマーをもろい白色固体として得た。
【００７１】
実施例５ ポリ（ＴＭＡＥＡＣ）の合成
４００ｍＬのイソプロパノール中４８．２５ｇ（０．２５モル）の２−トリメチルアンモニオエチルアクリレートクロリド溶液を窒素パージにより脱気し、３５℃に加熱した。この攪拌した溶液に、１０ｍＬの蒸留水中０．８ｇの過硫酸カリウム溶液を添加した。わずかな発熱を観測した。溶液を３５℃で６時間攪拌し、次いで室温にまで冷却した。溶液をヘキサンに添加し、得られた沈殿を濾過により単離した。
【００７２】
実施例６ ポリ（デカメチレンジメチルアンモニウム−コ−エチレンジメチルアンモニウム）ブロミドの合成
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（１０．０ｇ，Ａｌｄｒｉｃｈ）、１，１０−ジブロモデカン（２５．８ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）及びメタノール（１００ｍＬ）を２５０ｍＬの３つ又の丸底フラスコに入れた。混合物を穏やかに攪拌しながら６５℃で６日間加熱し、メタノール（４０ｍＬ）を添加した時点で、混合物をさらに２日間還流した。次いで、混合物をアセトンにドリップし、濾過によって回収し、アセトンですすぎ、真空乾燥機で乾燥して、固体を形成させて、３０．９ｇの生成物を得た。
【００７３】
実施例７ ポリ（ＴＭＡＥＭＣ−コ−スチレン）７５／２５の合成
５００ｍＬの丸底フラスコを、トリメチルアンモニオエチル−メタクリレートクロリド（２６．０ｇの７０重量％水溶液、１８．２ｇ）、スチレン（６．０ｇ）及びイソプロパノール（１５０ｍＬ）で満たした。溶液を、１０分間、高速の窒素気流を加えて脱気し、続いてＡＩＢＮ（０．５ｇ）を添加した。溶液をさらに３０分間脱気し、窒素の添加を続けながら、溶液を７０℃に加熱し、その温度を１７時間維持した。ポリマーは、２時間以内で沈殿し始め、反応の完了により、粘着性の白色沈殿を形成した。反応混合物を冷却し、イソプロパノールをポリマーからデカントし、ポリマーをメタノールに溶解した。メタノール溶液の酢酸エチル（１２００ｍＬ）への滴下は、ポリマーを微細な白色粉末として沈殿させ、濾過によって回収した。
【００７４】
実施例８ ポリ（ＴＭＡＥＭＣ−コ−Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）（６７／３３）の合成
５００ｍＬの丸底フラスコをトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド（１４．５ｇの７０重量％水溶液、１０．０ｇ）、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド（５．０ｇ）及びイソプロパノール（１５０ｍＬ）で満たした。溶液を、１０分間、高速の窒素の気流を加えて脱気し、続いてＡＩＢＮ（０．５ｇ）を添加した。溶液をさらに６０分間脱気した。反応混合物を７０℃に加熱し、その温度を１６時間維持した。ポリマーは、反応の進行が終わると部分的に沈殿した。冷却しながら、プロパノールをポリマーからデカントし、ポリマーをメタノールに溶解した。メタノール溶液の沈殿を酢酸エチル（１２００ｍＬ）に滴下し、ポリマーを白色凝乳として析出させ、濾過によって回収し、酢酸エチルで洗浄し、真空乾燥した。
【００７５】
追加のＴＭＡＥＭＣ／Ｎ−イソプロピルアクリルアミドコポリマーを、類似の方法によって、以下の比の開始モノマーを用いて調製した：ＴＭＡＥＭＣ／Ｎ−イソプロピルアクリルアミド＝４０／６０、２５／７５及び１５／８５。
【００７６】
実施例９ ポリ（ＭＡＰＴＡＣ−コ−スチレン）７５／２５の合成
イソプロパノール（１５０ｍＬ）に、水中Ｎ−（３−トリメチルアンモニオプロピル）メタクリルアミドクロリド（５０重量％溶液、２４．０ｇ、１２．０ｇのモノマー）の溶液に添加した。この溶液に、スチレン（６．０ｇ）を添加し、続いてＡＩＢＮ（０．５ｇ）を添加した。均一の溶液を３０分間窒素気流を通してバブリングすることにより、脱気した。この溶液を７０℃に１５時間熱した。反応が進行すると、ポリマーは部分的に沈殿した。溶液を冷却し、イソプロパノールをデカントし、白色固体をプロパノール（５０ｍＬ）で洗浄した。プロパノールを２回デカントし、固体をメタノール（１５０ｍＬ）に溶解した。透明な溶液を酢酸エチルに滴下して加え、ポリマーを白色粉体として沈殿させた。ポリマーを濾過によって回収し、５０ｍＬの酢酸エチルで洗浄し、風乾した。
【００７７】
追加のＭＡＰＴＡＣ／スチレンコポリマーを５０／５０混合物の開始モノマーを使用する類似の方法によって調製した。
【００７８】
実施例１０ ポリ（ＴＭＡＥＭＣ−コ−ヘプタフルオロブチルアクリレート）７５／２５の合成
５００ｍＬの丸底フラスコを、２−トリメチルアンモニオ−エチルメタクリレートクロリド（２６．０ｇの７０重量％水溶液、１８．２ｇ）、ヘプタフルオロブチルアクリレート（６．０ｇ）及びイソプロパノール（１５０ｍＬ）で満たした。溶液を、１０分間の高速の窒素気流を加えて脱気し、続いてＡＩＢＮ（０．５ｇ）を添加した。溶液をさらに３０分間脱気し、窒素添加を続けながら、溶液を７０℃に加熱した。その温度を１７時間維持した。ポリマーは、１時間以内で沈殿し始め、反応の完了によって、粘着性の白色沈殿が形成された。反応混合物を冷却し、プロパノールをポリマーからデカントし、ポリマーをメタノール（１００ｍＬ）中に、溶解した。酢酸エチル（１２００ｍＬ）中に滴下したメタノール溶液の沈殿は、ポリマーを白色固体として析出し、濾過によって回収した。
【００７９】
実施例１１ ポリ（ＭＡＰＴＡＣ−コ−Ｎ−ｔ−ブチルアクリルアミド）７５／２５の合成
熱電対、還流冷却器及び隔膜を備えた５００ｍＬの三つ又の丸底フラスコに、３６．４ｇのＮ−（３−トリメチルアンモニウム−プロピル）メタクリルアミドクロリドの５０％水溶液及び６ｇのＮ−ｔ−ブチル−アクリルアミド、続いて１５０ｍＬのイソプロパノールを添加した。溶液を窒素で１時間パージし、０．５ｇのＡＩＢＮを添加した。ＡＩＢＮの全てが溶解するまで、混合物を〜１５分パージした。溶液を窒素下で１６時間７５℃に加熱した。
【００８０】
得られた反応混合物は２つの層からなる。濁った液層を、粘着性の白色の固層である大半の反応物からデカントした。液体を１２００ｍＬの酢酸エチルに沈殿させ、ブフナー漏斗を通して真空濾過により濾過した。白い吸湿性の沈殿を真空乾燥した。固層をメタノールに溶解し、１２００ｍＬの酢酸エチルに沈殿させ、真空濾過で濾過し、白色粉末を得、真空下で保存した。
【００８１】
追加のＭＡＰＴＡＣ／Ｎ−ｔ−ブチルアクリルアミドコポリマーを、以下の比の開始モノマーで始める類似の方法で調製した：Ｎ−（３−トリメチルアンモニオプロピル）メタクリルアミド／Ｎ−ｔ−ブチル−アクリルアミド＝６０／４０、５０／５０、４０／６０及び２５／７５。
【００８２】
実施例１２ ポリ（Ｎ−デシルアリルアミン−コ−Ｎ−（４−トリメチルアンモニオブチル）アリルアミン）の合成
ポリ（アリルアミン）．ＨＣｌ（２０．１５ｇの５０重量％水溶液）溶液に固体の水酸化ナトリウム（５．６４ｇ）を添加した。溶液を４０分間攪拌し、濾過し、濾過ケーキをメタノール（１５ｍＬ）で洗浄した。溶液をさらにメタノール（２５ｍＬ）で希釈し、溶液に１−ブロモデカン（７．７３ｇ、３５ミリモル）及び（１−トリメチルアミノ−４−ブロモブタン）クロリド（９．１３ｇ、３５ミリモル）を添加した。水（５ｍＬ）中水酸化ナトリウム（２．８ｇ、７０ミリモル）の溶液を調製した。この溶液を３０分間隔で４回で反応混合物に添加した。次いで、溶液を室温で２４時間攪拌し、続いて脱イオン水で透析し、凍結乾燥した。全量２３．２ｇのガラス性の吸湿性の固体を回収した。
【００８３】
実施例１３ ポリ（ＴＭＡＥＭＣ−コ−Ｎ−ｔ−ブチルアクリルアミド）５７／４３の合成
熱電対、還流冷却器及び隔膜を備えた５００ｍＬの三つ又の丸底フラスコに、１８．２０ｇの２−トリメチルアンモニウム−エチルメタクリッククロリドの７０％水溶液及び９．７ｇのＮ−ｔ−ブチルアクリルアミド、続いて１５０ｍＬのイソプロパノールを添加した。溶液を窒素で１時間パージし、０．５ｇのＡＩＢＮを添加した。ＡＩＢＮの全てが溶解するまで、混合物を〜１５分パージした。溶液を窒素下で１６時間７５℃に加熱した。
【００８４】
得られた反応混合物は２つの容易に分離しうる層からなるものであった。液層を、白色固体である大半の反応物からデカントした。液体を１２００ｍＬの酢酸エチルに沈殿させ、ブフナー漏斗を通して、真空濾過により濾過した。白色沈殿を真空乾燥し、重さを量った：フラクションＡ、１０．１ｇ（添加した２２．４ｇのモノマーに基づいて収率４５．１％）。固層をメタノールに溶解し、６００ｍＬの酢酸エチルに沈殿し、真空濾過により濾過し、フラクションＢ、真空下に乾燥した５．８１ｇの白色粉末（収率２５．９％）を得た。
【００８５】
ＴＭＡＥＭＣ／Ｎ−ｔ−ブチルアクリルアミドコポリマーもまた、以下の比の開始モノマーを用いる類似の方法で調製した：
ＴＭＡＥＭＣ／Ｎ−ｔ−ブチルアクリルアミド＝６３／３７、５０／５０、４０／６０、２５／７５、１５／８５及び５／９５。
【００８６】
実施例１４ ポリ（ＭＡＰＴＡＣ−コ−Ｎ−ｎ−デシルアクリルアミド）７５／２５の合成
熱電対、還流冷却器及び隔膜を備えた５００ｍＬの三つ又の丸底フラスコに、３６．４ｇのＮ−（３−トリメチルアンモニオプロピル）メタクリルアミドクロリドの５０％水溶液及び６ｇのＮ−ｎ−デシルアクリルアミド、続いて１５０ｍＬのイソプロパノールを添加した。溶液を窒素で１時間パージし、０．５ｇのＡＩＢＮを添加した。ＡＩＢＮの全てが溶解するまで、混合物を１５分間パージした。溶液を窒素下で１６時間７５℃に加熱した。
【００８７】
反応混合物は２つの容易に分離しうる層からなるものであった。澄んだ黄色の液層を、１２００ｍＬの酢酸エチルに沈殿させた。沈殿を濾過により単離し、真空下に乾燥し、２．１４ｇの黄色粉体であるフラクションＡを得た（収率８．８４％）。メタノールをクリーム状の黄色反応沈殿物に添加し、得られた濁った黄色溶液を１２００ｍＬの酢酸エチルに沈殿させた。白色沈殿を濾過によって単離し、真空下に乾燥し、淡黄色の粉体として１７．２２ｇのフラクションＢを得た（収率７１．２％）。
【００８８】
追加のＭＡＰＴＡＣ／Ｎ−ｎ−デシルアクリルアミドコポリマーを、以下の比の開始モノマーを用いる類似の方法で調製した：ＭＡＰＴＡＣ／Ｎ−ｎ−デシルアクリルアミド＝６０／４０、５０／５０及び４０／６０。
【００８９】
実施例１５ ポリ（ＴＭＡＥＭＣ−コ−ペンタフルオロスチレン）７５／２５の合成
熱電対、還流冷却器及び隔膜を備えた５００ｍＬの三つ又の丸底フラスコに、２６．０ｇの２−トリメチルアンモニウム−エチルメタクリレートクロリドの７０％水溶液及び６ｇのペンタフルオロスチレン、続いて１５０ｍＬのイソプロパノールを添加した。溶液を窒素で１時間パージし、０．５ｇのＡＩＢＮを添加した。ＡＩＢＮの全てが溶解するまで、混合物を〜１５分間パージした。溶液を窒素下で１６時間７５℃に加熱した。
【００９０】
反応混合物は２つの層からなっていた。濁った溶液を捨てた。フラスコの底の白色固体の塊からなる大半の反応物をメタノールに溶解した。得られた透明な溶液を１２００ｍＬの酢酸エチルに沈殿させた。白色沈殿を真空濾過により単離し、２０．３９ｇの微細な白色粉体を得た（収率８４．３％）。
【００９１】
追加のＴＭＡＥＭＣ／ペンタフルオロスチレンコポリマーを、以下の比の開始モノマーを用いる類似の方法で調製した：ＴＭＡＥＭＣ／ペンタフルオロスチレン＝６０／４０及び５０／５０。
【００９２】
実施例１６ ポリ（ＭＡＰＴＡＣ−コ−ペンタフルオロスチレン）７５／２５の合成
熱電対、還流冷却器及び隔膜を備えた５００ｍＬの三つ又の丸底フラスコに、３６．３ｇのＮ−（３−トリメチルアンモニオプロピル）メタクリルアミドクロリドの５０％水溶液及び６ｇのペンタフルオロスチレン、続いて１５０ｍＬのイソプロパノールを添加した。溶液を窒素で１時間パージし、０．５ｇのＡＩＢＮを添加した。ＡＩＢＮの全てが溶解するまで、混合物を〜１５分間パージした。溶液を窒素下で１６時間７５℃に加熱した。
【００９３】
反応混合物は白色沈殿を含む濁った溶液からなっていた。上澄みを捨てた。白色の反応沈殿物をメタノールに溶解し、得られた透明の溶液を１２００ｍＬの酢酸エチルに沈殿させた。白色沈殿を濾過により分離し、真空下に乾燥し、１２．８１ｇの微細な白色粉体を得た（収率５２．９％）。
【００９４】
追加のＭＡＰＴＡＣ／ペンタフルオロスチレンコポリマーを、以下の比の開始モノマーを用いる類似の方法で調製した：ＭＡＰＴＡＣ／ペンタフルオロスチレン＝６０／４０及び５０／５０。
【００９５】
実施例１７ ＭＡＰＴＡＣ／Ｎ−ｔ−ブチルアクリルアミド／ＨＥＭＡターポリマー３３／３３／３３の合成
熱電対、還流冷却器及び隔膜を備えた５００ｍＬの三つ又の丸底フラスコに、１５０ｍＬのイソプロパノール、続いて１６．１ｇのＮ−（３−トリメチルアンモニオプロピル）メタクリルアミドクロリドの５０％水溶液、８ｇのＮ−ｔ−ブチルアクリルアミド及び８ｇの２−ヒドロキシエチルメタクリレートを添加した。溶液を窒素で１時間パージし、０．５ｇのＡＩＢＮを添加した。ＡＩＢＮの全てが溶解するまで、混合物を〜１５分間パージした。溶液を窒素下で１６時間７５℃に加熱した。
【００９６】
反応混合物は、フラスコの底に白色乳液のある濁った溶液からなっていた。この溶液を１２００ｍＬの酢酸エチルに沈殿させた。白色沈殿を濾過によって単離し、粘着性の白色粉体を得、これを真空下で乾燥し、１０．４３ｇのかたまりだらけの白色固体（フラクションＡ）を得た（収率４３．１％）。白色反応沈殿物をメタノールに溶解し、１２００ｍＬの酢酸エチルに沈殿させた。沈殿を濾過により単離し、真空下に乾燥し、８．８９ｇの微細な白色粉体（フラクションＢ）を得た（収率３６．７％）。
【００９７】
追加のＭＡＰＴＡＣ／Ｎ−ｔ−ブチルアクリルアミド／ＨＥＭＡターポリマーは、以下の比の開始モノマーで始める類似の方法で調製した：ＭＡＰＴＡＣ／Ｎ−ｔ−ブチルアクリルアミド／ＨＥＭＡ＝２８／４３／２８、２３／５３／２３及び１８／６３／１８。
【００９８】
実施例１８ ＭＡＰＴＡＣ／Ｎ−イソプロピルアクリルアミド／ＨＥＭＡターポリマー１８／６３／１８の合成
熱電対、還流冷却器及び隔膜を備えた５００ｍＬの三つ又の丸底フラスコに、１５０ｍＬのイソプロパノール、続いて８．９ｇのＮ−（３−トリメチルアンモニオプロピル）メタクリルアミドクロリドの５０％水溶液、１５．３ｇのＮ−イソ−プロピルアクリルアミド及び４．４ｇの２−ヒドロキシエチル−メタクリレートを添加した。溶液を窒素で１時間パージし、０．５ｇのＡＩＢＮを添加した。ＡＩＢＮの全てが溶解するまで、混合物を１５分間パージした。溶液を窒素下で１６時間７５℃に加熱した。
【００９９】
透明な淡いピンク色の反応溶液を１２００ｍＬの酢酸エチルに沈殿させた。沈殿を濾過によって単離し、粘着性の白色固体を得、真空下に乾燥させ、１４．４２ｇの堅く、透明な／白色の粒状の固体を得た（収率５９．６％）。
【０１００】
実施例１９ ＭＡＰＴＡＣ／Ｎ−デシルアクリルアミド／ＨＥＭＡターポリマー３３／３３／３３の合成
熱電対、還流冷却器及び隔膜を備えた５００ｍＬの三つ又の丸底フラスコに、１５０ｍＬのイソプロパノール、続いて１６．１ｇのＮ−（３−トリメチルアンモニオプロピル）メタクリルアミドクロリドの５０％水溶液、８ｇのＮ−デシルアクリルアミド及び８ｇの２−ヒドロキシエチルメタクリレートを添加した。溶液を窒素で１時間パージし、０．５ｇのＡＩＢＮを添加した。ＡＩＢＮの全てが溶解するまで、混合物を〜１５分間パージした。溶液を窒素下で１６時間７５℃に加熱した。
【０１０１】
反応混合物は２つの層からなっていた。透明な黄色の溶液を、１２００ｍＬの酢酸エチルに沈殿させた。沈殿を濾過により単離した。粘着性の黄色の沈殿を、真空下に乾燥し、得られたもろい透明な黄色の発泡体を破砕し、４．９８ｇの微細な黄色の顆粒状粉体（フラクションＡ）を得た（収率２０．６％）。白色反応乳液をメタノールに溶解し、１２００ｍＬの酢酸エチルに沈殿させた。沈殿を濾過によって分離し、真空下に乾燥し、１０．２４ｇの淡黄色の顆粒状固体（フラクションＢ）を得た（収率４２．３％）。
【０１０２】
追加のＭＡＰＴＡＣ／Ｎ−デシルアクリルアミド／ＨＥＭＡターポリマーを、以下の比の開始モノマーで始める類似の方法で調製した：ＭＡＰＴＡＣ／Ｎ−デシルアクリルアミド／ＨＥＭＡ＝２８／４３／２８、２３／５３／２３及び１８／６３／１８。
【０１０３】
実施例２０ ＴＭＡＥＡＣ／ｎ−ブチルアクリレート／アクリルアミドターポリマー１０／３０／６０の合成
熱電対、還流冷却器及び隔膜を備えた５００ｍＬの三つ又の丸底フラスコに、１５０ｍＬのイソプロパノール、続いて４．８４ｇの２−トリメチルアンモニオエチルアクリレートクロリドの５０％水溶液、７．２６ｇのｎ−ブチルアクリレート及び１４．５２ｇのアクリルアミドを添加した。溶液を窒素で１時間パージし、０．５ｇのＡＩＢＮを添加した。ＡＩＢＮの全てが溶解するまで、混合物を〜１５分間パージした。溶液を窒素下で１６時間７５℃に加熱した。
【０１０４】
得られた白色反応混合物をブフナー漏斗を通して真空濾過により濾過し、白色粉体を得た。粉体をイソプロパノールで洗浄し、真空下に乾燥し、２１．５７ｇの白色の微細な粉体を得た（２４．２ｇのモノマーに基づいて収率８９．１％）。
【０１０５】
追加のＴＭＡＥＡＣ／ｎ−ブチルアクリレート／アクリルアミドターポリマーを、以下の比の開始モノマーで始める類似の方法で調製した：ＴＭＡＥＭＣ／ｎ−ブチルアクリレート／アクリルアミド＝２０／２０／６０及び３０／１０／６０。
【０１０６】
実施例２１ ＴＭＡＥＡＣ／ｔ−ブチルアクリレート／アクリルアミドターポリマー１０／３０／６０の合成
熱電対、還流冷却器及び隔膜を備えた５００ｍＬの三つ又の丸底フラスコに、１５０ｍＬのイソプロパノール、続いて４．８４ｇの２−トリメチルアンモニオエチルアクリレートクロリドの５０％水溶液、７．２６ｇのｔ−ブチルアクリレート及び１４．５２ｇのアクリルアミドを添加した。溶液を窒素で１時間パージし、０．５ｇのＡＩＢＮを添加した。ＡＩＢＮの全てが溶解するまで、混合物を〜１５分間パージした。溶液を窒素下で１６時間７５℃に加熱した。
【０１０７】
得られた白色反応混合物をブフナー漏斗を通して真空濾過により濾過し、白色粉体を得た。粉体をイソプロパノールで洗浄し、真空下に乾燥し、２１．１３ｇの白色粉体を得た（収率８７．３％）。
【０１０８】
追加のＴＭＡＥＡＣ／ｔ−ブチルアクリレート／アクリルアミドターポリマーを、以下の比の開始モノマーで始める類似の方法で調製した：ＴＭＡＥＡＣ／ｔ−ブチルアクリレート／アクリルアミド＝２０／２０／６０及び３０／１０／６０。
【０１０９】
実施例２２ ＴＭＡＥＡＣ／ｎ−デシルアクリレート／アクリルアミドターポリマー１０／３０／６０の合成
熱電対、還流冷却器及び隔膜を備えた５００ｍＬの三つ又の丸底フラスコに、１５０ｍＬのイソプロパノール、続いて４．８４ｇの２−トリメチルアンモニオエチルアクリレートクロリドの５０％水溶液、７．２６ｇのｎ−デシルアクリレート及び１４．５２ｇのアクリルアミドを添加した。溶液を窒素で１時間パージし、０．５ｇのＡＩＢＮを添加した。ＡＩＢＮの全てが溶解するまで、混合物を〜１５分間パージした。溶液を窒素下で１６時間７５℃に加熱した。
【０１１０】
得られた白色反応混合物をブフナー漏斗を通して真空濾過により濾過し、白色粉体を得た。粉体をイソプロパノールで洗浄し、真空下に乾燥し、２１．５２ｇの微細な白色粉体を得た（収率８９％）。
【０１１１】
追加のＴＭＡＥＡＣ／ｎ−デシルアクリレート／アクリルアミドターポリマーを、以下の比の開始モノマーで始める類似の方法で調製した：ＴＭＡＥＡＣ／ｎ−デシルアクリレート／アクリルアミド＝２０／２０／６０及び３０／１０／６０。
【０１１２】
実施例２３ ＭＡＰＴＡＣ／Ｎ−ｔ−ブチルメタクリルアミド／メタクリルアミドターポリマー１０／３０／６０の合成
熱電対、還流冷却器及び隔膜を備えた５００ｍＬの三つ又の丸底フラスコに、１５０ｍＬのイソプロパノール、続いて４．８４ｇのＮ−（３−トリメチルアンモニオプロピル）メタクリルアミドクロリドの５０％水溶液、７．２６ｇのＮ−ｔ−ブチルメタクリルアミド及び１４．５２ｇのメタクリルアミドを添加した。溶液を窒素で１時間パージし、０．５ｇのＡＩＢＮを添加した。ＡＩＢＮの全てが溶解するまで、混合物を〜１５分間パージした。溶液を窒素下で１６時間７５℃に加熱した。
【０１１３】
白色反応混合物を真空濾過によって濾過するのは大変難しいので、代わりに遠心分離技術を使用した。反応混合物を５０ｍＬの遠心管に注ぎ、遠心分離した。上澄みを捨てた。イソプロパノールをポリマーに添加し、混合物を攪拌し、遠心分離した。上澄みを捨て、白色固体をまとめて、真空下で乾燥し、１４．９９ｇの淡黄褐色の粉体を得た（収率６１．９％）。
【０１１４】
追加のＭＡＰＴＡＣ／Ｎ−ｔ−ブチルメタクリルアミド／メタクリルアミドターポリマーを、以下の比の開始モノマーで始める類似の方法で調製した：ＭＡＰＴＡＣ／Ｎ−ｔ−ブチルメタクリルアミド／メタクリルアミド＝２０／２０／６０、３３／３３／３３及び３０／１０／６０。
【０１１５】
実施例２４ ＭＡＰＴＡＣ／ｎ−デシルメタクリレート／メタクリルアミドターポリマー１０／３０／６０の合成
熱電対、還流冷却器及び隔膜を備えた５００ｍＬの三つ又の丸底フラスコに、１５０ｍＬのイソプロパノール、続いて４．８４ｇのＮ−（３−トリメチルアンモニオプロピル）メタクリルアミドクロリドの５０％水溶液、７．２６ｇのｎ−デシルメタクリレート及び１４．５２ｇのメタクリルアミドを添加した。溶液を窒素で１時間パージし、０．５ｇのＡＩＢＮを添加した。ＡＩＢＮの全てが溶解するまで、混合物を〜１５分間パージした。溶液を窒素下で１６時間７５℃に加熱した。
【０１１６】
イソプロパノールを分厚い白色粉体のままでデカントした。イソプロパノールを添加し、混合物を５０ｍＬの遠心管に注ぎ、遠心分離した。上澄みを捨てた。イソプロパノールをポリマーに添加し、混合物を攪拌し、遠心分離した。上澄みを捨て、白色固体をまとめて、真空下で乾燥し、１８．５０ｇの粒状白色固体を得た（収率７６．４％）。
【０１１７】
追加のＭＡＰＴＡＣ／Ｎ−デシルメタクリルアミド／メタクリルアミドターポリマーを、以下の比の開始モノマーで始める類似の方法で調製した：ＭＡＰＴＡＣ／Ｎ−デシルメタクリルアミド／メタクリルアミド＝２０／２０／６０、３３／３３／３３及び３０／１０／６０。
【０１１８】
実施例２５ ＴＭＡＥＭＣ／ｎ−デシルメタクリレート／メタクリルアミドターポリマー１０／３０／６０
熱電対、還流冷却器及び隔膜を備えた５００ｍＬの三つ又の丸底フラスコに、１５０ｍＬのイソプロパノール、続いて３．４６ｇの２−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドの７０％水溶液、７．２６ｇのｎ−デシルメタクリレート及び１４．５２ｇのメタクリルアミドを添加した。溶液を窒素で１時間パージし、０．５ｇのＡＩＢＮを添加した。ＡＩＢＮの全てが溶解するまで、混合物を〜１５分間パージした。溶液を窒素下で１６時間７５℃で加熱した。
【０１１９】
白色反応混合物を５０ｍＬの遠心管に注ぎ、遠心分離した。上澄みを捨てた。イソプロパノールをポリマーに添加し、混合物を攪拌し、遠心分離した。上澄みを捨て、白色固体をまとめて、真空下で乾燥し、１０．２９ｇの堅い白色固体を得た（収率４２．５％）。
【０１２０】
追加のＴＭＡＥＭＣ／Ｎ−ｎ−デシルメタクリルアミド／メタクリルアミドターポリマーを、以下の比の開始モノマーで始める類似の方法で調製した：ＴＭＡＥＭＣ／Ｎ−ｎ−デシルメタクリルアミド／メタクリルアミド＝２０／２０／６０、３３／３３／３３及び３０／１０／６０。
【０１２１】
実施例２６ ＴＭＡＥＭＣ／Ｎ−ｔ−ブチルメタクリルアミド／メタクリルアミドターポリマー１０／３０／６０の合成
熱電対、還流冷却器及び隔膜を備えた５００ｍＬの三つ又の丸底フラスコに、１５０ｍＬのイソプロパノール、続いて３．４６ｇの２−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドの７０％水溶液、７．２６ｇのＮ−ｔ−ブチルメタクリルアミド及び１４．５２ｇのメタクリルアミドを添加した。溶液を窒素で１時間パージし、０．５ｇのＡＩＢＮを添加した。ＡＩＢＮの全てが溶解するまで、混合物を〜１５分間パージした。溶液を窒素下で１６時間７５℃に加熱した。
【０１２２】
白色反応混合物を５０ｍＬの遠心管に注ぎ、遠心分離した。上澄みを捨てた。イソプロパノールをポリマーに添加し、混合物を攪拌し、遠心分離した。上澄みを捨て、白色固体をまとめて、真空下で乾燥し、１８．３５ｇの微細な白色粉体を得た（収率７５．８％）。
【０１２３】
追加のＴＭＡＥＭＣ／Ｎ−ｔ−ブチルメタクリルアミド／メタクリルアミドターポリマーを、以下の比の開始モノマーで始める類似の方法で調製した：ＴＭＡＥＭＣ／Ｎ−ｔ−ブチルメタクリルアミド／メタクリルアミド＝２０／２０／６０、３３／３３／３３及び３０／１０／６０。
【０１２４】
実施例２７ ＴＭＡＥＭＣ／ｎ−ブチルメタクリレート／メタクリルアミドターポリマー１０／３０／６０の合成
熱電対、還流冷却器及び隔膜を備えた５００ｍＬの三つ又の丸底フラスコに、１５０ｍＬのイソプロパノール、続いて３．４６ｇの２−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドの７０％水溶液、７．２６ｇのｎ−ブチルメタクリレート及び１４．５２ｇのメタクリルアミドを添加した。溶液を窒素で１時間パージし、０．５ｇのＡＩＢＮを添加した。ＡＩＢＮの全てが溶解するまで、混合物を〜１５分間パージした。溶液を窒素下で１６時間７５℃に加熱した。
【０１２５】
白色反応混合物を５０ｍＬの遠心管に注ぎ、遠心分離した。上澄みを捨てた。イソプロパノールをポリマーに添加し、混合物を攪拌し、遠心分離した。上澄みを捨て、白色固体をまとめて、真空下で乾燥し、２０．９９ｇの塊状の白色粉体を得た（収率８６．７％）。
【０１２６】
追加のＴＭＡＥＭＣ／Ｎ−ｎ−ブチルメタクリルアミド／メタクリルアミドターポリマーを、以下の比の開始モノマーで始める類似の方法で調製した：ＴＭＡＥＭＣ／Ｎ−ｎ−ブチルメタクリルアミド／メタクリルアミド＝２０／２０／６０及び３０／１０／６０。
【０１２７】
実施例２８ ＭＡＰＴＡＣ／ｎ−ブチルメタクリレート／メタクリルアミドターポリマー１０／３０／６０の合成
熱電対、還流冷却器及び隔膜を備えた５００ｍＬの三つ又の丸底フラスコに、１５０ｍＬのイソプロパノール、続いて４．８４ｇのＮ−（３−トリメチルアンモニオプロピル）メタクリルアミドクロリドの５０％水溶液、７．２６ｇのｎ−ブチルメタクリレート及び１４．５２ｇのメタクリルアミドを添加した。溶液を窒素で１時間パージし、０．５ｇのＡＩＢＮを添加した。ＡＩＢＮの全てが溶解するまで、混合物を〜１５分間パージした。溶液を窒素下で１６時間７５℃に加熱した。
【０１２８】
白色反応混合物を真空濾過により濾過し、白色粉体を得た。粉体をイソプロパノールで洗浄し、真空下で乾燥し、２２．２０ｇの白色粉体を得た（収率９１．７％）。
【０１２９】
追加のＭＡＰＴＡＣ／Ｎ−ｎ−ブチルメタクリレート／メタクリルアミドターポリマーを、以下の比の開始モノマーで始める類似の方法で調製した：ＭＡＰＴＡＣ／ｎ−ブチルメタクリレート／メタクリルアミド＝２０／２０／６０及び３０／１０／６０。
【０１３０】
実施例２９ ＴＭＡＥＡＣ／ｎ−デシルアクリルアミド／アクリルアミドターポリマー３３／３３／３３の合成
熱電対、還流冷却器及び隔膜を備えた５００ｍＬの三つ又の丸底フラスコに、１５０ｍＬのイソプロパノール、続いて１６．１３ｇの２−トリメチルアンモニオエチルアクリレートクロリドの５０％水溶液、８．０６ｇのｎ−デシルアクリルアミド及び８．０６ｇのアクリルアミドを添加した。溶液を窒素で１時間パージし、０．５ｇのＡＩＢＮを添加した。ＡＩＢＮの全てが溶解するまで、混合物を〜１５分間パージした。溶液を窒素下で１６時間７５℃に加熱した。
【０１３１】
反応混合物を１２００ｍＬの酢酸エチルに沈殿させた。微細な沈殿を真空濾過により濾過し、粘着性の黄色の物質を得た。明黄色の固体をメタノールに溶解し、１２００ｍＬの酢酸エチルに沈殿させた。沈殿を真空濾過により濾過し、１０．８５ｇの粘着性の、淡黄色の粉体を得た（収率４４．８％）。
【０１３２】
実施例３０ ＴＭＡＥＡＣ／Ｎ−ｔ−ブチルアクリルアミド／アクリルアミドターポリマー３３／３３／３３
熱電対、還流冷却器及び隔膜を備えた５００ｍＬの三つ又の丸底フラスコに、１５０ｍＬのイソプロパノール、続いて１６．１３ｇの２−トリメチルアンモニオエチルアクリレートクロリドの５０％水溶液、８．０６ｇのＮ−ｔ−ブチルアクリルアミド及び８．０６ｇのアクリルアミドを添加した。溶液を窒素で１時間パージし、０．５ｇのＡＩＢＮを添加した。ＡＩＢＮの全てが溶解するまで、混合物を〜１５分間パージした。溶液を窒素下で１６時間７５℃に加熱した。
【０１３３】
反応混合物は、少量の粘着性の白色固体のある透明な無色の溶液からなっていた。透明な溶液を１２００ｍＬの酢酸エチルに沈殿させた。白色沈殿を濾過し、水に溶解し、凍結乾燥し、６．６５ｇの白色粉体を得た（収率２７．５％）。
【０１３４】
実施例３１ ＴＭＡＥＡＣ／スチレン／アクリルアミドターポリマー３３／３３／３３の合成
熱電対、還流冷却器及び隔膜を備えた５００ｍＬの三つ又の丸底フラスコに、１５０ｍＬのイソプロパノール、続いて１６．１３ｇの２−トリメチルアンモニオエチルアクリレートクロリドの５０％水溶液、８．０６ｇのスチレン及び８．０６ｇのアクリルアミドを添加した。溶液を窒素で１時間パージし、０．５ｇのＡＩＢＮを添加した。ＡＩＢＮの全てが溶解するまで、混合物を〜１５分間パージした。溶液を窒素下で１６時間７５℃に加熱した。
【０１３５】
反応混合物は、透明な無色の溶液及び白色固体からなっていた。透明な溶液を捨てた。固体をメタノールに溶解し、固体を酢酸エチル（１２００ｍＬ）に沈殿させた。白色沈殿を形成し、粘着性の白い固体として溶液外に沈降した。酢酸エチルをデカントし、固体をフラスコに窒素を通すことにより乾燥した。固体を水に溶解し、凍結乾燥し、１８．１４ｇの微細な白色粉体を得た（収率７５％）。
【０１３６】
実施例３２ ＴＭＡＥＡＣ／ｎ−ブチルアクリレート／アクリルアミドターポリマー３３／３３／３３の合成
熱電対、還流冷却器及び隔膜を備えた５００ｍＬの三つ又の丸底フラスコに、１５０ｍＬのイソプロパノール、続いて１６．１３ｇの２−トリメチルアンモニオエチルアクリレートクロリドの５０％水溶液、８．０６ｇのｎ−ブチルアクリレート及び８．０６ｇのアクリルアミドを添加した。溶液を窒素で１時間パージし、０．５ｇのＡＩＢＮを添加した。ＡＩＢＮの全てが溶解するまで、混合物を〜１５分間パージした。溶液を窒素下で１６時間７５℃に加熱した。
【０１３７】
反応混合物は、透明な無色の溶液及び分厚い白色固体からなっていた。溶液層を捨て、白色固体を水に溶解し、濾過及び凍結乾燥し、１２．８４ｇの微細な白色粉体を得た（収率５３．１％）。
【０１３８】
実施例３３ ＴＭＡＥＡＣ／ｎ−デシルアクリレート／アクリルアミドターポリマー３３／３３／３３の合成
熱電対、還流冷却器及び隔膜を備えた５００ｍＬの三つ又の丸底フラスコに、１５０ｍＬのイソプロパノール、続いて１６．１３ｇの２−トリメチルアンモニオエチルアクリレートクロリドの５０％水溶液、８．０６ｇのｎ−デシルアクリレート及び８．０６ｇのアクリルアミドを添加した。溶液を窒素で１時間パージし、０．５ｇのＡＩＢＮを添加した。ＡＩＢＮの全てが溶解するまで、混合物を〜１５分間パージした。溶液を窒素下で１６時間７５℃に加熱した。
【０１３９】
白色の反応混合物を１２００ｍＬの酢酸エチルに沈殿させた。濁った溶液をデカントし、ポリマーを窒素で乾燥し、水に溶解し、凍結乾燥し、８．７９ｇの微細な白色粉体を得た（収率３６．３％）。
【０１４０】
実施例３４ ＴＭＡＥＡＣ／ｔ−ブチルアクリレート／アクリルアミドターポリマー３３／３３／３３の合成
熱電対、還流冷却器及び隔膜を備えた５００ｍＬの三つ又の丸底フラスコに、１５０ｍＬのイソプロパノール、続いて１６．１３ｇの２−トリメチルアンモニオエチルアクリレートクロリドの５０％水溶液、８．０６ｇのｔ−ブチルアクリレート及び８．０６ｇのアクリルアミドを添加した。溶液を窒素で１時間パージし、０．５ｇのＡＩＢＮを添加した。ＡＩＢＮの全てが溶解するまで、混合物を〜１５分間パージした。溶液を窒素下で１６時間７５℃で加熱した。
【０１４１】
白色の反応混合物を１２００ｍＬの酢酸エチルに沈殿させた。濁った溶液をデカントし、ポリマーを窒素で乾燥し、水に溶解し、凍結乾燥し、６．５１ｇの微細な白色粉体を得た（収率２６．９％）。
【０１４２】
実施例３５ ＴＭＡＥＭＣ／ｎ−ヘキシルメタクリレート（７５／２５）の合成
２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリッククロリド（７５ｍｏｌ％、１．８７５ｍｏｌ、３８９．４９ｇ、５５６．４２ｇの７０％水溶液）及びｎ−ヘキシルメタクリレート（２５ｍｏｌ％、０．６２５ｍｏｌ、１０６．４２５ｇ）をエタノール（３７５０ｍｌ）に溶解した。透明な淡黄色の溶液を１．２５時間脱気した。ＡＩＢＮ（３ｍｏｌ％、７５ｍｍｏｌ、１２．３ｇ）を添加し、溶液をさらに４５分間脱気した。重合を７０℃で１６時間行なった。
【０１４３】
ポリマー溶液を酢酸エチルに沈殿させた（１：２）。ポリマーをメタノール（３５００ｍｌ）に再溶解し、酢酸エチルに再沈殿させた（１：２）。粘着性の白色ポリマーを酢酸エチル（３０００ｍｌ）で洗浄した。ポリマーはもろくなり、乾燥させるために一晩酢酸エチル（２０００ｍｌ）に放置した。得られた白色のもろい固体／粉体を濾過し、破砕し、真空乾燥した（４２６．１ｇ）。
【０１４４】
実施例３６ ＴＭＡＥＭＣ／ｎ−ヘキシルメタクリレート（６０／４０）の合成
２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリリッククロリド（６０ｍｏｌ％、１．５ｍｏｌ、３１１．５９５ｇ、４４５．１４ｇの７０％水溶液）及びｎ−ヘキシルメタクリレート（４０ｍｏｌ％、１ｍｏｌ、１７０．２８ｇ）をメタノール（３７５０ｍｌ）に溶解した。透明な淡黄色の溶液を１．２５時間脱気した。ＡＩＢＮ（３ｍｏｌ％、７５ｍｍｏｌ、１２．３ｇ）を添加し、溶液をさらに４５分間脱気した。重合を６５℃で１６時間行なった。
【０１４５】
溶液を酢酸エチルに沈殿させた（１：６）。ポリマーをエタノールに再溶解し、酢酸エチルに再沈殿させた（１：３）。ポリマーを２回酢酸エチル（全２０００ｍｌ）で洗浄し、微細な白色沈殿を得た。
【０１４６】
沈殿を真空乾燥し、白色粉体を得た（２８４．６６ｇ）。
【０１４７】
実施例３７ ＴＭＡＥＭＣ／スチレン（５５／４５）の合成
２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリリッククロリド（５５ｍｏｌ％、１．３７５ｍｏｌ、２８５．６３ｇ、４０８．０４ｇの７０％水溶液）及びスチレン（４５ｍｏｌ％、１．１２５ｍｏｌ、１１７．１７ｇ、１２８．９ｍｌ）をメタノール（２５００ｍｌ）に溶解した。透明な淡黄色の溶液を１．２５時間脱気した。ＡＩＢＮ（２ｍｏｌ％、５０ｍｍｏｌ、８．２ｇ）を添加し、溶液をさらに４５分間脱気した。重合を６５℃で１６時間行なった。溶液を酢酸エチルに沈殿させた（１：６）。白色ポリマーを２回酢酸エチル（全２０００ｍｌ）で洗浄した。ポリマーをエタノール（１７５０ｍｌ）に再溶解し、酢酸エチルに再沈殿させた（１：３）。ポリマーを２回酢酸エチル（全２０００ｍｌ）で洗浄し、濾過した。沈殿を真空乾燥し、白色粉体を得た（３８７．５１ｇ）。
【０１４８】
実施例３８ １０ｍｏｌ％のｎ−ヘキシルブロミドとポリ（ビニルアミン）の反応
ポリ（ビニルアミン）（３．４８ｍｏｌ、１５０ｇ、４６１．５３ｇの３２．５％水溶液、Ｍｗ２３Ｋ）をエタノール（９００ｍｌ）に溶解し、次いでｎ−ヘキシルブロミド（１０ｍｏｌ％、０．３４８ｍｏｌ、４９ｍｌ）を添加した。得られた透明な黄色の溶液を７０℃に加熱し、水酸化ナトリウム（３２ｇの５０重量％水溶液）を１時間の間隔で４等分して添加した。加熱を１６時間続けた。
【０１４９】
透明な橙色の溶液を１０％塩酸で酸性化したイソプロパノール（４０００ｍｌイソプロパノール／４００ｍｌ塩酸）に沈殿した。橙色ポリマーをイソプロパノール（１５００ｍｌ）で洗浄し、小さな部分に砕いた。ポリマーを水（１２５０ｍｌ）に再溶解し、イソプロパノール（１：３）に注いだ。得られた溶液は乳状で沈殿はなかった。微細な白色ポリマーが沈殿するまで、さらに塩酸を添加した。塩酸をさらに沈殿を形成しなくなるまで添加した（１２２ｍｌ）。沈殿／酸性のイソプロパノール混合物にイソプロパノールを添加し（２５００ｍｌ）、混合物を一晩放置した。
【０１５０】
沈殿を濾過し、真空乾燥した（２９６．４７ｇ）。
【０１５１】
実施例３９ ２０ｍｏｌ％のｎ−ヘキシルブロミドとポリ（エチレンイミン）の反応
ポリ（エチレンイミン）（８．１２ｍｏｌ、３５０ｇ、７００ｇの５０％水溶液）をエタノール（２１００ｍｌ）に次いでｎ−ヘキシルブロミド（１．６２ｍｏｌ、２６８．２ｇ、２２８．１ｍｌ）を溶解し、透明な黄色溶液を得た。溶液を７０℃に加熱し、水酸化ナトリウム（１３６ｍＬの５０重量％溶液）を１時間の間隔で４等分にして添加した。加熱を１６時間続けた。
【０１５２】
わずかに濁った黄色溶液を１０％塩酸で酸性化したイソプロパノールに沈殿させた（１：４）。粘着性の沈殿を酢酸エチル中に一晩置いた。酢酸エチルをデカントし、粘着性の黄色ポリマーを最少量の水に溶解し、イソプロパノール中で再沈殿した（１：４）。沈殿をエタノールで洗浄し、真空乾燥した。得られたもろいポリマーを破砕し、黄色粉体を得た（５３１．５ｇ）。
【０１５３】
実施例４０ ポリ（エチレンイミン）と、１０モル％（４−ブロモブチル）トリメチルアンモニウムブロミドおよび２０モル％１−ブロモ−３−フェニルプロパンとの反応
メタノール中でトリメチルアミンと１，４−ジブロモブタンとを反応させることにより、（４−ブロモブチル）トリメチルアンモニウムブロミドを調製した。
【０１５４】
ポリ（エチレンイミン）（８．１２モル、３５０ｇ、５０％水溶液７００ｇ）をエタノール（２１００ｍｌ）に溶解させた後、（４−ブロモブチル）トリメチルアンモニウムブロミド（０．８１２モル、２２３．５ｇ）と１−ブロモ−３−フェニルプロパン（１．６３モル、２４７ｍｌ）を溶解させた。わずかに混濁した黄色の溶液を７０℃に加熱し、水酸化ナトリウム（５０重量％溶液２０８ｇ）を１時間の間隔で４等分して添加した。その溶液を合計１６時間加熱した。
混濁した深い黄色の反応溶液を１０％塩酸（１：３）で酸性化したイソプロパノール中に沈殿させた。粘着性の黄色の沈殿物をイソプロパノール（１０００ｍｌ）で２回洗浄し、水（２０００ｍｌ）に再溶解させ、イソプロパノール（１：３）中に再沈殿させた。粘着性のポリマーをイソプロパノールで数回洗浄し、真空下で乾燥させた。生成した脆性の黄色のポリマーを粉砕し、黄色の粒状粉体を得た（８０２．９ｇ）。
【０１５５】
実施例４１ ポリ（アリルアミン）と、１０モル％（４−ブロモブチル）トリメチルアンモニウムブロミドおよび１０モル％ｎ−ヘキシルブロミドとの反応
ポリ（アリルアミン）ヒドロクロリド（４．２８モル、４００ｇ、５０％水溶液８００ｇ）をエタノール（８５０ｍｌ）に溶解させ、７５℃に加熱した。水酸化ナトリウム（６６モル％、２．８１モル、１１２．９８ｇ、５０％水溶液２２５．９８ｇ）を添加した後、水（５００ｍｌ）と（４−ブロモブチル）トリメチルアンモニウムブロミド（０．４２８モル、１１７．６３ｇ）を添加した。水酸化ナトリウム（０．４２８モル、１７．１２ｇ、５０％水溶液３４．２６ｇ）を４時間かけて４等分して添加した。反応を合計１６時間進行させた。
【０１５６】
ブロモヘキサン（０．４２８モル、７０．６５ｇ）を７５℃で反応混合物に添加した。水酸化ナトリウム（０．４２８モル、１７．１２ｇ、５０％水溶液３４．２６ｇ）を４時間かけて４等分して添加し、反応を合計１６時間進行させた。
【０１５７】
反応溶液を２０％塩酸で酸性化したイソプロパノール（５０００ｍｌ）中に沈殿させた。沈殿物をイソプロパノール（３０００ｍｌ）で２回洗浄し、濾過した。
【０１５８】
ポリマーを水（５００ｍｌ）に再溶解させ、イソプロパノール（４０００ｍｌ）中に再沈殿させた。沈殿物をイソプロパノール（４０００ｍｌ）で２回洗浄し、濾過した。ポリマーを真空下で乾燥させ、粉体（６００ｇ）を得た。
【０１５９】
実施例４２ ポリ（アリルアミン）と、１０モル％（３−クロロプロピル）ジメチルオクチルアンモニウムブロミドとの反応
メタノール中で１−ブロモ−３−クロロプロパンとジメチルオクチルアミンとを反応させることにより、（３−クロロプロピル）ジメチルオクチルアンモニウムブロミドを調製した。
【０１６０】
ポリ（アリルアミン）ヒドロクロリド（４．２８モル、４００ｇ、５０％水溶液８００ｇ）をエタノール（８５０ｍｌ）に溶解させ、７０℃に加熱した。水酸化ナトリウム（６６モル％、２．８１モル、１１２．９８ｇ、５０％水溶液２２５．９８ｇ）を添加した後、水（５００ｍｌ）、（３−クロロプロピル）ジメチル−オクチルアンモニウムブロミド（０．４２８モル、１３４．６１ｇ）および水（３００ｍｌ）を添加した。水酸化ナトリウム（０．４２８モル、１７．１２ｇ、５０％溶液３４．２６ｇ）を４時間かけて４等分して添加した。反応を合計１６時間進行させた。
【０１６１】
反応溶液を２０％塩酸で酸性化したエタノール（５０００ｍｌ）中に沈殿させた。沈殿物をイソプロパノール（３０００ｍｌ）で洗浄し、濾過した。
【０１６２】
ポリマーを水（１０００ｍｌ）に再溶解させ、イソプロパノール（４０００ｍｌ）中に再沈殿させた。沈殿物をイソプロパノール（４０００ｍｌ）で洗浄し、濾過した。ポリマーを真空下で乾燥させ、粉体（６００ｇ）を得た。
【０１６３】
実施例４３ ポリ（アリルアミン）と、１０モル％（３−クロロプロピル）ジメチルオクチルアンモニウムブロミドおよび１０モル％ベンジルブロミドとの反応
ポリ（アリルアミン）ヒドロクロリド（４．２８モル、４００ｇ、５０％水溶液８００ｇ）をエタノール（８５０ｍｌ）に溶解させ、７０℃に加熱した。水酸化ナトリウム（６６モル％、２．８１モル、１１２．９８ｇ、５０％水溶液２２５．９８ｇ）を添加した後、水（５００ｍｌ）、（３−クロロプロピル）ジメチル−オクチルアンモニウムブロミド（０．４２８モル、１３４．６１ｇ）および水（３００ｍｌ）を添加した。水酸化ナトリウム（０．４２８モル、１７．１２ｇ、５０％水溶液３４．２６ｇ）を４時間かけて４等分して添加した。反応を合計１７時間進行させた。
【０１６４】
ベンジルブロミド（０．４２８モル、７３．２１ｇ、５０．９１ｍｌ）を７０℃で反応混合物に添加した。水酸化ナトリウム（０．４２８モル、１７．１２ｇ、５０％水溶液３４．２６ｇ）を４時間かけて４等分して添加し、反応を合計１６時間進行させた。
【０１６５】
反応溶液を２０％塩酸で酸性化したイソプロパノール（５０００ｍｌ）中に沈殿させた。沈殿物をイソプロパノールで洗浄し、濾過した。
【０１６６】
ポリマーを水（５００ｍｌ）に再溶解させ、イソプロパノール（４０００ｍｌ）中に再沈殿させた。沈殿物をイソプロパノール（４０００ｍｌ）で２回洗浄し、濾過した。ポリマーを真空下で乾燥させ、粉体（６００ｇ）を得た。
【０１６７】
実施例４４ ポリ（アリルアミン）と１０モル％ｎ−ヘキシルブロミドとの反応
ポリ（アリルアミン）ヒドロクロリド（４．２８モル、４００ｇ、５０％水溶液８００ｇ）をエタノール（８５０ｍｌ）に溶解させ、７５℃に加熱した。水酸化ナトリウム（６６モル％、２．８１モル、１１２．９８ｇ、５０％水溶液２２５．９８ｇ）を添加した後、水（５００ｍｌ）およびｎ−ヘキシルブロミド（０．４２８モル、７０．６５ｇ）を添加した。水酸化ナトリウム（０．４２８モル、１７．１２ｇ、５０％水溶液３４．２６ｇ）を４時間かけて４等分して添加した。反応を合計１６時間進行させた。
【０１６８】
反応溶液を２０％塩酸で酸性化したイソプロパノール（５０００ｍｌ）中に沈殿させた。沈殿物をイソプロパノール（３０００ｍｌ）で２回洗浄し、濾過した。
【０１６９】
ポリマーを水（５００ｍｌ）に再溶解させ、イソプロパノール（４０００ｍｌ）中に再沈殿させた。沈殿物をイソプロパノール（４０００ｍｌ）で２回洗浄し、濾過した。ポリマーを真空下で乾燥させ、粉体（６００ｇ）を得た。
【０１７０】
実施例４５ ポリ（アリルアミン）と１０モル％（ブロモメチル）シクロヘキサンとの反応
ポリ（アリルアミン）ヒドロクロリド（４．２８モル、４００ｇ、５０％水溶液８００ｇ）をエタノール（８５０ｍｌ）に溶解させ、７５℃に加熱した。水酸化ナトリウム（６６モル％、２．８１モル、１１２．９８ｇ、５０％水溶液２２５．９８ｇ）を添加した後、水（５００ｍｌ）および（ブロモメチル）シクロヘキサン（０．４２８モル、７５．７９ｇ）を添加した。水酸化ナトリウム（０．４２８モル、１７．１２ｇ、５０％水溶液３４．２６ｇ）を４時間かけて４等分して添加した。反応を合計１６時間進行させた。
【０１７１】
反応溶液を２０％塩酸で酸性化したイソプロパノール（５０００ｍｌ）中に沈殿させた。沈殿物をイソプロパノール（３０００ｍｌ）で２回洗浄し、濾過した。
【０１７２】
ポリマーを水（５００ｍｌ）に再溶解させ、イソプロパノール（４０００ｍｌ）中に再沈殿させた。沈殿物をイソプロパノール（４０００ｍｌ）で２回洗浄し、濾過した。ポリマーを真空下で乾燥させ、粉体（５００ｇ）を得た。
【０１７３】
実施例４６ ポリ（アリルアミン）と、１０モル％（３−ブロモプロピル）トリメチルオクチルアンモニウムブロミドおよび１０モル％ベンジルブロミドとの反応
ポリ（アリルアミン）ヒドロクロリド（４．２８モル、４００ｇ、５０％水溶液８００ｇ）をエタノール（８５０ｍｌ）に溶解させ、７５℃に加熱した。水酸化ナトリウム（６６モル％、２．８１モル、１１２．９８ｇ、５０％水溶液２２５．９８ｇ）を添加した後、水（５００ｍｌ）、（３−クロロプロピル）ジメチルオクチルアンモニウムブロミド（０．４２８モル、１１１．６３ｇ）および水（３００ｍｌ）を添加した。水酸化ナトリウム（０．４２８モル、１７．１２ｇ、５０％水溶液３４．２６ｇ）を４時間かけて４等分して添加した。反応を合計１６時間進行させた。
【０１７４】
ベンジルブロミド（０．４２８モル、７３．２１ｇ、５０．９１ｍｌ）を７０℃で反応混合物に添加した。水酸化ナトリウム（０．４２８モル、１７．１２ｇ、５０％水溶液３４．２６ｇ）を４時間かけて４等分して添加し、反応を合計１６時間進行させた。
【０１７５】
反応溶液を２０％塩酸で酸性化したイソプロパノール（５０００ｍｌ）中に沈殿させた。沈殿物をイソプロパノールで洗浄し、濾過した。
【０１７６】
ポリマーを水（６００ｍｌ）に再溶解させ、イソプロパノール（４０００ｍｌ）中に再沈殿させた。沈殿物をイソプロパノール（４０００ｍｌ）で２回洗浄し、濾過した。ポリマーを真空下で乾燥させ、粉体（５００ｇ）を得た。
【０１７７】
実施例４７ ポリ（エチレンイミン）と、１０モル％１−（３−クロロプロピル）ピリジニウムブロミドとの反応
ピリジンと１−ブロモ−２−クロロプロパンとを反応させることにより、１−（３−クロロプロピル）ピリジニウムブロミドを調製した。ピリジン（６６ｍＬ、６４．３５グラム、０．８１モル）、１，３−ジブロモプロパン（１６６．２３グラム、０．８２モル）およびテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）を、空冷コンデンサーおよびマグネティックスターラープレートを備えた１Ｌ容の丸底フラスコに添加した。試薬を４日間室温で反応させた。沈殿物が増大したため、反応が濁った。固体を真空濾過により収集し、テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中に再懸濁させ、真空濾過により収集した。固体を真空下、３５℃で２４時間乾燥させた。収率６３．６４グラム（０．２７モル、３０％）。
【０１７８】
ポリ（エチレンイミン）（０．６７モル、３０ｇ、５０％水溶液６０ｇ）を水（１６０ｍｌ）で希釈した。この溶液に、１−（３−クロロプロピル）ピリジニウムブロミド（１５．８４ｇ、６７ミリモル）を添加した。溶液を６５℃に加熱した。水酸化ナトリウム（６７ミリモル、５０重量％溶液５．３６ｇ）を１時間の間隔をあけて、４等分して添加した。最後に水酸化ナトリウムを添加した後、その溶液をさらに１２時間加熱した（合計の加熱時間：１６時間）。わずかに混濁した黄色の溶液を冷却し、イソプロパノール（１Ｌ）における１２Ｍ塩酸（７５ｍｌ）の溶液中に沈殿させた。ポリマーを濾過により回収し、水（３００ｍｌ）に再溶解させ、イソプロパノール中に沈殿させた。ポリマーを濾過により回収し、真空下、４０℃で乾燥させた。
【０１７９】
実施例４８ ポリ（ビニルアミン）と１０モル％１−（３−クロロプロピル）ピリジニウムブロミドとの反応
ポリ（ビニルアミン）（２２７ミリモル、１０ｇ、３２．５重量％水溶液３０ｇ）を水（１５０ｍｌ）で希釈した。この溶液に、１−（３−クロロプロピル）ピリジニウムブロミド（５．３７ｇ、２２．７ミリモル）を添加した。溶液を７５℃に加熱した。水酸化ナトリウム（２２．７ミリモル、５０重量％溶液１．８ｇ）を１時間の間隔をあけて、３等分して添加した。最後に水酸化ナトリウムを添加した後、その溶液をさらに２１時間加熱した（合計の加熱時間：２４時間）。澄んだ溶液を冷却し、メタノール（１２００ｍｌ）における５％濃塩酸の溶液中に沈殿させた。非常に微細な白色のポリマーを濾過により回収し、メタノールで洗浄し、簡単に風乾し、真空下で３６時間乾燥させた。
【０１８０】
実施例４９ ポリ（エチレンイミン）と、２０モル％デシルブロミドおよび１０モル％（４−ブロモブチル）トリメチルアンモニウムブロミドとの反応
水（４００ｍｌ）におけるポリ（エチレンイミン）（５０重量％水溶液５０ｇ、０．５８モル）の溶液を調製した。この溶液に、（４−ブロモブチル）トリメチルアンモニウムブロミド（１５．９ｇ、５８ミリモル）を一度に添加した。その溶液を６５℃に加熱し、澄んだ黄色の溶液に水酸化ナトリウムの溶液（５０重量％溶液４．６４ｇ、５８ミリモル）を１時間の間隔をあけて、３等分して添加した。その溶液を合計１２時間加熱した後、デシルブロミド（２５．６ｇ、１１６ミリモル）を一度に添加した。さらに水酸化ナトリウムの５０重量％溶液９．２８ｇを１時間の間隔をあけて、３等分して添加し、溶液を最後に１６時間加熱した。溶液を冷却し、メタノール（２．５Ｌ）における５％濃塩酸の溶液中に沈殿させた。白色のポリマーを濾過し、メタノール（２００ｍｌ）で洗浄し、水（５００ｍｌ）に再溶解させて、イソプロパノール（１２００ｍｌ）中に沈殿させた。生成物を濾過により回収し、プロパノールで洗浄し、真空下で乾燥させた。収率８６％。
【０１８１】
実施例５０ ポリ（エチレンイミン）と、２０モル％ｎ−ヘキシルブロミドおよび１０モル％（３−ブロモプロピル）トリメチルアンモニウムブロミドとの反応
水（３７５ｍｌ）におけるポリ（エチレンイミン）（５０重量％水溶液５０ｇ、０．５８モル）の溶液を調製した。この溶液に、（３−ブロモプロピル）トリメチルアンモニウムブロミド（１５．１ｇ、５８ミリモル）を一度に添加した。その溶液を６５℃に加熱し、澄んだ黄色の溶液に水酸化ナトリウムの溶液（５０重量％溶液４．６４ｇ、５８ミリモル）を１時間の間隔をあけて、３等分して添加した。溶液を合計１０時間加熱した後、ｎ−ヘキシルブロミド（１９．１４ｇ、１１６ミリモル）を一度に添加した。さらに水酸化ナトリウムの５０重量％溶液９．２８ｇを１時間の間隔をあけて、３等分して添加し、溶液を最後に１４時間加熱した。溶液を冷却し、メタノール（２．３Ｌ）における５％塩酸の溶液中に沈殿させた。白色のポリマーを濾過し、メタノール（２００ｍｌ）で洗浄し、水（５００ｍｌ）に再溶解させて、イソプロパノール（１２００ｍｌ）中に沈殿させた。生成物を濾過により回収し、プロパノールで洗浄し、真空下で乾燥させた。収率８１％。
【０１８２】
実施例５１ ポリ（アリルアミン）と１０モル％１−（３−クロロプロピル）ピリジニウムブロミドとの反応
ポリ（アリルアミン）ヒドロクロリド（４２８ミリモル、４０ｇ、５０％水溶液８０ｇ）を水（２００ｍｌ）に溶解させ、７０℃に加熱した。水酸化ナトリウム（６６モル％、０．２８１ミリモル、１１．２ｇ、５０％水溶液２２．４ｇ）を添加した。この溶液に、１−（３−クロロプロピル）ピリジニウムブロミド（１０．１ｇ、水５０ｍｌに４２．８ミリモルを溶解させたもの）を添加した。水酸化ナトリウム（４２．８ミリモル、１．７ｇ、５０％水溶液３．４ｇ）を４時間かけて３等分して添加した。反応を合計１６時間進行させた。反応溶液を１０％塩酸で酸性化したイソプロパノール（２０００ｍｌ）中に沈殿させた。沈殿物をイソプロパノール（３００ｍｌ）で洗浄し、濾過した。ポリマーを水（２００ｍｌ）に再溶解させ、イソプロパノール（８００ｍｌ）中に再沈殿させ、真空下で乾燥させた。
【０１８３】
実施例５２ ３％ポリ（アリルアミン／エピクロロヒドリン）の調製
４Ｌ容のプラスチックビーカーに、ポリ（アリルアミン）ヒドクロリド（５０％水溶液２００１．５ｇ；日東紡績ＰＡＡ−ＨＣｌ−３Ｌ）と水（３Ｌ）とを添加した。混合物を均一になるまで攪拌し、固体のＮａＯＨ（２８０．３ｇ）でｐＨを約１０．５に調整した。濃塩酸を添加することによりｐＨが約１０．２になるまでｐＨを下げた。溶液をビーカー中で室温まで冷却させて、エピクロロヒドリン（２５ｍＬ；２９．１ｇ、３モル％）を攪拌しながら一度ですべて添加した。混合物をゲル化するまで穏やかに攪拌し、ついで室温で１８時間硬化を続行させた。ついで、ゲルを除去し、キッチン・エイド・ミキサー（Kichen Aid mixer) に通すことにより粉砕した。ついで、固体を脱イオン水約１６Ｌ中で懸濁させた。ゲルを濾過により回収し、流出液の伝導率が１６．７ｍＳ／ｃｍに等しくなるまで漏斗上で洗浄した。固体を、強制通風乾燥器中、６０℃で５日間乾燥させて、粒状で、脆性の白色の固体８６６．３ｇを得た。固体をコーヒーの粉砕機で粉砕し、３０メッシュの篩に通した。
【０１８４】
実施例５３ ポリ（エチレンイミン）と１０モル％ベンジルブロミドとの反応
ポリ（エチレンイミン）（８．１２モル、３５０ｇ、５０％水溶液７００ｇ）をエタノール（２１００ｍｌ）に溶解させた後、ベンジルブロミド（０．８１モル、１３８．５ｇ）を添加した。溶液を７０℃で加熱し、この溶液に水酸化ナトリウム（３２．４ｇ、５０重量％溶液６４．８ｇ）を１時間の間隔をあけて、４等分して添加した。その溶液をさらに１６時間加熱した。わずかに混濁した黄色の溶液を１０％塩酸（１：４）で酸性化したイソプロパノール（５０００ｍｌ）中に沈殿させた。ポリマーを濾過により回収し、水（１０００ｍｌ）に再溶解させ、プロパノール（３０００ｍｌ）中に再沈殿させた。ポリマーを濾過により回収し、真空下で乾燥させた。
【０１８５】
実施例５４ ポリ（アリルアミン）と、１０モル％ｎ−デシルブロミドおよび１０モル％（１０−ブロモデシル）トリメチルアンモニウムブロミドとの反応
ポリ（アリルアミン）ヒドロクロリド（４２８ミリモル、４０ｇ、５０％水溶液８０ｇ）を水（２００ｍｌ）に溶解させ、７０℃に加熱した。水酸化ナトリウム（６６モル％、２８１ミリモル、１１．２ｇ、５０％水溶液２２．４ｇ）を添加した。この溶液に、（１０−ブロモデシル）トリメチルアンモニウムブロミド（１５．３ｇ、水５０ｍｌに４２．８ミリモルを溶解させたもの）を添加した。水酸化ナトリウム（４２．８ミリモル、１．７ｇ、５０％水溶液３．４ｇ）を４時間かけて３等分して添加した。反応混合物をさらに１６時間加熱した。デシルブロミド（９．４５ｇ、４２．８ミリモル）を一度に添加した後、水酸化ナトリウム（４２．８ミリモル、１．７ｇ、５０％水溶液３．４ｇ）を４時間かけて３等分して添加した。反応をさらに１２時間加熱し、冷却し、濃塩酸５０ｍｌを含有するエタノール１０００ｍｌ中に沈殿させた。ポリマーを濾過により回収し、エタノール（２００ｍｌ）で洗浄した。
【０１８６】
実施例５５ ４．５％架橋ポリ（ジアリルメチルアミン）の調製
ポリ（ジアリルメチルアミンヒドロクロリド）（ＰＡＳ−Ｍ−１、Lot No. ５１０１７；日東紡績株式会社）の水溶液８３ｇを脱イオン水１７０ｍＬで希釈した。攪拌しながら、ＮａＯＨ６．８ｇをポリマー溶液に添加した。反応混合物をすべてのＮａＯＨが溶解するまで攪拌した。溶液の温度が３０℃以下まで下がったときに、エピクロロヒドリン（１．２ｍＬ）を添加し、攪拌し続けた。反応媒体は次第に粘性になり、約８０分後、ゲル化したので攪拌を止めた。ポリマーゲルを室温でさらに６０時間放置した。ポリマーの粘着物を小片に粉砕し、脱イオン水４００ｍＬ中に分散させた。生成した懸濁液を２時間攪拌し、ついで濾過した。膨張したポリマー粒子を脱イオン水６００ｍＬ中に再懸濁させて、４５分間攪拌し、濾過により収集した。この工程を水８００ｍＬと１時間の攪拌で繰り返した。濾過後、濾液は４ｍＳ／ｃｍの伝導率を示した。濾過したポリマー（膨張したゲル）を、強制通風乾燥器中、６０℃で乾燥させ、生成物４２ｇを得た。
【０１８７】
実施例５６ １−ブロモデカンによる架橋ポリ（ジアリルメチルアミン）のアルキル化
１リットル容の三つ口丸底フラスコにとった粉末ポリマー（実施例５４）１０ｇを脱イオン水１５０ｍＬ中に懸濁させた。ポリマーは著しく膨潤し、メカニカルスターラーで撹拌した。攪拌しながら、５０％ＮａＯＨ水溶液２ｇを添加し、懸濁液を１５分間攪拌した。その懸濁液に、ついでエタノール３２ｍＬに溶解した１−ブロモデカン１２．５ｇを添加し、その反応混合物を２時間攪拌した。ついで５０％水酸化ナトリウム水溶液１ｇを添加し、その反応混合物を室温で４０分間攪拌した後、７５℃に２時間加熱した。ついで、ＮａＯＨ溶液２ｇを添加した。その反応混合物を７５℃でさらに１８時間撹拌した後、加熱を中止した。３０℃に冷却した後、濃塩酸２ｍＬを添加し、攪拌を１５分間続けた。ポリマーを濾過し、脱イオン水２００ｍＬで洗浄し、水２００ｍＬとともに１５分間攪拌し、濾過した。この工程を２回繰り返し、濾過したポリマーを２ＭのＮａＣｌ溶液４００ｍＬ中に懸濁させて、４５分間攪拌し、濾過した。濾過により溶媒を除去した後、ポリマーを２ＭのＮａＣｌ溶液５００ｍＬ中に懸濁させて４０分間攪拌した。ポリマーを濾過し、ＮａＣｌによる処理の工程を２回以上繰り返した。濾過したポリマーを脱イオン水４００ｍＬ中に懸濁させた。３０分間攪拌した後、ポリマーを濾過し、脱イオン水４００ｍＬ中に再懸濁させ、４０分間攪拌した。濃塩酸（１ｍＬ）を懸濁液に添加し、混合物を２０分間攪拌した。懸濁液のｐＨは２．２５であった。さらに２０分間攪拌した後、ポリマーを濾過し、強制通風乾燥器中、６０℃で乾燥させ、アルキル化されたポリマー１６．８ｇを得た。そのポリマーを粉砕し、１４０メッシュの篩に通した。
【０１８８】
実施例５７ ６％架橋ポリ（アリルアミン）と、１４０モル％６−ブロモヘキサンおよび１７０モル％（６−ブロモヘキシル）トリメチルアンモニウムブロミドとの反応
メタノール（５Ｌ）および水酸化ナトリウム（１３３．７ｇ）を、メカニカルスターラー、温度計およびコンデンサーを備えた１２Ｌ容の丸底フラスコに添加した。固体を溶解させた後、６％エピクロロヒドリン架橋ポリアリルアミン２９７ｇを追加のメタノール（３Ｌ）とともに添加した。（６−ブロモヘキシル）トリメチルアンモニウムブロミド（５２２．１ｇ）と１−ブロモデカン（３１１．７ｇ）を添加し、混合物を攪拌しながら６５℃に加熱した。６５℃で１８時間後、混合物を室温に冷却させた。固体を濾過し、懸濁させ、３０分間攪拌し、１．２×１２Ｌのメタノール、２．２×２２ＬのＮａＣｌ水溶液（２Ｍ）、３．３×２２Ｌの脱イオン水、４．１×２２Ｌのイソプロパノールから固体を濾過することにより濯いだ。得られた固体を、真空乾燥器中、５０℃で乾燥させ、オフホワイトの固体５０５．１ｇを得た。ついで、固体を粉砕し、８０メッシュの篩に通した。
【０１８９】
実施例５８ ポリ（アリルアミン）と８モルパーセントエピクロロヒドリンとの反応
５ガロン容のバケツに、ポリ（アリルアミン）ヒドロクロリド（２．５ｋｇ）と水（１０Ｌ）を添加した。混合物が均一になるまで攪拌し、固体のＮａＯＨ（でｐＨを１０に調整した。溶液をバケツ中で室温まで冷却させて、攪拌しながらエピクロロヒドリン（２５０ｍＬ）を一度ですべて添加した。混合物をゲル化するまで穏やかに攪拌し、ついで室温で１８時間硬化を続行させた。ついで、ゲルを除去し、イソプロパノール（約７．５Ｌ）とともにブレンダーに注いだ。ゲルをブレンダー中でイソプロパノール約５００ｍＬとともに約３分間混合して、粗粒子を形成させ、固体を濾過により収集した。固体を水９ガロン中で懸濁させ、混合物を１時間攪拌し、濾過により固体を収集することにより、３回濯いだ。固体をイソプロパノール（６０Ｌ）中に懸濁させ、混合物を１時間攪拌し、濾過により固体を収集することにより、１回濯いだ。固体を真空乾燥器中で、１８時間乾燥させて、粒状で、脆性の白色の固体１．５５ｋｇを得た。
【０１９０】
実施例５９ 志賀毒素の結合アッセイ
志賀１型と志賀２型の毒素を結合する数種のポリマーの能力をＥＩＡ分析によりアッセイした。
【０１９１】
各ポリマーの保存溶液を、脱イオン水１ｍｌにポリマー１００ｍｇを溶解させることにより調製した。各溶液に、志賀毒素１型または志賀毒素２型のいずれか（１μｇ／ｍｌ）を含む志賀毒素の保存溶液２５μｌを添加した。ポリマー−毒素溶液を５．５時間インキュベートし、各溶液１００μｌをついでＥＩＡ分析により分析した。ＥＩＡ分析は、４５０ｎｍで検出される蛍光性の減少（対照と比較して）が毒素結合の効率の尺度となる吸光分光分析である。吸光度の単位が＜０．３、つまり対照強度の約１０％未満の蛍光強度は、非常に効率的な毒素結合を示していると思われる。約０．３０と約１．８の間の蛍光強度の値は、中程度ではあるが、意味のある毒素結合の程度を示していると思われる。
【０１９２】
以下の表に記載するように、試験したポリマーのそれぞれが、少なくとも中程度の各志賀毒素の結合を発揮した。各ポリマーはその合成を記載する実施例の番号により特定されている。８個のポリマーうちの６個が非常に効率的な志賀毒素１型の結合を示し、対して８個のポリマーのうちの４個は志賀毒素２型に対して非常に効果的であった。
【０１９３】
【表１】
【０１９４】
実施例６０ クロストリジウム・ディフィシレ毒素の結合アッセイ
ポリマーを０．９％食塩水で希釈し、１ｍｇ／ｍＬの実施濃度にした。ついで、この溶液２２５ｍＬを毒素ＡおよびＢの両方を生成することが知られているＣ．ディフィシレの臨床分離菌から培養上澄み液の１：１０希釈液２５ｍＬと混合した。０．９％食塩水からなる正の対照を各アッセイで据えた。ついで、混合物を室温で、回転子上で約６０分間インキュベートした。ついで、混合物を遠心分離し、ついでサイトクローンＡ＋Ｂエンザイムイムノアッセイ（メリディアン・ダイアグノスティクス社（Meridian Diagnostics Inc.)を用いて、上澄み液をＣ．ディフィシレ毒素に対して直接アッセイした。製造業者により提供されたプロトコルを用いた。この方法では４５０ｎｍでの蛍光性における減少（対照と比較して）が毒素結合の程度の尺度となるエンザイムイムノアッセイを採用する。
【０１９５】
一連のポリマーに対するこのアッセイの結果を表２に示す。
【０１９６】
【表２】
【０１９７】
コレスチポール（Colestipol) およびコレスチルアミン（Colestyramine)は胆汁酸の減少のために市場に出されている商業上入手可能なイオン交換樹脂である。コレスチポールはジエチレントリアミンとエピクロロヒドリンとのコポリマーである。コレスチルアミンはアンモニオ−置換スチレン／ジビニルベンゼン樹脂である。
【０１９８】
本発明を、その好ましい態様を参照して具体的に示し、記載したが、添付の請求の範囲により規定される本発明の思想及び範囲から逸脱することなく、形態及び詳細における種々の変化を本発明においてなし得るということを、当業者は理解するであろう。
Claims (27)
- それぞれが脂肪族スペーサー基によりポリマー骨格に結合した、複数のペンダントのカチオン基を含むポリマーを含有してなる、哺乳動物における病原性毒素を抑制するための医薬組成物。
- 哺乳動物がヒトである請求項１記載の医薬組成物。
- ポリマーがさらに疎水基を含む請求項１記載の医薬組成物。
- カチオン基がアミノ基またはアンモニウム基である請求項１記載の医薬組成物。
- ポリマーが式Ｉ
のモノマーを含む請求項４記載の医薬組成物。 - Ｚがノルマルのもしくは分岐したＣ2〜Ｃ24アルキレン基または１箇所以上でヘテロ原子により割り込まれたＣ2〜Ｃ24アルキレン基である請求項５記載の医薬組成物。
- ヘテロ原子が窒素、酸素または硫黄原子である請求項６記載の医薬組成物。
- Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の少なくとも１つがアリール基、ベンジル基またはノルマルのもしくは分岐した、置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ24アルキル基である請求項５記載の医薬組成物。
- Ｒ1が式
のアンモニオアルキル基である請求項５記載の医薬組成物。 - ポリマーがホモポリマーである請求項５記載の医薬組成物。
- ポリマーがコポリマーである請求項５記載の医薬組成物。
- コポリマーがターポリマーである請求項１１記載の医薬組成物。
- モノマーが
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−トリメチルアンモニオプロピル）アクリルアミド、
２−トリメチルアンモニオエチルメタクリレート、
２−トリメチルアンモニオエチルアクリレート、
Ｎ−（３−トリメチルアンモニオプロピル）メタクリルアミド、
Ｎ−（６−トリメチルアンモニオヘキシル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−トリメチルアンモニオプロピル）アクリルアミド、
Ｎ−（４−トリメチルアンモニオブチル）アリルアミン、
Ｎ−（３−ジメチルオクチルアンモニオプロピル）アリルアミン、
Ｎ−（３−トリメチルアンモニオプロピル）アリルアミン、
Ｎ−（３−（１−ピリジニオ）プロピル）ビニルアミンおよび
Ｎ−（３−（１−ピリジニオ）プロピル）アリルアミン；薬理学的に許容しうるアニオンとの組み合わせ
からなる群より選ばれたものである請求項５記載の医薬組成物。 - ポリマーがさらに疎水性モノマーを含む請求項１１記載の医薬組成物。
- 疎水性モノマーが疎水性側鎖を有する請求項１４記載の医薬組成物。
- 疎水性側鎖が直鎖もしくは分岐の、置換もしくは非置換の、環状もしくは非環状のＣ3〜Ｃ24アルキル基、アリール基またはアリールアルキル基を含む請求項１５記載の医薬組成物。
- 疎水性モノマーがスチレン、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド、Ｎ−ｔ−ブチルアクリルアミド、Ｎ−ｎ−ブチルアクリルアミド、ヘプタフルオロブチルアクリレート、Ｎ−ｎ−デシルアリルアミン、Ｎ−ｎ−デシルアクリルアミド、ペンタフルオロスチレン、ｎ−ブチルアクリレート、ｔ−ブチルアクリレート、ｎ−デシルアクリレート、Ｎ−ｔ−ブチルメタクリルアミド、ｎ−デシルメタクリレート、ｎ−ブチルメタクリレート、ｎ−ヘキシルメタクリレート、Ｎ−ｎ−ヘキシルビニルアミン、Ｎ−ｎ−ヘキシルアリルアミン、Ｎ−ベンジルアリルアミン、Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アリルアミンおよびＮ−（ｎ−デシル）アリルアミンからなる群より選ばれたものである請求項１６記載の医薬組成物。
- ポリマーが
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−トリメチルアンモニオプロピル）アクリルアミド、
２−トリメチルアンモニオエチルメタクリレート、
２−トリメチルアンモニオエチルアクリレート、
Ｎ−（３−トリメチルアンモニオプロピル）メタクリルアミド、
Ｎ−（６−トリメチルアンモニオヘキシル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−トリメチルアンモニオプロピル）アクリルアミド、
Ｎ−（４−トリメチルアンモニオブチル）アリルアミン、
Ｎ−（３−ジメチルオクチルアンモニオプロピル）アリルアミン、
Ｎ−（３−トリメチルアンモニオプロピル）アリルアミン、
Ｎ−（３−（１−ピリジニオ）プロピル）ビニルアミンおよび
Ｎ−（３−（１−ピリジニオ）プロピル）アリルアミン；薬理学的に許容しうるアニオンとの組み合わせ
からなる群より選ばれた少なくとも１つのモノマーと、
スチレン、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド、Ｎ−ｔ−ブチルアクリルアミド、Ｎ−ｎ−ブチルアクリルアミド、ヘプタフルオロブチルアクリレート、Ｎ−ｎ−デシルアリルアミン、Ｎ−ｎ−デシルアクリルアミド、ペンタフルオロスチレン、ｎ−ブチルアクリレート、ｔ−ブチルアクリレート、ｎ−デシルアクリレート、Ｎ−ｔ−ブチルメタクリルアミド、ｎ−デシルメタクリレート、ｎ−ブチルメタクリレート、ｎ−ヘキシルメタクリレート、Ｎ−ｎ−ヘキシルビニルアミン、Ｎ−ｎ−ヘキシルアリルアミン、Ｎ−ベンジルアリルアミン、Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アリルアミンおよびＮ−（ｎ−デシル）アリルアミンからなる群より選ばれた少なくとも１つのモノマーを含む請求項１６記載の医薬組成物。 - ポリマーがさらに中性の親水性モノマーを含む請求項１４記載の医薬組成物。
- 中性の親水性モノマーがアクリルアミド、メタクリルアミド、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アクリルアミドおよび２−ヒドロキシエチルメタクリレートからなる群より選ばれたものである請求項１９記載の医薬組成物。
- 式II
のモノマーを含むポリマーを含む、哺乳動物における病原性毒素を抑制する医薬組成物。 - ｎが２である請求項２１記載の医薬組成物。
- Ｒ7が式
のアンモニオアルキル基である請求項２１記載の医薬組成物。 - ポリマーがＮ−（４−トリメチルアンモニオブチル）エチレンイミン、Ｎ−（３−（１−ピリジニオ）プロピル）エチレンイミンおよびＮ−（３−トリメチルアンモニオプロピル）エチレンイミンからなる群より選ばれたモノマーを含む請求項２２記載の医薬組成物。
- ポリマーがＮ−ヘキシルエチレンイミン、Ｎ−（３−フェニルプロピル）エチレンイミン、Ｎ−デシルエチレンイミンおよびＮ−ベンジルエチレンイミンからなる群より選ばれたモノマーを含む請求項２２記載の医薬組成物。
- ポリマーがポリ（デカメチレンジメチルアンモニウム−コ−エチレンジメチルアンモニウム）Ａ-〔ここで、Ａ-は薬理学的に許容しうるアニオンである〕である請求項２１記載の医薬組成物。
- 病原性毒素がストレプトコッカス（Streptococcus)、サルモネラ（Salmonella)、カンピロバクター（Campylobacter)、大腸菌、クロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile)、スタフィロコッカス（Staphylococcus)、シゲラ（Shigella)、ニューモシスチス（Pneumocystis)、ジアルジア・ランブリア（Giardia lamblia)およびエントアメーバ・ヒストリチカ（Entameoba histolytica)からなる群より選ばれた生物と関連した毒素である請求項２１記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/934,495 | 1997-09-19 | ||
| US08/934,495 US6007803A (en) | 1997-09-19 | 1997-09-19 | Ionic polymers as toxin binding agents |
| PCT/US1998/018881 WO1999015186A1 (en) | 1997-09-19 | 1998-09-08 | Cationic polymers as toxin-binding agents |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001517632A JP2001517632A (ja) | 2001-10-09 |
| JP2001517632A5 JP2001517632A5 (ja) | 2006-01-05 |
| JP4326143B2 true JP4326143B2 (ja) | 2009-09-02 |
Family
ID=25465647
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000512555A Expired - Lifetime JP4326143B2 (ja) | 1997-09-19 | 1998-09-08 | 毒素結合剤としてのカチオン性ポリマー |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6007803A (ja) |
| EP (1) | EP1014999B1 (ja) |
| JP (1) | JP4326143B2 (ja) |
| CN (1) | CN1270524A (ja) |
| AT (1) | ATE284219T1 (ja) |
| AU (1) | AU729205B2 (ja) |
| CA (1) | CA2303447C (ja) |
| DE (1) | DE69828067T2 (ja) |
| ES (1) | ES2235364T3 (ja) |
| NZ (1) | NZ503384A (ja) |
| WO (1) | WO1999015186A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA988278B (ja) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6034129A (en) * | 1996-06-24 | 2000-03-07 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Ionic polymers as anti-infective agents |
| AUPO104396A0 (en) | 1996-07-17 | 1996-08-08 | Biomolecular Research Institute Limited | Antiviral linear polymers |
| US6290947B1 (en) * | 1997-09-19 | 2001-09-18 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Ionic polymers as toxin-binding agents |
| US6270755B1 (en) * | 1999-05-13 | 2001-08-07 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Anionic polymers as toxin binders |
| US6290946B1 (en) * | 1999-05-13 | 2001-09-18 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Anionic polymers as toxin binders and antibacterial agents |
| US6482402B1 (en) | 1999-05-13 | 2002-11-19 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Antimicrobial compositions and methods |
| EP1800687A3 (en) * | 1999-05-13 | 2009-12-30 | Genzyme Corporation | Anionic polymers as toxin binders and antibacterial agents |
| AU2001252993A1 (en) * | 2000-03-28 | 2001-10-08 | James L. Marsden | Decontamination of surfaces exposed to biological warfare agents |
| CA2314494A1 (en) | 2000-05-02 | 2001-11-02 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Anionic polymers as species specific antibacterial agents |
| US6969752B1 (en) * | 2000-07-21 | 2005-11-29 | Georgia Tech Research Corporation | Water soluble/dispersible and easy removable cationic adhesives and coating for paper recycling |
| US6955806B2 (en) * | 2001-01-18 | 2005-10-18 | Genzyme Corporation | Ionene polymers and their use as antimicrobial agents |
| US7070854B2 (en) * | 2001-03-22 | 2006-07-04 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Water-dispersible, cationic polymers, a method of making same and items using same |
| US20030032352A1 (en) * | 2001-03-22 | 2003-02-13 | Yihua Chang | Water-dispersible, cationic polymers, a method of making same and items using same |
| AU2002257147B9 (en) | 2001-04-18 | 2005-08-18 | Genzyme Corporation | Methods of treating syndrome X with aliphatic polyamines |
| US7763663B2 (en) * | 2001-12-19 | 2010-07-27 | University Of Massachusetts | Polysaccharide-containing block copolymer particles and uses thereof |
| KR20050030208A (ko) * | 2002-07-22 | 2005-03-29 | 젠자임 코포레이션 | 폴리(칼륨 및 나트륨 스티렌 설포네이트), 이의 제조방법및 용도 |
| WO2004046109A2 (en) * | 2002-11-19 | 2004-06-03 | Genzyme Corporation | Ionene oligomers and polymers |
| US20030165403A1 (en) * | 2003-03-12 | 2003-09-04 | Marsden James L. | Decontamination of surface exposed to biological warfare agents |
| EP1679962B1 (en) | 2003-10-20 | 2021-01-13 | Framework Therapeutics, L.L.C. | Zeolite molecular sieves for the removal of toxins |
| US7459502B2 (en) * | 2003-11-03 | 2008-12-02 | Ilypsa, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising crosslinked polyamine polymers |
| US7767768B2 (en) * | 2003-11-03 | 2010-08-03 | Ilypsa, Inc. | Crosslinked amine polymers |
| US7608674B2 (en) * | 2003-11-03 | 2009-10-27 | Ilypsa, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising cross-linked small molecule amine polymers |
| US7385012B2 (en) * | 2003-11-03 | 2008-06-10 | Ilypsa, Inc. | Polyamine polymers |
| US7335795B2 (en) * | 2004-03-22 | 2008-02-26 | Ilypsa, Inc. | Crosslinked amine polymers |
| US7449605B2 (en) * | 2003-11-03 | 2008-11-11 | Ilypsa, Inc. | Crosslinked amine polymers |
| US20060078534A1 (en) * | 2004-10-13 | 2006-04-13 | Dominique Charmot | Toxin binding compositions |
| AU2006283042B2 (en) * | 2005-08-22 | 2012-03-15 | Quick-Med Technologies, Inc. | Disinfectant with quaternary ammonium polymers and copolymers |
| US7807766B2 (en) * | 2005-09-21 | 2010-10-05 | Cognis Ip Management Gmbh | Polymers for use in cleaning compositions |
| US9486408B2 (en) | 2005-12-01 | 2016-11-08 | University Of Massachusetts Lowell | Botulinum nanoemulsions |
| US8569464B2 (en) | 2006-12-21 | 2013-10-29 | Emd Millipore Corporation | Purification of proteins |
| WO2008079280A1 (en) | 2006-12-21 | 2008-07-03 | Millipore Corporation | Purification of proteins |
| US20100190963A1 (en) | 2008-12-16 | 2010-07-29 | Millipore Corporation | Stirred Tank Reactor And Method |
| KR101827855B1 (ko) | 2010-05-17 | 2018-02-12 | 이엠디 밀리포어 코포레이션 | 생체분자 정제용 자극 반응성 중합체 |
| CA2845091A1 (en) * | 2011-09-08 | 2013-03-14 | Safe Bt, Inc. | Use of modified hollow fiber materials for removing exotoxins produced by escherichia coli from liquids, preferably from blood and plasma as well as their use for treating concomitant diseases |
| WO2016153915A1 (en) | 2015-03-24 | 2016-09-29 | 3M Innovative Properties Company | Method of purifying a biological composition and article therefor |
| DE102016205950A1 (de) * | 2016-04-08 | 2017-10-12 | Dietrich Seidel | Mittel zur Verwendung bei entzündlichen Zuständen der Schleimhäute |
| JP2019535829A (ja) | 2016-11-21 | 2019-12-12 | エイリオン セラピューティクス， インコーポレイテッド | 大型薬剤の経皮送達 |
| US10428020B2 (en) | 2017-06-16 | 2019-10-01 | The Boeing Company | Antimicrobial compounds and nanostructures |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3929991A (en) * | 1973-07-26 | 1975-12-30 | Dow Chemical Co | Polycationic interferon induces |
| NL7505672A (nl) * | 1974-05-16 | 1975-11-18 | Oreal | Nieuwe diaminen, werkwijze ter bereiding en toepassing hiervan. |
| US4035480A (en) * | 1974-07-10 | 1977-07-12 | Millmaster Onyx Corporation | Microbiocidal mixtures of polymeric quaternary ammonium compounds |
| US4005193A (en) * | 1974-08-07 | 1977-01-25 | Millmaster Onyx Corporation | Microbiocidal polymeric quaternary ammonium compounds |
| US4025617A (en) * | 1974-10-03 | 1977-05-24 | Millmaster Onyx Corporation | Anti-microbial quaternary ammonium co-polymers |
| US4026945A (en) * | 1974-10-03 | 1977-05-31 | Millmaster Onyx Corporation | Anti-microbial quaternary ammonium co-polymers |
| JPS5513778A (en) * | 1978-04-26 | 1980-01-30 | Smith & Nephew Pharma | Water soluble polymer*sterilization*and disinfectant colution |
| IT1193537B (it) * | 1980-06-18 | 1988-07-08 | Texcontor Anstalt | Copolimeri ad attivita' battericida,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
| GB2090605B (en) * | 1980-12-12 | 1984-09-05 | Smith & Nephew Ass | Polymer of diallyl ammonium monomers pharmaceutical compositions thereof |
| EP0087473A4 (en) * | 1981-09-15 | 1984-02-09 | Dypanol Shareholders Liquidati | QUATERNARY AMMONIUM GROUP CONTAINING POLYMERS WITH ANTIMICROBIAL ACTIVITY. |
| US4532128A (en) * | 1981-09-15 | 1985-07-30 | Dynapol | Quaternary ammonium group-containing polymers having antimicrobial activity |
| US4407791A (en) * | 1981-09-28 | 1983-10-04 | Alcon Laboratories, Inc. | Ophthalmic solutions |
| US4505926A (en) * | 1983-09-15 | 1985-03-19 | Beecham Group P.L.C. | Quaternary amino imidazolidines, compositions and use |
| US4621120A (en) * | 1985-04-01 | 1986-11-04 | Eastman Kodak Company | Polymeric antibacterial compositions |
| US4604404A (en) * | 1985-04-03 | 1986-08-05 | A. H. Robins Company, Inc. | Antiviral sulfonated naphthalene formaldehyde condensation polymers |
| US4843130A (en) * | 1987-04-17 | 1989-06-27 | Otsuka Kagaku Kabushiki Kaisha | Antibacterial polymer |
| BE1002830A5 (fr) * | 1989-02-15 | 1991-06-25 | Fabricom Air Conditioning Sa | Composition desinfectante et/ou de conservation et procede de desinfection et/ou de conservation d'aliments. |
| AU6441490A (en) * | 1989-09-18 | 1991-04-18 | Cuno Incorporated | Filter media and use for pyrogen removal |
| JPH0687974B2 (ja) * | 1990-03-27 | 1994-11-09 | 忠一 平山 | 発熱物質の吸着材料 |
| US5149524A (en) * | 1991-01-03 | 1992-09-22 | Rohm And Haas Company | Antimicrobial polymeric quaternary ammonium salts |
| US5250293A (en) * | 1991-04-22 | 1993-10-05 | Gleich Gerald J | Method for the treatment of hypersensitivity diseases by administration of anionic polymers |
| JP3004442B2 (ja) * | 1992-01-27 | 2000-01-31 | サンスター株式会社 | 口腔用組成物 |
| US5683709A (en) * | 1994-05-05 | 1997-11-04 | Ciba Vision Corporation | Poly(benzalkonium salt) as an anti-microbial agent for aqueous drug compositions |
-
1997
- 1997-09-19 US US08/934,495 patent/US6007803A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-09-08 CA CA002303447A patent/CA2303447C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-08 AT AT98946929T patent/ATE284219T1/de active
- 1998-09-08 WO PCT/US1998/018881 patent/WO1999015186A1/en active IP Right Grant
- 1998-09-08 CN CN98809217A patent/CN1270524A/zh active Pending
- 1998-09-08 ES ES98946929T patent/ES2235364T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-08 JP JP2000512555A patent/JP4326143B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-08 EP EP98946929A patent/EP1014999B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-08 DE DE69828067T patent/DE69828067T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-08 AU AU93837/98A patent/AU729205B2/en not_active Expired
- 1998-09-08 NZ NZ503384A patent/NZ503384A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-09-10 ZA ZA988278A patent/ZA988278B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69828067D1 (de) | 2005-01-13 |
| CA2303447A1 (en) | 1999-04-01 |
| ATE284219T1 (de) | 2004-12-15 |
| WO1999015186A1 (en) | 1999-04-01 |
| JP2001517632A (ja) | 2001-10-09 |
| ZA988278B (en) | 1999-03-23 |
| US6007803A (en) | 1999-12-28 |
| NZ503384A (en) | 2002-03-01 |
| EP1014999A1 (en) | 2000-07-05 |
| DE69828067T2 (de) | 2005-12-01 |
| EP1014999B1 (en) | 2004-12-08 |
| CN1270524A (zh) | 2000-10-18 |
| WO1999015186A8 (en) | 1999-07-01 |
| CA2303447C (en) | 2008-02-12 |
| AU729205B2 (en) | 2001-01-25 |
| ES2235364T3 (es) | 2005-07-01 |
| AU9383798A (en) | 1999-04-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4326143B2 (ja) | 毒素結合剤としてのカチオン性ポリマー | |
| US6692732B2 (en) | Ionic polymers as toxin-binding agents | |
| US6203785B1 (en) | Poly(diallylamine)-based bile acid sequestrants | |
| JP4293382B2 (ja) | 抗感染剤としてのイオン性ポリマー | |
| US6726905B1 (en) | Poly (diallylamines)-based phosphate binders | |
| JP4499363B2 (ja) | 血清グルコースの減少方法 | |
| US20080112918A1 (en) | Method for treating gout and binding uric acid | |
| US6270755B1 (en) | Anionic polymers as toxin binders | |
| WO2002085380A1 (en) | Method for treating gout and reducing serum uric acid | |
| JP2009507019A (ja) | リン酸塩を除去する方法およびそれに使用される重合体 | |
| AU2007275711A1 (en) | Amine dendrimers | |
| US6482402B1 (en) | Antimicrobial compositions and methods | |
| JPH05294913A (ja) | 水溶性抗高脂質血症剤として有用な官能化側鎖を有するポリアミド | |
| MXPA99006152A (en) | Poly(diallylamine)based bile acid sequestrants | |
| AU2979901A (en) | Ionic polymers as anti-infective agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050629 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050629 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090122 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090421 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20090526 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20090609 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120619 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120619 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130619 Year of fee payment: 4 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |