JP4259615B2 - 薬物常用および特にアルコール中毒の治寮へのγ―ヒドロキシ酪酸アミドの使用 - Google Patents
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Description
発明の属する技術分野
本発明は、γ-ヒドロキシ酪酸（本明細書においては以後GHBと記す）のアミドを、ヘロイン、コカインのような薬物常用の治療、および特にアルコール中毒の治療のために使用すること、とりわけ、慢性アルコール中毒患者の飲酒に対する欲求と飲酒の習慣の軽減および禁断症状の治療のために使用することに関する。
技術的課題
4-ヒドロキシ酪酸の塩、たとえばナトリウム塩は、EP-A-344,704に開示されるように、アルコール中毒患者のアルコールの禁断症状の治療およびアルコールに対する欲求および常用の軽減の両方に有効であることが立証されており、また、WO 93/00083には、薬物常用の治療に有効であることが報告されている。上記の塩の優れている点の一つは、これらが、ジスルフィラム（Antabuse▲Ｒ▼）が有するいくつかの有害作用（たとえば「アセトアルデヒド症状」として知られている、死に至ることもある症状）を起こさない点である。
GHBのナトリウム塩は胃腸器官によって非常に速く吸収され、投与後35-40分ですでに最大濃度のピークとなる。しかしながら、これは体からの排出もまた速く、半減期は約20-25分である[EP-A-635,265]。
上に述べたことを考慮すると、アルコールへの渇望を有する患者に対して十分な薬理的効果を確実に持続させるためには、特に治療の初期において、GHBナトリウム塩を一日数回、特定的には少なくとも一日４回投与しなければならない。
そこで、アルコール中毒の治療に有効で、γ-ヒドロキシ酪酸ナトリウムの薬動力学的な側面を改良することが可能な新規の薬物の必要性が強く認識されている。
先行技術
USP 4,195,096には、γ-ヒドロキシ酪酸のN-クロロベンジル-、N-フルオロベンジル-およびN-アルキルアミドが、植物のための殺真菌薬として開示されている。
USP 3,940,258には、GHBのN-フェニルアルキルアミド、および特にフェニル基がメチルまたはハロ基により置換されていてもよいN-ベンジルアミドを、水生草用の除草剤として使用することが記載されており、また、これらの化合物は潤滑剤およびペンキの増粘剤としても有用である。
抗-MAO活性を示すGHBのN-アルキレンベンズオキサジノアミドが知られている[J. HeteroCyclic Chem., 1983, 20(1), 139-144]。
炎症および/またはアレルギー阻害剤として有用なGHB酸アミドは、ベンゼン環がヒドロキシル基を含むアルキレン、アルケニル、およびアルケンオキシ残基によって置換されているGHBのN-アルキレンベンゼンアミド(JP 01, 121,255[89, 121, 255]に関連したChemical Abstracts, Vol. 112, 1990: CA 112: 55263z)および、Chemical Abstracts, Vol. 118, CA 118: 1011592-Eur. J. Med. Chem., 1992,27(6), 595-610に記載されたGHB酸のN-アルキレンシクロアルキルアミドである。
米国特許2,773,062および2,849,455にはGHBのN-ベンジル、N-フルフリル、およびN-テトラヒドロフルフリルアミドのN-α-エチルピペロニルエーテルが殺虫作用を示すことが記載されている。
感熱コーティング材料の成分として有用なGHBアミドのO-アシル誘導体、たとえばGHB N-ベンジルアミドのベンゾイルエステル[Chemical Abstracts, CA 116:140229; JP3,240,588の抄録データベース]の生理活性については、現時点までには報告されていない。
イミダゾキノリノンによりエーテル化されたGHBアミドが薬理作用を有することが知られており、たとえば、これらは血液血小板抗凝集薬、抗炎症薬および/または抗血栓薬である[Drug Des Discovery, 1955,12(3), 249-258]。
USP957491を引用したChemical Abstract: CA 122:105695には、GHBカルボスチリルN-ベンジルアミドのカルボスチリルオキシトシン受容体拮抗薬活性およびこれを血管拡張薬および抗高血圧症薬として使用することについて記載されている。
EP-A-257,378を引用したChemical Abstract, Vol. 110, 1989, CA 110: 135655cには、GHBのヌクレオシドアルキレンピリミジンアミドのハロフェニルエーテルの抗ウイルス活性について記載されている。
GHBのクロロフェニルエーテルのフェノキシアミド、たとえばN-ベンジルアミドの体成長を促進する性質、およびこれらの動物用飼料の添加物としての使用についても文献に記載されている[Chemical Abstract, Vol. 104, 1986, p.607, CA 104:186147x-DD161,247]。
発明の概要
ここで出願人は、予期せぬことに、γ-ヒドロキシ酪酸(GHB)のアミドがGHBに質的に匹敵するかそれ以上の神経薬理活性を示すことを見いだした。GHBと比較して、これらはより低用量でおよび/またはより長時間にわたって興奮性作用を起こす。したがって、上記のアミドは、ヘロイン、コカインのような薬物常用の治療、特にアルコール中毒の治療に有用であり、とりわけ、慢性のアルコール中毒患者の飲酒に対する欲求および飲酒の習慣の軽減および禁断症状の治療に有用である。
本発明は、一般式(I)のアミドを使用することに関する。
〔式中、
R1は１以上の芳香族炭素環または複素環、あるいはそれらの組合せを含む単環式または多環式芳香族基で、環内に５から７原子を有し、上記環はC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、１以上のアミノ化されたモノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ基およびハロゲンから選択される１以上の基により置換されていてもよく、また、上記C1-C8アルキルおよびアルコキシ基は１以上の二重結合または三重結合、あるいは１以上のハロゲン基を含むかこれらにより置換されていてもよく、上記モノまたはジアルキルアミノ基は典型的には１から８個の炭素原子を有するものであり；
R2は、H；典型的には１から６個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル；１以上の二重結合または三重結合、あるいは１以上の芳香族基により置換された直鎖または分枝アルキルで、典型的には１から６個の炭素原子を有するものから選択され；
Qは、Hおよび１から６個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキルから選択され；
nは、１から４の整数であり、
T1およびT2はそれぞれ、Hおよび１から６個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキルから選択される。〕
前記のアミドは、たとえば、アルコール中毒の治療に有用であり、特に、アルコール中毒患者の自発的なエチルアルコールの摂取の抑制および禁断症状の治療に有用である。
前記のアミドはまた、アルコールの禁断による痙攣性発作と同様の生化学的メカニズムに起因する、ヘロイン、モルヒネ、コカインおよび精神活性薬のような依存性薬物の禁断による痙攣性発作の治療に対しても有用である。
出願人の知り得る限りでは、一般式(I)で表され、式中、R1、Q、T1、T2およびnが上で定義した通りであり、R2がH；典型的には１から６個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル；１以上の二重結合または三重結合、あるいは１以上の芳香族基により置換された典型的には１から６個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキルから選択されるようなアミドを、少なくとも一種類、治療に有効な量で含有し、１以上の製薬上許容される賦形剤および／または希釈剤と組み合わせた医薬組成物は現在までに報告されていない。
出願人の知る限りでは、下記a)、b)およびc)のアミド、これを含む医薬組成物、およびその製造方法は現在までに報告されていないので、これらは本発明のさらに別の特徴を構成する：
a)一般式(I)のアミドで、式中、R1、Q、T1、T2およびnは上で一般式(I)について定義した通りであり、R2は、典型的にはC1-C6の直鎖または分枝アルキル；典型的にはC1-C6の直鎖または分枝アルキルで、１以上の二重結合または三重結合、あるいは１以上の芳香族基により置換されているものから選択されるもの；
b)一般式(I)のアミドで、式中、R1は芳香族複素環であり、Q、T1、T2およびnは上で一般式(I)について定義した通りであり、R2は上で一般式(I)について定義したもののうち芳香族基を除いたもの、さらに特定的にはR2は水素であるもの；
c)一般式(I)のアミドで、QはC1-C6のアルキルであり、R1、R2、T1、T2およびnは上で一般式(I)について定義した通りであるもの。
本発明はまた、本明細書において化合物2)、3)、7)、8)、9)、10)、11)、12)、13)、14)、15)、16)、19)(および関連する医薬組成物および製造方法)として示される、以下に挙げる単一の化合物にも関するが、これらの化合物は出願人が知る限りでは当業者に公知ではない[化合物7)、10)、11)、12)、13)、14)、15)、19)はグループa)のアミドに；化合物9)はグループb)に；化合物16)はグループc)に属する]。
出願人はまた、一般式(I)のアミドで、R2がアルキル、典型的にはメチル、エチル、およびプロピルのようなC1-C3アルキルであるものが以下の工程により容易に合成されることを見いだした。
a)γ-ブチロラクトンを一般式(III)のアルコールで、
R2OH (III)
(式中、R2はアルキル(好ましくはC1-C3)である)、一般式(IV)のオルトギ酸エステルの存在下、
H-C(OR2)3 (IV)
(式中、R2は上で一般式(III)のアルコールについて定義した通りである)
および酸触媒の存在下に処理して、一般式(V)のエステルを得る。
R2O-(CH2)3-COOR2 (V)
(式中、R2は上で一般式(III)のアルコールについて定義した通りである)
b)a)で得られた一般式(V)のエステルをハロゲン化アンモニウムの存在下に一般式(VI)のアミンで処理する。
(式中、R1、Q、T1、T2およびnは上で一般式(I)について定義した通りである)
図面の説明
図１および２は、サルジニアアルコール嗜好ラットのアルコールの消費(エタノール摂取)に対する一般式(I)の化合物の効果を測定した実験Bの結果を示している。
図1A:は、生理的溶液（生理食塩水）（■）および300mg/kgのGHB(□)を試験の30分前にそれぞれ腹腔内投与したサルジニアアルコール嗜好ラットのアルコール摂取（g/ラット体重kgで測定した）を示している。
図1B:は、賦形剤（■）および化合物５）（□）を試験の15分前にそれぞれ腹腔内投与したサルジニアアルコール嗜好ラットのアルコール摂取(g/ラット体重kg)を示している。
図1Cは、賦形剤（■）および200mg/kgの化合物７)（□）を試験の15分前にそれぞれ腹腔内投与したサルジニアアルコール嗜好ラットのアルコール摂取(g/ラット体重kg)を示している。
図２は、賦形剤（■）および100mg/kgの化合物15）（□）を試験の15分前にそれぞれ腹腔内投与したサルジニアアルコール嗜好ラットのアルコール摂取(g/ラット体重kg)を示している。
これらの図において、*は、p＜0.05；**は、p＜0.01；***は、p＜0.005を意味している。
発明の詳細な説明
本明細書において、以下の省略：C1-C20、C1-C8、C1-C6、C1-C3、およびC1-C2を用いる。これらは、これらが指し示す基がそれぞれ、１から20、１から８、１から６、１から３、または１から２個の炭素原子を有することを示している。
Q、T1および/またはT2がアルキル基である場合、これらは典型的には１から３の炭素原子を有し、典型的にはメチルである。さらに、nは好ましくは１または２であり、典型的には１である。
本発明によるアルコール中毒の治療に有用なアミドの典型的な例は、一般式(I)において、QがH、T1=T2=Hで、nが１である化合物、すなわち、一般式(I)Aで表されるものである。
R2O-(CH2)3-CO-NH-CH2-R1 (1)A
式中、R1およびR2は上で一般式(I)について定義した通りである。
本明細書において、置換基R1およびR2に存在する芳香族基は典型的にはフェニル基、または環に５または６原子を有し、N、OおよびSから選択される１から４個のヘテロ原子をもつ芳香族複素環であり、別のフェニル基または別の芳香族複素環により置換されるかこれらと縮合していてもよい。それぞれのフェニル基または芳香族複素環は、上でR1（C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、１以上のハロ基またはハロゲンにより置換されたC1-C8アルキル）について定義された１から３個の置換基により置換されていてもよい。
芳香族複素環は典型的にはその炭素原子の一つを介してアミドの窒素原子に結合しており、たとえば、ピリジル、チオフェニル、フラニルである。
芳香族基の置換基は、たとえば、メチル、エチル、プロピルのような１から３個の炭素原子を有する(C1-C3)アルキル基；メトキシ、エトキシのようなC1-C3アルコキシ基；トリフルオロメチルのような１から３個のハロゲンによって置換されたC1-C3アルキル基、および典型的には塩素であるハロゲン、アミノ基、C1-C3モノまたはジアルキルアミノ基である。
R1は好ましくは上で定義した通りの芳香族基で、特に、フェニル、上でR1について特定したように置換されたフェニル、ナフチル、または１個のヘテロ原子を有する芳香族複素環が好ましく、中でも、フェニル、1-ナフチル、4-メチルフェニル、4-メトキシフェニル、4-アミノフェニル、3,5-ジメトキシフェニル、4-クロロフェニル、4-トリフルオロメチル、3-ピリジル、2-チオフェニルが好ましい。
本発明の典型的な実施態様によれば、R2は、H、C1-C6アルキルであり、特に飽和で置換されていないもの、たとえばメチル、エチル、n-プロピルである。
本発明の好ましい実施態様によれば、R2は１から３個の炭素原子を有するアルキル（典型的には飽和で置換されていないもの）、さらに好ましくはメチルである。
本発明のさらに好ましい実施態様によれば、R2は１から３個の芳香族基、典型的にはフェニル基により置換されたC1-C3アルキルで、さらに好ましくは-CH2Ph、-CH(Ph)2および-C(Ph)3[Ph=フェニル]から選択されるものである。
本発明の典型的な実施態様は一般式(I)、さらに特定的には一般式(I)Aのアミドであって、式中、R1はフェニル、またはC1-C3アルキル、C1-C3トリハロアルキルおよびハロゲンから選択される少なくとも一つの基により置換されたフェニルで、R2はH、C1-C3アルキルで典型的には置換されていないものである。
出願人はまた驚くべきことに、γ-ヒドロキシ酪酸骨核のヒドロキシル基上に置換基、特にC1-C2アルキルが存在するとその活性の効力および/または持続時間が増加し、この効果は上記の置換基がメチル基であるときに一層顕著であること、およびR1がフェニル基であるようなアミドにおいて、芳香環上に少なくとも一つの置換基が存在すると活性の効力および/または持続時間が増加することを見いだした。活性の効力および持続時間はヒドロキシル基上およびベンゼン環上にH以外の置換基が存在することを特徴とする化合物においてより大きく増加する。
そこで、好ましいアミドは一般式(I)、さらに特定的には一般式(I)Aで、式中、R2がC1-C2アルキル、さらに好ましくはメチルであるものであり、これら以外では、一般式(I)または(I)Aで、式中、R1がフェニル、またはC1-C3アルキル、C1-C3トリハロアルキル、ハロゲン、アミノ、C1-C3モノ-またはジアルキルアミノ基から選択される少なくとも一つの置換基で置換されたフェニル基であるものである。
典型的には、フェニル基はパラ位において、特にアルキル（たとえばメチル）またはハロゲン（たとえば塩素）で、さらに好ましくはアルキル（メチル）で置換される。
本発明の目的に有用なアミドの例は、下記の表１に記載する化合物1)から9)に相当する一般式(I)のアミドである。
上記のように、上に列記した化合物の中で、一般式(I)Aのアミド[化合物1)から15)]が好ましく、特に、上に記載した化合物5)、7)、10)、12)、13)、14)および15)のような、R1がフェニル、4-メチルフェニルおよび4-トリフルオロメチル、1-ナフチルから選択され、R2がH、メチル、エチル、n-プロピルから選択されるものが好ましい。
とりわけ好ましいものは、化合物5)、7)、14)および15)のように、R1が置換フェニルで、R2がメチルであるアミドである。
一般式(I)のアミドは、そのうちのいくつかは既に公知であるが、本明細書に記載する方法または文献により知られている別の方法により合成することができる。
たとえば、一般式(I)でR2がHであるアミドは、一般式(I)Bで表されるが、
（式中、R1、Q、T1、T2およびnは発明の概要または本明細書中の他の部分で一般式(I)について定義された通りである）
γ-ブチロラクトンを一般式(II)の相当するアミンと反応させることにより合成される。
（式中、R1、Q、T1、T2およびnは上で定義した通りである）
本発明はまた、一般式(I)で、R1が芳香族複素環、R2がH、およびQ、T1、T2およびnが発明の概要または本明細書の他の部分で一般式(I)について定義された通りであるようなアミドの、ここに記載された合成方法をも含む。
典型的な実験条件においては、反応は溶媒を使わずにほぼ等モル量の試薬を接触させることによりおこなわれる。温度は一般的に100℃から200℃の範囲で、好ましくは130℃から160℃である。一般的に、一般式(II)のアミンが液体か固体あるいはどちらの場合においても揮発性に乏しい場合には（たとえばR1が芳香族複素環であるとき）、反応は大気圧でおよそ８から16時間おこなう。アミンが、エチルアミンのように揮発性または気体である場合には、反応は大気圧以上の圧力下、たとえばボンベの中で、およそ１から５時間おこなうのが好ましい。
一般式(I)で、R2がアルキル、特にメチル、エチルまたはプロピルであるアミドについて記載された合成法において、典型的には工程a)は、γ-ブチロラクトンを一般式HC(OR2)3で表される対応するオルトギ酸エステルと反応させることにより、一般的には1molのγ-ブチロラクトンあたり1.5から2molのオルトギ酸エステルの量で、液相でおこなう場合には溶媒として一般式(III)R2OHのアルコールを用いて反応させることにより実施される。
使用する酸触媒は典型的には無機酸（たとえば塩酸、硫酸）で、一般的にγ-ブチロラクトンに対して0.05から0.5当量の量で用い、たとえば、0.1当量の硫酸を用いる。
反応温度は一般的にはおよそ30℃から100℃の範囲で、およそ50℃から80℃が好ましい。
典型的には、反応混合物を有機溶媒（たとえば酢酸エチル）で抽出した後、減圧下で蒸留して未反応の物質を除去することにより一般式(V)のエステルが単離される。
工程b)は、アンモニウム塩からなる触媒の存在下、一般的には溶媒を使わず、一般的にはおよそ100℃から200℃、好ましくは160℃から170℃の範囲の温度で、好ましくはボンベ中で大気圧から自然発生的な圧力までの範囲の圧力下で、一般式(V)のエステルを一般式(VI)のアミンと反応させることにより実施する。
ハロゲン化アンモニウムは、典型的にはNH4Clであり、基質（エステルまたはアミン）に対してたとえば0.01から0.1当量の範囲の量で用いる。
上に記載した合成において、一般式(I)のアミドまたは、もしあれば中間生成物は、たとえば実験例に記載されるように、通常の技術によって単離され、たとえばシリカゲルまたはフロリジルクロマトグラフィーにより精製され、場合によってはさらに再結晶をおこなう。
ヒトの治療において、一般式(I)のアミドは、通常の医薬組成物と同様に、製薬上許容される賦形剤および／または希釈剤と組み合わせて経口または非経口の経路により投与される。
賦形剤は、活性成分の物理化学的特性ばかりではなく、望まれる組成および必要な投与法に応じて選択される。
本発明による組成物は、たとえば重量で12.5%からおよそ50%までのγ-ヒドロキシ酪酸のアミドを含む。
本発明の目的のために、一般式(I)のγ-ヒドロキシ酪酸のアミドは、単一のアミドの効力および/または患者の状態に応じて、およそ5mgから50mg/kg/die(１日あたり体重kgあたりmg)の範囲の投与速度およびそれ以外の、特により低い投与速度でヒトに投与される。
たとえば、経口または非経口投与用の医薬組成物は、粉末、顆粒、圧縮錠剤、場合によっては発泡剤、分包剤、硬質または軟質カプセル剤、丸剤のような固体の剤形、または溶液、懸濁液または乳液のような液体の剤形、たとえば経口の経路（たとえば滴剤またはシロップ）により投与されるもの、あるいはたとえば溶液またはバイアル瓶入りの組成物のような注射用製剤である。
固体の組成物においては（たとえば錠剤）、固体の一般式(I)のアミドをシリカ、ステアリン酸マグネシウムまたは他の錠剤用の賦形剤（滑沢剤、分散剤、等）のような固体の賦形剤と組み合わせる。
液体の組成物においては、使用される溶媒および/または希釈剤は、水混合物（たとえば注射用の水）およびおよそ20%から60%の濃度範囲のジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシドのような有機溶媒、エタノールおよびメタノールのようなアルコールである。
液体製剤はまた乳化剤または分散剤、たとえば脂肪酸またはその塩または他の界面活性剤を含んでいてもよい。
一般式(I)および特に一般式(I)Aで、R1がフェニルまたはC1-C8アルキル、１から３個のハロゲン基で置換されたC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、ハロゲン、アミノ、C1-C8モノまたはジアルキルアミノ基で置換されたフェニルで、他の置換基は上で定義した通りであるようなアミドを粉末または顆粒として、または液体の製剤（溶液、懸濁液、乳液）として処方する場合、その濃度は一般的に体積または重量で最終組成物の0.25%よりも高く（たとえば12.5%から60%）、典型的には体積または重量で25%よりも高い。
以下の実施例は、本発明の説明のために記載するものであって、限定するためのものではない。
表１：一般式(I)で、置換基R1、T1、T2、n、QおよびR2は以下の表に示す意味である、生成物1)から19)を合成した。
I)化合物1)、3)、4)、5)、6)、8)、9)、16)、17)および18)の一般的な合成法
式中、Arは表１においてR1について定義した通りであり、T1はHまたはCH3である。
γ-ブチロラクトンおよび適宜のアミンを溶媒を加えずに等モル量混合し、およそ130℃から160℃にゆっくりと加熱した。反応はTLC（酢酸エチル-シクロヘキサン、4/6）によりコントロールした。反応は通常８から16時間で完了した。化合物3)、4)、5)、6)および17)では、冷却し、必要ならばジイソプロピルエーテルを加えることにより目的の生成物が反応混合物から直接沈殿した。濾過および再結晶をおこなった[化合物1)：CH2Cl2/Et2O；化合物4)：CH2Cl2；化合物5)：ジイソプロピルエーテル/Et2O；化合物6)：CH2Cl2/ジイソプロピルエーテル；化合物17)：CH2Cl2/ジイソプロピルエーテル]。
化合物16)に関しては、未反応の出発化合物を蒸留(10mmHg)によって反応混合物から取り除いた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、シクロヘキサン100からシクロヘキサン/酢酸エチル100：100までの勾配溶離によって精製し、オイルの生成物を得た（異性体混合物：1H-NMR参照）。
化合物8)、9)および18)に関しては、反応混合物を直接シリカゲルでクロマトグラフィーをおこない、CH2Cl2-MeOH、100/1で溶出した。
II)化合物7)、10)、11)、12)、13)、14)、15)および19)の一般的な合成法
A)4-アルコキシ酪酸エステルの合成
式中、R2=CH3、C2H5、C3H7。
１当量のラクトンを、対応するアルコールを溶媒として、0.1当量の硫酸の存在下で1.5-2当量のオルトギ酸エステルと混合した。混合物を50-80℃で８時間加熱した。溶媒を減圧下蒸発させ、残留物を飽和炭酸水素塩溶液で洗浄した。生成物を酢酸エチルで抽出した。分離および脱水した有機層を減圧下で蒸留した。通常未反応の出発物質を含む最初の留分を除去し、目的のエステルを集めた。
B)4-アルコキシ酪酸エステルとアミンの反応
上記の方法によって合成されたエステルと適宜のアミンを等モル量に、触媒量のNH4Clを加えて混合し、ボンベの中で160-170℃に加熱した。反応をTLC（酢酸エチル-シクロヘキサン、7/3）によってコントロールした。混合物をメタノールに溶解し、蒸発乾燥した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、最終的にシクロヘキサン/酢酸エチル100:1000となるような勾配溶出をおこなった。得られた生成物をCH2Cl2/Et2Oから再結晶した。
分析および分光学的データ
化合物1)：融点70-72℃
元素分析 C11H15NO2に対する計算値：C, 68.39%; H, 7.77%; N, 7.25%。
分析値:C, 68.04%; H, 7.75%; N, 7.27%。1H-NMR(CDCl3)：1.80-2.00(m, 2H); 2.35(t, J=7.0, 2H); 3.15(bs, 1H deut., OH); 3.65(t, J=5.5, 2H); 4.40(d, J=5.5, 2H); 6.20(bs, 1H deut., NH); 7.20-7.40(m, 5H,アリール-H)。
化合物3)：融点：68-70℃
元素分析 C11H16NO2に対する計算値：C, 63.46%; H, 7.64%; N, 13.46%。
分析値：C, 63.11%; H, 7.85%; N, 13.19%。
化合物16)：融点：オイル
元素分析 C12H17NO2に対する計算値：C, 69.56%; H, 8.21%; N, 6.76%。
分析値：C, 69.04%; H,8.01%; N, 6.57%。1H-NMR(CDCl3): 1.80-2.00(m, 2H); 2.55(t, J=7.0, 2H); 2.95(m, 2H); 3.50(bs, 1H deut., OH); 3.70(m, 2H); 4.55(d, J=7.0, 2H); 7.10-7.40(m, 5H,アリール-H)。
化合物4)：融点：86-87℃
元素分析 C11H14ClNO2に対する計算値：C, 58.02%; H, 6.15%; N, 6.15%。
分析値：C, 57.98%; H, 5.99%; N, 5.97%。1H-NMR(CDCl3): 1.80-2.00(m, 2H); 2.40(t, J=7.0, 2H); 2.70(bs, 1H deut., OH); 3.70(t, J=5.5, 2H); 4.40(d, J=6.0, 2H); 6.05(bs, 1H deut., NH); 7.20-7.40(m, 4H,アリール-H)。
化合物5)：融点：72℃
元素分析 C12H17NO2に対する計算値：C, 69.56%; H, 8.21%; N, 6.76%。
分析値：C, 69.06%; H, 6.56%; N, 5.97%。1H-NMR(CDCl3): 1.80-2.00(m, 2H); 2.30-2.50(m, 5H); 2.90(bs, 1H deut., OH); 3.70(m, 2H); 4.40(d, J=5.5, 2H); 5.95(bs, 1H deut., NH); 7.10-7.25(m, 4H,アリール-H)。
化合物6)：融点：101℃
元素分析 C12H17NO3に対する計算値：C, 64.57%; H, 7.62%; N, 6.28%。
分析値：C, 64.07%; H, 7.56%; N, 5.97%。1H-NMR(CDCl3)：1.80-2.00(m, 2H); 2.40(t, J=6.5, 2H); 2.90(bs, 1H deut., OH); 3.69(t, J=5.5, 2H); 3.75(s, 3H); 4.36(d, J=5.5, 2H); 5.95(bs, 1H deut., NH); 6.95(d, J=8.5, 2H,アリール-H); 7.20(d, J=8.0, 2H,アリール-H)。
化合物17)：融点：52℃
元素分析 C12H17NO2に対する計算値：C, 69.56%; H, 8.21%; N, 6.76%。
分析値：C, 69.19%; H, 7.98%; N, 6.38%。1H-NMR(CDCl3)：1.70-1.90(m, 2H); 2.28(t, J=6.5, 2H); 2.80(t, J=7.0, 2H); 3.35(bs, 1H deut., OH); 3.40-3.70(m, 4H); 6.00(bs, 1H deut., NH); 7.10-7.40(m, 5H,アリール-H)。
化合物7)：融点：59-60℃
元素分析 C13H19NO2に対する計算値：C, 70.59%; H, 8.60%; N, 6.33%。
分析値：C, 70.19%; H, 8.25%; N, 6.01%。1H-NMR(CDCl3): 1.80-2.00(m, 2H); 2.20-2.40(m, 5H); 3.25(s, 3H); 3.40(t, J=6.0, 2H); 4.39(d, J=5.5, 2H); 6.10(bs, 1H deut., NH); 7.10-7.20(m, 4H,アリール-H)。
化合物8)：融点52℃
元素分析 C13H19NO4に対する計算値：C, 61.66%; H, 7.51%; N, 5.53%。
分析値：C, 61.5%; H, 7.25%; N, 5.16%。1H-NMR(CDCl3): 1.80-2.00(m, 2H); 2.40(t, J=7.0, 2H); 2.95(bs, 1H deut., NH); 3.60-3.75(m, 2H); 3.80(s, 6H); 4.35(d, J=5.5, 2H); 6.10(bs, 1H deut., NH); 6.30-6.50(m, 3H,アリール-H)。
化合物9)：融点：オイル
元素分析 C10H14N2O2に対する計算値：C, 61.85%; H, 7.22%; N, 14.43%。
分析値：C, 61.51%; H, 7.01%; N, 14.16%。1H-NMR(DMSO): 1.60-1.80(m, 2H); 2.20(t, J=8.0, 2H); 4.30(d, J=6.0, 2H); 4.50(bs, 1H deut., OH); 7.30-7.40(m, 1H, アリール-H); 7.60-7.70(m, 1H,アリール-H); 8.15-8.25(m, 3H,アリール-H + NH)。
化合物18)：融点：オイル
元素分析 C12H17NO2に対する計算値：C, 69.56%, H, 8.21%; N, 6.76%。
分析値：C, 69.51%; H, 8.01%; N, 6.26%。1H-NMR(CDCl3): 1.45(d, J=7.0, 3H); 1.70-1.90(m, 2H); 2.30(t, J=6.5, 2H); 2.80(bs, 1H deut., OH); 3.62(t, J=6.0, 2H); 5.00-5.20(m, 1H); 6.10(bs, 1H deut., NH); 7.20-7.40(m, 5H,アリール-H)。
化合物10)：融点：オイル
元素分析 C12H17NO2に対する計算値：C, 69.56%; H, 8.21%; N, 6.76%。
分析値：C, 68.11%; H, 7.98%; N, 6.37%。1H-NMR(CDCl3): 1.80-2.00(m, 2H); 2.31(t, J=7.0, 2H); 3.30(s, 3H); 3.41(t, J=6.0, 2H); 4.43(d, J=5.5, 2H); 6.10(bs, 1H deut., NH); 7.20-7.40(m, 5H,アリール-H)。
化合物11)：融点：67-68℃
元素分析 C12H16ClNO2に対する計算：C, 59.63%; H, 6.62%; N, 5.80%。
分析値：C, 59.31%; H, 6.38%; N, 5.57%。1H-NMR(CDCl3): 1.85-2.00(m, 2H); 2.35(t, J=7.0, 2H); 3.30(s, 3H); 3.42(t, J=6.0, 2H); 4.40(d, J=5.5,2H); 6.10(bs, 1H deut, NH); 7.20-7.40(m, 4H,アリール-H)。
化合物12)：融点：71-72℃
元素分析 C15H23NO2に対する計算値：C, 71.49%; H, 8.94%; N, 5.96%。
分析値：C, 71.19%; H, 8.64%; N, 5.56%。1H-NMR(CDCl3): 1.10(t, J=7.0, 3H); 1.78-1.81(m, 2H); 2.20-2.35(m, 2H); 3.30-3.50(m, 4H); 4.30(d, J=5.5, 2H); 6.10(bs, 1H deut., NH); 7.10-7.20(m, 4H,アリール-H)。
化合物13)：融点：39-40℃
元素分析 C14H21NO2に対する計算値：C, 72.29%; H, 9.24%; N, 5.62%。
分析値：C, 72.09%; H, 9.04%; N, 5.46%。1H-NMR(CDCl3): 0.85(t, J=7.0, 3H); 1.41-1.55(m, 2H); 1.86-1.96(m, 2H); 2.27-2.33(m, 3H); 3.31(t, J=7.0, 2H); 3.42(t, J=6.0, 2H); 4.36(d, J=5.5, 2H); 6.10(bs, 1H deut., NH); 7.08-7.18(m, 4H,アリール-H)。
化合物14)：融点：89℃
元素分析 C16H19NO2に対する計算値：C, 74.71%; H, 7.39%; N, 5.45%。
分析値：C, 74.52%; H, 7.08%; N, 5.26%。1H-NMR(CDCl3): 1.85-1.98(m, 2H); 2.30(t, J=7.0, 2H); 3.18(s, 3H); 3.37(t, J=6.0, 2H); 4.89(d, J=5.0, 2H); 5.97(bs, 1H deut., NH); 7.38-8.04(m, 7H,アリール-H)。
化合物15)：融点：73℃
元素分析 C13H16F3NO2に対する計算値：C, 56.72%; H, 5.82%; N, 5.09%。
分析値：C, 56.53%; H, 5.42%; N, 4.97%。1H-NMR(CDCl3): 1.87-2.00(m, 2H); 2.36(t, H=7.0, 2H); 3.30(s, 3H); 3.42(t, J=6.0, 2H); 4.50(d, J=6.0, 2H); 6.22(bs, 1H deut., NH); 7.39(d, J=8.0, 2H,アリール-H); 7.59(d, J=8.0, 2H,アリール-H)。
薬理学的試験
A)神経薬理学的特性
文献に記載されているデータのほとんどがラットを用いたものなので、本発明のアミドの神経薬理学的活性を評価するための試験はラットを用いて実施した。
それぞれの化合物を異なる用量レベルで腹腔内投与した。処理した動物を箱(50×50×30cm)に入れ、一定の時間毎にその行動を観察した。効果が発生した時間、その強度および持続時間を記録した。
アッセイをおこなった化合物[化合物3)、5)、7)、10)、11)、12)、13)、14)および15)]は、GHBと質的に類似した二相性の神経薬理学的特性を示し、比較的低用量では興奮作用を示し、より高用量では鎮静作用を示した。
ラットを溶媒のみで処理したコントロール群、およびラットに2mlの標準的な用量のGHBナトリウム塩(100mg/kg)を腹腔内投与した陽性コントロール群を体系的に用いて分子を評価した。GHBおよびアッセイしたアミドは50%DMSO-蒸留水混合物に溶かして投与した。
対照標準として使用された上記の薬物の用量は、より特定的な痙攀、いわゆる興奮の「バースト」を伴う一般的な興奮の開始を特徴とする典型的な興奮作用を起こした。一般的な興奮は、運動活動の増加、極端に鋭く痙攣性の動き、高い反応性およびふるえを特徴とするものであった。興奮の「バースト」は典型的で非常に認識しやすく、動物は争い、半狂乱で相互に追いかけ合った。「バースト」の回数、処理後の開始するまでの時間、その強度、処理した動物の一部に起こったか全体に起こったか、１回の「バースト」の持続時間を記録した。
より高用量の被検分子により生じた鎮静作用については、同様にして、開始の時間、鎮静の程度、集団の一部に生じたか全体に生じたか、効果の持続時間を評価した。
上記の記録に基づいて、被検化合物の薬理活性の特性は、GHBのそれと質的に類似していることが立証された。さらに、これらの化合物の相対的な効力を初めて示すことができ、作用持続期間が測定できた。
これらの予備的な好結果を利用して、ラットの運動活動に対する上記の化合物の効果を研究した。この実験により、被検化合物の有効な用量、効果の開始および持続時間を確認および特定して、被検化合物の有効性についてより客観的な評価を得ることができる。
これらの試験においても、ラットを２つの群、すなわち、溶媒で処理したラットのコントロール群、および同じ溶媒に溶かした300mg/kg/2mlのGHBナトリウム塩を腹腔内投与したラットからなる陽性コントロール群に分けた。
GHBは対照標準として体系的に使用した。GHBを上記の用量で投与した場合、その運動抑制作用は広範な変動範囲にわたっている。
結果
本明細書に化合物3)、4)、5)、6)、7)、8)、9)、10)、11)、12)、13)、14)および15)として示された誘導体のアッセイをおこなった。
A. 1)一般的な神経薬理学的特性
結果を以下の表に要約する。
表２ -用量100mg/kgのGHB（興奮作用を示す用量）と比較したGHBのベンジルアミド誘導体の一般的な神経薬理学的特性
上に挙げたすべての分子はGHB類似の特性と十分に満足のいく神経薬理活性を示した。
化合物5)は、用量(100mg/kg)および作用持続時間の両方の点でGHB酸と実質的に一致した。
化合物3)、7)、10)、11)、12)、14)および15)はGHBよりも強力で、より低い用量(25-50mg/kg)で活性を示し、中でも、化合物7)、14)および15)はより長い作用持続時間を示した。
化合物7)、14)および15)は最も良い特性を示し、GHBと比較して、これらはより少ない用量で、実質的で典型的な興奮作用を起こし、より長い作用持続時間（GHBが１時間であるのに対しておよそ２時間30分から３時間30分）を示した。
A. 2)ラットの運動活動に対する効果
表３ -用量300mg/kgのGHB（鎮静作用を示す用量）と比較したGHBのベンジルアミド誘導体による運動活動に対する効果
以下の表に投与後30分についてのデータを示す。GHBに対する運動活動の減少パーセントを示す。
結論
驚くべきことに、これまでに得られた結果は、アッセイしたすべてのアミドの活性が質的にGHBに匹敵し量的に満足のいくものであることを示している。化合物5)、7)、10)、11)、14)および15)により得られた結果を比較して推論されるように、ベンジルアミド誘導体の効力は、ヒドロキシル基上および芳香環上の置換基の存在によって増加する。しかし、ヒドロキシル基上の脂肪族鎖を延長してメチルからより長い同属体に変えても、活性はそれ以上増加しない[化合物12)および13)参照]。
これまでに得られた結果に基づくと、化合物7)、14)および15)は、GHBよりも優れた効力と作用持続時間という特性を有する。
B.サルジニアアルコール嗜好ラットのアルコール摂取に対する一般式(I)の化合物の効果
前記の実験の結果に基づいて、GHBと類似した二相特性を有し、同用量[get-57]または通常のGHB用量(300mg/kg、腹腔内投与)よりも高い用量で処理した後にラットの運動活動を顕著に減少させる鎮静効果をもたらすことができる、４つのGHBベンジルアミド誘導体を選択することが可能であった。
その４つの化合物は以下の通りである。
化合物5)
化合物7)
化合物14)
化合物15)
この研究には、個々に仕切をして明暗を逆転したサイクルの条件（明：21-9）に置いた、6-9か月齢の系統sP（自然発生的なアルコール摂取に関して選択された）の雄ラットを用いた。
ラットは10% v/vのアルコール溶液と水とを選択することができ、この自由に選択できる状態は、午前９時から午後１時までの４時間に限られた。残りの20時間は水と餌のみを欲しいときに摂取することができるようにして、アルコールと水の摂取量を瓶を与えた後、15、30、60、90、120、180、240分の一定の時間に記録した。被検化合物は瓶を与える15分前に腹腔内投与した。コントロール群には被検化合物を溶かすために用いた媒体のみを同じ注入容量で腹腔内投与した。
集めたデータをスチューデントのＴ検定を用いて統計的に分析し、３つの分子、[get-57]、[get-63]、[get-73]について、用量と持続時間の両方に関して、図1B、1Cおよび2に記載し、GHBについて得られた結果（図1A）と比較した。
一般式(I)の化合物を用いて得られた結果はGHBを用いて得られた結果よりも明らかに良いものであった。
本発明は、γ-ヒドロキシ酪酸（本明細書においては以後GHBと記す）のアミドを、ヘロイン、コカインのような薬物常用の治療、および特にアルコール中毒の治療のために使用すること、とりわけ、慢性アルコール中毒患者の飲酒に対する欲求と飲酒の習慣の軽減および禁断症状の治療のために使用することに関する。
技術的課題
4-ヒドロキシ酪酸の塩、たとえばナトリウム塩は、EP-A-344,704に開示されるように、アルコール中毒患者のアルコールの禁断症状の治療およびアルコールに対する欲求および常用の軽減の両方に有効であることが立証されており、また、WO 93/00083には、薬物常用の治療に有効であることが報告されている。上記の塩の優れている点の一つは、これらが、ジスルフィラム（Antabuse▲Ｒ▼）が有するいくつかの有害作用（たとえば「アセトアルデヒド症状」として知られている、死に至ることもある症状）を起こさない点である。
GHBのナトリウム塩は胃腸器官によって非常に速く吸収され、投与後35-40分ですでに最大濃度のピークとなる。しかしながら、これは体からの排出もまた速く、半減期は約20-25分である[EP-A-635,265]。
上に述べたことを考慮すると、アルコールへの渇望を有する患者に対して十分な薬理的効果を確実に持続させるためには、特に治療の初期において、GHBナトリウム塩を一日数回、特定的には少なくとも一日４回投与しなければならない。
そこで、アルコール中毒の治療に有効で、γ-ヒドロキシ酪酸ナトリウムの薬動力学的な側面を改良することが可能な新規の薬物の必要性が強く認識されている。
先行技術
USP 4,195,096には、γ-ヒドロキシ酪酸のN-クロロベンジル-、N-フルオロベンジル-およびN-アルキルアミドが、植物のための殺真菌薬として開示されている。
USP 3,940,258には、GHBのN-フェニルアルキルアミド、および特にフェニル基がメチルまたはハロ基により置換されていてもよいN-ベンジルアミドを、水生草用の除草剤として使用することが記載されており、また、これらの化合物は潤滑剤およびペンキの増粘剤としても有用である。
抗-MAO活性を示すGHBのN-アルキレンベンズオキサジノアミドが知られている[J. HeteroCyclic Chem., 1983, 20(1), 139-144]。
炎症および/またはアレルギー阻害剤として有用なGHB酸アミドは、ベンゼン環がヒドロキシル基を含むアルキレン、アルケニル、およびアルケンオキシ残基によって置換されているGHBのN-アルキレンベンゼンアミド(JP 01, 121,255[89, 121, 255]に関連したChemical Abstracts, Vol. 112, 1990: CA 112: 55263z)および、Chemical Abstracts, Vol. 118, CA 118: 1011592-Eur. J. Med. Chem., 1992,27(6), 595-610に記載されたGHB酸のN-アルキレンシクロアルキルアミドである。
米国特許2,773,062および2,849,455にはGHBのN-ベンジル、N-フルフリル、およびN-テトラヒドロフルフリルアミドのN-α-エチルピペロニルエーテルが殺虫作用を示すことが記載されている。
感熱コーティング材料の成分として有用なGHBアミドのO-アシル誘導体、たとえばGHB N-ベンジルアミドのベンゾイルエステル[Chemical Abstracts, CA 116:140229; JP3,240,588の抄録データベース]の生理活性については、現時点までには報告されていない。
イミダゾキノリノンによりエーテル化されたGHBアミドが薬理作用を有することが知られており、たとえば、これらは血液血小板抗凝集薬、抗炎症薬および/または抗血栓薬である[Drug Des Discovery, 1955,12(3), 249-258]。
USP957491を引用したChemical Abstract: CA 122:105695には、GHBカルボスチリルN-ベンジルアミドのカルボスチリルオキシトシン受容体拮抗薬活性およびこれを血管拡張薬および抗高血圧症薬として使用することについて記載されている。
EP-A-257,378を引用したChemical Abstract, Vol. 110, 1989, CA 110: 135655cには、GHBのヌクレオシドアルキレンピリミジンアミドのハロフェニルエーテルの抗ウイルス活性について記載されている。
GHBのクロロフェニルエーテルのフェノキシアミド、たとえばN-ベンジルアミドの体成長を促進する性質、およびこれらの動物用飼料の添加物としての使用についても文献に記載されている[Chemical Abstract, Vol. 104, 1986, p.607, CA 104:186147x-DD161,247]。
発明の概要
ここで出願人は、予期せぬことに、γ-ヒドロキシ酪酸(GHB)のアミドがGHBに質的に匹敵するかそれ以上の神経薬理活性を示すことを見いだした。GHBと比較して、これらはより低用量でおよび/またはより長時間にわたって興奮性作用を起こす。したがって、上記のアミドは、ヘロイン、コカインのような薬物常用の治療、特にアルコール中毒の治療に有用であり、とりわけ、慢性のアルコール中毒患者の飲酒に対する欲求および飲酒の習慣の軽減および禁断症状の治療に有用である。
本発明は、一般式(I)のアミドを使用することに関する。
R1は１以上の芳香族炭素環または複素環、あるいはそれらの組合せを含む単環式または多環式芳香族基で、環内に５から７原子を有し、上記環はC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、１以上のアミノ化されたモノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ基およびハロゲンから選択される１以上の基により置換されていてもよく、また、上記C1-C8アルキルおよびアルコキシ基は１以上の二重結合または三重結合、あるいは１以上のハロゲン基を含むかこれらにより置換されていてもよく、上記モノまたはジアルキルアミノ基は典型的には１から８個の炭素原子を有するものであり；
R2は、H；典型的には１から６個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル；１以上の二重結合または三重結合、あるいは１以上の芳香族基により置換された直鎖または分枝アルキルで、典型的には１から６個の炭素原子を有するものから選択され；
Qは、Hおよび１から６個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキルから選択され；
nは、１から４の整数であり、
T1およびT2はそれぞれ、Hおよび１から６個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキルから選択される。〕
前記のアミドは、たとえば、アルコール中毒の治療に有用であり、特に、アルコール中毒患者の自発的なエチルアルコールの摂取の抑制および禁断症状の治療に有用である。
前記のアミドはまた、アルコールの禁断による痙攣性発作と同様の生化学的メカニズムに起因する、ヘロイン、モルヒネ、コカインおよび精神活性薬のような依存性薬物の禁断による痙攣性発作の治療に対しても有用である。
出願人の知り得る限りでは、一般式(I)で表され、式中、R1、Q、T1、T2およびnが上で定義した通りであり、R2がH；典型的には１から６個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル；１以上の二重結合または三重結合、あるいは１以上の芳香族基により置換された典型的には１から６個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキルから選択されるようなアミドを、少なくとも一種類、治療に有効な量で含有し、１以上の製薬上許容される賦形剤および／または希釈剤と組み合わせた医薬組成物は現在までに報告されていない。
出願人の知る限りでは、下記a)、b)およびc)のアミド、これを含む医薬組成物、およびその製造方法は現在までに報告されていないので、これらは本発明のさらに別の特徴を構成する：
a)一般式(I)のアミドで、式中、R1、Q、T1、T2およびnは上で一般式(I)について定義した通りであり、R2は、典型的にはC1-C6の直鎖または分枝アルキル；典型的にはC1-C6の直鎖または分枝アルキルで、１以上の二重結合または三重結合、あるいは１以上の芳香族基により置換されているものから選択されるもの；
b)一般式(I)のアミドで、式中、R1は芳香族複素環であり、Q、T1、T2およびnは上で一般式(I)について定義した通りであり、R2は上で一般式(I)について定義したもののうち芳香族基を除いたもの、さらに特定的にはR2は水素であるもの；
c)一般式(I)のアミドで、QはC1-C6のアルキルであり、R1、R2、T1、T2およびnは上で一般式(I)について定義した通りであるもの。
本発明はまた、本明細書において化合物2)、3)、7)、8)、9)、10)、11)、12)、13)、14)、15)、16)、19)(および関連する医薬組成物および製造方法)として示される、以下に挙げる単一の化合物にも関するが、これらの化合物は出願人が知る限りでは当業者に公知ではない[化合物7)、10)、11)、12)、13)、14)、15)、19)はグループa)のアミドに；化合物9)はグループb)に；化合物16)はグループc)に属する]。
出願人はまた、一般式(I)のアミドで、R2がアルキル、典型的にはメチル、エチル、およびプロピルのようなC1-C3アルキルであるものが以下の工程により容易に合成されることを見いだした。
a)γ-ブチロラクトンを一般式(III)のアルコールで、
R2OH (III)
(式中、R2はアルキル(好ましくはC1-C3)である)、一般式(IV)のオルトギ酸エステルの存在下、
H-C(OR2)3 (IV)
(式中、R2は上で一般式(III)のアルコールについて定義した通りである)
および酸触媒の存在下に処理して、一般式(V)のエステルを得る。
R2O-(CH2)3-COOR2 (V)
(式中、R2は上で一般式(III)のアルコールについて定義した通りである)
b)a)で得られた一般式(V)のエステルをハロゲン化アンモニウムの存在下に一般式(VI)のアミンで処理する。
図面の説明
図１および２は、サルジニアアルコール嗜好ラットのアルコールの消費(エタノール摂取)に対する一般式(I)の化合物の効果を測定した実験Bの結果を示している。
図1A:は、生理的溶液（生理食塩水）（■）および300mg/kgのGHB(□)を試験の30分前にそれぞれ腹腔内投与したサルジニアアルコール嗜好ラットのアルコール摂取（g/ラット体重kgで測定した）を示している。
図1B:は、賦形剤（■）および化合物５）（□）を試験の15分前にそれぞれ腹腔内投与したサルジニアアルコール嗜好ラットのアルコール摂取(g/ラット体重kg)を示している。
図1Cは、賦形剤（■）および200mg/kgの化合物７)（□）を試験の15分前にそれぞれ腹腔内投与したサルジニアアルコール嗜好ラットのアルコール摂取(g/ラット体重kg)を示している。
図２は、賦形剤（■）および100mg/kgの化合物15）（□）を試験の15分前にそれぞれ腹腔内投与したサルジニアアルコール嗜好ラットのアルコール摂取(g/ラット体重kg)を示している。
これらの図において、*は、p＜0.05；**は、p＜0.01；***は、p＜0.005を意味している。
発明の詳細な説明
本明細書において、以下の省略：C1-C20、C1-C8、C1-C6、C1-C3、およびC1-C2を用いる。これらは、これらが指し示す基がそれぞれ、１から20、１から８、１から６、１から３、または１から２個の炭素原子を有することを示している。
Q、T1および/またはT2がアルキル基である場合、これらは典型的には１から３の炭素原子を有し、典型的にはメチルである。さらに、nは好ましくは１または２であり、典型的には１である。
本発明によるアルコール中毒の治療に有用なアミドの典型的な例は、一般式(I)において、QがH、T1=T2=Hで、nが１である化合物、すなわち、一般式(I)Aで表されるものである。
R2O-(CH2)3-CO-NH-CH2-R1 (1)A
式中、R1およびR2は上で一般式(I)について定義した通りである。
本明細書において、置換基R1およびR2に存在する芳香族基は典型的にはフェニル基、または環に５または６原子を有し、N、OおよびSから選択される１から４個のヘテロ原子をもつ芳香族複素環であり、別のフェニル基または別の芳香族複素環により置換されるかこれらと縮合していてもよい。それぞれのフェニル基または芳香族複素環は、上でR1（C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、１以上のハロ基またはハロゲンにより置換されたC1-C8アルキル）について定義された１から３個の置換基により置換されていてもよい。
芳香族複素環は典型的にはその炭素原子の一つを介してアミドの窒素原子に結合しており、たとえば、ピリジル、チオフェニル、フラニルである。
芳香族基の置換基は、たとえば、メチル、エチル、プロピルのような１から３個の炭素原子を有する(C1-C3)アルキル基；メトキシ、エトキシのようなC1-C3アルコキシ基；トリフルオロメチルのような１から３個のハロゲンによって置換されたC1-C3アルキル基、および典型的には塩素であるハロゲン、アミノ基、C1-C3モノまたはジアルキルアミノ基である。
R1は好ましくは上で定義した通りの芳香族基で、特に、フェニル、上でR1について特定したように置換されたフェニル、ナフチル、または１個のヘテロ原子を有する芳香族複素環が好ましく、中でも、フェニル、1-ナフチル、4-メチルフェニル、4-メトキシフェニル、4-アミノフェニル、3,5-ジメトキシフェニル、4-クロロフェニル、4-トリフルオロメチル、3-ピリジル、2-チオフェニルが好ましい。
本発明の典型的な実施態様によれば、R2は、H、C1-C6アルキルであり、特に飽和で置換されていないもの、たとえばメチル、エチル、n-プロピルである。
本発明の好ましい実施態様によれば、R2は１から３個の炭素原子を有するアルキル（典型的には飽和で置換されていないもの）、さらに好ましくはメチルである。
本発明のさらに好ましい実施態様によれば、R2は１から３個の芳香族基、典型的にはフェニル基により置換されたC1-C3アルキルで、さらに好ましくは-CH2Ph、-CH(Ph)2および-C(Ph)3[Ph=フェニル]から選択されるものである。
本発明の典型的な実施態様は一般式(I)、さらに特定的には一般式(I)Aのアミドであって、式中、R1はフェニル、またはC1-C3アルキル、C1-C3トリハロアルキルおよびハロゲンから選択される少なくとも一つの基により置換されたフェニルで、R2はH、C1-C3アルキルで典型的には置換されていないものである。
出願人はまた驚くべきことに、γ-ヒドロキシ酪酸骨核のヒドロキシル基上に置換基、特にC1-C2アルキルが存在するとその活性の効力および/または持続時間が増加し、この効果は上記の置換基がメチル基であるときに一層顕著であること、およびR1がフェニル基であるようなアミドにおいて、芳香環上に少なくとも一つの置換基が存在すると活性の効力および/または持続時間が増加することを見いだした。活性の効力および持続時間はヒドロキシル基上およびベンゼン環上にH以外の置換基が存在することを特徴とする化合物においてより大きく増加する。
そこで、好ましいアミドは一般式(I)、さらに特定的には一般式(I)Aで、式中、R2がC1-C2アルキル、さらに好ましくはメチルであるものであり、これら以外では、一般式(I)または(I)Aで、式中、R1がフェニル、またはC1-C3アルキル、C1-C3トリハロアルキル、ハロゲン、アミノ、C1-C3モノ-またはジアルキルアミノ基から選択される少なくとも一つの置換基で置換されたフェニル基であるものである。
典型的には、フェニル基はパラ位において、特にアルキル（たとえばメチル）またはハロゲン（たとえば塩素）で、さらに好ましくはアルキル（メチル）で置換される。
本発明の目的に有用なアミドの例は、下記の表１に記載する化合物1)から9)に相当する一般式(I)のアミドである。
上記のように、上に列記した化合物の中で、一般式(I)Aのアミド[化合物1)から15)]が好ましく、特に、上に記載した化合物5)、7)、10)、12)、13)、14)および15)のような、R1がフェニル、4-メチルフェニルおよび4-トリフルオロメチル、1-ナフチルから選択され、R2がH、メチル、エチル、n-プロピルから選択されるものが好ましい。
とりわけ好ましいものは、化合物5)、7)、14)および15)のように、R1が置換フェニルで、R2がメチルであるアミドである。
一般式(I)のアミドは、そのうちのいくつかは既に公知であるが、本明細書に記載する方法または文献により知られている別の方法により合成することができる。
たとえば、一般式(I)でR2がHであるアミドは、一般式(I)Bで表されるが、
γ-ブチロラクトンを一般式(II)の相当するアミンと反応させることにより合成される。
本発明はまた、一般式(I)で、R1が芳香族複素環、R2がH、およびQ、T1、T2およびnが発明の概要または本明細書の他の部分で一般式(I)について定義された通りであるようなアミドの、ここに記載された合成方法をも含む。
典型的な実験条件においては、反応は溶媒を使わずにほぼ等モル量の試薬を接触させることによりおこなわれる。温度は一般的に100℃から200℃の範囲で、好ましくは130℃から160℃である。一般的に、一般式(II)のアミンが液体か固体あるいはどちらの場合においても揮発性に乏しい場合には（たとえばR1が芳香族複素環であるとき）、反応は大気圧でおよそ８から16時間おこなう。アミンが、エチルアミンのように揮発性または気体である場合には、反応は大気圧以上の圧力下、たとえばボンベの中で、およそ１から５時間おこなうのが好ましい。
一般式(I)で、R2がアルキル、特にメチル、エチルまたはプロピルであるアミドについて記載された合成法において、典型的には工程a)は、γ-ブチロラクトンを一般式HC(OR2)3で表される対応するオルトギ酸エステルと反応させることにより、一般的には1molのγ-ブチロラクトンあたり1.5から2molのオルトギ酸エステルの量で、液相でおこなう場合には溶媒として一般式(III)R2OHのアルコールを用いて反応させることにより実施される。
使用する酸触媒は典型的には無機酸（たとえば塩酸、硫酸）で、一般的にγ-ブチロラクトンに対して0.05から0.5当量の量で用い、たとえば、0.1当量の硫酸を用いる。
反応温度は一般的にはおよそ30℃から100℃の範囲で、およそ50℃から80℃が好ましい。
典型的には、反応混合物を有機溶媒（たとえば酢酸エチル）で抽出した後、減圧下で蒸留して未反応の物質を除去することにより一般式(V)のエステルが単離される。
工程b)は、アンモニウム塩からなる触媒の存在下、一般的には溶媒を使わず、一般的にはおよそ100℃から200℃、好ましくは160℃から170℃の範囲の温度で、好ましくはボンベ中で大気圧から自然発生的な圧力までの範囲の圧力下で、一般式(V)のエステルを一般式(VI)のアミンと反応させることにより実施する。
ハロゲン化アンモニウムは、典型的にはNH4Clであり、基質（エステルまたはアミン）に対してたとえば0.01から0.1当量の範囲の量で用いる。
上に記載した合成において、一般式(I)のアミドまたは、もしあれば中間生成物は、たとえば実験例に記載されるように、通常の技術によって単離され、たとえばシリカゲルまたはフロリジルクロマトグラフィーにより精製され、場合によってはさらに再結晶をおこなう。
ヒトの治療において、一般式(I)のアミドは、通常の医薬組成物と同様に、製薬上許容される賦形剤および／または希釈剤と組み合わせて経口または非経口の経路により投与される。
賦形剤は、活性成分の物理化学的特性ばかりではなく、望まれる組成および必要な投与法に応じて選択される。
本発明による組成物は、たとえば重量で12.5%からおよそ50%までのγ-ヒドロキシ酪酸のアミドを含む。
本発明の目的のために、一般式(I)のγ-ヒドロキシ酪酸のアミドは、単一のアミドの効力および/または患者の状態に応じて、およそ5mgから50mg/kg/die(１日あたり体重kgあたりmg)の範囲の投与速度およびそれ以外の、特により低い投与速度でヒトに投与される。
たとえば、経口または非経口投与用の医薬組成物は、粉末、顆粒、圧縮錠剤、場合によっては発泡剤、分包剤、硬質または軟質カプセル剤、丸剤のような固体の剤形、または溶液、懸濁液または乳液のような液体の剤形、たとえば経口の経路（たとえば滴剤またはシロップ）により投与されるもの、あるいはたとえば溶液またはバイアル瓶入りの組成物のような注射用製剤である。
固体の組成物においては（たとえば錠剤）、固体の一般式(I)のアミドをシリカ、ステアリン酸マグネシウムまたは他の錠剤用の賦形剤（滑沢剤、分散剤、等）のような固体の賦形剤と組み合わせる。
液体の組成物においては、使用される溶媒および/または希釈剤は、水混合物（たとえば注射用の水）およびおよそ20%から60%の濃度範囲のジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシドのような有機溶媒、エタノールおよびメタノールのようなアルコールである。
液体製剤はまた乳化剤または分散剤、たとえば脂肪酸またはその塩または他の界面活性剤を含んでいてもよい。
一般式(I)および特に一般式(I)Aで、R1がフェニルまたはC1-C8アルキル、１から３個のハロゲン基で置換されたC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、ハロゲン、アミノ、C1-C8モノまたはジアルキルアミノ基で置換されたフェニルで、他の置換基は上で定義した通りであるようなアミドを粉末または顆粒として、または液体の製剤（溶液、懸濁液、乳液）として処方する場合、その濃度は一般的に体積または重量で最終組成物の0.25%よりも高く（たとえば12.5%から60%）、典型的には体積または重量で25%よりも高い。
以下の実施例は、本発明の説明のために記載するものであって、限定するためのものではない。
表１：一般式(I)で、置換基R1、T1、T2、n、QおよびR2は以下の表に示す意味である、生成物1)から19)を合成した。
γ-ブチロラクトンおよび適宜のアミンを溶媒を加えずに等モル量混合し、およそ130℃から160℃にゆっくりと加熱した。反応はTLC（酢酸エチル-シクロヘキサン、4/6）によりコントロールした。反応は通常８から16時間で完了した。化合物3)、4)、5)、6)および17)では、冷却し、必要ならばジイソプロピルエーテルを加えることにより目的の生成物が反応混合物から直接沈殿した。濾過および再結晶をおこなった[化合物1)：CH2Cl2/Et2O；化合物4)：CH2Cl2；化合物5)：ジイソプロピルエーテル/Et2O；化合物6)：CH2Cl2/ジイソプロピルエーテル；化合物17)：CH2Cl2/ジイソプロピルエーテル]。
化合物16)に関しては、未反応の出発化合物を蒸留(10mmHg)によって反応混合物から取り除いた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、シクロヘキサン100からシクロヘキサン/酢酸エチル100：100までの勾配溶離によって精製し、オイルの生成物を得た（異性体混合物：1H-NMR参照）。
化合物8)、9)および18)に関しては、反応混合物を直接シリカゲルでクロマトグラフィーをおこない、CH2Cl2-MeOH、100/1で溶出した。
II)化合物7)、10)、11)、12)、13)、14)、15)および19)の一般的な合成法
A)4-アルコキシ酪酸エステルの合成
１当量のラクトンを、対応するアルコールを溶媒として、0.1当量の硫酸の存在下で1.5-2当量のオルトギ酸エステルと混合した。混合物を50-80℃で８時間加熱した。溶媒を減圧下蒸発させ、残留物を飽和炭酸水素塩溶液で洗浄した。生成物を酢酸エチルで抽出した。分離および脱水した有機層を減圧下で蒸留した。通常未反応の出発物質を含む最初の留分を除去し、目的のエステルを集めた。
B)4-アルコキシ酪酸エステルとアミンの反応
分析および分光学的データ
化合物1)：融点70-72℃
元素分析 C11H15NO2に対する計算値：C, 68.39%; H, 7.77%; N, 7.25%。
分析値:C, 68.04%; H, 7.75%; N, 7.27%。1H-NMR(CDCl3)：1.80-2.00(m, 2H); 2.35(t, J=7.0, 2H); 3.15(bs, 1H deut., OH); 3.65(t, J=5.5, 2H); 4.40(d, J=5.5, 2H); 6.20(bs, 1H deut., NH); 7.20-7.40(m, 5H,アリール-H)。
化合物3)：融点：68-70℃
元素分析 C11H16NO2に対する計算値：C, 63.46%; H, 7.64%; N, 13.46%。
分析値：C, 63.11%; H, 7.85%; N, 13.19%。
化合物16)：融点：オイル
元素分析 C12H17NO2に対する計算値：C, 69.56%; H, 8.21%; N, 6.76%。
分析値：C, 69.04%; H,8.01%; N, 6.57%。1H-NMR(CDCl3): 1.80-2.00(m, 2H); 2.55(t, J=7.0, 2H); 2.95(m, 2H); 3.50(bs, 1H deut., OH); 3.70(m, 2H); 4.55(d, J=7.0, 2H); 7.10-7.40(m, 5H,アリール-H)。
化合物4)：融点：86-87℃
元素分析 C11H14ClNO2に対する計算値：C, 58.02%; H, 6.15%; N, 6.15%。
分析値：C, 57.98%; H, 5.99%; N, 5.97%。1H-NMR(CDCl3): 1.80-2.00(m, 2H); 2.40(t, J=7.0, 2H); 2.70(bs, 1H deut., OH); 3.70(t, J=5.5, 2H); 4.40(d, J=6.0, 2H); 6.05(bs, 1H deut., NH); 7.20-7.40(m, 4H,アリール-H)。
化合物5)：融点：72℃
元素分析 C12H17NO2に対する計算値：C, 69.56%; H, 8.21%; N, 6.76%。
分析値：C, 69.06%; H, 6.56%; N, 5.97%。1H-NMR(CDCl3): 1.80-2.00(m, 2H); 2.30-2.50(m, 5H); 2.90(bs, 1H deut., OH); 3.70(m, 2H); 4.40(d, J=5.5, 2H); 5.95(bs, 1H deut., NH); 7.10-7.25(m, 4H,アリール-H)。
化合物6)：融点：101℃
元素分析 C12H17NO3に対する計算値：C, 64.57%; H, 7.62%; N, 6.28%。
分析値：C, 64.07%; H, 7.56%; N, 5.97%。1H-NMR(CDCl3)：1.80-2.00(m, 2H); 2.40(t, J=6.5, 2H); 2.90(bs, 1H deut., OH); 3.69(t, J=5.5, 2H); 3.75(s, 3H); 4.36(d, J=5.5, 2H); 5.95(bs, 1H deut., NH); 6.95(d, J=8.5, 2H,アリール-H); 7.20(d, J=8.0, 2H,アリール-H)。
化合物17)：融点：52℃
元素分析 C12H17NO2に対する計算値：C, 69.56%; H, 8.21%; N, 6.76%。
分析値：C, 69.19%; H, 7.98%; N, 6.38%。1H-NMR(CDCl3)：1.70-1.90(m, 2H); 2.28(t, J=6.5, 2H); 2.80(t, J=7.0, 2H); 3.35(bs, 1H deut., OH); 3.40-3.70(m, 4H); 6.00(bs, 1H deut., NH); 7.10-7.40(m, 5H,アリール-H)。
化合物7)：融点：59-60℃
元素分析 C13H19NO2に対する計算値：C, 70.59%; H, 8.60%; N, 6.33%。
分析値：C, 70.19%; H, 8.25%; N, 6.01%。1H-NMR(CDCl3): 1.80-2.00(m, 2H); 2.20-2.40(m, 5H); 3.25(s, 3H); 3.40(t, J=6.0, 2H); 4.39(d, J=5.5, 2H); 6.10(bs, 1H deut., NH); 7.10-7.20(m, 4H,アリール-H)。
化合物8)：融点52℃
元素分析 C13H19NO4に対する計算値：C, 61.66%; H, 7.51%; N, 5.53%。
分析値：C, 61.5%; H, 7.25%; N, 5.16%。1H-NMR(CDCl3): 1.80-2.00(m, 2H); 2.40(t, J=7.0, 2H); 2.95(bs, 1H deut., NH); 3.60-3.75(m, 2H); 3.80(s, 6H); 4.35(d, J=5.5, 2H); 6.10(bs, 1H deut., NH); 6.30-6.50(m, 3H,アリール-H)。
化合物9)：融点：オイル
元素分析 C10H14N2O2に対する計算値：C, 61.85%; H, 7.22%; N, 14.43%。
分析値：C, 61.51%; H, 7.01%; N, 14.16%。1H-NMR(DMSO): 1.60-1.80(m, 2H); 2.20(t, J=8.0, 2H); 4.30(d, J=6.0, 2H); 4.50(bs, 1H deut., OH); 7.30-7.40(m, 1H, アリール-H); 7.60-7.70(m, 1H,アリール-H); 8.15-8.25(m, 3H,アリール-H + NH)。
化合物18)：融点：オイル
元素分析 C12H17NO2に対する計算値：C, 69.56%, H, 8.21%; N, 6.76%。
分析値：C, 69.51%; H, 8.01%; N, 6.26%。1H-NMR(CDCl3): 1.45(d, J=7.0, 3H); 1.70-1.90(m, 2H); 2.30(t, J=6.5, 2H); 2.80(bs, 1H deut., OH); 3.62(t, J=6.0, 2H); 5.00-5.20(m, 1H); 6.10(bs, 1H deut., NH); 7.20-7.40(m, 5H,アリール-H)。
化合物10)：融点：オイル
元素分析 C12H17NO2に対する計算値：C, 69.56%; H, 8.21%; N, 6.76%。
分析値：C, 68.11%; H, 7.98%; N, 6.37%。1H-NMR(CDCl3): 1.80-2.00(m, 2H); 2.31(t, J=7.0, 2H); 3.30(s, 3H); 3.41(t, J=6.0, 2H); 4.43(d, J=5.5, 2H); 6.10(bs, 1H deut., NH); 7.20-7.40(m, 5H,アリール-H)。
化合物11)：融点：67-68℃
元素分析 C12H16ClNO2に対する計算：C, 59.63%; H, 6.62%; N, 5.80%。
分析値：C, 59.31%; H, 6.38%; N, 5.57%。1H-NMR(CDCl3): 1.85-2.00(m, 2H); 2.35(t, J=7.0, 2H); 3.30(s, 3H); 3.42(t, J=6.0, 2H); 4.40(d, J=5.5,2H); 6.10(bs, 1H deut, NH); 7.20-7.40(m, 4H,アリール-H)。
化合物12)：融点：71-72℃
元素分析 C15H23NO2に対する計算値：C, 71.49%; H, 8.94%; N, 5.96%。
分析値：C, 71.19%; H, 8.64%; N, 5.56%。1H-NMR(CDCl3): 1.10(t, J=7.0, 3H); 1.78-1.81(m, 2H); 2.20-2.35(m, 2H); 3.30-3.50(m, 4H); 4.30(d, J=5.5, 2H); 6.10(bs, 1H deut., NH); 7.10-7.20(m, 4H,アリール-H)。
化合物13)：融点：39-40℃
元素分析 C14H21NO2に対する計算値：C, 72.29%; H, 9.24%; N, 5.62%。
分析値：C, 72.09%; H, 9.04%; N, 5.46%。1H-NMR(CDCl3): 0.85(t, J=7.0, 3H); 1.41-1.55(m, 2H); 1.86-1.96(m, 2H); 2.27-2.33(m, 3H); 3.31(t, J=7.0, 2H); 3.42(t, J=6.0, 2H); 4.36(d, J=5.5, 2H); 6.10(bs, 1H deut., NH); 7.08-7.18(m, 4H,アリール-H)。
化合物14)：融点：89℃
元素分析 C16H19NO2に対する計算値：C, 74.71%; H, 7.39%; N, 5.45%。
分析値：C, 74.52%; H, 7.08%; N, 5.26%。1H-NMR(CDCl3): 1.85-1.98(m, 2H); 2.30(t, J=7.0, 2H); 3.18(s, 3H); 3.37(t, J=6.0, 2H); 4.89(d, J=5.0, 2H); 5.97(bs, 1H deut., NH); 7.38-8.04(m, 7H,アリール-H)。
化合物15)：融点：73℃
元素分析 C13H16F3NO2に対する計算値：C, 56.72%; H, 5.82%; N, 5.09%。
分析値：C, 56.53%; H, 5.42%; N, 4.97%。1H-NMR(CDCl3): 1.87-2.00(m, 2H); 2.36(t, H=7.0, 2H); 3.30(s, 3H); 3.42(t, J=6.0, 2H); 4.50(d, J=6.0, 2H); 6.22(bs, 1H deut., NH); 7.39(d, J=8.0, 2H,アリール-H); 7.59(d, J=8.0, 2H,アリール-H)。
薬理学的試験
A)神経薬理学的特性
文献に記載されているデータのほとんどがラットを用いたものなので、本発明のアミドの神経薬理学的活性を評価するための試験はラットを用いて実施した。
それぞれの化合物を異なる用量レベルで腹腔内投与した。処理した動物を箱(50×50×30cm)に入れ、一定の時間毎にその行動を観察した。効果が発生した時間、その強度および持続時間を記録した。
アッセイをおこなった化合物[化合物3)、5)、7)、10)、11)、12)、13)、14)および15)]は、GHBと質的に類似した二相性の神経薬理学的特性を示し、比較的低用量では興奮作用を示し、より高用量では鎮静作用を示した。
ラットを溶媒のみで処理したコントロール群、およびラットに2mlの標準的な用量のGHBナトリウム塩(100mg/kg)を腹腔内投与した陽性コントロール群を体系的に用いて分子を評価した。GHBおよびアッセイしたアミドは50%DMSO-蒸留水混合物に溶かして投与した。
対照標準として使用された上記の薬物の用量は、より特定的な痙攀、いわゆる興奮の「バースト」を伴う一般的な興奮の開始を特徴とする典型的な興奮作用を起こした。一般的な興奮は、運動活動の増加、極端に鋭く痙攣性の動き、高い反応性およびふるえを特徴とするものであった。興奮の「バースト」は典型的で非常に認識しやすく、動物は争い、半狂乱で相互に追いかけ合った。「バースト」の回数、処理後の開始するまでの時間、その強度、処理した動物の一部に起こったか全体に起こったか、１回の「バースト」の持続時間を記録した。
より高用量の被検分子により生じた鎮静作用については、同様にして、開始の時間、鎮静の程度、集団の一部に生じたか全体に生じたか、効果の持続時間を評価した。
上記の記録に基づいて、被検化合物の薬理活性の特性は、GHBのそれと質的に類似していることが立証された。さらに、これらの化合物の相対的な効力を初めて示すことができ、作用持続期間が測定できた。
これらの予備的な好結果を利用して、ラットの運動活動に対する上記の化合物の効果を研究した。この実験により、被検化合物の有効な用量、効果の開始および持続時間を確認および特定して、被検化合物の有効性についてより客観的な評価を得ることができる。
これらの試験においても、ラットを２つの群、すなわち、溶媒で処理したラットのコントロール群、および同じ溶媒に溶かした300mg/kg/2mlのGHBナトリウム塩を腹腔内投与したラットからなる陽性コントロール群に分けた。
GHBは対照標準として体系的に使用した。GHBを上記の用量で投与した場合、その運動抑制作用は広範な変動範囲にわたっている。
結果
本明細書に化合物3)、4)、5)、6)、7)、8)、9)、10)、11)、12)、13)、14)および15)として示された誘導体のアッセイをおこなった。
A. 1)一般的な神経薬理学的特性
結果を以下の表に要約する。
表２ -用量100mg/kgのGHB（興奮作用を示す用量）と比較したGHBのベンジルアミド誘導体の一般的な神経薬理学的特性
化合物5)は、用量(100mg/kg)および作用持続時間の両方の点でGHB酸と実質的に一致した。
化合物3)、7)、10)、11)、12)、14)および15)はGHBよりも強力で、より低い用量(25-50mg/kg)で活性を示し、中でも、化合物7)、14)および15)はより長い作用持続時間を示した。
化合物7)、14)および15)は最も良い特性を示し、GHBと比較して、これらはより少ない用量で、実質的で典型的な興奮作用を起こし、より長い作用持続時間（GHBが１時間であるのに対しておよそ２時間30分から３時間30分）を示した。
A. 2)ラットの運動活動に対する効果
表３ -用量300mg/kgのGHB（鎮静作用を示す用量）と比較したGHBのベンジルアミド誘導体による運動活動に対する効果
以下の表に投与後30分についてのデータを示す。GHBに対する運動活動の減少パーセントを示す。
驚くべきことに、これまでに得られた結果は、アッセイしたすべてのアミドの活性が質的にGHBに匹敵し量的に満足のいくものであることを示している。化合物5)、7)、10)、11)、14)および15)により得られた結果を比較して推論されるように、ベンジルアミド誘導体の効力は、ヒドロキシル基上および芳香環上の置換基の存在によって増加する。しかし、ヒドロキシル基上の脂肪族鎖を延長してメチルからより長い同属体に変えても、活性はそれ以上増加しない[化合物12)および13)参照]。
これまでに得られた結果に基づくと、化合物7)、14)および15)は、GHBよりも優れた効力と作用持続時間という特性を有する。
B.サルジニアアルコール嗜好ラットのアルコール摂取に対する一般式(I)の化合物の効果
前記の実験の結果に基づいて、GHBと類似した二相特性を有し、同用量[get-57]または通常のGHB用量(300mg/kg、腹腔内投与)よりも高い用量で処理した後にラットの運動活動を顕著に減少させる鎮静効果をもたらすことができる、４つのGHBベンジルアミド誘導体を選択することが可能であった。
その４つの化合物は以下の通りである。
化合物5)
化合物7)
化合物14)
化合物15)
この研究には、個々に仕切をして明暗を逆転したサイクルの条件（明：21-9）に置いた、6-9か月齢の系統sP（自然発生的なアルコール摂取に関して選択された）の雄ラットを用いた。
ラットは10% v/vのアルコール溶液と水とを選択することができ、この自由に選択できる状態は、午前９時から午後１時までの４時間に限られた。残りの20時間は水と餌のみを欲しいときに摂取することができるようにして、アルコールと水の摂取量を瓶を与えた後、15、30、60、90、120、180、240分の一定の時間に記録した。被検化合物は瓶を与える15分前に腹腔内投与した。コントロール群には被検化合物を溶かすために用いた媒体のみを同じ注入容量で腹腔内投与した。
集めたデータをスチューデントのＴ検定を用いて統計的に分析し、３つの分子、[get-57]、[get-63]、[get-73]について、用量と持続時間の両方に関して、図1B、1Cおよび2に記載し、GHBについて得られた結果（図1A）と比較した。
一般式(I)の化合物を用いて得られた結果はGHBを用いて得られた結果よりも明らかに良いものであった。
Claims (31)
- 薬物常用およびアルコール中毒の治療用の医薬の製造における一般式(I)のγ−ヒドロキシ酪酸(GHB)のアミドの使用。
〔式中、
R1は、単環系または多環系芳香族基で、環内に5〜7個の原子を有する1以上の芳香族炭素環もしくは芳香族複素環、またはこれらの組合せを含み、上記環はC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、アミノ、C1-C8モノまたはジアルキルアミノ基、およびハロゲンからなる群から選択される1以上の基により置換されていてもよく、また、上記C1-C8アルキルおよびC1-C8アルコキシ基は1以上の二重結合もしくは三重結合、または1以上のハロゲン基を含むかこれらにより置換されていてもよく；
R2は、H；直鎖または分枝C1-C6アルキル；1以上の二重結合もしくは三重結合、または1以上の芳香族基により置換された直鎖または分枝C1-C6アルキルからなる群から選択され；
Qは、Hおよび1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキルからなる群から選択され；
nは、1〜4の整数であり；
T1およびT2は、それぞれHおよび1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基からなる群から選択される〕 - 上記アミドがアルコール中毒患者の自発的なエチルアルコール摂取の抑制および禁断症状の治療に有用である、請求項１記載の使用。
- 上記アミドが依存性薬物の禁断による痙攣性発作の治療に有用である、請求項１記載の使用。
- 上記薬物がヘロイン、モルヒネ、コカインおよび精神活性薬である、請求項３記載の使用。
- R1がアルキルであるとき、それは1〜6個の炭素原子を有し；R2が1以上の芳香族基で置換されたアルキルであるとき、それは1〜3個のフェニル基で置換されたC1-C3アルキルである、請求項１記載の使用。
- 一般式(I)のアミドは、QがH、T1=T2=H、nが1であって、一般式(I)A：
R2O-(CH2)3-CO-NH-CH2-R1 (I)A
によって表され、R1およびR2は上記で定義した通りのものである、請求項１記載の使用。 - 薬物常用およびアルコール中毒の治療用の医薬の製造における一般式(I)のγ−ヒドロキシ酪酸(GHB)のアミドの使用。
〔式中、
R1は、フェニルまたは環内に5または6個の原子を有し、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する芳香族複素環基で、別のフェニル基または別の芳香族複素環で置換されていても、これらと縮合していてもよく、それぞれのフェニル基または複素環は上記でR1について定義した通りの1〜3個の置換基で置換されていてもよく、R2は、H、直鎖または分枝C1-C6アルキル、直鎖または分枝C1-C6アルキルカルボニル、および1〜3個のフェニル基で置換されたC1-C3アルキルからなる群から選択されるものであり、Qは、Hおよび1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキルからなる群から選択され；
nは、1〜4の整数であり；
T1およびT2は、それぞれHおよび1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基からなる群から選択される〕 - R1が、フェニルまたはC1-C3アルキル、アミノ、C1-C3モノもしくはジアルキルアミノ基、C1-C3トリハロアルキルおよびハロゲンから選択される少なくとも一つの基によって置換されたフェニルであり、R2が、HまたはC1-C3アルキルである、請求項１記載の使用。
- R2がC1-C2アルキルであるか、または-CH2Ph、-CH(Ph)2、-C(Ph)3で、Phがフェニルを表すものから選択されるものである、請求項１および５のいずれか１項記載の使用。
- R2がメチルである、請求項８記載の使用。
- R1がC1-C3アルキルおよびハロゲンから選択される置換基によりパラ位で置換されたフェニルである、請求項８記載の使用。
- 上記の置換基がC1-C3アルキルである、請求項１１記載の使用。
- 上記のアミドが下記の一般式(I)の化合物から選択される、請求項１記載の使用。
化合物1)、式中、Q=H、T1=T2=H、n=1、R1=フェニル、R2=H；
化合物2)、式中、Q=H、T1=T2=H、n=1、R1=エチル、R2=H；
化合物3)、式中、Q=H、T1=T2=H、n=1、R1=4-アミノフェニル、R2=H；
化合物4)、式中、Q=H、T1=T2=H、n=1、R1=4-クロロフェニル、R2=H；
化合物5)、式中、Q=H、T1=T2=H、n=1、R1=4-メチルフェニル、R2=H；
化合物6)、式中、Q=H、T1=T2=H、n=1、R1=4-メトキシフェニル、R2=H；
化合物7)、式中、Q=H、T1=T2=H、n=1、R1=4-メチルフェニル、R2=CH3；
化合物8)、式中、Q=H、T1=T2=H、n=1、R1=3,5-ジメトキシフェニル、R2=H；
化合物9)、式中、Q=H、T1=T2=H、n=1、R1=3-ピリジル、R2=H；
化合物10)、式中、Q=H、T1=T2=H、n=1、R1=フェニル、R2=CH3；
化合物11)、式中、Q=H、T1=T2=H、n=1、R1=4-クロロフェニル、R2=CH3；
化合物12)、式中、Q=H、T1=T2=H、n=1、R1=4-メチルフェニル、R2=CH3CH2-；
化合物13)、式中、Q=H、T1=T2=H、n=1、R1=4-メチルフェニル、R2=CH3CH2CH2-；
化合物14)、式中、Q=H、T1=T2=H、n=1、R1=1-ナフチル、R2=CH3；
化合物15)、式中、Q=H、T1=T2=H、n=1、R1=4-CF3-フェニル、R2=CH3；
化合物16)、式中、Q=CH3、T1=T2=H、n=1、R1=フェニル、R2=H；
化合物17)、式中、Q=H、T1=T2=H、n=2、R1=フェニル、R2=H；
化合物18)、式中、Q=H、T1=H、T2=CH3、n=1、R1=フェニル、R2=H；
化合物19)、式中、Q=H、T1=T2=H、n=1、R1=4-アミノフェニル、R2=CH3。 - アミドが化合物5)、7)、14)および15)から選択される、請求項１３記載の使用。
- アミドが化合物5)、7)または化合物15)である、請求項１３記載の使用。
- アミドが化合物15)である、請求項１３記載の使用。
- 治療に有効な量の少なくとも一種の一般式(I)のアミドを、1以上の製薬上許容される賦形剤および／または希釈剤と共に含有する、薬物常用およびアルコール中毒の治療用の医薬組成物。
〔式中、
R1は、単環系または多環系芳香族基で、環内に5〜7個の原子を有する1以上の芳香族炭素環もしくは芳香族複素環、またはこれらの組合せを含み、上記環はC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、アミノ、C1-C8モノまたはジアルキルアミノ基、およびハロゲンからなる群から選択される1以上の基により置換されていてもよく、また、上記C1-C8アルキルおよびC1-C8アルコキシ基は1以上の二重結合もしくは三重結合、または1以上のハロゲン基を含むかこれらにより置換されていてもよく；R2は、直鎖もしくは分枝アルキル、1以上の二重結合もしくは三重結合、または1以上の芳香族基により置換されたアルキルからなる群から選択され；Qは、Hおよび1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキルからなる群から選択され；nは、1〜4の整数であり；T1およびT2は、それぞれHおよび1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基からなる群から選択される〕 - 一般式(I)のアミドにおいて、QがH、T1=T2=H、n=1、R1がフェニルまたは、C1-C8アルキル基、1〜3個のハロ基で置換されたC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ基、アミノ基、C1-C8モノもしくはジアルキルアミノ基、またはハロゲンにより置換されたフェニルであって、組成物が粉末もしくは顆粒の剤形として、または液体の剤形として製剤化される場合に、上記組成物が、最終組成物に対して重量または体積で12.5〜50%のアミドの濃度を有する、請求項１７記載の医薬組成物。
- 上記の濃度が、重量または体積で25%よりも高い、請求項１８記載の組成物。
- アミドが、
a)一般式(I)のアミドであって、式中、R1、Q、T1、T2およびnが上記で定義した通りであり、R2が直鎖または分枝アルキル、1以上の二重結合または三重結合あるいは1以上の芳香族基によって置換された直鎖または分枝アルキルからなる群から選択されるもの；
b)一般式(I)のアミドであって、式中、R1が芳香族複素環、Q、T1、T2およびnが上記で定義した通りであり、R2が上記で定義したもののうち芳香族基で置換されていないもの；
c)一般式(I)のアミドであって、式中、QがC1-C6アルキルであり、R1、R2、T1、T2およびnが上記で一般式(I)について定義した通りであるもの、
からなる群から選択されるものである、請求項１８記載の医薬組成物。 - 有効成分として一般式(I)のγ−ヒドロキシ酪酸のアミドを、1以上の製薬上許容される賦形剤および／または希釈剤と共に含有する医薬組成物。
〔式中、
R1は、環内に5または6個の原子を有し、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する芳香族複素環であり、フェニル基または別の複素環で置換されていても、これらと縮合していてもよく、それぞれの芳香族複素環はC 1 -C 8 アルキル、C 1 -C 8 アルコキシおよび1以上のハロ基またはハロゲンにより置換されたC 1 -C 8 アルキルから選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよく、R2=H、Qは、Hおよび1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキルからなる群から選択され、nは1〜4の整数であり；T1およびT2は、それぞれHおよび1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基からなる群から選択される〕 - グループa)のアミドが、下記の一般式(I)の化合物：
化合物5)、式中、Q=H、T1=T2=H、n=1、R1=4-メチルフェニル、R2=H；
化合物7)、式中、Q=H、T1=T2=H、n=1、R1=4-メチルフェニル、R2=CH3；
化合物10)、式中、Q=H、T1=T2=H、n=1、R1=フェニル、R2=CH3；
化合物11)、式中、Q=H、T1=T2=H、n=1、R1=4-クロロフェニル、R2=CH3；
化合物12)、式中、Q=H、T1=T2=H、n=1、R1=4-メチルフェニル、R2=CH3CH2-；
化合物13)、式中、Q=H、T1=T2=H、n=1、R1=4-メチルフェニル、R2=CH3CH2CH2-；
化合物14)、式中、Q=H、T1=T2=H、n=1、R1=1-ナフチル、R2=CH3；
化合物15)、式中、Q=H、T1=T2=H、n=1、R1=4-CF3-フェニル、R2=CH3、
から選択され、
グループb)のアミドが、一般式(I)において、Q=H、T1=T2=H、n=1、R1=3-ピリジル、R2=Hである化合物9)であり、
グループc)のアミドが、一般式(I)において、Q=CH3、T1=T2=H、n=1、R1=フェニル、R2=Hである化合物16)である、請求項２０記載の医薬組成物。 - アミドが化合物5)、7)、14)および化合物15)から選択される、請求項２２記載の組成物。
- 経口または非経口の経路によって投与される、請求項１７〜２３のいずれか１項記載の組成物。
- 下記の一般式(I)の化合物から選択されるアミド。
化合物7)、式中、Q=H、T1=T2=H、n=1、R1=4-メチルフェニル、R2=CH3；
化合物8)、式中、Q=H、T1=T2=H、n=1、R1=3,5-ジメトキシフェニル、R2=H；
化合物9)、式中、Q=H、T1=T2=H、n=1、R1=3-ピリジル、R2=H；
化合物10)、式中、Q=H、T1=T2=H、n=1、R1=フェニル、R2=CH3；
化合物11)、式中、Q=H、T1=T2=H、n=1、R1=4-クロロフェニル、R2=CH3；
化合物12)、式中、Q=H、T1=T2=H、n=1、R1=4-メチルフェニル、R2=CH3CH2-；
化合物13)、式中、Q=H、T1=T2=H、n=1、R1=4-メチルフェニル、R2=CH3CH2CH2-；
化合物14)、式中、Q=H、T1=T2=H、n=1、R1=1-ナフチル、R2=CH3；
化合物15)、式中、Q=H、T1=T2=H、n=1、R1=4-CF3-フェニル、R2=CH3；
化合物16)、式中、Q=CH3、T1=T2=H、n=1、R1=フェニル、R2=H。 - 化合物7)および化合物14)から選択される、請求項２５記載のアミド。
- 請求項１記載の一般式(I)のアミドの合成方法であって、
(式中、R2はアルキルで、他の置換基は請求項１で定義した通りである)
a)γ-ブチロラクトンを、一般式(III)のアルコールで、
R2OH (III)
(式中、R2はアルキルである)
一般式(IV)のオルトギ酸エステルの存在下、
H-C(OR2)3 (IV)
(式中、R2は上記で一般式(III)のアルコールについて定義した通りである)
および酸触媒の存在下に処理して、一般式(V)のエステルを製造し、
R2O-(CH2)3-COOR2 (V)
(式中、R2は上記で一般式(III)のアルコールについて定義した通りである)
そして、
b)a)で得られた一般式(V)のエステルを一般式(VI)のアミンで、
(式中、R1、Q、T1、T2およびnは上記で一般式(I)について定義した通りである)
ハロゲン化アンモニウムの存在下に処理する工程を含んでなる、前記合成方法。 - R2がC1-C3アルキルである、請求項２７記載の方法。
- 工程a)において、オルトギ酸エステルをγ−ブチロラクトン1molあたり1.5〜2molの量で用い、一般式(III)のアルコールを溶媒とし、酸触媒がγ-ブチロラクトンに対して0.05〜0.5当量の無機酸からなり、反応温度が30℃〜100℃の範囲であり；工程b)は、溶媒を用いずに、100℃〜200℃の温度範囲で、大気圧から自然発生的な圧力(ボンベ中で反応をおこなう結果生じる)までの圧力の範囲で、基質に対して0.01〜0.1当量の範囲の量のハロゲン化アンモニウムを加えて反応を行う、請求項２７記載の方法。
- 工程a)は、0.1当量の硫酸からなる触媒の存在下、+50℃〜+80℃の範囲の温度で実施し：工程b)において、触媒はNH4Clで、160℃〜170℃の温度で、反応をボンベ中で行う、請求項２７記載の方法。
- 一般式(I)Bのアミドの合成方法であって、
(式中、R1は芳香族複素環であり、Q、T1、T2およびnは請求項１で一般式(I)について定義した通りである)
γ-ブチロラクトンと一般式(II)の対応するアミンとを、
(式中、R1、Q、T1、T2およびnは上記で定義した通りである)
100℃〜200℃の範囲の温度で、大気圧下で溶媒を用いずに等モル量の試薬を接触させることにより反応させる、前記合成方法。
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