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JP4242286B2 - シクロオキシゲナーゼ−２の阻害剤として選択性の優れたジアリール１，２，４−トリアゾール誘導体 - Google Patents

シクロオキシゲナーゼ−２の阻害剤として選択性の優れたジアリール１，２，４−トリアゾール誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、シクロオキシゲナーゼ-2の阻害剤として選択性の優れたジアリール1,2,4-トリアゾール誘導体に関する。
非ステロイド性抗炎症剤の大部分は、シクロオキシゲナーゼ又はプロスタグランジンG/Hシンターゼと呼ばれる酵素の活性の阻害を通じて、抗炎症、鎮痛、解熱作用等の作用をし、且つ、ホルモンにより生じる子宮収縮を阻害し、いくつかの種類の癌における細胞増殖を阻害する。最初は、牛から発見された構成的酵素のシクロオキシゲナーゼ-1のみが知られていたが、最近、誘発性のシクロオキシゲナーゼ-2が明らかになった。シクロオキシゲナーゼ-2は、シクロオキシゲナーゼ-1とは明らかに異なり、マイトゲン、内毒素、ホルモン、成長因子及びサイトカインなどにより容易に誘発される。
プロスタグランジンは、種々の病理学的及び生理学的役割を果たすが、構成的酵素のシクロオキシゲナーゼ-1は、基本的な内因性プロスタグランジンの分泌に関与し、胃腸の状態維持及び腎臓の血液循環など、生理学的側面において重要な役割を果たす。反面、シクロオキシゲナーゼ-2は、炎症因子、ホルモン、成長因子及びサイトカインなどにより誘導され、よって、プロスタグランジンの病理学的効果に重要な役割を果たす。そのため、シクロオキシゲナーゼ-2に選択的な阻害剤は、既存の非ステロイド剤等の抗炎症剤に比べ、作用メカニズムによる副作用がないことが予想され、抗炎症、鎮痛、解熱作用等の働きをすることが予想され、且つ、ホルモンにより生じる子宮収縮の阻害と、いくつかの種類の癌における細胞増殖を阻害することが予想される。特に、胃腸毒性、腎臓毒性などの副作用が少ないことが予想される。また、収縮性プロスタノイド（prostanoid）の合成を防止して、プロスタノイドにより誘導される平滑筋の収縮を阻害することが予想され、よって、早産、月経不順、喘息及び好酸球に関わる数種の疾病の治療に有用である可能性がある。他にも、骨粗鬆症、緑内障及び痴呆の治療にも広く有用である可能性があり、これは多数の文献に開示されており、特にシクロオキシゲナーゼ-2の選択的な阻害剤の有用性については、文献（参照：John Vane, “Towards a better aspirin”, Nature, Vol.367, pp215-216, 1994（非特許文献１）; Bruno Battistini, Regina Botting及びY. S. Bakhle, “COX-1 and COX-2: Toward the Development of More Selective NSAIDs”, Drug News and Perspectives,Vol.7, pp501-512, 1994（非特許文献２）; David B. Reitz及びKaren Seibert, “Selective Cyclooxygenase Inhibitors”, Annual Reports in Medicinal Chemistry, James A. Bristol, Editor, Vol.30, pp179-188, 1995（非特許文献３））に詳しく記載されている。
シクロオキシゲナーゼ-2に選択的に作用する阻害剤は、非常に多様な構造的形態をとっていると報告されている。そのうち、最も一般的に研究され、多数の候補物質の設計に活用された構造は、ジアリールへテロサイクル構造（diaryl heterocycle structure）、即ち、トリサイクリックシステムであって、該構造は、一つのフェニル基にスルホンアミド又はメチルスルホン基が必須的に存在する。このような構造の出発物質は、Dup697（Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters, Vol.5, No.18, p2123, 1995（非特許文献４））であり、その後、これの誘導体としてピラゾール構造を有するSC-58635（Journal of Medicinal Chemistry, Vol.40, p1347, 1997（非特許文献５））、フラノン構造（furanone structure）を有するMK-966（WO 95/00501（特許文献１））などが発表された。
WO 95/00501 John Vane, "Towards a better aspirin" Nature, Vol.367, pp215-216, 1994 Bruno Battistini, Regina Botting及びY. S. Bakhle, "COX-1 and COX-2: Toward the Development of More Selective NSAIDs" Drug News and Perspectives, Vol.7, pp501-512, 1994 David B. Reitz及びKaren Seibert, "Selective Cyclooxygenase Inhibitors", Annual Reports in Medicinal Chemistry, James A. Bristol, Editor, Vol.30, pp179-188, 1995 Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 5, No.18, p2123, 1995 Journal of Medicinal Chemistry, Vol.40, p1347, 1997
このような技術的背景下で、本発明の発明者らはシクロオキシゲナーゼ-2の阻害剤として選択性の優れた新規化合物を開発しようと持続的に研究を行い、その結果、従来の化合物の特徴的構造である、スルホンアミドフェニル又はメチルスルホニルフェニル構造を含む式1のジアリール1,2,4-トリアゾール誘導体がこのような目的を満たすことを発見し、本発明を完成するに至った。
従って、本発明は、式1のジアリール1,2,4-トリアゾール誘導体、及びその薬学的に許容される塩を提供することを目的とする。
以下、本発明をより具体的に説明する。
本発明は、下記式1のジアリール1,2,4-トリアゾール誘導体、及びその薬学的に許容される塩に関する。
Figure 0004242286
 前記式において、R1、R2、R3、R4及びR5は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ハロゲンにより置換された若しくは非置換のC1-C3-アルキル、NO2、NH2、OH、OMe、CO2H又はCNを示し、Aは、CH3又はNH2を示し、Wは、CH又はNを示す。
また、本発明による化合物は、薬学的に許容される塩の形態として存在することもできる。ここで、薬学的に許容される塩とは、有機塩及び無機塩を含む薬学的に許容される非毒性塩を意味する。無機塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を含み、このうち、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムが好ましい。有機塩は、1級、2級又は3級アミン、天然に存在する置換されたアミン、サイクリックアミン、塩基性イオン交換樹脂を通して調製された修飾された塩を含む。より好ましくは、有機塩は、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コーリン、N,N-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、N-メチルグルカミン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラプアミン（hydrapamine）、N-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン、N-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどから選択されることができる。
また、本発明による化合物が塩基性であれば、有機酸及び無機酸を含む薬学的に許容される非毒性酸の塩の形態であることもできる。好ましくは、好ましくは、酸は、酢酸、アジピン酸、アスパラギン酸、1,5-ナフタレンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンポスルホン酸（camposulfonic acid）、クエン酸、1,2-エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸（ethylendiaminetetraacetic acid）、フマル酸、グルコヘプタオン酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、塩酸、イクエチオン酸（icethionic acid）、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸（manderic acid）、メタンスルホン酸、ムス酸（music acid）、2-ナフタレンジスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パルン酸（parnoic acid）、パントテン酸、リン酸、ピバル酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデカン酸、10-ウンデセン酸（10-undecenoic acid）などから、より好ましくは、コハク酸 、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、リン酸、硫酸、酒石酸などから選択されることができる。
シクロオキシゲナーゼ-2に対する選択的な阻害活性を示す式1の本発明の化合物のうち好ましいものは、R1、R2、R3、R4及びR5がそれぞれ独立して水素、ハロゲン、CH3又はOCH3を示し、AはCH3又はNH2を示し、WはCH又はNを示す化合物である。
本発明の好ましい実施態様として、式1の化合物中、代表的な化合物としては次のようなものを挙げることができる。
4-(3-メチル-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-ベンゼンスルホンアミド；
4-[5-(4-フルオロ-フェニル)-3-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-ベンゼンスルホンアミド；
4-[5-(4-クロロ-フェニル)-3-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-ベンゼンスルホンアミド；
4-[5-(4-ブロモ-フェニル)-3-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-ベンゼンスルホンアミド；
4-(3-メチル-5-p-トリル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-ベンゼンスルホンアミド；
4-[5-(4-メトキシ-フェニル)-3-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-ベンゼンスルホンアミド；
4-[5-(3-フルオロ-フェニル)-3-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-ベンゼンスルホンアミド；
4-[5-(3-クロロ-フェニル)-3-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-ベンゼンスルホンアミド；
4-[5-(3-ブロモ-フェニル)-3-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-ベンゼンスルホンアミド；
4-[5-(3-メトキシ-フェニル)-3-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-ベンゼンスルホンアミド；
4-[5-(2-メトキシ-フェニル)-3-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-ベンゼンスルホンアミド；
4-[5-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-ベンゼンスルホンアミド；
4-[5-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-3-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-ベンゼンスルホンアミド；
6-(3-メチル-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-ピリジン-3-スルホン酸アミド；
6-[5-(4-フルオロ-フェニル)-3-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-ピリジン-3-スルホン酸アミド；
6-[5-(4-クロロ-フェニル)-3-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-ピリジン-3-スルホン酸アミド；
6-[5-(4-ブロモ-フェニル)-3-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-ピリジン-3-スルホン酸アミド；
6-(3-メチル-5-p-トリル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-ピリジン-3-スルホン酸アミド；
6-[5-(4-メトキシ-フェニル)-3-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-ピリジン-3-スルホン酸アミド；
6-[5-(3-フルオロ-フェニル)-3-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-ピリジン-3-スルホン酸アミド；
6-[5-(3-クロロ-フェニル)-3-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-ピリジン-3-スルホン酸アミド；
6-[5-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-3-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-ピリジン-3-スルホン酸アミド；
1-(4-メタンスルホニル-フェニル)-3-メチル-5-フェニル-1H-[1,2,4]トリアゾール；
5-(4-フルオロ-フェニル)-1-(4-メタンスルホニル-フェニル)-3-メチル-1H-[1,2,4]トリアゾール；
5-(4-クロロ-フェニル)-1-(4-メタンスルホニル-フェニル)-3-メチル-1H-[1,2,4]トリアゾール；
5-(4-ブロモ-フェニル)-1-(4-メタンスルホニル-フェニル)-3-メチル-1H-[1,2,4]トリアゾール；及び
2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-3-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-5-メタンスルホニル-ピリジン。
一方、本発明による式1の化合物は、次に説明するような方法により調製することができる。しかしながら、本発明の化合物の調製方法、例えば、反応溶媒、塩基、反応物質の使用量のような反応条件は、次に説明されるものに限定されることなく、本明細書に記載されるか、当該技術分野の公知文献に開示された多様な合成方法を任意に組み合わせて利用することで容易に調製することができ、このような組み合わせは、本発明の属する技術分野における当業者に汎用化された通常の技術である。
本発明による式1の化合物は、下記反応式1に示すように調製することができる。
Figure 0004242286
 前記式において、R1、R2、R3、R4、R5、W及びAは、前記の定義と同様であり、nは、0又は2を示す。
前記反応式1をみると、出発物質のベンゾイルハライド又はベンゾイルハライド誘導体から2段階で合成することができることを確認できる。
以下、前記方法の反応式1による本発明の化合物の合成について詳細に説明する。
第１の段階において、エチルアセテートイミデート(ethylacetimidate)又はその塩と、ベンゾイルハライド又はベンゾイルハライド誘導体との反応は、特徴的には塩基存在下で行われる。具体的に、反応は、ジクロロメタンを使用して常温で行い、使用可能な有機塩基としては、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、イミダゾールなどを挙げることができ、無機塩基としては、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどを挙げることができ、この中でもトリエチルアミンが最も好ましい。
第２の段階であるトリアゾールの形成反応は、ジクロロメタンとメタノールとの混合溶媒を使用して常温で、第１段階から得られた物質とヒドラジン化合物を反応させることによって行う。使用されるヒドラジン化合物が塩の形態である場合は、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、イミダゾールなどの塩基存在下で反応を行う。特に、第２の段階の合成において使用されるヒドラジン化合物がn=2の物質である場合は、別途の酸化反応は必要ではないが、使用されるヒドラジン化合物がn=0の物質である場合は、最後に酸化反応を行わなければならない。
以上使用されたヒドラジンは、それぞれ4-メチルスルファニルフェニルヒドラジン塩酸塩、4-ヒドラジノベンゼンスルホンアミド塩酸塩、6-ヒドラジノピリジン-3-スルホン酸アミド、5-メタンスルホニルピリジン-2-イルヒドラジンからなる群から選択される。このうち、4-メチルスルファニルフェニルヒドラジン塩酸塩（Tetrahedron Letters、vol.28、No.42、p4933、1987）及び6-ヒドラジノピリジン-3-ベンゼンスルホン酸アミド（USP 4,204,870）は公知の方法により合成して使用し、5-メタンスルホニルピリジン-2-イルヒドラジンは公知の方法（The Journal of Organic Chemistry、vol.56、No.16、p4974、1991）を応用して合成して使用した。
スルホンアミドやメチルスルホンを形成する酸化反応は、ジクロロメタン中で酸化剤を使用して行うが、使用される酸化剤は、MMPP（モノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物（Magnesium monoperoxyphthalate hexahydrate））、MCPBA（m-クロロペルオキシ安息香酸（m-Chloroperoxybenzoic acid））、Oxone（ペルオキシ一硫酸カリウム（Potassium peroxymonosulfate））などを使用することができ、その中でより好ましいものはMMPPである。
反応が完結した後、生成物は、通常の後処理方法、例えば、クロマトグラフィー、再結晶化などの方法により分離及び精製することができる。
本発明による式1の化合物は、シクロオキシゲナーゼ-2に対する選択的阻害活性を有しているため、この酵素の阻害剤として有用に使用することができる。シクロオキシゲナーゼ-2に選択的阻害活性を有する式1の化合物は、従来の非ステロイド性抗炎症剤の代用薬として使用することができ、特に、既存の非ステロイド性抗炎症剤の副作用が改善された代用薬物として、消化性潰瘍、胃炎、部分的な腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、胃腸内出血、低プロトロンビン血症などを患っている患者に有用で、さらには骨関節炎、リウマチ性関節炎などの炎症疾患に対する治療剤としても有用であることが期待される。
本発明の化合物は、臨床的な目的に応じて、単回投与用量又は分割投与用量で投与することができ、患者に対する個別の用量水準は、使用される化合物の種類、体重、性、健康状態、食餌、投与時間、投与方法、排泄率、薬剤組成及び疾患の重症度によって変化しうる。本発明の化合物は、目的によって、経口用、局所用、腸管外用（皮下、静脈及び筋肉注射又は注入）、吸入用又は直腸用製剤として投与することができる。これらの製剤に剤型化する場合、使用可能な担体の種類や調製方法などは、当該技術分野において公知の通常の技術から適宜選択することができる。
本発明の化合物を臨床的に投与して目的とする効果を得ようとするために、式1の活性化合物は、公知の他の治療剤から選択された1種以上の成分と同時に投与することができる。
しかしながら、シクロオキシゲナーゼ-2の選択的阻害効果を目的とする本発明による化合物含有製剤は、前述したものに制限されることなく、酵素阻害に有用な製剤であればどのようなものでも、本発明に含まれる。
発明を実施するための態様
以下、本発明を下記の参考例及び実施例によってより具体的に説明する。しかしながら、これらの参考例及び実施例は、本発明の理解を助ける目的だけで、いかなる意味においても本発明の範囲がこれらにより制限されることはない。
<参考例１> N-(1-エトキシ-エチリデン)-ベンズアミドの調製
エチルアセトアミデート塩酸塩（ethylacetamidate hydrochloride）1.0g（8.09mmol）をジクロロメタン40ml中に常温で溶解させた後、トリエチルアミン1.08ml（16.99mmol）を滴加した。反応液を常温で30分間攪拌した後、反応液の温度を0℃に下げ、ベンゾイルクロライド1.03g（7.35mmol）を10分間で徐々に滴加した。反応液を常温で4時間攪拌した。反応が終了した後、反応液を水と飽和塩水でそれぞれ1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過した。減圧濾過により得られた反応物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル/ノルマルヘキサン=2/8）で精製して液体相の標題化合物1.20g（収率86%）を得た。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25(t，3H，J=7.1Hz)，1.96(s，3H)，4.20(q，2H，J=7.1Hz)，7.32-7.38(m，2H)，7.43-7.46(m，1H)，7.90-7.95(m、2H)
<参考例２> N-(1-エトキシ-エチリデン)-4-メチル-ベンズアミドの調製
ベンゾイルクロライドの代りにp-トリルクロライド1.14g（7.35mmol）を使用する点を除いては、参考例１と同様の方法により反応させて、液体相の標題化合物1.23g（収率81%）を得た。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25(t，3H，J=7.1Hz)，1.96(s，3H)，2.40(s，3H)，4.20(q，2H，J=7.1Hz)，7.28-7.33(m，2H)，7.90-7.95(m，2H)
<参考例３> N-(1-エトキシ-エチリデン)-4-メトキシ-ベンズアミドの調製
ベンゾイルクロライドの代りにp-クロロアニソール（chloroanisole）1.25g（7.35mmol）を使用する点を除いては、参考例１と同様の方法により反応させて、液体相の標題化合物1.28g（収率79%）を得た。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25(t，3H，J=7.1Hz)，1.96(s，3H)，3.79(s，3H)，4.20(q，2H，J=7.1Hz)，7.28-7.33(m，2H)，7.90-7.95(m，2H)
<参考例４> N-(1-エトキシ-エチリデン)-4-フルオロ-ベンズアミドの調製
ベンゾイルクロライドの代りに4-フルオロベンゾイルクロライド1.17g（7.35mmol）を使用する点を除いては、参考例１と同様の方法により反応させて、液体相の標題化合物1.17g（収率76%）を得た。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25(t，3H，J=7.1Hz)，1.96(s，3H)，4.20(q，2H，J=7.1Hz)，7.28-7.33(m，2H)，7.90-7.95(m，2H)
<参考例５> N-(1-エトキシ-エチリデン)-4-クロロ-ベンズアミドの調製
ベンゾイルクロライドの代りに4-クロロベンゾイルクロライド1.29g（7.35mmol）を使用する点を除いては、参考例１と同様の方法により反応させて、液体相の標題化合物1.43g（収率86%）を得た。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25(t，3H，J=7.1Hz)，1.96(s，3H)，4.20(q，2H，J=7.1Hz)，7.29(dd，2H，J1=4.4Hz，J2=2.4Hz)，7.91(dd，2H，J1=4.0Hz，J2=2.4Hz)
<参考例６> N-(1-エトキシ-エチリデン)-4-ブロモ-ベンズアミドの調製
ベンゾイルクロライドの代りに4-ブロモベンゾイルクロライド1.61g（7.35mmol）を使用する点を除いては、参考例１と同様の方法により反応させて、液体相の標題化合物1.62g（収率82%）を得た。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25(t，3H，J=7.1Hz)，1.96(s，3H)，4.20(q，2H，J=7.1Hz)，7.29(dd，2H，J1=4.4Hz，J2=2.4Hz)，7.91(dd，2H，J1=4.0Hz，J2=2.4Hz)
<参考例７> N-(1-エトキシ-エチリデン)-3-フルオロ-ベンズアミドの調製
ベンゾイルクロライドの代りに3-フルオロベンゾイルクロライド1.17g（7.35mmol）を使用する点を除いては、参考例１と同様の方法により反応させて、液体相の標題化合物1.28g（収率83%）を得た。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25(t，3H，J=7.1Hz)，1.96(s，3H)，4.20(q，2H， J=7.1Hz)，7.22-7.27(m，1H)，7.38-7.44(m，1H)，7.68-7.72(m，1H)，7.79-7.83(m，1H)
<参考例８> N-(1-エトキシ-エチリデン)-3-クロロ-ベンズアミドの調製
ベンゾイルクロライドの代りに3-クロロベンゾイルクロライド1.29g（7.35mmol）を使用する点を除いては、参考例１と同様の方法により反応させて、液体相の標題化合物1.41g（収率85%）を得た。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25(t，3H，J=7.1Hz)，1.96(s，3H)，4.20(q，2H，J=7.1Hz)，7.15-7.31(m，2H)，7.75-7.85(m，2H)
<参考例９> N-(1-エトキシ-エチリデン)-3-ブロモ-ベンズアミドの調製
ベンゾイルクロライドの代りに3-ブロモベンゾイルクロライド1.61g（7.35mmol）を使用する点を除いては、参考例１と同様の方法により反応させて、液体相の標題化合物1.57g（収率79%）を得た。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ1.25(t，3H，J=7.1Hz)，1.96(s，3H)，4.20(q，2H，J=7.1Hz)，7.13-7.17(m，1H)，7.30-7.32(m，1H)，7.74-7.76(m，1H)，7.83-7.87(m，1H)
<参考例１０> N-(1-エトキシ-エチリデン)-3-メトキシ-ベンズアミドの調製
ベンゾイルクロライドの代りにm-クロロアニソール1.25g（7.35mmol）を使用する点を除いては、参考例１と同様の方法により反応させて、液体相の標題化合物1.31g（収率81%）を得た。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25(t，3H，J=7.1Hz)，1.96(s，3H)，3.75(s，3H)，4.20(q，2H，J=7.1Hz)，6.55-6.60(m，1H)，6.99-7.02(m，1H)，7.03-7.05(m，1H)，7.33-7.36(m，1H)
<参考例１１> N-(1-エトキシ-エチリデン)-2-メトキシ-ベンズアミドの調製
ベンゾイルクロライドの代りにo-クロロアニソール1.25g（7.35mmol）を使用する点を除いては、参考例１と同様の方法により反応させて、液体相の標題化合物1.22g（収率75%）を得た。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25(t，3H，J=7.1Hz)，1.96(s，3H)，3.30(s，3H)，4.20(q，2H，J=7.1Hz)，7.00(d，1H，J=2.1Hz)，7.10-7.14(m，3H)
<参考例１２> N-(1-エトキシ-エチリデン)-3,5-ジメトキシ-ベンズアミドの調製
ベンゾイルクロライドの代りに3,5-ジメトキシベンゾイルクロライド1.47g（7.35mmol）を使用する点を除いては、参考例１と同様の方法により反応させて、液体相の標題化合物1.51g（収率82%）を得た。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25(t，3H，J=7.1Hz)，1.96(s，3H)，3.80(s，6H)，4.20(q，2H，J=7.1Hz)，6.63(t，1H，J=2.3Hz)，7.15(d，2H，J=2.3Hz)
<参考例１３> N-(1-エトキシ-エチリデン)-3,4-ジメトキシ-ベンズアミドの調製
ベンゾイルクロライドの代りに3,4-ジメトキシベンゾイルクロライド1.25g（7.35mmol）を使用する点を除いては、参考例１と同様の方法により反応させて、液体相の標題化合物1.44g（収率78%）を得た。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25(t，3H，J=7.1Hz)，1.96(s，3H)，3.60(s，3H)，3.80(s，3H)，4.20(q，2H，J=7.1Hz)，6.91(d，1H，J=2.1Hz)，6.98(s，1H)，7.01(d，1H，J=2.1Hz)
<実施例１>
4-(3-メチル-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-ベンゼンスルホンアミドの調製
N-(1-エトキシ-エチリデン)-ベンズアミド400mg（2.09mmol）をジクロロメタン20mlとメタノール10mlとの混合溶媒に溶解させた後、4-ヒドラジノベンゼンスルホンアミド塩酸塩515mg（2.23mmol）を加えた。ここに、トリエチルアミン0.35ml（2.51mmol）を常温で徐々に10分間で滴加した。反応液を8時間攪拌した。反応が終了した後20mlの水を加え、ジクロロメタンで2回抽出した後、有機層を集めて飽和塩水で1回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた反応物をアセトンとヘキサン相上で再結晶して固体相の標題化合物368mg（収率56%）を得た。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.35(s，3H)，7.44-7.49(m，5H)，7.52(s，2H)，7.56(dt，2H，J1=8.7Hz，J2=2.5Hz)，7.89(dt，2H，J1=8.7Hz，J2=2.5Hz)
融点：192〜194℃
<実施例２>
4-[5-(4-フルオロ-フェニル)-3-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-ベンゼンスルホンアミドの調製
N-(1-エトキシ-エチリデン)-4-フルオロ-ベンズアミド438mg（2.09mmol）をジクロロメタン20mlとメタノール10mlとの混合溶媒に溶解させた後、4-ヒドラジノベンゼンスルホンアミド塩酸塩515mg（2.23mmol）を加えた。ここに、トリエチルアミン0.35ml（2.51mmol）を常温で徐々に10分間で滴加した。反応液を8時間攪拌した。反応が終了した後20mlの水を加え、ジクロロメタンで2回抽出した後、有機層を集めて飽和塩水で1回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた反応物をアセトンとヘキサン相上で再結晶して固体相の標題化合物424mg（収率61%）を得た。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.35(s，3H)，7.27-7.31(m，2H)，7.47-7.51(m，2H)，7.52(s，2H)，7.56(dt，2H，J1=8.7Hz，J2=2.5Hz)，7.89(dt，2H，J1=8.7Hz，J2=2.5Hz)
融点：220〜221℃
<実施例３>
4-[5-(4-クロロ-フェニル)-3-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-ベンゼンスルホンアミドの調製
N-(1-エトキシ-エチリデン)-4-クロロ-ベンズアミド472mg（2.09mmol）をジクロロメタン20mlとメタノール10mlとの混合溶媒に溶解させた後、4-ヒドラジノベンゼンスルホンアミド塩酸塩515mg（2.23mmol）を加えた。ここに、トリエチルアミン0.35ml（2.51mmol）を常温で徐々に10分間で滴加した。反応液を8時間攪拌した。反応が終了した後20mlの水を加え、ジクロロメタンで2回抽出した後、有機層を集めて飽和塩水で1回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた反応物をアセトンとヘキサン相上で再結晶して固体相の標題化合物423mg（収率58%）を得た。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.35(s，3H)，7.46(dt，2H，J1=8.7Hz，J2=2.1Hz)，7.50-7.54(m，4H)，7.58(dt，2H，J1=8.7Hz，J2=2.5Hz)，7.89(dt，2H，J1=8.7Hz，J2=2.5Hz)
融点：247〜249℃
<実施例４>
4-[5-(4-ブロモ-フェニル)-3-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-ベンゼンスルホンアミドの調製
N-(1-エトキシ-エチリデン)-4-ブロモ-ベンズアミド565mg（2.09mmol）をジクロロメタン20mlとメタノール10mlとの混合溶媒に溶解させた後、4-ヒドラジノベンゼンスルホンアミド塩酸塩515mg（2.23mmol）を加えた。ここに、トリエチルアミン0.35ml（2.51mmol）を常温で徐々に10分間で滴加した。反応液を8時間攪拌した。反応が終了した後20mlの水を加え、ジクロロメタンで2回抽出した後、有機層を集めて飽和塩水で1回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた反応物をアセトンとヘキサン相上で再結晶して固体相の標題化合物600mg（収率73%）を得た。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.35(s，3H)，7.39(dt，2H，J1=9.0Hz，J2=2.2Hz)，7.51(s，2H)，7.58(dt，2H，J1=9.1Hz，J2=2.4Hz)，7.67(dt，2H，J1=9.1Hz，J2=2.4Hz)，7.91(dt，2H，J1=9.2Hz，J2=2.4Hz)
融点：240〜241℃
<実施例５>
4-(3-メチル-5-p-トリル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-ベンゼンスルホンアミドの調製
N-(1-エトキシ-エチリデン)-4-メチル-ベンズアミド429mg（2.09mmol）をジクロロメタン20mlとメタノール10mlとの混合溶媒に溶解させた後、4-ヒドラジノベンゼンスルホンアミド塩酸塩515mg（2.23mmol）を加えた。ここに、トリエチルアミン0.35ml（2.51mmol）を常温で徐々に10分間で滴加した。反応液を8時間攪拌した。反応が終了した後20mlの水を加え、ジクロロメタンで2回抽出した後、有機層を集めて飽和塩水で1回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた反応物をアセトンとヘキサン相上で再結晶して固体相の標題化合物467mg（収率68%）を得た。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.30(s，3H)，2.35(s，3H)，7.18(d，2H，J=8.1Hz)，7.31(d，2H，J=8.1Hz)，7.52(s，2H)，7.53(dd，2H，J1=6.8Hz，J2=1.9Hz)，7.91(dd，2H，J1=6.8Hz，J2=1.9Hz)
融点：248〜249℃
<実施例６>
4-[5-(4-メトキシ-フェニル)-3-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-ベンゼンスルホンアミドの調製
N-(1-エトキシ-エチリデン)-4-メトキシ-ベンズアミド462mg（2.09mmol）をジクロロメタン20mlとメタノール10mlとの混合溶媒に溶解させた後、4-ヒドラジノベンゼンスルホンアミド塩酸塩515mg（2.23mmol）を加えた。ここに、トリエチルアミン0.35ml（2.51mmol）を常温で徐々に10分間で滴加した。反応液を8時間攪拌した。反応が終了した後20mlの水を加え、ジクロロメタンで2回抽出した後、有機層を集めて飽和塩水で1回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた反応物をアセトンとヘキサン相上で再結晶して固体相の標題化合物381mg（収率53%）を得た。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.35(s，3H)，3.78(s，3H)，6.98(d，2H，J=8.9Hz)，7.37(d，2H，J=8.9Hz)，7.52(s，2H)，7.56(d，2H，J=8.7Hz)，7.91(d，2H，J=8.7Hz)
融点：230〜231℃
<実施例７>
4-[5-(3-フルオロ-フェニル)-3-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-ベンゼンスルホンアミドの調製
N-(1-エトキシ-エチリデン)-3-フルオロ-ベンズアミド438mg（2.09mmol）をジクロロメタン20mlとメタノール10mlとの混合溶媒に溶解させた後、4-ヒドラジノベンゼンスルホンアミド塩酸塩515mg（2.23mmol）を加えた。ここに、トリエチルアミン0.35ml（2.51mmol）を常温で徐々に10分間で滴加した。反応液を8時間攪拌した。反応が終了した後20mlの水を加え、ジクロロメタンで2回抽出した後、有機層を集めて飽和塩水で1回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた反応物をアセトンとヘキサン相上で再結晶して固体相の標題化合物382mg（収率55%）を得た。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.35(s，3H)，7.22-7.38(m，3H)，7.45-7.50(m，1H)，7.53(s，2H)，7.58(dt，2H，J1=8.6Hz，J2=2.4Hz)，7.91(dt，2H，J1=8.6Hz，J2=2.4Hz)
融点：197〜199℃
<実施例８>
4-[5-(3-クロロ-フェニル)-3-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-ベンゼンスルホンアミドの調製
N-(1-エトキシ-エチリデン)-3-クロロ-ベンズアミド472mg（2.09mmol）をジクロロメタン20mlとメタノール10mlとの混合溶媒に溶解させた後、4-ヒドラジノベンゼンスルホンアミド塩酸塩515mg（2.23mmol）を加えた。ここに、トリエチルアミン0.35ml（2.51mmol）を常温で徐々に10分間で滴加した。反応液を8時間攪拌した。反応が終了した後20mlの水を加え、ジクロロメタンで2回抽出した後、有機層を集めて飽和塩水で1回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた反応物をアセトンとヘキサン相上で再結晶して固体相の標題化合物517mg（収率71%）を得た。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.35(s，3H)，7.30(d，1H，J=6.8Hz)，7.45(t，1H，J=7.7Hz)，7.51-7.62(m，6H)，7.91(d，2H，J=8.3Hz)
融点：146〜147℃
<実施例９>
4-[5-(3-ブロモ-フェニル)-3-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-ベンゼンスルホンアミドの調製
N-(1-エトキシ-エチリデン)-3-ブロモ-ベンズアミド565mg（2.09mmol）をジクロロメタン20mlとメタノール10mlとの混合溶媒に溶解させた後、4-ヒドラジノベンゼンスルホンアミド塩酸塩515mg（2.23mmol）を加えた。ここに、トリエチルアミン0.35ml（2.51mmol）を常温で徐々に10分間で滴加した。反応液を8時間攪拌した。反応が終了した後20mlの水を加え、ジクロロメタンで2回抽出した後、有機層を集めて飽和塩水で1回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた反応物をアセトンとヘキサン相上で再結晶して固体相の標題化合物543mg（収率66%）を得た。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.35(s，3H)，7.33-7.41(m，2H)，7.53(s，2H)，7.58(dt，2H，J1=9.2Hz，J2=2.5Hz)，7.68-7.73(m，2H)，7.91(dt，2H，J1=8.8Hz，J2=2.5Hz)
融点：152〜153℃
<実施例１０>
4-[5-(3-メトキシ-フェニル)-3-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-ベンゼンスルホンアミドの調製
N-(1-エトキシ-エチリデン)-3-メトキシ-ベンズアミド462mg（2.09mmol）をジクロロメタン20mlとメタノール10mlとの混合溶媒に溶解させた後、4-ヒドラジノベンゼンスルホンアミド塩酸塩515mg（2.23mmol）を加えた。ここに、トリエチルアミン0.35ml（2.51mmol）を常温で徐々に10分間で滴加した。反応液を8時間攪拌した。反応が終了した後20mlの水を加え、ジクロロメタンで2回抽出した後、有機層を集めて飽和塩水で1回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた反応物をアセトンとヘキサン相上で再結晶して固体相の標題化合物503mg（収率70%）を得た。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.35(s，3H)，3.70(s，3H)，6.85-7.07(m，3H)，7.31(t，1H，J=8.0Hz)，7.51(s，2H)，7.58(dd，2H，J1=6.6Hz，J2=1.9Hz)，7.91(dd，2H，J1=6.6Hz，J2=1.9Hz)
融点：211〜212℃
<実施例１１>
4-[5-(2-メトキシ-フェニル)-3-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-ベンゼンスルホンアミドの調製
N-(1-エトキシ-エチリデン)-2-メトキシ-ベンズアミド462mg（2.09mmol）をジクロロメタン20mlとメタノール10mlとの混合溶媒に溶解させた後、4-ヒドラジノベンゼンスルホンアミド塩酸塩515mg（2.23mmol）を加えた。ここに、トリエチルアミン0.35ml（2.51mmol）を常温で徐々に10分間で滴加した。反応液を8時間攪拌した。反応が終了した後20mlの水を加え、ジクロロメタンで2回抽出した後、有機層を集めて飽和塩水で1回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた反応物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ノルマルヘキサン=7:3）を利用して精製して液体相の標題化合物86mg（収率12%）を得た。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.35(s，3H)，3.25(s，3H)，7.04(d，1H，J=8.2Hz)，7.12(dt，1H，J1=7.4Hz，J2=1.0Hz)，7.38-7.45(m，4H)，7.49-7.55(m，2H)，7.81(dt，2H，J1=8.7Hz，J2=1.9Hz)
<実施例１２>
4-[5-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-ベンゼンスルホンアミドの調製
N-(1-エトキシ-エチリデン)-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド536mg（2.09mmol）をジクロロメタン20mlとメタノール10mlとの混合溶媒に溶解させた後、4-ヒドラジノベンゼンスルホンアミド塩酸塩515mg（2.23mmol）を加えた。ここに、トリエチルアミン0.35ml（2.51mmol）を常温で徐々に10分間で滴加した。反応液を8時間攪拌した。反応が終了した後20mlの水を加え、ジクロロメタンで2回抽出した後、有機層を集めて飽和塩水で1回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた反応物をアセトンとヘキサン相上で再結晶して固体相の標題化合物575mg（収率72%）を得た。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.35(s，3H)，3.57(s，3H)，3.80(s，3H)，7.92-7.03(m，3H)，7.51(s，1H)，7.58(dt，1H，J1=9.1Hz，J2=2.6Hz)，7.91(dt，2H，J1=9.1Hz，J2=2.6Hz)
融点：176〜178℃
<実施例１３>
4-[5-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-3-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-ベンゼンスルホンアミドの調製
N-(1-エトキシ-エチリデン)-3,5-ジメトキシ-ベンズアミド536mg（2.09mmol）をジクロロメタン20mlとメタノール10mlとの混合溶媒に溶解させた後、4-ヒドラジノベンゼンスルホンアミド塩酸塩515mg（2.23mmol）を加えた。ここに、トリエチルアミン0.35ml（2.51mmol）を常温で徐々に10分間で滴加した。反応液を8時間攪拌した。反応が終了した後20mlの水を加え、ジクロロメタンで2回抽出した後、有機層を集めて飽和塩水で1回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた反応物をアセトンとヘキサン相上で再結晶して固体相の標題化合物551mg（収率69%）を得た。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.35(s，3H)，3.65(s，6H)，6.54(d，2H，J=2.2Hz)，6.60(t，1H，J=2.3Hz)，7.51(s，1H)，7.58(dt，1H，J1=9.1Hz，J2=2.4Hz)，7.91(dt，2H，J1=9.1Hz，J2=2.4Hz)
融点：207〜208℃
<実施例１４>
6-(3-メチル-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-ピリジン-3-スルホン酸アミドの調製
N-(1-エトキシ-エチリデン)-ベンズアミド400mg（2.09mmol）をジクロロメタン20mlとメタノール10mlとの混合溶媒に溶解させた後、6-ヒドラジノピリジン-3-スルホン酸アミド433mg（2.23mmol）を加えた。反応液を8時間攪拌した。反応が終了した後20mlの水を加え、ジクロロメタンで2回抽出した後、有機層を集めて飽和塩水で1回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた反応物をアセトンとヘキサン相上で再結晶して固体相の標題化合物336mg（収率51%）を得た。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.35(s，3H)，7.40-7.51(m，5H)，7.73(s，2H)，7.98(d，1H，J=8.5Hz)，8.43(dd，1H，J1=8.4Hz，J2=2.4Hz)，8.68(dd，1H，J1=2.5Hz，J2=0.5Hz)
融点：203〜204℃
<実施例１５>
6-[5-(4-フルオロ-フェニル)-3-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-ピリジン-3-スルホン酸アミドの調製
N-(1-エトキシ-エチリデン)-4-フルオロ-ベンズアミド438mg（2.09mmol）をジクロロメタン20mlとメタノール10mlとの混合溶媒に溶解させた後、6-ヒドラジノピリジン-3-スルホン酸アミド433mg（2.23mmol）を加えた。反応液を8時間攪拌した。反応が終了した後20mlの水を加え、ジクロロメタンで2回抽出した後、有機層を集めて飽和塩水で1回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた反応物をアセトンとヘキサン相上で再結晶して固体相の標題化合物391mg（収率56%）を得た。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.35(s，3H)，7.25-7.31(m，2H)，7.55-7.69(m，2H)，7.73(s，2H)，7.98(dd，1H，J1=8.5Hz，J2=0.5Hz)，8.43(dd，1H，J1=8.5Hz，J2=2.4Hz)，8.68(dd，1H，J1=2.4Hz，J2=0.5Hz)
融点：221〜222℃
<実施例１６>
6-[5-(4-クロロ-フェニル)-3-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-ピリジン-3-スルホン酸アミドの調製
N-(1-エトキシ-エチリデン)-4-クロロ-ベンズアミド472mg（2.09mmol）をジクロロメタン20mlとメタノール10mlとの混合溶媒に溶解させた後、6-ヒドラジノピリジン-3-スルホン酸アミド433mg（2.23mmol）を加えた。反応液を8時間攪拌した。反応が終了した後20mlの水を加え、ジクロロメタンで2回抽出した後、有機層を集めて飽和塩水で1回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた反応物をアセトンとヘキサン相上で再結晶して固体相の標題化合物446mg（収率61%）を得た。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.35(s，3H)，7.45-7.51(m，4H)，7.73(s，2H)，7.98(dd，1H，J1=8.5Hz，J2=0.5Hz)，8.43(dd，1H，J1=8.5Hz，J2=2.4Hz)，8.68(d，1H，J=1.6Hz)
融点：215〜217℃
<実施例１７>
6-[5-(4-ブロモ-フェニル)-3-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-ピリジン-3-スルホン酸アミドの調製
N-(1-エトキシ-エチリデン)-4-ブロモ-ベンズアミド565mg（2.09mmol）をジクロロメタン20mlとメタノール10mlとの混合溶媒に溶解させた後、6-ヒドラジノピリジン-3-スルホン酸アミド433mg（2.23mmol）を加えた。反応液を8時間攪拌した。反応が終了した後20mlの水を加え、ジクロロメタンで2回抽出した後、有機層を集めて飽和塩水で1回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた反応物をアセトンとヘキサン相上で再結晶して固体相の標題化合物437mg（収率53%）を得た。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.35(s，3H)，7.45-7.48(m，2H)，7.63-7.66(m，2H)，7.72(s，2H)，7.98(dd，1H，J1=8.4Hz，J2=0.6Hz)，8.41(dd，1H，J1=8.6Hz，J2=2.5Hz)，8.68(dd，1H，J1=2.3Hz，J2=0.6Hz)
融点：221〜222℃
<実施例１８>
6-(3-メチル-5-p-トリル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-ピリジン-3-スルホン酸アミドの調製
N-(1-エトキシ-エチリデン)-4-メチル-ベンズアミド429mg（2.09mmol）をジクロロメタン20mlとメタノール10mlとの混合溶媒に溶解させた後、6-ヒドラジノピリジン-3-スルホン酸アミド433mg（2.23mmol）を加えた。反応液を8時間攪拌した。反応が終了した後20mlの水を加え、ジクロロメタンで2回抽出した後、有機層を集めて飽和塩水で1回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた反応物をアセトンとヘキサン相上で再結晶して固体相の標題化合物372mg（収率54%）を得た。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.35(s，3H)，2.40(s，3H)，7.20(d，2H，J=8.0Hz)，7.35(d，2H，J=8.2Hz)，7.69(s，2H)，7.90(d，1H，J=8.4Hz)，8.38(dd，1H，J1=8.5Hz、J2=2.5Hz)，8.68(t，1H，J=0.7Hz)
融点：198-199℃
<実施例１９>
6-[5-(4-メトキシ-フェニル)-3-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-ピリジン-3-スルホン酸アミドの調製
N-(1-エトキシ-エチリデン)-4-メトキシ-ベンズアミド462mg（2.09mmol）をジクロロメタン20mlとメタノール10mlとの混合溶媒に溶解させた後、6-ヒドラジノピリジン-3-スルホン酸アミド433mg（2.23mmol）を加えた。反応液を8時間攪拌した。反応が終了した後20mlの水を加え、ジクロロメタンで2回抽出した後、有機層を集めて飽和塩水で1回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた反応物をアセトンとヘキサン相上で再結晶して固体相の標題化合物397mg（収率55%）を得た。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.35(s，3H)，3.78(s，3H)，6.98(dt，2H，J1=9.7Hz，J2=6.0Hz)，7.42(dt，2H，J1=7.6Hz，J2=2.9Hz)，7.73(s，2H)，7.98(dd，1H，J1=8.7Hz，J2=0.6Hz)，8.43(dd，1H，J1=8.4Hz，J2=3.4Hz)，8.68(dd，1H，J1=2.4Hz，J2=0.6Hz)
融点：191〜192℃
<実施例２０>
6-[5-(3-フルオロ-フェニル)-3-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-ピリジン-3-スルホン酸アミドの調製
N-(1-エトキシ-エチリデン)-3-フルオロ-ベンズアミド438mg（2.09mmol）をジクロロメタン20mlとメタノール10mlとの混合溶媒に溶解させた後、6-ヒドラジノピリジン-3-スルホン酸アミド433mg（2.23mmol）を加えた。反応液を8時間攪拌した。反応が終了した後20mlの水を加え、ジクロロメタンで2回抽出した後、有機層を集めて飽和塩水で1回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた反応物をアセトンとヘキサン相上で再結晶して固体相の標題化合物370mg（収率53%）を得た。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.35(s，3H)，7.30-7.38(m，3H)，7.43-7.51(m，1H)，7.73(s，2H)，7.98(d，1H，J=8.1Hz)，8.43(dd，1H，J1=8.5Hz，J2=2.4Hz)，8.68(d，1H，J=1.9Hz)
融点：195〜196℃
<実施例２１>
6-[5-(3-クロロ-フェニル)-3-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-ピリジン-3-スルホン酸アミドの調製
N-(1-エトキシ-エチリデン)-3-クロロ-ベンズアミド472mg（2.09mmol）をジクロロメタン20mlとメタノール10mlとの混合溶媒に溶解させた後、6-ヒドラジノピリジン-3-スルホン酸アミド433mg（2.23mmol）を加えた。反応液を8時間攪拌した。反応が終了した後20mlの水を加え、ジクロロメタンで2回抽出した後、有機層を集めて飽和塩水で1回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた反応物をアセトンとヘキサン相上で再結晶して固体相の標題化合物358mg（収率49%）を得た。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.40(s，3H)，7.33-7.36(m，2H)，7.50-7.58(m，1H)，7.61-7.63(m，1H)，7.75(s，2H)，8.00(d，1H，J=8.5Hz)，8.37(dd，1H，J1=8.5Hz，J2=2.4Hz)，8.56(dd，1H，J1=2.3Hz，J2=0.5Hz)
融点：169〜168℃
<実施例２２>
6-[5-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-3-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-ピリジン-3-スルホン酸アミドの調製
N-(1-エトキシ-エチリデン)-3,5-ジメトキシ-ベンズアミド536mg（2.09mmol）をジクロロメタン20mlとメタノール10mlとの混合溶媒に溶解させた後、6-ヒドラジノピリジン-3-スルホン酸アミド433mg（2.23mmol）を加えた。反応液を8時間攪拌した。反応が終了した後20mlの水を加え、ジクロロメタンで2回抽出した後、有機層を集めて飽和塩水で1回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた反応物をアセトンとヘキサン相上で再結晶して固体相の標題化合物496mg（収率62%）を得た。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.35(s，3H)，3.70(s，6H)，6.57-6.62(m，2H)，7.73(s，2H)，7.98(dd，1H，J1=8.5Hz，J2=0.5Hz)，8.43(dd，1H，J1=8.5Hz，J2=2.5Hz)，8.78(dd，1H，J1=2.5Hz，J2=0.5Hz)
融点：195〜196℃
<実施例２３>
3-メチル-1-(4-メチルスルファニル-フェニル)-5-フェニル-1H-[1,2,4]トリアゾールの調製
N-(1-エトキシ-エチリデン)-ベンズアミド400mg（2.09mmol）をジクロロメタン20mlとメタノール10mlとの混合溶媒に溶解させた後、(4-メチルスルファニル-フェニル)-ヒドラジン塩酸塩439mg（2.23mmol）を加えた。ここに、トリエチルアミン0.35ml（2.51mmol）を常温で徐々に10分間で滴加した。反応液を8時間攪拌した。反応が終了した後20mlの水を加え、ジクロロメタンで2回抽出した後、有機層を集めて飽和塩水で1回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた反応物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ノルマルヘキサン=1:1）を利用して精製して液体相の標題化合物359mg（収率61%）を得た。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.35(s，3H)，2.47(s，3H)，7.18-22(m，4H)，7.23-7.25(m，3H)，7.51-7.55(m、2H)
<実施例２４>
1-(4-メタンスルホニル-フェニル)-3-メチル-5-フェニル-1H-[1,2,4]トリアゾールの調製
3-メチル-1-(4-メチルスルファニル-フェニル)-5-フェニル-1H-[1,2,4]トリアゾール281mg（1.0mmol）をジクロロメタン25mlとメタノール5mlとの混合溶媒に溶解させた後、MMPP 800mg（1.30mmo）を徐々に加えた。反応液を8時間攪拌した。反応が終了してから濾過した後、母液を重曹と飽和塩水でそれぞれ1回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、減圧濃縮した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ノルマルヘキサン=7：3)を利用して精製して固体相の標題化合物291mg(収率93%)を得た。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.35(s，3H)，3.25(s，3H)，7.38-7.50(m，5H)，7.62(dd，2H，J1=6.8Hz，J2=2.0Hz)，8.02(dd，2H，J1=6.8Hz，J2=2.0Hz)
融点：118〜119℃
<実施例２５>
5-(4-フルオロ-フェニル)-3-メチル-1-(4-メチルスルファニル-フェニル)-1H-[1,2,4]トリアゾールの調製
N-(1-エトキシ-エチリデン)-4-フルオロベンズアミド438mg（2.09mmol）をジクロロメタン20mlとメタノール10mlとの混合溶媒に溶解させた後、(4-メチルスルファニル-フェニル)-ヒドラジン塩酸塩439mg（2.23mmol）を加えた。ここに、トリエチルアミン0.35ml（2.51mmol）を常温で徐々に10分間で滴加した。反応液を8時間攪拌した。反応が終了した後20mlの水を加え、ジクロロメタンで2回抽出した後、有機層を集めて飽和塩水で1回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた反応物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ノルマルヘキサン=1:1）を利用して精製して液体相の標題化合物389mg（収率62%）を得た。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.35(s，3H)，2.52(s，3H)，7.25-7.35(m，6H)，7.45-7.51(m，2H)
<実施例２６>
5-(4-フルオロ-フェニル)-1-(4-メタンスルホニル-フェニル)-3-メチル-1H-[1,2,4]トリアゾールの調製
5-(4-フルオロ-フェニル)-3-メチル-1-(4-メチルスルファニル-フェニル)-1H-[1,2,4]トリアゾール300mg（1.0mmol）をジクロロメタン25mlとメタノール5mlとの混合溶媒に溶解させた後、MMPP 800mg（1.30mmol）を徐々に加えた。反応液を8時間攪拌した。反応が終了してから濾過した後、母液を重曹と飽和塩水でそれぞれ1回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、減圧濃縮した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ノルマルヘキサン=7:3）を利用して精製して固体相の標題化合物302mg（収率91%）を得た。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.35(s，3H)，3.25(s，3H)，7.29(dd，2H，J1=8.9Hz，J2=5.4Hz)，7.50(dd，2H，J1=8.9Hz，J2=5.4Hz)，7.62(d，2H，J=8.8Hz)，8.02(d，2H，J=8.8Hz)
融点：143〜144℃
<実施例２７>
5-(4-クロロ-フェニル)-3-メチル-1-(4-メチルスルファニル-フェニル)-1H-[1,2,4]トリアゾールの調製
N-(1-エトキシ-エチリデン)-4-クロロベンズアミド472mg（2.09mmol）をジクロロメタン20mlとメタノール10mlとの混合溶媒に溶解させた後、(4-メチルスルファニル-フェニル)-ヒドラジン塩酸塩439mg（2.23mmol）を加えた。ここに、トリエチルアミン0.35ml（2.51mmol）を常温で徐々に10分間で滴加した。反応液を8時間攪拌した。反応が終了した後20mlの水を加え、ジクロロメタンで2回抽出した後、有機層を集めて飽和塩水で1回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた反応物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ノルマルヘキサン=1:1）を利用して精製して液体相の標題化合物390mg（収率59%）を得た。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.35(s，3H)，2.47(s，、3H)，7.19-7.23(m，4H)，7.33(d，2H，J=8.6Hz)，7.42(d，2H，J=8.6Hz)
<実施例２８>
5-(4-クロロ-フェニル)-1-(4-メタンスルホニル-フェニル)-3-メチル-1H-[1,2,4]トリアゾールの調製
5-(4-クロロ-フェニル)-3-メチル-1-(4-メチルスルファニル-フェニル)-1H-[1,2,4]トリアゾール315mg（1.0mmol）をジクロロメタン25mlとメタノール5mlとの混合溶媒に溶解させた後、MMPP 800mg（1.30mmol）を徐々に加えた。反応液を8時間攪拌した。反応が終了してから濾過した後、母液を重曹と飽和塩水でそれぞれ1回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、減圧濃縮した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ノルマルヘキサン=7:3）を利用して精製して固体相の標題化合物305mg（収率88%）を得た。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.35(s，3H)，3.25(s，3H)，7.49(d，2H，J=8.8Hz)，7.52(d，2H，J=8.8Hz)，7.65(d，2H，J=6.7Hz)，8.02(d，2H，J=6.7Hz)
融点：184〜185℃
<実施例２９>
5-(4-ブロモ-フェニル)-3-メチル-1-(4-メチルスルファニル-フェニル)-1H-[1,2,4]トリアゾールの調製
N-(1-エトキシ-エチリデン)-4-ブロモベンズアミド565mg（2.09mmol）をジクロロメタン20mlとメタノール10mlとの混合溶媒に溶解させた後、(4-メチルスルファニル-フェニル)-ヒドラジン塩酸塩439mg（2.23mmol）を加えた。ここに、トリエチルアミン0.35ml（2.51mmol）を常温で徐々に10分間で滴加した。反応液を8時間攪拌した。反応が終了した後20mlの水を加え、ジクロロメタンで2回抽出した後、有機層を集めて飽和塩水で1回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた反応物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ノルマルヘキサン=1:1）を利用して精製して液体相の標題化合物497mg（収率66%）を得た。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.35(s，3H)，2.47(s，3H)，7.18-7.22(m，4H)，7.37(d，2H，J=8.7Hz)，7.49(d，2H，J=8.7Hz)
<実施例３０>
5-(4-ブロモ-フェニル)-1-(4-メタンスルホニル-フェニル)-3-メチル-1H-[1,2,4]トリアゾールの調製
5-(4-ブロモ-フェニル)-3-メチル-1-(4-メチルスルファニル-フェニル)-1H-[1,2,4]トリアゾール360mg（1.0mmol）をジクロロメタン25mlとメタノール5mlとの混合溶媒に溶解させた後、MMPP 800mg（1.30mmol）を徐々に加えた。反応液を8時間攪拌した。反応が終了してから濾過した後、母液を重曹と飽和塩水でそれぞれ1回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、減圧濃縮した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ノルマルヘキサン=7:3）を利用して精製して固体相の標題化合物357mg（収率91%）を得た。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.35(s，3H)，3.25(s，3H)，7.41(d，2H，J1=6.72Hz，J2=2.0Hz)，7.65-7.68(m，4H)，8.02(d，2H，J=8.6Hz)
融点：208〜209℃
<実施例３１>
2-[5-(4-ブロモ-フェニル)-3-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-5-メタンスルホニル-ピリジンの調製
N-(1-エトキシ-エチリデン)-4-ブロモ-ベンズアミド565mg（2.09mmol）をジクロロメタン20mlとメタノール10mlとの混合溶媒に溶解させた後、(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イル)-ヒドラジン431mg（2.23mmol）を加えた。反応液を8時間攪拌した。反応が終了した後20mlの水を加え、ジクロロメタンで2回抽出した後、有機層を集めて飽和塩水で1回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた反応物をアセトンとヘキサン相上で再結晶して固体相の標題化合物502mg（収率61%）を得た。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.35(s，3H)，3.35(s，3H)，7.45(d，2H，J=8.6Hz)，7.75(d，2H，J=8.6Hz)，8.02(dd，1H，J1=8.7Hz，J2=0.7Hz)，8.55(dd，1H，J1=8.6Hz，J2=2.5Hz)，8.80(d，1H，J=1.7Hz)
融点：211〜212℃
＜実験例＞ シクロオキシゲナーゼ-2に対する選択的阻害活性
(1) 実験方法
本発明による化合物のシクロオキシゲナーゼ-2酵素に対する選択的阻害活性を薬理学的に検証するために、シクロオキシゲナーゼ-1及びシクロオキシゲナーゼ-2に対する酵素阻害作用を、次のように二つの方法で測定した。
第一に、U-937を利用してシクロオキシゲナーゼ-1の抑制効果の検討を行った。
培養されたU-937（人間リンパ腫細胞、韓国細胞株バンクより取得）を遠心分離して集めた後、1xHBSS（ハンクの平衡塩溶液（Hank's balanced salt solution））を用いて1x106細胞/mlの濃度に希釈して、12-ウェルプレートのウェル当たり1mlずつ分株する。ここに、DMSOに溶解して適正濃度に希釈した実験試料溶液及びDMSOビークルを5μlずつ入れて混ぜた後、37℃、CO2のインキュベーターで15分間培養する。基質として用いられるアラキドン酸を10mM濃度にエタノールに溶解して生成した原液（stock solution）を1xHBSSで10倍希釈して1mM溶液を用意する。処理した各ウェルにアラキドン酸1mM溶液を10μlずつ加えて混ぜた後、37℃、CO2のインキュベーターで30分間培養する。各ウェルの細胞溶液を遠心分離チューブに集めた後、4℃、10,000rpmで5分間遠心分離する。遠心分離により集められた細胞と分離された上澄み液中に存在するPGE2の濃度をモノクローナルキット（Cayman Chemicals社製）を利用して定量し、実験物質処理群の濃度をビークル群の濃度と比較して、各物質のPGE2の生成抑制率（%）を求めることで、シクロオキシゲナーゼ-1酵素に対する物質の抑制効果を求める。
第二に、Raw 264.7細胞株（cell line）を利用してシクロオキシゲナーゼ-2の抑制効果の検討を行った。
Raw 264.7細胞（韓国細胞株バンクより取得）を12ウェルプレートの各ウェル当たり2x106個ずつ播種した後、アスピリン250μMで処理して、37℃でCO2のインキュベーターで2時間培養する。新しい培地に取り替えた後、それぞれの実験試料を処理して30分間培養する。ウェル当たりインターフェロンγ 100ユニット/mlとリポ多糖類（lipopolysaccharide、LPS）100ng/mlで処理した後、18時間培養する。その後、培地を他のチューブに移した後、EIAキット（Cayman Chemicals社製）を利用してPGE2の定量を行う。
(2) 実験結果
実験結果を下記表１に示す。
Figure 0004242286
以下、前記シクロオキシゲナーゼ-1（COX-1）及びシクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）の阻害に関する試験管内（in vitro）の実験結果を考察する。実施例４、６、９、及び３１の合成物質は、同一条件で実験した対照物質セレコキシブ（Celecoxib）と比較すると、シクロオキシゲナーゼ-2の抑制効果が低い濃度で対照物質と同程度であり、シクロオキシゲナーゼ-1の抑制効果も対照物質と同程度であった。即ち、シクロオキシゲナーゼ-2に対する選択性について、大きな差はなかった。
一方、実施例１４の合成物質の6-(3-メチル-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-ピリジン-3-スルホン酸アミドの場合、シクロオキシゲナーゼ-2の抑制効果は低い濃度で対照物質より優れており、且つ、シクロオキシゲナーゼ-1の抑制効果は対照物質より顕著に低かった。即ち、シクロオキシゲナーゼ-2に対する選択性が対照物質より優れているという結果が得られ、したがって、本発明によるジアリール1,2,4-トリアゾール誘導体の構造の有効性が裏付けられる。
本発明による新規化合物は、既存の非ステロイド性抗炎症剤の副作用が改善された代用薬物であって、消化性潰瘍、胃炎、部分的な腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、胃腸内出血、低プロトロンビン血症などを患っている患者に有用であり、骨関節炎、リウマチ性関節炎などの炎症疾患に対する治療剤としても有用であることが期待される。

Claims (2)

  1. 下記式1の化合物、又はその薬学的に許容される塩：
    Figure 0004242286
    前記式において、R1、R2、R3、R4及びR5は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ハロゲンにより置換された若しくは非置換のC1-C3-アルキル、NO2、NH2、OH、OMe、CO2H又はCNを示し、A は NH 2 を示し、W は Nを示す。
  2. 前記式1の化合物が、下記からなる群から選択されたものである請求項１記載の式1のジアリール1,2,4-トリアゾール誘導体：
    6-(3-メチル-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-ピリジン-3-スルホン酸アミド；
    6-[5-(4-フルオロ-フェニル)-3-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-ピリジン-3-スルホン酸アミド；
    6-[5-(4-クロロ-フェニル)-3-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-ピリジン-3-スルホン酸アミド；
    6-[5-(4-ブロモ-フェニル)-3-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-ピリジン-3-スルホン酸アミド；
    6-(3-メチル-5-p-トリル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-ピリジン-3-スルホン酸アミド；
    6-[5-(4-メトキシ-フェニル)-3-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-ピリジン-3-スルホン酸アミド；
    6-[5-(3-フルオロ-フェニル)-3-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-ピリジン-3-スルホン酸アミド；
    6-[5-(3-クロロ-フェニル)-3-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-ピリジン-3-スルホン酸アミド；
    6-[5-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-3-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-ピリジン-3-スルホン酸アミド。
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