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Hintergrund
der Erfindung
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Diese
Erfindung bezieht sich auf Heterocyclo-Alkylsulfonylpyrazol-Derivate
und Verfahren zur Behandlung und pharmazeutische Zusammensetzungen
zur Behandlung von Cyclooxygenase-vermittelten Krankheiten. Die
Verbindungen dieser Erfindung inhibieren die Biosynthese von Prostaglandinen
durch die Intervention der Wirkung der Enzymcyclooxygenase auf Arachidonsäure, und
sind deshalb zur Behandlung oder Verminderung von Entzündungen
und anderen Entzündungs-assoziierten
Erkrankungen, wie Arthritis, Neurodegeneration und Kolonkrebs, bei
Säugern,
insbesondere Menschen, Hunden, Katzen oder Vieh, nützlich.
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Nicht
steroidale Antirheumatika (NSARs) werden weitgehend bei der Behandlung
von Schmerzen und den Anzeichen und Symptomen von Arthritis aufgrund
ihrer schmerzlindernden und entzündungshemmenden Wirkung
verwendet. Es wird angenommen, daß bekannte NSARs durch Blockieren
der Wirkung von Cyclooxygenase (COX), ebenso bekannt als Prostaglandin-G/H-synthase
(PGHS), das Enzym, das Arachidonsäure in Prostanoide umwandelt,
arbeiten. Prostaglandine, insbesondere Prostaglandin E2 (PGE2), das das vorherrschende Eicosanoid ist,
das bei Entzündungszuständen nachgewiesen
wird, sind Überträger von
Schmerzen, Fieber und anderen Symptomen, die mit Entzündungen
verbunden sind. Die Inhibierung der Biosynthese von Prostaglandinen
ist ein therapeutisches Ziel der Entwicklung von entzündungshemmenden
Pharmazeutika gewesen. Die therapeutische Verwendung von konventionellen
NSARs ist jedoch aufgrund der Medikamenten-assoziierten Nebenwirkungen,
einschließlich
lebensbedrohliche Geschwürbildung
und Nierentoxizität,
eingeschränkt.
Eine Alternative zu NSARs ist die Verwendung von Corticosteroiden,
jedoch kann die Langzeittherapie ebenso zu starken Nebenwirkungen
führen.
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Die
Verwendung von NSARs bei Hunden und Katzen ist stärker eingeschränkt als
die bei Menschen, beispielsweise sind nur drei dieser NSARs durch
das Food and Drug Administration, Committee on Veterinary Medicine
(FDA/CVM) zur Verwendung bei Hunden in den USA zugelassen worden,
d. h. ETOGESIC® (Etodolac),
ARQUEL® (Meclofenaminsäure) und
RIMADYL® (Carprofen).
Folglich gibt es wenig Erfahrungen und Wissen in der Veteri närmedizin über sichere
und effiziente Punkte, die die Verwendung von NSARs bei Hunden einbeziehen.
In der Veterinärmedizin
ist das bekannteste Anzeichen für
NSARs die Behandlung der degenerativen Gelenkerkrankung (DJD), die
bei Hunden oftmals aus einer Vielzahl von Entwicklungsstörungen,
beispielsweise Hüftfehlbildung
and Osteochondrose, sowie aus traumatischen Verletzungen der Gelenke
resultiert. Zusätzlich
zu der Behandlung von chronischem Schmerz und Entzündungen
werden die NSARs ebenso bei Hunden zur Behandlung von nach der Operation
auftretendem akutem Schmerz sowie zur Behandlung von klinischen
Zeichen, die mit der Osteoarthritis verbunden sind, verwendet.
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Zwei
Formen der COX sind bekannt, eine konstitutive Isoform (COX-1) und
eine induzierbare Isoform (COX-2), wovon die Expression an den Entzündungsstellen
hochreguliert wird (Vane, J. R.; Mitchell, J. A.; Appleton, I.;
Tomlinson, A.; Bishop-Bailey, D.; Croxtoll, J.; Willoughby, D. A.
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 2046). COX-1 soll eine physiologische
Rolle spielen und ist für
den Magen-Darm- und Nierenschutz verantwortlich. Andererseits scheint
COX-2 eine pathologische Rolle zu spielen, und es wird angenommen,
daß es die
vorherrschende Isoform ist, die in den Entzündungszuständen vorliegt. Eine pathologische
Rolle für
Prostaglandine ist in einer Vielzahl von humanen Krankheitszuständen verwickelt
gewesen, einschließlich
Rheumatoidarthritis und Osteoarthritis, Fieber, Asthma, Knochenresorption,
Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Menstruationsschmerz, Frühgeburt,
Nephritis, Nephrose, Atherosklerose, Hypotension, Schock, Schmerz,
Krebs und Alzheimerkrankheit. Es wird angenommen, daß die Verbindungen,
deren Selektivität
die Biosynthese von Prostaglandinen durch Intervention der Induktionsphase
des induzierbaren Enzyms COX-2 und/oder Intervention der Wirkung
des Enzyms COX-2 auf Arachidonsäure
inhibiert, eine wechselnde Therapie zu der Verwendung von NSARs
oder Corticosteroiden bereitstellen würde, indem diese Verbindungen
entzündungshemmende
Wirkungen ohne nachteilige Nebenwirkungen, die mit der COX-1-Inhibierung
verbunden sind, ausüben würden.
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Eine
Vielzahl von Sulfonylbenzolverbindungen, die COX inhibieren, ist
in den Patentveröffentlichungen
(WO 97/16435, WO 97/14691, WO 96/19469, WO 96/36623, WO 96/03392,
WO 96/03387, WO 971727181, WO 96/936617, WO 96/19469, WO 96108482,
WO 95/00501, WO 95/15315, WO 95/15316, WO 95/15317, WO 95/15318,
WO 97/13755,
EP 0799523 ,
EP 418845 und
EP 554829 )
offenbart worden. Besonders wichtig ist die internatio nale Veröffentlichung
Nummer WO 97/11704, die Pyrazolverbindungen offenbart, welche durch
gegebenenfalls substituiertes Aryl substituiert sind.
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Budesinsky
et al. in Collect. Czech. Chem. Commun., 1972, Seiten 121–133 und
Sedova et al. in Khim Geterosikl. Soedin., 1979, Seite 986–7 offenbaren
eine Vielzahl von substituierten Pyridazinen. Elvidge und Pickett
in J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1972, Seiten 1483–8 und Szilagyin
in Eur. J. Med. Chem.-Chim. Ther., 1984, S. 111–7 und Conalty et al. in Proc.
Royal IR. Acad. Sect. B., 1976, Seiten 151–63 offenbaren substituierte
Pyridazine. Die internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 97-11704
offenbart Pyrazolylbenzolsulfonamidverbindungen zur Behandlung von
Entzündungen
und Entzündungs-verbundenen
Erkrankungen bei Tieren.
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Zusammenfassung der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel
worin A ein Heterocyclus
ist, ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus
m 0, 1 oder 2 beträgt;
X
für CR
8 steht;
R
2 für Wasserstoff,
Halogen (stärker
bevorzugt Chlor oder Fluor, am stärksten bevorzugt Fluor), (C
1-C
6)-Alkyl, (C
2-C
6)-Alkenyl, (C
2-C
6)-Alkinyl, (C
1-C
6)-Alkoxy, (C
1-C
6)-Alkyl-(C=O), Formyl,
Formamidyl, Cyano, Nitro, HO-(C=O)-, (C
1-C
6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, N-(C
1-C
6)-Alkylaminocarbonyl,
N,N-[(C
1-C
6)-Alkyl]
2aminocarbonyl, N-(C
6-C
10)-Arylaminocarbonyl, N,N-[(C
6-C
10)-Aryl]
2aminocarbonyl,
N-(C
1-C
6)-Alkyl-N-(C
6-C
10)-Arylaminocarbonyl, (C
6-C
10)-Aryl, (C
6-C
10)-Aryloxy, (C
2-C
9)-Heteroaryl, (C
2-C
9)-Heteroaryloxy, Morpholinocarbonyl,
(C
1-C
6)-Alkoxyaminocarbonyl
oder (C
1-C
6)-Alkylcarbonylamino
steht;
wobei die R
2-(C
1-C
6)-Alkylgruppe wahlweise substituiert sein
kann durch einen bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt unter Halogen, Hydroxy,
(C
1-C
6)-Alkoxy,
Cyano, Nitro, HO-(C=O)-, (C
1-C
6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl,
N-(C
1-C
6)-Alkylaminocarbonyl,
N,N-[(C
1-C
6)-Alkyl]
2aminocarbonyl, N-(C
6-C
10)-Arylaminocarbonyl, N,N-[(C
6-C
10)-Aryl]
2aminocarbonyl, N-(C
1-C
6)-Alkyl-N-(C
6-C
10)-arylaminocarbonyl, (C
6-C
10)-Aryl, (C
6-C
10)-Aryloxy, (C
2-C
9)-Heteroaryl, (C
2-C
9)-Heteroaryloxy, Morpholinocarbonyl, (C
1-C
6)-Alkoxyaminocarbonyl oder
(C
1-C
6)-Alkylcarbonylamino;
R
3 für
Wasserstoff, Halogen (stärker
bevorzugt Chlor oder Fluor, am stärksten bevorzugt Fluor), (C
1-C
6)-Alkyl, (C
2-C
6)-Alkenyl, (C
2-C
6)-Alkinyl, (C
1-C
6)-Alkoxy, (C
1-C
6)-Alkyl-(C=O)-, Formyl,
Formamidyl, Cyano, Nitro, HO-(O=C)-, (C
1-C
6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, N-(C
1-C
6)-Alkylaminocarbonyl,
N,N-[(C
1-C
6)-Alkyl]
2aminocarbonyl, N-(C
6-C
10)-Arylaminocarbonyl, N,N-[(C
6-C
10)-Aryl]
2aminocarbonyl,
N-(C
1-C
6)-Alkyl-N-(C
6-C
10)-Arylaminocarbonyl, (C
6-C
10)-Aryl, (C
6-C
10)-Aryloxy, (C
2-C
9)-Heteroaryl, (C
2-C
9)-Heteroaryloxy, Morpholinocarbonyl,
(C
1-C
6)-Alkoxyaminocarbonyl
oder (C
1-C
6)-Alkylcarbonylamino
steht;
wobei die R
3-(C
1-C
6)-Alkylgruppe wahlweise substituiert sein
kann durch einen bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt unter Halogen, Hydroxy,
(C
1-C
6)-Alkoxy,
Cyano, Nitro, HO-(C=O)-, (C
1-C
6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl,
N-(C
1-C
6)-Alkylaminocarbonyl,
N,N-[(C
1-C
6)-Alkyl]
2aminocarbonyl, N-(C
6-C
10)-Arylaminocarbonyl, N,N-[(C
6-C
10)-Aryl]
2aminocarbonyl, N-(C
1-C
6)-Alkyl-N-(C
6-C
10)-arylaminocarbonyl, (C
6-C
10)-Aryl, (C
6-C
10)-Aryloxy, (C
2-C
9)-Heteroaryl, (C
2-C
9)-Heteroaryloxy, Morpholinocarbonyl, (C
1-C
6)-Alkoxyaminocarbonyl oder
(C
1-C
6)-Alkylcarbonylamino;
R
4 für
(C
1-C
6)-Alkyl (vorzugsweise
Mehtyl) steht, das wahlweise durch ein bis drei Halogenatome (vorzugsweise
Fluor) substituiert ist;
R
5 für Wasserstoff;
Halogen (vorzugsweise Fluor oder Chlor); Hydroxy; Mercapto; (C
1-C
6)-Alkyl; (C
1-C
6)-Alkoxy, das
wahlweise durch ein bis drei Halogenatome (vorzugsweise Fluor) substituiert
ist; (C
2-C
6)-Alkenyl; (C
2-C
6)-Alkinyl; Cyano;
Formyl; (C
1-C
6)-Alkylcarbonyl;
(C
1-C
6)-Alkyl-C(=O)-O-;
HO-(O=C)-; (C
1-C
6)-Alkoxy-(C=O)-;
Aminocarbonyl; N-(C
1-C
6)-Alkylaminocarbonyl;
N,N-[(C
1-C
6)-Alkyl]
2aminocarbonyl; Nitro; Amino; (C
1-C
6)-Alkylamino;
[(C
1-C
6)-Alkyl]
2amino oder (C
1-C
6)-Alkyl-S- steht;
wobei die R
5-(C
1-C
6)-Alkylgruppe
wahlweise substituiert sein kann durch einen bis drei Substituenten,
unabhängig
ausgewählt
unter Halogen, Hydroxy, (C
1-C
6)-Alkoxy,
Cyano, Nitro, Amino, (C
1-C
6)-Alkylamino, (C
1-C
6)-Dialkylamino,
HO-(O=C)-, (C
1-C
6)-Alkoxycarbonyl,
Aminocarbonyl, N-(C
1-C
6)-Alkylaminocarbonyl, N,N-[(C
1-C
6)-Alkyl]
2aminocarbonyl, N-(C
6-C
10)-Arylaminocarbonyl, N,N-[(C
6-C
10)-Aryl]
2aminocarbonyl, N-(C
1-C
6)-Alkyl-N-(C
6-C
10)-arylaminocarbonyl,
(C
6-C
10)-Aryl, (C
6-C
10)-Aryloxy, (C
2-C
9)-Heteroaryl,
(C
2-C
9)-Heteroaryloxy,
Morpholinocarbonyl, (C
1-C
6)-Alkoxyaminocarbonyl
oder (C
1-C
6)-Alkylcarbonylamino;
R
6 aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus:
- (a) Phenyl, das wahlweise durch 1–3 Substituenten
substituiert ist, die unabhängig
ausgewählt
sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen (vorzugsweise Chlor,
Brom oder Fluor), Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)Alkyl-S-,
(C1-C6)-Alkyl-S(=O)-,
(C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, H2N-(C=O)-,
(C1-C6)-Alkyl-NH-(C=O)-,
Di[(C1-C6)-alkyl]-N-(C=O)-,
(C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-,
(C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-,
(C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-,
(C6-C10)-Aryl und
(C2-C9)-Heterocyclus;
wobei R' für Wasserstoff
oder (C1-C6)-Alkyl
steht; wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle
wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-,
Nitro, (C1-C6)-Alkyl,
(C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, Amido, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)-alkyl]amido, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-; wobei R' für
Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht;
- (b) Phenyl, das an einen gesättigten,
teilweise gesättigten
oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen)
carbocyclischen Ring anelliert ist; wobei eines von dem Phenyl oder
dem anellierten gesättigten,
teilweise gesättigten
oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen) carbocyclischen Ring wahlweise
durch 1 bis 2 Substituenten pro Ring substituiert ist, wobei die
Substituenten unabhängig
ausgewählt
sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen (vorzugsweise Chlor,
Brom oder Fluor), Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C1-C6)-Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)-Alkyl-S-,
(C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, H2N-(C=O)-,
(C1-C6)-Alkyl-NH-(C=O)-,
Di[(C1-C6)-alkyl]-N-(C=O)-,
(C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-,
(C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-,
(C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-,
(C6-C10)-Aryl und
(C2-C9)-Heterocyclus;
wobei R' für Wasserstoff
oder (C1-C6)-Alkyl
steht; wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle
wahlweise substituiert ist durch 1 bis 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-,
Nitro, (C1-C6)-Alkyl,
(C2-C6)-Alkenyl,
(C1-C6)-Alkoxy,
(C1-C6)-Alkyl-S-,
(C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, Amido, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)-alkyl]amido, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- und
(C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-;
wobei R' für Wasserstoff
oder (C1-C6)-Alkyl
steht;
- (c) Phenyl, das an einen gesättigten,
teilweise gesättigten
oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen)
heterocyclischen Ring anelliert ist, enthaltend 1 bis 2 Heteroatome,
unabhängig
ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus -N=, -NR'-, -S- oder -O-; wobei eines von dem
Phenyl oder dem anellierten gesättigten,
teilweise gesättigten
oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen)
heterocyclischen Ring wahlweise durch einen bis zwei Substituenten
pro Ring substituiert ist, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind
aus der Gruppe, bestehend aus Halogen (vorzugsweise Chlor, Brom
oder Fluor), Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C1-C6)-Alkoxy, -OCF3,
(C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-,
(C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylmino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, H2N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-NH-(C=O)-,
Di[(C1-C6)-alkyl]-N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-,
(C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-,
(C6-C10)-Aryl und
(C2-C9)-Heterocyclus;
wobei R' für Wasserstoff
oder (C1-C6)-Alkyl
steht; wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle
wahlweise substituiert ist durch 1 bis 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-,
Nitro, (C1-C6)-Alkyl,
(C2-C6)-Alkenyl,
(C1-C6)-Alkoxy,
(C1-C6)-Alkyl-S-,
(C1-C6)-Alkyl-S-(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, Amido, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)-alkyl]amido,
(C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-,
(C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-;
wobei R' für Wasserstoff
oder (C1-C6)-Alkyl
steht;
- (d) einem (5- bis 7-gliedrigen) carbocyclischen Ring, der wahlweise
eine oder zwei Doppelbindungen enthält; wobei der (5- bis 7-gliedrige)
Carbocyclus auch wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert
sein kann, unabhängig
ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus Halogen (vorzugsweise Chlor, Brom
oder Fluor), Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C1-C6)-Alkoxy, -OCF3,
(C1-C6)-Alkyl-S-,
(C1-C6)-Alkyl-S(=O)-,
(C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)alkyl]amino, H2N-(C=O)-,
(C1-C6)-Alkyl-NH-(C=O)-,
Di[(C1-C6)-alkyl]-N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-,
(C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-, (C6-C10)-Aryl und (C2-C9)-Heterocyclus;
wobei R' für Wasserstoff
oder (C1-C6)-Alkyl
steht; wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle
wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-,
Nitro, (C1-C6)-Alkyl,
(C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S-(=O)-,
(C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)alkyl]amino, Amido, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)alkyl]amido, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-; wobei R' für
Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht;
- (e) einem (5- bis 7-gliedrigen) carbocyclischen Ring, der an
einen gesättigten,
teilweise gesättigten
oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen) carbocyclischen Ring anelliert
ist; wobei der (5- bis 7-gliedrige) carbocyclische Ring wahlweise
eine oder zwei Doppelbindungen enthalten kann; wobei einer von dem
(5- bis 7-gliedrigen) Carbocyclus oder anellierten gesättigten,
teilweise gesättigten
oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen) carbocyclischen Ring wahlweise
durch 1 bis 2 Substituenten pro Ring substituiert ist, wobei die
Substituenten unabhängig
ausgewählt
sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen (vorzugsweise Chlor,
Brom oder Fluor), Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C1-C6)-Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)-Alkyl-S-,
(C1-C6)-Alkyl-S(=O)-,
(C1-C6)-Alkyl-SO2-,
Amino, (C1-C6)-Alkylamino,
Di[(C1-C6)alkyl]amino,
H2N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-NH-(C=O)-,
Di[(C1-C6)-alkyl]-N(C=O)-,
(C1-C6)Alkyl-(C=O)-O-,
(C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-,
(C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-,
(C6-C10)-Aryl und
(C2-C9)-Heterocyclus;
wobei R' für Wasserstoff
oder (C1-C6)-Alkyl
steht; wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle
wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus der
Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-,
Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-,
(C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, Amido, (C1-C6)-Alkylamido,
Di[(C1-C6)-alkyl]amido,
(C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-,
(C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-
und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O);
wobei R' für Wasserstoff
oder (C1-C6)-Alkyl
steht;
- (f) einem (5- bis 7-gliedrigen) carbocyclischen Ring, der an
einen gesättigten,
teilweise ungesättigten
oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) heterocyclischen Ring anelliert
ist, enthaltend 1 bis 2 Ringheteroatome, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend
aus -N=, -NR'-,
-S- oder -O-; wobei der (5- bis 7-gliedrige) carbocyclische Ring
wahlweise eine oder zwei Doppelbindungen enthalten kann; wobei einer
von dem (5- bis 7-gliedrigen) Carbocyclus oder dem anellierten gesättigten,
teilweise ungesättigten
oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen)
carbocyclischen Ring wahlweise durch einen bis zwei Substituenten
pro Ring substituiert ist, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind
aus der Gruppe, bestehend aus Halogen (vorzugsweise Chlor, Brom
oder Fluor), Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C1-C6)-Alkoxy, -OCF3,
(C1-C6)-Alkyl-S-,
(C1-C6)-Alkyl-S(=O)-,
(C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)alkyl]amino, H2N-(C=O)-,
(C1-C6)-Alkyl-NH-(C=O)-, Di[(C1-C6)alkyl]-N-(C=O)-,
(C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-,
(C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-,
(C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-,
(C6-C10)-Aryl und
(C2-C9)-Heterocyclus;
wobei R' für Wasserstoff
oder (C1-C6)-Alkyl
steht; wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle
wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro,
(C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-,
(C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)alkyl]amino, Amido, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)alkyl]amido, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-,
(C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-
und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-; wobei R' für Wasserstoff
oder (C1-C6)-Alkyl
steht;
- (g) einem gesättigten,
teilweise ungesättigten
oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) heterocyclischen Ring, enthaltend
1 bis 4 Ringheteroatome, unabhängig
ausgewählt
unter -N=, -NR'-,
-O- oder -S-, wobei der (5- bis 6-gliedrige) heterocyclische Ring
wahlweise durch 1–3
Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend
aus Halogen (vorzugsweise Chlor, Brom oder Fluor), Hydroxy, Cyano,
Mercapto, HO-(C=O)-
Nitro, (C1-C6)-Alkyl,
(C2-C6)-Alkenyl,
(C2-C6)-Alkinyl,
(C1-C6)-Alkoxy,
-OCF3, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino,
(C1-C6)-Alkylamino,
Di[(C1-C6)-alkyl]amino,
H2N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-NH-(C=O)-, Di[(C1-C6)-alkyl]-N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-,
(C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-,
(C6-C10)-Aryl und
(C2-C9)-Heterocyclus;
wobei R' für Wasserstoff
oder (C1-C6)-Alkyl
steht; wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle
wahlweise substituiert ist durch 1 bis 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-,
Nitro, (C1-C6)-Alkyl,
(C2-C6)-Alkenyl,
(C1-C6)-Alkoxy,
(C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-,
(C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, Amido, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)-alkyl]amido,
(C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-,
(C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-;
wobei R' für Wasserstoff
oder (C1-C6)-Alkyl
steht;
- (h) einem gesättigten,
teilweise ungesättigten
oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) heterocyclischen Ring, enthaltend
1 bis 2 Ringheteroatome, unabhängig
ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus -N=, -NR'-, -S- oder -O-; wobei der (5- bis 6-gliedrige)
heterocyclische Ring an einen gesättigten, teilweise gesättigten
oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen) carbocyclischen Ring anelliert
ist; wobei einer von dem (5- bis 6-gliedrigen) heterocyclischen
Ring oder dem anellierten gesättigten,
teilweise gesättigten
oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen) carbocyclischen Ring wahlweise
substituiert ist durch 1 bis 2 Substituenten pro Ring, wobei die
Substituenten unabhängig
ausgewählt
sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen (vorzugsweise Chlor,
Brom oder Fluor), Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C1-C6)-Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-,
(C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, H2N-(C=O)-,
(C1-C6)-Alkyl-NH-(C=O)-,
Di[(C1-C6)-alkyl]-N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-,
(C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-,
(C6-C10)-Aryl und
(C2-C9)-Heterocyclus;
wobei R' für Wasserstoff
oder (C1-C6)-Alkyl steht;
wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle
wahlweise substituiert ist durch 1 bis 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-,
Nitro, (C1-C6)-Alkyl,
(C2-C6)-Alkenyl,
(C1-C6)-Alkoxy,
(C1-C6)-Alkyl-S-,
(C1-C6)-Alkyl-S(=O)-,
(C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, Amido, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)-alkyl]amido, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-,
(C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-;
wobei R' für Wasserstoff
oder (C1-C6)-Alkyl
steht; und
- (i) einem gesättigten,
teilweise ungesättigten
oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) heterocyclischen Ring, enthaltend
1 bis 2 Ringheteroatome, unabhängig
ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus -N=, -NR'- oder -O-; wobei der (5- bis 6-gliedrige)
heterocyclische Ring an einen gesättigten, teilweise gesättigten
oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) Heterocyclus anelliert ist,
enthaltend 1 bis 2 Ringheteroatome, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend
aus -N=, -NR'-,
-S- oder -O-; wobei einer von dem gesättigten, teilweise gesättigten
oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) heterocyclischen Ring oder
anellierten gesättigten,
teilweise ungesättigten
oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) heterocyclischen Ring wahlweise durch
einen bis zwei Substituenten pro Ring substituiert ist, wobei die
Substituenten unabhängig
ausgewählt
sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen (vorzugsweise Chlor,
Brom oder Fluor), Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C1-C6)-Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)-Alkyl-S-,
(C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)alkyl]amino, H2N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-NH-(C=O)-,
Di[(C1-C6)-Alkyl]-N-(C=O)-,
(C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-,
(C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-,
(C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-,
(C6-C10)-Aryl und
(C2-C9)-Heterocyclus;
wobei R' für Wasserstoff
oder (C1-C6)-Alkyl
steht; wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle
wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)alkyl]amino, Amido, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)alkyl]amido, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-
und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-;
wobei R' für Wasserstoff
oder (C1-C6)-Alkyl
steht;
R8 für Wasserstoff; Halogen (vorzugsweise
Fluor oder Chlor); Hydroxy; Mercapto; (C1-C6)-Alkyl; (C1-C6)-Alkoxy, das wahlweise durch ein bis drei
Halogenatome (vorzugsweise Fluor) substituiert ist; (C2-C6)-Alkenyl; (C2-C6)-Alkinyl; Cyano; Formyl; (C1-C6)-Alkylcarbonyl; (C1-C6)-Alkyl-C(=O)-O-; HO-(O=C)-; (C1-C6)-Alkoxy-C(=O)-; Aminocarbonyl; N-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl;
N,N-[(C1-C6)-Alkyl]2aminocarbonyl; Nitro; Amino; (C1-C6)-Alkylamino;
Di[(C1-C6)alkyl]2amino oder (C1-C6)-Alkyl-S- steht;
wobei die R8-(C1-C6)-Alkylgruppe
wahlweise durch einen bis drei Substituenten substituiert sein kann,
unabhängig
ausgewählt
unter Halogen, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy,
Cyano, Nitro, HO-(O=C)-, (C1-C6)-Alkoxy-C(=O)-, Amino,
(C1-C6)-Alkylamino,
Di[(C1-C6)alkyl]amino,
Aminocarbonyl, N-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, N,N-[(C1-C6)alkyl]2aminocarbonyl, N-(C6-C10)-Arylaminocarbonyl, N,N-[(C6-C10)-aryl]2aminocarbonyl, N-(C1-C6)-Alkyl-N-(C6-C10)arylaminocarbonyl, (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryloxy, (C2-C9)-Heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryloxy,
Morpholinocarbonyl, (C1-C6)-Alkoxyaminocarbonyl
oder (C1-C6)-Alkylcarbonylamino;
und
die pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben.
-
Die
vorliegende Erfindung bezieht sich ebenso auf die pharmazeutisch
akzeptablen Säureadditionssalze
der Verbindungen von Formel I. Diese Säuren, die verwendet werden,
um die pharmazeutisch akzeptablen Additionssalze der zuvor genannten
Basenverbindungen dieser Erfindung herzustellen, sind die, die nicht-toxische
Säureadditionssalze
bilden, d. h. Salze, die pharmakologisch akzeptable Anionen enthalten,
wie Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Nitrat-, Sulfat-,
Bisulfat-, Phosphat-, Säurephosphat-,
Acetat-, Laktat-, Zitrat-, Säurezitrat-,
Tartrat-, Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Glukonat-, Saccharat-,
Benzoat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat-
und Pamoat-[d. h., 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)]salze.
-
Die
Erfindung bezieht sich ebenso auf Basenadditionssalze von Formel
I. Die chemischen Basen, die als Reagenzien verwendet werden können, um
pharmazeutisch akzeptable Basensalze von den Verbindungen von Formel
1, die in der Beschaffenheit sauer sind, herzustellen, sind die,
die nicht-toxische Basensalze mit diesen Verbindungen bilden. Solche
nichttoxischen Basensalze umfassen die, die aus solchen pharmakologisch
akzeptablen Kationen stammen, wie Alkalimetallkationen (beispielsweise
Kalium und Natrium) und Erdalkalimetallkationen (beispielsweise
Calcium und Magnesium), Ammonium oder wasserlösliche Aminadditionssalze,
wie N-Methylglucamin-(meglumin) und das Niederalkanolammonium und
andere Basensalze von pharmazeutisch akzeptablen organischen Aminen,
sind aber nicht darauf beschränkt.
-
Die
Verbindungen dieser Erfindung umfassen alle Stereoisomere (beispielsweise
cis- und trans-Isomere) und alle optischen Isomere von Verbindungen
der Formel I (beispielsweise Rund S-Enantiomere) sowie razemische,
diastereomere und andere Gemische solcher Isomere.
-
Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
existieren ebenso in unterschiedlichen tautomeren Formen. Diese
Erfindung bezieht sich auf alle Tautomere von Formel I.
-
Die
Verbindungen dieser Erfindung können
olefinähnliche
Doppelbindungen enthalten. Wenn solche Bindungen vorhanden sind,
existieren die erfindungsgemäßen Verbindungen
als cis- und trans-Konfigurationen und als Gemische davon.
-
Wenn
nicht anders angegeben, können
das Alkyl, auf das man sich hierin bezieht, sowie die Alkylkomponenten
von anderen Gruppen, auf die man sich hierin bezieht, (beispielsweise
Alkoxy) linear oder verzweigt sein (wie Methyl, Ethyl, n-Propyl,
Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl) und sie können ebenso
cyclisch sein (beispielsweise Cyclopropyl oder Cyclobutyl); wahlweise
substituiert durch 1 bis 3 geeignete Substituenten, wie nachstehend
definiert, wie Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C6-C10)-Aryloxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy
oder (C1-C6)-Alkyl.
Der Ausdruck "jedes
Alkyl", wie hierin
verwendet, bezieht sich auf jede der vorhergehenden Alkylkomponenten
mit einer Gruppe, wie Alkoxy, Alkenyl oder Alkylamino.
-
Wenn
nicht anders angegeben, umfaßt
Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Iod, oder Fluorid, Chlorid, Bromid
oder Iodid.
-
Wie
hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck „Halogen-substituiertes Alkyl" auf einen Alkylrest,
wie oben beschrieben, substituiert mit einem oder mehreren Halogenen,
umfassend Chlormethyl, Dichlormethyl, Fluormethyl, Difluormethyl,
Trifluormethyl, 2,2,2-Trichlorethyl und dergleichen; wahlweise substituiert
durch 1 bis 3 geeignete Substituenten, wie nachstehend definiert,
wie Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C6-C10)-Aryloxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy
oder (C1-C6)-Alkyl,
sind aber nicht darauf beschränkt.
-
Wie
hierin verwendet, bedeutet der Ausdruck „Alkenyl" gerad- oder verzweigtkettige, ungesättigte Reste
von 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einschließlich Ethenyl, 1-Propenyl,
2-Propenyl (Allyl), iso-Propenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Butenyl,
2-Butenyl und dergleichen; wahlweise substituiert durch 1 bis 3
geeignete Substituenten, wie nachstehend definiert, wie Fluor, Chlor,
Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkoxy,
(C6-C10)-Aryloxy, Trifluormethoxy,
Difluormethoxy oder (C1-C6)-Alkyl,
sind aber nicht darauf beschränkt.
-
Wie
hierin verwendet, bedeutet der Ausdruck „Alkenyl" gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste
von 2 bis 6 Kohlenstoffatomen mit einer Dreifachbindung, einschließlich Ethinyl,
Propinyl, Butinyl und dergleichen; wahlweise substituiert durch
1 bis 3 geeignete Substituenten, wie nachstehend definiert, wie
Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C6-C10)-Aryloxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy
oder (C1-C6)-Alkyl, sind
aber nicht darauf beschränkt.
-
Wie
hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck „Alkoxy" auf O-Alkylgruppen, wobei Alkyl wie
oben definiert ist.
-
Wie
hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck „Alkoxycarbonyl" auf Alkoxyreste,
wie oben beschrieben, die an eine Carbonylgruppe (>C=O) gebunden sind,
die ihrerseits als Verknüpfungsstelle
dient.
-
Wie
hierin verwendet, bedeutet der Ausdruck „Aryl" aromatische Reste, wie Phenyl, Naphthyl,
Tetrahydronaphthyl, Indanyl und dergleichen; wahlweise substituiert
durch 1 bis 3 geeignete Substituenten, wie nachstehend definiert,
wie Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkoxy,
(C6-C10)-Aryloxy,
Trifluormethoxy, Difluormethoxy oder (C1-C6)-Alkyl.
-
Wie
hierin verwendet, weist die „Heteroarylgruppe" normalerweise ein
Heteroatom, ausgewählt
aus O, S und N, in dem Ring auf. Zusätzlich zu dem Heteroatom kann
die aromatische Gruppe wahlweise bis zu vier N-Atome in dem Ring
aufweisen. Beispielsweise umfassen Heteroarylgruppen Pyridyl, Pyrazinyl,
Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Triazinyl, Thienyl, Furyl, Pyranyl, Imidazolyl,
Pyrrolyl, Oxazolyl (beispielsweise 1,3-Oxazolyl, 1,2-Oxazolyl),
Thiazolyl (beispielsweise 1,2-Thiazolyl, 1,3-Thiazolyl), Pyrazolyl,
Tetrazolyl, Triazolyl (beispielsweise 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl),
Oxadiazolyl (beispielsweise 1,2,3-Oxadiazolyl), Thiadiazolyl (beispielsweise
1,3,4-Thiadiazolyl), Tetrazol, Chinolyl, Isochinolyl, Benzothienyl,
Isobenzofuranyl, Benzofuryl, Indolyl, Chinoxalinyl und dergleichen;
wahlweise substituiert durch 1 bis 3 geeignete Substituenten, wie
nachstehend definiert, wie Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C6-C10)-Aryloxy, Trifluormethoxy,
Difluormethoxy oder (C1-C6)-Alkyl.
-
Der
Ausdruck „heterocyclisch", wie hierin verwendet,
bezieht sich auf eine cyclische Gruppe, enthaltend 2 bis 9 Kohlenstoffatome
und 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt
aus N, O, S oder NR'.
Beispiele von solchen Ringen umfassen Furyl, Thienyl, Pyrrolyl,
Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl,
Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Oxatriazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl,
Pyrazinyl, Triazinyl und dergleichen. Beispiele von monocyclischen
gesättigten
oder teilweise gesättigten
Ringsystemen sind Tetrahydrofuran-2-yl, Tetrahydrofuran-3-yl, Imidazolidin-1-yl,
Imidazolidin-2-yl, Imidazolidin-4-yl, Pyrroli din-1-yl, Pyrrolidin-2-yl,
Pyrrolidin-3-yl, Piperidin-1-yl, Piperidin-2-yl, Piperidin-3-yl,
Piperazin-1-yl, Piperazin-2-yl, Piperazin-3-yl, 1,3-Oxazolidin-3-yl,
Isothiazolidin, 1,3-Thiazolidin-3-yl, 1,2-Pyrazolidin-2-yl, 1,3-Pyrazolidin-1-yl,
Thiomorpholin, 1,2-Tetrahydrothiazin-2-yl, 1,3-Tetrahydrothiazin-3-yl,
Tetrahydrothiadiazin, Morpholin, 1,2-Tetrahydrodiazin-2-yl, 1,3-Tetrahydrodiazin-1-yl,
1,4-Oxazin-2-yl, 1,2,5-Oxathiazin-4-yl und dergleichen; wahlweise substituiert
durch 1 bis 3 geeignete Substituenten, wie nachstehend definiert,
wie Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C6-C10)-Aryloxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy
oder (C1-C6)-Alkyl.
-
Der
Ausdruck „Phenyl,
das an einen gesättigten,
teilweise gesättigten
oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen)
carbocyclischen Ring anelliert ist", wie hierin verwendet, wenn nicht anders
angegeben, bedeutet eine bicyclische Gruppe mit einem ersten Phenylring,
der an einen Pyrazolkern kovalent gebunden ist, und wobei der erste
Ring an einen zweiten Ring anelliert ist, umfassend einen 5- bis
7-gliedrigen Carbocyclus, wobei die 5 bis 7 Mitglieder die Kohlenstoffatome,
die beide Ringe gemeinsam haben, umfassen. Beispiele von solchen
Ringen umfassen Tetralin-5-yl, Tetralin-6-yl, 2,3-Dihydro-inden-4-yl,
2,3-Dihydro-inden-5-yl, Inden-4-yl, Inden-5-yl,
7,8-Dihydro-naphthalin-1-yl, 7,8-Dihydro-naphthalin-2-yl, 5,6-Dihydronaphthalin-1-yl,
5,6-Dihydro-naphthalin-2-yl, 5,8-Dihydro-naphthalin-1-yl, 5,8-Dihydronaphthalin-2-yl,
Naphthalin-1-yl, Naphthalin-2-yl, 5-(6,7,8,9-Tetrahydro-5H-benzocyclohepten-1-yl)-,
5-(8,9-Dihydro-7H-benzocyclohepten-1-yl)-, 5-(6,7-Dihydro-5H-benzocyclohepten-1-yl)-,
5-(7H-Benzocyclohepten-1-yl)-, 5-(5H-Benzocyclohepten-1-yl)-, 5-(9H-Benzocyclohepten-1-yl)-,
5-(6,7,8,9-Tetrahydro-5H-benzocyclohepten-2-yl)-, 5-(6,7-Dihydro-5H-benzocyclohepten-2-yl)-,
5-(8,9-Dihydro-7H-benzocyclohepten-2-yl)-, 5-(5H-Benzocyclohepten-2-yl)-, 5-(9H-Benzocyclohepten-2-yl)-,
5-(7H-Benzocyclohepten-2-yl)- und
dergleichen; wahlweise substituiert durch 1 bis 3 geeignete Substituenten,
wie nachstehend definiert, wie Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C6-C10)-Aryloxy, Trifluormethoxy,
Difluormethoxy oder (C1-C6)-Alkyl.
-
Der
Ausdruck „Phenyl,
das an einen gesättigten,
teilweise gesättigten
oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen)
heterocyclischen Ring anelliert ist", wie hierin verwendet, wenn nicht anders
angegeben, bedeutet eine bicyclische Gruppe mit einem ersten Phenylring,
der an einen Pyrazolkern kovalent gebunden ist, und wobei der erste
Ring an einen zweiten Ring anelliert ist, umfassend einen (5- bis
6-gliedrigen) heterocyclischen Ring, wobei die 5 bis 6 Mitglieder
die Kohlenstoffatome, die beide Ringe gemeinsam haben, umfassen.
Dieser zweite Ring umfaßt
einen gesättigten,
teilweise gesättigten
oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) heterocyclischen Ring. Beispiele
von solchen Ringen umfassen Chinolin-5-yl, Chinolin-6-yl, Chinolin-7-yl, Chinolin-8-yl, Isochinolin-5-yl,
Isochinolin-6-yl, Isochinolin-7-yl, Isochinolin-8-yl, Chinazolin-5-yl,
Chinazolin-6-yl, Chinazolin-7-yl, Chinazolin-8-yl, Cinnolin-5-yl,
Cinnolin-6-yl, Cinnolin-7-yl, Cinnolin-8-yl, 4H-1,4-Benzoxazin-5-yl, 4H-1,4-Benzoxazin-6-yl,
4H-1,4-Benzoxazin-7-yl, 4H-1,4-Benzoxazin-8-yl, 4H-1,4-Benzthiazin-5-yl, 4H-1,4-Benzthiazin-6-yl,
4H-1,4-Benzthiazin-7-yl, 4H-1,4-Benzthiazin-8-yl, 1,4H-1,4-Benzdiazin-5-yl, 1,4H-1,4-Benzdiazin-6-yl,
1,4H-1,4-Benzdiazin-7-yl, 1,4H-1,4-Benzdiazin-8-yl, Indol-4-yl,
Indol-5-yl, Indol-6-yl, Indol-7-yl, Benzo(b)thiophen-4-yl, Benzo(b)thiophen-5-yl,
Benzo(b)thiophen-6-yl, Benzo(b)thiophen-7-yl, Benzofuran-4-yl, Benzofuran-5-yl,
Benzofuran-6-yl,
Benzofuran-7-yl, Benzisoxazol-4-yl, Benzisoxazol-5-yl, Benzisoxazol-6-yl,
Benzisoxazol-7-yl, Benzoxazol-4-yl, Benzoxazol-4-yl, Benzoxazol-5-yl,
Benzoxazol-6-yl und Benzoxazol-7-yl. Bevorzugte anellierte Phenylheteroarylringe
umfassen Chinolinyl, Isochinolinyl, Indolyl, Benzo(b)thiophenyl,
Benzofuranyl und dergleichen; wahlweise substituiert durch 1 bis
3 geeignete Substituenten, wie nachstehend definiert, wie Fluor,
Chlor, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkoxy,
(C6-C10)-Aryloxy,
Trifluormethoxy, Difluormethoxy oder (C1-C6)-Alkyl.
-
Der
Ausdruck „(5-
bis 7-gliedriger) Carbocyclus",
wie hierin verwendet, wenn nicht anders angegeben, bedeutet eine
monocyclische Gruppe, die 5 bis 7 Kohlenstoffatome enthält und wahlweise
1 oder 2 Doppelbindungen enthält.
Beispiele von solchen Ringen umfassen Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptanyl,
Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und Cycloheptenyl und dergleichen; wahlweise
substituiert durch 1 bis 3 geeignete Substituenten, wie nachstehend
definiert, wie Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C6-C10)-Aryloxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy
oder (C1-C6)-Alkyl.
-
Der
Ausdruck „(5-
bis 7-gliedriger) Carbocyclus, anelliert an einen gesättigten
oder teilweise gesättigten
(5- bis 7-gliedrigen) carbocyclischen Ring", wie hierin verwendet, wenn nicht anders
angegeben, bedeutet eine bicyclische Gruppe mit einem ersten carbocyclischen
Ring, der an den Pyrazolkern kovalent gebunden ist, und wobei der
erste Ring an einen zweiten Ring anelliert ist, umfassend einen
5- bis 7-gliedrigen Carbocyclus, wobei die 5 bis 7 Mitglieder die
Kohlenstoffatome, die die beiden Ringe gemeinsam haben, umfassen, und
wobei der zweite Ring 1, 2 oder 3 Doppelbindungen enthalten kann.
Beispiele von solchen Ringen, worin die Fusion orthoanelliert ist,
umfassen Tetralin-1-yl, Tetralin-2-yl, Hexahydronaphthalin-1-yl,
Hexahydronaphthalin-2-yl, Octahydronaphthalin-1-yl, Octahydronaphthalin-2-yl,
Decalin-1-yl, Decalin-2-yl, 4,5,6,7-Tetrahydro-indan-4-yl, 4,5,6,7-Tetrahydro-indan-5-yl,
4,5,6,7,8,9-Hexahydro-indan-4-yl, 4,5,6,7,8,9-Hexahydro-indan-5-yl,
4,5,6,7-Tetrahydro-inden-4-yl,
4,5,6,7-Tetrahydro-inden-5-yl, 4,5,6,7,8,9-Hexahydro-inden-4-yl, 4,5,6,7,8,9-Hexahydro-inden-5-yl,
Pentalan-1-yl, Pentalan-2-yl, 4,5-Dihydro-pentalan-1-yl, 4,5-Dihydro-pentalan-2-yl, 4,5,6,7-Tetrahydro-pentalan-1-yl,
4,5,6,7-Tetra-pentalan-2-yl, Benzocycloheptan-5-yl, Benzocycloheptan-6-yl
und dergleichen. Beispiele von solchen bicyclischen Ringen, die
nicht orthoanelliert sind, umfassen Bicyclo[3.2.1]-octan-2-yl, Bicyclo[3.2.1]-octan-3-yl, Bicyclo[5.2.0]nonan-2-yl,
Bicyclo[5.2.0]nonan-3-yl, Bicyclo[5.2.0]nonan-4-yl, Bicyclo[4.3.2]undecan-7-yl,
Bicyclo[4.3.2]undecan-8-yl, Bicyclo[4.3.2]undecan-9-yl, Bicyclo[2.2.2]octan-2-yl,
Bicyclo[2.2.2]octan-3-yl, Bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl, Bicyclo[3.1.1]-heptan-2-yl, Borneol-2-yl
und dergleichen; wahlweise substituiert durch 1 bis 3 geeignete
Substituenten, wie nachstehend definiert, wie Fluor, Chlor, Trifluormethyl,
(C1-C6)-Alkoxy,
(C6-C10)-Aryloxy,
Trifluormethoxy, Difluormethoxy oder (C1-C6)-Alkyl.
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Der
Ausdruck „(5-
bis 7-gliederiger) Carbocyclus, anelliert an einen gesättigten,
teilweise gesättigten oder
aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) Heterocyclus", wie hierin verwendet, wenn nicht anders
angegeben, bedeutet eine bicyclische Gruppe mit einem ersten carbocyclischen
Ring, der an den Pyrazolkern kovalent gebunden ist, und wobei der
erste Ring an einen zweiten Ring anelliert ist, umfassend einen
5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, wobei die zweiten 5 bis
6 Mitglieder die Atome, die die beiden Ringe gemeinsam haben, umfassen.
Der zweite Ring umfaßt
einen gesättigten,
teilweise gesättigten
oder aromatischen (5- bis 6-gleidrigen)
heterocyclischen Ring. Beispiele der bicyclischen Ringsysteme sind
5,6,7,8-Tetrahydro-chinolin-5-yl, 5,6,7,8-Tetrahydro-chinolin-6-yl,
5,6,7,8-Tetrahydro-chinolin-7-yl, 5,6,7,8-Tetrahydro-chinolin-8-yl,
5,6,7,8-Tetrahydro-isoquinolin-5-yl, 5,6,7,8-Tetrahydro-isochinolin-6-yl,
5,6,7,8-Tetrahydro-isochinolin-7-yl, 5,6,7,8-Tetrahydro-isochinolin-8-yl,
5,6,7,8-Tetrahydro-chinazolin-5-yl, 5,6,7,8-Tetrahydro-chinazolin-6-yl,
5,6,7,8-Tetrahydro-chinazolin-7-yl,
5,6,7,8-Tetrahydro-chinazolin-8-yl, 5,6,7,8-Tetrahydro-4H-1,4-benzoxazin-5-yl, 5,6,7,8-Tetrahydro-4H-1,4-benzoxazin-6-yl,
5,6,7,8-Tetrahydro-4H-1,4-benzoxazin-7-yl, 5,6,7,8-Tetrahydro-4H-1,4-benzoxazin-8-yl,
5,6,7,8-Tetrahydro-4H-1,4-benzthiazin-5-yl, 5,6,7,8-Tetrahydro-4H-1,4-benzthiazin-6-yl, 5,6,7,8-Tetrahydro-4H-1,4-benzthiazin- 7-yl, 5,6,7,8-Tetrahydro-4H-1,4-benzthiazin-8-yl,
5,6,7,8-Tetrahydro-1,4H-1,4-benzdiazin-5-yl, 5,6,7,8-Tetrahydro-1,4H-1,4-benzdiazin-6-yl,
5,6,7,8-Tetrahydro-1,4H-1,4-benzdiazin-7-yl, 5,6,7,8-Tetrahydro-1,4H-1,4-benzdiazin-8-yl,
4,5,6,7-Tetrahydro-indol-4-yl, 4,5,6,7-Tetrahydro-indol-5-yl, 4,5,6,7-Tetrahydro-indol-6-yl,
4,5,6,7-Tetrahydro-indol-7-yl, 4,5,6,7-Tetrahydro-benzo(b)thiophen-4-yl, 4,5,6,7-Tetrahydro-benzo(b)thiophen-5-yl,
4,5,6,7-Tetrahydro-benzo(b)thiophen-6-yl, 4,5,6,7-Tetrahydro-benzo(b)thiophen-7-yl,
4,5,6,7-Tetrahydro-benzofuran-4-yl, 4,5,6,7-Tetrahydro-benzofuran-5-yl,
4,5,6,7-Tetrahydrobenzofuran-6-yl, 4,5,6,7-Tetrahydro-benzofuran-7-yl,
4,5,6,7-Tetrahydro-benzisoxazol-4-yl, 4,5,6,7-Tetrahydro-benzisoxazol-5-yl,
4,5,6,7-Tetrahydro-benzisoxazol-6-yl, 4,5,6,7-Tetrahydro-benzisoxazol-7-yl, 4,5,6,7-Tetrahydro-benzoxazol-4-yl,
4,5,6,7-Tetrahydro-benzoxazol-4-yl, 4,5,6,7-Tetrahydro-benzoxazol-5-yl, 4,5,6,7-Tetrahydro-benzoxazol-6-yl,
4,5,6,7-Tetrahydro-benzoxazol-7-yl und dergleichen; wahlweise substituiert
durch 1 bis 3 geeignete Substituenten, wie nachstehend definiert,
wie Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C6-C10)-Aryloxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy
oder (C1-C6)-Alkyl.
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Der
Ausdruck „gesättigter,
teilweise gesättigter
oder aromatischer (5- bis 6-gliedriger) Heterocyclus, enthaltend
1 bis 4 Ringheteroatome, unabhängig
ausgewählt
aus -N=, -NR, -O- oder -S-",
wie hierin verwendet, wenn nicht anders angegeben, bedeutet einen
monocyclischen (5- bis
6-gliedrigen) heterocyclischen Ring, der an den Pyrazolkern kovalent
gebunden ist. Dieser Ring kann wahlweise Doppelbindungen enthalten, um
so gesättigte,
teilweise gesättigte
oder aromatische (5- bis 6-gliedrige) heterocyclische Ringe zu umfassen. Beispiele
der monocyclischen aromatischen Ringsysteme sind Furyl, Thienyl,
Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Isoxazolyl,
Oxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Oxatriazolyl, Pyridyl,
Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl und dergleichen.
Beispiele der monocyclischen gesättigten
oder teilweise gesättigten
Ringsysteme sind Piperidin-1-yl, Piperidin-2-yl, Piperidin-3-yl,
Piperazin-1-yl, Piperazin-2-yl, Piperazin-3-yl, 1,3-Oxazolidin-3-yl,
Isothiazolidin, 1,3-Thiazolidin-3-yl, 1,2-Pyrazolidin-2-yl, 1,3-Pyrazolidin-1-yl,
Thiomorpholin, 1,2-Tetrahydrothiazin-2-yl, 1,3-Tetrahydrothiazin-3-yl,
Tetrahydrothiadiazin, Morpholin, 1,2-Tetrahydrodiazin-2-yl, 1,3-Tetrahydrodiazin-1-yl,
1,4-Oxazin-2-yl, 1,2,5-Oxathiazin-4-yl und dergleichen; wahlweise substituiert
durch 1 bis 3 geeignete Substituenten, wie nachstehend definiert,
wie Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C6-C10)-Aryloxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy
oder (C1-C6)-Alkyl.
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Der
Ausdruck „gesättigter,
teilweise gesättigter
oder aromatischer (5- bis 6-gliedriger) Heterocyclus, anelliert
an einen gesättigen,
teilweise gesättigen
oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen)
carbocyclischen Ring",
wie hierin verwendet, wenn nicht anders angegeben, bedeutet eine
bicyclische Gruppe mit einem ersten (5- bis 6-gliedrigen) heterocyclischen
Ring, der an den Pyrazolkern kovalent gebunden ist, und wobei der
erste Ring an einen zweiten Ring anelliert ist, umfassend einen
5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, wobei die zweiten 5 bis
6 Mitglieder die Atome, die die beiden Ringe gemeinsam haben, umfassen.
Die ersten und zweiten Ringe umfassen gesättigte, teilweise gesättigte oder
aromatische (5- bis 6-gliedrige)
heterocyclische Ringe. Beispiele von bicyclischen Ringsystemen sind
Indolidin-4-yl,
Indolidin-5-yl, Chinolidin-5-yl, Chinolidin-6-yl, Chinolidin-7-yl,
Chinolidin-8-yl, Isochinolidin-5-yl, Isochinolidin-6-yl, Isochinolidin-7-yl,
Isochinolidin-8-yl, Chinazolidin-5-yl, Chinazolidin-6-yl, Chinazolidin-7-yl,
Chinazolidin-8-yl, Benzofuran-2-yl, Benzofuran-3-yl, Isobenzofuran-1-yl,
Isobenzofuran-3-yl, Benzothiophen-2-yl, Benzothiophen-3-yl, Indol-2-yl,
Indol-3-yl, Isoindol-1-yl, Isoindol-3-yl, Cyclopentapyrid-2-yl,
Cyclopentapyrid-3-yl, Benzoxazol-2-yl, Cinnolin-4-yl und dergleichen;
wahlweise substituiert durch 1 bis 3 geeignete Substituenten, wie
nachstehend definiert, wie Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C6-C10)-Aryloxy, Trifluormethoxy,
Difluormethoxy oder (C1-C6)-Alkyl.
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Der
Ausdruck „gesättigter,
teilweise gesättigter
oder aromatischer (5- bis 6-gliedriger) Heterocyclus, anelliert
an einen gesättigten,
teilweise gesättigten
oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen)
Heterocyclus", wie hierin
verwendet, wenn nicht anders angegeben, bedeutet eine bicyclische
heterocyclische Gruppe mit einem ersten Ring, der an den Pyrazolkern
kovalent gebunden ist, und fünf
bis sechs Ringatome enthält,
umfassend einen bis zwei Heteroatome, jeweils unabhängig ausgewählt aus
-N=, -NH-, -[N-(C1-C4)Alkyl]-,
-O- und -S-; wobei der erste Ring an einen zweiten Ring anelliert
ist, umfassend einen 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring,
wobei die zweiten 5 bis 6 Mitglieder die Atome, die die beiden Ringe
gemeinsam haben, umfassen. Der zweite Ring umfaßt einen gesättigten,
teilweise gesättigten
oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) heterocyclischen Ring. Beispiele
der bicyclischen Ringsysteme sind Pyrano[3,4b]pyrrolyl, Pyrano[3,2b]pyrrolyl,
Pyrano[4,3b]pyrrolyl, Purin-2-yl, Purin-6-yl, Purin-7-yl, Purin-8-yl,
Pteridin-2-yl, Pyrido[3,4b]pyridyl, Pyrido[3,2b]pyridyl, Pyrido[4,3b]pyridyl,
Naphthyridinyl und dergleichen; wahlweise substituiert durch 1 bis
3 geeignete Substituenten, wie nachstehend definiert, wie Fluor,
Chlor, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkoxy,
(C6-C10)-Aryloxy,
Trifluormethoxy, Difluormethoxy oder (C1-C6)-Alkyl.
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„Ein geeigneter
Substituent" soll
eine chemisch und pharmazeutisch akzeptable funktionelle Gruppe bedeuten,
d. h. eine Komponente, die die Inhibitorwirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen
nicht aufhebt. Solche geeigneten Substituenten können routinemäßig durch
den Fachmann ausgewählt
werden. Illustrative Beispiele von geeigneten Substituenten umfassen
Halogengruppen, Perfluoralkylgruppen, Perfluoralkoxygruppen, Alkylgruppen,
Hydroxygruppen, Oxogruppen, Mercaptogruppen, Alkylthiogruppen, Alkoxygruppen,
Aryl- oder Heteroarylgruppen,
Aryloxy- oder Heteroaryloxygruppen, Aralkyl- oder Heteroaralkylgruppen, Aralkoxy-
oder Heteroaralkoxygruppen, Carboxygruppen, Aminogruppen, Alkyl- und Dialkylaminogruppen, Carbamoylgruppen,
Alkylcarbonylgruppen, Alkoxycarbonylgruppen, Alkylaminocarbonylgruppen,
Dialkylaminocarbonylgruppen, Arylcarbonylgruppen, Aryloxycarbonylgruppen,
Alkylsulfonylgruppen, Arylsulfonylgruppen und dergleichen; wahlweise
substituiert durch 1 bis 3 geeignete Substituenten, wie nachstehend
definiert, wie Fluor, Chlor, Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C6-C10)-Aryloxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy
oder (C1-C6)-Alkyl,
sind aber nicht darauf beschränkt.
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Eine
Ausführungsform
und eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen
Verbindungen der Formel I, bezeichnet als die IA(1)-Gruppe von Verbindungen,
wobei die Verbindungen die Formel
aufweisen, worin X CR
8 ist.
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Eine
andere Ausführungsform
und eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der vorliegenden Erfindung
umfassen Verbindungen der Formel I, bezeichnet als IA(2)-Gruppe
der Verbindungen, wobei die Verbindungen die Formel
aufweisen, worin X CR
8 ist.
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Eine
Ausführungsform
und eine besonders bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen
umfassen Verbindungen der Formel I, die als R6(a)-Gruppe
der Verbindungen bezeichnet werden, wobei R6 für Phenyl
steht, das wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist,
unabhängig
ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus Halogen (vorzugsweise Chlor, Brom
oder Fluor), Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)-Alkyl-S-,
(C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-,
Amino, (C1-C6)-Alkylamino,
Di[(C1-C6)alkyl]amino,
H2N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-NH-(C=O)-, Di[(C1-C6)alkyl]-N-(C=O)-,
(C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-,
(C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-,
(C6-C10)-Aryl und
(C2-C9)-Heterocyclus;
wobei R' für Wasserstoff
oder (C1-C6)-Alkyl steht;
wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle
wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-,
Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, Amino,
(C1-C6)-Alkylamino,
Di[(C1-C6)alkyl]amino,
Amido, (C1-C6)-Alkylamido,
Di[(C1-C6)alkyl]amido,
(C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-
und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-.
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Eine
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung und eine mäßig bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen
umfassen Verbindungen der Formel I, die als die R6(b)-Gruppe der Verbindungen
bezeichnet werden, wobei R6 für Phenyl
steht, das an einen gesättigten,
teilweise gesättigten
oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen) carbocyclischen Ring anelliert
ist; wobei eines von Phenyl oder dem anellierten gesättigten,
teilweise gesättigten
oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen) carbocyclischen Ring wahlweise
durch 1 bis 2 Substi tuenten pro Ring substituiert ist, wobei die
Substituenten unabhängig
ausgewählt
sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen (vorzugsweise Chlor,
Brom oder Fluor), Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C1-C6)-Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)-Alkyl-S-,
(C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)alkyl]amino, H2N-(C=O)-,
(C1-C6)-Alkyl-NN-(C=O)-, Di[(C1-C6)alkyl]-N-(C=O)-,
(C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-,
(C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-,
(C6-C10)-Aryl und
(C2-C9)-Heterocyclus;
wobei R' für Wasserstoff
oder (C1-C6)-Alkyl steht;
wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle
wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-,
Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, Amino,
(C1-C6)-Alkylamino,
Di[(C1-C6)-alkyl]amino, Amido, (C1-C6)-Alkylamido,
Di[(C1-C6)alkyl]amido,
(C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-,
(C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-
und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-.
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Eine
Ausführungsform
und eine bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Verbindungen
der Formel I, die als R6(c)-Gruppe der Verbindungen
bezeichnet werden, wobei R6 für Phenyl steht,
das an einen gesättigten,
teilweise gesättigten
oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) heterocyclischen Ring anelliert
ist, enthaltend 1 bis 2 Ringheteroatome, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend
aus -N=, -NR'-,
-S- oder -O-; wobei eines von dem Phenyl oder dem anellierten gesättigten,
teilweise gesättigten oder
aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) heterocyclischen Ring wahlweise
durch einen bis zwei Substituenten pro Ring substituiert ist, wobei
die Substituenten unabhängig
ausgewählt
sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen (vorzugsweise Chlor,
Brom oder Fluor), Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C1-C6)-Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)-Alkyl-S-,
(C1-C6)-Alkyl-S(=O)-,
(C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)alkyl]amino, H2N-(C=O)-,
(C1-C6)-Alkyl-NH-(C=O)-, Di[(C1-C6)-Alkyl]-N-(C=O)-,
(C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-,
(C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-,
(C6-C10)-Aryl und
(C2-C9)-Heterocyclus;
wobei R' für Wasserstoff
oder (C1-C6) Alkyl steht;
wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle
wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-,
Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, Amino,
(C1-C6)-Alkylamino,
Di[(C1-C6)alkyl]amino,
Amido, (C1-C6)-Alkylamido,
Di[(C1-C6)alkyl]amido,
(C1-C6)-Alkyl- (C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-
und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-.
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Eine
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung und eine bevorzugte Gruppe der Verbindungen
umfassen Verbindungen der Formel I, die als R6(d)-Gruppe
der Verbindungen bezeichnet werden, wobei R6 für einen
(5- bis 7-gliedrigen) Carbocyclus steht, wahlweise enthaltend eine
oder zwei Doppelbindungen; wobei der (5- bis 7-gliedrige) Carbocyclus
auch wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann,
unabhängig
ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus Halogen (vorzugsweise Chlor, Brom
oder Fluor), Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C1-C6)-Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)-Alkyl-S-,
(C1-C6)-Alkyl-S(=O)-,
(C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)alkyl]amino, H2N-(C=O)-,
(C1-C6)-Alkyl-NH-(C=O)-,
Di[(C1-C6)-alkyl]-N-(C=O)-,
(C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-,
(C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-,
(C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-,
(C6-C10)-Aryl und
(C2-C9)-Heterocyclus; wobei
R' für Wasserstoff
oder (C1-C6)-Alkyl
steht; wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle
wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-,
Nitro, (C1-C6)-Alkyl,
(C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, Amino,
(C1-C6)-Alkylamino,
Di[(C1-C6)-alkyl]amino, Amido,
(C1-C6)-Alkylamido,
Di[(C1-C6)alkyl]amido,
(C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-
und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-.
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Eine
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung umfaßt
Verbindungen der Formel I, die als die R6(e)-Gruppe
der Verbindungen bezeichnet werden, wobei R6 für einen
(5- bis 7-gliedrigen) Carbocyclus steht, der an einen gesättigten,
teilweise gesättigten
oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen) carbocyclischen Ring anelliert
ist; wobei der (5- bis 7-gliedrige) Carbocyclus wahlweise eine oder
zwei Doppelbindungen enthalten kann; wobei einer von dem (5- bis
7-gliedrigen) Carbocyclus oder dem anellierten gesättigten,
teilweise gesättigten
oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen) carbocyclischen Ring wahlweise
durch 1 bis 2 Substituenten pro Ring substituiert ist, wobei die
Substituenten unabhängig
ausgewählt
sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen (vorzugsweise Chlor,
Brom oder Fluor), Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C1-C6)-Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)-Alkyl-S-,
(C1-C6)-Alkyl-S(=O)-,
(C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)alkyl]amino, H2N-(C=O)-,
(C1-C6)-Alkyl-NH-(C=O)-, Di[(C1-C6)alkyl]-N-(C=O)-,
(C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-,
(C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-,
(C6-C10)-Aryl und
(C2-C9)-Heterocyclus;
wobei R' für Wasserstoff
oder (C1-C6)-Alkyl steht;
wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle
wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-,
Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, Amino,
(C1-C6)-Alkylamino,
Di[(C1-C6)alkyl]amino,
Amido, (C1-C6)-Alkylamido,
Di[(C1-C6)alkyl]amido,
(C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-,
(C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-
und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-.
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Eine
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung umfaßt
Verbindungen der Formel I, die als die R6(f)-Gruppe
der Verbindungen bezeichnet werden, wobei R6 für einen
(5- bis 7-gliedrigen) Carbocyclus steht, der an einen gesättigten,
teilweise gesättigten
oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) Heterocyclus anelliert ist,
enthaltend 1 bis 2 Ringheteroatome, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend
aus -N=, -NR'-, -S-
oder -O-; wobei der (5- bis 7-gliedrige) Carbocyclus wahlweise eine
oder zwei Doppelbindungen enthalten kann; wobei einer von dem (5-
bis 7-gliedrigen) Carbocyclus oder dem anellierten gesättigten,
teilweise gesättigten
oder aromätischen
(5- bis 6-gliedrigen) Heterocyclus wahlweise durch einen bis zwei
Substituenten pro Ring substituiert ist, wobei die Substituenten
unabhängig
ausgewählt
sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto,
HO-(C=O)-, Nitro,
(C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, Amino,
(C1-C6)-Alkylamino,
Di[(C1-C6)alkyl]amino,
Amindo, (C1-C6)-Alkylamido,
Di[(C1-C6)alkyl]amido,
(C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-,
(C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- und
(C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-;
wobei R' für Wasserstoff
oder (C1-C6)-Alkyl
steht; wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle wahlweise
durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-,
Nitro, (C1-C6)-Alkyl,
(C2-C6)-Alkenyl,
(C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, Amino,
(C1-C6)-Alkylamino,
Di[(C1-C6)alkyl]amino,
Amido, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)alkyl]amido,
(C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-,
(C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-
und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-.
-
Eine
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung umfaßt
Verbindungen der Formel I, die als die R6(g)-Gruppe
bezeichnet werden, wobei R6 für einen
gesättigten,
teilweise gesättigten
oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) Heterocyclus steht, enthaltend
1 bis 4 Ringheteroato me, unabhängig
ausgewählt
aus -N=, -NR'-,
-O- oder -S-, wobei der gesättigte,
teilweise gesättigte
oder aromatische (5- bis 6-gliedrige) Heterocyclus wahlweise durch
1 bis 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend
aus Halogen (vorzugsweise Chlor, Brom oder Fluor); Hydroxy, Cyano,
Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C1-C6)-Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)-Alkyl-S-,
(C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)alkyl]amino, H2N-(C=O)-,
(C1-C6)-Alkyl-NH-(C=O)-, Di[(C1-C6)alkyl]-N-(C=O)-,
(C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-, (C6-C10)-Aryl und (C2-C9)-Heterocyclus; wobei R' für
Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht;
wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle
wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, Amino,
(C1-C6)-Alkylamino,
Di[(C1-C6)alkyl]amino,
Amido, (C1-C6)-Alkylamido,
Di[(C1-C6)alkyl]amido,
(C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-,
(C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-.
-
Eine
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung umfaßt
Verbindungen der Formel I, die als R6(h)-Gruppe
der Verbindungen bezeichnet werden, wobei R6 für einen
gesättigten,
teilweise gesättigten
oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) Heterocyclus steht, enthaltend
1 bis 2 Ringheteroatome, unabhängig
ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus -N=, -NR'-, -S-, oder -O-; wobei der gesättigte,
teilweise gesättigte oder
aromatische (5- bis 6-gliedrige) Heterocyclus an einen gesättigten,
teilweise gesättigten
oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen) carbocyclischen Ring anelliert
ist; wobei einer von dem gesättigten,
teilweise gesättigten
oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) heterocyclischen Ring oder
dem anellierten gesättigten,
teilweise gesättigten
oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen) carbocyclischen Ring wahlweise
durch 1 bis 2 Substituenten pro Ring substituiert ist, wobei die
Substituenten unabhängig
ausgewählt
sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen (vorzugsweise Chlor,
Brom oder Fluor), Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C1-C6)-Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)-Alkyl-S-,
(C1-C6)-Alkyl-S(=O)-,
(C1-C6)-Alkyl-SO2-,
Amino, (C1-C6)-Alkylamino,
Di[(C1-C6)alkyl]amino,
H2N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-NH-(C=O)-, Di[(C1-C6)alkyl]-N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-, (C6-C10)-Aryl und (C2-C9)-Heterocyclus;
wobei R' für Wasserstoff
oder (C1-C6)-Alkyl steht;
wobei jedes der (C1-C6)- Alkyle wahlweise
durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-,
Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, Amino,
(C1-C6)-Alkylamino,
Di[(C1-C6)alkyl]amino,
Amido, (C1-C6)-Alkylamido,
Di[(C1-C6)alkyl]amido,
(C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-
und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-.
-
Eine
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung umfaßt
Verbindungen der Formel I, die als die R6(i)-Gruppe
der Verbindungen bezeichnet werden, wobei R6 für einen
gesättigten,
teilweise gesättigten
oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) Heterocyclus steht, enthaltend
1 bis 2 Ringheteroatome, unabhängig
ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus -N=, -NR'-, -S- oder -O-; wobei der gesättigte,
teilweise gesättigte
oder aromatische (5- bis 6-gliedrige) Heterocyclus an einen gesättigten,
teilweise gesättigten
oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) Heterocyclus anelliert ist,
enthaltend 1 bis 2 Ringheteroatome, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend
aus -N=, -NR'-,
-S- oder -O-; wobei einer von dem gesättigten, teilweise gesättigten oder
aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) Heterocyclus oder dem anellierten
gesättigten,
teilweise gesättigten oder
aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) Heterocyclus wahlweise durch
einen bis zwei Substituenten pro Ring substituiert ist, wobei die
Substituenten unabhängig
ausgewählt
sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen (vorzugsweise Chlor,
Brom oder Fluor), Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C1-C6)-Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)-Alkyl-S-,
(C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)alkyl]amino, H2N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-NH-(C=O)-,
Di[(C1-C6)alkyl]-N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-,
(C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-,
(C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-, (C6-C10)-Aryl und (C2-C9)-Heterocyclus;
wobei R' für Wasserstoff
oder (C1-C6)-Alkyl
steht; wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle
wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-,
Nitro, (C1-C6)-Alkyl,
(C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, Amino,
(C1-C6)-Alkylamino,
Di[(C1-C6)alkyl]amino,
Amido, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)alkyl]amido,
(C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-,
(C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-.
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Subgenere
Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung der „A"-(d. h. A1, A2) und R6-(d. h. R6(a), R6(b), R6(c), R6(d), R6(e), R6(f), R6(g), R6(h), R6(i))-Gruppen
der Verbindungen werden ausdrücklich
durch die vorliegende Erfindung berücksichtigt. Diese subgeneren
Ausführungsformen
innerhalb der A1-Gruppe der Verbindungen umfassen die A1-Gruppe
in Kombination mit jeder der R6-Gruppen
(d. h. A1-R6(a), A1-R6(b), A1-R6(c), A1-R6(d), A1-R6(e), A1-R6(f), A1-R6(g), A1-R6(h) und
A1-R6(i)). Solche subgeneren Ausführungsformen
innerhalb der A2-Gruppe der Verbindungen umfassen die A2-Gruppe
in Kombination mit jeder der R6-Gruppen
(d. h. A2-R6(a), A2-R6(b),
A2-R6(c), A2-R6(d),
A2-R6(e), A2-R6(f),
A2-R6(g), A2-R6(h)
und A2-R6(i)).
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Bevorzugte
Verbindungen der Formel I sind die Verbindungen, worin der „A"-Ring wahlweise substituiertes
Pyridin-2-yl oder Pyridin-3-yl ist, stärker bevorzugt worin m 2 ist.
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Andere
bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung sind die der Formel (I),
wobei R6 für Phenyl steht, das wahlweise
durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-,
Nitro, (C1-C6)-Alkyl,
(C2-C6)-Alkenyl,
(C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, Amino,
(C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)alkyl]amino,
Amido, (C1-C6)-Alkylamido,
Di[(C1-C6)alkyl]amido,
(C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-,
(C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-
und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-;
wobei R' für Wasserstoff
oder (C1-C6)-Alkyl
steht; wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle
wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-,
Nitro, (C1-C6)-Alkyl,
(C2-C6)-Alkenyl,
(C1-C6)-Alkoxy,
(C1-C6)-Alkyl-S-,
Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)alkyl]amino,
Amido, (C1-C6)-Alkylamido,
Di[(C1-C6)alkyl]amido,
(C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-,
(C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-
und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-.
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Andere
bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung sind die der Formel (I),
wobei R6 für Cyclohexyl steht, das wahlweise
durch 1 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend
aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, Amino,
(C1-C6)-Alkylamino,
Di[(C1-C6)alkyl]amino,
Amido, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)alkyl]amido,
(C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-
und (C1-C6)- Alkoxy-(C=O)-; wobei
R' für Wasserstoff
oder (C1-C6)-Alkyl
steht; wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle wahlweise
durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-,
Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, Amino,
(C1-C6)-Alkylamino,
Di[(C1-C6)alkyl]amino,
Amido, (C1-C6)-Alkylamido,
Di[(C1-C6)alkyl]amido, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C-O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-
und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-.
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Andere
bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung sind die der Formel (I),
wobei R2 für Wasserstoff, Halogen (stärker bevorzugt
Chlor oder Fluor, am stärksten
bevorzugt Fluor) oder (C1-C6)-Alkyl
steht, wobei stärker
bevorzugt R2 für Methyl oder Wasserstoff steht.
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Andere
bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung sind die der Formel (I),
wobei R3 für Cyano oder (C1-C6)-Alkyl, das wahlweise durch ein bis drei
Halogenatome substituiert ist, steht, wobei stärker bevorzugt R3 für -CF3 oder -CF2H steht.
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Andere
Verbindungen dieser Erfindung sind die der Formel (I), wobei R4 für
Methyl steht.
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Beispiele
von speziellen Verbindungen der Formel I sind die Folgenden:
2-[5-(4-Brom-phenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
{4-[2-(6-Methansulfonylpyridin-3-yl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yl]-phenyl}-dimethylamin;
{4-[2-(5-Methansulfonylpyridin-2-yl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yl]-phenyl}-dimethylamin;
2-[3-Difluormethyl-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-pyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
2-[5-(3-Brom-4-methoxyphenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
2-[5-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
2-(3-Difluormethyl-5-p-tolyl-pyrazol-1-yl)-5-methansulfonylpyridin;
5-Methansulfonyl-2-(5-o-tolyl-3-trifluormethylpyrazol-1-yl)-pyridin;
5-Methansulfonyl-2-(5-phenyl-3-trifluormethylpyrazol-1-yl)-pyridin;
2-[5-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-3-difluormethylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
2-[5-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
5-Methansulfonyl-2-[5-(4-methoxy-3-methylphenyl)-3-trifluormethylpryrazol-1-yl]-pyridin;
2-[3-Difluormethyl-5-(4-methoxy-3-methylphenyl)-pyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
2-[5-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
2-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-trifluormethylpyrazol-1-yl)-5-methansulfonylpyridin;
2-[5-(2-Fluor-4-methoxyphenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
2-[3-Difluormethyl-5-(2-fluor-4-methoxyphenyl)-pyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
2-[3-Difluormethyl-5-(3,4-dimethylphenyl)-pyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
2-[5-(4-Chlorphenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-tnfluormethylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
2-[5-(4-Chlor-3-methylphenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
2-(3-Difluormethyl-5-phenylpyrazol-1-yl)-5-methansulfonylpyridin;
2-[3-Difluormethyl-5-(4-fluorphenyl)-pyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
5-Methansulfonyl-2-[5-(6-methylnaphthalin-2-yl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]pyridin;
2-(5-Cyclohexyl-3-difluormethylpyrazol-1-yl)-5-methansulfonylpyridin;
2-[3-Difluormethyl-5-(2-fluorphenyl)-pyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
2-(4-Chlor-5-phenyl-3-trifluormethylpyrazol-1-yl)-5-methansulfonylpyridin
und
2-(5-Cyclohexyl-3-trifluormethylpyrazol-1-yl)-5-methansulfonylpyridin.
-
Andere
Verbindungen der Formel I umfassen die Folgenden:
5-[3-Difluormethyl-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-pyrazol-1-yl]-2-methansulfonylpyridin;
2-[5-(4-Brom-phenyl)-3-trifluormethyl-pyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
4-[2-(5-Methansulfonylpyridin-2-yl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yl]-N-methylbenzamid;
{4-[2-(6-Methansulfonylpyridin-3-yl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yl]-phenyl}-dimethylamin;
2-Methansulfonyl-5-(5-p-tolyl-3-trifluormethyl-pyrazol-1-yl)-pyridin;
{4-[2-(5-Methansulfonylpyridin-2-yl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yl]-phenyl}-dimethylamin:
2-[3-Difluormethyl-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-pyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
2-[5-(3-Brom-4-methoxyphenyl)-3-trifluormethyl-pyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
2-[5-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-3-trifluormethyl-pyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
5-Methansulfonyl-2-[5-(4-methoxyphenyl)-3-trifluormethyl-pyrazol-1-yl]-pyridin;
2-(3-Difluormethyl-5-p-tolyl-pyrazol-1-yl)-5-methansulfonylpyridin;
2-[5-(4-Brom-phenyl)-3-difluormethyl-pyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
5-Methansulfonyl-2-(5-o-tolyl-3-trifluormethylpyrazol-1-yl)-pyridin;
5-Methansulfonyl-2-(5-phenyl-3-trifluormethylpyrazol-1-yl)-pyridin;
5-[5-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-2-methansulfonylpyridin;
5-[5-(3-Fluor-4-methoxy-phenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-2-methansulonylpyridin;
5-[5-(4-Chlorphenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-2-methansulfonylpyridin;
5-[5-(4-Fluorphenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-2-methansulfonylpyridin;
5-[5-(4-Chlorphenyl)-3-difluormethylpyrazol-1-yl]-2-methansulfonylpyridin;
2-[5-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-3-difluormethylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
2-[5-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
5-Methansulfonyl-2-[5-(4-methoxy-3-methylphenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]pyridin;
2-[3-Difluormethyl-5-(4-methoxy-3-methylphenyl)-pyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
2-Methansulfonyl-5-(5-o-tolyl-3-trifluormethylpyrazol-1-yl)-pyridin;
2-Methansulfonyl-5-(5-phenyl-3-trifluormethylpyrazol-1-yl)-pyridin;
5-[5-(2-Chlorphenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-2-methansulfonylpyridin;
2-Methansulfonyl-5-[5-(4-methylsulfanyl-phenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-pyridin;
2-[5-(4-Chlorphenyl)-3-difluormethylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
2-[5-(2,4-Dimethylphenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
5-Methansulfonyl-2-(5-naphthalin-2-yl-3-trifluormethylpyrazol-1-yl)-pyridin;
2-[5-(2,3-Diyhdro-benzo[1,4]dioxin-6-yl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
5-Methansulfonyl-2-[3-trifluormethyl-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-pyrazol-1-yl]pyridin;
3-[2-(5-Methansulfonylpyridin-2-yl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yl]-benzonitril;
2-(5-Biphenyl-4-yl-3-trifluormethylpyrazol-1-yl)-5-methansulfonylpyridin;
2-Methansulfonyl-5-[5-(4-methoxy-3-methylphenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-pyridin;
5-[3-Difluormethyl-5-(4-methoxy-3-methylphenyl)-pyrazol-1-yl]-2-methansulfonylpyridin;
2-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-trifluormethylpyrazol-1-yl)-5-methansulfonylpyridin;
2-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-difluormethylpyrazol-1-yl)-5-methansulfonylpyridin;
2-[5-(2-Fluor-4-methoxyphenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
2-[3-Difluormethyl-5-(2-fluor-4-methoxyphenyl)-pyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
2-[5-(3,4-Dimethylphenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
2-[3-Difluormethyl-5-(3,4-dimethylphenyl)-pyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
2-[5-(2,3-Dihydro-benzofuran-6-yl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
2-[5-(3,5-Difluorphenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
2-[5-(4-tert-Butylphenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
2-(3,5-Diphenylpyrazol-1-yl)-5-methansulfonylpyridin;
4-[2-(5-Methansulfonylpyridin-2-yl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yl]-benzonitril;
1-(5-Methansulfonylpyridin-2-yl)-5-methyl-3-trifluormethyl-4,5-dihydro-1H-benzo[g]indazol;
2-(3-Difluormethyl-5-naphthalin-2-yl-pyrazol-1-yl)-5-methansulfonylpyridin;
5-Methansulfonyl-2-[5-(1-methansulfonylpiperidin-4-yl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-pyridin;
2-[5-(3-Chlorphenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
2-{4-[2-(5-Methansulfonylpyridin-2-yl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yl]-piperidin-1-yl}-benzothiazol;
3-Difluormethyl-1-(5-methansulfonylpyridin-2-yl)-7-methoxy-4,5-dihydro-1H-benzo[g]indazol;
2-(5-Cyclohexyl-3-difluormethylpyrazol-1-yl)-5-methansulfonylpyridin;
2-(5-Cyclohexyl-3-trifluormethylpyrazol-1-yl)-5-methansulfonylpyridin;
5-Methansulfonyl-2-[4-methyl-3-trifluormethyl-5-(2-trifluormethylphenyl)-pyrazol-1-yl]-pyridin;
2-(5-Difluormethyl-3-phenylpyrazol-1-yl)-5-methansulfonylpyridin;
5-Methansulfonyl-2-(4-methyl-5-phenyl-3-trifluormethylpyrzol-1-yl)-pyridin;
5-Methansulfonyl-2-(5-naphthalin-1-yl-3-trifluormethylpyrazol-1-yl)-pyridin;
5-[5-(4-Bromphenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-2-methansulfonylpyridin;
2-[3-Difluormethyl-5-(2-fluorphenyl)-pyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
2-[5-(2-Chlorphenyl)-3-difluormethylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
2-(4-Chlor-5-phenyl-3-trifluormethylpyrazol-1-yl)-5-methansulfonylpyridin;
2-(4-Chlor-5-phenylpyrazol-1-yl)-5-methansulfonylpyridin;
1-(5-Methansulfonylpyridin-2-yl)-5-phenyl-1H-pyrazol-3-carbonsäure;
4-Chlor-1-(5-methansulfonylpyridin-2-yl)-5-phenyl-1H-pyrazol-3-carbonsäure;
5-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-difluormethylpyrazol-1-yl)-2-methansulfonylpyridin;
5-[3-Difluormethyl-5-(2-fluor-4-methoxyphenyl)-pyrazol-1-yl]-2-methansulfonylpyridin;
5-[5-(3,4-Dimethylphenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-2-methansulfonylpyridin;
5-[3-Difluormethyl-5-(3,4-dimethylphenyl)-pyrazol-1-yl]-2-methansulfonylpyridin;
5-(5-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-trifluormethylpyrazol-1-yl)-2-methansulfonylpyridin;
5-[5-(2-Fluor-4-methoxyphenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-2-methansulfonylpyridin;
2-Methansulfonyl-5-(5-naphthalin-2-yl-3-trifluormethylpyrazol-1-yl)-pyridin;
2-[5-(4-Chlorphenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
2-[5-(2,5-Dichlorphenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
2-[5-(4-Chlor-3-methylphenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
2-[5-(2,4-Dichlorphenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
2-[3-(Chlordifluormethyl)-5-(4-chlorphenyl)-pyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
5-Methansulfonyl-2-[5-(4-methoxy-2-methylphenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-pyridin;
2-[5-(3-Bromphenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
2-[5-(2-Fluorphenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
2-[5-(3,4-Dichlorphenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
5-Methansulfonyl-2-(5-phenylpyrazol-1-yl)-pyridin;
5-Methansulfonyl-2-[5-(2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-pyridin;
5-Methansulfonyl-2-[5-(4-piperidin-1-yl-phenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-pyridin:
2-[5-(4-Isobutylphenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
1-Ethyl-5-[2-(5-methansulfonylpyridin-2-yl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yl]-2-methyl-1H-benzoimidazol;
5-Methansulfonyl-2-[5-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-pyridin;
5-Methansulfonyl-2-[5-(4-trifluormethoxyphenyl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-pyridin;
2-(3-Difluormethyl-5-phenylpyrazol-1-yl)-5-methansulfonylpyridin;
2-[3-Difluormethyl-5-(4-fluorphenyl)-pyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
5-Methansulfonyl-2-[5-(6-methoxynaphthalin-2-yl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-pyridin;
5-Methansulfonyl-2-[5-(6-methylnaphthalin-2-yl)-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-pyridin;
1-(5-Methansulfonylpyridin-2-yl)-5-phenyl-1H-pyrazol-3-carbonsäuremethylester;
5-Methansulfonyl-2-(5-p-tolyl-3-trifluormethylpyrazol-1-yl)-pyridin;
4-[2-(5-Methansulfonylpyridin-2-yl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yl]-2-methylbenzonitril;
2-[5-(4-Brom-3-methylphenyl)-4-ethyl-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin;
2-Chlor-4-[2-(6-methansulfonylpyridin-3-yl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-yl]phenol;
5-[5-(4-Chlorphenyl}-3-trifluormethylpyrazol-1-yl]-2-methansulfonylpyridin.
-
Die
vorliegende Erfindung bezieht sich ebenso auf eine pharmazeutische
Zusammensetzung für
die Behandlung eines krankhaften Zustands, ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus Arthritis (einschließlich Osteoarthritis, degenerative
Gelenkerkrankung, Wirbelsäulenleiden,
Gichtarthritis, systemischer Lupus erythematodes, Jugendarthritis
und Rheumatoidarthritis), Fieber (einschließlich rheumatisches Fieber
und Fieber, verbunden mit Influenza und anderen Virusinfektionen),
Erkältung,
Dysmenorrhoe, Menstrualkrämpfen,
entzündlicher
Darmerkrankung, Crohn'-Krankheit,
Emphysem, akutem Atemnotsyndrom, Asthma, Bronchitis, chronisch obstruktiver
Lungenerkankung, Alzheimer-Krankheit, Organtransplantationstoxizität, Kachexie,
allergischen Reaktionen, allergischer Kontaktüberempfindlichkeit, Krebs (wie
Festtumorkrebs, einschließlich
Kolonkrebs, Brustkrebs, Lungenkrebs und Prostatakrebs; blutbildende
Malignitäten,
einschließlich
Leukämien und
Lymphome; Hodgkin-Krankheit; aplastische Anämien, Hautkrebs und familiäre Adenomatosis
Polyposis), Gewebevereiterung, Ulcus pepticum, Gastritis, Enteritis
regionalis, Colitis ulcerosa, Divertikulitis, rezividierender gastrointestinaler
Läsion,
gastrointestinaler Blutung, Koagulation, Anämie, Synovitis, Gicht, Spondylarthritis,
Restenose, peridentale Erkrankung, Epidermolysis bullosa, Osteoporose,
dem Loslösen
künstlicher
Gelenkimplantate, Atherosklerose (einschließlich Ruptur der atherosklerotischen
Plaques), Aortenaneurysma (einschließlich Bauchaortenaneurysma
und Hirnaortenaneurysma), Periarteritis nodosa, dekompensierter
Herzinsuffizienz, Herzinfarkt, Schlaganfall, zerebraler Ischämie, Kopftrauma,
Rückenmarksverletzung,
Neuralgie, neurodegenerativem Leiden (akut und chronisch), Autoimmunleiden,
Chorea Huntington, Parkinson-Krankheit,
Migräne,
Depression, peripherer Neuropathie, Schmerzen (einschließlich Kreuz- und Nackenschmerzen, Kopfschmerzen
und Zahnschmerzen), Zahnfleischentzündung, zerebraler Amyloidangiopathie,
nootropischem oder kognitivem Enhancement, amyotrophischer Lateralsklerose,
multipler Sklerose, okulärer
Angiogenese, Hornhautverletzung, Makuladegeneration, Bindehautentzündung, anormaler
Wundheilung, Muskel- oder Gelenkverstauchungen oder -prellungen,
Tendonitis, Hautleiden (wie Schuppenflechte, Ekzem, Hautverhärtung und
Dermatitis), Erb-Goldflam-Syndrom, Polymyositis, Myositis, Bursitis,
Verbrennungen, Diabetes (einschließlich Diabetes Typ I und II,
diabetische Retinopathie, Neuropathie und Nephropathie), Tumorinvasion,
Tumorwachstum, Tumormetastase, Hornhautvernarbung, Skleritis, Immundefektkrankheiten
(wie AIDS bei Menschen und FLV, FIV bei Katzen), Blutvergiftung,
Frühgeburt,
Hypoprothrombinämie,
Hämophilie,
Schilddrüsenentzündung, Sarkoidose,
Behcet-Krankheit, Überempfindlichkeit,
Nierenerkrankung, Rickettsieninfektionen (wie Lyme-Krankheit, Erlichiose),
Protozoenkrankheiten (wie Malaria, Giardia, Cocci dia), Reproduktionsbeschwerden
(vorzugsweise bei Vieh) und septischem Schock bei einem Säuger, vorzugsweise
einem Menschen, Katzen, Vieh oder einem Hund, umfassend eine Menge
einer Verbindung von Formel 1 oder eines pharmazeutisch akzeptablen
Salzes derselben, die/das bei einer derartigen Behandlung wirksam
ist, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
-
Die
vorliegende Erfindung bezieht sich ebenso auf eine pharmazeutische
Zusammensetzung für
die Behandlung eines Leidens oder krankhaften Zustands, das bzw.
der durch selektives Hemmen von COX-2 bei einem Säuger, vorzugsweise
einem Menschen, Katze, Vieh oder Hund, behandelt oder verhindert
werden kann, umfassend eine COX-2 selektiv hemmende wirksame Menge
einer Verbindung von Formel 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables
Salz derselben und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
-
Die
vorliegende Erfindung bezieht sich ebenso auf die Verwendung einer
wirksamen Menge einer Verbindung von Formel 1 für die Zubereitung eines Medikaments
zur Behandlung eines krankhaften Zustandes, ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus Arthritis (einschließlich Osteoarthritis, degenerative
Gelenkerkrankung, Wirbelsäulenleiden,
Gichtarthritis, systemischer Lupus erythematodes, Jugendarthritis
und Rheumatoidarthritis), Fieber (einschließlich rheumatisches Fieber
und Fieber, verbunden mit Influenza und anderen Virusinfektionen),
Erkältung,
Dysmenonhoe, Menstrualkrämpfen,
entzündlicher
Darmerkrankung, Crohn' Krankheit,
Emphysem, akutem Atemnotsyndrom, Asthma, Bronchitis, chronisch obstruktiver
Lungenerkrankung, Alzheimer-Krankheit, Organtransplantationstoxizität, Kachexie,
allergischen Reaktionen, allergischer Kontaktüberempfindlichkeit, Krebs (wie
Festtumorkrebs, einschließlich
Kolonkrebs, Brustkrebs, Lungenkrebs und Prostatakrebs; blutbildende
Malignitäten,
einschließlich
Leukämien
und Lymphome; Hodgkin-Krankheit; aplastische Anämien, Hautkrebs und familiäre Adenomatosis
Polyposis), Gewebevereiterung, Ulcus pepticum, Gastritis, Enteritis
regionalis, Colitis ulcerosa, Divertikulitis, rezividierender gastrointestinaler
Läsion,
gastrointestinaler Blutung, Koagulation, Anämie, Synovitis, Gicht, Spondylarthritis,
Restenose, peridentaler Erkrankung, Epidermolysis bullosa, Osteoporose,
dem Loslösen
künstlicher
Gelenkimplantate, Atherosklerose (einschließlich Ruptur der atherosklerotischen
Plaques), Aortenaneurysma (einschließlich Bauchaortenaneurysma
und Hirnaortenaneurysma), Periarteritis nodosa, dekompensierter
Herzinsuffizienz, Herzinfarkt, Schlaganfall, zerebraler Ischämie, Kopftrauma,
Rückenmarksverletzung,
Neuralgie, neurodegenerativer Leiden (akut und chronisch), Autoimmunleiden,
Corea Huntington, Parkinson-Krankheit, Migräne, Depression, peripherer
Neuropathie, Schmerzen (einschließlich Kreuz- und Nackenschmerzen,
Kopfschmerzen und Zahnschmerzen), Zahnfleischentzündung, zerebraler
Amyloidangiopathie, nootropischem oder kognitivem Enhancement, amyotrophischer
Lateralsklerose, multipler Sklerose, okulärer Angiogenese, Hornhautverletzung,
Makuladegeneration, Bindehautentzündung, anormale Wundheilung,
Muskel- oder Gelenkverstauchungen oder -prellungen, Tendonitis,
Hautleiden (wie Schuppenflechte, Ekzem, Hautverhärtung und Dermatitis), Erb-Goldflam-Syndrom,
Polymyositis, Myositis, Bursitis, Verbrennungen, Diabetes (einschließlich Diabetes
Typ I und II, diabetische Retinopathie, Neuropathie und Nephropathie),
Tumorinvasion, Tumorwachstum, Tumormetastase, Hornhautvernarbung,
Skleritis, Immundefektkrankheiten (wie AIDS bei Menschen und FLV,
FIV bei Katzen), Blutvergiftung, Frühgeburt, Hypoprothrombinämie, Hämophilie,
Schilddrüsenentzündung, Sarkoidose,
Behcet-Krankheit, Überempfindlichkeit,
Nierenerkrankung, Rickettsieninfektionen (wie Lyme-Krankheit, Erlichiose),
Protozoenkrankheiten (wie Malaria, Giardia, Coccidia), Reproduktionsbeschwerden
(vorzugsweise bei Vieh) und septischem Schock bei einem Säuger, vorzugsweise
einem Menschen, Katzen, Vieh und einem Hund, umfassend das Verabreichen
dem Säuger
eine Menge einer Verbindung von Formel I oder einem pharmazeutisch
akzeptablen Salz derselben, die/das bei der Behandlung eines solchen
krankhaften Zustandes wirksam ist.
-
Die
vorliegende Erfindung bezieht sich ebenso auf die Verwendung einer
wirksamen Menge einer Verbindung von Formel 1 oder eines pharmazeutisch
akzeptablen Salzes derselben für
die Zubereitung eines Medikaments zur Behandlung eines Leidens oder
krankhaften Zustands, das bzw. der durch selektives Hemmen von COX-2
bei einem Säuger,
vorzugsweise einem Menschen, einer Katze, Vieh oder einem Hund,
behandelt oder verhindert werden kann.
-
Diese
Erfindung bezieht sich ebenso auf die Verwendung einer Verbindung
von Formel I oder seinem Salz für
die Zubereitung eines Medikaments oder eine pharmazeutische Zusammensetzung,
umfassend eine Verbindung von Formel I zur Behandlung von Entzündungsprozessen
und Leiden bei einem Säuger,
einschließlich
einem Menschen, Katze, Vieh oder Hund, wobei die Entzündungsprozesse
und Leiden wie oben definiert sind, und die hemmen de Verbindung
zusammen mit einem oder mehreren therapeutisch wirksamen Mitteln
unter den folgenden Bedingungen verwendet wird:
- A.)
wo ein Gelenk ernsthaft entzündet
ist sowie gleichzeitig durch Bakterien, Pilze, Einzeller und/oder
Virus infiziert ist, wird die hemmende Verbindung zusammen mit einem
oder mehreren antibiotischen, pilztötenden, Antiprotozoen- und/oder
Antivirustherapeutika verabreicht;
- B.) wo eine mehrfache Behandlung von Schmerz und Entzündung gewünscht ist,
wird die hemmende Verbindung zusammen mit Inhibitoren von anderen
Mediatoren der Entzündung
verabreicht, umfassend ein oder mehrere Mitglieder, unabhängig ausgewählt aus
der Gruppe, im wesentlichen bestehend aus:
- (1) NSARs;
- (2) H1-Rezeptorantagonisten;
- (3) Kinin-B1- und -B2-Rezeptorantagonisten;
- (4) Prostaglandininhibitoren, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend
aus PGD-, PGF-, PGI2- und PGE-Rezeptorantagonisten;
- (5) Thromboxan-A2-(TXA2-)-Inhibitoren;
- (6) 5-, 12- und 15-Lipoxygenaseinhibitoren;
- (7) Leukotrien LTC4-, LTD4/LTE4- und LTB4-Inhibitoren;
- (8) PAF-Rezeptorantagonisten;
- (9) Gold in Form einer Aurothiogruppe zusammen mit ein oder
mehreren hydrophilen Gruppen;
- (10) Immunosuppressiva, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend
aus Cyclosporin, Azathioprin und Methotrexat;
- (11) entzündungshemmende
Glukokortikoide;
- (12) Penicillamin;
- (13) Hydroxychlorochin;
- (14) Antigichtmittel, einschließlich Colchicin; Xanthinoxidaseinhibitoren,
einschließlich
Allopwinol; und Urikosurika, ausgewählt aus Probenecid, Sulfinpyrazon
und Benzbromaron;
- C.) wo ältere
Säuger
hinsichtlich der Krankheitszustände,
Syndrome und Symptome, die bei geriatrischen Säugern festgestellt wurden,
behandelt werden, wird die hemmende Verbindung zusammen mit ein
oder mehreren Mitgliedern verabreicht, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, im wesentlichen
bestehend aus:
- (1) kognitiven Therapeutika, um dem Gedächnisverlust und -beinträchtigung
entgegenzuwirken;
- (2) Antihypertonika und anderen Herz-Kreislauf-Medikamente,
die die Folgen der Atherosklerose, Hypertonie, Herzmuskelblutleere,
Angina, kongestiver Herzinsuffizienz und Herzinfarkt ausgleichen
sollen, ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus:
- a. Diuretika;
- b. Blutgefäßerweiterer;
- c. β-adrenerge
Rezeptorantagonisten;
- d. Angiotensin-II-Umwandlungsenzym-Inhibitoren (ACE-Inhibitoren),
allein oder wahlweise zusammen mit neutralen Endopeptidaseinhibitoren;
- e. Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten;
- f. Renininhibitoren;
- g. Calciumkanalblocker;
- h. Sympathikolytika;
- i. α2-adrenerge Agonisten;
- j. α-adrenerge
Rezeptorantagonisten; und
- k. HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren (Antihypercholesterinämiemittel);
- (3) Antineoplastika, ausgewählt
aus:
- a. Antimitotika, ausgewählt
aus:
- i. Vincaalkaloiden, ausgewählt
aus:
- [1] Vinblastin und
- [2] Vincristin;
- (4) Wachstumshormon-Sekretagogum
- (5) starke Analgetika;
- (6) lokale und systemische Anesthetika; und
- (7) H2-Rezeptorantagonisten, Protonenpumpinhibitoren
und andere Magenschutzmittel.
-
Der
Ausdruck „Behandeln", wie hierin verwendet,
bezieht sich auf das Umkehren, Abschwächen, Hemmen des Verlaufs oder
Vorbeugen der Erkrankung oder des Zustandes, auf die dieser Ausdruck
zutrifft, oder ein oder mehreren Symptomen dieser Erkrankung oder
Zustandes. Der Ausdruck „Behandlung", wie hierin verwendet,
bezieht sich auf den Vorgang des Behandelns, wie „Behandeln" unmittelbar zuvor
definiert wird.
-
Der
Ausdruck „Vieh", wie hierin verwendet,
bezieht sich auf gezähmte
Vierfüßer, die
die umfassen, welche für
Fleisch und verschiedene Nebenprodukte gezüchtet werden, beispielsweise
Rinder, einschließlich Rindvieh
und andere Mitglieder der Gattung Bos; Schweine, einschließlich Hausschweine
und andere Mitglieder der Gattung Sus; Schafe, einschließlich Schaf
und andere Mitglieder der Gattung Ovis; zahme Ziegen und andere
Mitglieder der Gattung Capra; gezähmte Vierfüßer, die für spezielle Aufgaben gezüchtet werden,
wie die Verwendung als ein Lastentier, beispielsweise Pferd, einschließlich Hauspferd
und andere Mitglieder der Familie Equidea, Gattung Equus, oder für Such-
und Wachaufgaben, beispielsweise Hund, einschließlich Haushunde und andere
Mitglieder der Gattung Canis; und gezähmte Vierfüßer, die in erster Linie für Freizeitzwecke
gezüchtet
werden, beispielsweise Mitglieder von Equus und Canis, sowie Katzen,
einschließlich
Hauskatzen und andere Mitglieder der Familie Felidae, Gattung Felis.
-
„Begleittiere", wie hierin verwendet,
bezieht sich auf Katzen und Hunde. Wie hierin verwendet, bedeutet
der Ausdruck „Hund(e)" irgendein Mitglied
der Spezies Canis familiaris, von denen es eine Vielzahl von unterschiedlichen
Rassen gibt. Während
Laborbestimmungen der biologischen Wirksamkeit unter Verwendung einer
speziellen Rasse durchgeführt
werden konnten, wird berücksichtigt,
daß die
erfindungsgemäßen hemmenden
Verbindungen zur Behandlung von Schmerzen und Entzündungen
in jeder dieser zahlreichen Rassen nützlich sein werden. Hunde stellen
eine besonders bevorzugte Klasse von Patienten dar, die dafür bekannt sind,
für chronische
Entzündungsprozesse
sehr anfällig
zu sein, wie Osteoarthritis und degenerative Gelenkerkrankung, die
bei Hunden oftmals aus einer Vielzahl von Entwicklungsstörungen,
beispielsweise Hüftfehlbildung
and Osteochondrose, sowie aus traumatischen Verletzungen der Gelenke
resultiert. Konventionelle NSARs, wenn sie bei der Hundetherapie
verwendet werden, weisen das Potenzial für ernste nachteilige Magen-Darm-Reaktionen
und anderen nachteiligen Reaktionen, einschließlich Nieren- und Lebertoxizität, auf. Gastrointestinale
Wirkungen, wie einzelne oder mehrfache Geschwürbildungen, einschließlich Perfora tion
und Blutung der Speiseröhre,
des Magens, Zwölffingerdarms
oder Dünn-
und Dickdarms, sind normalerweise schwächende Erkrankungen, können aber
oftmals schwer und sogar tödlich
sein.
-
Der
Ausdruck „Behandeln
von Reproduktionsbeschwerden (vorzugsweise bei Vieh)", wie hierin verwendet,
bezieht sich auf die Verwendung der erfindungsgemäßen COX-2-Inhibitoren bei Säugern, vorzugsweise
Vieh (Rindvieh, Schweinen, Schafen, Ziegen oder Pferden), während des
Brunstzyklus, um den Beginn der Brunst durch Blockieren des Uterussignals
für die
Lyse des Gelbkörpers,
d. h. Prostaglandine der F-Reihe, und dann Entfernen der Hemmung,
wenn der Beginn der Brunst gewünscht
wird, zu kontrollieren. Es gibt Hintergründe, wo es nützlich ist,
die Brunstzeit zu kontrollieren oder zu synchronisieren, insbesondere
wenn die künstliche
Insemination oder der Embryotransfer durchgeführt werden soll. Eine solche
Verwendung umfaßt ebenso
das Verbessern der Embryoüberlebensrate
bei trächtigem
Vieh. Das Blockieren der Prostaglandinfreisetzung der F-Reihe kann
mehrere vorteilhafte Wirkungen aufweisen, einschließlich Verringern
der Uteruskontraktionen, Verbessern des Uterus-Plazenta-Blutflußes, Unterstützung bei
der Erkennung der Trächtigkeit
und Aufschieben der Lyse des Gelbkörpers zum Zeitpunkt, wenn die
Brunst auftreten würde,
so daß das
Tier nicht trächtig
wird (um Tag 21 der Trächtigkeit
herum). Eine solche Behandlung hebt ebenso die Wirkungen von Streß bei der
Reproduktion auf. Beispielsweise Reduktion der Fruchtbarkeit, verursacht
durch übermäßige Wärme, negatives
Energiegleichgewicht und andere Belastungen, die eine COX-2-vermittelte
Komponente aufweisen, wie bei Fehlgeburt, ausgelöst durch Streß, wie Wärme, Transport,
Co-Vermischen, Palpation, Infektion usw. Eine solche Behandlung
ist ebenso nützlich,
um den Zeitpunkt der Geburt zu kontrollieren, die durch die Freisetzung
von Prostaglandinen der F-Reihe begleitet wird, die zur Lyse des
Gelbkörpers
führt.
Die Inhibierung von COX-2 würde
den Beginn der Frühgeburt
bei Vieh blockieren, was der Nachzucht ermöglicht, sich vollständig vor
der Geburt zu entwickeln. Es gibt ebenso Hintergründe, wo
das Kontrollieren des Zeitpunktes der Geburt ein nützliches
Hilfsmittel für
das Management von trächtigen
Tieren ist.
-
Die
betreffende Erfindung umfaßt
ebenso isotopenmarkierte Verbindungen, die mit denen identisch sind,
die in Formel I aufgezählt
wurden, aber mit der Tatsache, daß ein oder mehrere Atome durch
ein Atom mit einer Atommasse oder Massezahl, die sich von der Atommasse
oder Massezahl, die normalerweise in der Natur gefunden wird, unterscheidet,
ersetzt werden.
-
Beispiele
von Isotopen, die in die erfindungsgemäßen Verbindungen eingeführt werden
können,
umfassen Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff,
Phosphor, Fluor und Chlor, wie 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F bzw. 36Cl. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, Prodrugs
davon und pharmazeutisch akzeptablen Salze von diesen Verbindungen
oder von diesen Prodrugs, die die zuvor genannten Isotope und/oder
andere Isotope von anderen Atomen enthalten, liegen innerhalb des
Umfangs dieser Erfindung. Bestimmte erfindungsgemäße isotopenmarkierte
Verbindungen, beispielsweise die, in die radioaktive Isotope, wie 3H und 14C eingeführt werden,
sind bei Medikamenten- und/oder Substratgewebe-Verteilungsassays
nützlich.
Tritiierte, d. h. 3H, und Kohlenstoff-14-,
d. h. 14C, Isotope sind wegen ihrer Leichtigkeit
zur Herstellung und Nachweisbarkeit besonders bevorzugt. Außerdem kann
die Substitution mit schwereren Isotopen, wie Deutertium, d. h. 2H, bestimmte therapeutische Vorteile bieten,
die aus der größeren Stoffwechselstabilität, beispielsweise
erhöhte
in vivo-Halbwertszeit oder verringerte Dosiserfordernisse, resultieren,
und kann daher in einigen Umständen
bevorzugt sein. Die isotopenmarkierten Verbindungen von Formel I
dieser Erfindung und Prodrugs davon können im allgemeinen mittels
Durchführen
der Verfahrensweisen, die in den Schemen und/oder in den Beispielen
und Herstellungen nachstehend offenbart werden, durch Austauschen
eines nicht-isotopenmarkierten Reagens durch ein ohne weiteres erhältliches
isotopenmarkiertes Reagens hergestellt werden.
-
Diese
Erfindung umfaßt
ebenso pharmazeutische Zusammensetzungen, die Prodrugs von Verbindungen
der Formel I enthalten. Diese Erfindung umfaßt ebenso Verfahren zur Behandlung
oder Vorbeugung von Erkrankungen, die durch die selektive Hemmung
von COX-2 behandelt oder vorgebeugt werden können, umfassend das Verabreichen
von Prodrugs von Verbindungen der Formel I. Die Verbindungen von
Formel I mit freien Amino-, Amido-, Hydroxy-, Carbonsäurester-,
Sulfonamid- oder Carboxylgruppen (insbesondere Alkyl-S- und Alkyl-(S=O)-)
können
zu Prodrugs umgewandelt werden. Prodrugs umfassen Verbindungen,
worin ein Aminosäurerest
oder eine Polypeptidkette aus zwei oder mehreren (beispielsweise
zwei, drei oder vier) Aminosäureresten,
die durch Peptid kovalent verbunden sind, an freie Amino-, Hydroxy-
oder Carbonsäuregruppen
von Verbindungen der Formel I binden. Die Aminosäurereste umfassen die 20 natürlich vorkommenden
Aminosäuren,
die im allgemeinen durch Drei-Buchstaben-Symbole gekennzeichnet
sind, und umfassen ebenso 4-Hydroxyprolin, Hydroxylysin, Demosin,
Isodemosin, 3-Methylhistidin, Norvalin, beta-Alanin, gamma-Aminobuttersäure, Zitrullin,
Homozystein, Homoserin, Ornithin und Methioninsulfon.
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Prodrugs
umfassen ebenso Verbindungen, worin Carbonate, Carbamate, Amide
und Alkylester an die obigen Substituenten von Formel I durch die
Carbonylkohlenstoff-Prodrugseitenkette kovalent gebunden sind. Prodrugs
umfassen ebenso stoffwechsellabile Gruppen, wie Ether, Acetate,
Mercaptane und Sulfoxide.
-
Ein
Fachmann wird beurteilen, daß die
erfindungsgemäßen Verbindungen
beim Behandeln einer diversen Menge an Krankheiten nützlich sind.
Ein Fachmann wird ebenso beurteilen, daß, wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen
bei der Behandlung einer speziellen Krankheit verwendet werden,
die erfindungsgemäßen Verbindungen
mit verschiedenen existierenden Therapeutika, die für diese
Krankheit verwendet werden, kombiniert werden können.
-
Zur
Behandlung von Rheumatoidarthritis können die erfindungsgemäßen Verbindungen
mit Mitteln, wie TNF-α-Inhibitoren,
wie Anti-TNF-monoklonalen Antikörpern
und TNF-Rezeptorimmunoglobulinmolekülen (wie
Enbrel®),
Low-Dose-Methotrexat, Lefunimid, Hydroxychlorochin; d-Penicillamin,
Auranofin oder parenterales oder orales Gold, kombiniert werden.
-
Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
ebenso in Kombination mit existierenden Therapeutika zur Behandlung
von Osteoarthritis verwendet werden. Geeignete Mittel, die in der
Kombination verwendet werden sollen, umfassen nicht steroidale Antirheumatika
(hierin nachstehend NSARs), wie Piroxicam, Diclofenac, Propionsäuren, wie
Naproxen, Flurbiprofen, Fenoprofen, Ketoprofen und Ibuprofen, Fenamate,
wie Mefenaminsäure,
Indomethacin, Sulindac, Apazon, Pyrazolone, wie Phenylbutazon, Salicylate,
wie Aspirin, COX-2-Inhibitoren,
wie Celecoxib und Rofecoxib, Analgetika und intraartikuläre Therapien,
wie Corticosteroide und Hyaluronsäure, wie Hyalgan und Synvisc.
-
Der
Wirkstoff der vorliegenden Erfindung kann in Kombination mit Inhibitoren
von anderen Mediatoren von Entzündungen
verabreicht werden, umfassend ein oder mehrere Mitglieder, ausgewählt aus
der Gruppe, im wesentlichen bestehend aus den Klassen von diesen
Inhibitoren und Beispielen davon, die Matrixmetallproteinaseinhibitoren
Aggrecanaseinhibitoren, TACE-Inhibitoren, Leucotrienrezeptorantagonisten,
IL-1-Verarbeitungs- und Freisetzungsinhibitoren, ILra, H1-Rezeptorantagonisten;
Kinin-B1- und -B2-Rezeptorantagonisten;
Prostaglandininhibitoren, wie PGD-, PGF-, PGI2-
und PGE-Rezeptorantagonisten; Thromboxan-A2- (TXA2-)-Inhibitoren;
5- und 12-Lipoxygenaseinhibitoren; Leukotrien-LTC4-,
LTD4/LTE4- und LTB4-Inhibitoren;
PAF-Rezeptorantagonisten; Gold in Form von Aurothiogruppen zusammen
mit verschiedenen hydrophilen Gruppen; Immunosuppressiva, beispielsweise
Cyclosporin, Azathioprin und Methotrexat; entzündungshemmende Glukokortikoide;
Penicillamin; Hydroxychlorochin; Antigichtmittel, beispielsweise
Colchicin, Xanthin, Oxidaseinhibitoren, beispielsweise Allopurinol
und Urikosurika, beispielsweise Probenecid, Sulfinpyrazon und Benzbromaron
umfassen.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
ebenso zusammen mit krebsvorbeugenden Mitteln, wie Endostatin und
Angiostatin, oder cytotoxischen Medikamenten, wie Adriamycin, Daunomycin,
cis-Platin, Etoposid, Taxol, Taxoter und Alkaloiden, wie Vincristin,
und Antimetaboliten, wie Methotrexat, verwendet werden.
-
Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
ebenso zusammen mit Antihypertonika und anderen Herz-Kreislauf-Medikamenten
verwendet werden, die die Folgen von Atherosklerose, einschließlich Hypertonie,
Herzmuskelblutleere, einschließlich
Angina, kongestive Herzinsuffizienz und Herzinfarkt ausgleichen
sollen, ausgewählt
aus Blutgefäßerweiterern,
wie Hydralazin, β-adrenergen
Rezeptorantagonisten, wie Propanolol, Calciumkanalblocker, wie Nifedipin, α2-adrenerge
Agonisten, wie Clonidin, α Rezeptorantagonisten,
wie Prazosin, und HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren (Antihypercholesterinämiemittel),
wie Lovastatin oder Atorvastatin.
-
Der
erfindungsgemäße Wirkstoff
kann ebenso zusammen mit einem oder mehreren antibiotischen, pilztötenden,
Antiprotozoen-, Antiviral- oder ähnlichen
Therapeutika verabreicht werden.
-
Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
ebenso zusammen mit ZNS-Mitteln, wie Antidepressiva (wie Sertralin),
Anti-Parkinson-Mittel (wie L-Dopa, Requip, Mirapex, MAOB-Inhibitoren, wie
Selegin und Rasagilin, comP-Inhibitoren, wie Tasmar, A-2-Inhibitoren,
Dopaminrückspeicherungsinhibitoren,
NMDA-Antagonisten, Nicotinagonisten, Dopaminagonisten und Inhibitoren
der neuronalen Stickstoffmonoxidsynthase) und Anti-Alzheimer-Mitteln,
wie Donepezil, Tacrin, COX-2-Inhibitoren, Propentofyllin oder Metryfonat,
verwendet werden.
-
Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
ebenso zusammen mit Osteoporosemitteln, wie Roloxifen, Lasofoxifen,
Droloxifen oder Fosomax, und Immunosuppressiva, wie FK-506 und Rapamycin,
verwendet werden.
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich ebenso auf die Formulierung der
erfindungsgemäßen Wirkstoffe
allein oder mit ein oder mehreren anderen Therapeutika, die die
beabsichtigte Kombination bilden, wobei die unterschiedlichen Medikamente
variierende Halbwertszeiten aufweisen, durch Erzeugen kontrollierter
Freisetzungsformen dieser Medikamente mit unterschiedlichen Freisetzungszeiten,
was eine relativ einheitliche Dosierung erreicht; oder bei nicht-menschlichen
Patienten eine mit einem Medikament angereicherte Futterdosierungsform,
bei der die Medikamente, die in Kombination verwendet werden, zusammen
in Beimischung in dieser Futterzusammensetzung vorliegen. Gemäß der vorliegenden
Erfindung wird außerdem
die Co-Verabreichung bereitgestellt, bei der die Kombination von
Medikamenten durch die gleichzeitige Verabreichung dieser Medikamente,
die in Kombination verabreicht werden sollen, erreicht wird; einschließlich Co-Verabreichung
durch unterschiedliche Dosierungsformen und Verbreichungswege; die
Verwendung von Kombinationen gemäß unterschiedlicher,
aber regulärer
und kontinuierlicher Dosierungspläne, wobei die gewünschten Plasmaniveaus
dieser einbezogenen Medikamente in dem Patienten, der behandelt
werden soll, gehalten werden, obwohl die einzelnen Medikamente,
die die Kombination bilden, dem Patienten nicht gleichzeitig verabreicht
werden.
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Ausführliche
Beschreibung der Erfindung
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Verbindungen
der Formel I können
gemäß den folgenden
Reaktionsschemen und Erläuterungen
hergestellt werden. Wenn nicht anders angegeben, sind R2 bis
R8, A, X und m in den Reaktionsschemen und
Erläuterungen,
die folgen, wie oben definiert.
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Schema
1 stellt ein Verfahren zur Synthetisierung von Verbindungen der
Formel I dar. In bezug auf Schema 1 wird eine Verbindung der Formel
I aus einer Verbindung der Formel II durch die Reaktion mit einer Verbindung
der Formel
unter sauren, neutralen oder
basischen Bedingungen, vorzugsweise in Gegenwart einer Säure oder
dem Säuresalz
der Verbindung von Formel V in einem geeigneten Lösungsmittel
oder Lösungsmittelgemisch
hergestellt. Geeignete Lösungsmittel
umfassen Alkohole, wie Ethanol, Trifluorethanol, Methanol, Propanol,
Isopropanol oder Butanol; Dimethylsulfoxid (DMSO), N,N-Dimethylformamid
(DMF), N,N-Dimethylacetamid (DMA), N-Methyl-2-pyrrolidinon (NMP),
Benzol, Toluol oder Chloroform, vorzugsweise einen Alkohol, am stärksten bevorzugt
Ethanol oder Isopropanol. Bevorzugte Säuren sind Salzsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure und
Schwefelsäure.
Diese Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur von etwa
0°C bis etwa
140°C, vorzugsweise
bei etwa der Rückflußtemperatur
des polaren Lösungsmittels
durchgeführt.
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Die
Verbindung der Formel II wird aus einer Verbindung der Formel III
durch die Reaktion mit einer Verbindung der Formel
wobei L eine Austrittsgruppe
ist, in Gegenwart einer Base oder einem Lösungsmittel hergestellt. Geeignete
Reagenzien von Formel IV umfassen Ester oder Esteräquivalente,
wie Acylimidazol, Dialkylamid, Dialkylacetal, Halogenide und Thioester,
vorzugsweise Acylimidazol. Geeignete Basen umfassen Kaliumcarbonat
(K
2CO
3), Natriumcarbonat
(Na
2CO
3), Natriumhydrid
(NaH), Natriummethoxid, Kalium-tert.-butoxid, Lithiumdiisopropylamid,
Pyrrolidin und Piperidin, vorzugsweise Natriummethoxid. Diese Reaktionen
können
in einem Lösungsmittel,
wie Di(alkyl)ether (vorzugsweise Dimethoxyethan), Tetrahydrofuran
(THF), Methanol, Dichlormethan, Methyl-tert-butylether, Dimethylformamid
(DMF), Dimethylacetamid (DMA) oder DMSO, vorzugsweise Dimethoxyethan
durchgeführt
werden. Die Reaktionstemperaturen können zwischen etwa 0°C und etwa
150°C, vorzugsweise
etwa 20°C
und etwa 25°C
liegen.
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Verbindungen
von Formel III sind kommerziell erhältlich oder können durch
dem Fachmann allgemein bekannte Verfahren hergestellt werden. Verbindungen
von Formel III können
durch die Verfahren, die in Aust. J. Chem., 1977, 30, 229 und Hetercycles,
1990, 31, 1951 beschrieben werden, und Verfahren, die als Verweise aufgenommen
werden, hergestellt werden. Das regioisomere Pyrazol (1a') kann ebenso aus
dem entsprechenden 1,3-Diketon und einem geeigneten Heteroarylhydrazin
gemäß anderer
Verfahren, die in der Technik allgemein bekannt sind, hergestellt
werden.
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Schema
2 bezieht sich auf die Herstellung von Verbindungen der Formel V
in einem Mehrschrittverfahren aus Verbindungen der Formel VIII,
wobei L1 und L2 Austrittsgruppen,
wie Halogen, sind. In bezug auf Schema 2 werden die Verbindungen
der Formel V aus Verbindungen der Formel VI durch die Reaktion mit
Hydrazin (vorzugsweise wasserfrei) in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels
hergestellt. Geeignete Lösungsmittel
umfassen Alkohole, wie Ethanol, Methanol, Propanol oder Butanol;
Dimethylsulfoxid (DMSO), N,N-Dimethylformamid (DMF), N,N-Dimethylacetamid
(DMA) oder N-Methyl-2-pyrrolidinon (NMP), vorzugsweise ein Alkohol,
am stärksten
bevorzugt Ethanol. Diese Reaktion wird im allgemeinen bei einer
Temperatur von etwa 0°C
bis etwa 140°C,
vorzugsweise bei etwa der Rückflußtemperatur
des polaren Lösungsmittels
durchgeführt. Vorzugsweise
wird das Produkt als ein Salz, wie ein Hydrobromid- oder Hydrochloridsalz
isoliert. Das Hydrochloridsalz ist bevorzugt.
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Die
Verbindung von Formel VI wird aus einer Verbindung der Formel VII
durch die Reaktion mit einem Oxidationsmittel in Gegenwart eines
Lösungsmittels
hergestellt. Geeignete Oxidationsmittel umfassen Metachlorperbenzoesäure, Wasserstoffperoxid,
Natriumperborat oder Oxone®. Geeignete Lösungsmittel
oder Lösungsmittelgemische
umfassen Methanol-Wasser,
Dioxan-Wasser, Tetrahydrofuran-Wasser, Methylenchlorid oder Chloroform,
vorzugsweise Methanol-Wasser. Geeignete Temperaturen für die zuvor
genannte Reaktion liegen zwischen etwa 0°C und etwa 60°C, vorzugsweise
kann die Temperatur zwischen etwa 20°C und etwa 25°C (d. h.
Raumtemperatur) liegen. Die Reaktion wird innerhalb etwa 0,5 Stunden
bis etwa 24 Stunden, vorzugsweise etwa 16 Stunden beendet.
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Die
Verbindung der Formel VII wird aus einer Verbindung der Formel VIII
durch nucleophile Subsitutionsreaktion unter Verwendung eines Schwefelnucleophils,
wie Alkylthiole, Dialkyldisulfid, Alkylsulfonat, Natriumthioalkoxid
oder Kaliumthioalkoxid, in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base
in einem polaren Lösungsmittel
hergestellt. Geeignete Basen umfassen Natriumhydroxid, Triethylamin;
Alkyllithium, wie n-Butyllithium, sec-Butyllithium und tert-Butyllithium;
und Lithiumdiisopropylamid, und geeignete Lösungsmittel umfassen Ether,
wie Dimethylether, Alkanole, wie Methanol, Ethanol und tert-Butanol;
ein Gemisch aus einem Alkanol und Wasser; THF; Benzol; Toluol; Xylol;
DMF; DMSO; Dioxan und 1,2-Dimethoxyethan. Diese Reaktion wird im
allgemeinen bei einer Temperatur von etwa –78°C bis 200°C for etwa 1 Minute bis 1 Tag
durchgeführt.
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Alternativ
können
die Verbindungen der Formel V ebenso aus einer Verbindung der Formel
IX durch Nitrosierung, gefolgt von Reduktion, wie in Schema 3 gezeigt,
hergestellt werden. In bezug auf Schema 3 wird eine Verbindung der
Formel V durch die Reaktion einer Verbindung von Formel X, worin
P -NH-NO oder -N≡N+ ist, mit einem Reduktionsmittel oder katalytische
Hydrierung in einem inerten Lösungsmittel
hergestellt. Geeignete Reduktionsmittel umfasen Metallhalogenide,
wie TiCl3, SnCl2,
Zinkpulver-Essigsäure,
Natrium-Ethanol, Natrium-wässeriges
Ammoniak, Lithiumaluminiumhydrid und dergleichen. Die katalytische
Hydrierung kann unter Verwendung eines Katalysators, wie Palladium
auf Kohlenstoff (Pd/C), Palladium auf Bariumsulfat (Pd/BaSO4), Platin auf Kohlenstoff (Pt/C) oder Tris(triphenylphosphin)rhodiumchlorid
(Wilkinson-Katalysator), in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol,
Ethanol, THF, Dioxan oder Ethylacetat, bei einem Druck von etwa
1 bis etwa 5 atm und einer Temperatur von etwa 10°C bis etwa
60°C durchgeführt werden.
Die folgenden Bedingungen sind bevorzugt: Pd auf Kohlenstoff, Methanol
bei 25°C
und 50 psi Wasserstoffgasdruck. Dieses Verfahren stellt ebenso die
Einbringung von Wasserstoffisotopen (d. h. Deuterium oder Tritium)
durch Ersetzen 1H2 durch 2H2 oder 3H2 in der obigen
Verfahrensweise bereit. Die so erhaltenen Verbindungen von Formel
V können
als ein Säureadditionssalz,
wie Hydrochlorid isoliert werden.
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Eine
Verbindung der Formel X, worin P -NH-NO oder -N≡N+ ist,
kann durch die Reaktion einer Verbindung der Formel IX mit einem
geeigneten Reagens hergestellt werden. Typische Reagenzien umfassen
Natriumnitrit in einem wässerigen
Medium (beispielsweise Salzsäure
in Wasser); andere umfassen Nitrosylchlorid, Stickstoffoxide und
Nitrilether. Diese Reaktion wird typischerweise bei etwa 0°C für etwa 1
Minute bis 10 Stunden durchgeführt.
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Verbindungen
der Formel IX sind kommerziell erhältlich oder können durch
Verfahren, die dem Fachmann allgemein bekannt sind, hergestellt
werden (beispielsweise F. Walker et al., J. Chem. Soc. 1939, 1948).
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Verbindungen
der Formel V können
ebenso gemäß bekannter
Verfahren, die in Collection Czechoslov. Chem. Common. Bd. 37, S.
1721, 1972 von J. Vavrina et al., hergestellt werden.
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Schema
4 stellt Herstellungsverfahren zur Synthetisierung von Verbindungen
von Formel XIV dar (d. h. Pyrimidinverbindungen von Formel VIII,
die in Schema 2 verwendet werden können), worin X und Y jeweils unabhängig NH
oder CR8 sind; und sowohl L1 als
auch L2 Austrittsgruppen sind. In bezog
auf Schema 4 kann eine Diketonverbindung von Formel XII der Substitutionsreaktion
unterzogen werden, um L1 einzuführen, um die
Verbindung von Formel XIII zu erhalten, gefolgt von der Reduktion,
um die Verbindung von Formel XIV zu erhalten. Eine typische Austrittsgruppe
ist Halogen, die durch Halogenierung gemäß in der Technik bekannter Verfahren
eingeführt
werden kann. Beispielsweise kann die Chlorierung einer Verbindung
der Formel XII unter Verwendung eines Chlorierungsmittels, wie einer überschüssigen Menge
an Phosphorylchlorid in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base, wie
N,N-Diethylanilin durchgeführt
werden. Diese Reaktion kann typischerweise unter Rückfluß für etwa 30
Minuten bis etwa 10 Stunden durchgeführt werden. Die anschließende Reduktion kann
unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie ein Metallkatalysator
in Gegenwart einer Base in einem inerten Reaktionslösungsmittel
gemäß in der
Technik bekannter Verfahren durchgeführt werden. Beispielsweise
kann diese Reaktion typischerweise unter Verwendung von Zinkpulver
in Gegenwart von Ammoniak in einem inerten Reaktionslösungsmittel,
wie Benzol, bei etwa Raumtemperatur für etwa 1 Stunde bis etwa 1
Tag durchgeführt
werden. Die so erhaltenen Verbindungen der Formel XIV können den
Reaktionen, die in Schema 2 dargestellt sind, unterzogen werden.
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Die
Verbindungen der Formel XII sind kommerziell erhältlich oder können durch
den Fachmann allgemein bekannte Verfahren hergestellt werden. Siehe
beispielsweise Pharmazie, 17, 135 (1961), Pharmazie, 17, 209 (1962)
und J. O. C., 63, 6329 (1998).
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Andere
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen von Formel I sind dem
Fachmann allgemein bekannt, wie die, die in Heterocycles, 31, 1041
(1990) beschrieben werden. Die Verbindungen von Formel (I) können ebenso
unter Verwendung des Verfahren von Kharash, Negishi, Stille oder
Suzuki et al., die in der Technik allgemein bekannt sind, synthetisiert
werden. Im allgemeinen werden Aryl/Heteroarylverbindungen durch
eine Vielzahl von katalytischen Kreuzkopplungsreaktionen aus Aryl/Heteroarylhalogeniden
oder Triflaten und Aryl/Heteroarylmetallreagenzien synthetisiert
werden [beispielsweise Grignard-Reagens (die sogenannte Kharasch-Reaktion),
Aryl/Heteroaryl-Zink-Reagens (die sogenannte Negishi-Reaktion), Aryl/Heteroaryl-Zinn-Reagens
(die sogenannte Stille-Reaktion), Arylborreagens (die sogenannte
Suzuki-Reaktion), Aryl/Heteroaryl-Silyl-Reagens usw. (sie beispielsweise
S. P. Stanforth, Tetrahedron, 1998, 54, 263–303)].
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Wenn
nicht anders angegeben, ist der Druck von jeder der obigen Reaktionen
nicht kritisch. Im allgemeinen werden die Reaktionen bei einem Druck
von etwa ein bis etwa drei Atmosphären, vorzugsweise bei Umgebungsdruck
(etwa eine Atmosphäre)
durchgeführt.
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Der
Fachmann wird beurteilen, daß die
obigen Schemen allgemeine Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
beschreiben. Spezielle Verbindungen von Formel I können empfindliche funktionelle
Gruppen besitzen, die Schutzgruppen erforderlich machen, wenn sie
mit den beschriebenen Zwischenprodukten hergestellt werden. Beispiele
von geeigneten Schutzgruppen können
in T. W. Greene und P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis,
John Wiley & Sons,
2. Auflage, New York, 1991 gefunden werden.
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Die
Verbindungen der Formel I, die in der Beschaffenheit basisch sind,
sind zur Bildung einer breiten Vielzahl an unterschiedlichen Salzen
mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren fähig. Obwohl
solche Salze zur Verabreichung bei Tieren pharmazeutisch akzeptabel
sein müssen,
ist es in der Praxis oftmals wünschenswert,
eine Verbindung der Formel I anfangs aus dem Reaktionsgemisch als
ein pharmazeutisch inakzeptables Salz zu isolieren und dann einfach
das letztere zurück
in die freie Basenverbindung durch Behandlung mit einem alkalischen
Reagens umzuwandeln, und anschließend die freie Base zu einem
pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalz
umzuwandeln. Die Säureadditionssalze
der Basenverbindungen dieser Erfindung werden ohne weiteres durch
Behandlen der Basenverbindung mit einer im wesentlichen äquivalenten
Menge an ausgewählter
Mineral- oder organischen Säure
in einem wässerigen
Lösungsmittelmedium oder
in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder
Ethanol, hergestellt. Beim vorsichtigen Eindampfen des Lösungsmittels
wird das gewünschte
feste Salz erhalten.
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Die
Säuren,
die verwendet werden, um die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze
der erfindungsgemäßen Basenverbindungen
herzustellen, sind die, die nicht-toxische Säureadditionssalze bilden, d. h.
Salze, enthaltend pharmakologisch akzeptable Anionen, wie Hydrochlorid-,
Hydrobromid-, Hydroiodid-, Nitrat-, Sulfat- oder Bisulfat-, Phosphat-
oder Säurephosphat-,
Acetat-, Laktat-, Zitat- oder Säurezitrat-,
Tartrat- oder Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Glukonat-,
Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat- und Pamoat-[d. h. 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)]salze.
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Diese
Verbindungen der Formel I, die ebenso in der Beschaffenheit sauer
sind, beispielsweise worin A oder R6 eine
COOH- oder Tetrazol- oder andere Säurekomponente umfassen, sind
zur Bildung von Basensalzen mit verschiedenen pharmakologisch akzeptablen
Kationen fähig.
Beispiele von solchen Salzen umfassen die Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze
und insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze. Diese Salze werden
alle durch konventionelle Techniken hergestellt. Die chemischen
Basen, die als Reagenzien verwendet werden, um die pharmazeutisch
akzeptablen Basensalze dieser Erfindung herzustellen, sind die,
die nichttoxische Basensalze mit den hierin beschriebenen Säureverbindungen
von Formel I bilden. Diese nicht-toxischen Basensalze umfassen die,
die von diesen pharmakologisch akzeptablen Kationen, wie Natrium,
Kalium, Calcium und Magnesium usw. abgeleitet werden. Diese Salze
können
leicht durch Behandeln der entsprechenden Säureverbindungen mit einer wässerigen
Lösung,
die die gewünschten
pharmakologisch akzeptablen Kationen enthält, und dann Eindampfen der
resultierenden Lösung
zur Trockne, vorzugsweise unter verringertem Druck hergestellt werden.
Alternativ können
sie ebenso durch Mischen von Niederalkanollösungen der Säureverbindungen
und des gewünschten
Alkalimetallalkoxids und dann Eindampfen der resultierenden Lösung zur
Trockne in derselben Weise wie zuvor hergestellt werden. In jedem
Fall werden stöchiometrische Mengen
von Reagenzien vorzugsweise eingesetzt, um die Vollständigkeit
der Reaktion und maximale Produktausbeuten sicher zu stellen.
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VERFAHREN ZUR BEWERTUNG
DER BIOLOGISCHEN AKTIVITÄTEN:
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Die
Wirkung der Verbindung der Formel (I) der vorliegenden Erfindung
wurde durch die folgenden Assays demonstriert.
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Menschliche
In vitro-Assays
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Menschlicher zellbasierender
COX-1-Assay
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Menschliches
peripheres Blut, das aus gesunden Versuchspersonen erhalten wurde,
wurde 1/10 Volumen mit 3,8%iger Natriumzitratlösung verdünnt. Das direkt erhaltene Blutplättchen-reiche
Plasma wurde mit 0,14 M Natriumchlorid, enthaltend 12 mM Tris-HCl
(pH 7,4) und 1,2 mM EDTA, gewaschen. Die Blutplättchen wurden dann mit Blutplättchenpuffer
(Hank-Puffer (Ca-frei), enthaltend 0,2% BSA und 20 mM HEPES) gewaschen.
Schließlich wurden
die menschlichen gewaschenen Blutplättchen (HWP) in Blutplättchenpuffer
bei der Konzentration von 2,85 × 108 Zellen/ml suspendiert und bei Raumtemperatur
bis zur Verwendung gelagert. Die HWP-Suspension (70 μl aliquote
Teile, Endkonzentration 2,0 × 107 Zellen/ml) wurde in eine 96-Loch-U-Bodenplatte
gegeben und 10 μl
aliquote Teile von 12,6 mM Calciumchlorid zugegeben. Die Blutplättchen wurden
mit A23187 (Endkonzentration 10 μM,
Sigma) mit der Testverbindung (0,1 bis 100 μM), die in DSMO (Endkonzentration:
weniger als 0,01%) gelöst
wurde, bei 37°C
für 15
Minuten inkubiert. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von EDTA
(Endkonzentration 7,7 mM) und T × B2 in dem Überstand,
der unter Verwendung eines Radioimmunoassaykits (Amersham) gemäß der Verfahrensweise
des Herstellers quanitativ bestimmt wurde, gestoppt.
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Menschlicher zellbasierender
COX-2-Assay
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Der
menschliche zellbasierende COX-2-Assay wurde wie zuvor beschrieben
durchgeführt
(Moore et al., Inflam. Res., 45, 54, 1996). Konfluierende menschliche
Nabelvenenendothelzellen (HUVECs, Morinaga) in einer flachen 96-Loch-Bodenplatte
wurde mit 80 ml RPMI1640, enthaltend 2% FKS, gewaschen und mit hIL-1β (Endkonzentration
300 U/ml, R & D
Systems) bei 37°C
für 24
Stunden inkubiert. Nach dem Waschen wurden die aktivierten HUVECs
mit der Testverbindung (Endkonzentration: 0,1 nM–1 μM), die in DSMO (Endkonzentration:
weniger als 0,01%) gelöst
wurde, bei 37°C
für 20
Minuten inkubiert und mit A23187 (Endkonzentation 30 mM) in Hank-Puffer,
enthaltend 0,2% BSA, 20 mM Hepes, bei 37°C für 15 Minuten stimuliert. 6-Keto-PGF1α, stabile
Stoffwechselprodukt von PGI2, in dem Überstand wurde unter Verwendung
eines Radioimmunassayverfahrens quantitativ bestimmt (Antikörper; Preseptive
Diagnostics, SPA; Amersham).
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Hunde-In vitro-Assays
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Die
folgenden Hunde-zellbasierenden COX-1- und COX-2-Assays sind in
Ricketts et al., Evaluation of Selective Inhibition of Canine Cyclooxygenase
1 and 2 by Carprofen and Other Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs,
American Journal of Veterinary Research, 59 (11), 1441–1446 berichtet
worden.
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Protokoll zur Bewertung
der Hunde-COX-1-Wirkung
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Testmedikamentenverbindungen
wurden löslich
gemacht und an dem Tag, bevor der Assay durchgeführt werden soll, mit 0,1 ml
DMSO/9,9 ml Hank-Mineralsalzmedium (HBSS) ver dünnt und über Nacht bei 4°C gelagert.
An dem Tag, an dem der Assay durchgeführt wurde, wurde mit Zitrat
versetztes Blut von einem Spenderhund abgenommen, bei 190 × g für 25 Minuten
bei Raumtemperatur zentrifugiert und das resultierende Blutplättchen-reiche
Plasma wurde dann in ein neues Röhrchen
für weitere
Verfahren überführt. Die
Blutplättchen
wurden durch Zentrifugieren bei 1500 × g für 10 Minuten bei Raumtemperatur
gewaschen Die Blutplättchen
wurden mit Blutplättchenpuffer,
umfassend Hank-Puffer (Ca-frei) mit 0,2% Rinderserumalbumin (BSA) und
20 mM HEPES, gewaschen. Die Blutplättchenproben wurden dann auf
1,5 × 107/ml eingestellt, wonach 50 μl Calciumionophore
(A23187) zusammen mit einer Calciumchloridlösung zu 50 μl der Testmedikamentenverbindungsverdünnung in
Platten zugegeben wurden, um Endkonzentrationen von 1,7 μM A23187
und 1,26 mM Ca herzustellen. Dann wurden 100 μl von gewaschenen Hundeblutplättchen zugegeben
und die Proben wurden bei 37°C
für 15
Minuten inkubiert, wonach die Reaktion durch Zugabe von 20 μl 77 mM EDTA
gestoppt wurde. Die Platten wurden dann bei 2000 × g für 10 Minuten
bei 4°C
zentrifugiert, wonach 50 μl
des Überstandes
für Thromboxan
B2 (TXB2) durch
Enzym-Immunoassay
(EIA) analysiert wurden. Das pg/ml von TXB2 wurde
aus der Standardlinie, die an jeder Platte enthalten war, berechnet,
aus der es möglich
war, die prozentuale Inhibierung von COX-1 und die IC50-Werte
für die
Testmedikamentenverbindungen zu berechnen.
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Protokoll zur Bewertung
der Hunde-COX-2-Wirkung
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Eine
Hunde-Histocytoma-(makrophagenähnliche)-Zellinie
aus der American Type Culture Collection, bezeichnet als DH82, wurde
beim Aufstellen des Protokolls zur Bewertung der COX-2-Inhibierungswirkung von
verschiedenen Testmedikamentenverbindungen verwendet. Es wurden
zu den Kolben dieser Zellen 10 μg/ml
LPS zugegeben, wonach die Kolbenkulturen über Nacht inkubiert wurden.
Dieselben Testmedikamentenverbindungsverdünnungen, wie oben für das COX-1-Protokoll
beschrieben, wurden für
den COX-2-Assay verwendet und wurden an dem Tag, bevor der Assay
durchgeführt
wurde, hergestellt. Die Zellen wurden aus den Kulturkolben durch
Schaben entfernt und wurden dann mit miminalem Eagle-Medium (MEM)
gewaschen, mit 1% fetalem Rinderserum vereinigt, bei 1500 U/min
für 2 Minuten
zentrifugiert und auf eine Konzentration von 3,2 × 105 Zellen/ml eingestellt. Zu 50 μl Testmedikamentenverdünnung wurden
50 μl Arachidonsäure in MEM
zugegeben, um eine Endkonzentration von 10 mM zu erhalten, und es
wurden ebenso 100 μl
Zellsuspension zugegeben, um eine Endkonzentration von 1,6 × 105 Zellen/ml zu erhalten. Die Testprobensuspensionen
wurden für
1 Stunde inkubiert und dann bei 1000 U/min für 10 Minuten bei 4°C zen trifugiert,
wonach 50 μl
aliquote Teile von jeder Testmedikamentenprobe zu den EIA-Platten
zugeführt
wurden. Der EIA wurde für Prostaglandin
E2 (PGE2) durchgeführt und
die pg/ml-Konzentration
von PGE2 wurde aus der Standardlinie, die an
jeder Platte enthalten war, berechnet. Aus diesen Daten war es möglich, die
prozentuale Inhibierung von COX-2 und die IC50-Werte
für die
Testmedikamentenverbindungen zu berechnen. Wiederholte Untersuchungen
der COX-1- und COX-2-Inhibierung wurden im Verlauf von mehreren
Monaten durchgeführt.
Die Ergebnisse werden gemittelt und ein einzelnes COX-1 : COX-2-Verhältnis wird
berechnet.
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Vollblutassays
für COX-1
und COX-2 sind in der Technik bekannt, wie die Verfahren, die in
C. Brideau, et al., A Human Whole Blood Assa for Clinical Evaluation
of Biochemical Efficacy of Cyclooxygenase Inhibitors, Inflammation
Research, Bd. 45, S. 68 bis 74 (1996) beschrieben werden. Diese
Verfahren können
mit Katzen-, Hunde- oder Menschenblut, wenn notwendig, angewendet
werden.
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In vivo-Assays
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Carrageenan-induziertes
Fußödem bei
Ratten
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Männliche
Sprague-Dawley-Ratten (5 Wochen alt, Charles River Japan) fasteten über Nacht.
Eine Linie wurde unter Verwendung eines Markers über dem Knöchel auf der rechten Hinterpfote
gezogen und das Pfotenvolumen (V0) wurde durch Wasserverdrängung unter
Verwendung eines Plethysmometers (Muromachi) gemessen. Den Tieren
wurde entweder das Vehikel (0,1% Methylcellulose oder 5% Tween 80)
oder eine Testverbindung (2,5 ml pro 100 g Körpergewicht) oral verabreicht.
Eine Stunde später
wurden die Tiere dann intradermal mit λ-Carrageenan (0,1 ml von 1%
Gewich/Volumen Suspension in physiologischer Kochsalzlösung, Zushikagaku)
in die rechte Hinterpfote injiziert (Winter et al., Proc. Soc. Exp.
Biol. Med., 111, 544, 1962; Lombardino et al., Arzneim. Forsch.,
25, 1629, 1975) und drei Stunden später wurde das Pfotenvolumen
(V3) gemessen und die Erhöhung
des Volumens (V3–V0)
berechnet. Da die maximale Inhibierung, die mit klassichen NSARs
erreichbar sind, 60 bis 70% beträgt,
wurden die ED30-Werte berechnet.
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Mageneschwürbildung
bei Ratten
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Die
Magengeschwürbildungsfähigkeit
der Testverbindung wurde durch eine Modifikation des konventionellen
Verfahrens bewertet (Ezer et al., J. Pharm. Pharmacol., 28, 655,
1976; Cashin et al., J. Pharm. Pharmacol., 29, 330–336, 1977).
Männliche
Sprague-Dawley-Ratten (5 Wochen alt, Charles River Japan) fasteten über Nacht,
und erhielten oral entweder das Vehikel (0,1% Methylcellulose oder
5% Tween 80) oder eine Testverbindung (1 ml pro 100 g Körpergewicht).
Sechs Stunden danach wurden die Tiere durch zervikale Dislokation
getötet.
Die Mägen
wurden entfernt und mit 1% Formalinlösung (10 ml) inflatiert. Die
Mägen wurden
durch das Schneiden entlang der größeren Krümmung geöffnet. Aus der Anzahl von Ratten,
die mindestens ein Magengeschwür
oder blutende Abschürfungen
(einschließlich
Bluterguß)
zeigten, wurde die Häufigkeit
der Geschwürbildung
berechnet. Die Tiere hatten weder Zugang zu Nahrung oder Wasser
während
des Experiments.
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Hundevollblut ex vivo
Bestimmungen von COX-1- und COX-2-Inhibierungswirkung
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Die
in vivo Inhibierungswirksamkeit einer Testverbindung gegen die COX-1-
und COX-2-Wirkung
kann unter Verwendung einer ex vivo-Verfahrensweise auf Hundevollblut
bewertet werden. Drei Hunden wurden 5 mg/kg der Testverbindung verabreicht,
die durch orale Sondenfütterung
in 0,5% Methylcellulosevehikel verabreicht wurde, und drei Hunde
wurden nicht behandelt. Eine Nullstunde-Blutprobe wurde aus allen
Hunden in der Studie vor der Dosierung gesammelt, gefolgt von Blutprobensammlungen
2 und 8 Stunden nach der Dosierung. Teströhrchen wurden hergestellt,
enthaltend 2 μl
von entweder (A) Calciumionophor A23187, was eine 50 μM Endkonzentration
ergibt, die die Herstellung von Thromboxan B2 (TXB2) für
die Bestimmung der COX-1-Wirkung stimuliert; oder (B) Lipopolysaccharid
(LPS), um eine 10 μg/ml
Endkonzentration zu erhalten, die die Herstellung von Prostaglandin
E2 (PGE2) für die Bestimmung
der COX-2-Wirkung stimuliert. Die Teströhrchen mit nicht stimulierten
Vehikeln wurden als Kontrollen verwendet. Eine 500 μl Blutprobe
wurde zu jedem der oben beschriebenen Teströhrchen zugegeben, nachdem sie
bei 37°C
für eine
Stunde bei den Calciumionophor-enthaltenden Teströhrchen und über Nacht
bei den LPS-enthaltenden
Teströhrchen
inkubiert wurden. Nach der Inkubation wurden 10 μl EDTA zugegeben, um ein Endkonzentration
von 0,3% zu erhalten, um die Koagulation des Plasmas, die manchmal
nach dem Auftauen der gefrorenen Plasmaproben auftritt, zu verhindern.
Die inkubierten Proben wurden bei 4°C zentrifugiert und die resultierende
Plasmaprobe von 200 μl wurde
gesammelt und bei –20°C in Polypropylen-96-Lochplatten
gelagert. Um End punkte für
diese Studie zu bestimmen, wurden Enzym-Immunoassay-(EIA-)-kits,
erhältlich
von Cayman, verwendet, um die Herstellung von TXB2 und
PGE2 unter Verwendung des Prinzips der kompetitiven
Bindung von Tracer an den Antikörper und
Endpunktbestimmung durch Colorimetrie zu messen. Die Plasmaproben
wurden auf ungefähr
den Bereich von Standardmengen verdünnt, die in ein Diagnose- oder
Forschungs-Toolkit, d. h. 1/500 für TXB2 und
1/750 für
PGE2, zugeführt werden müssen.
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Die
Daten, die nachstehend in Tabelle 2 dargestellt werden, zeigen,
wie die prozentuale Inhibierung der COX-1- und COX-2-Wirkung, basierend
auf den Nullstundenwerten, berechnet wird. Die Daten werden als Behandlungsgruppendurchschnitte
in pg/ml von TXB2 und PGE2,
die pro Probe hergestellt wurden, ausgedrückt. Die Plasmaverdünnung wurde
in den Datenwerten nicht durch Faktor berücksichtigt.
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Die
Daten in Tabelle 2 zeigen, daß es
in dieser Illustration bei der 5 mg/kg Dosis eine signifikante COX-2-Inhibierung
zu beiden Zeitpunkten gab. Die Daten in Tabelle 2 zeigen ebenso,
daß bei
der 5 mg/kg Dosis keine signifikante Inhibierung der COX-1-Wirkung
zu den einbezogenen Zeitpunkten gab. Folglich zeigen die Daten in
Tabelle 2 deutlich, daß bei
der 5 mg/kg Dosierungskonzentration diese Verbindung gute COX-2-Selektivität besitzt.
-
-
Die
COX-Inhibierung wird beobachtet, wenn die gemessene prozentuale
Inhibierung größer als
die ist, die für
nicht behandelte Kontrollen gemessen wurde. Die prozentuale Inhibierung in
der obigen Tabelle wird in einer einfachen Weise gemäß der folgenden
Gleichung berechnet:
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-
Datananalyse
-
Statistische
Programpackete, SYSTAT (SYSTAT, INC.) und StatView (Abacus Cencepts,
Inc.) für
Macintosh wurden verwendet. Die Unterschiede zwischen der Testverbindungbehandelten
Gruppe und Kontrollgruppe wurden unter Verwendung von ANOVA getestet.
Die IC50-(ED30-)-Werte
wurden aus der Gleichung für die
log-lineare Regressionslinie der Konzentration (Dosis) gegen die
prozentuale Inhibierung berechnet.
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Die
meisten Verbindungen, die in den Arbeitsbeispielen hergestellt wurden,
wie hierin nachstehend beschrieben, wurden durch mindestens eines
der oben beschriebenen Verfahren getestet, und zeigten IC50-Werte von 0,001 μM bis 3 μM in bezug auf die Inhibierung
von COX-2 in entweder den Hunde- oder Menschenassays.
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Die
COX-2-Selektivität
kann durch das Verhältnis
in bezug des IC50-Wertes der COX-1-Inhibierung zu der
COX-2-Inhibierung bestimmt werden. Im allgemeinen kann gesagt werden,
daß eine
Verbindung, die ein COX-2/COX-1-Inhibierungsverhältnis von mehr als 5 zeigt,
gute COX-2-Selektivität
aufweist.
-
Die
Verbindungen der Formel (I) dieser Erfindung können mittels oralen, parenteralen,
analen, bukkalen oder topischen Wegen den Säugern (einschließlich Menschen,
Hunden, Katzen, Pferden und Vieh) verabreicht werden.
-
Im
allgemeinen werden diese Verbindungen wünschenswerterweise den Menschen
in Dosierungen zwischen 0,01 mg und 100 mg pro kg Körpergewicht
pro Tag verabreicht, obwohl Abweichungen notwendigerweise in Abhängigkeit
des Gewichts, Geschlechts und Zustandes des zu behandelnden Patienten,
des zu behandelnden Krankheitszustandes und des speziellen Weges
der ausgewählten
Verabreichung auftreten. Jedoch wird ein Dosierungsniveau, das in
dem Bereich von 0,1 mg bis 10 mg pro kg Körpergewicht pro Tag liegt, einzelne
oder geteilte Dosierung, am stärksten
bevorzugt bei Menschen zur Behandlung der obengenannten Krankheiten
eingesetzt.
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Diese
Verbindungen werden am stärksten
bevorzugt den nicht-menschlichen Säugern, beispielsweise Hunden,
Katzen, Pferden oder Vieh, in einer Menge, ausgedrückt als
mg pro kg Körpergewicht
des Mitglieds pro Tag, zwischen etwa 0,01 mg/kg bis etwa 20,0 mg/kg/Tag,
vorzugsweise etwa 0,1 mg/kg bis etwa 12,0 mg/kg/Tag, stärker bevorzugt
etwa 0,5 mg/kg bis etwa 10,0 mg/kg/Tag, und am stärksten bevorzugt
etwa 0,5 mg/kg bis etwa 8,0 mg/kg/Tag verabreicht.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
allein oder in Kombination mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern oder
Verdünnungsmitteln
durch einen der obigen zuvor angegebenen Wege verabreicht werden,
und diese Verabreichung kann in Einzel- oder Mehrfachdosierungen
durchgeführt
werden. Spezieller können
die neuen Therapeutika der Erfindung in einer breiten Vielzahl von
unterschiedlichen Dosierungsformen verabreicht werden, d. h. sie
können
mit verschiedenen pharmazeutisch akzeptablen inerten Trägern in
Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen, Dragees, Bonbons, Pulvern,
Sprays, Cremes, Salben, Zäpfchen,
Gelee, Gel, Pasten, Lotionen, Salben, wässerigen Suspensionen, Injektionslösungen,
Elixire, Sirups und dergleichen kombiniert werden. Diese Träger umfassen
feste Verdünnungsmittel
oder Füllstoffe,
sterile wässerige
Medien und verschiedene nicht-toxische organische Lösungsmittel
usw. Außerdem
können
orale pharmazeutische Zusammensetzungen geeignet gesüßt und/oder
aromatisiert werden. Im allgemeinen liegen die erfindungsgemäßen therapeutisch
wirksamen Verbindungen in solchen Dosierungsformen bei Konzentrationsniveaus
zwischen 5 und 70 Gew.-%, vorzugsweise 10 und 50 Gew.-% vor.
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Zur
oralen Verabreichung können
Tabletten, enthaltend verschiedene Bindemittel, wie mikrokristalline Cellulose,
Natriumzitrat, Calciumcarbonat, Dikaliumphosphat und Glycin, zusammen
mit verschiedenen Lösungsvermittlern,
wie Stärke
und vorzugsweise Mais-, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure und
bestimmten Komplexsilikaten zusammen mit Granulationsbindemitteln
wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akazie eingesetzt
werden. Außerdem
sind Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talk,
oftmals für
Tablettierzwecke sehr nützlich.
Feststoffzusammensetzungen eines ähnlichen Typs können ebenso
als Füllstoffe
in Gelatinekapseln eingesetzt werden; bevorzugte Materia lien umfassen
in diesem Zusammenhang ebenso Laktose oder Milchzucker sowie Polyethylenglykole
mit hohem Molekulargewicht. Wenn wässerige Suspensionen und/oder
Elixire zur oralen Verabreichung gewünscht sind, kann der Wirkstoff
mit verschiedenen Süßungs- oder
Aromatstoffen, Farbmitteln oder Farbstoffen und, wenn gewünscht, ebenso Emulgatoren
und/oder Suspendiermitteln zusammen mit Verdünnungsmitteln wie Wasser, Ethanol,
Propylenglykol, Glycerin und verschiedenen Kombinationen davon kombiniert
werden.
-
Eine
bevorzugte Zusammensetzung für
Hunde umfaßt
eine einnehmbare, flüssige,
perorale Dosierungsform, ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus einer Lösung, Suspension, Emulsion,
inverse Emulsion, Elixir, Extrakt, Tinktur und Konzentrat, die wahlweise
zu dem Trinkwasser des Hundes, der behandelt werden soll, zugegeben
wird. Jede dieser flüssigen
Dosierungsformen, wenn sie gemäß den allgemein
bekannten Verfahren formuliert wurden, können dem Hund, der behandelt
werden soll, entweder direkt verabreicht werden oder können zu
dem Trinkwasser des Hundes, der behandelt werden soll, zugegeben
werden. Die flüssige Konzentratform
wird andererseits formuliert, um sie zunächst einer angegebenen Menge
an Wasser zuzugeben, aus der eine aliquote Menge zur direkten Verabreichung
dem Hund oder Zugabe zum Trinkwasser des Hundes abgezogen werden
kann.
-
Eine
bevorzugte Zusammensetzung stellt verzögerte, nachhaltige und/oder
kontrollierte Freisetzung des entzündungshemmenden selektiven
COX-2-Inhibitors bereit. Solche bevorzugten Zusammensetzungen umfassen
alle diese Dosierungsformen, die ≥ 80%
Inhibierung der COX-2-Isozymaktivität erzeugen und zu einer Plasmakonzentration
des Inhibitors von mindestens dem 3fachen des COX-2 IC50 für mindestens
4 Stunden; vorzugsweise mindestens 8 Stunden; stärker bevorzugt mindestens 12
Stunden; noch stärker
bevorzugt mindestens 16 Stunden; noch stärker bevorzugt mindestens 20
Stunden und am stärksten
bevorzugt mindestens 24 Stunden resultieren. Vorzugsweise sind in
den oben beschriebenen Dosierungsformen die einbezogen, die ≥ 80% Inhibierung
der COX-2-Isozymaktivität
erzeugen und zu einer Plasmakonzentration des Inhibitors von mindestens
dem 5fachen des COX-2 IC50 für mindestens
4 Stunden, vorzugsweise mindestens 8 Stunden, stärker bevorzugt mindestens 12
Stunden, noch stärker
bevorzugt mindestens 20 Stunden und stärker bevorzugt mindestens 24
Stunden resultieren. Stärker
bevorzugt sind die oben beschriebenen Dosierungsformen einbezogen,
die ≥ 90%
Inhibierung der COX-2-Isozymaktivität erzeugen und zu einer Plasmakonzentration
des Inhibirots von mindestens dem 5fachen des COX-2 IC50 für mindestens
4 Stunden, vorzugsweise mindestens 8 Stunden, stärker bevorzugt mindestens 12
Stunden, noch stärker
bevorzugt mindestens 20 Stunden und am stärksten bevorzugt mindestens
24 Stunden resultieren.
-
Zur
parenteralen Verabreichung können
Lösungen
einer erfindungsgemäßen Verbindung
entweder in Sesam- oder Erdnußöl oder in
wässerigem
Propylenglykol eingesetzt werden. Die wässerigen Lösungen sollten geeignet gepuffert
sein (vorzugsweise pH > 8),
wenn notwendig, und das flüssige
Verdünnungsmittel
zunächst
isotonisch gemacht werden. Diese wässerigen Lösungen sind für intravenöse Injektionszwecke
geeignet. Die öligen
Lösungen
sind für
intraartikuläre,
intramuskuläre
und subkutane Injektionszwecke geeignet. Die Herstellung all dieser
Lösungen
unter sterilen Bedingungen wird ohne weiteres durch pharmazeutische
Standardtechniken, die dem Fachmann allgemein bekannt sind, erreicht.
Außerdem
ist es ebenso möglich,
die erfindungsgemäßen Verbindungen
topisch zu verabreichen, wenn Entzündungszustände der Haut behandelt werden,
und dies kann vorzugsweise mittels Cremes, Gelee, Gele, Pasten,
Salben und dergleichen gemäß der pharmazeutischen
Standardpraxis durchgeführt
werden.
-
Die
Verbindungen von Formel (I) können
ebenso in Form von Zäpfchen
zur rektalen oder vaginalen Verabreichung des Wirkstoffes verabreicht
werden. Diese Zusammensetzungen können durch Mischen des Wirkstoffes
mit einem geeigneten nicht-reizenden Bindemittel, das bei Raumtemperatur
(beispielsweise 10°C bis
32°C) fest,
aber bei der rektalen Temperatur flüssig ist und im Rektum oder
der Vagina schmelzen wird, um den Wirkstoff freizusetzen, hergestellt
werden. Solche Materialien sind Polyethylenglykole, Kakaobutter,
Zäpfchen
und Wachs.
-
Zur
bukkalen Verabreichung kann die Zusammensetzung die Form von Tabletten
oder Pastillen, die in konventioneller Weise formuliert werden,
annehmen.
-
Zur
transdermalen Verabreichung können
transdermale Pflaster, hergestellt gemäß allgemein bekannter Medikamentenzufuhrtechnologie,
hergestellt und auf die Haut eines Säugers, vorzugsweise eines Menschen
oder eines Hundes, der behandelt werden soll, aufgetragen werden,
wonach der Wirkstoff aufgrund seiner formulierten Löslichkeitsmerkmale über die
Epidermis und in die Hautschichten der Haut wandert, wo er als ein
Teil der allgemeinen Zirku lation aufgenommen wird, und schließlich die
systemische Verteilung des Wirkstoffes über einen gewünschten,
verlängerten
Zeitraum bereitstellt. Ebenso einbezogen sind Implantate, die unter
der Epidermisschicht der Haut plaziert werden, d. h. zwischen der
Epidermis und der Dermis der Haut des Patienten, der behandelt werden
soll. Ein solches Implantat wird gemäß den allgemein bekannten Prinzipien
und Materialien, die im allgemeinen bei dieser Zugabetechnologie
verwendet werden, formuliert, und können in einer solchen Weise
hergestellt werden, daß sie
die kontrollierte, nachhaltige und/oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffes
in die systemische Zirkulation des Patienten bereitstellen. Solche
subepidermale (subkutikuläre)
Implantate stellen dieselbe Leichtigkeit der Installation und Zugabewirksamkeit
wie transdermale Pflaster bereit, aber ohne die Einschränkung, dem
Abbau, der Schädigung
oder unbeabsichtigten Entfernung als Folge der Freilegung auf der
oberen Schicht der Haut des Patienten zu unterliegen.
-
BEISPIELE
-
Die
folgenden Beispiele enthalten ausführliche Beschreibungen der
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen von Formel (I). Diese
ausführlichen
Beschreibungen fallen in den Umfang der Erfindung und dienen dazu,
die oben beschriebenen allgemeinen synthetischen Verfahrensweisen,
die einen Teil der Erfindung bilden, zu veranschaulichen. Diese
ausführlichen
Beschreibungen werden für
nur illustrative Zwecke dargestellt und beabsichtigen nicht, den
Umfang der vorliegenden Erfindung einzuschränken.
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Die
Erfindung wird in den folgenden nicht-einschränkenden Beispielen dargestellt,
worin, wenn nicht anders angegeben: alle Vorgänge bei Raum- oder Umgebungstemperatur
durchgeführt
werden, das heißt, zwischen
18 und 25°C;
die Verdampfung des Lösungsmittels
unter Verwendung eines Rotationsverdampfers unter reduziertem Druck
mit einem Bad bis zu 60°C
durchgeführt
wurde; die Reaktionen durch Dünnschichtchromatographie
(TLC) beobachtet wurden und die Reaktionszeiten nur zur Illustration
angegeben werden; Schmelzpunkte (Smp.) unkorrigiert angegeben werden
(Polymorphismus kann zu unterschiedlichen Schmelzpunkten führen); Struktur
und Reinheit aller isolierten Verbindungen durch mindestens eine
der folgenden Techniken gewährleistet
wurden: TLC (Merck-Kieselgel 60 F-254 vorbeschichtete Platten),
Massenspektrometrie, magnetische Kernresonanz- (NMR) oder Infrarotspektroskopie
(IR). Die IR-Daten wurden auf einem FTIR 8200 (SHIMAZU- Spektrometer) erhalten.
Die Ausbeuten werden nur für
illustrative Zwecke angegeben. Flashsäulenchromatographie wurde unter
Verwendung von Merck-Kieselgel 60 (230–400 Mesh ASTM) durchgeführt. Massenspektraldaten
niedriger Auflösung
(EI) wurden auf einem Automass 120 (JECL) Massenspektrometer erhalten.
Flüssigchromatographiedaten
wurden auf einem Hewlett Packard 1100 Liquid Chromatography/Mass
Selective Detector (LC/MSD) gesammelt. Die Analyse wurde auf einer
Luna-C18-Säule
mit Dimensionen von 3,0 × 150
mm durchgeführt.
Die Fließgeschwindigkeit
betrug 0,425 ml/Minute, wobei ein Gradient von 50% 0,1% wässeriger
Ameisensäure
und 50% Acetonitril zu 100% Acetonitril in 15 Minuten läuft. Der
Ionisationstyp für
den Massendetektor des Massenspektrophotometers war Atmosphärendruck-Elektrospray
im positiven Ionenmodus mit einer Fragmentorspannung von 50 Volt.
Die NMR-Daten wurden bei 270 MHz (JEOL JNM-LA 270 Spektrometer)
unter Verwendung von deuteriertem Chloroform (99,8% D), Methanol
(99,8% D) oder Dimethylsulfoxid (99,9% D) als Lösungsmittel, wenn nicht anders
angegeben, in bezug auf Tetramethylsilan (TMS) als interner Standard
in Teilen pro Million (ppm) bestimmt; herkömmliche Abkürzungen werden verwendet: s
= Singulett, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett, m = Multiplett,
br = breit, usw.
-
Die
folgenden Abkürzungen
werden verwendet:
- THF:
- Tetrahydrofuran
- CH2Cl2:
- Dichlormethan
- NaHCO3:
- Natriumbicarbonat
- HCl:
- Hydrogenchlorid
- MgSO4:
- Magnesiumsulfat
- Na2SO4:
- Natriumsulfat
- DME:
- Dimethoxyethan
- n-BuLi:
- n-Butyllithium
- DMF:
- Dimethylformamid
-
BEISPIEL 1
-
2-[5-(2,3-Dihydro-benzofuran-6-yl)-3-trifluormethyl-pyrazol-1-yl]-5-methansulfonyl-pyridin
-
5-Hydrazino-2-(methylsulfonyl)pyridinhydrochlorid
(66 mg, 0,30 mmol) wurde zu einer Lösung aus 4,4,4-Trifluor-1-[4-(benzodihydrofur-4-yl)butan-1,3-dion
aus Herstellung 4 (0,91 mg, 0,35 mmol) in Ethanol (3,5 ml) zugegeben.
Das Gemisch wurde bei Rückflußtem peratur
für 18
Stunden erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde
im Vakuum konzentriert und das Rohgemisch wurde der präparativen
dünnschichtchromatographischen
(TLC) (1000 μm-Platte)
Reinigung mit Dichlormethan als Elutionsmittel unterzogen. Das gewünschte Produkt
wurde isoliert, nachdem das Band, das das Produkt enthält, mit
Ethylacetat gewaschen und im Vakuum konzentriert wurde, um 40,7
mg eines weißen
Feststoffes bereitzustellen.
-
BEISPIEL 2
-
5-Methansulfonyl-2-(5-phenyl-pyrazol-1-yl)-pyridin
-
5-Hydrazino-2-(methylsulfonyl)pyridinhydrochlorid
(105,5 mg, 0,47 mmol) wurde zur einer Lösung aus 3-Phenyl-2-propynal
(kommerziell erhältlich)
(73,3 mg, 0,56 mmol) in Trifluorethanol (3,5 ml) zugegeben. Das Gemisch
wurde bei Rückflußtemperatur
für 18
Stunden erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde
im Vakuum konzentriert und das Rohgemisch wurde der präparativen
dünnschichtchromatographischen
(TLC) (1000 μm)
Reinigung mit Dichlormethan als Elutionsmittel unterzogen. Das gewünschte Produkt
wurde isoliert, nachdem das Band, das das Produkt enthält, mit
Ethylacetat gewaschen und im Vakuum konzentriert wurde, um 28 mg
eines grauen Feststoffes bereitzustellen.
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BEISPIEL 3
-
2-[5-(2,4-Dichlor-phenyl)-3-trifluormethyl-pyrazol-1-yl]-5-methansulfonyl-pyridin
-
Zu
einem Gemisch aus 2-Hydrazino-5-(methylsulfonyl)pyridin (106 mg,
4,05 mmol) und 4,4,4-Trifluor-1-(2,4-dichlorphenyl)-1,3-butandion
(105 mg, 3,68 mmol) in trockenem Trifluorethanol (6 ml) wurde eine
katalytische Menge an konzentrierter Schwefelsäure (etwa 0,25 ml) zugegeben
und das Gemisch wurde über Nacht
unter Rückfluß erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, konzentriert
und mit Wasser (25 ml) verdünnt
und mit gesättigtem
NaHCO3 auf einen pH von etwa 7 neutralisiert
und dann mit EtOAc (50 ml × 3)
extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (100
ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und konzentriert,
wodurch der rohe Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde durch
Flashchromatographie unter Elution mit Ethylacetat/Hexan (1/4) gereinigt,
wodurch das gewünschte
Produkt als ein weißer
Feststoff erhalten wurde (134 mg, 83% Ausbeute).
-
Die
Flüssigchromatographie
ergab das Produkt unter Elution bei 12,022 Minuten mit Hauptmassenspektrenfragmentpeaks
bei 438,2, 436,2 und 400,2 AMU.
-
BEISPIEL 4
-
4,4,4-Triflour-1-cyclohexyl-1,3-butandion
(Schritt 1)
-
Zu
einer gerührten
Lösung
aus Cyclohexylmethylketon (2,75 g, 21,8 mmol) in DME (200 ml) wurde Ethyltrifluoracetat
(7,79 ml, 65,4 mmol) und Natriummethoxid (7,71 g, 131 mmol) zugegeben
und das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht
gerührt.
EtOAc (500 ml) und Wasser (50 ml) wurden zugegeben und der pH der
wässerigen
Schicht wurde auf 6 durch die Zugabe von 1 N HCl-Lösung eingestellt.
Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert,
wodurch die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute erhalten wurde.
Diese wurde für den
nächsten
Kopplungsschritt ohne weitere Reinigung verwendet.
-
2-(5-Cyclohexyl-3-trifluormethyl-pyrazol-1-yl)-5-methansulfonyl-pyridin
(Schritt 2)
-
2-Hydrazino-5-(methylsulfonyl)pyridinhydrochlorid
(425,2 mg, 1,9 mmol) und TFA (0,44 ml, 5,7 mmol) wurden in Trifluorethanol
(15 ml) gemischt und bei Rückflußtemperatur
für 15
Minuten erhitzt. 4,4,4-Trifluor-1-cyclohexyl-1,3-butandion (422
mg, 1,9 mmol) in Trifluorethanol (5 ml) wurde zugegeben. Das resultierende
Reaktionsgemisch wurde bei Rückflußtemperatur
für 3 Stunden
erhitzt. Das Lösungsmittel
wurde dann im Vakuum entfernt und der Rest wurde zwischen EtOAc
und Wasser geteilt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen
und im Vakuum konzentriert. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie
unter Verwendung von 7 : 2 : 0,5 Hexan : Diethylamin : Methanol
gereinigt, wodurch die Titelverbindung (305 mg, 43%) erhalten wurde.
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BEISPIEL 5
-
4,4-Difluor-1-cyclohexyl-1,3-butandion
(Schritt 1)
-
Zu
einer gerührten
Lösung
aus Cyclohexylmethylketon (2,52 g, 20 mmol) in DME (50 ml) bei –20°C wurde Ethyldifluoracetat
(7,44 g, 60 mmol) und Natriummethoxid (6,48 g, 120 mmol) zugegeben
und das resultierende Reaktionsgemisch wurde dann bei Raumtemperatur
für 1 Stunde
gerührt.
EtOAc (500 ml) und Wasser (50 ml) wurde zugegeben und der pH der
wässerigen
Schicht wurde auf 6 durch die Zugabe von 1 N HCl-Lösung eingestellt.
Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und
im Vakuum konzentriert, wodurch die Titelverbindung (3,8 g, 93%)
erhalten wurde. Diese wurde für
den nächsten
Kopplungsschritt ohne weitere Reinigung verwendet.
-
2-(5-Cyclohexyl-3-difluormethyl-pyrazol-1-yl)-5-methansulfonyl-pyridin
(Schritt 2)
-
2-Hydrazino-5-(methylsulfonyl)pyridinhydrochlorid
(448 mg, 2 mmol) und TFA (1,38 ml, 18 mmol) wurden in Trifluorethanol
(10 ml) gemischt und für
5 Minuten gerührt.
4,4-Difluor-1-cyclohexyl-1,3-butandion (408 mg, 2 mmol) wurde zugegeben.
Das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei Rückflußtemperatur für 60 Stunden
erhitzt. Das Lösungsmittel
wurde dann im Vakuum entfernt, und der Rest wurde zwischen EtOAc
und Wasser geteilt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen
und im Vakuum konzentriert. Das Produkt wurde durch Umkristallisierung
aus 3 : 1 Isooctan : Methylenchlorid gereinigt, wodurch die Titelverbindung
(346 mg, 49%) erhalten wurde.
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BEISPIEL 6
-
1-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)ethanon
(Schritt 1)
-
Zu
einer gerührten
Lösung
aus 1-(3-Chlor-4-hydroxylphenyl)ethanon (1,7 g, 10 mmol) in DMF
wurde K2CO3 (1,52
g, 11 mmol), 2 N NaOH-Lösung
(5 ml) und Mel (0,68 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei
Raumtemperatur für
2 Stunden gerührt.
Weitere 1,24 ml Mel wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde
für weitere
30 Minuten gerührt.
Wasser (50 ml) wurde zugegeben und das Produkt wurde mit 200 ml
EtOAc und 100 ml Benzol extrahiert. Die organische Schicht wurde
mit Salzlösung
(50 ml) gewaschen, und mit MgSO4 getrocknet,
und das Lösungsmittel
wurde im Vakuum entfernt, wodurch die Titelverbindung in quantitativer
Ausbeute erhalten wurde.
-
4,4,4-Trifluor-1-(3-chlor-4-methoxylphenyl)-1,3-butandion
(Schritt 2)
-
Zu
einer gerührten
Lösung
aus 1-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)ethanon (2,2 g, 12 mmol) in DME wurde Ethyltrifluoracetat
(4,28 ml, 36 mmol) und Natriummethoxid (4,25 g, 72 mmol) zugegeben
und das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur
für 1 Stunde
gerührt.
EtOAc (200 ml) und Wasser (50 ml) wurden zugegeben und der pH der
wässerigen
Schicht wurde auf 6 durch die Zugabe von 1 N HCl-Lösung eingestellt.
Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert,
wodurch die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute erhalten wurde.
Diese wurde für den
nächsten
Kopplungsschritt ohne weitere Reinigung verwendet.
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2-[5-(3-Chlor-4-methoxy-phenyl)-3-trifluormethyl-pyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin
(Schritt 3)
-
4,4,4-Trifluor-1-(3-chlor-4-methoxylphenyl)-1,3-butandion
(1,2 g, 4,29 mmol) und 2-Hydrazino-5-(methylsulfonyl)pyridinhydrochlorid
(1,00 g, 4,46 mmol) wurden in Ethanol (60 ml) gemischt und das resultierende Reaktionsgemisch
wurde bei Rückflußtemperatur über Nacht
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und
das Lösungsmittel
wurde im Vakuum entfernt. Der Rest wurde in EtOAc (250 ml) gelöst und die
organische Schicht wurde mit gesättigter
NaHCO3-Lösung,
Salzlösung
gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum
konzentriert. Der Rest wurde durch Flashchromatographie zunächst unter
Verwendung von 7 : 3 : 1 Hexan : Diethylamin : Methanol und dann
20% Hexan in Methylenchlorid gereinigt, wodurch die Titelverbindung
(570 mg, 31%) erhalten wurde.
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BEISPIEL 7
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1-(3-Methyl-4-methoxyphenyl)ethanon
(Schritt 1)
-
Zu
einer gerührten
Lösung
aus 1-(3-Methyl-4-hydroxylphenyl)ethanon (15,02 g, 100 mmol) in
MeOH wurden K2CO3 (41,5
g, 300 mmol) und Mel (28,4 g, 200 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch
wurde bei Raumtemperatur für
2 Stunden gerührt.
Weitere 56,7 g Mel wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde
für weitere
2 Stunden gerührt.
Wasser (50 ml) wurde zugegeben und das Produkt wurde mit 600 ml EtOAc
extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (250
ml) gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet,
und das Lösungsmittel
wurde im Vakuum entfernt, wodurch die Titelverbindung (10,2 g, 62%)
erhalten wurde.
-
4,4,4-Trifluor-1-(3-methyl-4-methoxyphenyl)-1,3-butandion
(Schritt 2)
-
Zu
einer gerührten
Lösung
aus 1-(3-Methyl-4-methoxyphenyl)ethanon (3,29 g, 20 mmol) in DME
wurde Ethyltrifluoracetat (5,68 g, 40 mmol) und Natriummethoxid
(4,32 g, 80 mmol) zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde
bei Raumtemperatur über
Nacht gerührt.
EtOAc (200 ml) und Wasser (50 ml) wurden zugegeben, und der pH der
wässerigen
Schicht wurde auf 6 durch die Zugabe von 1 N HCl-Lösung eingestellt. Die
organische Schicht wurde mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und
im Vakuum konzentriert, wodurch das Rohprodukt erhalten wurde, das
aus Isooctan umkristallisiert wurde, wodurch die Titelverbindung
(3,2 g, 62%) erhalten wurde.
-
2-[5-(3-Methyl-4-methoxy-phenyl)-3-trifluormethyl-pyrazol-1-yl]-5-methansulfonylpyridin
(Schritt 3)
-
4,4,4-Trifluor-1-(3-methyl-4-methoxylphenyl)-1,3-butandion
(0,78 g, 3 mmol) und 2-Hydrazino-5-(methylsulfonyl)pyridinhydrochlorid
(0,671 g, 3 mmol) wurden in Ethanol (60 ml) gemischt und das resultierende Reaktionsgemisch
wurde bei Rückflußtemperatur
für 72
Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur
abgekühlt
und das Lösungsmittel
wurde im Vakuum entfernt. Der Rest wurde in EtOAc (250 ml) gelöst und die
organische Schicht wurde mit gesättigter
NaHCO3-Lösung,
Salzlösung
gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum
konzentriert. Der Rest wurde zunächst
durch Flashchromatographie unter Verwendung von 40% Hexan in Methylenchlorid
und dann durch Umkristallisierung aus 3 : 1 Isooctan : Methylenchlorid
gereinigt, wodurch die Titelverbindung (535 mg, 43%) erhalten wurde.
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BEISPIEL 8
-
4,4,4-Trifluor-1-(1-cyclohexenyl)-1,3-butandion
(Schritt 1)
-
Zu
einer gerührten
Lösung
aus 1-Cyclohexenylmethylketon (1 ml, 7,8 mmol) in DME (60 ml) wurde Ethyltrifluoracetat
(2,8 ml, 23,4 mmol) und Natriummethoxid (2,2 g, 39 mmol) zugegeben,
und das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht
gerührt.
EtOAc (200 ml) und Wasser (50 ml) wurden zugegeben, und der pH der
wässerigen
Schicht wurde auf 6 durch die Zugabe von 2 N HCl-Lösung eingestellt.
Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert,
wodurch die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute erhalten wurde.
Diese wurde für
den nächsten
Kopplungsschritt ohne weitere Reinigung verwendet.
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2-[5-(1-Cyclohexenyl)-3-trifluormethyl-pyrazol-1-yl]-5-methansulfonyl-pyridin
(Schritt 2)
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2-Hydrazino-5-(methylsulfonyl)pyridinhydrochlorid
(128 mg, 0,54 mmol) und 4,4,4-Trifluor-1-(1-cyclohexenyl)-1,3-butandion (100
mg, 0,45 mmol) wurden in Ethanol (8 ml) gemischt. Das resultierende
Reaktionsgemisch wurde bei Rückflußtemperatur
für 35
Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel
wurde dann im Vakuum entfernt und der Rest wurde zwischen EtOAc
und Wasser geteilt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen
und im Vakuum konzentriert. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie
unter Verwendung von Methylenchlorid gereinigt, wodurch die Titelverbindung
(30,6 mg, 18%) erhalten wurde.
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BEISPIEL 9
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5-Methylsulofnyl-2-[5-phenyl-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-1-yl]pyridin
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Zu
einem Gemisch aus 2-Hydrazino-5-(methylsulfonyl)pyridin (456 mg,
2,04 mmol) und 4,4,4-Trifluor-1-phenyl-1,3-butandion (441 mg, 2,04
mmol) in trockenem Trifluorethanol (30 ml) wurde eine katalytische Menge
an konzentrierter Schwefelsäure
(~0,5 ml) zugegeben und das Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und
mit Wasser 50 ml verdünnt
und mit gesättigtem
NaHCO3 auf einen pH von ~7 neutralisiert
und dann mit EtOAc (50 ml × 3)
extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (25
ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und konzentriert,
wodurch der rohe Feststoff erhalten wurde. Der rohe Feststoff wurde
in Ethanol umkristallisiert, wodurch ein gewünschtes Produkt als ein kristalliner
weißer
Feststoff (337 mg, 45% Ausbeute) erhalten wurde.
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Die
folgenden Beispiele wurden durch eine analoge Verfahrensweise zu
der von Beispiel 1 hergestellt, außer wo angegeben. LC bezieht
sich auf die Flüssigchromatographie-Elutionszeit
(Minuten) und MS bezieht sich auf Massenspektrenpeaks (AMU). Die
speziellen Geräte-
und Datenerfassungsparameter sind wie oben definiert.
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BEISPIEL 107
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5-Methansulfonyl-2-(5-naphthalin-2-yl-3-trifluormethyl-pyrazol-1-yl)-pyridin
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5-Hydrazino-2-(methylsulfonyl)pyridinhydrochlorid
(63 mg, 0,34 mmol) wurde zu einer Lösung aus 1-(2-Napthoyl)-3,3,3-trifluoraceton
(98 mg, 0,37 mmol) in Trifluorethanol (3,5 ml) mit zwei Tropfen
konzentrierter Schwefelsäure
zugegeben. Das Gemisch wurde bei Rück flußtemperatur (85–90°C Badtemperatur)
für 18 Stunden
erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde
in ein gesättigtes
wässeriges
Natriumbicarbonat (20 ml) gegossen und mit Ethylacetat (20 ml × 2) extrahiert,
getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum
konzentriert. Das resultierende rohe Gemisch wurde der präparativen
dünnschichtchromatographischen
(TLC) (1000 μm-Platte)
Reinigung mit Dichlormethan als Elutionsmittel unterzogen. Das gewünschte Produkt
wurde isoliert, nachdem das Band, das das Produkt enthält, mit
Ethylacetat gewaschen und im Vakuum konzentriert wurde, wodurch
28 mg eines matten weißen
Feststoffes erhalten wurden.
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Die
Flüssigchromatographie
ergab das Produkt unter Elution bei 11,277 Minuten mit Hauptmassenspektrenfragmentpeaks
bei 418,3 AMU.
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BEISPIEL
108 Tablettenformulierung
aus dem Produkt von Beispiel 6. Tablettenformulierung
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BEISPIEL
109 Kapselformulierung
von Beispiel 15 Kapselformulierung
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BEISPIEL
110 Parenterale
Formulierung von 30 Parenterale
Formulierung
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HERSTELLUNGEN
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HERSTELLUNG 1
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Schritt 1: 3-Nitro-6-(methylthio)pyridin
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2-Mercapto-5-nitropyridin
(20,0 g, 128 mmol) wurde in Wasser/Ethanol (43 ml/13 ml) suspendiert.
Natriumcarbonatmonohydrat (17,49 g, 141 mmol, gelöst in 86
ml Wasser) wurde zu der obigen Aufschlämmung tropfenweise zugegeben.
Methyliodid (20,0 g, 141 mmol) wurde zu dem obigen Gemisch zugegeben
und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt. Der
Feststoff wurde filtriert und mit Wasser und Ethanol gewaschen,
wodurch die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute erhalten wurde.
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Schritt 2A: 3-Nitro-6-(methylsulfonyl)pyridin
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3-Nitro-6-(methylthio)pyridin
(22,0 g, 129,3 mmol) wurde in Aceton (140 ml) gelöst. Schwefelsäure (2 N,
230 ml) wurde dann tropfenweise zu der obigen Lösung zugegeben, um eine Aufschlämmung zu
bilden. Kaliumpermanganat (KMnO4) (26,5
g, 168,1 mmol, gelöst
in 500 ml H2O) wurde zu dem obigen Gemisch
tropfenweise zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht
gerührt.
Der Feststoff wurde filtriert und mit einem warmen Gemisch aus Ethanol/Methanol
(10/1) gerührt.
Das nicht-lösliche Salz
wurde filtriert, das Filtrat wurde konzentriert, wodurch ein hellgelber
Feststoff erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde aus Ethanol umkristallisiert,
wodurch die Titelverbindung (17,8 g, 70%) erhalten wurde.
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Schritt 2B: 3-Nitro-6-(methylsulfonyl)pyridin
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Alternativ
wurde 3-Nitro-6-(methylsulfonyl)pyridin durch Lösen von 3-Nitro-6-(methylthio)pyridin
(1 Äquivalent)
und Natriummethansulfinat in DMSO und Erhitzen bei 100°C für 2 Stunden
hergestellt. Die Reaktion wurde mit einem großen Überschuß an Wasser verdünnt und
mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde im Vakuum
konzentriert, wodurch das gewünschte
3-Nitro-6-(methylsulfonyl)pyridin erhalten wurde.
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Schritt 3: 3-Amino-6-(methylsulfonyl)pyridin
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3-Nitro-6-(methylsulfonyl)pyridin
(10 g, 49,5 mmol) wurde in Wasser (200 ml) suspendiert. Eisenpulver (5,0
g, 89,3 mmol) und Essigsäure
(0,5 ml) wurden zu dem obigen Gemisch zugegeben. Das resultierende Gemisch
wurde unter Rückfluß für 2 Stunden
erhitzt. Die Reaktion wurde durch Dünnschichtchromatographie (Ethylacetat/Hexan,
1/1) überwacht.
Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und eine
gesättigte
Lösung
aus Natriumbicarbonat (NaHCO3) (100 ml)
wurde zu dem Gemisch zugegeben. Ethylacetat (200 ml) wurde zu dem
obigen Gemisch zugegeben und das resultierende Gemisch wurde bei
Raumtemperatur für
30 Minuten gerührt.
Das Gemisch wurde durch Celite filtriert und die organische Schicht
wurde gesammelt. Die wässerige
Schicht wurde mit Ethylacetat (200 ml × 3) extrahiert. Die organischen
Extraktionen wurden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel
wurde unter reduziertem Druck entfernt, wodurch 3-Amino-6-(methylsulfonyl)pyridin
(6 g, 70,5%) erhalten wurde.
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Schritt 4: 5-Hydrazino-2-(methylsulfonyl)pyridinhydrochlorid
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Zu
einer Lösung
aus 3-Amino-6-(methylsulfonyl)pyridin (3,72 g, 21,6 mmol) in konzentrierter
Salzsäure
(30 ml) wurde Natriumnitrit (1,78 g, 25,7 mmol) in Wasser (20 ml)
tropfenweise bei –10
bis –15°C zugegeben und
das Gemisch wurde für
2 Stunden bei –10
bis –5°C gerührt (man
beachte: die Reaktion wurde durch Dünnschichtchromatographie überwacht,
um sicher zu stellen, daß das
gesamte Ausgangsmaterial verbraucht wurde). Zinn(II)-chloriddihydrat
(20 g, 88,6 mmol) in konzentrierter Salzsäure (30 ml) wurde tropfenweise
bei –5°C zugegeben.
Das Gemisch wurde 1 Stunde bei –5°C gerührt und
dann über
Nacht stehengelassen. Das Gemisch wurde mit wässerigem Natriumhydroxid (pH
= 9) unter Eiskühlung
alkalisch gemacht und Tetrahydrofuran (200 ml) wurde zugegeben und
für 30
Minuten gerührt.
Das Gemisch wurde durch Celite® filtriert und das Filtrat
wurde mit Tetrahydrofuran (200 ml × 3) extrahiert. Die organische
Extraktion wurde vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet
und unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch die Titelverbindung
(3,2 g, 78,8%) bereitgestellt wurde.
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5-Hydrazino-2-(methylsulfonyl)pyridin
wurde in HCl-Methanol (10%, 30 ml) gelöst und flüchtige Komponenten wurden unter
reduziertem Druck entfernt. Der Rest wurde mit Ether gewaschen und
direkt im nächsten
Schritt ohne weitere Reinigung eingesetzt.
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HERSTELLUNG 2
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2-Hydrazino-5-(methylsulfonyl)pyridinhydrochlorid
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Schritt 1: 5-Methylthio-2-brompyridin
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Zu
einer Lösung
aus 2,5-Dibrompyridin (23,4 g, 0,099 Mol) in Ether (500 ml) wurde
tropfenweise n-Butyllithium (n-BuLi) (1,52 M in n-Hexan, 68 ml,
0,10 mmol) bei –78°C zugegeben
und das Gemisch wurde für
1 Stunde bei der Temperatur gerührt.
Dimethyldisulfid (9,8 ml, 0,11 Mol) wurde langsam bei –78°C zugegeben und
das Gemisch wurde für
1 Stunde bei dieser Temperatur und eine weitere Stunde bei 0°C gerührt. Das
Gemisch wurde mit wässeriger
1 N Salzsäure
(200 ml) abgeschreckt und mit Ether (100 ml × 2) extrahiert, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert,
wodurch die Titelverbindung (18,9 g, 94%) erhalten wurde.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8,24 (dd,
J = 0,8, 2,5 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 2,8, 8,4 Hz, 1H), 7,38 (dd,
J = 0,8, 8,4 Hz, 1H), 2,50 (s, 3H).
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Schritt 2: 5-Methylsulfonyl-2-brompyridin
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Zu
einer Lösung
aus 5-Methylthio-2-brompyridin aus Schritt 1 (18,9 g, 0,093 Mol)
in Methylenchlorid (600 ml) wurde portionsweise m-Chlorperbenzoesäure (48
g, 0,19 Mol) bei 0°C
zugegeben und das Gemisch wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt.
Wässeriges
gesättigtes
Natriumsulfat (Na2SO3)
(200 ml) wurde zugegeben und für
15 Minuten gerührt
und die organische Phase wurde abgetrennt und mit wässerigem gesättigtem
Natriumbicarbonat (NaHCO3) (200 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert,
wodurch die Titelverbindung (20,9 g, 96%) erhalten wurde.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8,91 (d,
J = 2,6 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 2,6, 8,4 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,4
Hz, 1H), 3,12 (s, 3H).
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Schritt 3: 2-Hydrazino-5-(methylsulfonyl)pyridinhydrochlorid
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Ein
Gemisch aus 5-Methylsulfonyl-2-brompyridin aus Schritt 2 (20,9 g,
0,088 Mol) und wasserfreiem Hydrazin (5,6 ml, 0,18 Mol) in Ethanol
(200 ml) wurde für
4 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen auf
Raumtemperatur wurde das Gemisch konzentriert. Der restliche Feststoff
wurde mit wässerigem
gesättigtem
NaHCO3 (100 ml) und Wasser (100 ml) gewaschen
und durch Filtration gesammelt, wodurch ein hellgelber Feststoff
(9,6 g) erhalten wurde. Der Feststoff wurde mit 10% methanolischem
HCl (80 ml) behandelt und der Niederschlag wurde durch Filtration
gesammelt, wodurch die Titelverbindung (9,8 g, 50%) erhalten wurde.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8,54 (s,
1H), 7,99 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,20 (s,
3H). (Hydrazinproton wurde nicht nachgewiesen).
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ALTERNATIVE HERSTELLUNG
2
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2-Hydrazino-5-(methansulfonyl)pyridinhydrochlorid
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Schritt 1: 2,5-Bis-methylsulfanyl-pyridin
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Eine
Lösung
aus 2,5-Dichlorpyridin und Natriummethanthiolat in DMSO wurde bei
100 bis 120°C
für 3 Tage
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mit Wasser verdünnt und
dann mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde im Vakuum
konzentriert, wodurch die Titelverbindung (52%) erhalten wurde.
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Schritt 2: 2,5-Bis-methansulfonyl-pyridin
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Das
2,5-Bis-methylsulfanyl-pyridin in trockenem Methylenchlorid bei
0°C wurde
mit mCPBA (~4 Äquiv.)
behandelt und konnte über
Nacht reagieren, während
es sich auf Raumtemperatur erwärmt.
Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigtem Bicarbonat gewaschen
und mit Ethylacetat oder Ether extrahiert. Die organische Schicht
wurde getrocknet und im Vakuum konzentriert, wodurch die Titelverbindung
in quantitativer Ausbeute erhalten wurde.
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Schritt 3: 2-Hydrazino-5-(methansulfonyl)pyridinhydrochlorid
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Das
2,5-Bis-methansulfonyl-pyridin und wasserfreies Hydrazin wurden
in Ethanol für
zwei Stunden zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur gerührt. Nach
dem Abkühlen
auf Raumtemperatur wurde das Gemisch konzentriert. Der restliche
Feststoff wird mit wässerigem
gesättigtem
NaHCO3 und Wasser gewaschen und durch Filtration
gesammelt, wodurch ein hellgelber Feststoff erhalten wurde. Der
Feststoff wurde mit 10% methanolischem HCl behandelt und der Niederschlag
durch Filtration gesammelt, wodurch die Titelverbindung erhalten
wurde.
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HERSTELLUNG 3
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2-Methylsulfonyl-5-hydrazinopyrimidinhydrochlorid
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2-Methylsulfonyl-5-hydrazinopyrimidin
(2,0 g, 0,011 Mol, J. Vavrina et al., Collection Czechoslov. Chem.
Commun. 37, 1721 (1972)) wurde mit 10% methanolischem HCl behandelt
und flüchtige
Komponenten wurden durch Verdampfung entfernt. Der Niederschlag
wurde durch Filtration gesammelt, wodurch 1,8 g (78%) der Titelverbindung
erhalten wurden.
1H-NMR (DMSO-d6) δ:
9,43 (br, 1H), 8,50 (s, 2H), 3,48 (br, 2H), 3,22 (s, 3H).
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HERSTELLUNG
VON DIKETONEN
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HERSTELLUNG 4
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4,4,4-Trifluor-1-[4-(benzodihydrofur-4-yl)butan-1,3-dion
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Ein
Lösungsgemisch
aus 1-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)ethan-1-on (212 mg, 1,31 mmol)
und Ethyltrifluoracetat (428 mg, 3,0 mmol) in trockenem Dimethoxyethan
(4 ml) bei Raumtemperatur wurde mit Natriummethoxid (0,69 ml, 3,0
mmol) behandelt und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur für 18 Stunden
kräftig gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde in wässerige
1 N Salzsäure
(20 ml) gegossen und mit Ethylacetat (20 ml × 2) extrahiert, getrocknet
(MgSO4), filtriert und im Vakuum konzentriert,
wodurch das gewünschte
Diketon erhalten wurde.
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HERSTELLUNG 5
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4,4,4-Trifluor-1-(2,4-dichlorphenyl)-1,3-butandion
-
Zu
einem Gemisch aus 1-(2,4-Dichlorphenyl)ethanon (19,3 g, 0,102 Mol)
und 1,1,1-Trifluoressigsäureethylester
(21,8 g, 0,1531 Mol) in wasserfreiem Ethylenglykoldimethylether
(200 ml) wurde Natriummethoxid (44,12 g, 25 Gew.-% Natriummethoxid
in Methanol, 0,204 Mol) zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht
gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde in einen Kolben gegossen, enthaltend
200 ml Ethylacetat (EtOAc) und Eis, der pH wurde auf 4 bis 5 unter
Verwendung von 3 N Salzsäure
eingestellt und dann wurden die Schichten abgetrennt. Die wässerige
Schicht wurde mit EtOAc (200 ml) extrahiert. Die organischen Schichten
wurden vereinigt, getrocknet (MgSO4) und
konzentriert, wodurch der rohe Feststoff erhalten wurde. Der rohe
Feststoff wurde aus Isooctan umkristallisiert, wodurch das gewünschte Produkt
als ein hellgelber Feststoff (15,2 g, 52% Ausbeute) erhalten wurde.
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HERSTELLUNG 6
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4,4-Difluor-1-(4-fluorphenyl)-1,3-butandion
-
Zu
einem Gemisch aus 1-(4-Fluorphenyl)ethanon (5 g, 0,036 Mol) und
1,1-Difluoressigsäureethylester (4,94
g, 0,040 Mol) in wasserfreiem Ethylenglykoldimethylether (100 ml)
wurde Natriummethoxid (15,6 g, 25 Gew.-% Natriummethoxid in Methanol,
0,072 Mol) zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht
gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde in einen Kolben gegossen, enthaltend
200 ml EtOAc und Eis, der pH wurde auf 4 bis 5 unter Verwendung
von 3 N HCl eingestellt und die Schichten wurden dann abgetrennt.
Die wässerige
Schicht wurde mit EtOAc (200 ml) extrahiert. Die organischen Schichten
wurden vereinigt, getrocknet (MgSO4) und
konzentriert, wodurch der rohe Feststoff erhalten wurde. Der rohe
Feststoff wurde direkt in dem nächsten
Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
m 0, 1 oder 2 beträgt;
m 0, 1 oder 2 beträgt; X für CR8 steht; R2 für Wasserstoff, Halo, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkynyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, Formyl, Formamidyl, Cyano, Nitro, HO-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, N-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, N,N-[(C1-C6)-Alkyl]2-aminocarbonyl, N-(C6-C10)-Arylaminocarbonyl, N,N-[(C6-C10)-Aryl]2-aminocarbonyl, N-(C1-C6)-Alkyl-N-(C6-C10)-Arylaminocarbonyl, (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryloxy, (C2-C9)-Heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryloxy, Morpholinocarbonyl, (C1-C6)-Alkoxyaminocarbonyl oder (C1-C6)-Alkylcarbonylamino steht; wobei die R2-(C1-C6)-Alkylgruppe wahlweise substituiert sein kann durch einen bis drei Substituenten unabhängig ausgewählt unter Halo, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Cyano, Nitro, NO-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, N-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, N,N-[(C1-C6)-Alkyl]2-aminocarbonyl, N-(C6-C10)-Arylaminocarbonyl, N,N-[(C6-C10)-Aryl]2-aminocarbonyl, N-(C1-C6)-Alkyl-N-(C6-C10)-Arylaminocarbonyl, (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryloxy, (C2-C9)-Heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryloxy, Morpholinocarbonyl, (C1-C6)-Alkoxyaminocarbonyl oder (C1-C6)-Alkylcarbonylamino; R3 für Wasserstoff, Halo, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkynyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, Formyl, Formamidyl, Cyano, Nitro, -CO2H, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, N-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, N,N-[(C1-C6)-Alkyl]2-aminocarbonyl, N-(C6-C10)-Arylaminocarbonyl, N,N-[(C6-C10)-Aryl]2-aminocarbonyl, N-(C6-C10)-Alkyl-N-(C6-C10)-Arylaminocarbonyl, (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryloxy, (C2-C9)-Heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryloxy, Morpholinocarbonyl, (C1-C6)-Alkoxyaminocarbonyl oder (C1-C6)-Alkylcarbonylamino steht; wobei die R3-(C1-C6)-Alkylgruppe wahlweise substituiert sein kann durch einen bis drei Substituenten unabhängig ausgewählt unter Halo, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Cyano, Nitro, HO-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, N-(C1-6)-Alkylaminocarbonyl, N,N-[(C1-C6)-Alkyl]2-aminocarbonyl, N-(C6-C10)-Arylaminocarbonyl, N,N-[(C6-C10)-Aryl]2-Aminocarbonyl, N-(C1-C6)-Alkyl-N-(C6-C10)-Arylaminocarbonyl, (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryloxy, (C2-C9)-Heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryloxy, Morpholinocarbonyl, (C1-C6)-Alkoxyaminocarbonyl oder (C1-C6)-Alkylcarbonylamino; R4 für (C1-C6)-Alkyl steht, das wahlweise durch ein bis drei Haloatome substituiert ist; R5 für Wasserstoff; Halo; Hydroxy; Mercapto; (C1-C6)-Alkyl; (C1-C6)-Alkoxy, das wahlweise durch ein bis drei Haloatome substituiert ist; (C2-C6)-Alkenyl; (C2-C6)-Alkynyl; Cyano; Formyl; (C1-C6)-Alkylcarbonyl; (C1-C6)-Alkyl-C(=O)-O-; HO-(O=C)-; (C1-C6)-Alkoxy-C(=O)-; Aminocarbonyl; N-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl; N,N-[(C1-C6)-Alkyl]2-aminocarbonyl; Nitro; Amino; (C1-C6)-Alkylamino; [(C1-C6)-Alkyl]2-amino; oder (C1-C6)-Alkyl-S- steht; wobei die R5-(C1-C6)-Alkylgruppe wahlweise substituiert sein kann durch einen bis drei Substituenten unabhängig ausgewählt unter Halo, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Cyano, Nitro, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, (C1-C6)-Dialkylamino, HO-(O=C)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-, Aminocarbonyl, N-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, N,N-[(C1-C6)-Alkyl]2-aminocarbonyl, N-(C6-C10)-Arylaminocarbonyl, N,N-[(C6-C10)-Aryl]2-aminocarbonyl, N-(C1-C6)-Alkyl-N-(C6-C10)-arylaminocarbonyl, (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryloxy, (C2-C9)-Heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryloxy, Morpholinocarbonyl, (C1-C6)-Alkoxyaminocarbonyl oder (C1-C6)-Alkylcarbonylamino; R6 aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus: (a) Phenyl, das wahlweise durch 1–3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[C1-C6)-alkyl]Amino, H2N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-NH-(C=O)-, Di[(C1-C6)-alkyl]-N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-, (C6-C10)-Aryl und (C2-C9)-Heterocyclus; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, Amido, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)-alkyl]amido, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; (b) Phenyl, das an einen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen) carbocyclischen Ring anelliert ist; wobei eines von dem Phenyl oder dem anellierten gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen) carbocyclischen Ring wahlweise durch 1 bis 2 Substituenten pro Ring substituiert ist, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkynyl, (C1-C6)-Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, H2N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-NH-(C=O)-, Di[(C1-C6)-alkyl]-N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-, (C6-C10)-Aryl und (C2-C9)-Heterocyclus; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle wahlweise substituiert ist durch 1 bis 3 Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, Amido, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)-alkyl]amido, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; (c) Phenyl, das an einen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) Heterocyclus anelliert ist enthaltend 1 bis 2 Heteroatome unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -N=, -NR'-, -S- oder -O-; wobei eines von dem Phenyl oder dem anellierten gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) Heterocyclus wahlweise durch einen bis zwei Substituenten pro Ring substituiert ist, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkynyl, (C1-C6)-Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylmino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, H2N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-NH-(C=O)-, Di[(C1-C6)-alkyl)-N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-, (C6-C10)-Aryl und (C2-C9)-Heterocyclus; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle wahlweise substituiert ist durch 1 bis 3 Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano., Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, Amido, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, (C1-C6)=Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; (d) einem (5- bis 7-gliedrigen) Carbocyclus, der wahlweise eine oder zwei Doppelbindungen enthält; wobei der (5- bis 7-gliedrige) Carbocyclus auch wahlweise durch 1–3 Substituenten substituiert sein kann unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkynyl, (C1-C6)-Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, H2N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-NH-(C=O)-, Di[(C1-C6)-alkyl]-N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-, (C6-C10)-Aryl und (C2-C9)- Heterocyclus; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, Amido, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)-alkyl]amido, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; (e) einem (5- bis 7-gliedrigen) Carbocyclus, der an einen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen) carbocyclischen Ring anelliert ist; wobei der (5- bis 7-gliedrige) carbocyclische Ring wahlweise eine oder zwei Doppelbindungen enthalten kann; wobei einer von dem (5- bis 7-gliedrigen) Carbocyclus oder anellierten gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen) carbocyclischen Ring wahlweise durch 1 bis 2 Substituenten pro Ring substituiert ist, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkynyl, (C1-C6)-Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, H2N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-NH-(C=O)-, Di[(C1-C6)-alkyl]-N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-(C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-, (C6-C10)-Aryl und (C2-C9)-Heterocyclus; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, Amido, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)-alkyl]amido, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; (f) einem (5- bis 7-gliedrigen) Carbocyclus, der an einen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) Heterocyclus anelliert ist enthaltend 1 bis 2 Ringheteroatome unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -N=, -NR'-, -S- oder -O-; wobei der (5- bis 7-gliedrige) Carbocyclus wahlweise eine oder zwei Doppelbindungen enthalten kann; wobei einer von dem (5- bis 7-gliedrigen) Carbocyclus oder dem anellierten gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) Carbocyclus wahlweise durch einen bis zwei Substituenten pro Ring substituiert ist, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkynyl, (C1-C6)-Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, H2N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-NH-(C=O)-, Di[(C1-C6)-alkyl]-N-(C=O)-, (C1-C6)- Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-, (C6-C10)-Aryl und (C2-C9)-Heterocyclus; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, Amido, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)-alkyl]amido, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; (g) einem gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrige) Heterocyclus enthaltend 1 bis 4 Ringheteroatome unabhängig ausgewählt unter -N=, -NR-, -O-, oder -S-, wobei der (5- bis 6-gliedrige) Heterocyclus wahlweise durch 1–3 Substituenten substituiert ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkynyl, (C1-C6)-Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, H2N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-NH-(C=O)-, Di[(C1-C6)-alkyl]-N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-, (C6-C10)-Aryl und (C2-C9)-Heterocyclus; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle wahlweise substituiert ist durch 1 bis 3 Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, Amino, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; (h) einem gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen)-Heterocyclus enthaltend 1 bis 2 Ringheteroatome unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -N=, -NR'-, -S- oder -O-; wobei der gesättigte, teilweise gesättigte oder aromatische (5- bis 6-gliedrige)-Heterocyclus an einen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen) carbocyclischen Ring anelliert ist; wobei einer von dem gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) heterocyclischen Ring oder dem anellierten gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen) carbocyclischen Ring wahlweise substituiert ist durch 1 bis 2 Substituenten pro Ring, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di((C1-C6)-alkyl]amino, H2N-C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-NH-(C=O)-, Di[(C1-C6)-alkyl]-N-(C=O)-, (C1-C6)- Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-, (C6-C10)-Aryl und (C2-C9)-Heterocyclus; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle wahlweise substituiert ist durch 1 bis 3 Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, Amido, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)-alkyl]amido, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; und (i) einem gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen)-Heterocyclus enthaltend 1 bis 2 Ringheteroatome unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -N=, -NR'-, -S-, oder -O-; wobei der gesättigte, teilweise gesättigte oder aromatische (5- bis 6-gliedrige)-Heterocyclus an einen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) Heterocyclus anelliert ist enthaltend 1 bis 2 Ringheteroatome unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -N=, -NR'-, -S- oder -O-; wobei einer von dem gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrige) Heterocyclus oder anellierten gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) Heterocyclus wahlweise durch einen bis zwei Substituenten pro Ring substituiert ist, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkynyl, (C1-C6)-Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, H2N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-NH-(C=O)-, di[(C1-C6)-Alkyl]-N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-, (C1-C6)-Aryl und (C2-C9)-Heterocyclus; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, Amido, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)-alkyl]amido, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; R8 für Wasserstoff; Halo; Hydroxy; Mercapto; (C1-C6)-Alkyl; (C1-C6)-Alkoxy, das wahlweise durch ein bis drei Haloatome substituiert ist; (C2-C6)-Alkenyl; (C2-C6)-Alkynyl; Cyano; Formyl; (C1-C6)-Alkylcarbonyl; (C1-C6)-Alkyl-C(=O)-O-; HO-(O=C)-; (C1-C6)-Alkoxy-C(=O)-; Aminocarbonyl; N-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl; N,N-[(C1-C6)-Alkyl]2-aminocarbonyl; Nitro; Amino; (C1-C6)-Alkylamino; Di[(C1-C6)-alkyl]amino; oder (C1-C6)-Alkyl-S- steht; wobei die R8-(C1-C6)-Alkylgruppe wahlweise durch einen bis drei Substituenten substituiert sein kann unabhängig ausgewählt unter Halo, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Cyano, Nitro, HO-(O=C)-, (C1-C6)-Alkoxy-C(=O)-, Aminocarbonyl, N-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, N,N-[(C1-C6)-Alkyl]2-aminocarbonyl, N-(C6-C10)-arylaminocarbonyl, N,N-[(C6-C10)-Aryl]2-aminocarbonyl, N-(C1-C6)-Alkyl-N-(C6-C10)-arylaminocarbonyl, (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryloxy, (C2-C9)-Heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryloxy, Morpholinocarbonyl, (C1-C6)-Alkoxyaminocarbonyl oder (C1-C6)-Alkylcarbonylamino; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
m für 0, 1 oder 2 steht; X für CR8 steht; R4 für (C1-C6)-Alkyl steht, das wahlweise durch ein bis drei Haloatome substituiert ist; R5 für Wasserstoff; Halo; Hydroxy; Mercapto; (C1-C6)-Alkyl; (C1-C6)-Alkoxy, das wahlweise durch ein bis drei Haloatome substituiert ist; (C2-C6)-Alkenyl; (C2-C6)-Alkynyl; Cyano; Formyl; (C1-C6)-Alkylcarbonyl; (C1-C6)-Alkyl-C(=O)-O-; HO-(O=C)-; (C1-C6)-Alkoxy-C(=O)-; Aminocarbonyl; N-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl; N,N-[(C1-C6)-Alkyl]2-aminocarbonyl; Nitro; Amino; (C1-C6)-Alkylamino; [(C1-C6)-Alkyl]2-amino; oder (C1-C6)-Alkyl-S- steht; wobei die R5-(C1-C6)-Alkylgruppe wahlweise durch einen bis drei Substituenten substituiert sein kann unabhängig ausgewählt unter Halo, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Cyano, Nitro, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, (C1- C6)-Dialkylamino, HO-(O=C)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-, Aminocarbonyl, N-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, N,N-[(C1-C6)-Alkyl]2-aminocarbonyl, N-(C6-C10)-Arylaminocarbonyl, N,N-[(C6-C10)-Aryl]2-aminocarbonyl, N-(C1-C6)-Alkyl-N-(C6-C10)-arylaminocarbonyl,(C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryloxy, (C2-C8)-Heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryloxy, Morpholinocarbonyl, (C1-C6)-Alkoxyaminocarbonyl oder (C1-C6)-Alkylcarbonylamino; R8 für Wasserstoff; Halo; Hydroxy; Mercapto; (C1-C6)-Alkyl; (C1-C6)-Alkoxy, das wahlweise durch ein bis drei Haloatome substituiert ist; (C2-C6)-Alkenyl; (C2-C6)-Alkynyl; Cyano; Formyl; (C1-C6)-Alkylcarbonyl; (C1-C6)-Alkyl-C(=O)-O-; HO-(O=C)-; (C1-C6)-Alkoxy-C(=O)-; Aminocarbonyl; N-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl; N,N-[(C1-C6)-Alkyl]2-aminocarbonyl; Nitro; Amino; (C1-C6)-Alkylamino; Di[(C1-C6)-alkyl]amino; oder (C1-C6)-Alkyl-S- steht; wobei die R8-(C1-C6)-Alkylgruppe wahlweise durch einen bis drei Substituenten substituiert sein kann unabhängig ausgewählt unter Halo, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Cyano, Nitro, HO-(O=C)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-, Aminocarbonyl, N-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, N,N-[(C1-C6)-Alkyl]2-aminocarbonyl, N-(C6-C10)-Arylaminocarbonyl, N,N-[(C6-C10)-Aryl]2-aminocarbonyl, N-(C1-C6)-Alkyl-N-(C6-C10)-arylaminocarbonyl, (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryloxy, (C2-C8)-Heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryloxy, Morpholinocarbonyl, (C1-C6)-Alkoxyaminocarbonyl oder (C1-C6)-Alkylcarbonylamino; oder ein Salz derselben.
wobei m 0, 1 oder 2 beträgt; X für CR8 steht; R2 für Wasserstoff, Halo, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkynyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, Formyl, Formamidyl, Cyano, Nitro, HO-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, N-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, N,N-[(C1-C6)-Alkyl]2-aminocarbonyl, N-(C6-C10)-Arylaminocarbonyl, N,N-[(C6-C10)-Aryl]2-aminocarbonyl, N-(C1-C6)-Alkyl-N-(C6-C10)-arylaminocarbonyl, (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryloxy, (C2-C9)-Heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryloxy, Morpholinocarbonyl, (C1-C6)-Alkoxyaminocarbonyl oder (C1-C6)-Alkylcarbonylamino steht; wobei die R2-(C1-C6)-Alkylgruppe wahlweise durch einen bis drei Substituenten substituiert sein kann unabhängig ausgewählt unter Halo, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Cyano, Nitro, HO-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, N-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, N,N-[(C1-C6)-Alkyl]2-aminocarbonyl, N-(C6-C10)-Arylaminocarbonyl, N,N-[(C6-C10)-Aryl]2-aminocarbonyl, N-(C1-C6)-Alkyl-N-(C6-C10)-arylaminocarbonyl, (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryloxy, (C2-C9)-Heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryloxy, Morpholinocarbonyl, (C1-C6)-Alkoxyaminocarbonyl oder (C1-C6)-Alkylcarbonylamino; R3 für Wasserstoff, Halo, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkynyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, Formyl, Formamidyl, Cyano, Nitro, -CO2H, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, N-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, N,N-[(C1-C6)-Alkyl]2-aminocarbonyl, N-(C6-C10)-Arylaminocarbonyl, N,N-[(C6-C10)-Aryl]2-aminocarbonyl, N-(C1-C6)-Alkyl-N-(C6-C10)-arylaminocarbonyl, (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryloxy, (C2-C9)-Heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryloxy, Morpholinocarbonyl, (C1-C6)-Alkoxyaminocarbonyl oder (C1-C6)-Alkylcarbonylamino steht; wobei die R3-(C1-C6)-Alkylgruppe wahlweise durch einen bis drei Substituenten substituiert sein kann unabhängig ausgewählt unter Halo, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Cyano; Nitro, HO-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, N-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, N,N-[(C1-C6)-Alkyl]2-aminocarbonyl, N-(C6-C10)-Arylaminocarbonyl, N,N-[(C6-C10)-Aryl]2-aminocarbonyl; N-(C1-C6)-Alkyl-N-(C6-C10)-arylaminocarbonyl, (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryloxy, (C2-C9)-Heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryloxy, Morpholinocarbonyl, (C1-C6)-Alkoxyaminocarbonyl oder (C1-C6)-Alkylcarbonylamino; R4 für (C1-C6)-Alkyl steht, das wahlweise durch ein bis drei Haloatome substituiert ist; R5 für Wasserstoff; Halo; Hydroxy; Mercapto; (C1-C6)-Alkyl; (C1-C6)-Alkoxy, das wahlweise durch ein bis drei Haloatome substituiert ist; (C2-C6)-Alkenyl; (C2-C6)-Alkynyl; Cyano; Formyl; (C1-C6)-Alkylcarbonyl; (C1-C6)-Alkyl-C(=O)-O-; HO-(O=C)-; (C1-C6)-Alkoxy-C(=O)-; Aminocarbonyl; N-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl; N,N-[(C1-C6)-Alkyl]2-aminocarbonyl; Nitro; Amino; (C1-C6)-Alkylamino; [(C1-C6)-Alkyl]2-amino oder (C1-C6)-Alkyl-S- steht; wobei die R5-(C1-C6)-Alkylgruppe wahlweise durch einen bis drei Substituenten substituiert sein kann unabhängig ausgewählt unter Halo, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Cyano, Nitro, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, (C1-C6)-Dialkylamino, HO-(O=C)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-, Aminocarbonyl, N-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, N,N-[(C1-C6)-Alkyl]2-aminocarbonyl, N-(C6-C10)-Arylaminocarbonyl, N,N-[(C6-C10)-Aryl]2-aminocarbonyl, N-(C1-C6)-Alkyl-N-(C6-C10)-Arylaminocarbonyl, (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryloxy, (C2-C9)-Heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryloxy, Morpholinocarbonyl, (C1-C6)-Alkoxyaminocarbonyl oder (C1-C6)-Alkylcarbonylamino; R6 aus der Gruppe ausgewählt wird bestehend aus: (a) Phenyl, das wahlweise durch 1–3 Substituenten substituiert ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)- Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, H2N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-NH-(C=O)-, Di[(C1-C6)-alkyl]-N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-, (C6-C10)-Aryl und (C2-C9)-Heterocyclus; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, Amido, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)-alkyl]amido, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; (b) Phenyl, das an einen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen) carbocyclischen Ring anelliert ist; wobei jedes von dem Phenyl oder dem anellierten gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen) carbocyclischen Ring wahlweise durch 1 bis 2 Substituenten pro Ring substituiert ist, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkynyl, (C1-C6)-Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, H2N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-NH-(C=O)-, Di[(C1-C6)-alkyl]-N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-, (C6-C10)-Aryl und (C2-C9)-Heterocyclus; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, Amido, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)-alkyl]amido, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; (c) Phenyl, das an einen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) Heterocyclus anelliert ist enthaltend 1 bis 2 Ringheteroatome unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -N=, -NR'-, -S- oder -O-; wobei eines von dem Phenyl oder dem anellierten gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) Heterocyclus wahlweise durch einen bis zwei Substituenten pro Ring substituiert ist, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkynyl, (C1-C6)-Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, H2N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-NH-(C=O)-, Di[(C1-C6)-alkyl]-N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl- (C=O)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-, (C6-C10)-Aryl und (C2-C9)-Heterocyclus; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, Amido, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)-alkyl]amido, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; (d) einem (5- bis 7-gliedrigen) Carbocyclus wahlweise enthaltend eine oder zwei Doppelbindungen; wobei der (5- bis 7-gliedrige) Carbocyclus wahlweise auch durch 1–3 Substituenten substituiert sein kann unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkynyl, (C1-C6)-Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6) Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl)]amino, H2N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-NH-(C=O)-, Di[(C1-C6)-alkyl]-N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, (C2-C6)-Alkoxy-(C=O)-, (C6-C10)-Aryl und (C2-C9)-Heterocyclus; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2- C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, Amido, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)-alkyl]amido, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; (e) einem (5- bis 7-gliedrigen) Carbocyclus, der an einen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen) carbocyclischen Ring anelliert ist; wobei der (5- bis 7-gliedrige) Carbocyclus wahlweise eine oder zwei Doppelbindungen enthalten kann; wobei einer von dem (5- bis 7-gliedrigen) Carbocyclus oder dem anellierten gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen) carbocyclischen Ring wahlweise durch 1 bis 2 Substituenten pro Ring substituiert ist, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkynyl, (C1-C6)-Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, H2N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-NH-(C=O)-, Di[(C1-C6)-alkyl]-N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-, (C6-C10)-Aryl und (C2-C9)-Heterocyclus; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle wahlweise durch I bis 3 Substituenten substituiert ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)- Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, Amido, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)-alkyl]amido, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; (f) einem (5- bis 7-gliedrigen) Carbocyclus, der an einen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) Heterocyclus anelliert ist enthaltend 1 bis 2 Ringheteroatome unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -N=, -NR'-, -S- oder -O-; wobei der (5- bis 7-gliedrige) Carbocyclus wahlweise eine oder zwei Doppelbindungen enthalten kann; wobei einer von dem (5- bis 7-gliedrigen) Carbocyclus oder dem anellierten gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) Heterocyclus wahlweise durch einen bis zwei Substituenten pro Ring substituiert ist, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkynyl, (C1-C6)-Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, H2N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-NH-(C=O)-, Di[(C1-C6)-alkyl]-N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-, (C6-C10)-Aryl und (C2-C9)-Heterocyclus; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, Amido, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)-alkyl]amido, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; (g) einem gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) Heterocyclus enthaltend 1 bis 4 Ringheteroatome unabhängig ausgewählt unter -N=, -NR-, -O-, oder -S-, wobei der (5- bis 6-gliedrige) Heterocyclus wahlweise durch 1–3 Substituenten substituiert ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, NO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkynyl, (C1-C6)-Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, H2N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-NH-(C=O)-, Di[(C1-C6)-alkyl]-N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-, (C6-C10)-Aryl und (C2-C9)-Heterocyclus; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, Amido, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)-alkyl]amido, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; (h) einem gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) Heterocyclus enthaltend 1 bis 2 Ringheteroatome unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -N=, -NR'-, -S-, oder -O-; wobei der gesättigte, teilweise gesättigte oder aromatischen (5- bis 6-gliedrige) Heterocyclus an einen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen) carbocyclischen Ring anelliert ist; wobei einer von dem gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) heterocyclischen Ring oder dem anellierten gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 7-gliedrigen) carbocyclischen Ring wahlweise durch 1 bis 2 Substituenten pro Ring substituiert ist, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkynyl, (C1-C6)-Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, H2N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-NH-(C=O)-, Di[(C1-C6)-alkyl]-N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-, (C6-C10)-Aryl und (C2-C9)-Heterocyclus; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle wahlweise durch 1, bis 3 Substituenten substituiert ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, Amido, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)-alkyl]amido, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; und (i) einem gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) Heterocyclus enthaltend 1 bis 2 Ringheteroatome unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -N=, -NR'-, -S-, oder -O-; wobei der gesättigte, teilweise gesättigte oder aromatische (5- bis 6-gliedrige) Heterocyclus an einen gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) Heterocyclus anelliert ist enthaltend 1 bis 2 Ringheteroatome unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -N=, -NR'-, -S-, oder -O-; wobei einer von dem gesättigten, teilweise gesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) Heterocyclus oder dem anellierten gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen (5- bis 6-gliedrigen) Heterocyclus wahlweise durch einen bis zwei Substituenten pro Ring substituiert ist, wobei die Substituenten unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)- Alkenyl, (C2-C6)-Alkynyl, (C1-C6)-Alkoxy, -OCF3, (C1-C6)- Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, H2N- (C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-NH-(C=O)-, Di[(C1-C6)-alkyl]-N-(C=O)-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-, (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-, (C6-C10)-Aryl und (C2-C9)-Heterocyclus; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; wobei jedes der (C1-C6)-Alkyle wahlweise durch 1 bis 3 Substituenten unabhängig substituiert ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halo, Hydroxy, Cyano, Mercapto, HO-(C=O)-, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl-S-, (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-, (C1-C6)-Alkyl-SO2-, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di[(C1-C6)-alkyl]amino, Amino, (C1-C6)-Alkylamido, Di[(C1-C6)-alkyl]amido, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-O-, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)-N(R')-, Formyl, (C1-C6)-Alkyl-(C=O)- und (C1-C6)-Alkoxy-(C=O)-; wobei R' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht; R8 für Wasserstoff; Halo; Hydroxy; Mercapto; (C1-C6)-Alkyl; (C1-C6)-Alkoxy, das wahlweise durch ein bis drei Haloatome substituiert ist; (C2-C6)-Alkenyl; (C2-C6)-Alkynyl; Cyano; Formyl; (C1-C6)-Alkylcarbonyl; (C1-C6)-Alkyl-C(=O)-O-; HO-(O=C)-; (C1-C6)-Alkoxy-C(=O)-; Aminocarbonyl; N-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl; N,N-[(C1-C6)-Alkyl]2-aminocarbonyl; Nitro; Amino; (C1-C6)-Alkylamino; Di[(C1-C6)-alkyl]amino; oder (C1-C6)-Alkyl-S- steht; wobei die R8-(C1-C6)-Alkylgruppe wahlweise durch einen bis drei Substituenten substituiert sein kann unabhängig ausgewählt unter Halo, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Cyano, Nitro, HO-(O=C)-, (C1-C6)-Alkoxy-C(=O)-, Aminocarbonyl, N-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, N,N-[(C1-C6)-Alkyl]2-aminocarbonyl, N-(C6-C10)-Arylaminocarbonyl, N,N-[(C6-C10)-Aryl]2-aminocarbonyl, N-(C1-C6)-Alkyl-N-(C6-C10)-Arylaminocarbonyl, (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryloxy, (C2-C9)-Heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryloxy, Morpholinocarbonyl, (C1-C6)-Alkoxyaminocarbonyl oder (C1-C6)-Alkylcarbonylamino; oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben; umfassend das Reagieren einer Verbindung der Formel
wobei R2, R3 und R6 wie oben definiert sind; mit einer Verbindung der Formel
wobei A für einen Heterocyclus steht ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
wobei m 0, 1 oder 2 beträgt; X für CR6 steht; R4 für (C1-C6)-Alkyl steht, das wahlweise durch ein bis drei Haloatome substituiert ist; R5 für Wasserstoff; Halo; Hydroxy; Mercapto; (C1-C6)-Alkyl; (C1-C6)-Alkoxy, das wahlweise durch ein bis drei Haloatome substituiert ist.; (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkynyl; Cyano; Formyl; (C1-C6)-Alkylcarbonyl; (C1-C6)-Alkyl-C(=O)-O-; HO-(O=C)-; (C1-C6)-Alkoxy-C(=O)-; Aminocarbonyl; N-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl; N,N-[(C1-C6)-Alkyl]2-aminocarbonyl; Nitro; Amino; (C1-C6)-Alkylamino; [(C1-C6)-Alkyl]2-amino; oder (C1-C6)-Alkyl-S-, steht; wobei die R5-(C1-C6)-Alkylgruppe wahlweise durch einen bis drei Substituenten substituiert sein kann unabhängig ausgewählt unter Halo, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Cyano, Nitro, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, (C1-C6)Dialkylamino, HO-(O=C)-, (C1-C6)-Alkoxy-C(=O)-, Aminocarbonyl, N-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, N,N-[(C1-C6)-Alkyl]2-aminocarbonyl, N-(C6-C10)-Arylaminocarbonyl, N,N-[(C6-C10)-Aryl]2-aminocarbonyl, N-(C1-C6)-Alkyl-N-(C6-C10)-Arylaminocarbonyl, (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)- Aryloxy, (C2-C9)-Heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryloxy, Morpholinocarbonyl, (C1-C6)-Alkoxyaminocarbonyl oder (C1-C6)-Alkylcarbonylamino; R6 für Wasserstoff; Halo; Hydroxy; Mercapto; (C1-C6)-Alkyl; (C1-C6)-Alkoxy, das wahlweise durch ein bis drei Haloatome substituiert ist; (C2-C6)-Alkenyl; (C2-C6)-Alkynyl; Cyano; Formyl; (C1-C6)-Alkylcarbonyl; (C1-C6)-Alkyl-C(=O)-O-; HO-(O=C)-; (C1-C6)-Alkoxy-C(=O)-; Aminocarbonyl; N-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl; N,N-[(C1-C6)-Alkyl]2-aminocarbonyl; Nitro; Amino; (C1-C6)-Alkylamino; Di[(C1-C6)-alkyl]amino; oder (C1-C6)-Alkyl-S- steht; wobei die R6-(C1-C6)-Alkylgruppe wahlweise durch einen bis drei Substituenten substituiert sein kann unabhängig ausgewählt unter Halo, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Cyano, Nitro, HO-(O=C)-, (C1-C6)-Alkoxy-C(=O)-, Aminocarbonyl, N-(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl, N,N-[(C1-C6)-Alkyl]2-aminocarbonyl, N-(C6-C10)-Arylaminocarbonyl, N,N-[(C6-C10)-Aryl]2-aminocarbonyl, N-(C1-C6)-Alkyl-N-(C6-C10)-Arylaminocarbonyl, (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryloxy, (C2-C9)-Heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryloxy, Morpholinocarbonyl, (C1-C6)-Alkoxyaminocarbonyl oder (C1-C6)-Alkylcarbonylamino; oder einem Salz derselben; unter sauren, neutralen oder alkalischen Bedingungen.