JP4239036B2 - 改良薬剤組成物 - Google Patents

Description

本発明は４−アミノキノリン化合物及び塩化マグネシウムを含有した薬剤組成物に関する。

本発明は、本発明の新規な薬剤組成物を使用した、様々な病因、例えば、免疫疾患因子、手術、化学的または物理的障害等による眼部炎症の治療、あるいは放射線、赤外線または紫外線による曝露、退行性変性、アレルギー性あるいは感染性発病因子による障害の予防にも関する。

本発明はさらに本発明により得られる組成物並びにその組成物による眼部炎症の治療にも関する。眼部の炎症はドライアイまたは眼表面障害を含む。

眼部炎症とは眼部あるいはさらに広範な炎症の一部を含む。その発症原因は炎症、アレルギー、免疫反応、手術による後遺症、怪我その他である。眼部炎症は痛みや刺激及び涙過多を引き起こし、眼の視力機能を脅かし、眼の光特性を変性させるかも知れない。炎症はブドウ膜炎または角結膜炎であるかも知れず、ドライアイあるいは眼表面障害であるかも知れない。

従って、眼部の炎症状態を安全且つ効果的に治療し、あるいは予防する新規な眼病用薬剤組成物が求められている。

抗マラリア４−アミノキノリン薬剤の抗炎症特性はよく知られている。それらは眼部の炎症の治療には使用されてはいない。なぜならそれらの多量投与による全身的使用は、稀ではあるが深刻な眼毒性の症状、例えば、渦巻炎症として知られる隔膜堆積症、中心窩反射消失症、適応障害症、黄斑障害及び網膜症等に関連付けられてきた。それら効果は可逆性あるいは非可逆性である。

本発明は特に組成物の所定濃度を使用し、別の所定の低濃度塩化マグネシウムと組み合わせて所望効果を達成し、４アミノキノリンによるそれら悲惨な副作用を回避する。

眼用薬剤組成物に従来技術で使用する４−アミノキノリン化合物は従来はマラリア及びリウマチ性関節炎の治療薬として有効であるとされてきた。

別な従来技術では４−アミノキノリンは強力な抗炎症作用を有し、炎症治療薬として有効であると教示する（一般文献１）。

塩化マグネシウムはよく知られた電解溶液である。塩化マグネシウムは他の電解液と共に眼の手術時の洗眼用として知られている。

塩化マグネシウムと共に使用する４−アミノキノリン化合物によっては、特にドライアイその他の眼部の外側及び中間膜の炎症等の場合の炎症前、炎症中及び炎症後にこの組成物の適用によって眼部炎症を予防及び治療するのに有効であることが分かってきた。

従来技術
本発明で利用される４−アミノキノリン及びその誘導体並びにそれら組成物を生成する方法は以下の特許文献にて開示されている。

ＥＰ特許１３７４８６７
抗レトロウィルス療法に使用する薬剤を得るための少なくとも一種の４−アミノキノリン誘導体の利用は、特にレトロウィルスストレインによって引き起こされるＨＩＶの治療において、従来の治療に敏感及び/又は抵抗性を有する。この４−アミノキノリン誘導体はクロロキン及び/又はヒドロキシクロロキンであり、その薬剤は１日１回または数回投与できる。

ＷＯ特許願０００７６０１
同時的に眼部表面炎症とドライアイを治療する眼用組成物及びその組成物を使用した治療方法が開示されている。眼用薬剤は水溶液形態のテトラサイクリン化合物を含む。この薬剤は好適には通常レベルの結膜性粘膜含有杯状細胞及び角膜グリコーゲンの維持または回復のために充分な電解質の不足分をさらに含む。これら電解質はカリウム、塩化物、重炭酸、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム及びリン酸塩を含むことができる。

ＵＳ特許６０８６５９７
眼部手術で利用する眼用組成物は１８ｍｇから４０ｍｇのヒアルロン酸ナトリウム/ｍｌ溶液の濃度範囲でヒアルロン酸ナトリウムの水溶液と、１ｘ１０６から１０ｘ１０６ｒ,Ｍの分子質量のヒアルロン酸ナトリウムを含む。眼部手術を行う方法でこの組成物は外科用補助物質として眼部に投与される。この組成物は白内障の手術方法においても利用できよう。

ＵＳ特許４４２１９２０
化学式＃＃ＳＴＲ１＃＃で表される４−アミノクロロキノリン（式中、Ｒ．ｓｕｂ．１は水素原子またはアルキル基（１〜５個の炭素原子）を表し、Ｒ．ｓｕｂ．２はオプションでジアルキルアミノ基にて置換されるアルキル基（１〜５個の炭素原子）、あるいはオプションで１個または複数のカルボキシ基またはヒドロキシ基にて置換されるフェニル基、及びオプションでジアルキルアミノ基にて置換されるアルキル基（１から４個の炭素原子）を表わす）は、化学式＃＃ＳＴＲ２＃＃で表されるアミンと＃＃ＳＴＲ３＃＃で表されるクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−ｏｎｅとの濃縮及びテトラヒドロキノンの芳香族化で生成される。この反応は基板上でのルテニウムベース触媒の存在下で実行される。この４−アミノクロロキノリン生成物は薬剤として有用である。

ＵＳ特許５５９６００２
一般化学式＃＃ＳＴＲ１＃＃で表される新規なアミノキノリン誘導体が解説されている。さらにマラリア病原菌、特に化学式１のクロロキン耐久性マラリア病原菌またはその薬学的に利用できる塩及び加水分解性エステルの化合物での治療法が解説されている。

これらの出願及び特許が開示する本発明の実施にも有効な４−アミノキノリン化合物並び誘導体の解説を引用する。

好適実施例では眼用薬剤組成物で使用できる４−アミノキノリン化合物はメフロキン、キナクリン及びクレトキンである。
ＵＳ特許４４２１９２０（バウドーイン） ＵＳ特許５５９６００２（ホフハインツ） ＵＳ特許５９４８７９１（ホフハインツ） ＥＰ特許１３７４８６７ ＷＯ特許０００７６０１ ＵＳ特許６０８６５９７ ＵＳ特許４４２１９２０ ＵＳ特許５５９６００２ ＵＳ特許５９４８７９１ ライン、ＲＩ、３６ ＢＲ Ｊ ＲＨＥＵＭＡＴＯＬ ７９９−８０５（１９９７）

結膜下や硝子体内へ直接的に投与する目薬や目軟膏のごとき眼部炎症用の新規な外用薬剤組成物が解説される。この新規組成物は薬剤血漿レベルを必ずしも増加させない薬剤を使用して哺乳動物の活性薬剤の眼球内レベルを持続性とし、薬剤毒性等の上昇血漿レベルに付随する不具合を回避させる。

本発明の別な目的は長期の４−アミノキノリンの長期に安定した眼球内レベルを提供することである。

本発明の別な目的は血漿レベルを増加させずに４−アミノキノリンの持続する眼球内レベルを提供することである。

本発明によりこれら本発明の目的は達成され、従来技術に関連する諸問題は４−アミノキノリン及び塩化マグネシウムを、目薬、目軟膏あるいはゲル状にて吸収性コンタクトレンズを介したスプレーあるいは眼内配置用放出持続性容器を介して、あるいは結膜下または硝子体内に直接注入により局部的あるいは直接的に投与することにより克服される。

本発明の組成物に適した化合物はクロロキン、アモジアキン、その異性体またはその塩及び構造的に類似した化合物及び塩化マグネシウム、その塩及び構造的に類似したものである。

上記の“その塩”とは哺乳動物で所望する薬学的特性を有した本明細書で解説する化合物の無害で薬学的に利用できる塩のことである。そのような塩の生成方法は公知である。

４−アミノキノリン及び塩化マグネシウム化合物は直接的に眼に投与されても無害である。眼部投与は化合物を適した眼用投与量で投与し、長時間にわたる化合物の眼球内レベルを維持させる。眼球薬剤組成物において使用するとき、４−アミノキノロン化合物と塩化マグネシウムは、例えば免疫疾患因子、手術、化学的または物理的障害による眼部炎症等の予防及び治療、あるいは放射線、赤外線または紫外線被爆、退行性変性、アレルギー性あるいは感染性発病因子による障害等の予防並びに治療に効果的である。

従って本発明の方法で得られる薬剤物質は新規な薬剤組成物であり、相乗的特性を有する。

本発明の眼用薬剤組成物は４−アミノキノリン及び塩化マグネシウム化合物を活性成分として含んでいる。本発明をさらに詳細に説明する前に用語を定義する。

「薬学的に利用できる塩」とは、公知の様々な有機性及び無機性である対イオンから誘導された薬学的に利用できる塩のことであり、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム等を含み、分子が塩基性官能基を含むときにはヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロイオジド、酒石酸塩等の有機酸または無機酸の塩を含む。利用できる普通の塩のなかには、例えばナトリウムまたはカリウム等のアルカリ金属塩、カルシウムまたはマグネシウム等のアルカリ土金属塩、アンモニウム塩またはアルキルアンモニウム塩のごとき塩が存在する。

クロロキンと塩化マグネシウムの相乗効果を証明する実験

４種の溶液が準備された。
溶液（１）はリン酸クロロキン水溶液０．０３ｇｍ％を含有した
溶液（２）は塩化マグネシウム水溶液０．０００３ｇｍ％を含有した。
溶液（３）はリン酸クロロキン水溶液０．０３ｇｍ％及び塩化マグネシウム水溶液０．００３ｇｍ％を含有した。
溶液（４）はコントロールとして塩化ナトリウム０．９ｇｍ％を含有した。

基礎膜に接着された新鮮な眼外胚葉細胞が４枚のガラススライド上に載置された。

スライド番号１の細胞は溶液１で処理された。

同様に、スライド番号２、３、４の細胞は溶液２、３、４で処理された。

スライドはスライド上の全細胞は等量曝露されるようにＵＶ光源から等距離に置くことで波長３９０ナノメータピークのＵＶ光に曝露された。曝露時間は１０秒であった。

スライドはライシュマンステイニングでステイン処理され、顕微鏡により検査された。

細胞はＵＶ光によるダメージの痕跡観察が実施された。

使用基準は形状の均質性であった。

均質丸形状−５ポイント。
５０％以上の細胞の不規則形状−４ポイント
８０％以上の細胞の不規則形状−３ポイント
細胞壁の創造とトランケーション−１ポイント
細胞膜の破壊−０ポイント

細胞間距離
均等パックされた細胞−５ポイント
半分の細胞が標準強力顕微鏡視野に入るように細胞間距離を増加−４ポイント
３分の１の細胞が視野に入るように処理−３ポイント
視野に入る細胞ゼロ−０ポイント

核の空胞形成
無空胞形成−５ポイント
視野内細胞の５０％の空胞形成−４ポイント
視野内細胞の８０％の空胞形成−３ポイント
全細胞の空胞形成−０ポイント

スコアは作表され、分析された。

スコアは次の通りである。
溶液１：８ポイント
溶液２：３ポイント
溶液３：１５ポイント
溶液４：１ポイント

結論
従って、上記溶液の塩化マグネシウムと組み合わされたリン酸クロロキンの光防護作用はそれぞれの効果の単純な足し算効果ではなく、両方の相乗作用により生み出される効果である。

本発明によれば、眼部炎症の治療のための新規な外用薬剤組成物が提供される。この組成物は４−アミノキノリンと塩化マグネシウムとを水と反応させ、眼科的に利用可能な酸及び塩基でそのｐＨを調整し、強壮剤、抗菌保存剤、適した吸収性増強剤、安定剤、炎症治療軟膏用基剤を含むことができる。４−アミノキノリンは０．００１ナノグラム/ｍｌから１．００ｍｇ/ｍｌの濃度であり、０．０００１グラム％から０．３グラム％の塩化マグネシウム並びに水が含まれている。

上記組成物は４−アミノキノリンが水と共に塩化マグネシウムと混合されて新規な薬剤化合物を形成する。４−アミノキノリンはクロロキンまたはその誘導体、異性体または塩である。４−アミノキノリンは硫酸ヒドロキシクロロキン、リン酸クロロキンであり、リン酸クロロキンはアモジアキンまたはその誘導体、異性体あるいは塩である。

４−アミノキノリン化合物はリン酸クロロキン、ヒドロキシクロロキン、塩酸クロロキン、Ｎ，Ｎジデエチルクロロキン、メフロキン及びクレトキンで成る群から選択される。

その組成物にはソルビトール、グリセリン及びデキストロース等の強壮剤が加えられる。

この組成物にはパラヒドロキシ安息香酸エステル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム等の抗菌保存剤を加えることができる。この組成物には界面活性剤、胆汁酸等の適した吸収性増強剤を加えることができる。この組成物には亜硫酸水素やアスコルビン酸塩等の酸化防止剤等の安定剤を加えることができる。この組成物にはナトリウムカルボキシメチルセルロース、微小結晶セルロース、ポリビニルピロリドン及びポリビニルアルコール等の粘性増強剤を加えることができる。この組成物には湿潤剤としてカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコールまたはヒドロキシエチルセルロースまたは人工涙液を加えることができる。

本発明では、眼科的に利用できる酸と塩基がｐＨ調整用に採用され、強壮剤、殺菌性防腐剤、適した吸収性増強剤及び安定剤、軟膏用基剤がヒートショックによるタンパク質変性を防止する。

本組成物は縣濁液、溶液、軟膏、スプレー、リポゾーム組成物、非エマルジョン粒子組成物、またはキトサン粒子組成物として提供でき、遅速放出用インサートを利用したり、コンタクトレンズ経由で投与することができる。

以上、好適実施例の詳細な説明を提供した。しかし本発明は他の多様な形態で実施できる。従って本明細書で説明した発明の細部は本発明を限定するものではなく、本発明は「請求の範囲」によってのみ限定される。

Claims (13)

1. 眼の炎症治療用の改良薬剤組成物であって、４−アミノキノリンの濃度を０．００１ナノグラム／ｍｌから１．００ｍｇ／ｍｌの濃度と、塩化マグネシウムの濃度が０．０００１グラム％から０．３グラム％とを水に溶解し、眼科的に利用可能な酸または塩基でｐＨを調整した薬剤組成物。
2. ４−アミノキノリンはクロロキンまたはその誘導体あるいは異性体または塩であることを特徴とする請求項１記載の薬剤組成物。
3. ４−アミノキノリンは硫酸ヒドロキシクロロキンであることを特徴とする請求項２記載の薬剤組成物。
4. ４−アミノキノリンはリン酸クロロキンであることを特徴とする請求項２記載の薬剤組成物。
5. ４−アミノキノリンはリン酸クロロキンあるいはアモジアキンまたはその誘導体あるいは異性体または塩であることを特徴とする請求項４記載の薬剤組成物。
6. ４−アミノキノリン化合物は、リン酸クロロキン、ヒドロキシクロロキン、塩酸クロロキン、Ｎ，Ｎジデエチルクロロキン、及びクレトキンで成る群から選択される化合物であることを特徴とする請求項１または２記載の薬剤組成物。
7. ソルビトール、グリセリン及び/又はデキストロースである強壮剤を含むことを特徴とする請求項１記載の薬剤組成物。
8. パラヒドロキシ安息香酸エステル、クロロブタノール、ベンジルアルコール及び/又は塩化ベンザルコニウムである抗菌保存剤を含むことを特徴とする請求項１記載の薬剤組成物。
9. 界面活性剤または胆汁酸である吸収性増強剤を含むことを特徴とする請求項１記載の薬剤組成物。
10. 亜硫酸水素及び/又はアスコルビン酸塩である安定剤を含むことを特徴とする請求項１記載の薬剤組成物。
11. ナトリウムカルボキシメチルセルロース、微小結晶セルロース、ポリビニルピロリドン及び/又はポリビニルアルコールである粘性増強剤を含むことを特徴とする請求項１記載の薬剤組成物。
12. カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール及び/又はヒドロキシエチルセルロースあるいは人工涙液である湿潤剤を含むことを特徴とする請求項１記載の薬剤組成物。
13. 本薬剤組成物は縣濁液、溶液、軟膏、スプレー、リポゾーム組成物、非エマルジョン粒子組成物、またはキトサン粒子組成物として提供され、遅速放出用インサートを利用あるいはコンタクトレンズ経由で投与することができることを特徴とする請求項１記載の薬剤組成物。