JP4193437B2 - 光学活性カルボン酸類 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、光学活性カルボン酸類およびその利用に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
従来、光学活性マンデル酸、リンゴ酸等のα−ヒドロキシカルボン酸類はアミノ基を有する化合物の光学分割剤として知られている（特開２００１−２６４１号公報，特開２００１−９７９３３号公報）。本発明者らは、これらの光学活性α−ヒドロキシカルボン酸類の誘導体を種々合成し検討した結果、ヒドロキシ基の水素原子を４−フェニルベンジル基に置き換えた下記一般式（1）で示される光学活性カルボン酸類が、光学分割剤として優れていることを見出し本発明に至った。
【０００３】
【課題を解決するための手段】
すなわち、本発明は、一般式（１）

（式中、＊印は不斉炭素原子を示し、Ｒは、フェニル基またはカルボキシメチル基を示し、Ａは、４−フェニルベンジル基を示す。）
で示される光学活性カルボン酸類、およびそれを光学分割剤として用いる方法を提供するものである。
【０００４】
【発明の実施の形態】
以下本発明について、詳細に説明する。
【０００５】
一般式（1）で示される光学活性カルボン酸類は、製法２に従って得ることができる。
【０００６】
製法２：
一般式（５）

（式中、＊印は不斉炭素原子を示し、Ｒはフェニル基またはカルボキシメチル基を示し、Ｒ^１は炭素数１〜３のアルキル基またはアラルキル基を示す。）
で示される光学活性エステル化合物と、一般式（６）
Ｘ−Ａ² （6）
（式中、Ａ²は、４−フェニルベンジル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）
で示されるハロゲン化物を酸化銀の存在下、反応させ一般式（７）

（式中、＊、Ｒ、Ａ²およびＲ¹は前記と同じ意味を表わす。）
で示される光学活性エステル類を得た後、酸または塩基の存在下、加水分解することにより一般式（1）で示される光学活性カルボン酸類を得ることができる。
【０００７】
上記一般式（６）中のＸは、通常、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示し、好ましくは、塩素原子または臭素原子を示す。一般式（５）および（７）中のＲ¹としては、通常、メチル基、エチル基、プロピル基等の炭素数１〜３のアルキル基またはベンジル基等のアラルキル基を示し、好ましくは、エチル基、メチル基である。
【０００８】
前記製法２の一般式（７）で示される光学活性エステル類を得る工程において、酸化銀の使用量は通常１モル倍以上（対 一般式（５）で示される光学活性エステル化合物）、好ましくは、２モル倍以上である。上限は特に限定されないが、経済的理由より通常１０モル倍以下である。
【０００９】
一般式（６）で示されるハロゲン化物の使用量は、通常０．１〜５０モル倍（対 一般式（５）で示される光学活性エステル化合物）、好ましくは、１〜１０モル倍の範囲である。
【００１０】
溶媒としては、通常、芳香族類、ケトン類、エーテル類、炭化水素類、エステル類の単独溶媒またはそれらの２種以上の混合溶媒が使用されるが、好ましくはエーテル類の単独溶媒がよい。芳香族類としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等が挙げられる。ケトン類としては、例えば、アセトン、４−メチル−２−ペンタノン等が挙げられる。エーテル類としては、例えば、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル等が挙げられる。炭化水素類としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン等が挙げられる。エステル類としては例えば、酢酸エチル等が挙げられる。使用量は特に限定されない。
【００１１】
反応温度は、通常０〜１２０℃、好ましくは、１５〜９０℃程度の範囲である。
【００１２】
反応終点は、一般式（５）で示される光学活性エステル化合物の消失を確認し、その後、濾過・濃縮・カラム精製等の通常の後処理を行うことにより一般式（７）で示される光学活性エステル類が得られる。
【００１３】
一般式（７）で示される光学活性エステル類の加水分解は、通常酸、または塩基存在下行われる。酸としては、通常、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸等の無機酸またはｐ-トルエンスルホン酸、酢酸等の有機酸が使用され、好ましくは、経済的観点等から、塩酸、または硫酸が使用される。塩基としては、通常、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウムが使用され、好ましくは、水酸化リチウムが使用される。酸の使用量は通常、０．１〜５０モル倍（対 一般式（７）で示される光学活性エステル類）、好ましくは、３〜６モル倍の範囲である。塩基の使用量は通常、１〜５０モル倍（対 一般式（７）で示される光学活性エステル類）、好ましくは、３〜６モル倍の範囲である。
【００１４】
溶媒は、通常、水単独溶媒、水とアルコール類の混合溶媒、または水とジオキサンの混合溶媒が使用されるが、好ましくは、水とアルコール類の混合溶媒である。アルコール類としては通常、メタノール、エタノール、２−プロパノール等が挙げられるが、好ましくは、メタノールである。水とアルコール類の比は、通常、水／アルコール類＝１００／１〜１／１００、好ましくは、１０／１〜１／１０の範囲である。水とジオキサンの比は、通常、水／ジオキサン＝１００／１〜１／１００、好ましくは、１０／１〜１／１０の範囲である。使用量は特に限定されない。
【００１５】
反応温度は、通常−５０〜２００℃、好ましくは、酸使用の場合５０〜１５０℃程度の範囲、塩基使用の場合−２０〜５０℃程度の範囲である。
【００１６】
一般式（７）で示される光学活性エステル類の消失を確認した後、濃縮・抽出・再結晶濾過等の通常の後処理を行うことにより一般式（１）で示される光学活性カルボン酸類が得られる。
【００１７】
光学活性カルボン酸類の具体例としては、（Ｒ or Ｓ）−２−（４−フェニルベンジルオキシ）−２−フェニル酢酸、（Ｒ or Ｓ）−３−カルボキシ−２−（４−フェニルベンジルオキシ）プロピオン酸が挙げられる。
【００１８】
本発明では、一般式（１）で示される光学活性カルボン酸類を光学分割剤として使用することにより、例えば、不斉炭素を分子内に有するラセミアミン系化合物を光学分割することができる。
以下、光学分割について説明する。
【００１９】
不斉炭素を分子内に有するラセミアミン系化合物としては、分子内に不斉炭素を１つ以上有しかつアミノ基を１つ以上有している化合物であれば特に限定されない。不斉炭素を分子内に有するラセミアミン系化合物は、通常、Ｒ体とＳ体の等量混合物であるが、一方の光学異性体を過剰に含む混合物であってもよい。
【００２０】
光学分割は、通常、次の２工程により実施できる。
▲１▼塩形成工程
一般式（１）で示される光学活性カルボン酸類と不斉炭素を分子内に有するラセミアミン系化合物を溶媒存在下反応させることにより、光学活性カルボン酸類と不斉炭素を分子内に有するアミン系化合物の一方の光学異性体とのジアステレオマー塩を形成し結晶として析出させ、次いでこれを分離することによる光学活性カルボン酸類と不斉炭素を分子内に有するアミン系化合物の一方の光学異性体とのジアステレオマー塩を得る工程
▲２▼塩分解工程
塩形成工程にて得られたジアステレオマー塩を疎水性溶媒の存在下、酸または塩基により処理することにより不斉炭素を分子内に有するアミン系化合物の一方の光学異性体を得る工程
酸を使用する場合は、ジアステレオマー塩に酸と水を加えて酸性水溶液にし、酸性水溶液を疎水性溶剤で抽出した後、水層に塩基を加えて塩基性化する。塩基性水層を疎水性溶剤で抽出して、その抽出液を濃縮することにより、不斉炭素を分子内に有するアミン系化合物の一方の光学異性体が得られる。
一方、塩基を使用する場合は、ジアステレオマー塩に塩基と水を加えて塩基性水溶液にし、塩基性水溶液を疎水性溶剤で抽出後、抽出液を濃縮することにより、不斉炭素を分子内に有するアミン系化合物の一方の光学異性体が得られる。
【００２１】
【発明の効果】
本発明の光学活性カルボン酸類は、アミン類の光学分割剤として優れた性能を発揮する。
【００２２】
【実施例】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれにより限定されるものではない。
【００２３】
（実施例１）（Ｓ）−２−（４−フェニル）ベンジルオキシ−２−フェニル酢酸エチル
（Ｓ）−（＋）−マンデル酸エチル８．４７ｇ、および４−ブロモメチルビフェニル１３．９４ｇ、およびジ−ｎ−ブチルエーテル１１９．５２ｇを室温で混合し、攪拌しながら８０℃まで昇温して溶解した。この溶液を遮光して８０℃で攪拌下、硫酸マグネシウム２０．８５ｇおよび酸化銀３９．０９ｇを加え、遮光条件下、８０℃で１１７ｈｒ攪拌し、反応させた。次いで、反応液を室温（２５℃）まで冷却後濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル６０を用いたカラムクロマトグラフィーにより分離精製し、（Ｓ）−２−（４−フェニル）ベンジルオキシ−２−フェニル酢酸エチル６．２５ｇを、純度９６．９％で取得した（純度はＦＩＤ検出器を用いるガスクロマトグラフィーで測定した。）。
【００２４】
（実施例２）（Ｓ）−２−（４−フェニル）ベンジルオキシ−２−フェニル酢酸
実施例１で取得した（Ｓ）−２−（４−フェニル）ベンジルオキシ−２−フェニル酢酸エチル３．１３ｇと、１，４−ジオキサン５．８ｍｌを、室温で仕込んで混合、溶解した。そこに、１０％硫酸水溶液を１６．３１ｇ、室温攪拌下仕込み、還流するまで（１００℃まで）攪拌下昇温し、還流状態で攪拌保温した。還流２５時間目に濃硫酸（含量９６％）１．７２ｇと１，４−ジオキサン５１．１ｍｌを追加し、３５時間目まで還流した。次いで、反応液を室温まで冷却後、イオン交換水１００ｍｌとｔ−ブチルメチルエーテル５０ｍｌを加えて振とう、分液し、有機層側に目的物を抽出した。水層をさらに２回、ｔ−ブチルメチルエーテル５０ｍｌずつで抽出した。得られた有機層にイオン交換水１００ｍｌと１０％水酸化ナトリウム水溶液５．２５ｇを加えて、ｐＨ９以上のアルカリ性として振とう、分液し、目的物を水層側に移行させ、酸以外の不純物を抽出除去した。水層をさらに２回、ｔ−ブチルメチルエーテル５０ｍｌずつで洗浄後、水層に１０％塩酸５．４３ｇを加えてｐＨ３以下の酸性とし、ｔ−ブチルメチルエーテル５０ｍｌずつで３回、酸析抽出した。有機層側として得られた目的物溶液を、飽和食塩水５０ｍｌで洗浄分液し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮して、（Ｓ）−２−（４−フェニル）ベンジルオキシ−２−フェニル酢酸２．９５ｇを、化学純度９３．８％、光学純度１００％ｅｅで取得した（化学純度はＯＤＳカラム、光学純度は光学活性カラムを用いた液体クロマトグラフィーで測定した。）。
融点９４〜９７℃
ＮＭＲスペクトルデータ（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）
４．６３（ｑ）２Ｈ；４．９８（ｓ）１Ｈ；
７．０５〜７．６８（ｍ）１４Ｈ；９．３３（ｂ）１Ｈ；
【００２７】
（実施例５）（Ｓ）−３−カルボキシメチル−２−（４−フェニル）ベンジルオキシプロピオン酸メチル
（Ｓ）−（−）−リンゴ酸ジメチル７．１５ｇ、および４−ブロモメチルビフェニル１３．０８ｇ、およびジ−ｎ−ブチルエーテル１１２．１４ｇを室温で混合し、攪拌しながら８０℃まで昇温して溶解した。この溶液を遮光して８０℃で攪拌下、硫酸マグネシウム１９．５６ｇおよび酸化銀３６．６８ｇを加え、遮光条件下、８０℃で１０８ｈｒ攪拌し、反応させた。次いで、反応液を室温（２５℃）まで冷却後濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル６０を用いたカラムクロマトグラフィーにより分離精製し、（Ｓ）−３−カルボキシメチル−２−（４−フェニル）ベンジルオキシプロピオン酸メチル５．２４ｇを、純度９８．４％で取得した（純度はＦＩＤ検出器を用いるガスクロマトグラフィーで測定した。）。
【００２８】
（実施例６）（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（４−フェニル）ベンジルオキシプロピオン酸
実施例５で取得した（Ｓ）−３−カルボキシメチル−２−（４−フェニル）ベンジルオキシプロピオン酸メチル１．５０ｇと、７５％メタノール水２９．１７ｇを、室温で仕込み混合、攪拌した。それを１℃まで冷却して、水酸化リチウム０．５３ｇおよび７５％メタノール水１１．５２ｇを攪拌下仕込んだ。１〜５℃で１７時間、さらに室温で３７時間、原料エステルが消失するまで攪拌した。次いで、反応液に５％塩酸を加えてｐＨ６〜７に中和後、減圧濃縮した。濃縮物にイオン交換水５０ｍｌとｔ−ブチルメチルエーテル５０ｍｌを加え、１０％水酸化ナトリウムを加えて、ｐＨ１２．１のアルカリ性として振とう、分液し、目的物を水層側に移行させ、酸以外の不純物を抽出除去した。水層をさらに２回、ｔ−ブチルメチルエーテル５０ｍｌずつで洗浄後、水層に５％塩酸を加えてｐＨ６．６〜６．４に調整下、ｔ−ブチルメチルエーテル５０ｍｌずつで３回、モノカルボン酸を抽出除去した。次いで、水層にさらに５％塩酸を加えてｐＨ１．９に調整し、ｔ−ブチルメチルエーテル５０ｍｌずつで３回、酸析抽出した。有機層側として得られた目的物溶液を、飽和食塩水５０ｍｌで洗浄分液し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮して、（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（４−フェニル）ベンジルオキシプロピオン酸１．２６ｇを、化学純度９９．６％、光学純度９５．５％ｅｅで取得した（化学純度はＯＤＳカラム、光学純度は光学活性カラムを用いた液体クロマトグラフィーで測定した。）。
融点１４０．２〜１４１．１℃
ＮＭＲスペクトルデータ（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）
０．８０（ｂ）１Ｈ；１．２６（ｂ）１Ｈ；２．９６（ｍ）２Ｈ；
４．４３（ｔ）１Ｈ；４．７６（ｄｄ）１Ｈ；７．２６〜７．６１（ｍ）９Ｈ；
【００２９】
（実施例７）（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（４−フェニル）ベンジルオキシプロピオン酸を分割剤とする、１−フェニル−２−（p−トリル）エチルアミンの光学分割
室温でラセミ１−フェニル−２−（p−トリル）エチルアミン２５３．９ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を２−プロパノール２ｍｌに溶解し、この溶液に、室温で（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（４−フェニル）ベンジルオキシプロピオン酸８７．１ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）をあらかじめ２−プロパノール２ｍｌに溶解した溶液を加え、攪拌して混合した。室温で結晶の析出を確認後、２４時間室温で静置した。析出した結晶を濾別し、２−プロパノール０．４ｍｌずつで２回洗浄後乾燥し、（Ｒ）−１−フェニル−２−（p−トリル）エチルアミンの（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（４−フェニル）ベンジルオキシプロピオン酸塩２１０．７ｍｇ（１−フェニル−２−（p−トリル）エチルアミン回収率４９％ 対仕込ラセミ１−フェニル−２−（p−トリル）エチルアミン）を得た。
（融点１４５．７〜１４９．０℃）
取得塩２．５ｍgにｔ−ブチルメチルエーテル１ｍｌ及び１％水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加えて振とうして塩分解、抽出し、油層側として、光学純度９０．８％ｅｅの（Ｒ）−１−フェニル−２−（p−トリル）エチルアミンを取得した（光学純度は光学活性カラムを用いた液体クロマトグラフィーで測定した。）。
【００３０】
（参考例１）
実施例７で、（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（４−フェニル）ベンジルオキシプロピオン酸を使用する替わりに（Ｓ）−マンデル酸を使用した以外は、すべて実施例７と同様に行った。その結果、光学純度９％ｅｅの（Ｓ）−１−フェニル−２−（p−トリル）エチルアミンの（Ｓ）−マンデル酸塩を得た（１−フェニル−２−（p−トリル）エチルアミン回収率１４％ 対仕込ラセミ１−フェニル−２−（p−トリル）エチルアミン）。
【００３１】
（参考例２）
実施例７で、（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（４−フェニル）ベンジルオキシプロピオン酸を使用する替わりに（Ｓ）−リンゴ酸を使用した以外は、すべて実施例７と同様に行った。その結果、光学純度２％ｅｅの（R）−１−フェニル−２−（p−トリル）エチルアミンの（Ｓ）−リンゴ酸塩を得た（１−フェニル−２−（p−トリル）エチルアミン回収率３３％ 対仕込ラセミ１−フェニル−２−（p−トリル）エチルアミン）。
【００３２】
（参考例３）
実施例７で、（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（４−フェニル）ベンジルオキシプロピオン酸を使用する替わりに（Ｓ）−２−ベンジルオキシ−２−フェニル酢酸を使用した以外は、すべて実施例７と同様に行った。その結果、光学純度４８％ｅｅの（R）−１−フェニル−２−（p−トリル）エチルアミンの（Ｓ）−（Ｓ）−２−ベンジルオキシ−２−フェニル酢酸塩を得た（１−フェニル−２−（p−トリル）エチルアミン回収率２９％ 対仕込ラセミ１−フェニル−２−（p−トリル）エチルアミン）。
【００３３】
（参考例４）
実施例７で、（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（４−フェニル）ベンジルオキシプロピオン酸を使用する替わりに（Ｓ）−２−フェノキシプロピオン酸を使用した以外は、すべて実施例７と同様に行った。その結果、光学純度９４％ｅｅの（R）−１−フェニル−２−（p−トリル）エチルアミンの（Ｓ）−２−フェノキシプロピオン酸塩を得た（１−フェニル−２−（p−トリル）エチルアミン回収率７％ 対仕込ラセミ１−フェニル−２−（p−トリル）エチルアミン）。
【００３４】
（参考例５）
実施例７で、（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（４−フェニル）ベンジルオキシプロピオン酸を使用する替わりに（Ｓ）−２−ベンジルオキシプロピオン酸を使用した以外は、すべて実施例７と同様に行った。その結果、光学純度９３％ｅｅの（R）−１−フェニル−２−（p−トリル）エチルアミンの（Ｓ）−２−ベンジルオキシプロピオン酸塩を得た（１−フェニル−２−（p−トリル）エチルアミン回収率１９％ 対仕込ラセミ１−フェニル−２−（p−トリル）エチルアミン）。
【００３５】
（参考例６）
実施例７で、（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（４−フェニル）ベンジルオキシプロピオン酸を使用する替わりに（Ｓ）−２−（４−フェニルフェノキシ）プロピオン酸を使用した以外は、すべて実施例７と同様に行った。その結果、光学純度２７％ｅｅの（R）−１−フェニル−２−（p−トリル）エチルアミンの（Ｓ）−２−（４−フェニルフェノキシ）プロピオン酸塩を得た（１−フェニル−２−（p−トリル）エチルアミン回収率３３％ 対仕込ラセミ１−フェニル−２−（p−トリル）エチルアミン）。

Claims (2)

1. 一般式（１）
   

   

   （式中、＊印は不斉炭素原子を示し、Ｒは、フェニル基またはカルボキシメチル基を示し、Ａは、４−フェニルベンジル基を示す。）
   で示される光学活性カルボン酸類。
2. 前記一般式（1）で示される光学活性カルボン酸類を光学分割剤として使用する方法。