JP4160136B2 - Condensed cyclic ethers, process for producing the same and agents - Google Patents

Description

〔式中、Ｒ¹およびＲ²は、水素原子、アシル基、アルコキシカルボニル基、それぞれ置換基を有していてもよい脂肪族基または芳香環基を、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、アシル化されていてもよい水酸基、それぞれ置換基を有していてもよいアミノ基、アルコキシ基または脂肪族基であるか、またはＲ³、Ｒ⁴およびＲ⁵のうち二つが炭素同素環を形成していてもよく、Ｒ⁶およびＲ⁷は、置換基を有していてもよい脂肪族基であり、しかも、Ｒ⁶およびＲ⁷のうち少なくとも一つはα位がメチレン基であり、Ｒ⁸およびＲ⁹は、水素原子またはそれぞれ置換基を有していてもよい脂肪族基または芳香環基を示す〕で表されるアミノクマラン類（特開平５−１４０１４２号、ＥＰ−Ａ−４８３７７２）。
２）過酸化脂質生成抑制作用を有する式
【化１８】

〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、同一または異なって低級アルキル基を、Ａ環は低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子の少なくとも１つで置換されたベンゼン環を示す。〕で表されるアミノクマラン類（特開平６−４１１２３号）。
３）過酸化脂質生成抑制作用を有する２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［（４−フェニル−１−ピペリジニル）メチル］−５−ベンゾフランアミンの結晶性塩（ＵＳＰ ５,５５２,５５２）。
しかしながら、これらの化合物とナトリウムチャンネル調節作用との関係については全く報告されていない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
ナトリウムチャンネル調節作用に優れ、脳内移行性、代謝安定性にも優れたナトリウムチャンネル調節剤は、中枢神経系の疾患や障害、例えば虚血性の中枢神経障害、中枢損傷（例、頭部外傷、脊髄損傷、むちうち症等）、てんかん、神経変性疾患（例、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、糖尿病性神経症等）、血管性痴呆（例、多発梗塞性痴呆、ビンスワンガー病等）、躁鬱病、鬱病、精神分裂病、慢性疼痛、三叉神経痛、偏頭痛、脳浮腫等に優れた効果を期待することができる。しかしながら、現状では十分満足できるものが見いだされていないため、優れたナトリウムチャンネル調節活性を有し、医薬品として十分満足できる化合物の開発が切望されている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、ナトリウムチャンネル調節作用を有する化合物に関して種々検討した結果、縮合環状エーテルの２位の炭素原子が、低級アルキル基と式：
【化１９】

〔式中、各記号は下記と同意義を示す〕で表される基とで同時に置換されていることに化学構造上の特徴を有する、式：
【化２０】

〔式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキルまたはアシル、
Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシ、あるいはＲ⁴およびＲ⁵は一緒になって５または６員同素環を形成していてもよく、
Ｒ⁶は低級アルキル、
Ａrは置換基を有していてもよい芳香族基、
Ａ環は置換基を有していてもよい５ないし８員含窒素複素環、
Ｘは置換基を有していてもよい低級アルキレン、
Ｙは炭素原子または窒素原子、
【化２１】

（式中、Ｒ⁷は水素原子または置換基を有していてもよい芳香族基、Ｒ¹⁰は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基またはアシルを示す）で表される基、
Ｚbは結合手または置換基を有していてもよく、かつ、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を介していてもよい２価の脂肪族炭化水素基、および
ｍは１ないし３の整数を示す〕で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉ）と略記）の創製に初めて成功し、さらにこの化合物（Ｉ）を含む式
【化２２】

〔式中、Ｑは水素原子、置換基を有していてもよい芳香族基または式 −Zc−Ar（式中、Ｚcは置換基を有していてもよく、かつ、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を介していてもよい２価の脂肪族炭化水素基、Ａrは前記と同意義を示す）で表される基、Ａa環は置換基を有していてもよい５ないし８員含窒素複素環またはそのベンゾローグ縮合環、およびその他の各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉa）と略記）が予想外にもナトリウムチャンネルに対する親和性や安定性などナトリウムチャンネル調節剤として優れた性質を有しており、医薬として十分満足できるものであることを見出し、これらの知見に基づいて、本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明は、
（１）化合物（Ｉ）、
（２）Ｒ¹およびＲ²がそれぞれ
（i）水素原子、
（ii）ハロゲン原子、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_7-11アラルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_6-10アリールオキシ、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、Ｃ_6-10アリール−カルボニル、Ｃ_1-6アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_6-10アリール−カルボニルオキシ、カルボキシル、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、アミジノ、イミノ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、３ないし６員の環状アミノ、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、メルカプト、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、スルファモイル、モノ−Ｃ_1-6アルキルスルファモイル、ジ−Ｃ_1-6アルキルスルファモイル、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_6-10アリールチオ、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル、Ｃ_6-10アリールスルフィニル、Ｃ_1-6アルキルスルホニルおよびＣ_6-10アリールスルホニルから選ばれる置換基を１ないし５個有していてもよいＣ_1-6アルキル、または
（iii）ホルミル、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、Ｃ_6-10アリール−カルボニル、Ｃ_6-10アリール−Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、Ｃ_6-10アリール−Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_1-6アルキルを１ないし３個有していてもよいＣ_6-10アリールスルホニルおよびＣ_6-10アリール−Ｃ_1-6アルキルスルホニルから選ばれるアシル；
Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵がそれぞれ
（i）ハロゲン原子、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_7-11アラルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_6-10アリールオキシ、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、Ｃ_6-10アリール−カルボニル、Ｃ_1-6アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_6-10アリール−カルボニルオキシ、カルボキシル、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、アミジノ、イミノ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、３ないし６員の環状アミノ、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、メルカプト、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、スルファモイル、モノ−Ｃ_1-6アルキルスルファモイル、ジ−Ｃ_1-6アルキルスルファモイル、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_6-10アリールチオ、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル、Ｃ_6-10アリールスルフィニル、Ｃ_1-6アルキルスルホニルおよびＣ_6-10アリールスルホニルから選ばれる置換基を１ないし５個有していてもよいＣ_1-6アルキル、または
（ii）ハロゲン原子、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_7-11アラルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_6-10アリールオキシ、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、Ｃ_6-10アリール−カルボニル、Ｃ_1-6アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_6-10アリール−カルボニルオキシ、カルボキシル、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、アミジノ、イミノ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、３ないし６員の環状アミノ、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、メルカプト、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、スルファモイル、モノ−Ｃ_1-6アルキルスルファモイル、ジ−Ｃ_1-6アルキルスルファモイル、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_6-10アリールチオ、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル、Ｃ_6-10アリールスルフィニル、Ｃ_1-6アルキルスルホニルおよびＣ_6-10アリールスルホニルから選ばれる置換基を１ないし５個有していてもよいＣ_1-6アルコキシ、
あるいはＲ⁴およびＲ⁵が隣接する２個の炭素原子と一緒になって、６員芳香族炭化水素環および５または６員シクロアルケンから選ばれる５または６員同素環を形成；
Ｒ⁶がＣ_1-6アルキル；
Ａrがハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_{1- 6}アルキル−カルボニル、カルボキシル、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、Ｃ_6-10アリール−カルバモイル、スルホ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_6-10アリールおよびＣ_6-10アリールオキシから選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよい（i）Ｃ_6-14アリールまたは（ii）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基；
Ａ環がハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、カルボキシル、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、Ｃ_6-10アリール−カルバモイル、スルホ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_6-10アリールおよびＣ_6-10アリールオキシから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい、炭素原子および窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含んでいてもよい５ないし８員含窒素複素環；
Ｘがハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_6-14アリール、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、Ｃ_6-10アリールオキシおよびオキソから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ_1-6アルキレン；
Ｙが（i）窒素原子または（ii）式： ＞Ｃ(Ｒ⁸)−
（式中、Ｒ⁸は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、カルボキシル、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、Ｃ_6-10アリール−カルバモイル、スルホ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_6-10アリールまたはＣ_6-10アリールオキシを示す）で表される基；
Ｒ⁷が▲１▼水素原子または
▲２▼ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、カルボキシル、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、Ｃ_6-10アリール−カルバモイル、スルホ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_6-10アリールおよびＣ_6-10アリールオキシから選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよい（i）Ｃ_6-14アリールまたは（ii）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員芳香族複素環基；
Ｒ¹⁰が（i）水素原子、
（ii）ハロゲン原子、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_7-11アラルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_6-10アリールオキシ、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、Ｃ_6-10アリール−カルボニル、Ｃ_1-6アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_6-10アリール−カルボニルオキシ、カルボキシル、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、アミジノ、イミノ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、３ないし６員の環状アミノ、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、メルカプト、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、スルファモイル、モノ−Ｃ_1-6アルキルスルファモイル、ジ−Ｃ_1-6アルキルスルファモイル、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_6-10アリールチオ、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル、Ｃ_6-10アリールスルフィニル、Ｃ_1-6アルキルスルホニルおよびＣ_6-10アリールスルホニルから選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_6-14アリールまたはＣ_7-16アラルキル、または
（iii）ホルミル、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、Ｃ_6-10アリール−カルボニル、Ｃ_6-10アリール−Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、Ｃ_1-10アリール−Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_1-6アルキルを１ないし３個有していてもよいＣ_6-10アリールスルホニルおよびＣ_6-10アリール−Ｃ_1-6アルキルスルホニルから選ばれるアシル；および
Ｚbがハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_6-14アリール、Ｃ_7-11アラルキル、Ｃ_6-10アリールオキシ、オキソ、ホルミル、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、Ｃ_6-10アリール−カルボニル、Ｃ_6-10アリール−Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、Ｃ_6-10アリール−Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_1-6アルキルを１ないし３個有していてもよいＣ_6-10アリールスルホニルおよびＣ_6-10アリール−Ｃ_1-6アルキルスルホニルから選ばれる置換基を１ないし５個それぞれ有していてもよい（i）Ｃ_1-8アルキレン、（ii）Ｃ_2-8アルケニレン、（iii）Ｃ_2-8アルキニレンまたは（iv）式： −(CH₂)p−Ｍ−(CH₂)q− 〔式中、ｐおよびｑはそれぞれ０ないし８の整数、かつｐ＋ｑは１ないし８の整数、ＭはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂またはＮＲ⁹（Ｒ⁹は水素原子、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_6-14アリール、Ｃ_7-11アラルキル、ホルミル、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、Ｃ_6-10アリール−カルボニル、Ｃ_6-10アリール−Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_1-6アルキルを１ないし３個有していてもよいＣ_6-10アリールスルホニルまたはＣ_6-10アリール−Ｃ_1-6アルキルスルホニルを示す）を示す〕で表される基である前記（１）記載の化合物、
（３）Ｚaが式：
【化２３】

（式中、Ｒ⁷は前記と同意義を示す）で表される基である前記（１）記載の化合物、
（４）Ｒ¹およびＲ²がそれぞれ水素原子である前記（１）記載の化合物、
（５）Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵がそれぞれＣ_1-6アルキルである前記（１）記載の化合物、
（６）Ｒ⁶がＣ_1-6アルキルである前記（１）記載の化合物、
（７）Ａrがハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキルおよびＣ_1-6アルコキシから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ_6-14アリールである前記（１）記載の化合物、
（８）Ａ環が置換基を有していてもよい６員含窒素複素環である前記（１）記載の化合物、
（９）Ｘがメチレンである前記（１）記載の化合物、
（１０）ＹがＣＨである前記（１）記載の化合物、
（１１）Ｚaが式：
【化２４】

（式中、各記号は前記と同意義を示す）で表される基である前記（１）記載の化合物、
（１２）Ｒ⁷が置換基を有していてもよいＣ_6-10アリールである前記（１）記載の化合物、
（１３）Ｒ¹⁰が水素原子である前記（１）記載の化合物、
（１４）Ｚbが結合手である前記（１）記載の化合物、
（１５）ｍが１である前記（１）記載の化合物、
（１６）Ｒ¹およびＲ²がそれぞれ水素原子；Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶がそれぞれＣ_1-6アルキル；Ａrがハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキルおよびＣ_1-6アルコキシから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいフェニル；Ａ環が６員含窒素複素環；Ｘがメチレン；ＹがＣＨまたはＮ；Ｚaが式：
【化２５】

（式中、Ｒ⁷'はハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキルおよびＣ_1-6アルコキシから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいフェニル、およびＲ¹⁰'は水素原子を示す）で表される基；Ｚbが結合手またはＣ_6-10アリールで置換されていてもよいＣ_1-6アルキレン；およびｍが１または２である前記（１）記載の化合物、
（１７）Ｒ¹およびＲ²がそれぞれ水素原子；Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶がそれぞれＣ_1-6アルキル；Ａrがメチレンジオキシで置換されていてもよいＣ_6-10アリール；Ａ環が６員含窒素複素環；Ｘがメチレン；ＹがＣＨまたはＮ；
【化２６】

（式中、Ｒ^7aは水素原子またはＣ_6-10アリールを示す）で表される基；Ｚbが結合手またはＣ_6-10アリールでそれぞれ置換されていてもよい（i）Ｃ_1-6アルキレンまたは（ii）Ｃ_2-6アルケニレン；およびｍが１である前記（１）記載の化合物、
（１８）Ｒ¹およびＲ²がそれぞれ水素原子；Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶がそれぞれＣ_1-6アルキル；Ａrがハロゲン原子、メチレンジオキシ、Ｃ_1-6アルキルおよびＣ_1-6アルコキシから選ばれる置換基１ないし３個を有していてもよいＣ_6-10アリール；Ａ環が６員含窒素複素環；Ｘがメチレン；ＹがＣＨまたはＮ；
【化２７】

（式中、Ｒ^7bは水素原子またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_6-10アリール、およびＲ^10aは水素原子またはＣ_7-11アラルキルを示す）で表される基；Ｚbが結合手またはＣ_6-10アリールでそれぞれ置換されていてもよい（i）Ｃ_1-6アルキレン、（ii）Ｃ_2-6アルケニレンまたは（iii）式：
−(CH₂)p'−Ｍ'−(CH₂)q'− （式中、p'および q'はそれぞれ０ないし５の整数、かつp'＋ q'は１ないし６の整数、Ｍ'はＯまたはＮＨを示す）で表される基；およびｍが１または２である前記（１）記載の化合物、
（１９）１−［（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−２−イル）メチル］−Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−ピペリジンアミン、
（−）−１−［（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−２−イル）メチル］−Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−ピペリジンアミン、
（＋）−１−［（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−２−イル）メチル］−Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−ピペリジンアミン、
１−［（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−７−イソプロピル−２，４，６−トリメチルベンゾフラン−２−イル）メチル］−Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−ピペリジンアミン、
（−）−１−［（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−７−イソプロピル−２，４，６−トリメチルベンゾフラン−２−イル）メチル］−Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−ピペリジンアミン、
（＋）−１−［（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−７−イソプロピル−２，４，６−トリメチルベンゾフラン−２−イル）メチル］−Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−ピペリジンアミンまたはそれらの塩である前記（１）記載の化合物、
（２０）（i）式：
【化２８】

〔式中、Ｌは脱離基、その他の各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩と式：
【化２９】

〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩とを反応させる、
（ii）式：
【化３０】

〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩を（a）アルキル化反応に付す、（b）アシル化反応に付す、または（c）アシル化反応に付し、次いで還元反応に付す、
（iii）式：
【化３１】

〔式中、ｎは１ないし４の整数、その他の各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩と式：
【化３２】

〔式中、Ｒ¹¹は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基、Ｚdは置換基を有していてもよく、かつ、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を介していてもよい２価の脂肪族炭化水素基、Ａrは前記と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩とを反応させる、
（iv）式：
【化３３】

〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩と式：
【化３４】

〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩とを反応させ、所望により、得られる化合物を還元反応に付す、または
（v）式：
【化３５】

〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩を（a）ニトロ化反応に付し、次いで還元反応に付す、または（b）ジアゾカップリング反応に付し、次いで還元反応に付すことを特徴とする前記（１）記載の化合物の製造法、
（２１）化合物（Ｉ）を含有してなる医薬組成物、
（２２）医薬組成物がナトリウムチャンネル調節剤である前記（２１）記載の組成物、
（２３）虚血性中枢神経障害、中枢損傷、神経変性疾患または脳浮腫の予防治療剤である前記（２２）記載の組成物、
（２４）化合物（Ｉa）を含有してなるナトリウムチャンネル調節剤、および
（２５）（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［（４−フェニル−１−ピペリジニル）メチル］−５−ベンゾフランアミン、
２，３−ジヒドロ−７−イソプロピル−２，４，６−トリメチル−２−［（４−フェニル−１−ピペリジニル）メチル］−５−ベンゾフランアミン、
（−）−２，３−ジヒドロ−７−イソプロピル−２，４，６−トリメチル−２−［（４−フェニル−１−ピペリジニル）メチル］−５−ベンゾフランアミン、
（＋）−２，３−ジヒドロ−７−イソプロピル−２，４，６−トリメチル−２−［（４−フェニル−１−ピペリジニル）メチル］−５−ベンゾフランアミン、
７−tert−ブチル−２，３−ジヒドロ−２，４，６−トリメチル−２−［（４−フェニル−１−ピペリジニル）メチル］−５−ベンゾフランアミン、
（−）−７−tert−ブチル−２，３−ジヒドロ−２，４，６−トリメチル−２−［（４−フェニル−１−ピペリジニル）メチル］−５−ベンゾフランアミン、
（＋）−７−tert−ブチル−２，３−ジヒドロ−２，４，６−トリメチル−２−［（４−フェニル−１−ピペリジニル）メチル］−５−ベンゾフランアミンまたはそれらの塩を含有してなる前記（２４）記載の調節剤などに関する。
【０００７】
上記式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴またはＲ⁵で示される「置換基を有していてもよい低級アルキル」の「低級アルキル」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのＣ_1-6アルキル基などが挙げられる。
【０００８】
該「低級アルキル」が有していてもよい「置換基」としては、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ_3-6シクロアルキルなど）、低級アルキニル（例えば、エチニル、1-プロピニル、プロパルギル等のＣ_2-6アルキニルなど）、低級アルケニル（例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニルなどのＣ_2-6アルケニルなど）、アリール（例えば、フェニル、ナフチルなどのＣ_6-10アリール等）、アラルキル（例えばベンジル、α-メチルベンジル、フェネチル等のＣ_7-11アラルキルなど）、低級アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ等のＣ_1-6アルコキシなど）、アリールオキシ（例えば、フェノキシ等のＣ_6-10アリールオキシなど）、低級アルカノイル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル等のＣ_1-6アルキル−カルボニルなど）、アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル、ナフトイル等のＣ_6-10アリール−カルボニル）、低級アルカノイルオキシ（例えば、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ等のＣ_1-6アルキル−カルボニルオキシなど）、アリールカルボニルオキシ（例えば、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ等のＣ_6-10アリール−カルボニルオキシなど）、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等のＣ_1-6アルコキシ−カルボニルなど）、カルバモイル、アミジノ、イミノ、アミノ、モノ−低級アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ等のモノ−Ｃ_1-6アルキルアミノなど）、ジ−低級アルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ等のジ−Ｃ_1-6アルキルアミノなど）、炭素原子と１個の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい３ないし６員の環状アミノ（例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリル、ビラゾリル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、ピリジル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル等の３ないし６員の環状アミノなど）、アルキレンジオキシ（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等のＣ_1-3アルキレンジオキシなど）、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、メルカプト、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、スルファモイル、モノアルキルスルファモイル（例えば、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、プロピルスルファモイル、イソプロピルスルファモイル、ブチルスルファモイル等のモノ−Ｃ_1-6アルキルスルファモイルなど）、ジアルキルスルファモイル（例えば、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、ジプロピルスルファモイル、ジブチルスルファモイル等のジ−Ｃ_1-6アルキルスルファモイルなど）、低級アルキルチオ（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ等のＣ_1-6アルキルチオなど）、アリールチオ（例えば、フェニルチオ、ナフチルチオ等のＣ_6-10アリールチオなど）、低級アルキルスルフィニル（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル等のＣ_1-6アルキルスルフィニルなど）、アリールスルフィニル（例えば、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニル等のＣ_6-10アリールスルフィニルなど）、低級アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル等のＣ_1-6アルキルスルホニルなど）、アリールスルホニル（例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等のＣ_6-10アリールスルホニルなど）などが挙げられる。
該「置換基を有していてもよい低級アルキル」の「低級アルキル」は、前記の置換基を、アルキル基の置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。
【０００９】
Ｒ¹またはＲ²で示される「アシル」としては、例えばカルボン酸またはスルホン酸から誘導されるアシルなどが挙げられる。好ましくは、ホルミル、低級アルキルカルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなどのＣ_1-6アルキル−カルボニル）、アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル、ナフトイルなどのＣ_6-10アリール−カルボニル）、アラルキルカルボニル（例えば、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル、ナフチルメチルカルボニルなどのＣ_6-10アリール−Ｃ_1-6アルキル−カルボニル）、低級アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等のＣ_1-6アルコキシ−カルボニルなど）、アラルキルオキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル等のＣ_6-10アリール−Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル）、低級アルキルスルホニル（例えば、メシル、エチルスルホニル、プロピルスルホニルなどのＣ_1-6アルキルスルホニル）、Ｃ_1-6アルキルを有していてもよいＣ_6-10アリールスルホニル（例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル、トシルなど）、アラルキルスルホニル（例えば、ベンジルスルホニル、フェネチルスルホニル、ナフチルメチルスルホニルなどのＣ_6-10アリール−Ｃ_1-6アルキルスルホニル）などが挙げられる。
Ｒ¹およびＲ²は、好ましくは水素原子、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキル−カルボニルである。さらに好ましくは、水素原子、Ｃ_1-6アルキルである。特に好ましくは水素原子である。
【００１０】
Ｒ³、Ｒ⁴またはＲ⁵で示される「置換基を有していてもよい低級アルコキシ」の「低級アルコキシ」としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどのＣ_1-6アルコキシなどが挙げられる。該「低級アルコキシ」が有していてもよい置換基としては、例えば前記「低級アルキル」が有していてもよい置換基と同様のものが同様の個数用いられる。
Ｒ⁴およびＲ⁵が隣接する２個の炭素原子と一緒になって形成する「５または６員同素環」としては、例えば６員芳香族炭化水素環（例えば、ベンゼン環など）、５または６員シクロアルケン（例えば、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキセンなど）などが挙げられる。
Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、好ましくはＣ_1-6アルキルである。Ｒ³およびＲ⁴はさらに好ましくはメチルである。
【００１１】
Ｒ⁶で示される「低級アルキル」としては、前記Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴またはＲ⁵で示される「置換基を有していてもよい低級アルキル」の「低級アルキル」と同様のものが挙げられる。
Ｒ⁶は、好ましくはＣ_1-6アルキルである。さらに好ましくはメチルである。
Ａrで示される「置換基を有していてもよい芳香族基」の「芳香族基」としては、例えば芳香族炭化水素基、芳香族複素環基などが挙げられる。
該「芳香族炭化水素基」としては、例えば炭素数６ないし１４個の単環式あるいは縮合多環式芳香族炭化水素基などが挙げられる。その具体例としてはフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アンスリルなどのＣ_6-14アリールなどが挙げられる。このうちフェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどのＣ_6-10アリールが好ましい。特に好ましくは、フェニルである。
該「芳香族複素環基」としては、例えば炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１個以上（例えば１〜４個）を含む５ないし１０員の単環またはその縮合芳香族複素環基などが挙げられる。具体的には、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト〔２，３−ｂ〕チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、イソキノリン、キノリン、カルバゾール、イソチアゾール、イソオキサゾールなどの芳香族複素環、あるいはこれらの環（好ましくは５または６員の単環）が１個あるいは複数個（好ましくは１または２個、さらに好ましくは１個）の芳香環（例、ベンゼン環、ピリジン環等）と縮合して形成された環から任意の水素原子を除いてできる１価基などが挙げられる。「芳香族複素環基」の好ましい例としては、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ベンゾオキサゾリル、２−ベンズイミダゾリル、２−ピリドチアゾリルなどが挙げられる。さらに好ましくは、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、２−インドリル、３−インドリルなどである。
【００１２】
Ａrで示される「置換基を有していてもよい芳香族基」の「置換基」としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど）、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノなど）、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノなど）、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニルなど）、カルボキシル、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルなど）、カルバモイル、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなど）、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイルなど）、Ｃ_6-10アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイルなど）、スルホ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニルなど）、Ｃ_6-10アリール（例、フェニル、ナフチルなど）、Ｃ_6-10アリールオキシ（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシなど）などが挙げられる。置換基がＣ_1-3アルキレンジオキシである場合は、隣接する２個の炭素原子とともに環を形成することが望ましい。
【００１３】
上記「ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル」としては、例えば１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよいＣ_1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）などが挙げられ、具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシルなどが挙げられる。
上記「ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ」としては、例えば１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよいＣ_1-6アルコキシなどが挙げられ、具体例としては、例えばメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられる。
【００１４】
上記「ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ」としては、例えば１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよいＣ_1-6アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオなど）などがあげられ、具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４,４,４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオなどが挙げられる。
該「置換基を有していてもよい芳香族基」の「芳香族基」は、例えば上記の置換基をその環上の置換可能な位置に、１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は同一または異なっていてもよい。Ａrは、好ましくは、置換基をそれぞれ有していてもよいＣ_6-14アリール（好ましくはフェニル）、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−インドリルまたは３−インドリル、さらに好ましくは置換基を有していてもよいＣ_6-10アリールである。該「置換基」として、好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルコキシおよびＣ_1-6アルキルである。Ａrは、さらに好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルコキシおよびＣ_1-6アルキルから選ばれる置換基１ないし３個を有していてもよいＣ_6-14アリール（好ましくはフェニル）である。
【００１５】
Ａ環で示される「置換基を有していてもよい５ないし８員含窒素複素環」の「５ないし８員含窒素複素環」としては、例えば炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含む５ないし８員の飽和または不飽和の複素環などが挙げられる。具体例としては、ピペリジン、ピペラジン、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン、ピロリジン、１Ｈ−アゼピン、１Ｈ−２，３−ジヒドロアゼピン、１Ｈ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピン、１Ｈ−２，３，６，７−テトラヒドロアゼピン、１Ｈ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゼピン、１Ｈ−１，４−ジアゼピン、１Ｈ−２，３−ジヒドロ−１，４−ジアゼピン、１Ｈ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ジアゼピン、１Ｈ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１，４−ジアゼピン、１Ｈ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピン、１，２−ジヒドロアゾシン、２，３，４，５−テトラヒドロアゾシン、１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゾシン、１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロアゾシン、１，２−ジヒドロ−１，５−ジアゾシン、１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−ジアゾシン、１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−１，５−ジアゾシンなどが挙げられる。このうち好ましくは６員含窒素複素環である。さらに好ましくはピペリジン、ピペラジンなどである。
該「５ないし８員含窒素複素環」が有していてもよい「置換基」としては、前記Ａrで示される「置換基を有していてもよい芳香族基」が有していてもよい置換基と同様のものが１〜３個用いられる。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
Ａ環は、好ましくは置換基を有していてもよい６員含窒素複素環、さらに好ましくはピペリジンまたはピペラジンである。
【００１６】
Ｘで示される「置換基を有していてもよい低級アルキレン」の「低級アルキレン」としては、例えば炭素数１ないし６のアルカンから水素原子を２個除いた２価の基等を示す。該「低級アルキレン」としては、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ブチレン、ペンチレンなどの直鎖状Ｃ_1-6アルキレンなどがあげられる。好ましくはメチレンまたはエチレンである。さらに好ましくはメチレンである。
該「置換基を有していてもよい低級アルキレン」の「低級アルキレン」が有していてもよい「置換基」としては、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなど）、Ｃ_3-6シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルなど）、Ｃ_2-6アルケニル（例えば、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−ブテニルなど）、Ｃ_2-6アルキニル（例えば、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニルなど）、Ｃ_6-14アリール（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリルなど）、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなど）、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノなど）、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノなど）、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ_6-10アリールオキシ（例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシなど）、オキソなどが挙げられる。
該「置換基を有していてもよい低級アルキレン」の「低級アルキレン」は、前記の置換基を、低級アルキレンの置換可能な位置に１ないし３個、好ましくは１ないし２個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。
Ｘは好ましくはメチレンである。
【００１７】
Ｙが炭素原子を示す場合、例えば式： ＞Ｃ(Ｒ⁸)− で表される基が挙げられる。該式中、Ｒ⁸としては、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノなど）、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノなど）、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニルなど）、カルボキシル、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルなど）、カルバモイル、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなど）、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイルなど）、Ｃ_6-10アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイルなど）、スルホ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニルなど）、Ｃ_6-10アリール（例、フェニル、ナフチルなど）、Ｃ_6-10アリールオキシ（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシなど）などが挙げられる。
Ｒ⁸は、好ましくは、水素原子、シアノ、Ｃ_1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなど）、Ｃ_1-6アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなど）、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキル−カルボニルなどである。
【化３６】

Ｙは、好ましくは ＣＨ または Ｎ である。さらに好ましくは ＣＨ である。Ｒ⁷で示される「置換基を有していてもよい芳香族基」としては、前記Ａrで示される「置換基を有していてもよい芳香族基」と同様のものが挙げられる。
Ｒ⁷は好ましくは、水素原子または置換基を有していてもよいＣ_6-10アリールである。さらに好ましくは、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_6-10アリール（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなど、好ましくはフェニル）である。
【００１８】
Ｒ¹⁰で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」は、炭化水素化合物から水素原子を１個取り除いた基を示し、例えば、鎖状または環状炭化水素基（例、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキルなど）などが挙げられる。このうち、以下のような炭素数１ないし１６個の鎖状または環状炭化水素基などが好ましい。
（i）Ｃ_1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）、
（ii）Ｃ_2-6アルケニル（例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、sec-ブテニルなど）、
（iii）Ｃ_2-6アルキニル（例えば、エチニル、プロパルギル、ブチニル、１−ヘキシニルなど）、
（iv）Ｃ_3-6シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）、
（v）Ｃ_6-14アリール（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−アンスリルなど）、好ましくはフェニル、
（vi）Ｃ_7-16アラルキル（例えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２,２−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチルなど）、好ましくはベンジル。
該「置換基を有していてもよい炭化水素基」が有していてもよい「置換基」としては、前記Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴またはＲ⁵で示される「置換基を有していてもよい低級アルキル」が有していてもよい置換基と同様のものが１ないし５個、好ましくは、１ないし３個用いられる。
Ｒ¹⁰で示される「アシル」としては、前記Ｒ¹またはＲ²で示される「アシル」と同様のものが挙げられる。
Ｒ¹⁰は好ましくは、水素原子またはＣ_7-11アラルキルである。さらに好ましくは水素原子である。
Ｚaは好ましくは、式：
【化３７】

（式中、各記号は前記と同意義を示す）で表される基である。さらに好ましくは、式：
【化３８】

（式中、Ｒ⁷は前記と同意義を示す）で表される基である。
【００１９】
Ｚbで示される「置換基を有していてもよく、かつ、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を介していてもよい２価の脂肪族炭化水素基」の「酸素原子、窒素原子または硫黄原子を介していてもよい２価の脂肪族炭化水素基」としては、例えば，（i）メチレンまたは（ii）飽和または不飽和の脂肪族炭化水素の異なった２個の炭素原子に結合する水素原子を１個ずつ取り除いてでき、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を炭素原子間または末端のいずれの位置に１ないし２個、好ましくは１個含んでいてもよい２価の基を示す。このうち炭素数が１ないし８個のものが好ましい。
具体的な例としては、
（i）Ｃ_1-8アルキレン（例、−CH₂−，−(CH₂)₂−，−(CH₂)₃−，−(CH₂)₄−，
−(CH₂)₅−，−(CH₂)₆−，−(CH₂)₇−，−(CH₂)₈− など）
（ii）Ｃ_2-8アルケニレン（例、−CH＝CH−，−CH₂−CH＝CH−，
−CH₂−CH＝CH−CH₂−，−CH₂−CH₂−CH＝CH−，
−CH＝CH−CH₂−CH₂−CH₂−，−CH₂−CH₂−CH₂−CH₂−CH＝CH− など）
【化３９】

（iv）式： −(CH₂)p−Ｍ−(CH₂)q− （式中、ｐおよびｑはそれぞれ０ないし８の整数、かつｐ＋ｑは１ないし８の整数、ＭはＯ、ＮＲ⁹、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ₂を示す）で表される基などが挙げられる。式中のＲ⁹は、水素原子、Ｃ_1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなど）、Ｃ_3-6シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルなど）、Ｃ_6-14アリール（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリルなど）、Ｃ_7-11アラルキル（例えば、ベンジル、フェネチルなど）またはアシルを示す。該「アシル」としては、前記Ｒ¹またはＲ²で示される「アシル」と同様のものが挙げられる。
Ｍは、好ましくはＯ、ＮＲ⁹である。このうちＲ⁹は水素原子が好ましい。
ｐおよびｑは、それぞれ０ないし５の整数が好ましい。さらに好ましくは０ないし４の整数である。
【００２０】
該「酸素原子、窒素原子または硫黄原子を介していてもよい２価の脂肪族炭化水素基」が有していてもよい「置換基」としては、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノなど）、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノなど）、Ｃ_6-14アリール（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリルなど）、Ｃ_7-11アラルキル（例えば、ベンジル、フェネチルなど）、Ｃ_6-10アリールオキシ（例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシなど）、オキソ、アシルなどが挙げられる。上記「ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル」、「ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ」および「ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ」としては、前記Ａrで示される芳香族基の置換基について詳述したものと同様のものが挙げられる。上記「アシル」としては、前記Ｒ¹またはＲ²で示される「アシル」と同様のものが挙げられる。
該置換基は置換可能な位置に１〜５個置換されていてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
Ｚbは好ましくは、結合手またはＣ_1-8アルキレンである。さらに好ましくは結合手である。
【００２１】
Ｑで示される「置換基を有していてもよい芳香族基」としては、前記Ａrで示される「置換基を有していてもよい芳香族基」と同様のものが挙げられる。
Ｚcで示される「置換基を有していてもよく、かつ、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を介していてもよい２価の脂肪族炭化水素基」としては、前記Ｚbで示される「置換基を有していてもよく、かつ、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を介していてもよい２価の脂肪族炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
Ｑは好ましくは、置換基を有していてもよい芳香族基である。
Ａa環で示される「置換基を有していてもよい５ないし８員含窒素複素環またはそのベンゾローグ縮合環」の「置換基を有していてもよい５ないし８員含窒素複素環」としては、前記Ａ環で示される「置換基を有していてもよい５ないし８員含窒素複素環」が挙げられ、「置換基を有していてもよい５ないし８員含窒素複素環のベンゾローグ縮合環」としては、前記Ａ環で示される「置換基を有していてもよい５ないし８員含窒素複素環」が、置換基を有していてもよいベンゼン環１個と縮合可能な位置で縮合した縮合環が挙げられる。該「置換基を有していてもよいベンゼン環」の「置換基」としては、前記Ａrで示される「置換基を有していてもよい芳香族基」が有していてもよい置換基と同様のものが、１ないし４個用いられる。
Ａa環は好ましくは、６員含窒素複素環である。さらに好ましくはピペリジンである。
【００２２】
式（Ｉ）中、好ましくは、Ｒ¹およびＲ²がそれぞれ水素原子；
Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶がそれぞれＣ_1-6アルキル；
Ａrがハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキルおよびＣ_1-6アルコキシから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいフェニル；
Ａ環が６員含窒素複素環；
Ｘがメチレン；
ＹがＣＨまたはＮ；
Ｚaが式：
【化４０】

（式中、Ｒ⁷'はハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキルおよびＣ_1-6アルコキシから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいフェニル、およびＲ¹⁰'は水素原子を示す）で表される基；
Ｚbが結合手またはＣ_6-10アリールで置換されていてもよいＣ_1-6アルキレン；およびｍが１または２である化合物である。
また、式（Ｉ）中、Ｒ¹およびＲ²がそれぞれ水素原子；
Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶がそれぞれＣ_1-6アルキル；
Ａrが、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、カルボキシル、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、モノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル、Ｃ_6-10アリール−カルバモイル、スルホ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_6-10アリールおよびＣ_6-10アリールオキシから選ばれる置換基１ないし３個を有していてもよい（i）Ｃ_6-10アリール、（ii）２−ピリジル、（iii）３−ピリジル、（iv）４−ピリジル、（v）２−インドリルまたは（vi）３−インドリル；
【００２３】
Ａ環が６員含窒素複素環基；
Ｘがメチレン；
ＹがＣＨまたはＮ；
【化４１】

Ｒ^7bが水素原子またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_6-10アリール；
Ｒ^10aは水素原子またはＣ_7-11アラルキル；
Ｚbが結合手またはＣ_6-10アリールでそれぞれ置換されていてもよい（i）Ｃ_1-6アルキレン、（ii）Ｃ_2-6アルケニレンまたは（iii）式：
−(CH₂)p'−Ｍ'−(CH₂)q'− （式中、p'および q'はそれぞれ０ないし５の整数、かつp'＋ q'は１ないし６の整数、Ｍ'はＯまたはＮＨを示す）で表される基；およびｍが１または２である化合物またはその塩が好ましい。中でも、Ｒ^10aは水素原子、Ｚbが結合手およびｍが１である化合物またはその塩が好ましい。
また、 式（Ｉ）中、Ｒ¹およびＲ²がそれぞれ水素原子；Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶がそれぞれＣ_1-6アルキル；Ａrがメチレンジオキシで置換されていてもよいＣ_6-10アリール；Ａ環が６員含窒素複素環基；Ｘがメチレン；ＹがＣＨまたはＮ；
【化４２】

Ｒ^7aが水素原子またはＣ_6-10アリール；Ｚbが（i）結合手または（ii）それぞれＣ_6-10アリールで置換されていてもよいＣ_1-6アルキレンまたはＣ_2-6アルケニレン；およびｍが１である化合物またはその塩が好ましい。
あるいは、Ｒ¹およびＲ²がそれぞれ水素原子；Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶がそれぞれＣ_1-6アルキル；Ａrがハロゲン原子、メチレンジオキシ、Ｃ_1-6アルキルおよびＣ_1-6アルコキシから選ばれる置換基１ないし３個を有していてもよいＣ_6-10アリール；Ａ環が６員含窒素複素環；Ｘがメチレン；ＹがＣＨまたはＮ；
【化４３】

で表される基；Ｒ^7bが水素原子またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_6-10アリール；Ｒ^10aは水素原子またはＣ_7-11アラルキル；Ｚbが結合手またはＣ_6-10アリールでそれぞれ置換されていてもよい（i）Ｃ_1-6アルキレン、（ii）Ｃ_2-6アルケニレンまたは（iii）式： −(CH₂)p'−Ｍ'−(CH₂)q'− （式中、p'および q'はそれぞれ０ないし５の整数、かつp'＋ q'は１ないし６の整数、Ｍ'はＯまたはＮＨを示す）で表される基；およびｍが１または２である化合物またはその塩も好ましい。
【００２４】
本発明の化合物（Ｉ）の好ましい具体例として、２−[（４−ベンジル−１−ピペリジニル）メチル］−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミン、
１−［（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−２−イル）メチル］−Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−ピペリジンアミン、
（−）−１−［（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−２−イル）メチル］−Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−ピペリジンアミン、
（＋）−１−［（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−２−イル）メチル］−Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−ピペリジンアミン、
１−［（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−７−イソプロピル−２，４，６−トリメチルベンゾフラン−２−イル）メチル］−Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−ピペリジンアミン、
（−）−１−［（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−７−イソプロピル−２，４，６−トリメチルベンゾフラン−２−イル）メチル］−Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−ピペリジンアミン、
（＋）−１−［（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−７−イソプロピル−２，４，６−トリメチルベンゾフラン−２−イル）メチル］−Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−ピペリジンアミン、
１−［（５−アミノ−７−tert−ブチル−２，３−ジヒドロ−２，４，６−トリメチルベンゾフラン−２−イル）メチル］−Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−ピペリジンアミン、
（−）−１−［（５−アミノ−７−tert−ブチル−２，３−ジヒドロ−２，４，６−トリメチルベンゾフラン−２−イル）メチル］−Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−ピペリジンアミン、
（＋）−１−［（５−アミノ−７−tert−ブチル−２，３−ジヒドロ−２，４，６−トリメチルベンゾフラン−２−イル）メチル］−Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−ピペリジンアミン２−［［４−（ジフェニルメトキシ）−１−ピペリジニル］メチル］−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミン、
１−［（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−２−イル）メチル］−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−４−ピペリジンエチルアミン
２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［［４−（２−フェニルエチル）−１−ピペラジニル］メチル］−５−ベンゾフランアミンおよびそれらの塩が挙げられる。
【００２５】
このうちさらに好ましくは、１−［（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−２−イル）メチル］−Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−ピペリジンアミン、
（−）−１−［（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−２−イル）メチル］−Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−ピペリジンアミン、
（＋）−１−［（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−２−イル）メチル］−Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−ピペリジンアミン、
１−［（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−７−イソプロピル−２，４，６−トリメチルベンゾフラン−２−イル）メチル］−Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−ピペリジンアミン、
（−）−１−［（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−７−イソプロピル−２，４，６−トリメチルベンゾフラン−２−イル）メチル］−Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−ピペリジンアミン、
（＋）−１−［（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−７−イソプロピル−２，４，６−トリメチルベンゾフラン−２−イル）メチル］−Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−ピペリジンアミンまたはそれらの塩である。
式（Ｉa）中、Ｒ¹およびＲ²がそれぞれ水素原子、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルキル−カルボニル；Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶がそれぞれＣ_1-6アルキル；Ａa環がベンゼン環と縮合していてもよい６または７員含窒素複素環基；Ｘがメチレン；Ｙが（i）式： ＞Ｃ(Ｒ^8a)− （式中、Ｒ^8aは水素原子またはヒドロキシを示す）で表される基または（ii）Ｎ；Ｑが（i）水素原子、（ii）それぞれハロゲンまたはＣ_1-6アルコキシで置換されていてもよいＣ_6-10アリールまたは６員含窒素芳香族基または（iii）式 −Ｚc'−Ａr' （式中、Ｚc'はそれぞれＣ_6-10アリールまたはオキソで置換されていてもよく、かつ、酸素原子を介していてもよいＣ_1-6アルキレンまたはＣ_2-6アルケニレン、およびＡr'はＣ_6-10アリールを示す）で表される基；およびｍが１である化合物またはその塩が好ましい。
【００２６】
化合物（Ｉa）の好ましい具体例として、（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［（４−フェニル−１−ピペリジニル）メチル］−５−ベンゾフランアミン、
２，３−ジヒドロ−７−イソプロピル−２，４，６−トリメチル−２−［（４−フェニル−１−ピペリジニル）メチル］−５−ベンゾフランアミン、
（−）−２，３−ジヒドロ−７−イソプロピル−２，４，６−トリメチル−２−［（４−フェニル−１−ピペリジニル）メチル］−５−ベンゾフランアミン、
（＋）−２，３−ジヒドロ−７−イソプロピル−２，４，６−トリメチル−２−［（４−フェニル−１−ピペリジニル）メチル］−５−ベンゾフランアミン、
７−tert−ブチル−２，３−ジヒドロ−２，４，６−トリメチル−２−［（４−フェニル−１−ピペリジニル）メチル］−５−ベンゾフランアミン、
（−）−７−tert−ブチル−２，３−ジヒドロ−２，４，６−トリメチル−２−［（４−フェニル−１−ピペリジニル）メチル］−５−ベンゾフランアミン、
（＋）−７−tert−ブチル−２，３−ジヒドロ−２，４，６−トリメチル−２−［（４−フェニル−１−ピペリジニル）メチル］−５−ベンゾフランアミンおよびそれらの塩が挙げられる。
このうちさらに好ましくは、（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［（４−フェニル−１−ピペリジニル）メチル］−５−ベンゾフランアミンおよびその塩が挙げられる。
化合物（Ｉ）および化合物（Ｉa）は、立体異性体が存在するが、この異性体が単独の場合およびそれらの混合物の場合も本発明に含まれる。
【００２７】
本発明の化合物（Ｉ）または化合物（Ｉa）の塩としては、例えば薬理学的に許容される塩などが用いられる。例えば、無機塩基との塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、またはアルミニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩があげられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
中でも薬学的に許容可能な塩が好ましく、その例としては、化合物（Ｉ）または化合物（Ｉa）内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など無機酸との塩、例えば酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、 酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸との塩があげられ、酸性官能基を有する場合には、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩などが挙げられる。
【００２８】
本発明の化合物（I）の製造法について以下に述べる。
本発明の化合物（I）は、自体公知の方法またはこれに準じた方法、あるいは例えば以下の反応式で示される方法等により得られる。化合物（Ｉa）は、自体公知の方法（特開平５−１４０１４２号、ＥＰ−Ａ−４８３７７２、特開平６−４１１２３号、ＵＳＰ ５,５５２,５５２に記載の方法等）またはこれに準じた方法、あるいは例えば以下の反応式で示される方法等により得られる。
以下にその反応式の略図を示すが、略図中の化合物の各記号は前記と同意義を示す。反応式中の化合物（II）ないし（XXVIII）は塩を形成している場合も含み、この様な塩としては、例えば化合物（I）の塩と同様のものなどが用いられる。
【化４４】

【００２９】
化合物（II）は自体公知の方法、例えば特開平５−１４０１４２号またはジャーナル オブ ジ アメリカン オイル ケミスツ ソサイエティー（J. Am. Oil Chem. Soc.)、 51巻、 200-203、 1974 などに記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（V）は自体公知の方法、例えば特開平５−１４０１４２号などに記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（VII）は市販されている場合には市販品をそのまま用いることもでき、また自体公知の方法、例えばユーロピアン ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（Eur. J. Med. Chem.)、 15巻、 363-370頁、 1980年、特開昭６２−８７５８５号、特開平２−４９７２６号などに記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（III）（式中、Ｌは脱離基を示す）は化合物（II）のカルボキシル基をそのまま還元あるいはエステル化の後還元することによりアルコール体とし、 続いてスルホン酸エステル化あるいはハロゲン化することにより製造される。
Ｌで示される「脱離基」としては、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-5アルキルスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシなど）、アリールスルホニルオキシ（例えば、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシなどの置換されていてもよいベンゼンスルホニルオキシなど）などが挙げられる。
【００３０】
カルボキシル基の還元に使用される還元剤としては、例えば水素化アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウムなどの金属水素化物類、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウムなどの金属水素錯化合物類、 ボランテトラヒドロフラン錯体、ボランジメチルスルフィド錯体などのボラン錯体類、テキシルボラン、ジシアミルボランなどのアルキルボラン類、ジボランなどが用いられる。 還元剤の使用量は、例えば金属水素化物類の場合、化合物（II）１モルに対して約０.５ないし１０モル、好ましくは約０.５ないし３.０モル、金属水素錯化合物類の場合、化合物（II）１モルに対して約０.５ないし１０モル、好ましくは約０.５ないし５.０モル、ボラン錯体類、アルキルボラン類またはジボランの場合、化合物（II）１モルに対して約１.０ないし１０.０モル、好ましくは１.０ないし５.０モルである。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ギ酸、酢酸などの有機酸類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常１時間ないし１００時間、好ましくは１時間ないし５０時間である。反応温度は通常０ないし１２０℃、好ましくは２０ないし８０℃である。生成物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
【００３１】
化合物（II）を有機化学で用いられる常法に従ってエステル化し、得られた化合物を還元に付す場合に使用される還元剤としては、例えば水素化アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウムなどの金属水素化物類、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウムなどの金属水素錯化合物類、 ボランテトラヒドロフラン錯体、ボランジメチルスルフィド錯体などのボラン錯体類、テキシルボラン、ジシアミルボランなどのアルキルボラン類、ジボラン、または例えばラネーニッケル、ラネーコバルト等の水素添加触媒等が用いられる。還元剤の使用量は、例えば金属水素化物類の場合、化合物（II）のエステル体１モルに対して約１.０ないし１０モル、好ましくは約１.０ないし３.０モル、金属水素錯化合物類の場合、化合物（II）のエステル体１モルに対して約１.０ないし１０モル、好ましくは約１.０ないし３.０モル、ボラン錯体類、アルキルボラン類またはジボランの場合、化合物（II）のエステル体１モルに対して約１.０ないし５.０モル、水素添加の場合、水素添加触媒を化合物（II）のエステル体に対して約１０ないし１０００重量％、好ましくは約８０ないし３００重量％である。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ギ酸、酢酸などの有機酸類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は用いる触媒の活性および量によって異なるが、通常１時間ないし１００時間、好ましくは１時間ないし５０時間である。反応温度は通常０ないし１２０℃、好ましくは２０ないし８０℃である。水素添加触媒を用いた場合、水素の圧力は通常１ないし１００気圧である。生成物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
【００３２】
得られたアルコール体をスルホン酸エステルに変換するためには、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリドなどのスルホン化剤が、必要に応じて塩基と共に用いられる。アルコール体１モルに対しスルホン化剤を約１.０ないし５.０モル、好ましくは約１.０ないし２.０モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、ピリジン、ルチジン、キノリンなどの含窒素芳香族炭化水素類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。所望により用いられる塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジンなどが挙げられる。反応温度は約−２０ないし１５０℃、好ましくは０ないし１００℃である。反応時間は通常５分ないし２４時間、好ましくは１０分ないし５時間である。
ハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、臭化チオニルなどのハロゲン化チオニル類、塩化ホスホリル、臭化ホスホリルなどのハロゲン化ホスホリル類、五塩化リン、三塩化リン、五臭化リン、三臭化リンなどのハロゲン化リン類、オキサリルクロリドなどのオキサリルハライド類、ホスゲンなどが挙げられる。アルコール体１モルに対してハロゲン化剤を約１.０ないし３０モル、好ましくは約１.０ないし１０モル用いる。本反応は無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常１０分ないし１２時間、好ましくは１０分ないし５時間である。反応温度は通常−１０ないし２００℃、好ましくは−１０ないし１２０℃である。生成物（III）は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
【００３３】
化合物（IV）は化合物（III）をニトロ化することにより製造される。ニトロ化剤としては、 例えば混酸、 硝酸アセチル、 発煙硝酸、 ニトロニウムテトラフルオロボレート（NO₂ ⁺BF₄ ^-）、 ニトロニウムトリフルオロメタンスルホナート（NO₂ ⁺CF₃SO₃ ^-）などが挙げられる。 化合物（III）１モルに対してニトロ化剤を約１.０ないし５０モル、好ましくは約１.０ないし１０モル用いる。本反応は無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば酢酸などの有機酸、無水酢酸などの酸無水物、硫酸、硝酸などの鉱酸類、シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常１０分ないし１２時間、好ましくは１０分ないし５時間である。反応温度は通常−１０ないし２００℃、好ましくは−１０ないし１２０℃である。生成物（IV）は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
【００３４】
化合物（VI）は化合物（IV）を還元し、 所望によりアルキル化、 アシル化を行うことにより製造される。還元に使用される還元剤としては、例えば水素化アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウムなどの金属水素化物類、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウムなどの金属水素錯化合物類、 ボランテトラヒドロフラン錯体、ボランジメチルスルフィド錯体などのボラン錯体類、テキシルボラン、ジシアミルボランなどのアルキルボラン類、ジボラン、または亜鉛、アルミニウム、錫、鉄などの金属類、ナトリウム、リチウムなどのアルカリ金属／液体アンモニア（バーチ還元）などが挙げられる。 また水素添加触媒として例えばパラジウム炭素、酸化白金、ラネーニッケル、ラネーコバルト等の触媒等が用いられる。還元剤の使用量は、例えば金属水素化物類の場合、化合物（IV）１モルに対して約１.０ないし１０モル、好ましくは約１.０ないし３.０モル、金属水素錯化合物類の場合、化合物（IV）１モルに対して約１.０ないし１０モル、好ましくは約１.０ないし３.０モル、ボラン錯体類、アルキルボラン類またはジボランの場合、化合物（IV）１モルに対して約１.０ないし５.０モル、金属類の場合約１.０ないし２０当量、好ましくは約１ないし５当量、アルカリ金属を用いる場合約１ないし２０当量、好ましくは約１ないし５当量、水素添加の場合、パラジウム炭素、酸化白金、ラネーニッケル、ラネーコバルト等の触媒を化合物（IV）に対して約５ないし１０００重量％、好ましくは約１０ないし３００重量％である。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ギ酸、酢酸などの有機酸類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。ラネーニッケルやラネーコバルト触媒を用いる際には副反応を抑えるために、さらにアンモニア等のアミン類を添加してもよい。反応時間は用いる還元剤の種類や量あるいは触媒の活性および量によって異なるが、通常１時間ないし１００時間、好ましくは１時間ないし５０時間である。反応温度は通常０ないし１２０℃、好ましくは２０ないし８０℃である。水素添加触媒を用いた場合、水素の圧力は通常１ないし１００気圧である。生成物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
【００３５】
得られたアミン体は、必要に応じアルキル化反応に付す。
化合物（VI）（式中、Ｒ¹およびＲ²の少なくとも一方が水素原子を示す）と対応するアルキル化剤（例えば、対応するアルキルハライド、アルコールのスルホン酸エステルなど）とを、所望により塩基の存在下で反応させる。化合物（VI）１モルに対しアルキル化剤を約１.０ないし５.０モル、好ましくは約１.０ないし２.０モル用いる。塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基類、ピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第３級アミン類、水素化ナトリウム,、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三ブトキシドなどの金属アルコキシド類などが挙げられる。化合物（VI）１モルに対し塩基を約１.０ないし５.０モル、好ましくは約１.０ないし２.０モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常３０分ないし４８時間、好ましくは１時間ないし２４時間である。反応温度は通常−２０ないし２００℃、好ましくは０ないし１５０℃である。
【００３６】
また、得られたアミン体は、必要に応じアシル化反応に付す。
化合物（VI）（式中、Ｒ¹およびＲ²の少なくとも一方が水素原子を示す）とアシル化剤とを、所望により塩基または酸の存在下反応させる。アシル化剤としては、例えば、対応するカルボン酸またはその反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸無水物、エステルなど）などが挙げられる。化合物（VI）１モルに対しアシル化剤を約１.０ないし５.０モル、好ましくは約１.０ないし２.０モル用いる。本反応は無溶媒または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、ピリジン、ルチジン、キノリンなどの含窒素芳香族炭化水素類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。所望により用いられる塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジンなどが挙げられる。所望により用いられる酸としては、例えばメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等が挙げられる。反応温度は約−２０ないし１５０℃、好ましくは０ないし１００℃である。反応時間は通常５分ないし２４時間、好ましくは１０分ないし５時間である。生成物（VI）は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
上記のアルキル化反応およびアシル化反応は、所望により、それぞれを組み合わせ、あるいは繰り返し行ってもよい。
【００３７】
また化合物（VI）は、化合物（V）とハロゲン化剤とを反応させる事によっても製造できる。該反応は所望により、塩基もしくは塩基性塩、またはラジカル開始剤などの存在下、あるいは光照射下に行う。ハロゲン化剤として、臭素、塩素、ヨウ素、一塩化ヨウ素などのハロゲン類、Ｎ−ブロモコハク酸イミドなどのイミド類、ジクロロヨウ素酸ベンジルトリメチルアンモニウム、三臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、臭化テトラメチルアンモニウム臭素付加体、過臭化臭化ピリジニウム、ジオキサンジブロミドなどのハロゲン付加物などが挙げられる。化合物（V）１モルに対しハロゲン化剤を約１．０ないし５．０モル、好ましくは約１．０ないし２．０モル用いる。本反応は無溶媒または反応に不活性な溶媒を用いて行なうのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、酢酸、プロピオン酸などの有機酸類、ニトロメタンなどのニトロアルカン類、ピリジン、ルチジン、キノリンなどの含窒素芳香族炭化水素類、水などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。所望により用いられる塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基類、ピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第３級アミン類などが挙げられる。所望により用いられる塩基性塩としては、例えば酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどの塩類などが挙げられる。所望により用いられるラジカル開始剤としては、例えば過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルなどが用いられる。また、光照射を行う場合、ハロゲンランプなどが通常用いられる。反応温度は通常−５０ないし１５０℃、好ましくは−２０ないし１００℃である。反応時間は通常５分ないし２４時間、好ましくは１０分ないし１５時間である。
【００３８】
化合物（VI）は、化合物（V）を、所望により塩基の存在下有機過酸で処理して環化させ、 生成したアルコール体をスルホン酸エステル化することによっても製造することができる。 有機過酸として、 m-クロロ過安息香酸、 過酢酸などが挙げられる。 化合物（V）１モルに対し有機過酸を約１.０ないし５.０モル、好ましくは約１.０ないし２.０モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えば水、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、酢酸、 プロピオン酸などの有機酸類、 ピリジン、ルチジン、キノリンなどの含窒素芳香族炭化水素類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。所望により用いられる塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基類、ピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第３級アミン類などが挙げられる。反応温度は約−２０ないし１５０℃、好ましくは０ないし１００℃である。反応時間は通常５分ないし２４時間、好ましくは１０分ないし５時間である。次工程のスルホン酸エステル化は、化合物（II）から化合物（III）を製造するときと同様の条件が用いられる。 生成物（VI）は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
【００３９】
化合物（I）は化合物（VI）と化合物（VII）とを縮合させることにより製造される。
化合物（VI）と化合物（VII）との縮合は、所望により塩基の存在下で行うことができる。塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基類、ピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三ブトキシドなどの金属アルコキシド類などが挙げられる。化合物（VI）１モルに対し塩基を約１.０ないし３０モル、好ましくは約１.０ないし１０モル用いる。本反応は、無溶媒または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、メタノール、エタノール等のアルコール類、またはこれらの混合物等が用いられる。溶媒の使用量は、化合物（VI）１グラムに対して通常０.２ないし５０ミリリットル、好ましくは２ないし２０ミリリットルである。反応は、通常−５ないし２００℃、好ましくは５ないし１８０℃で行われる。反応時間は通常約５分ないし７２時間、好ましくは約０.５ないし３０時間である。反応温度が高い場合には封管（オートクレーブ）などが汎用される。
【化４５】

【００４０】
化合物（IX）（式中、Ｌは前記と同意義、ｒは１または２を示す）のうちｒ＝１である化合物は、化合物（VI）のうちｍ＝１である化合物、すなわち化合物（VIII）（式中、ｒは前記と同意義を示す）のうちｒ＝１である化合物と、シアノ化合物とを反応させることにより得られる。シアノ化合物としては、例えばシアン化ナトリウム、シアン化カリウムおよびこれらの混合物が挙げられる。また反応系中でシアン化水素と、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩類との反応により調製して用いることもできる。シアノ化合物は、化合物（VIII）１モルに対し約０．８ないし１０モル、好ましくは約１．０ないし５．０モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、オルトジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、水などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。また相間移動触媒の存在下、水と水に不溶、または難溶の上記溶媒を用いることもできる。相間移動触媒としては、例えば臭化テトラブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウムなどの４級アンモニウム塩類、４級ホスホニウム塩類が挙げられる。相間移動触媒は、化合物（VIII）１モルに対し約０．００１ないし１０モル、好ましくは約０．００５ないし０．５モル用いる。反応時間は通常１０分ないし５０時間、好ましくは３０分ないし２０時間である。反応温度は通常０ないし２００℃、好ましくは２０ないし１５０℃である。生成物（IX）は反応液のままか粗生成物として次の反応に用いることができるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
【００４１】
化合物（X）（式中、ｒは前記と同意義を示す）のうちｒ＝１である化合物は、化合物（IX）のうちｒ＝１である化合物を酸または塩基を用いて加水分解することにより製造することができる。酸加水分解には、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸などの鉱酸類、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素などのルイス酸類、ルイス酸とチオール類またはスルフィド類との併用、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸類などが用いられる。アルカリ加水分解には、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムなどの金属水酸化物類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの金属炭酸塩類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三ブトキシドなどの金属アルコキシド類、トリエチルアミン、イミダゾール、ホルムアミジンなどの有機塩基類などが用いられる。これら酸および塩基は、化合物（IX）１モルに対してそれぞれ約０．１ないし２０モル、好ましくは約０．５ないし１２モル用いる。本反応は無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、オルトジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、水などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常１０分ないし５０時間、好ましくは３０分ないし４０時間である。反応温度は通常０ないし２００℃、好ましくは２０ないし１５０℃である。生成物（X）は反応液のままか粗生成物として次の反応に用いることができるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
【００４２】
化合物（VIII）のうちｒ＝２である化合物は、前記の化合物（II）から化合物（III）を製造する方法と同様にして、化合物（X）のうちｒ＝１である化合物より製造することができる。
化合物（IX）のうちｒ＝２である化合物は、前記の化合物（VIII）のうちｒ＝１である化合物から化合物（IX）のうちｒ＝１である化合物を製造する方法と同様にして、化合物（VIII）のうちｒ＝２である化合物より製造することができる。
化合物（X）のうちｒ＝２である化合物は、前記の化合物（IX）のうちｒ＝１である化合物から化合物（X）のうちｒ＝１である化合物を製造する方法と同様にして、化合物（IX）のうちｒ＝２である化合物より製造することができる。
化合物（XI）（式中、ｒは前記と同意義を示す）は、化合物（VII）と化合物（X）、化合物（X）の反応性誘導体または化合物（X）の塩とを縮合させることにより得られる。化合物（X）の反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物（例えば、酸塩化物、酸臭化物など）、酸アミド（例えば、ピラゾール、イミダゾール、ベンゾトリアゾールなどとの酸アミドなど）、混合酸無水物（例えば、モノメチル炭酸、モノエチル炭酸、モノイソプロピル炭酸、モノtert-ブチル炭酸などのモノＣ_1-4アルキル−炭酸との混合酸無水物；モノベンジル炭酸、モノ（ｐ−ニトロベンジル）炭酸などのモノＣ_7-10アラルキル−炭酸との混合酸無水物；酢酸、シアノ酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、ピバル酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、アセト酢酸などのＣ_1-6脂肪族カルボン酸との混合酸無水物；安息香酸、ｐ−トルイル酸、ｐ−クロロ安息香酸などのＣ_7-11芳香族カルボン酸との混合酸無水物；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機スルホン酸との混合酸無水物；モノアリル炭酸との混合酸無水物など）、酸アジド、活性エステル（例えば、ジエトキシリン酸エステル、ジフェノキシリン酸エステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステル、シアノメチルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドとのエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドとのエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールとのエステル、６−クロロ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾールとのエステル、１−ヒドロキシ−１Ｈ−２−ピリドンとのエステルなど）、活性チオエステル（例えば、２−ピリジルチオエステル、２−ベンゾチアゾリルチオエステルなど）などが用いられる。
【００４３】
また上記化合物（X）の反応性誘導体を用いる代わりに、化合物（X）または化合物（X）の塩を適当な縮合剤の存在下、直接化合物（VII）と反応させても良い。縮合剤としては、例えばＮ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）塩酸塩などのＮ，Ｎ'−二置換カルボジイミド類、Ｎ，Ｎ'−カルボニルジイミダゾールなどのアゾライド類、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン、アルコキシアセチレンなどの脱水剤、２−クロロメチルピリジニウムヨージド、２−フルオロ−１−メチルピリジニウムヨージドなどの２−ハロゲノピリジニウム塩などが用いられる。化合物（VII）の使用量は、化合物（X）、化合物（X）の反応性誘導体または化合物（X）の塩１モルに対し、通常約１．０〜５．０モル、好ましくは約１．０〜２．０モルである。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、 ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、水などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。化合物（X）の反応性誘導体として酸ハロゲン化物、混合酸無水物、活性エステルなどを用いる場合は、放出される酸性物質を反応系内から除去する目的で、脱酸剤の存在下に反応を行うことができる。このような脱酸剤としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基類、ピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第３級アミン類などを加えておくのが望ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常３０分ないし４８時間、好ましくは３０分ないし２４時間である。反応温度は通常０ないし１００℃、好ましくは０ないし７０℃である。
【００４４】
生成物（XI）は反応液のままか粗生成物として次の反応に用いることができるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
化合物（I）は、化合物（XI）を還元することによっても製造することができる。還元に使用される還元剤としては、例えば水素化アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウムなどの金属水素化物類、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウムなどの金属水素錯化合物類、 ボランテトラヒドロフラン錯体、ボランジメチルスルフィド錯体などのボラン錯体類、テキシルボラン、ジシアミルボランなどのアルキルボラン類、ジボランなどが用いられる。 還元剤の使用量は、例えば金属水素化物類の場合、化合物（XI）１モルに対して約１.０ないし１０モル、好ましくは約１.０ないし３.０モル、金属水素錯化合物類の場合、化合物（XI）１モルに対して約１.０ないし１０モル、好ましくは約１.０ないし５.０モル、ボラン錯体類、アルキルボラン類またはジボランの場合、化合物（XI）１モルに対して約１.０ないし１０.０モル、好ましくは１.０ないし７.０モルである。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサンなどの炭化水素類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常１５分ないし１００時間、好ましくは２０分ないし５０時間である。反応温度は通常０ないし１２０℃、好ましくは１０ないし８０℃である。生成物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
【００４５】
化合物（XII）は、化合物（I）のうちＹ＝Ｎである化合物の式：−Ｚa−Ｚb−Ａr （式中の各記号は前記と同意義）で表される基を脱保護することにより製造することができる。保護基の除去方法としては、例えば酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウムなどで処理する方法、または還元反応などが用いられる。これらの反応は、自体公知の方法、例えば「プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第２版、John Wiley & Sons,Inc.、１９９１年発行」などに記載された方法に準じて行えばよい。生成物（XII）は反応液のままか粗生成物として次の反応に用いることができるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
化合物（I）のうちＹ＝Ｎである化合物は、化合物（XII）のうちＹ＝Ｎである化合物を、（i）アルキル化反応に付す、（ii）アシル化反応に付すまたは（iii）アシル化反応に付し、次いで得られるアミド体を還元反応に付すことにより製造することもできる。
該アルキル化反応は、前記の化合物（VI）から化合物（I）を得る方法と同様にして行われる。
該アシル化反応は、前記の化合物（X）から化合物（XI）を製造する方法と同様にして行われる。
該アシル化反応に次いで得られるアミド体を還元反応に付す工程は、前記の化合物（XI）から化合物（I）を製造する方法と同様にして行われる。
【化４６】

化合物（XIV）（式中、ｎは１ないし４の整数を示す）は、化合物（VI）と化合物（XIII）（式中、ｎは前記と同意義を示す）とを、前記の化合物（VI）と化合物（VII）との縮合反応と同様に縮合反応に付し製造することができる。
化合物（XIII）は市販されている場合には市販品をそのまま用いることもでき、また、自体公知の方法、例えばジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（J.Med.Chem.）、1991年、34巻、1073頁に記載された方法などに準じて製造することもできる。
【００４６】
化合物（XV）（式中、ｎは前記と同意義を示す）は、化合物（XIV）を自体公知の酸化反応に付すことにより製造することができる。本反応に用いられる酸化剤としては、無水クロム酸、重クロム酸ナトリウム、重クロム酸カリウムなどのクロム酸類、パラ過ヨウ素酸、メタ過ヨウ素酸、メタ過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸類、二酸化マンガン、酸化銀、酸化鉛などの金属酸化物、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類と塩化オキサリル、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの脱水剤との併用などが用いられる。酸化剤の使用量は、化合物（XIV）１モルに対して約１ないし３０モル、好ましくは約１ないし１０モルである。本反応に用いられる溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、 ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、水などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常５分ないし４８時間、好ましくは５分ないし１６時間である。反応温度は通常−９０ないし２００℃、好ましくは−８０ないし１５０℃である。生成物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
【００４７】
化合物（I）は、化合物（XV）と化合物（XVI）（式中、Ｒ¹¹は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基、Ｚd は置換基を有していてもよく、かつ、酸素原子、窒素原子、または硫黄原子を介していてもよい２価の脂肪族炭化水素基を示す）とを還元的に縮合させることによっても製造できる。
Ｒ¹¹で示される「置換基を有していてもよい炭化水素」としては、前記Ｒ¹⁰で示される「置換基を有していてもよい炭化水素」と同様のものが挙げられる。
Ｚd で示される「置換基を有していてもよく、かつ、酸素原子、窒素原子、または硫黄原子を介していてもよい２価の脂肪族炭化水素基」としては、前記Ｚb で示される「置換基を有していてもよく、かつ、酸素原子、窒素原子、または硫黄原子を介していてもよい２価の脂肪族炭化水素基」と同様のものが挙げられる。該脂肪族炭化水素基が酸素原子または硫黄原子を介する場合、炭素原子間に含むのが好ましい。
化合物（XVI）は市販されている場合には市販品をそのまま用いることもでき、また、自体公知の方法に従って製造することもできる。
化合物（XVI）の使用量は、化合物（XV）１モルに対して約０．５ないし２モル、好ましくは０．８ないし１．５モルである。還元剤としては、例えば水素化アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウムなどの金属水素化物類、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの金属水素錯化合物類、ボランテトラヒドロフラン錯体、ボランジメチルスルフィド錯体などのボラン錯体類、テキシルボラン、ジシアミルボランなどのアルキルボラン類、ジボランなどが用いられる。 この反応に際して、所望により、酸（例えば、塩化水素、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など）を用いてもよい。還元剤の使用量は、例えば金属水素化物類の場合、化合物（XV）１モルに対して約０.３ないし１０モル、好ましくは約０.３ないし３.０モル、金属水素錯化合物類の場合、化合物（XV）１モルに対して約０.３ないし１０モル、好ましくは約０.５ないし５.０モル、ボラン錯体類、アルキルボラン類またはジボランの場合、化合物（XV）１モルに対して約１.０ないし１０.０モル、好ましくは１.０ないし３.０モルである。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、水などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常１０分ないし１０時間、好ましくは１０分ないし２時間である。反応温度は通常−２０ないし１２０℃、好ましくは−１０ないし８０℃である。生成物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
【００４８】
また、例えば酸化白金、パラジウム炭素、ラネーニッケル、ラネーコバルトなどの水素添加触媒と水素を用いて化合物（XV）と化合物（XVI）とを還元的に縮合させることにより化合物（I）を製造することもできる。水素添加触媒の使用量は、化合物（XV）に対して約０．１ないし１０００重量％、好ましくは約１ないし３００重量％である。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ギ酸、酢酸などの有機酸類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は用いる触媒の活性および量によって異なるが、通常１０分ないし１００時間、好ましくは１０分ないし１０時間である。反応温度は通常０ないし１２０℃、好ましくは２０ないし８０℃である。水素添加触媒を用いた場合、水素の圧力は通常１ないし１００気圧である。生成物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
【化４７】

化合物（XVIII）（式中、Ｒ¹²は水素原子または炭化水素基を、ｎは前記と同意義を示す）は、前記の化合物（VI）から化合物（I）を製造する方法と同様の方法を用いて、化合物（VI）と化合物（XVII）（式中の各記号は前記と同意義を示す）とを縮合させることにより製造することができる。
【００４９】
Ｒ¹²で示される「炭化水素基」としては、Ｒ¹⁰で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
化合物（XVII）は市販されている場合には市販品をそのまま用いることもでき、また、自体公知の方法、例えばジャーナル オブ ジ アメリカン ケミカルソサイエティ（J.Am.Chem.Soc.）、1953年、75巻、6249頁などに記載された方法に準じて製造することもできる。
化合物（XIX）（式中、ｎは前記と同意義を示す）は、化合物（XVIII）を酸またはアルカリ加水分解反応に付すことにより製造される。酸加水分解には、 例えば塩酸、 硫酸などの鉱酸類、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素などのルイス酸類、ルイス酸とチオールまたはスルフィドの併用、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸類が用いられる。アルカリ加水分解には、 例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、 水酸化バリウムなどの金属水酸化物類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの金属炭酸塩類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三ブトキシドなどの金属アルコキシド類、 トリエチルアミン、イミダゾール、ホルムアミジンなどの有機塩基類などが用いられる。これら酸および塩基は、化合物（XVIII）１モルに対して約０．５ないし２０モル、好ましくは約０．５ないし１０モル用いる。本反応は無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類、ギ酸、酢酸などの有機酸類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、水などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常１０分ないし６０時間、好ましくは１０分ないし１２時間である。反応温度は通常−１０ないし２００℃、好ましくは０ないし１２０℃である。生成物（XIX）は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
【００５０】
化合物（XX）（式中、ｎおよびＺd は前記と同意義を示す）は、前記の化合物（X）から化合物（XI）を得る方法と同様にして、化合物（XVI）と化合物（XIX）、化合物（XIX）の反応性誘導体または化合物（XIX）の塩とを縮合させることにより得られる。
化合物（I）は、前記の化合物（XI）から化合物（I）を得る方法と同様にして、化合物（XX）を還元反応に付すことにより製造することもできる。
【化４８】

化合物（XXI）（式中、Ｍは金属を、Ｒ¹³は置換基を有していてもよい炭化水素基またはシリル基を示す）は自体公知の方法、例えば特開平５−１４０１４２号などに記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
Ｍで示される「金属」としては、例えばリチウム、ナトリウムなどのアルカリ金属、マグネシウムなどのアルカリ土類金属、銅、亜鉛、ホウ素、アルミニウム、セリウム、チタンなどが挙げられる。
Ｒ¹³で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、前記Ｒ¹⁰で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
Ｒ¹³で示される「シリル基」としては、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリルなどのトリＣ_1-6アルキルシリル基などが挙げられる。
【００５１】
化合物（XXII）（式中の各記号は前記と同意義を示す）は自体公知の方法、例えばジャーナル オブ ジ アメリカン ケミカル ソサイエティー（J. Am. Chem. Soc.）、 109巻、 5765-5780頁、1987年などに記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（XXV）は自体公知の方法、例えば特開平５−１４０１４２号などに記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（XXIII）（式中の各記号は前記と同意義を示す）のうちｍ＝１およびＸがメチレンである化合物は、化合物（XXI）と化合物（XXII）のうちｍ＝１およびＸがメチレンである化合物とを縮合させることにより得られる。化合物（XXI）は、化合物（XXII）１モルに対して約０．８ないし１０モル、好ましくは約１．０ないし５．０モル用いる。本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサンなどの炭化水素類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常１０分間ないし１００時間、好ましくは１０分間ないし１０時間である。反応温度は通常−１００ないし３０℃、好ましくは−８０ないし２０℃である。本反応は、所望により添加剤を加えてもよい。該添加剤としては、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、三フッ化ホウ素ジメチルスルフィド錯体などの三フッ化ホウ素錯体類、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅塩類などが用いられる。添加剤は、化合物（XXII）１モルに対して約０．１ないし３．０モル、好ましくは約０．５ないし１．５モル用いる。生成物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することもできる。
【００５２】
化合物（XXIV）（式中の各記号は前記と同意義を示す）のうちｍ＝１およびＸがメチレンである化合物は、化合物（XXIII）のうちｍ＝１およびＸがメチレンである化合物を塩基を用いて閉環することにより製造される。該塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムなどの塩基性塩類、ピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三ブトキシドなどの金属アルコキシド類などが挙げられる。化合物（XXIII）１モルに対し塩基を約１.０ないし５.０モル、好ましくは約１.０ないし２.０モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、水などの溶媒またはこれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常５分間ないし３時間、好ましくは５分間ないし２時間である。反応温度は通常−２０ないし２００℃、好ましくは−１０ないし１２０℃である。
【００５３】
化合物（III）（式中の各記号は前記と同意義を示す）のうちｍ＝１およびＸがメチレンである化合物は、化合物（XXIV）のうちｍ＝１およびＸがメチレンである化合物のＲ¹³を酸または塩基触媒により脱保護し、同時に閉環することによっても製造できる。該酸触媒としては、塩酸、硫酸、臭化水素酸などの鉱酸類、酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸類、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、塩化亜鉛、塩化スズなどのルイス酸類、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などのスルホン酸類が挙げられる。該塩基触媒としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムなどの塩基性塩類、ピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三ブトキシドなどの金属アルコキシド類が挙げられる。化合物（XXIV）１モルに対し、酸または塩基触媒を約０．１ないし３０モル、好ましくは約０．５ないし１０モル用いる。本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタン、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、水などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常５分間ないし１００時間、好ましくは５分間ないし３時間である。反応温度は通常−２０ないし１２０℃、好ましくは０ないし８０℃である。生成物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することもできる。
【００５４】
化合物（III）（式中の各記号は前記と同意義を示す）のうちｍ＝１およびＸがメチレンである化合物は、化合物（V）から化合物（VI）を製造する方法と同様にして、化合物（XXV）のうちＸがメチレンである化合物から製造することもできる。
化合物（XXVI）は、化合物（VI）から化合物（I）を製造する方法と同様にして、化合物（III）と化合物（VII）とを縮合させることにより製造することができる。
化合物（I）は、化合物（III）から化合物（IV）を得る方法と同様にして化合物（XXVI）をニトロ化した後に、化合物（IV）から化合物（VI）を得る方法と同様にしてニトロ基を還元することにより製造することもできる。また、化合物（VI）に対して所望により行われるアルキル化反応、アシル化反応を、化合物（I）に対して所望によりそれぞれを組み合わせ、あるいは繰り返し行ってもよい。生成物は、反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することもできる。
【００５５】
また化合物（I）は化合物（XXVI）をジアゾカップリング反応に付し、 得られるアゾ化合物を還元することによっても製造することができる。ジアゾニウム塩としては、例えばベンゼンジアゾニウムクロリド、４−ニトロベンゼンジアゾニウムクロリド、２，４−ジニトロベンゼンジアゾニウムクロリド、４−スルホベンゼンジアゾニウムクロリドなどのアリールジアゾニウム塩などが用いられる。該ジアゾニウム塩は自体公知の方法、例えば特開平５−１４０１４２号などに記載の方法、またはそれに準じた方法に従って製造することができる。化合物（XXIV）１モルに対しジアゾニウム塩を約０．８ないし３モル用いる。該ジアゾカップリング反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタン、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、酢酸、プロピオン酸などの有機酸類、水などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常１０分間ないし１００時間、好ましくは２０分ないし３０時間である。反応温度は通常−２０ないし８０℃、好ましくは０ないし５０℃である。生成物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することもできる。次工程のアゾ化合物の還元は、化合物（IV）から化合物（VI）を製造する方法と同様の条件が用いられる。また、化合物（VI）に対して所望により行われるアルキル化反応、アシル化反応を、化合物（I）に対して所望によりそれぞれを組み合わせ、あるいは繰り返し行ってもよい。生成物は、反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することもできる。
また、光学活性な化合物（XXII）を原料として用いることにより、光学活性な化合物（I）を容易に合成することができる。
【００５６】
【化４９】

化合物（XXVII）は自体公知の方法、例えば、特開平５−１４０１４２号などに記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。化合物（XXVIII）（式中、Ｌは前記と同意義、ｍは１を示す）は化合物（XXVII）とハロゲン化剤とを反応させることにより製造することができる。該反応は所望により、塩基もしくは塩基性塩、またはラジカル開始剤などの存在下、あるいは光照射下に行う。ハロゲン化剤として、臭素、塩素、ヨウ素、一塩化ヨウ素などのハロゲン類、Ｎ−ブロモコハク酸イミドなどのイミド類、ジクロロヨウ素酸ベンジルトリメチルアンモニウム、三臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、臭化テトラメチルアンモニウム臭素付加体、過臭化臭化ピリジニウム、ジオキサンジブロミド、などのハロゲン付加などが挙げられる。化合物（XXVII）１モルに対しハロゲン化剤を約１．０ないし５．０モル、好ましくは約１．０ないし２．０モル用いる。本反応は無溶媒または反応に不活性な溶媒を用いて行なうのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、酢酸、プロピオン酸などの有機酸類、ニトロメタンなどのニトロ化炭化水素類、ピリジン、ルチジン、キノリンなどの含窒素芳香族炭化水素類、水などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。所望により用いられる塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基類、ピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第３級アミン類などが挙げられる。所望により用いられる塩基性塩としては、例えば酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどの塩類などが挙げられる。所望により用いられるラジカル開始剤としては、例えば過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルなどが用いられる。光照射を行う場合、通常ハロゲンランプを用いる。反応温度は通常−５０ないし１５０℃、好ましくは−２０ないし１００℃である。反応時間は通常５分ないし２４時間、好ましくは１０分ないし１５時間である。
【００５７】
化合物（XXVIII）は化合物（XXVII）を、所望により塩基の存在下、有機過酸で処理して環化させ、生成したアルコール体をスルホン酸エステル化することによっても製造することができる。有機過酸として、m-クロロ過安息香酸、過酢酸などが挙げられる。化合物（XXVII）１モルに対し、有機過酸を約１．０ないし５．０モル、好ましくは約１．０ないし２．０モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行なうのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限る特に限定されないが、例えば水、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、酢酸、プロピオン酸などの有機酸類、ピリジン、ルチジン、キノリンなどの含窒素芳香族炭化水素類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。所望により用いられる塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基類、ピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第３級アミン類などが挙げられる。反応温度は通常−２０ないし１５０℃、好ましくは０ないし１００℃である。反応時間は通常５分ないし２４時間、好ましくは１０分ないし５時間である。次工程のスルホン酸エステル化は化合物（II）から化合物（III）を製造するときと同様の条件が用いられる。生成物（XXVIII）は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
【００５８】
化合物（VI）は化合物（XXVIII）をプロトン酸またはルイス酸存在下、アルキル化反応に付すことにより製造することもできる。アルキル化剤としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、tert-ブチルアルコールなどのアルコール類、イソプロピルクロリド、tert-ブチルクロリドなどのハロゲン化炭化水素類、イソブテンなどのアルケン類、酢酸イソプロピル、酢酸tert-ブチル、ジイソプロピル硫酸、p-トルエンスルホン酸イソプロピル、亜リン酸イソプロピルなどのエステル類、tert-ブチルメチルエーテルなどのエーテル類などが挙げられる。化合物（XXVIII）１モルに対し、アルキル化剤を約１．０ないし３０モル、好ましくは約１．０ないし１５モル用いる。プロトン酸としては、濃硫酸、トリフルオロ酢酸などが用いられる。ルイス酸としては塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、塩化鉄(III)、塩化スズ(IV)、四塩化チタン、塩化亜鉛などが用いられる。通常、プロトン酸またはルイス酸はそれぞれ単独で用いられるが、所望により両者を組み合わせてもよい。プロトン酸を用いる場合は、化合物（XXVIII）１モルに対し約１．０ないし２００モル、好ましくは約１．０ないし１００モル用いる。ルイス酸を用いる場合は、化合物（XXVIII）１モルに対し約１．０ないし５．０モル、好ましくは約１．０ないし３．０モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行なうのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ニトロメタンなどのニトロアルカン類、二硫化炭素などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応温度は通常−２０ないし２００℃、好ましくは０ないし１５０℃である。反応時間は通常５分ないし２４時間、好ましくは１０分ないし５時間である。生成物（VI）は反応液ままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
また、前記各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基を有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入されたものであってもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
【００５９】
アミノ基の保護基としては、例えばホルミルまたはそれぞれ置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニルなど）、フェニルカルボニル、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ_7-10アラルキルオキシ−カルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルなど）、トリチル、フタロイルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、バレリルなど）、ニトロなどが用いられ、置換基の数は１ないし３個である。
カルボキシル基の保護基としては、例えばそれぞれ置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル、トリチル、シリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ホルミル、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチルカルボニルなど）、ニトロ、Ｃ_1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、tert−ブチルなど）、Ｃ_6-10アリール（例えば、フェニル、ナフチルなど）などが用いられ、置換基の数は１ないし３個である。
ヒドロキシの保護基としては、例えばそれぞれ置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル、Ｃ_7-11アラルキル（例えば、ベンジルなど）、ホルミル、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニルなど）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ_7-11アラルキルオキシ−カルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルなど）、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、シリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、tert−ブチルなど）、Ｃ_7-11アラルキル（例えば、ベンジルなど）、Ｃ_6-10アリール（例えば、フェニル、ナフチルなど）、ニトロなどが用いられ、置換基の数は１ないし４個である。
【００６０】
また、保護基の除去方法としては、自体公知またはそれに準じる方法が用いられるが、例えば酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウムなどで処理する方法または還元反応が用いられる。
いずれの場合にも、さらに所望により、公知の脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応を各々、単独あるいはその二つ以上を組み合わせて行うことにより化合物（I）を合成することができる。これらの反応は、例えば、新実験化学講座 14、15巻、1977年（丸善出版）などに記載の方法が採用される。
上記反応によって、目的物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体または他の塩に変換することもできる。かくして得られる化合物（I）は、公知の手段例えば転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、結晶化、再結晶、クロマトグラフィーなどにより反応溶液から単離、精製することができる。
なお、化合物（I）が、コンフィギュレーショナル アイソマー（配置異性体）、ジアステレオマー、コンフォーマーなどとして存在する場合には、所望により、前記分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、化合物（I）がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によりＳ体およびＲ体に分離することができる。また、化合物（I）は、水和物または非水和物であってもよい。
【００６１】
本発明の化合物（I）および化合物（Ｉa）は、ナトリウムチャンネル、 特にサイト２（site 2）に対し高い親和性を示し、また毒性が低く、かつ、副作用も少ないため、安全な医薬品として有用である。
化合物（I）および化合物（Ｉa）は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対して、ナトリウムチャンネル調節剤として作用し、中枢神経系の疾患や障害、 例えば虚血性の中枢神経障害、中枢損傷（例、頭部外傷、脊髄損傷、むちうち症等）、てんかん、神経変性疾患（例、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、糖尿病性神経症等）、血管性痴呆（例、多発梗塞性痴呆、ビンスワンガー病等）、躁鬱病、鬱病、精神分裂病、慢性疼痛、三叉神経痛、偏頭痛、脳浮腫などの予防、治療剤等として用いられる。さらに化合物（I）および化合物（Ｉa）は優れた抗酸化作用およびドーパミントランスポーター調節作用も有しており、上記疾患に加え、虚血性の循環器疾患（例、心筋梗塞、狭心症等）、動脈硬化等の予防、治療剤等として用いられる。このうち、好ましくは、虚血性の中枢神経障害、中枢損傷、神経変性疾患、脳浮腫などの予防、治療剤である。
【００６２】
化合物（I）および化合物（Ｉa）は、毒性が低く、そのままあるいは自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体を混合した医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤などとして、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。化合物（I）または化合物（Ｉa）の本発明の医薬組成物または製剤中の含有量は、組成物または製剤全体の約０.０１ないし１００重量％である。該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患などによっても異なるが、例えば頭部外傷治療剤として、成人に対し、注射剤として投与する場合、有効成分（化合物（Ｉ）または（Ｉa））として約０.０５ないし３０mg／kg体重、好ましくは約０.１ないし２０mg／kg体重、さらに好ましくは約０.１ないし５mg／kg体重、特に好ましくは約０.１ないし２mg／kg体重を、１日１ないし数回に分けて投与すればよい。さらに他の活性成分（例えば、アルガトロバン等の抗血栓剤、ウロキナーゼ、ティッシュプラスミノーゲンアクティベータ等の血栓溶解剤、オザグレル等の血小板凝集抑制剤、ヘパリン等の抗凝血薬、シメチジン、ファモチジン等のヒスタミン受容体遮断薬、ドーパミン、レボドパ等の抗パーキンソン薬、フェニトイン、メフェニトイン、エトトイン等のヒダントイン系抗痙攣薬、フェノバルビタール、メホバルビタール、メタルビタール等のバルビタール系抗痙攣薬あるいは麻酔薬、ジルチアゼム等のカルシウム拮抗薬、イミペネム・シラスタチンナトリウム、グリセロールなど）と併用してもよい。該その他の活性成分と化合物（Ｉ）または（Ｉa）とを自体公知の方法にしたがって混合し、医薬組成物（例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤など）として併用すればよい。
【００６３】
本発明の医薬組成物または製剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤および無痛化剤などがあげられる。さらに必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤などの添加物を用いることもできる。
賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどが挙げられる。
崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
【００６４】
溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油などが挙げられる。
溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。等張化剤としては、例えばブドウ糖、 Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。
緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
無痛化剤としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。
防腐剤としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロールなどが挙げられる。
【００６５】
【発明の実施の形態】
本発明は、さらに以下の参考例、実施例、製剤例および実験例によって詳しく説明されるが、これらの例は単なる実施であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約１０℃ないし３５℃を示す。％は特記しない限り重量パーセントを示す。ただし収率はmol/mol％を示す。また塩基性シリカゲルは、富士シリシア化学株式会社製 ＮＨ−ＤＭ１０２０を用いた。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s ： シングレット（singlet）
d ： ダブレット（doublet）
t ： トリプレット（triplet）
q ： クァルテット（quartet）
m ： マルチプレット（multiplet）
dd ： ダブルダブレット（double doublet）
dt ： ダブルトリプレット（double triplet）
br ： ブロード（broad）
J ： カップリング定数（coupling constant）
Hz ： ヘルツ（Herz）
ＣＤＣｌ₃ ： 重クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ₆： 重ジメチルスルホキシド
ＣＤ₃ＯＤ ： 重メタノール
¹Ｈ−ＮＭＲ ： プロトン核磁気共鳴
【００６６】
【実施例】
参考例１
２，３−ジヒドロ−２−［［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］メチル］−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミン三塩酸塩
２−ブロモメチル−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミン１．５ｇ、１−（４−メトキシフェニル）ピペラジン２．０ｇおよびトリエチルアミン１．６ｇの混合物を、アルゴン雰囲気下、封管中、１８０℃で１５時間撹拌した。反応液を冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝９：１）で精製した後、４規定塩化水素エタノール溶液で塩酸塩にした。これをエタノールから再結晶して、表題化合物０．５３ｇを得た。収率２０％。
融点１９４−１９６℃。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １．６２（３Ｈ，ｓ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．２５（６Ｈ，ｓ），３．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），３．３４−３．６３（１１Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），９．９２（２Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【００６７】
参考例２
２−［［４−（２−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］メチル］−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミン二塩酸塩２−ブロモメチル−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミン１．４ｇ、１−（２−クロロフェニル）ピペラジン塩酸塩１．４ｇおよび炭酸カリウム２．１ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍＬ懸濁液を窒素雰囲気下、１４５℃で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウムとシリカゲルを通して乾燥（酢酸エチルで溶出）、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、２−［［４−（２−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］メチル）］−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミンを得た。これをメタノールに溶解し、過剰量の１０％塩化水素−メタノール溶液を加えた。得られた溶液を減圧濃縮し、エタノール／ジエチルエーテルから結晶化させて表題化合物１．０ｇを得た。収率４４％。
融点１６７−１７１℃。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １．６１（３Ｈ，ｓ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ），３．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），３．１−３．９（１１Ｈ，ｍ），７．０−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３−７．５（２Ｈ，ｍ）。
【００６８】
参考例３
２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［［４−（４−ピリジル）−１−ピペリジニル］メチル］−５−ベンゾフランアミン
２−ブロモメチル−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミン０．８５ｇ、４−（４−ピペリジニル）ピリジン０．９７ｇおよびトリエチルアミン１．３ｍＬの混合物を、窒素雰囲気下、封管中、１８０℃で１５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えた後有機層を分離、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）に供し、酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させて表題化合物０．７７ｇを得た。収率７０％。
融点１２６−１２８℃。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．４５（３Ｈ，ｓ），１．５−１．９（４Ｈ，ｍ），２．０−２．５（３Ｈ，ｍ），２．０８（６Ｈ，ｓ），２．１１（３Ｈ，ｓ），２．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），２．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），２．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），２．９５−３．３（２Ｈ，ｍ），３．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），７．１−７．２（２Ｈ，ｍ），８．４５−８．５５（２Ｈ，ｍ）。
【００６９】
参考例４
１−［（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−２−イル）メチル］−Ｎ−フェニル−４−ピペリジンアミン
参考例３と同様の方法により、Ｎ−フェニル−４−ピペリジンアミンを用いて表題化合物を得た。収率６９％。
融点１１６−１１８℃（酢酸エチル／ヘキサンから結晶化）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．２−１．６（２Ｈ，ｍ），１．４３（３Ｈ，ｓ），１．９−２．２（２Ｈ，ｍ），２．０７（６Ｈ，ｓ），２．０９（３Ｈ，ｓ），２．２−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），２．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），２．８−２．９５（１Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），３．０−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），６．５−６．７（３Ｈ，ｍ），７．１−７．２（２Ｈ，ｍ）。
【００７０】
参考例５
１−［（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−２−イル）メチル］−４−（４−クロロフェニル）−４−ピペリジノール
２−ブロモメチル−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミン１．４ｇおよび４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン１．３ｇのキシレン１０ｍＬ懸濁液を窒素雰囲気下、１２０℃で１．５時間撹拌後、１６時間加熱還流した。さらに４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン０．８５ｇを追加して２４時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、固体をろ過、ジエチルエーテルで洗浄した。ろ液を１規定塩酸で抽出し、水層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて弱酸性にした。この水層をジエチルエーテルで洗浄した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で弱塩基性にした。これを酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテル／ヘキサンから結晶化させて表題化合物０．５８ｇを得た。収率２８％。
融点１１８−１２０℃。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．４５（３Ｈ，ｓ），１．５−１．８（２Ｈ，ｍ），１．９−２．２（２Ｈ，ｍ），２．０７（６Ｈ，ｓ），２．１０（３Ｈ，ｓ），２．５−２．７（４Ｈ，ｍ），２．７−２．９（１Ｈ，ｍ），２．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），２．９−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
【００７１】
参考例６
Ｎ−［２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［（４−フェニル−１−ピペリジニル）メチル］ベンゾフラン−５−イル］アセトアミド
２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［（４−フェニル−１−ピペリジニル）メチル］−５−ベンゾフランアミン二塩酸塩１．３ｇのテトラヒドロフラン１０ｍＬ懸濁液に氷冷下、炭酸ナトリウム０．９５ｇの水５ｍＬ溶液を加え、５分間撹拌した。これにアセチルクロリド０．２６ｍＬを滴下し、得られた混合物を室温で１５分撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから結晶化させて表題化合物１．１ｇを得た。収率９０％。
融点９４−９６℃。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．４−１．５（３Ｈ，ｍ），１．６−１．９（４Ｈ，ｍ），２．０−２．７（１７Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），２．９−３．３（３Ｈ，ｍ），６．５−６．７（１Ｈ，ｍ），７．１−７．４（５Ｈ，ｍ）。
【００７２】
参考例７
Ｎ−［２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［（４−フェニル−１−ピペラジニル）メチル］ベンゾフラン−５−イル］アセトアミド塩酸塩
参考例６と同様の方法により、２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［（４−フェニル−１−ピペラジニル）メチル］−５−ベンゾフランアミンを用いてＮ−［２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［（４−フェニル−１−ピペラジニル）メチル］ベンゾフラン−５−イル］アセトアミドを得た。収率９４％。これをテトラヒドロフランに溶解し、メタノールで希釈、過剰量の１０％塩化水素−メタノール溶液を加えた。得られた溶液を減圧濃縮し、エタノール／ジエチルエーテルから結晶化させて表題化合物を得た。融点１９５−１９９℃。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １．６２（３Ｈ，ｓ），１．９７（３Ｈ，ｓ），１．９９（３Ｈ，ｓ），２．０２（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），３．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），３．１−４．２（１１Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），９．１１（０．５Ｈ，ｓ），１０．５−１０．９（０．５Ｈ，ｂｒ）。
【００７３】
参考例８
Ｎ−エチル−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［（４−フェニル−１−ピペリジニル）メチル］−５−ベンゾフランアミン
Ｎ−［２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［（４−フェニル−１−ピペリジニル）メチル］ベンゾフラン−５−イル］アセトアミド０．５６ｇのテトラヒドロフラン８ｍＬ溶液に氷冷下、水素化リチウムアルミニウム０．１１ｇを少しずつ加えた。得られた混合物を３０時間加熱還流した。反応混合物を氷浴上で冷却し、ハイフロスーパーセル（商品名）０．４２ｇと酢酸エチルを加えた。さらに水０．２ｍＬを加えて激しく撹拌した後ろ過、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）に供し、表題化合物０．３５ｇを得た。収率６３％。
融点８４−８６℃。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４６（３Ｈ，ｓ），１．６−１．９（４Ｈ，ｍ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．１８（３Ｈ，ｓ），２．２−２．６（３Ｈ，ｍ），２．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），２．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），２．７５−３．１（４Ｈ，ｍ），３．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），３．１５−３．３（１Ｈ，ｍ），７．１−７．４（５Ｈ，ｍ）。
【００７４】
参考例９
Ｎ−エチル−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［（４−フェニル−１−ピペラジニル）メチル］−５−ベンゾフランアミン三塩酸塩
参考例８と同様の方法により、Ｎ−［２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［（４−フェニル−１−ピペラジニル）メチル］ベンゾフラン−５−イル］アセトアミドを用いて、Ｎ−エチル−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［（４−フェニル−１−ピペラジニル）メチル］−５−ベンゾフランアミンを得た。これをメタノールに溶解し、過剰量の１０％塩化水素−メタノール溶液を加えた。得られた溶液を減圧濃縮し、エタノール／ジエチルエーテルから結晶化させて表題化合物を得た。収率６４％。
融点２１０−２１６℃。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６４（３Ｈ，ｓ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），３．０−３．９（１３Ｈ，ｍ），３．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）。
【００７５】
参考例１０
２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）メチル］−５−ベンゾフランアミン二塩酸塩
参考例３と同様の方法により、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンを用いて２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［（３Ｈ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンズアゼピン−３−イル）メチル］−５−ベンゾフランアミンを得た。これをメタノールに溶解し、過剰量の１０％塩化水素−メタノール溶液を加えた。得られた溶液を減圧濃縮し、メタノール／ジエチルエーテルから結晶化させて表題化合物を得た。収率７１％。
融点１８０−１８３℃。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １．６４（３Ｈ，ｓ），２．０９（３Ｈ，ｓ），２．２４（６Ｈ，ｓ），３．０−３．９（１１Ｈ，ｍ），３．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），７．１９（４Ｈ，ｓ）。
【００７６】
参考例１１
４−ベンジルオキシピペリジン塩酸塩
４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル５．０ｇのテトラヒドロフラン５０ｍＬ溶液に水素化ナトリウム（６６％流動パラフィン分散物）１．０ｇを加え、室温で１０分間撹拌した。この混合物にベンジルブロミド３．６ｍＬを加え、１時間加熱還流した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル２０ｍＬに溶解し、４規定塩化水素−酢酸エチル溶液１５ｍＬを加え、室温で２時間撹拌した。析出した固体を集めて表題化合物４．４ｇを得た。収率７７％。
融点１３４−１３９℃。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．９−２．３（４Ｈ，ｍ），３．１−３．５（４Ｈ，ｍ），３．７−３．８（１Ｈ，ｍ），４．５２（２Ｈ，ｓ），７．２−７．４５（５Ｈ，ｍ），９．２−９．７（２Ｈ，ｂｒ）。
【００７７】
参考例１２
４−［（３−フェニル−２−プロぺニル）オキシ］ピペリジン塩酸塩
参考例１１と同様の方法により、３−ブロモ−１−フェニル−１−プロペンを用いて表題化合物を得た。収率４２％。
融点２１１−２１３℃。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．９−２．３（４Ｈ，ｍ），３．１−３．５（４Ｈ，ｍ），３．７−３．８（１Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，１．３Ｈｚ），６．２４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１６．２，５．８Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），７．２−７．５（５Ｈ，ｍ），９．２−９．８（２Ｈ，ｂｒ）。
【００７８】
参考例１３
２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［（１−ピペラジニル）メチル］−５−ベンゾフランアミン三塩酸塩
２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［（４−ベンジル−１−ピペラジニル）メチル］−５−ベンゾフランアミン１２ｇ、１０％パラジウム炭素１ｇ（５０％含水品）およびエタノ−ル１５０ｍＬの混合物を５気圧の水素雰囲気下、５０℃で１５時間撹拌した。反応液を冷却した後、触媒をろ過しろ液を濃縮した。残渣を酢酸エチル／イソプロピルエ−テルから再結晶して、表題化合物の遊離塩基を７.１ｇ得た。収率８０％。この遊離塩基を４.８規定塩化水素エタノ−ル溶液で塩酸塩にし、これをメタノ−ル／酢酸エチルより再結晶して表題化合物を得た。
融点２２８−２３１℃。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １．５３（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．２４（６Ｈ，ｓ），２．８−４．５（１２Ｈ，ｍ），９．２−１０．０（３Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【００７９】
参考例１４
１−［２−（ジフェニルメトキシ）エチル］ピペラジン
ベンズヒドロール５．０ｇ、１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン３．５ｇ、カンファー−１０−スルホン酸１４ｇおよびトルエン８０ｍＬの混合物を、水分除去装置を装着して６時間加熱還流した。反応液に１規定塩酸を加えて、二層に分けた。水層を５規定水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした後食塩を飽和させ、クロロホルム抽出した。抽出液を少量の飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥した。減圧下で濃縮して、表題化合物１．９ｇを得た。収率２４％。本化合物はこれ以上精製せずに、次の反応に用いた。
油状。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ２．４２−２．５４（４Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．８９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．３７（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．３８（１０Ｈ，ｍ）。
【００８０】
参考例１５
３−（ジフェニルメトキシ）プロピルブロミド
ベンズヒドロール５．０ｇ、３−ブロモ−１−プロパノール３．８ｇ、カンファー−１０−スルホン酸１．０ｇおよびトルエン８０ｍＬの混合物を、水分除去装置を装着して２時間加熱還流した。反応液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５）で精製して、表題化合物７．０ｇを得た。収率８５％。
油状。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ２．１６（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．５８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．３６（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．３８（１０Ｈ，ｍ）。
【００８１】
参考例１６
１−［３−（ジフェニルメトキシ）プロピル］ピペラジン
ピペラジン２０ｇをエタノール２０ｍＬに加熱して溶かし、これに３−（ジフェニルメトキシ）プロピルブロミド７．０ｇのエタノール２０ｍＬ溶液を滴下して、７０℃で１時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加えて、クロロホルム抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して原料のピペラジンを除いた後、無水硫酸マグネシウム乾燥した。これを減圧下で濃縮して、表題化合物７．１ｇを得た。収率９９％。本化合物はこれ以上精製せずに、次の反応に用いた。
油状。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．７５−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．３８−２．５０（６Ｈ，ｍ），２．８８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｓ），７．１８−７．４１（１０Ｈ，ｍ）。
【００８２】
参考例１７
４−（ジフェニルメトキシ）ブチルクロリド
参考例１５と同様の方法により、ベンズヒドロールと４−クロロ−１−ブタノールから表題化合物を得た。収率９０％。
油状。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．５２−１．８４（４Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．３２（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．４４（１０Ｈ，ｍ）。
【００８３】
参考例１８
１−［４−（ジフェニルメトキシ）ブチル］ピペラジン
参考例１６と同様の方法により、４−（ジフェニルメトキシ）ブチルクロリドとピペラジンから表題化合物を得た。収率５４％。
油状。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．３６−１．５２（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．７３（２Ｈ，ｍ），２．２８−２．４２（６Ｈ，ｍ），２．８８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．４０（１０Ｈ，ｍ）。
【００８４】
参考例１９
５−（ジフェニルメトキシ）ペンチルクロリド
参考例１５と同様の方法により、ベンズヒドロールと５−クロロ−１−ブタノールから表題化合物を得た。収率９６％。
油状。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．４５−１．８５（６Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｓ），７．１８−７．４２（１０Ｈ，ｍ）。
【００８５】
参考例２０
１−［５−（ジフェニルメトキシ）ペンチル］ピペラジン
参考例１６と同様の方法により、５−（ジフェニルメトキシ）ペンチルクロリドとピペラジンから表題化合物を得た。収率９３％。
油状。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．３４−１．５５（４Ｈ，ｍ），１．５８−１．７４（２Ｈ，ｍ），２．２６−２．４２（６Ｈ，ｍ），２．８９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．３２（１Ｈ，ｓ），７．１８−７．４２（１０Ｈ，ｍ）。
【００８６】
参考例２１
６−（ジフェニルメトキシ）ヘキシルクロリド
参考例１５と同様の方法により、ベンズヒドロールと６−クロロ−１−ヘキサノールから表題化合物を得た。収率８８％。
油状。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．４０−１．５１（４Ｈ，ｍ），１．６０−１．８５（４Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．３６（１０Ｈ，ｍ）。
【００８７】
参考例２２
１−［６−（ジフェニルメトキシ）ヘキシル］ピペラジン
参考例１６と同様の方法により、６−（ジフェニルメトキシ）ヘキシルクロリドとピペラジンから表題化合物を得た。収率９４％。
油状。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．２２−１．５４（６Ｈ，ｍ），１．５８−１．７１（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．４２（６Ｈ，ｍ），２．８９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．４１−３．４９（２Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｓ），７．１９−７．３９（１０Ｈ，ｍ）。
【００８８】
参考例２３
４−［（ジフェニルメトキシ）メチル］ピペリジン
ベンズヒドロール３．７ｇ、４−ピペリジンメタノール２．３ｇ、カンファー−１０−スルホン酸７．０ｇおよびトルエン３０ｍＬの混合物を、水分除去装置を装着して２時間加熱還流した。反応液を冷却した後、１規定水酸化ナトリウム水溶液３５ｍＬを加えて、酢酸エチル抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥した。減圧下で濃縮して、表題化合物５．３ｇを得た。収率９４％。本化合物はこれ以上精製せずに、次の反応に用いた。
油状。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．０８−１．３２（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．８８（３Ｈ，ｍ），２．６１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１２．０Ｈｚ），３．０４−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．３１（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．４０（１０Ｈ，ｍ）。
【００８９】
参考例２４
４−［２−（ジフェニルメトキシ）エチル］ピペリジン
参考例２３と同様の方法により、ベンズヒドロールと４−ピペリジンエタノールから表題化合物を得た。収率９４％。
油状。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．０６−１．２８（２Ｈ，ｍ），１．５４−１．７１（３Ｈ，ｍ），２．５２−２．６３（４Ｈ，ｍ），３．０２−３．１４（２Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），５．３１（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．４０（１０Ｈ，ｓ）。
【００９０】
参考例２５
４−［３−（ジフェニルメトキシ）プロピル］ピペリジン
参考例２３と同様の方法により、ベンズヒドロールと１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジンプロパノールから表題化合物を得た。収率９０％。
油状。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ０．９９−１．１９（２Ｈ，ｍ），１．２１−１．３８（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．７５（３Ｈ，ｍ），１．９７（２Ｈ，ｓ），２．５５（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１２．０Ｈｚ），３．０３−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｓ），７．１７−７．３７（１０Ｈ，ｍ）。
【００９１】
参考例２６
１−（２−フェニルエチル）ピペラジン
参考例１６と同様の方法により、β−フェネチルブロミドとピペラジンから表題化合物を得た。収率９２％。
油状。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ２．４７−２．６３（６Ｈ，ｍ），２．７６−２．９１（２Ｈ，ｍ），２．９３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．１８−７．３５（５Ｈ，ｍ）。
【００９２】
参考例２７
４−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］−ピペリジン
４−ヒドロキシピペリジン３．０ｇ、４、４’−ジフルオロベンズヒドロール６．２ｇ、およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物６．３ｇのトルエン３０ｍＬ懸濁液を、水分除去装置を用いて１時間加熱還流した。反応混合物を１規定水酸化ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮して表題化合物を含む混合物９．８ｇを油状物として得た。このものはこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
【００９３】
参考例２８
２，３−ジヒドロ−２−［［４−（４−メトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル］メチル］−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミン
後述の実施例１０と同様の方法により、２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［（１−ピペラジニル）メチル］−５−ベンゾフランアミンとｐ−アニス酸を用いて表題化合物を得た。収率６７％。
融点１２０−１２３℃（酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．４３（３Ｈ，ｓ），２．０６（９Ｈ，ｓ），２．３０−２．７０（６Ｈ，ｍ），２．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），３．２０−３．８０（６Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
【００９４】
参考例２９
２，３−ジヒドロ−２−［［４−（３−メトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル］メチル］−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミン
後述の実施例１０と同様の方法により、２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［（１−ピペラジニル）メチル］−５−ベンゾフランアミンとｍ−アニス酸を用いて表題化合物を得た。収率７３％。
融点９５−９８℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．４３（３Ｈ，ｓ），２．０６（９Ｈ，ｓ），２．３０−２．７０（６Ｈ，ｍ），２．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），３．２０−３．８０（６Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），６．９１−６．９７（３Ｈ，ｍ），７．２８−７．４０（１Ｈ，ｍ）。
【００９５】
参考例３０
２，３−ジヒドロ−２−［［４−（２−メトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル］メチル］−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミン
後述の実施例１０と同様の方法により、２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［（１−ピペラジニル）メチル］−５−ベンゾフランアミンとｏ−アニス酸を用いて表題化合物を得た。収率４２％。
融点１２８−１３１℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．４３（３Ｈ，ｓ），２．０６（９Ｈ，ｓ），２．３０−２．７０（５Ｈ，ｍ），２．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），３．００−３．８０（８Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），６．８５−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．４０（２Ｈ，ｍ）。
【００９６】
参考例３１
２−［［４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル］メチル］−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミン
後述の実施例１０と同様の方法により、２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［（１−ピペラジニル）メチル］−５−ベンゾフランアミンと３，４−ジメトキシ安息香酸を用いて表題化合物を得た。収率７４％。
融点１１３−１１６℃（酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．４３（３Ｈ，ｓ），２．０７（９Ｈ，ｓ），２．４０−２．８０（６Ｈ，ｍ），２．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），３．２０−３．８０（６Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．９０−７．００（２Ｈ，ｍ）。
【００９７】
参考例３２
２−［［４−（４−クロロベンゾイル）−１−ピペラジニル］メチル］−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミン
後述の実施例１０と同様の方法により、２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［（１−ピペラジニル）メチル］−５−ベンゾフランアミンと４−クロロ安息香酸を用いて表題化合物を得た。収率６４％。
融点１３６−１３８℃（酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．４３（３Ｈ，ｓ），２．０６（９Ｈ，ｓ），２．３０−２．７０（６Ｈ，ｍ），２．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），３．３０−３．８０（６Ｈ，ｍ），７．３０−７．４０（４Ｈ，ｍ）。
【００９８】
参考例３３
２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［［４−（４−メチルベンゾイル）−１−ピペラジニル］メチル］−５−ベンゾフランアミン
後述の実施例１０と同様の方法により、２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［（１−ピペラジニル）メチル］−５−ベンゾフランアミンと４−メチル安息香酸を用いて表題化合物を得た。収率５３％。
融点１３１−１３３℃（酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．４３（３Ｈ，ｓ），２．０７（９Ｈ，ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．４０−２．８０（６Ｈ，ｍ），２．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），３．２０−３．９０（６Ｈ，ｍ），７．１０−７．４０（４Ｈ，ｍ）。
【００９９】
参考例３４
２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［［４−（４−ニトロベンゾイル）−１−ピペラジニル］メチル］−５−ベンゾフランアミン
後述の実施例１０と同様の方法により、２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［（１−ピペラジニル）メチル］−５−ベンゾフランアミンと４−ニトロ安息香酸を用いて表題化合物を得た。収率５１％。
融点１５４−１５８℃（酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．４３（３Ｈ，ｓ），２．０６（９Ｈ，ｓ），２．４０−２．８０（６Ｈ，ｍ），２．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），３．２０−３．８５（６Ｈ，ｍ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
【０１００】
参考例３５
４，４−ジフェニル−１−ブタノール
水素化リチウムアルミニウム１．９ｇを氷冷したジエチルエーテル７０ｍＬに懸濁させ、さらに４，４−ジフェニル酪酸６．０ｇのジエチルエーテル５０ｍＬ溶液を滴下した。滴下終了後、反応液を２時間加熱還流し、次いで放冷した。反応液に水１．９ｍＬ、１５％水酸化ナトリウム水溶液１．９ｍＬ、水５．７ｍＬを順次加え、室温で３０分間撹拌した。析出物をろ過し、ろ液を濃縮することで表題化合物５．６ｇを得た。収率９９％。
油状。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．２０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１．４０−１．７０（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．１９（２Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１０−７．４０（１０Ｈ，ｍ）。
【０１０１】
参考例３６
メタンスルホン酸４，４−ジフェニルブチル
氷冷した４，４−ジフェニル−１−ブタノール５．６ｇのジクロロエタン１００ｍＬ溶液に、トリエチルアミン１１ｍＬ，塩化メタンスルホニル２．９ｍＬを順次滴下した。３０分撹拌後、反応液を水にあけ酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮することで表題化合物７．５ｇを得た。収率９９％。
油状。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．７３（２Ｈ，ｍ），２．１８（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．９，７．８Ｈｚ），２．９５（３Ｈ，ｓ），３．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．１０−７．４０（１０Ｈ，ｍ）。
【０１０２】
参考例３７
５，５−ジフェニルバレロニトリル
メタンスルホン酸４，４−ジフェニルブチル７．５ｇおよびシアン化ナトリウム２．５ｇのジメチルスルホキシド７０ｍＬ溶液を、６０℃で１５時間撹拌した。放冷後反応液を水にあけ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮することで定量的に表題化合物５．８ｇを得た。
油状。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．５０−１．７２（２Ｈ，ｍ），２．１９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．９，７．８Ｈｚ），２．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１０−７．４０（１０Ｈ，ｍ）。
【０１０３】
参考例３８
５，５−ジフェニル吉草酸
５，５−ジフェニルバレロニトリル６．５ｇのメタノール３０ｍＬ溶液に水８０ｍＬ、水酸化ナトリウム１０ｇを加え７２時間加熱還流した。放冷後、反応液をジエチルエーテルで洗浄し、さらに濃塩酸でｐＨ＝１に調整した。この酸性溶液をジエチルエーテルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残渣を再結晶することで表題化合物５．５ｇを得た。収率８６％。
融点８７−９０℃（ジエチルエーテル／ヘキサンから再結晶）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １．３０−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１２−７．３５（１０Ｈ，ｍ）。
【０１０４】
参考例３９
４−［（ジフェニルメチル）アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸エチル
１，１−ジフェニルメチルアミン５．０ｇおよび１−エトキシカルボニル−４−ピペリドン４．７ｇのトルエン７０ｍＬ溶液を、水分除去装置を装着して４時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮して、残渣をエタノール５０ｍＬに溶解した。これを氷冷した後シアノ水素化ホウ素ナトリウム２．１ｇおよび少量のブロムクレゾールグリーンを加えた。反応液が黄色を呈するまで４規定塩化水素エタノール溶液を滴下して、滴下終了後さらに２０分間攪拌した。この反応液を過剰の炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１から６５：３５）で精製して、表題化合物８．４ｇを得た。収率９１％。
非晶。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．２０−１．３８（２Ｈ，ｍ），１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．８７−１．９６（２Ｈ，ｍ），２．５４−２．６６（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．８４（２Ｈ，ｍ），３．９９−４．１７（２Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．０２（１Ｈ，ｓ），７．１９−７．４１（１０Ｈ，ｍ）。
【０１０５】
参考例４０
Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−ピペリジンアミン二塩酸塩
４−［（ジフェニルメチル）アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸エチル４２ｇおよび水酸化ナトリウム５０ｇのメタノール３００ｍＬ溶液を、２４時間加熱還流した。反応液に水を加えて、クロロホルム抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム乾燥した。これを減圧下で濃縮して、Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−ピペリジンアミンを得た。これを４規定塩化水素エタノール溶液で塩酸塩にした後析出した結晶をろ取、乾燥し、表題化合物３１ｇを得た。収率７３％。
融点２２８−２３４℃。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １．９１−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．０７−３．４１（３Ｈ，ｍ），５．７５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．３４−７．４７（６Ｈ，ｍ），７．８７（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），９．１６（２Ｈ，ｂｒ ｓ），１０．４４（２Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【０１０６】
参考例４１
１−［（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−２−イル）メチル］−４−ピペリジンエタノール
後述の実施例１と同様の方法により、２−ブロモメチル−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミンと４−ピペリジンエタノールから表題化合物を得た。収率８８％。
融点９４−９５℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．２０−１．６３（７Ｈ，ｍ），１．４２（３Ｈ，ｓ），１．９８−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．０７（６Ｈ，ｓ），２．０９（３Ｈ，ｓ），２．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），２．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），２．７６−２．８８（２Ｈ，ｍ），２．０６−３．１４（２Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０１０７】
参考例４２
［２，３−ジヒドロ−２−［［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジニル］メチル］−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−５−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−［（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−２−イル）メチル］−４−ピペリジンエタノール３．１ｇおよび二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル２．１ｇのテトラヒドロフラン２０ｍＬ溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液１０ｍＬを加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウム乾燥した後減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９５：５）で精製して、表題化合物３．９ｇを得た。収率９８％。
油状。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．２０−１．６５（７Ｈ，ｍ），１．４１（３Ｈ，ｓ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．０５−２．２１（２Ｈ，ｍ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．１０（３Ｈ，ｓ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．４３−２．５８（２Ｈ，ｍ），２．７３−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．０１−３．１３（２Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．７８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【０１０８】
参考例４３
［２−［［４−（ホルミルメチル）−１−ピペリジニル］メチル］−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−５−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
アルゴン雰囲気下、−７８℃でジメチルスルホキシド２．６ｍＬのジクロロメタン４０ｍＬ溶液に塩化オキサリル２．４ｍＬを滴下して、２０分間攪拌した。これに［２，３−ジヒドロ−２−［［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジニル］メチル］−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−５−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル３．６ｇのジクロロメタン１０ｍＬ溶液を滴下して、さらに１時間攪拌した。反応液にトリエチルアミン８．０ｍＬを加えた後室温に戻して、炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にした後ジクロロメタンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸マグネシウム乾燥して、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１から酢酸エチル）で精製して、表題化合物３．０ｇを得た。収率８５％。
油状。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．２０−２．２５（７Ｈ，ｍ），１．４１（３Ｈ，ｓ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．０９（３Ｈ，ｓ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．３０−２．３６（２Ｈ，ｍ），２．５１（２Ｈ，ｓ），２．７２−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．０２−３．１３（２Ｈ，ｍ），５．７７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），９．７６（１Ｈ，ｓ）。
【０１０９】
参考例４４
［２−［［４−［２−［（ジフェニルメチル）アミノ］エチル］−１−ピペリジニル］メチル］−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−５−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
［２−［［４−（ホルミルメチル）−１−ピペリジニル］メチル］−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−５−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル１．５ｇおよび１,１−ジフェニルメチルアミン０．６０ｍＬのエタノール２０ｍＬ溶液を、氷冷下で３０分間攪拌した。これにシアノ水素化ホウ素ナトリウム０．２６ｇおよび少量のブロムクレゾールグリーンを加えた後、４規定塩化水素エタノール溶液を反応液が黄色を呈するまで加えた。１時間攪拌を続けた後反応液を過剰の炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。これを酢酸エチルで抽出して、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝４：１から酢酸エチル）で精製して、表題化合物１．６ｇを得た。収率７７％。
油状。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．２０−１．７８（７Ｈ，ｍ），１．４０（３Ｈ，ｓ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．００−２．２１（２Ｈ，ｍ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．０９（３Ｈ，ｓ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．４１−２．６０（４Ｈ，ｍ），２．７２−２．８４（２Ｈ，ｍ），２．９８−３．１２（２Ｈ，ｍ），４．７９（１Ｈ，ｓ），５．７７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１８−７．４０（１０Ｈ，ｍ）。
【０１１０】
参考例４５
［２−［［４−［２−［（３，３−ジフェニルプロピル）アミノ］エチル］−１−ピペリジニル］メチル］−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−５−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例４４と同様の方法により、［２−［［４−（ホルミルメチル）−１−ピペリジニル］メチル］−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−５−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルと（３，３−ジフェニルプロピル）アミンから表題化合物を得た。収率９７％。
非晶。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．２０−１．６０（９Ｈ，ｍ），１．４０（３Ｈ，ｓ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．１１（３Ｈ，ｓ），２．２３−２．７０（８Ｈ，ｍ），２．７２−２．８６（２Ｈ，ｍ），２．９８−３．１１（２Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．７９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１３−７．３０（１０Ｈ，ｍ）。
【０１１１】
参考例４６
１−［（５−アミノ−２，４，６，７−テトラメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メチル］−４−ピペリジンカルボン酸エチル
２−ブロモメチル−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミン８．４ｇ、イソニペコチン酸エチル１４ｇ、およびキシレン２０ｍＬの混合物を窒素雰囲気下、封管中、１８０℃で１５時間撹拌した。反応混合物の上澄みをとり、この溶液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、活性炭処理、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１の後２：１）に供し、ヘキサンから結晶化させて表題化合物２．９ｇを得た。収率２７％。
融点７４−７６℃。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４１（３Ｈ，ｓ），１．６−１．９（４Ｈ，ｍ），１．９−２．３（３Ｈ，ｍ），２．０７（６Ｈ，ｓ），２．０９（３Ｈ，ｓ），２．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），２．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），２．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），２．８−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．０−３．２（１Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０１１２】
参考例４７
１−［（５−アミノ−２，４，６，７−テトラメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メチル］−４−ピペリジンカルボン酸ナトリウム
１−［（５−アミノ−２，４，６，７−テトラメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メチル］−４−ピペリジンカルボン酸エチル１０ｇのエタノール４０ｍＬ溶液に５規定水酸化ナトリウム水溶液５．７ｍＬを加え、窒素雰囲気下室温で２時間撹拌した。析出した固体をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄して表題化合物７．５ｇを得た。収率７５％。ろ液を減圧濃縮し、固体をジエチルエーテルで十分に洗浄してさらに１．４ｇを得た。収率１４％。これらのものはこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
融点２３７−２４１℃。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ １．３５（３Ｈ，ｓ），１．５−１．９（４Ｈ，ｍ），１．９−２．２（３Ｈ，ｍ），２．０２（３Ｈ，ｓ），２．０５（６Ｈ，ｓ），２．４９（２Ｈ，ｓ），２．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），２．８−３．０（１Ｈ，ｍ），３．０−３．２（１Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ）。
【０１１３】
参考例４８
１−［（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−２−イル）メチル］−Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−ピペリジンカルボキサミド
１−［（５−アミノ−２，４，６，７−テトラメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メチル］−４−ピペリジンカルボン酸ナトリウム０．８９ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍＬ懸濁液にトリエチルアミン塩酸塩０．３５ｇを加え、室温で５分間撹拌した。得られた混合物に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．３４ｇおよび１，１−ジフェニルメチルアミン０．４６ｇを加えた後、氷冷下で１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩０．４８ｇを加えた。この混合物を窒素雰囲気下室温で２３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をメタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶して表題化合物０．７１ｇを得た。収率５７％。
融点１７５−１７７℃。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．４０（３Ｈ，ｓ），１．４−２．３（７Ｈ，ｍ），２．０６（６Ｈ，ｓ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），２．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），２．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），２．９−３．４（４Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），６．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１−７．４（１０Ｈ，ｍ）。
【０１１４】
参考例４９
１−［（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−２−イル）メチル］−Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−４−ピペリジンカルボキサミド
参考例４８と同様の方法により２，２−ジフェニルエチルアミンを用いて表題化合物を得た。収率６２％。
融点１６８−１７０℃（テトラヒドロフラン／メタノールから再結晶）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．３９（３Ｈ，ｓ），１．４−２．２（７Ｈ，ｍ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），２．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），２．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），２．８−３．５（４Ｈ，ｍ），３．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），３．８８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．５Ｈｚ），４．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．３８（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．１−７．４（１０Ｈ，ｍ）。
【０１１５】
参考例５０
１−［（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−２−イル）メチル］−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−４−ピペリジンカルボキサミド二塩酸塩
参考例４８と同様の方法により３，３−ジフェニルプロピルアミンを用いて１−［（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−２−イル）メチル］−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−４−ピペリジンカルボキサミドを得た。これをメタノールに溶解し、過剰量の１０％塩化水素−メタノール溶液を滴下、減圧濃縮した。残渣をエタノール／ジエチルエーテルから結晶化させて表題化合物を得た。収率５２％。
融点１６６−１７１℃。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １．５７（３Ｈ，ｓ），１．７−２．６（７Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．２３（６Ｈ，ｓ），２．８−３．８（１０Ｈ，ｓ），３．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１−７．４（１０Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），９．４−１０．６（４Ｈ，ｍ）。
【０１１６】
参考例５１
４−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸エチル
（３，３−ジフェニルプロピル）アミン４．９ｇおよび１−エトキシカルボニル−４−ピペリドン４．０ｇのトルエン１００ｍＬ溶液を、水分除去装置を装着して２時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮して、残渣をエタノール８０ｍＬに溶解した。これを氷冷した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム１．８ｇおよび少量のブロムクレゾールグリーンを加えた。反応液が黄色を呈するまで４規定塩化水素エタノール溶液を滴下して、滴下終了後さらに３０分間攪拌した。この反応液を過剰の炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム乾燥した。減圧下で濃縮して、４−［（３，３−ジフェニルプロピル）アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸エチルを得た。これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８０ｍＬに溶解して、ベンジルブロミド２．８ｍＬおよび炭酸カリウム３．２ｇを加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウム乾燥した後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１から７：３）で精製して、表題化合物７．８ｇを得た。（３，３−ジフェニルプロピル）アミンからの収率７３％。
油状。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．１８−１．４０（５Ｈ，ｍ），１．５９−１．６８（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．６２（５Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｓ），３．９０−４．１７（５Ｈ，ｍ），７．１０−７．３５（１５Ｈ，ｍ）。
【０１１７】
参考例５２
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−４−ピペリジンアミン
参考例４０と同様の方法により、４−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸エチルから表題化合物を得た。収率９９％。
油状。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．２２−１．４３（２Ｈ，ｍ），１．６３−１．７５（２Ｈ，ｍ），２．０８−２．１９（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．６１（５Ｈ，ｍ），３．０２−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｓ），３．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１０−７．３６（１５Ｈ，ｍ）。
【０１１８】
参考例５３
Ｎ−（２−シアノメチル−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−５−イル）ホルムアミド
Ｎ−（２−ブロモメチル−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−５−イル）ホルムアミド２０ｇおよびシアン化ナトリウム１７ｇのジメチルスルホキシド１００ｍＬ溶液を、アルゴン雰囲気下、１００℃で１３時間攪拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸マグネシウム乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶し、表題化合物１４ｇを得た。収率８６％。
融点１８３−１８５℃。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．６６（３Ｈ，ｓ），２．０８−２．１７（９Ｈ，ｍ），２．７３−２．７５（２Ｈ，ｍ），３．０３−３．２２（２Ｈ，ｍ），６．６５−６．７６（１Ｈ，ｍ），７．９６（０．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），８．４１（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）。
【０１１９】
参考例５４
５−アミノ−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−ベンゾフラン酢酸
Ｎ−（２−シアノメチル−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−５−イル）ホルムアミド１４ｇのメタノール５０ｍＬ溶液に４．６規定水酸化ナトリウム水溶液１２０ｍＬを加え、アルゴン雰囲気下、４０時間加熱還流した。反応液を濃塩酸で中和して、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウム乾燥した後減圧下で濃縮した。残渣をクロロホルム／ジイソプロピルエーテルから結晶化し、表題化合物１１ｇを得た。収率８２％。
融点１８６−１８８℃。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １．４３（３Ｈ，ｓ），１．９５（９Ｈ，ｓ），２．６０（２Ｈ，ｓ），２．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），３．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ）。
【０１２０】
参考例５５
５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−ベンゾフラン酢酸
５−アミノ−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−ベンゾフラン酢酸８．３ｇのテトラヒドロフラン５０ｍＬ懸濁液に、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル７．６ｇのテトラヒドロフラン５ｍＬ溶液および１規定水酸化ナトリウム水溶液３４ｍＬを加え、室温で３０分間攪拌した。反応液を氷冷した後０．５Ｍクエン酸水溶液で酸性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸マグネシウム乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）で精製して、表題化合物１１ｇを得た。収率９２％。
油状。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．５０−１．５３（９Ｈ，ｍ），１．５８（３Ｈ，ｓ），２．０８−２．０９（６Ｈ，ｍ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．７８（２Ｈ，ｂｒ ｓ），２．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），５．８０（１Ｈ，ｓ）。
【０１２１】
参考例５６
［２，３−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−５−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
氷冷下、５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−ベンゾフラン酢酸のテトラヒドロフラン５０ｍＬ溶液に１Ｍボランテトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液６４ｍＬを滴下して、混合物を室温で１２時間攪拌した。反応液を水に注いで、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウム乾燥した後減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、表題化合物７．８ｇを得た。収率７６％。
油状。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．４７（３Ｈ，ｓ），１．５０（９Ｈ，ｓ），１．８９−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．１０（３Ｈ，ｓ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．３５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），２．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），３．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），３．７１−３．９７（２Ｈ，ｍ），５．７９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【０１２２】
参考例５７
［２−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−５−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
［２，３−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−５−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル７．７ｇおよび四臭化炭素８．０ｇのテトラヒドロフラン８０ｍＬ溶液に、氷冷下、トリフェニルホスフィン６．３ｇを加え、３０分間攪拌した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９７：３から４：１）で精製して、表題化合物７．５ｇを得た。収率８２％。
非晶。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．４４（３Ｈ，ｓ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．２６−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），３．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），３．４０−３．４９（２Ｈ，ｍ），５．７７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【０１２３】
参考例５８
［２−［２−［４−（ジフェニルメトキシ）−１−ピペリジニル］エチル］−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−５−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
［２−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−５−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル１．２ｇ、４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジン０．８５ｇおよび炭酸カリウム０．４４ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍＬ懸濁液を、６０℃で１５時間攪拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウム乾燥した後減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９８：２から９５：５）で精製して、表題化合物１．６ｇを得た。収率９２％。
油状。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．３９（３Ｈ，ｓ），１．５０（９Ｈ，ｓ），１．６６−１．９６（６Ｈ，ｍ），２．０３−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．４０−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．８０（２Ｈ，ｍ），２．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），３．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），３．３５−３．５０（１Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｓ），５．７６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２０−７．３６（１０Ｈ，ｍ）。
【０１２４】
参考例５９
［２−［２−［４−［（ジフェニルメトキシ）メチル］−１−ピペリジニル］エチル］−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−５−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例５８と同様の方法により、［２−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−５−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルと４−［（ジフェニルメトキシ）メチル］ピペリジンから表題化合物を得た。収率８２％。
油状。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．１８−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．４０（３Ｈ，ｓ），１．５０（９Ｈ，ｓ），１．６０−１．９７（７Ｈ，ｍ），２．０７（６Ｈ，ｓ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．４１−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．７８−３．０４（４Ｈ，ｍ），３．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．３０（１Ｈ，ｓ），５．７６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２０−７．３７（１０Ｈ，ｍ）。
【０１２５】
参考例６０
［２−［２−［４−［２−（ジフェニルメトキシ）エチル］−１−ピペリジニル］エチル］−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−５−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
参考例５８と同様の方法により、［２−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−５−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルと４−［２−（ジフェニルメトキシ）エチル］ピペリジンから表題化合物を得た。収率８３％。
油状。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．１８−１．７０（４Ｈ，ｍ），１．３９（３Ｈ，ｓ），１．４９（９Ｈ，ｓ），１．８０−２．００（７Ｈ，ｍ），２．０７（６Ｈ，ｓ），２．１１（３Ｈ，ｓ），２．３５−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．７８−３．０５（４Ｈ，ｍ），３．４０−３．５２（２Ｈ，ｍ），５．３０（１Ｈ，ｓ），５．７７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１９−７．３８（１０Ｈ，ｍ）。
【０１２６】
参考例６１
２−［（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−２−イル）メチル］−２Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン
２−ブロモメチル−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミン２．０ｇとフタルイミドカリウム２．２ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２０ｍＬの懸濁液を、窒素雰囲気下、３時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから結晶化させて表題化合物１．４ｇを得た。収率５６％。
融点１４７−１５０℃。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．５２（３Ｈ，ｓ），１．９８（３Ｈ，ｓ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），３．０−３．４（２Ｈ，ｂｒ），３．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），３．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），７．６−７．９（４Ｈ，ｍ）。
【０１２７】
参考例６２
２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）メチル］−５−ベンゾフランアミンシュウ酸塩
２−ブロモメチル−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミン１．４ｇ、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン１．３ｇおよび炭酸カリウム１．４ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１０ｍＬの懸濁液を、窒素雰囲気下、１５時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）に供し、２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）メチル］−５−ベンゾフランアミンを得た。これをエタノールに溶解し１当量のシュウ酸−エタノール溶液を加えた。この混合物を加熱溶解させた後減圧濃縮し、析出した結晶を集めて表題化合物１．５ｇを得た。収率６８％。
融点１５３−１５６℃。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １．４１（３Ｈ，ｓ），１．９９（６Ｈ，ｓ），２．０２（３Ｈ，ｓ），２．７−３．２（６Ｈ，ｍ），２．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），３．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），６．９５−７．２（４Ｈ，ｍ）。
【０１２８】
参考例６３
２−［［４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１−ピペリジニル］メチル］−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミン二塩酸塩
２−ブロモメチル−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミン１．４ｇおよび４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジン２．３ｇのキシレン２０ｍＬ懸濁液を、窒素雰囲気下、封管中、１８０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、固体をろ過、ジエチルエーテルで洗浄した。ろ液を水で洗浄した後１規定塩酸で抽出した。水層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウムとシリカゲルを通して乾燥（酢酸エチルで溶出）、減圧濃縮した。残渣をエタノールから結晶化させて２−［［４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１−ピペリジニル］メチル］−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミン１．２ｇを得た。収率５５％。これをテトラヒドロフランに加熱溶解し、メタノールで希釈、過剰量の１０％塩化水素−メタノール溶液を加えた。得られた溶液を減圧濃縮し、メタノール／ジエチルエーテルから結晶化させて表題化合物を得た。
融点２０２−２０８℃。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １．５−２．３（３Ｈ，ｍ），１．６５（３Ｈ，ｍ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．８−３．２（３Ｈ，ｍ），３．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），３．２−３．７（４Ｈ，ｍ），３．８−４．０（１Ｈ，ｍ），４．４−４．７（１Ｈ，ｍ），６．９−７．１（３Ｈ，ｍ），７．６−７．８（１Ｈ，ｍ），９．５−１０．１（２Ｈ，ｂｒ），１０．７−１１．０（１Ｈ，ｍ）。
【０１２９】
参考例６４
２−［［４−［（９−フルオレニル）オキシ］−１−ピペリジニル］メチル］−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミンシュウ酸塩
後述の実施例１と同様の方法により、２−ブロモメチル−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミンと４−［（９−フルオレニル）オキシ］ピペリジンから２−［［４−［（９−フルオレニル）オキシ］−１−ピペリジニル］メチル］−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミンを得た。収率６３％。一部をシュウ酸塩にした後エタノールから再結晶して、表題化合物を得た。
融点１２１−１２３℃。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １．３６（３Ｈ，ｓ），１．６３（２Ｈ，ｂｒ ｓ），１．８６−２．０６（２Ｈ，ｍ），１．９６（９Ｈ，ｓ），２．５０−３．１２（８Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．６２（１Ｈ，ｓ），７．２７−７．４５（４Ｈ，ｍ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
【０１３０】
参考例６５
４−［（９−フルオレニル）オキシ］ピペリジン
参考例２３と同様の方法により、９−フルオレンオールと４−ピペリジンオールから表題化合物を得た。収率３８％。
非晶。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ １．４５−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．６２（２Ｈ，ｍ），３．０４−３．１８（２Ｈ，ｍ），３．４５−３．５８（１Ｈ，ｍ），５．６２（１Ｈ，ｓ），７．２２−７．４０（４Ｈ，ｍ），７．５６−７．６７（４Ｈ，ｍ）。
【０１３１】
参考例６６
２−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）−１，４，５−トリメチルベンゼン
６０％水素化ナトリウム２．１ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍＬ懸濁液に、氷冷下で窒素気流下、２−ブロモ−３，５，６−トリメチルフェノール１０ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍＬ溶液を滴下し、混合物を１０分間撹拌した。これにクロロメチルメチルエーテル３．９ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍＬ溶液を滴下し、混合物をさらに３０分間撹拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９７：３）で精製して、表題化合物１２ｇを得た。収率９９％。
油状。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ２．２０（３Ｈ，ｓ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），３．６６（３Ｈ，ｓ），５．０４（２Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｓ）。
【０１３２】
参考例６７
（Ｒ）−１−［［２−（メトキシメトキシ）−３，４，６−トリメチルフェニル］メチル］−１−メチルオキシラン
２−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）−１，４，５−トリメチルベンゼン３．０ｇのテトラヒドロフラン３０ｍＬ溶液に−７８℃で１．６Ｍｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液７．０ｍＬを滴下し、混合物を１５分間撹拌した。これに（Ｒ）−メチルグリシジルトシレート２．８ｇおよび三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体１．５ｍＬを加え、混合物をさらに１５分間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）に付し、４−メチルベンゼンスルホン酸（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−（メトキシメトキシ）−３，４，６−トリメチルフェニル］−２−メチルプロピルを得た。これをメタノール２０ｍＬに溶解し、氷冷下で炭酸カリウム１．６ｇを加え、３０分間撹拌した。反応液に酢酸エチルおよび水を加え、２層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液と先の有機層を合わせた。これを飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製して、表題化合物０．７３ｇを得た。２−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）−１，４，５−トリメチルベンゼンからの収率２５％。
油状。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．３５（３Ｈ，ｓ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．００−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．６１（３Ｈ，ｓ），４．８８−４．９５（２Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｓ）。
【０１３３】
参考例６８
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−ベンゾフランメタノール
（Ｒ）−１−［［２−（メトキシメトキシ）−３，４，６−トリメチルフェニル］メチル］−１−メチルオキシラン０．６０ｇのテトラヒドロフラン５ｍＬ溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸１ｍＬおよび水１ｍＬの混合物を滴下し、３０分間撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチル抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）で精製して、表題化合物０．４１ｇを固形物として得た。収率８３％。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．４４（３Ｈ，ｓ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），３．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），３．５５−３．７３（２Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｓ）。本化合物はこれ以上精製せずに、次の反応に用いた。
【０１３４】
参考例６９
メタンスルホン酸（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−２−イル）メチル
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−ベンゾフランメタノール０．４０ｇおよびトリエチルアミン０．４１ｍＬのテトラヒドロフラン５ｍＬ溶液に、氷冷下、塩化メタンスルホニル０．１７ｍＬを滴下し、混合物を１０分間撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチル抽出した。抽出液を１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、表題化合物０．４３ｇを得た。収率７８％。
［α］_D ＋１．４°（ｃ ０．４１，エタノール）。
融点７０−７１℃。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．５２（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｓ），６．５２（１Ｈ，ｓ）。
【０１３５】
参考例７０
（Ｓ）−１−［（２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−２−イル）メチル］−Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−ピペリジンアミンメタンスルホン酸（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−２−イル）メチル０．３４ｇ、Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−ピペリジンアミン０．７３ｇおよび炭酸カリウム０．３８ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２ｍＬ懸濁液を、アルゴン雰囲気下、１７７℃で６時間撹拌した。反応液に水を加えて、ジイソプロピルエーテルで抽出した。この有機層を水洗した後、１規定塩酸で抽出した。水層を２規定水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした後、ジイソプロピルエーテルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製して、表題化合物０．４９ｇを得た。収率７９％。
［α］_D ＋３．０°（ｃ０．２０，エタノール）。
油状。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．２５−１．５２（２Ｈ，ｍ），１．４１（３Ｈ，ｓ），１．８０−１．９６（２Ｈ，ｍ），２．００−２．２３（２Ｈ，ｍ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．１８（３Ｈ，ｓ），２．３１−２．５６（３Ｈ，ｍ），２．７１−２．８７（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．０８（２Ｈ，ｍ），５．００（１Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｓ），７．１６−７．３９（１０Ｈ，ｍ）。
【０１３６】
参考例７１
１−［（２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−２−イル）メチル］−Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−ピペリジンアミン
２−ブロモメチル−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン１．０ｇ、Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−ピペリジンアミン１．５ｇおよび炭酸カリウム０．７７ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド４ｍＬ懸濁液を、アルゴン雰囲気下、１７７℃で４時間撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチル抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製して、表題化合物１．５ｇを得た。収率９７％。
油状。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．２５−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．４１（３Ｈ，ｓ），１．７８−１．９６（２Ｈ，ｍ），２．０１−２．２２（２Ｈ，ｍ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．１８（３Ｈ，ｓ），２．３１−２．５７（３Ｈ，ｍ），２．７１−２．８６（２Ｈ，ｍ），２．９６−３．０７（２Ｈ，ｍ），５．０１（１Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｓ），７．１６−７．３９（１０Ｈ，ｍ）。
【０１３７】
参考例７２
２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［［１，２，３，６−テトラヒドロ−４−（３−インドリル）−１−ピリジル］メチル］−５−ベンゾフランアミン
２−ブロモメチル−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミン０．８５ｇ、３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジル）−１Ｈ−インドール１．１ｇ、および炭酸カリウム０．８３ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド６ｍＬ懸濁液を窒素雰囲気下７．５時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に供し、アセトン／ジイソプロピルエーテルから再結晶させて表題化合物０．９９ｇを得た。収率８２％。
融点１６９−１７３℃。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．４９（３Ｈ，ｓ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．０９（３Ｈ，ｓ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．５０−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），２．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），２．７５−３．０６（３Ｈ，ｍ），３．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），３．２３−３．５１（２Ｈ，ｍ），６．１５−６．２４（１Ｈ，ｍ），７．０６−７．２９（３Ｈ，ｍ），７．３５−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．８６−７．９４（１Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【０１３８】
参考例７３
１−フェニル−１Ｈ−インドール
インドール８．２ｇ、炭酸カリウム１２ｇ、およびヨウ化銅（Ｉ）２．７ｇのブロモベンゼン７０ｍＬ懸濁液を窒素雰囲気下３時間加熱還流した。これにヨウ化銅（Ｉ）１１ｇを追加し、さらに６時間加熱還流した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１から２０：１）に供して表題化合物８．４ｇを得た。収率６２％。
油状。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ６．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，０．８Ｈｚ），７．１１−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．４４−７．６３（５Ｈ，ｍ），７．６５−７．７２（１Ｈ，ｍ）。
【０１３９】
参考例７４
１−フェニル−３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジル）−１Ｈ−インドール
４−ピペリドン一水和物塩酸塩８．２ｇの酢酸１５ｍＬおよびトリフルオロ酢酸３０ｍＬ溶液を１１０℃に加熱し、窒素雰囲気下、１−フェニル−１Ｈ−インドール３．１ｇの酢酸１５ｍＬ溶液を２５分間かけて滴下した。この混合物を１２０℃で３０分間攪拌し、冷却後氷に注いだ。これを冷却しながら濃アンモニア水を加えて中和、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮して表題化合物２．８ｇを得た。このものはこれ以上精製することなく次の反応に用いられた。収率６３％。
非晶。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ２．４８−２．６６（２Ｈ，ｍ），３．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．５３−３．９４（３Ｈ，ｍ），６．２３−６．３４（１Ｈ，ｍ），７．００−７．７０（９Ｈ，ｍ），７．８０−８．０４（１Ｈ，ｍ）。
【０１４０】
参考例７５
ビス［２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［［１，２，３，６−テトラヒドロ−４−（１−フェニル−３−インドリル）−１−ピリジル］メチル］−５−ベンゾフランアミン］三シュウ酸塩
参考例７２と同様の方法により、１−フェニル−３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジル）−１Ｈ−インドールを用いて２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［［１，２，３，６−テトラヒドロ−４−（１−フェニル−３−インドリル）−１−ピリジル］メチル］−５−ベンゾフランアミンを得た収率６１％。この一部をシュウ酸塩にして表題化合物を得た。
非晶。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １．４８（３Ｈ，ｓ），１．９９（６Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．６４−２．９０（２Ｈ，ｍ），２．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），３．０５−３．４８（５Ｈ，ｍ），３．６２−３．９５（２Ｈ，ｍ），６．２７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１４−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．６７（６Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｓ），７．９３−８．０２（１Ｈ，ｍ）。
【０１４１】
参考例７６
２，３−ジヒドロ−２−［［４−（３−インドリル）−１−ピペリジニル］メチル］−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミン塩酸塩
２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［［１，２，３，６−テトラヒドロ−４−（３−インドリル）−１−ピリジル］メチル］−５−ベンゾフランアミン０．４０ｇおよび酸化白金８０ｍｇのテトラヒドロフラン２ｍＬおよびメタノール４ｍＬ混合物を水素雰囲気下６０℃で２時間攪拌した。冷却後触媒をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、過剰量の１０％塩化水素−メタノール溶液を加えた。溶媒の一部を減圧濃縮し析出した結晶をろ取して表題化合物０．２０ｇを得た。収率４４％。
融点２３６−２４２℃。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １．５４（３Ｈ，ｂｒ ｓ），１．８６−２．４０（５Ｈ，ｍ），１．９９（３Ｈ，ｓ），２．０１（６Ｈ，ｓ），２．７０−３．９０（７Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），４．５０−５．５０（２Ｈ，ｂｒ），６．９２−７．１９（３Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５０−７．７６（１Ｈ，ｍ），９．４０−１０．２０（１Ｈ，ｂｒ），１０．８９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【０１４２】
参考例７７
２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［［４−（１−フェニル−３−インドリル）−１−ピペリジニル］メチル］−５−ベンゾフランアミンシュウ酸塩
２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［［１，２，３，６−テトラヒドロ−４−（１−フェニル−３−インドリル）−１−ピリジル］メチル］−５−ベンゾフランアミン０．３６ｇおよび酸化白金７２ｍｇのテトラヒドロフラン２ｍＬおよびメタノール４ｍＬ混合物を水素雰囲気下６０℃で３．５時間攪拌した。冷却後触媒をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）に供して２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［［４−（１−フェニル−３−インドリル）−１−ピペリジニル］メチル］−５−ベンゾフランアミンを得た。これをメタノールに溶解し、一当量のシュウ酸のメタノール溶液を加えた後減圧濃縮した。残渣にエタノールとジエチルエーテルを加え、析出した粉末をろ取して表題化合物０．１０ｇを得た。収率２４％。
非晶。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １．４９（３Ｈ，ｓ），１．８４−２．３６（５Ｈ，ｍ），１．９７（３Ｈ，ｓ），１．９９（３Ｈ，ｓ），２．０１（３Ｈ，ｓ），２．９０−３．７０（６Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），７．０８−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．６９（６Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）。
【０１４３】
参考例７８
Ｎ−［２，３−ジヒドロ−２−（ヨードメチル）−２，４，６−トリメチルベンゾフラン−５−イル］ホルムアミド
Ｎ−［４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−３−（２−メチル−２−プロペニル）フェニル］ホルムアミド１６ｇおよび炭酸カルシウム９．３ｇのテトラヒドロフラン６０ｍＬおよびメタノール６０ｍＬ懸濁液にジクロロヨウ素酸ベンジルトリメチルアンモニウム２７ｇを少しずつ加え、室温で１０分間撹拌した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルと水に溶解し、有機層を分離、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから結晶化させて表題化合物２３ｇを得た。収率９３％。
融点１３５−１３８℃。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ１．６６，１．６７（３Ｈ，ｓ），２．１３，２．１７（３Ｈ，ｓ），２．２１，２．２４（３Ｈ，ｓ），２．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），３．４３，３．４４（２Ｈ，ｓ），６．５３，６．５４（１Ｈ，ｓ），６．５８−６．８７（１Ｈ，ｍ），８．００（０．４５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），８．４１（０．５５Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）。
【０１４４】
参考例７９
Ｎ−［２，３−ジヒドロ−２−（ヨードメチル）−７−イソプロピル−２，４，６−トリメチルベンゾフラン−５−イル］ホルムアミド
Ｎ−［２，３−ジヒドロ−２−（ヨードメチル）−２，４，６−トリメチルベンゾフラン−５−イル］ホルムアミド６．９ｇおよび２−プロパノール１０ｍＬの混合物に水浴上で濃硫酸２０ｍＬを少しずつ滴下し、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、テトラヒドロフラン／ジイソプロピルエーテル（１：２）混合溶媒で２回抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に供して表題化合物７．３ｇを得た。収率９４％。
非晶。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ１．２７，１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．３０，１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．６４，１．６７（３Ｈ，ｓ），２．０９，２．１３（３Ｈ，ｓ），２．１９，２．２３（３Ｈ，ｓ），２．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），３．０４−３．２７（２Ｈ，ｍ），３．４４，３．４５（２Ｈ，ｓ），６．７２（０．５Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８１（０．５Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），７．９７（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），８．４１（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）。
【０１４５】
参考例８０
２，３−ジヒドロ−２−（ヨードメチル）−７−イソプロピル−２，４，６−トリメチル−５−ベンゾフランアミン
Ｎ−［２，３−ジヒドロ−２−（ヨードメチル）−７−イソプロピル−２，４，６−トリメチルベンゾフラン−５−イル］ホルムアミド７．３ｇのメタノール４０ｍＬ溶液に濃塩酸１０ｍＬを加え、窒素雰囲気下１．５時間加熱還流した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム２０ｇの水／酢酸エチル懸濁液に加えて中和し、有機層を分離、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、活性炭処理、ろ過、減圧濃縮した。残渣をヘキサンから結晶化させて表題化合物５．７ｇを得た。収率８４％。
融点８４−８６℃。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．６２（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），３．１１−３．２７（２Ｈ，ｍ），３．４２（２Ｈ，ｓ）。
【０１４６】
参考例８１
２，３−ジヒドロ−７−イソプロピル−２，４，６−トリメチル−２−［（４−フェニル−１−ピペリジニル）メチル］−５−ベンゾフランアミン
２，３−ジヒドロ−２−（ヨードメチル）−７−イソプロピル−２，４，６−トリメチル−５−ベンゾフランアミン１．１ｇ、４−フェニルピペリジン０．８７ｇおよび炭酸カリウム０．８３ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド６ｍＬ懸濁液を４．５時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１の後１０：１）に供し、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して表題化合物０．５５ｇを得た。収率４７％。
融点１２８−１３１℃。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３９（３Ｈ，ｓ），１．６６−１．８７（４Ｈ，ｍ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．１０−２．５５（３Ｈ，ｍ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．６０（２Ｈ，ｓ），２．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），３．００−３．２８（４Ｈ，ｍ），７．１２−７．３７（５Ｈ，ｍ）。
【０１４７】
参考例８２
Ｎ−［２，３−ジヒドロ−２−（ヨードメチル）−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−５−イル］ホルムアミド
Ｎ−［４−ヒドロキシ−２，３，６−トリメチル−５−（２−メチル−２−プロペニル）フェニル］ホルムアミド１８７ｇおよび炭酸カルシウム１０４ｇのテトラヒドロフラン６００ｍＬおよびメタノール６００ｍＬ懸濁液にジクロロヨウ素酸ベンジルトリメチルアンモニウム３０７ｇを少しずつ加え、室温で１０分間撹拌した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル８００ｍＬと水４００ｍＬに溶解し、有機層を分離、水層を酢酸エチル４００ｍＬで抽出した。合わせた有機層を１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液４００ｇ、水３００ｍＬ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３００ｍＬ、および飽和塩化ナトリウム水溶液３００ｍＬで洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、活性炭処理、ろ過、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶して表題化合物２７１ｇを得た。収率９４％。
融点１４５−１４７℃。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ１．６６，１．６７（３Ｈ，ｓ），２．０５−２．２０（９Ｈ，ｍ），２．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），３．４２，３．４３（２Ｈ，ｓ），６．６３−８．８２（１Ｈ，ｍ），７．９６（０．４５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），８．４１（０．５５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）。
【０１４８】
参考例８３
２，３−ジヒドロ−２−（ヨードメチル）−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミン
Ｎ−［２，３−ジヒドロ−２−（ヨードメチル）−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−５−イル］ホルムアミド６．５ｇのメタノール４０ｍＬ懸濁液に濃塩酸１０ｍＬを加え、窒素雰囲気下、１．５時間加熱還流した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム１２ｇの水／酢酸エチル懸濁液に加えて中和し、有機層を分離、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテル／ヘキサンから結晶化させ、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して表題化合物５．５ｇを得た。収率９１％。
融点１０５−１０７℃。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ１．６４（３Ｈ，ｓ），２．０７（６Ｈ，ｓ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），３．４１（２Ｈ，ｓ）。
【０１４９】
実施例１
２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［［４−（２−フェニルエチル）−１−ピペリジニル］メチル］−５−ベンゾフランアミン
２−ブロモメチル−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミン１．５ｇ、４−（２−フェニルエチル）ピペリジン２．０ｇおよびトリエチルアミン５．３ｇの混合物を、アルゴン雰囲気下、封管中、１８０℃で１５時間撹拌した。反応液を冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製した後、ジイソプロピルエーテルから再結晶して、表題化合物０．８８ｇを得た。収率４２％。
融点９１−９２℃。
¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ １．１７−１．３５（３Ｈ，ｍ），１．４２（３Ｈ，ｓ），１．４８−１．７０（４Ｈ，ｍ），１．９９−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．０７（６Ｈ，ｓ），２．１０（３Ｈ，ｓ），２．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），２．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），２．５５−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），２．８２−２．９２（１Ｈ，ｍ），３．０６−３．１４（１Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），７．１３−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．２２−７．３１（２Ｈ，ｍ）。
【０１５０】
実施例２
２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［［４−（３−フェニルプロピル）−１−ピペリジニル］メチル］−５−ベンゾフランアミン
実施例１と同様の方法により、２−ブロモメチル−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミンと４−（３−フェニルプロピル）ピペリジンから表題化合物を得た。収率４２％。
融点７９−８０℃（ジイソプロピルエーテル／ヘキサンから再結晶）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．１５−１．３０（５Ｈ，ｍ），１．４１（３Ｈ，ｓ），１．５２−１．６７（４Ｈ，ｍ），１．９８−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．０９（３Ｈ，ｓ），２．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），２．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），２．８１−２．８８（１Ｈ，ｍ），３．００−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），７．１３−７．２１（３Ｈ，ｍ），７．２２−７，３０（２Ｈ，ｍ）。
【０１５１】
実施例３
２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［［４−（４−フェニルブチル）−１−ピペリジニル］メチル］−５−ベンゾフランアミン
実施例１と同様の方法により、２−ブロモメチル−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミンと４−（４−フェニルブチル）ピペリジンから表題化合物を得た。収率６２％。
融点７０−７１℃（ペンタンから再結晶）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．１０−１．３９（７Ｈ，ｍ），１．４１（３Ｈ，ｓ），１．５１−１．６５（４Ｈ，ｍ），１．９８−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．０９（３Ｈ，ｓ），２．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），２．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），２．８３−２．８８（１Ｈ，ｍ），３．００−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），７．１２−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．２３−７．３０（２Ｈ，ｍ）。
【０１５２】
実施例４
２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［［４−［（３，４−メチレンジオキシフェニル）メチル］−１−ピペラジニル］メチル］−５−ベンゾフランアミン三塩酸塩
２−ブロモメチル−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミン１．５ｇ、１−［（３，４−メチレンジオキシフェニル）メチル］ピペラジン２．５ｇおよびトリエチルアミン１．６ｇの混合物を、アルゴン雰囲気下、封管中、１８０℃で１５時間撹拌した。反応液を冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルから酢酸エチル：メタノール＝９５：５）で精製した後、４規定塩化水素エタノール溶液で塩酸塩にした。これをエタノールから再結晶して、表題化合物１．２ｇを得た。収率４１％。
融点２１６−２１８℃。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １．５１（３Ｈ，ｓ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），３．４０（１０Ｈ，ｂｒ ｓ），４．２５（２Ｈ，ｓ），６．０６（２Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｓ），９．８５（２Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【０１５３】
実施例５
２−［（４−ベンジル−１−ピペリジニル）メチル］−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミン
２−ブロモメチル−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミン０．８５ｇ、４−ベンジルピペリジン１．１ｇおよびトリエチルアミン１．３ｍＬの混合物を、窒素雰囲気下、封管中、１８０℃で１５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エタノール＝１０：１）に供し、ヘキサンから結晶化させて表題化合物０．８６ｇを得た。収率７８％。
融点７１−７３℃。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．１−１．７（５Ｈ，ｍ），１．４１（３Ｈ，ｓ），１．９−２．２（２Ｈ，ｍ），２．０６（９Ｈ，ｓ），２．３−２．６（４Ｈ，ｍ），２．７−２．９（１Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），３．０−３．２（１Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），７．１−７．３（５Ｈ，ｍ）。
【０１５４】
実施例６
２−［（４−ベンジル−１−ピペラジニル）メチル］−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミン三塩酸塩
実施例５と同様の方法により、１−ベンジルピペラジンを用いて２−［（４−ベンジル−１−ピペラジニル）メチル］−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミンを得た。これをメタノールに溶解し、過剰量の１０％塩化水素−メタノール溶液を加えて混合した後、析出した結晶をろ取して表題化合物を得た。収率７８％。
融点２１０−２１５℃。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １．５０（３Ｈ，ｓ），２．０２（３Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），３．０−４．２（１０Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），４．３５（２Ｈ，ｓ），７．４−７．５（３Ｈ，ｍ），７．５５−７．７（２Ｈ，ｍ），９．６−１０．２（２Ｈ，ｂｒ）。
【０１５５】
実施例７
２−［（４−ベンジルオキシ−１−ピペリジニル）メチル］−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミン
４−ベンジルオキシピペリジン塩酸塩２．０ｇを酢酸エチルに懸濁し、１規定水酸化ナトリウム水溶液で中和後有機層を分離、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた４−ベンジルオキシピペリジンのトルエン０．５ｍＬ溶液に２−ブロモメチル−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミン１．１ｇおよびトリエチルアミン２．８ｍＬを加え、この混合物を窒素雰囲気下、封管中、１８０℃で１５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に供し、酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させて表題化合物１．１ｇを得た。収率６７％。
融点８５−８６℃。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．４２（３Ｈ，ｓ），１．５−２．１（４Ｈ，ｍ），２．０７（６Ｈ，ｓ），２．０９（３Ｈ，ｓ），２．１−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），２．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），２．７−３．１（２Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），３．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），３．３−３．４５（１Ｈ，ｍ），４．５３（２Ｈ，ｓ），７．２−７．４（５Ｈ，ｍ）。
【０１５６】
実施例８
２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［［４−［（３−フェニル−２−プロペニル）オキシ］−１−ピペリジニル］メチル］−５−ベンゾフランアミン
実施例７と同様の方法により、４−［（３−フェニル−２−プロぺニル）オキシ］ピペリジン塩酸塩を用いて表題化合物を得た。収率７１％。
融点７７−７９℃（ジエチルエーテル／ヘキサンから結晶化）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．４−２．０（４Ｈ，ｍ），１．４２（３Ｈ，ｓ），２．０７（６Ｈ，ｓ），２．１０（３Ｈ，ｓ），２．１−２．４（２Ｈ，ｍ），２．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），２．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），２．７−３．１（２Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），３．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），３．２５−３．４５（１Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１．１Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．８，５．９Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），７．１５−７．４５（５Ｈ，ｍ）。
【０１５７】
実施例９
２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［［４−［（３−フェニルプロピル）オキシ］−１−ピペリジニル］メチル］−５−ベンゾフランアミン
２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［［４−［（３−フェニル−２−プロペニル）オキシ］−１−ピペリジニル］メチル］−５−ベンゾフランアミン１．２ｇおよび５％パラジウム炭素（５０％含水品）０．２３ｇのテトラヒドロフラン１０ｍＬ懸濁液を水素雰囲気下室温で１時間撹拌した。触媒をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をヘキサンから結晶化させ表題化合物０．３６ｇを得た。収率３１％。
融点５３−５４℃（ヘキサンから結晶化）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．４−１．７（２Ｈ，ｍ），１．４２（３Ｈ，ｓ），１．７−２．０（４Ｈ，ｍ），２．０７（６Ｈ，ｓ），２．１０（３Ｈ，ｓ），２．１−２．４（２Ｈ，ｍ），２．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），２．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．７−３．１（２Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），３．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），３．１−３．３（１Ｈ，ｍ），３．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．１−７．３５（５Ｈ，ｍ）。
【０１５８】
実施例１０
２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［［４−（４−フェニルブチリル）−１−ピペラジニル］メチル］−５−ベンゾフランアミン
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩０．２２ｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル０．１３ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５ｍＬ）に４−フェニル酪酸０．１２ｇを０℃で加え、５分間撹拌後さらに室温で２時間撹拌した。これを２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［（１−ピペラジニル）メチル］−５−ベンゾフランアミン０．２０ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２ｍＬ）に０℃で加え、さらに３０分撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン／酢酸エチル＝１：２）で精製し、表題化合物０．２２ｇを得た。収率７４％。
油状。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．４２（３Ｈ，ｓ），１．９７（２Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．０７（６Ｈ，ｓ），２．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．４−２．８（１０Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），３．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），３．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．１−７．３（５Ｈ，ｍ）。
【０１５９】
実施例１１
２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［［４−（４−フェニルブチル）−１−ピペラジニル］メチル］−５−ベンゾフランアミン三塩酸塩２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［［４−（４−フェニルブチリル）−１−ピペラジニル］メチル］−５−ベンゾフランアミン０．４７ｇ，水素化リチウムアルミニウム８３ｍｇ、およびテトラヒドロフラン７ｍＬの混合物をアルゴン雰囲気下１時間加熱還流した。冷却後、反応液を砕氷にあけ酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル）で精製後、ヘキサン／ジイソプロピルエ−テルから再結晶し表題化合物の遊離塩基０．３５ｇを得た。収率７６％。この遊離塩基をさらに４.８規定塩化水素エタノ−ル溶液で塩酸塩にし、メタノ−ル／ジイソプロピルエ−テルより再結晶して表題化合物０．１２ｇを得た。収率２１％。
融点１９０−１９３℃。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １．４９（３Ｈ，ｓ），１．５−１．８（４Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．５９（２Ｈ，ｍ），２．８−３．７（１４Ｈ，ｍ），７．１−７．３（５Ｈ，ｍ），９．７−９．９（２Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【０１６０】
実施例１２
２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［［４−（３−フェニルプロピオニル）−１−ピペラジニル］メチル］−５−ベンゾフランアミン
実施例１０と同様の方法により、２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［（１−ピペラジニル）メチル］−５−ベンゾフランアミンと３−フェニルプロピオン酸から表題化合物を得た。収率７３％。
油状。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．４１（３Ｈ，ｓ），２．０７（９Ｈ，ｓ），２．４−３．１（１２Ｈ，ｍ），３．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．１−７．３（５Ｈ，ｍ）。
【０１６１】
実施例１３
２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［［４−（３−フェニルプロピル）−１−ピペラジニル］メチル］−５−ベンゾフランアミン三塩酸塩
実施例１１と同様の方法により、２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［［４−（３−フェニルプロピオニル）−１−ピペラジニル］メチル］−５−ベンゾフランアミンより表題化合物を得た。収率１９％。
融点２００−２０２℃（メタノール／ジエチルエーテルから再結晶）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １．４９（３Ｈ，ｓ），２．０３（５Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．８−３．７（１４Ｈ，ｍ），７．１−７．４（５Ｈ，ｍ），９．７−９．９（２Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【０１６２】
実施例１４
２−［［４−（２，２−ジフェニルエチル）−１−ピペラジニル］メチル］−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミン
実施例１１と同様の方法により、２−［［４−（２，２−ジフェニルアセチル）−１−ピペラジニル］メチル］−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミンより表題化合物を得た。収率７９％。
融点１３０−１３２℃（酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．３９（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．０７（６Ｈ，ｓ），２．１０−２．７０（１０Ｈ，ｍ），２．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），２．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），４．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．００−７．４０（１０Ｈ，ｍ）。
【０１６３】
実施例１５
２−［［４−（３，３−ジフェニルプロピオニル）−１−ピペラジニル］メチル］−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミン
実施例１０と同様の方法により、２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［（１−ピペラジニル）メチル］−５−ベンゾフランアミンと３，３−ジフェニルプロピオン酸から表題化合物を得た。収率７２％。
融点７７−７８℃（酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．４０（３Ｈ，ｓ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．０９（６Ｈ，ｓ），２．００−２．６０（６Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），３．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），３．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１０−７．４０（１０Ｈ，ｍ）。
【０１６４】
実施例１６
２−［［４−（３，３−ジフェニルプロピル）−１−ピペラジニル］メチル］−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミン三塩酸塩
実施例１１と同様の方法により、２−［［４−（３，３−ジフェニルプロピオニル）−１−ピペラジニル］メチル］−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミンより表題化合物の遊離塩基を得た。収率７８％。
油状。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．４１（３Ｈ，ｓ），２．０７（６Ｈ，ｓ），２．０９（３Ｈ，ｓ），２．３０−２．８０（１４Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．４０（１０Ｈ，ｍ）。
この遊離塩基をさらに４.８規定塩化水素エタノ−ル溶液で塩酸塩にし，メタノ−ル／ジイソプロピルエ−テルより再結晶して表題化合物を得た。
融点２００−２０３℃。
【０１６５】
実施例１７
２−［［４−（ジフェニルメトキシ）−１−ピペリジニル］メチル］−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミンシュウ酸塩
参考例３と同様の方法により、４−（ジフェニルメトキシ）ピペリジンを用いて２−［（４−ジフェニルメトキシ−１−ピペリジニル）メチル］−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミンを得た。これをエタノールに溶解し１当量のシュウ酸／エタノール溶液を加えた。この混合物を加熱溶解後冷却、ジエチルエーテルを加えて結晶化させて表題化合物を得た。収率２６％。
融点１７３−１７５℃。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １．４１（３Ｈ，ｓ），１．６−２．１（４Ｈ，ｍ），１．９６（９Ｈ，ｓ），２．７−３．４（８Ｈ，ｍ），３．４−３．６（１Ｈ，ｍ），５．６４（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．３（１０Ｈ，ｍ）。
【０１６６】
実施例１８
２−［［４−（２，２−ジフェニルアセチル）−１−ピペラジニル］メチル］−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミン実施例１０と同様の方法により、２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［（１−ピペラジニル）メチル］−５−ベンゾフランアミンと２，２−ジフェニル酢酸から表題化合物を得た。収率６７％。
融点１１３−１１５℃（酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．３８（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．０６（６Ｈ，ｓ），２．１０−２．７０（６Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），３．００−３．８０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．１９（１Ｈ，ｓ），７．１０−７．４０（１０Ｈ，ｍ）。
【０１６７】
実施例１９
２−［［４−［２−（ジフェニルメトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］メチル］−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミン三塩酸塩
実施例４と同様の方法により、２−ブロモメチル−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミンと１−［２−（ジフェニルメトキシ）エチル］ピペラジンから表題化合物を得た。収率３３％。
融点１７３−１７６℃（エタノール／ジエチルエーテルから再結晶）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １．５４（３Ｈ，ｓ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．２４（６Ｈ，ｓ），２．９５−３．７８（１６Ｈ，ｍ），５．５７（１Ｈ，ｓ），７．２５−７．４４（１０Ｈ，ｍ）。
【０１６８】
実施例２０
２−［［４−［３−（ジフェニルメトキシ）プロピル］−１−ピペラジニル］メチル］−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミン三塩酸塩
実施例４と同様の方法により、２−ブロモメチル−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミンと１−［３−（ジフェニルメトキシ）プロピル］ピペラジンから表題化合物を得た。収率５４％。
融点１９３−１９６℃（エタノールから再結晶）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １．５４（３Ｈ，ｓ），２．０５（５Ｈ，ｂｒ ｓ），２．２４（６Ｈ，ｓ），２．９５−３．６３（１６Ｈ，ｍ），５．４８（１Ｈ，ｓ），７．３４−７．３６（１０Ｈ，ｍ）。
【０１６９】
実施例２１
２−［［４−［４−（ジフェニルメトキシ）ブチル］−１−ピペラジニル］メチル］−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミン三塩酸塩
実施例４と同様の方法により、２−ブロモメチル−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミンと１−［４−（ジフェニルメトキシ）ブチル］ピペラジンから表題化合物を得た。収率４３％。
融点２０３−２０５℃（エタノールから再結晶）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １．５４（３Ｈ，ｓ），１．６２（２Ｈ，ｂｒ ｓ），１．８０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．９４−３．５８（１６Ｈ，ｍ），５．４４（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．３８（１０Ｈ，ｍ）。
【０１７０】
実施例２２
２−［［４−［５−（ジフェニルメトキシ）ペンチル］−１−ピペラジニル］メチル］−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミン三塩酸塩
実施例４と同様の方法により、２−ブロモメチル−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミンと１−［５−（ジフェニルメトキシ）ペンチル］ピペラジンから表題化合物を得た。収率４５％。
融点１８６−１８９℃（分解、エタノールから再結晶）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １．３１−１．７０（６Ｈ，ｍ），１．５３（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．２４（６Ｈ，ｓ），２．９４−３．５８（１６Ｈ，ｍ），５．４２（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．３９（１０Ｈ，ｍ）。
【０１７１】
実施例２３
２−［［４−［６−（ジフェニルメトキシ）ヘキシル］−１−ピペラジニル］メチル］−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミン三塩酸塩
実施例４と同様の方法により、２−ブロモメチル−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミンおよび１−［６−（ジフェニルメトキシ）ヘキシル］ピペラジンから表題化合物を得た。収率６０％。
融点１８３−１８６℃（分解、エタノールから再結晶）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １．３５−１．７１（８Ｈ，ｍ），１．５３（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．２３（６Ｈ，ｓ），２．９６−３．６０（１６Ｈ，ｍ），５．４１（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．３９（１０Ｈ，ｍ）。
【０１７２】
実施例２４
２−［［４−［（ジフェニルメトキシ）メチル］−１−ピペリジニル］メチル］−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミンシュウ酸塩
２−ブロモメチル−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミン１．５ｇ、４−［（ジフェニルメトキシ）メチル］ピペリジン３．０ｇおよびトリエチルアミン７．４ｍＬの混合物を、アルゴン雰囲気下、封管中、１８０℃で１５時間攪拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウム乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、２−［［４−［（ジフェニルメトキシ）メチル］−１−ピペリジニル］メチル］−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミン２．４ｇを得た。収率９５％。これにシュウ酸０．４５ｇを加えた後エタノールから再結晶して、表題化合物１．８ｇを得た。収率５８％。
融点１２５−１２７℃。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １．３６−１．７９（５Ｈ，ｍ），１．３９（３Ｈ，ｓ），１．９６（９Ｈ，ｓ），２．６０−３．３４（１０Ｈ，ｍ），５．４０（１Ｈ，ｓ），７．２１−７．３４（１０Ｈ，ｍ）。
【０１７３】
実施例２５
２−［［４−［２−（ジフェニルメトキシ）エチル］−１−ピペリジニル］メチル］−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミンシュウ酸塩
実施例２４と同様の方法により、２−ブロモメチル−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミンおよび４−［２−（ジフェニルメトキシ）エチル］ピペリジンから表題化合物を得た。収率３２％。
融点１０７−１１０℃（エタノールから再結晶）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １．３６−１．７２（７Ｈ，ｍ），１．４３（３Ｈ，ｓ），１．９６（９Ｈ，ｓ），２．７０−２．８８（３Ｈ，ｍ），３．００−３．２５（４Ｈ，ｍ），３．３８−３．４５（３Ｈ，ｍ），５．４０（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．３９（１０Ｈ，ｍ）。
【０１７４】
実施例２６
２−［［４−［３−（ジフェニルメトキシ）プロピル］−１−ピペリジニル］メチル］−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミンシュウ酸塩
実施例２４と同様の方法により、２−ブロモメチル−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミンおよび４−［３−（ジフェニルメトキシ）プロピル］ピペリジンから表題化合物を得た。収率４０％。
融点１０９−１１１℃（エタノールから再結晶）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １．２２−１．８０（９Ｈ，ｍ），１．４０（３Ｈ，ｓ），１．９８（９Ｈ，ｓ），２．６５−３．４０（１０Ｈ，ｍ），５．４０（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．３８（１０Ｈ，ｍ）。
【０１７５】
実施例２７
２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［［４−（２−フェニルエチル）−１−ピペラジニル］メチル］−５−ベンゾフランアミン
実施例１と同様の方法により、２−ブロモメチル−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミンおよび１−（２−フェニルエチル）ピペラジンから表題化合物を得た。収率５０％。
融点９９−１００℃（ジイソプロピルエーテル／ペンタンから再結晶）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．３３（３Ｈ，ｓ），１．９８（６Ｈ，ｓ），２．００（３Ｈ，ｓ），２．３８−２．７５（１５Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），７．０８−７．１９（５Ｈ，ｍ）。
【０１７６】
実施例２８
２−［［４−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］−１−ピペリジニル］メチル］−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミンシュウ酸塩
参考例２７で得られた４−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］−ピペリジン３．８ｇ、２−ブロモメチル−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミン１．４ｇ、および炭酸カリウム１．４ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１０ｍＬ懸濁液を窒素雰囲気下、１５時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１の後１：１）に供し、２−［［４−［ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］−１−ピペリジニル］メチル］−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミンを得た。これをエタノールに溶解し、１当量のシュウ酸−エタノール溶液を加えた。この混合物を加熱溶解させた後減圧濃縮、メタノールから再結晶して表題化合物１．５ｇを得た。収率５２％。
融点１８１−１８５℃。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １．４０（３Ｈ，ｓ），１．６−２．１（４Ｈ，ｍ），１．９６（９Ｈ，ｓ），２．６−３．３（８Ｈ，ｍ），３．３−３．６（１Ｈ，ｍ），５．６８（１Ｈ，ｓ），７．１５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３９（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．６Ｈｚ）。
【０１７７】
実施例２９
２，３−ジヒドロ−２−［［４−（４−メトキシベンジル）−１−ピペラジニル］メチル］−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミン三塩酸塩
実施例１１と同様の方法により、２，３−ジヒドロ−２−［［４−（４−メトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル］メチル］−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミンから表題化合物を得た。収率８５％。
融点１９７−２０２℃（水／エタノールから再結晶）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １．４８（３Ｈ，ｓ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．２３（６Ｈ，ｓ），２．７０−４．４０（１７Ｈ，ｍ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），９．８０（２Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【０１７８】
実施例３０
２，３−ジヒドロ−２−［［４−（３−メトキシベンジル）−１−ピペラジニル］メチル］−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミン三塩酸塩
実施例１１と同様の方法により、２，３−ジヒドロ−２−［［４−（３−メトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル］メチル］−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミンから表題化合物を得た。収率７４％。
融点１９６−１９９℃（水／エタノールから再結晶）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １．５４（３Ｈ，ｓ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．２４（６Ｈ，ｓ），２．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），３．２０−４．５０（１６Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．３０−７．４６（２Ｈ，ｍ），９．９０（２Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【０１７９】
実施例３１
２，３−ジヒドロ−２−［［４−（２−メトキシベンジル）−１−ピペラジニル］メチル］−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミン三塩酸塩
実施例１１と同様の方法により、２，３−ジヒドロ−２−［［４−（２−メトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル］メチル］−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミンから表題化合物を得た。収率６７％。
融点２０２−２０４℃（メタノール／エタノールから再結晶）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １．５４（３Ｈ，ｓ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．２４（６Ｈ，ｓ），２．７０−３．８０（１０Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．１０−４．７０（４Ｈ，ｍ），７．００−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．７０（２Ｈ，ｍ），９．８３（２Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【０１８０】
実施例３２
２−［［４−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−ピペラジニル］メチル］−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミン三塩酸塩
実施例１１と同様の方法により、２，３−ジヒドロ−２−［［４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル］メチル］−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミンから表題化合物を得た。収率７７％。
融点１７６−１７９℃（水／エタノールから再結晶）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １．４９（３Ｈ，ｓ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．７０−４．４０（２０Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｓ），９．８０（２Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【０１８１】
実施例３３
２−［［４−（４−クロロベンジル）−１−ピペラジニル］メチル］−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミン三塩酸塩
実施例１１と同様の方法により、２−［［４−（４−クロロベンゾイル）−１−ピペラジニル］メチル］−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミンから表題化合物を得た。収率９１％。
融点１９８−２００℃（水／エタノールから再結晶）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １．４３（３Ｈ，ｓ），２．０２（３Ｈ，ｓ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．７０−４．４０（１４Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），９．７５（２Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【０１８２】
実施例３４
２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［［４−（４−メチルベンジル）−１−ピペラジニル］メチル］−５−ベンゾフランアミン三塩酸塩
実施例１１と同様の方法により、２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［［４−（４−メチルベンゾイル）−１−ピペラジニル］メチル］−５−ベンゾフランアミンから表題化合物を得た。収率３６％。
融点１８３−１８６℃（水／エタノールから再結晶）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １．５０（３Ｈ，ｓ），２．００（３Ｈ，ｓ），２．２０（６Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．８０−４．２０（１２Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｓ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），９．７８（２Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【０１８３】
実施例３５
２−［［４−（４，４−ジフェニルブチリル）−１−ピペラジニル］メチル］−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミン
実施例１０と同様の方法により、２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［（１−ピペラジニル）メチル］−５−ベンゾフランアミンおよび４，４−ジフェニル酪酸を用いて表題化合物を得た。収率２９％。
融点１３５−１３８℃（酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．４１（３Ｈ，ｓ），２．０７（９Ｈ，ｓ），２．１０−２．７０（１０Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），３．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），３．１０−３．４０（４Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１０−７．７０（１０Ｈ，ｍ）。
【０１８４】
実施例３６
２−［［４−（４，４−ジフェニルブチル）−１−ピペラジニル］メチル］−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミン三塩酸塩
実施例１１と同様の方法により、２−［［４−（４，４−ジフェニルブチリル）−１−ピペラジニル］メチル］−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミンから表題化合物を得た。収率５４％。
融点１９０−１９２℃（メタノール／ジエチルエーテルから再結晶）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １．５０（３Ｈ，ｓ），１．５５−１．６５（２Ｈ，ｍ），２．０３（５Ｈ，ｂｒ ｓ），２．２３（６Ｈ，ｓ），２．６０−４．３０（１５Ｈ，ｍ），７．１０−７．４０（１０Ｈ，ｍ），９．７０−１０．００（２Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【０１８５】
実施例３７
２−［［４−（５，５−ジフェニルバレリル）−１−ピペラジニル］メチル］−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミン
実施例１０と同様の方法により、２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［（１−ピペラジニル）メチル］−５−ベンゾフランアミンおよび５，５−ジフェニル吉草酸を用いて表題化合物を得た。収率８６％。
油状。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．４１（３Ｈ，ｓ)，１．５０−１．７０（２Ｈ，ｍ），２．２０−２，７０（２１Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），３．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），３．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２０−７．４０（１０Ｈ，ｍ）
【０１８６】
実施例３８
２−［［４−（５，５−ジフェニルペンチル）−１−ピペラジニル］メチル］−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミン三塩酸塩
実施例１１と同様の方法により、２−［［４−（５，５−ジフェニルバレリル）−１−ピペラジニル］メチル］−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミンから表題化合物を得た。収率８６％。
融点１７７−１８１℃（メタノール／ジエチルエーテルから再結晶）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １．０５−１．２５（２Ｈ，ｍ），１．４４（３Ｈ，ｓ），１．６０−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．１０（５Ｈ，ｍ），２．２１（６Ｈ，ｓ），２．４０−４．００（１５Ｈ，ｍ），７．１０−７．４０（１０Ｈ，ｍ），９．７５（２Ｈ，ｂｒ ｓ）。
【０１８７】
実施例３９
１−［（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−２−イル）メチル］−Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−ピペリジンアミン
実施例１と同様の方法により、２−ブロモメチル−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミンおよびＮ−（ジフェニルメチル）−４−ピペリジンアミンを用いて表題化合物を得た。収率３８％。
融点１２８−１２９℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．２５−１．４９（２Ｈ，ｍ），１．３９（３Ｈ，ｓ），１．７９−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．００−２．１９（２Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．３０−２．５４（３Ｈ，ｍ），２．７３−２．８４（２Ｈ，ｍ），２．９６−３．１１（２Ｈ，ｍ），５．００（１Ｈ，ｓ），７．１７−７．３９（１０Ｈ，ｍ）。
【０１８８】
実施例４０
１−［（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−２−イル）メチル］−Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−ピペリジンアミン三塩酸塩
１−［（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−２−イル）メチル］−Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−ピペリジンアミン２．２ｇを４規定塩化水素エタノール溶液で塩酸塩にした後、エタノール／ジエチルエーテルから再結晶して、表題化合物２．５ｇを得た。収率８７％。
融点２００−２０３℃（分解）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １．５７（３Ｈ，ｓ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．１８−２．５９（４Ｈ，ｍ），２．２３（６Ｈ，ｓ），２．９８−３．７６（９Ｈ，ｍ），５．７４（１Ｈ，ｓ），７．３０−７．４４（６Ｈ，ｍ），７．８６−７．９０（４Ｈ，ｍ）。
【０１８９】
実施例４１
１−［（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−２−イル）メチル］−Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−ピペリジンエチルアミン三塩酸塩
［２−［［４−［２−［（ジフェニルメチル）アミノ］エチル］−１−ピペリジニル］メチル］−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−５−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル１．６ｇのエタノール３ｍＬ溶液に４規定塩化水素エタノール溶液１０ｍＬを加えて、室温で１５時間攪拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して、１−［（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−２−イル）メチル］−Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−ピペリジンエチルアミン１．３ｇを得た。収率９７％。これを塩化水素エタノール溶液で塩酸塩にした後、エタノール／ジエチルエーテルから再結晶して、表題化合物１．３ｇを得た。収率７６％。
融点１９７−１９９℃（分解）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １．５０−１．８０（７Ｈ，ｍ），１．５７（３Ｈ，ｓ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．２４（６Ｈ，ｓ），２．８０−３．７５（１０Ｈ，ｍ），５．６０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．３８−７．５８（６Ｈ，ｍ），７．７８（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）。
【０１９０】
実施例４２
１−［（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−２−イル）メチル］−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−４−ピペリジンエチルアミン三塩酸塩
実施例４１と同様の方法により、［２−［［４−［２−［（３，３−ジフェニルプロピル）アミノ］エチル］−１−ピペリジニル］メチル］−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−５−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから表題化合物を得た。収率２３％。
融点１８０−１８１℃（エタノール／ジエチルエーテルから再結晶）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １．５８（３Ｈ，ｓ），１．７７（９Ｈ，ｂｒ ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．２３（６Ｈ，ｓ），２．７３−３．６９（１２Ｈ，ｍ），４．１０−４．１４（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．３２（１０Ｈ，ｍ）。
【０１９１】
実施例４３
１−［（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−２−イル）メチル］−Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−ピペリジンメチルアミン二塩酸塩
１−［（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−２−イル）メチル］−Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−ピペリジンカルボキサミド１．３ｇのテトラヒドロフラン２０ｍＬ溶液に氷冷下１Ｍボランテトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液１７ｍＬを加え、窒素雰囲気下２３時間加熱還流した。反応混合物を氷冷し、５規定塩酸１２ｍＬを滴下した後減圧濃縮、残渣に炭酸水素ナトリウムを加えて中和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エタノール＝１０：１）に供し、１−［（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−２−イル）メチル］−Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−ピペリジンメチルアミン０．８９ｇを得た。収率６８％。これをメタノールに溶解し、過剰量の１０％塩化水素−メタノール溶液を滴下、減圧濃縮して表題化合物を得た。
非晶。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １．３−２．２（５Ｈ，ｍ），１．４８（３Ｈ，ｓ），１．９８（３Ｈ，ｓ），２．００（６Ｈ，ｓ），２．３−３．７（１０Ｈ，ｍ），４．０−４．３（１Ｈ，ｂｒ），５．４８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２−７．６（６Ｈ，ｍ），７．６−７．９（４Ｈ，ｍ）。
【０１９２】
実施例４４
１−［（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−２−イル）メチル］−Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−４−ピペリジンメチルアミン三塩酸塩
１−［（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−２−イル）メチル］−Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−４−ピペリジンカルボキサミド１．０ｇのテトラヒドロフラン２０ｍＬ溶液に氷冷下１Ｍボランテトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液１２ｍＬを滴下し、窒素雰囲気下６時間加熱還流した。反応混合物を氷冷し、５規定塩酸８ｍＬを滴下し撹拌、得られた混合物を炭酸水素ナトリウム４ｇの水／ジイソプロピルエーテル懸濁液に滴下して中和、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、５規定塩酸１０ｍＬを加え１時間加熱還流した。反応混合物を氷冷して５規定水酸化ナトリウム水溶液２０ｍＬを加え、ジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミン＝３０：１０：１の後２０：１０：１）に供し、１−［（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−２−イル）メチル］−Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−４−ピペリジンメチルアミンを得た。これをメタノールに溶解し、過剰量の１０％塩化水素−メタノール溶液を滴下、得られた混合物を減圧濃縮して表題化合物０．７４ｇを得た。収率６１％。
非晶。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １．４−２．３（５Ｈ，ｍ），１．５７（３Ｈ，ｓ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．２３（６Ｈ，ｓ），２．６−３．８（１２Ｈ，ｍ），４．６−４．８（１Ｈ，ｍ），７．１−７．５（１０Ｈ，ｍ），８．９−９．２（２Ｈ，ｂｒ），９．５−１０．１（３Ｈ，ｂｒ），１０．３−１０．６（１Ｈ，ｂｒ）。
【０１９３】
実施例４５
１−［（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−２−イル）メチル］−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−４−ピペリジンメチルアミン二塩酸塩
実施例４４と同様の方法により１−［（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−２−イル）メチル］−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−４−ピペリジンカルボキサミド（参考例５０の遊離塩基）から表題化合物を得た。収率４６％。
融点１６８−１７２℃（メタノール／ジエチルエーテルから結晶化）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １．３−２．２（５Ｈ，ｍ），１．４６（３Ｈ，ｂｒ ｓ），１．９８（９Ｈ，ｓ），２．３−３．５（１４Ｈ，ｍ），４．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１−７．４（１０Ｈ，ｍ）。
【０１９４】
実施例４６
１−［（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−２−イル）メチル］−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−４−ピペリジンアミン三塩酸塩
実施例１と同様の方法により、２−ブロモメチル−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミンとＮ−ベンジル−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−４−ピペリジンアミンから１−［（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−２−イル）メチル］−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−４−ピペリジンアミンを得た。収率６０％。
油状。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．３９（３Ｈ，ｓ），１．４５−１．６１（４Ｈ，ｍ），１．９７−２．１８（４Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．３７−２．５４（５Ｈ，ｍ），２．７２−２．８９（２Ｈ，ｍ），３．０２−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｓ），３．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１１−７．３０（１５Ｈ，ｍ）。
得られた１−［（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−２−イル）メチル］−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−４−ピペリジンアミン１．０ｇを４規定塩化水素エタノール溶液で塩酸塩にした後、エタノール／ジエチルエーテルから再結晶して、表題化合物０．６５ｇを得た。収率５３％。
融点１８５−１８７℃。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １．５９（３Ｈ，ｓ），１．９３−２．５５（６Ｈ，ｍ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．２４（６Ｈ，ｓ），２．７６−３．６０（９Ｈ，ｍ），３．７９−３．９４（３Ｈ，ｍ），４．２３−４．４９（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２３（１０Ｈ，ｍ），７．３８−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．６６−７．７１（２Ｈ，ｍ）。
【０１９５】
実施例４７
１−［（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−２−イル）メチル］−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−４−ピペリジンアミン三塩酸塩
１−［（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−２−イル）メチル］−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−４−ピペリジンアミン１．５ｇのエタノール５０ｍＬ溶液に５％パラジウム炭素（５０％含水品）０．３０ｇを加えて、水素５気圧下、４０℃で６時間攪拌した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧下で濃縮して、１−［（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−２−イル）メチル］−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−４−ピペリジンアミン１．２ｇを得た。収率９４％。これを４規定塩化水素エタノール溶液で塩酸塩にした後、エタノール／ジエチルエーテルから再結晶して、表題化合物１．３ｇを得た。収率８２％。
融点１８７−１８９℃（分解）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １．５８（３Ｈ，ｓ），２．０２−２．２６（４Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．２３（６Ｈ，ｓ），２．７８（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．００−３．５５（１０Ｈ，ｍ），３．７７−３．９１（１Ｈ，ｍ），４．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２０−７．３３（１０Ｈ，ｍ）。
【０１９６】
実施例４８
２−［２−［４−（ジフェニルメトキシ）−１−ピペリジニル］エチル］−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミンシュウ酸塩
実施例４１と同様の方法により、［２−［２−［４−（ジフェニルメトキシ）−１−ピペリジニル］エチル］−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−５−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから２−［２−［４−（ジフェニルメトキシ）−１−ピペリジニル］エチル］−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミンを得た。収率８４％。得られた化合物をシュウ酸塩とした後、エタノールから再結晶して、表題化合物を得た。収率４５％。
融点１３７−１３９℃。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １．３１（３Ｈ，ｓ），１．６２−２．０１（６Ｈ，ｍ），１．９４（６Ｈ，ｓ），１．９６（３Ｈ，ｓ），２．７７−３．２０（８Ｈ，ｍ），３．５３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．６５（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．３８（１０Ｈ，ｍ）。
【０１９７】
実施例４９
２−［２−［４−［（ジフェニルメトキシ）メチル］−１−ピペリジニル］エチル］−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミン二シュウ酸塩
実施例４８と同様の方法により、［２−［２−［４−［（ジフェニルメトキシ）メチル］−１−ピペリジニル］エチル］−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−５−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから表題化合物を得た。収率２０％。
融点１６０−１６２℃（エタノールから再結晶）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １．２８−１．６６（２Ｈ，ｍ），１．３６（３Ｈ，ｓ），１．８４−２．１０（５Ｈ，ｍ），１．９９（９Ｈ，ｓ），２．８１−３．１６（６Ｈ，ｍ），３．２５−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．４１−３．５６（２Ｈ，ｍ），５．４３（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．３７（１０Ｈ，ｍ）。
【０１９８】
実施例５０
２−［２−［４−［２−（ジフェニルメトキシ）エチル］−１−ピペリジニル］エチル］−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミンシュウ酸塩
実施例４８と同様の方法により、［２−［２−［４−［２−（ジフェニルメトキシ）エチル］−１−ピペリジニル］エチル］−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−５−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから表題化合物を得た。収率５４％。
融点１１９−１２１℃（エタノールから再結晶）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １．２４−２．１０（９Ｈ，ｍ），１．３４（３Ｈ，ｓ），１．９６（６Ｈ，ｓ），１．９８（３Ｈ，ｓ），２．７９−３．１４（６Ｈ，ｍ），３．３６−３．４３（４Ｈ，ｍ），５．４１（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．３８（１０Ｈ，ｍ）。
【０１９９】
実施例５１
Ｎ−［２−［［４−［４−（ジフェニルメトキシ）ブチル］−１−ピペラジニル］メチル］−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−５−イル］アセトアミド
２−［［４−［４−（ジフェニルメトキシ）ブチル］−１−ピペラジニル］メチル］−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミン三塩酸塩０．６０ｇのテトラヒドロフラン１０ｍＬ懸濁液に、氷冷下、１規定水酸化ナトリウム水溶液８ｍＬおよび無水酢酸０．１０ｍＬを加えて、１時間攪拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９：１）で精製して、表題化合物０．４８ｇを得た。収率９３％。
油状。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．４２（３Ｈ，ｓ），１．６２（４Ｈ，ｂｒ ｓ），２．０５−２．８２（２５Ｈ，ｍ），３．０８−３．１７（１Ｈ，ｍ），３．４１−３．４７（２Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｓ），６．５８−６．６２（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．３３（１０Ｈ，ｍ）。
【０２００】
実施例５２
２−［［４−［４−（ジフェニルメトキシ）ブチル］−１−ピペラジニル］メチル］−Ｎ−エチル−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミン三塩酸塩
Ｎ−［２−［［４−［４−（ジフェニルメトキシ）ブチル］−１−ピペラジニル］メチル］−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−５−イル］アセトアミド０．４８ｇのテトラヒドロフラン２０ｍＬ溶液に水素化リチウムアルミニウム６４ｍｇを加えて、アルゴン雰囲気下で１５時間加熱還流した。反応液に少量の水を加えた後、酢酸エチル、無水硫酸マグネシウムおよびハイフロスーパーセル（商品名）を加え、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９５：５）で精製して、２−［［４−［４−（ジフェニルメトキシ）ブチル］−１−ピペラジニル］メチル］−Ｎ−エチル−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミン０．３２ｇを得た。収率６８％。得られた化合物を４規定塩化水素エタノール溶液で塩酸塩にした後、エタノール／ジエチルエーテルから再結晶して、表題化合物０．３２ｇを得た。収率５５％。
融点１５６−１５８℃。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５７−１．６３（５Ｈ，ｍ），１．７３−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．９８−３．６０（１８Ｈ，ｍ），５．４４（１Ｈ，ｓ），７．２２−７．４０（１０Ｈ，ｍ）。
【０２０１】
実施例５３
１−［（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−２−イル）メチル］−Ｎ−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−４−ピペリジンアミン
アルゴン雰囲気下、２−ブロモメチル−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミン１．４ｇ、Ｎ−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］−４−ピペリジンアミン４．５ｇおよび炭酸カリウム１．４ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２０ｍＬ懸濁液を、１７２℃で４．５時間撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチル抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル、および塩基性シリカゲル；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１から８５：１５）で精製した後、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、表題化合物０．９７ｇを得た。収率３９％。
融点１３３−１３４℃。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．２４−１．４７（２Ｈ，ｍ），１．４０（３Ｈ，ｓ），１．７８−１．９１（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．２３−２．５５（３Ｈ，ｍ），２．７４−２．９６（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．１２（２Ｈ，ｍ），４．９７（１Ｈ，ｓ），６．９７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２０−７．４０（４Ｈ，ｍ）。
【０２０２】
実施例５４
１−［（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−２−イル）メチル］−Ｎ−［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ピペリジンアミン
実施例５３と同様の方法により、２−ブロモメチル−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−ベンゾフランアミンとＮ−［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］−４−ピペリジンアミンから表題化合物を得た。収率４３％。
融点１０９−１１１℃。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．２５−１．４６（２Ｈ，ｍ），１．４０（３Ｈ，ｓ），１．７６−２．５５（９Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．７２−２．８６（２Ｈ，ｍ），２．９６−３．１２（２Ｈ，ｍ），３．７７（６Ｈ，ｓ），４．９２（１Ｈ，ｓ），６．８２（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２６（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
【０２０３】
実施例５５
（Ｒ）−１−［（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−２−イル）メチル］−Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−ピペリジンアミン
１−［（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−２−イル）メチル］−Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−ピペリジンアミンを高速液体クロマトグラフィー（カラム；ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（２０×２５０ｍｍ）（商品名；ダイセル（製））、移動相；ヘキサン：２−プロパノール＝９５：５、流速；８．０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度；３０℃）を用いて分取し、表題化合物を得た。
［α］_D −２１．４°（ｃ ０．４９６，エタノール）。
【０２０４】
実施例５６
（Ｓ）−１−［（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−２−イル）メチル］−Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−ピペリジンアミン
１−［（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−２−イル）メチル］−Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−ピペリジンアミンを高速液体クロマトグラフィー（カラム；ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（２０×２５０ｍｍ）（商品名；ダイセル（製））、移動相；ヘキサン：２−プロパノール＝９５：５、流速；８．０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度；３０℃）を用いて分取し、表題化合物を得た。
［α］_D ＋２１．５°（ｃ ０．５４９，エタノール）。
【０２０５】
実施例５７
（Ｒ）−１−［（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−２−イル）メチル］−Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−ピペリジンアミン硫酸塩
（Ｒ）−１−［（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−２−イル）メチル］−Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−ピペリジンアミン３．５ｇのメタノール１５ｍＬおよび酢酸エチル５ｍＬ溶液に２規定硫酸水溶液７．５ｍＬを加えた後、減圧下で混合物を濃縮した。残渣にメタノール１５ｍＬを加え、１８時間放置した。析出結晶をろ取、乾燥した後、メタノール／水から再結晶し、表題化合物３．５ｇを得た。収率７６％。
［α］_D −８．０°（ｃ ０．５１，エタノール）。
融点１５４−１５６℃。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １．３３（３Ｈ，ｓ），１．５２−２．２０（４Ｈ，ｍ），１．９５（９Ｈ，ｓ），２．１５−２．３０（１Ｈ，ｓ），２．５８−２．８２（４Ｈ，ｍ），２．９７−３．２５（４Ｈ，ｍ），５．５２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２８−７．４２（６Ｈ，ｍ），７．５２−７．５８（４Ｈ，ｍ）。
【０２０６】
実施例５８
（Ｓ）−１−［（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−２−イル）メチル］−Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−ピペリジンアミン硫酸塩
実施例５７と同様にして、（Ｓ）−１−［（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−２−イル）メチル］−Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−ピペリジンアミンおよび２規定硫酸水溶液から表題化合物を得た。収率６８％。
［α］_D ＋８．５°（ｃ ０．５２，エタノール）。
融点１５５−１５７℃（メタノール／水から再結晶）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １．３４（３Ｈ，ｓ），１．５３−２．０７（４Ｈ，ｍ），１．９５（９Ｈ，ｓ），２．２３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），２．５９−２．８１（４Ｈ，ｍ），２．９９−３．２８（４Ｈ，ｍ），５．５２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２８−７．４３（６Ｈ，ｍ），７．５２−７．５７（４Ｈ，ｍ）。
【０２０７】
実施例５９
（Ｓ）−１−［（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−２−イル）メチル］−Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−ピペリジンアミン
４−ニトロアニリン０．１４ｇを２規定塩酸３ｍＬに加熱溶解した後、氷冷した。これに亜硝酸ナトリウム７２ｍｇ水０．５ｍＬ溶液を滴下して、１５分間撹拌した。得られた４−ニトロベンゼンジアゾニウムクロリド水溶液を（Ｓ）−１−［（２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチルベンゾフラン−２−イル）メチル］−Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−ピペリジンアミン０．４３ｇの酢酸３ｍＬ溶液に冷却しながら加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。反応液を飽和炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた（Ｓ）−１−［［２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−５−（４−ニトロフェニルアゾ）ベンゾフラン−２−イル］メチル］−Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−ピペリジンアミンにエタノール３０ｍＬおよびラネーニッケル（川研ファインケミカル株式会社製ＮＤＨＴ−９０）０．６ｇを加え、水素５気圧下、混合物を室温で１時間撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、表題化合物０．３２ｇを得た。収率７１％。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．２５−１．５２（２Ｈ，ｍ），１．４０（３Ｈ，ｓ），１．７８−２．２０（４Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．３０−２．５４（３Ｈ，ｍ），２．７２−２．８３（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．１１（２Ｈ，ｍ），５．０１（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．４０（１０Ｈ，ｍ）。
【０２０８】
実施例６０
１−［（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−７−イソプロピル−２，４，６−トリメチルベンゾフラン−２−イル）メチル］−Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−ピペリジンアミン
２，３−ジヒドロ−２−（ヨードメチル）−７−イソプロピル−２，４，６−トリメチル−５−ベンゾフランアミン１．１ｇ、Ｎ−（ジフェニルメチル）−４−ピペリジンアミン１．４ｇおよび炭酸カリウム０．８３ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド６ｍＬ懸濁液を４．５時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１の後５：１）に供して表題化合物１．４ｇを得た。収率９１％。
非晶。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ １．２０−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｓ），１．７０−２．５５（５Ｈ，ｍ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．５１（２Ｈ，ｓ），２．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），２．７８−３．２９（３Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｓ），７．１２−７．４７（１０Ｈ，ｍ）。
【０２０９】
実施例１〜６０で得られた化合物の構造式を〔表１〕〜〔表５〕に示す。
【表１】

【０２１０】
【表２】

【０２１１】
【表３】

【０２１２】
【表４】

【０２１３】
【表５】

【０２１４】
製剤例１
実施例５で得られた化合物を３０％（w/v）ポリエチレングリコール４００を含む生理食塩水に溶解し、該化合物の０.０１％溶液を調製し、滅菌ろ過後、バイアルに１０ｍＬずつ分注した。バイアル１個当たり１ｍｇの化合物を含有する静注剤を製造した。
【０２１５】
製剤例２
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−２，４，６，７−テトラメチル−２−［（４−フェニル−１−ピペリジニル）メチル］−５−ベンゾフランアミン二塩酸塩を３０％（w/v）ポリエチレングリコール４００を含む生理食塩水に溶解し、該化合物の０.０１％溶液を調製し、滅菌ろ過後、バイアルに１０ｍＬずつ分注した。バイアル１個当たり１ｍｇの化合物を含有する静注剤を製造した。
【０２１６】
製剤例３
(１)実施例５で得られた化合物 １．０g
(２)乳糖 ６０．０g
(３)コーンスターチ ３５．０g
(４)ゼラチン ３．０g
(５)ステアリン酸マグネシウム ２．０g
実施例５で得られた化合物１.０g、乳糖６０.０gおよびコーンスターチ３５.０ｇの混合物を１０重量％ゼラチン水溶液３０ｍＬ（ゼラチンとして３.０ｇ）を用い、１ｍｍメッシュの篩を通して顆粒化した後、４０℃で乾燥し再び篩過した。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム２.０ｇと混合し、圧縮した。得られた中心錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングした。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出して１０００錠のコート錠を得た。
製剤例４
実施例４０で得られた化合物を３０％（w/v）ポリエチレングリコール４００を含む生理食塩水に溶解し、該化合物の０.０１％溶液を調製し、滅菌ろ過後、バイアルに１０ｍＬずつ分注した。バイアル１個当たり１ｍｇの化合物を含有する静注剤を製造した。
【０２１７】
実験例１
ラット大脳皮質標本を用いたナトリウムチャンネルに対する結合実験
実験にはウィスター（Wistar）系ラット（１０−１５週令）を用いた。ラットを断頭後、直ちに大脳皮質を摘出し、約１０倍量の氷冷した０.３２Ｍ蔗糖、５ｍＭ リン酸水素カリウム（pＨ７.４、４℃）溶液中でホモジナイザーを用いてホモジネートした。次いで、１,０００×ｇで１０分間遠心分離し、上清を２０,０００×ｇで１５分間遠心分離し沈殿物を得た。この沈殿物を０.３２Ｍ蔗糖緩衝液で懸濁洗浄し、２０,０００×ｇで再び１５分間遠心分離し、残渣を回収した。得られた膜標品をナトリウム無添加のアッセイ用緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５.４ｍＭ ＫＣl、０.８ｍＭ ＭgＳＯ₄、５.５ｍＭ グルコース、１３０ｍＭ 塩化コリン（pＨ７.４））に懸濁した。結合反応は、被検化合物、１μＭ テトロドトキシン（tetrodotoxin）、１００μg／ｍＬ スコーピオントキシン（scorpion toxin）および ５ｎＭ ［³Ｈ］バトラコトキシニン Ａ２０−α−ベンゾエート（batracotoxinin Ａ20-α-benzoate）（３４.０ Ｃi／mmol）を加えたアッセイ用緩衝液 ０.２ｍＬに、前記の膜標本懸濁液０.２ｍＬを添加し、最終容量を０.４ｍＬとし、３７℃の恒温層中で１時間反応させた。反応液を直ちにＣＦ／Ｂフィルター上へ吸引濾過し、洗浄液（５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１.８ｍＭ ＣaＣl₂、０.８ｍＭ ＭgＳＯ₄、１３０ｍＭ 塩化コリンおよび０.０１％ＢＳＡ（pＨ７.４，４℃））２ｍＬで３回洗浄した。このフィルターにシンチレーターを４ｍＬ添加し、液体シンチレーションカウンターで計測した。非特異的結合を見るためには、０.３ｍＭベラトリジン（veratridine）を添加した。
なお被検化合物は最終濃度が、０.０３、０.１、０.３、１、３、１０および３０μＭになるように加え、その阻害率からＩＣ₅₀値を求めた。
結果を以下に示す。

化合物 ＩＣ ₅₀ （μＭ）
実施例１ ０.２２
実施例２ ０.２８
実施例３ ０.２６
実施例４ ０.２８
実施例５ ０.５２
実施例６ ０.７９
実施例１７ ０.３２
実施例２４ ０.４１
実施例２５ ０.３４
実施例２６ ０.２２
実施例２７ ０.２０
実施例２８ ０.２２
実施例２９ ０.２１
実施例３０ ０.３９
実施例３１ ０.４９
実施例３２ ０.２５
実施例３３ ０.３１
実施例３４ ０.４２
実施例４０ ０.１６
実施例４１ ０.１４
実施例４２ ０.１６
参考例８ ０.６４
参考例１０ ０ . ４７
これより、化合物（Ｉ）および（Ｉa）は、ナトリウムチャンネルに親和性を有することがわかる。
【０２１８】
【発明の効果】
本発明の化合物（Ｉ）および化合物（Ｉa）はナトリウムチャンネル、 特にサイト２（site 2）に対し高い親和性を示し、また毒性が低く、かつ、副作用も少ないため、ナトリウムチャンネル調節剤として作用し、中枢神経系の疾患や障害、 例えば虚血性の中枢神経障害、中枢損傷（例、頭部外傷、脊髄損傷、むちうち症等）、てんかん、神経変性疾患（例、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、糖尿病性神経症等）、血管性痴呆（例、多発梗塞性痴呆、ビンスワンガー病等）、躁鬱病、鬱病、精神分裂病、慢性疼痛、三叉神経痛、偏頭痛、脳浮腫などの予防、治療剤等として用いられる。さらに化合物（Ｉ）および化合物（Ｉa）は優れた抗酸化作用およびドーパミントランスポーター調節作用も有するため、上記疾患の他、虚血性の循環器疾患（例、心筋梗塞、狭心症等）、動脈硬化等の予防、治療剤としても有用である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a novel condensed cyclic ether having an excellent sodium channel modulating action, a process for producing the same, and an agent.
[0002]
[Prior art]
Drugs that modulate voltage-gated sodium channels are known as local anesthetics, antiarrhythmic drugs, or anticonvulsants. Recent studies have shown that sodium channel modulators are also effective as therapeutic agents for diseases or disorders of the central nervous system, such as ischemic CNS disorders, head trauma, spinal cord injury (Trens) In Pharmacological Science, 16, 309-316, 1995). Due to ischemic or traumatic nerve injury, there is a retention of sodium ions in the nerve cell body or nerve fiber at the site of the injury (Stroke, 20, 1377-1382, 1989). Edema formation, abnormal release of many neurotransmitters such as dopamine and glutamate (Trends in Neuroscience, 16, 415-419, 1993), Na⁺/ Ca²⁺Induction of calcium ion influx by an exchanger (neuron, 12, 295-300, 1994) causes cell damage.
As sodium channel regulators, compounds such as BW619C89, Lifarizine, and Riluzole are known (Trends in Pharmaceutical Sciences, 16, 309-316, 1995). Cyclic ethers having an amino group are not known.
[0003]
For example, the following compounds are known as cyclic ethers having an amino group on the condensed ring.
1) Formula with lipid peroxide production inhibitory action
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[In the formula, R¹And R²Represents a hydrogen atom, an acyl group, an alkoxycarbonyl group, an aliphatic group or an aromatic ring group each optionally having a substituent, R^Three, R^FourAnd R^FiveIs a hydroxyl group which may be acylated, an amino group which may have a substituent, an alkoxy group or an aliphatic group, or R^Three, R^FourAnd R^FiveTwo of them may form a carbon allocyclic ring, R⁶And R⁷Is an aliphatic group which may have a substituent, and R⁶And R⁷At least one of which is α-position is a methylene group and R⁸And R⁹Represents a hydrogen atom or an aliphatic group or an aromatic ring group each optionally having a substituent] (Japanese Patent Laid-Open No. 5-140142, EP-A-483772).
2) A formula having a lipid peroxide production inhibitory action
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[In the formula, R¹, R², R^ThreeAnd R^FourAre the same or different and represent a lower alkyl group, and the A ring represents a benzene ring substituted with at least one of a lower alkyl group, a lower alkoxy group or a halogen atom. ] Amino coumaran represented by JP, 6-41123, A.
3) Crystalline salt of 2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-2-[(4-phenyl-1-piperidinyl) methyl] -5-benzofuranamine having a lipid peroxide production inhibitory action (USP 5,552,552).
However, no relationship between these compounds and sodium channel modulating action has been reported.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
Sodium channel modulators that excel in sodium channel regulation, have excellent brain migration and metabolic stability, are diseases and disorders of the central nervous system such as ischemic central nervous system disorders, central injuries (eg, head trauma, Spinal cord injury, whiplash etc.), epilepsy, neurodegenerative diseases (eg, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), Alzheimer's disease, Huntington's disease, Parkinson's disease, diabetic neuropathy, etc.), vascular dementia (eg, Multiple infarct dementia, binswanger disease, etc.), manic depression, depression, schizophrenia, chronic pain, trigeminal neuralgia, migraine, brain edema and the like can be expected. However, since no satisfactory product has been found at present, development of a compound having excellent sodium channel modulating activity and sufficiently satisfactory as a pharmaceutical is eagerly desired.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
As a result of various studies on compounds having a sodium channel modulating action, the present inventors have found that the carbon atom at the 2-position of the condensed cyclic ether has a lower alkyl group and a formula:
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[Wherein each symbol has the same significance as described below]
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[In the formula, R¹And R²Are each a hydrogen atom, optionally substituted lower alkyl or acyl,
R^Three, R^FourAnd R^FiveEach have a lower alkyl optionally having substituent (s), a lower alkoxy optionally having substituent (s), or R^FourAnd R^FiveTogether may form a 5- or 6-membered allocyclic ring,
R⁶Is lower alkyl,
Ar is an aromatic group which may have a substituent,
Ring A is a 5- to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent,
X is a lower alkylene which may have a substituent,
Y is a carbon atom or a nitrogen atom,
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(Wherein R⁷Is a hydrogen atom or an optionally substituted aromatic group, R^TenRepresents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an acyl group),
Zb may have a bond or a substituent, and may be a divalent aliphatic hydrocarbon group which may have an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom, and
m represents an integer of 1 to 3], or a salt thereof (hereinafter abbreviated as compound (I)) for the first time, and further includes a compound containing this compound (I).
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[In the formula, Q is a hydrogen atom, an aromatic group which may have a substituent, or a formula -Zc-Ar (wherein Zc may have a substituent, an oxygen atom, a nitrogen atom Or a divalent aliphatic hydrocarbon group optionally having a sulfur atom, Ar is as defined above, and the Aa ring containing a 5- to 8-membered group optionally having a substituent. The compound represented by the nitrogen heterocycle or its benzolog condensed ring, and other symbols are as defined above, or a salt thereof (hereinafter abbreviated as compound (Ia)) unexpectedly has an affinity for sodium channels. It has been found that it has excellent properties as a sodium channel regulator, such as stability and stability, and is sufficiently satisfactory as a pharmaceutical, and the present invention has been completed based on these findings.
[0006]
That is, the present invention
(1) Compound (I),
(2) R¹And R²Each
(I) a hydrogen atom,
(Ii) halogen atom, C_3-6Cycloalkyl, C_2-6Alkynyl, C_2-6Alkenyl, C_6-10Aryl, C_7-11Aralkyl, C_1-6Alkoxy, C_6-10Aryloxy, C_1-6Alkyl-carbonyl, C_6-10Aryl-carbonyl, C_1-6Alkyl-carbonyloxy, C_6-10Aryl-carbonyloxy, carboxyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl, carbamoyl, amidino, imino, amino, mono-C_1-6Alkylamino, di-C_1-6Alkylamino, 3-6 membered cyclic amino, C_1-3Alkylenedioxy, hydroxy, nitro, cyano, mercapto, sulfo, sulfino, phosphono, sulfamoyl, mono-C_1-6Alkylsulfamoyl, di-C_1-6Alkylsulfamoyl, C_1-6Alkylthio, C_6-10Arylthio, C_1-6Alkylsulfinyl, C_6-10Arylsulfinyl, C_1-6Alkylsulfonyl and C_6-10C optionally having 1 to 5 substituents selected from arylsulfonyl_1-6Alkyl, or
(Iii) Formyl, C_1-6Alkyl-carbonyl, C_6-10Aryl-carbonyl, C_6-10Aryl-C_1-6Alkyl-carbonyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl, C_6-10Aryl-C_1-6Alkoxy-carbonyl, C_1-6Alkylsulfonyl, C_1-6C optionally having 1 to 3 alkyls_6-10Arylsulfonyl and C_6-10Aryl-C_1-6An acyl selected from alkylsulfonyl;
R^Three, R^FourAnd R^FiveEach
(I) Halogen atom, C_3-6Cycloalkyl, C_2-6Alkynyl, C_2-6Alkenyl, C_6-10Aryl, C_7-11Aralkyl, C_1-6Alkoxy, C_6-10Aryloxy, C_1-6Alkyl-carbonyl, C_6-10Aryl-carbonyl, C_1-6Alkyl-carbonyloxy, C_6-10Aryl-carbonyloxy, carboxyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl, carbamoyl, amidino, imino, amino, mono-C_1-6Alkylamino, di-C_1-6Alkylamino, 3-6 membered cyclic amino, C_1-3Alkylenedioxy, hydroxy, nitro, cyano, mercapto, sulfo, sulfino, phosphono, sulfamoyl, mono-C_1-6Alkylsulfamoyl, di-C_1-6Alkylsulfamoyl, C_1-6Alkylthio, C_6-10Arylthio, C_1-6Alkylsulfinyl, C_6-10Arylsulfinyl, C_1-6Alkylsulfonyl and C_6-10C optionally having 1 to 5 substituents selected from arylsulfonyl_1-6Alkyl, or
(Ii) halogen atom, C_3-6Cycloalkyl, C_2-6Alkynyl, C_2-6Alkenyl, C_6-10Aryl, C_7-11Aralkyl, C_1-6Alkoxy, C_6-10Aryloxy, C_1-6Alkyl-carbonyl, C_6-10Aryl-carbonyl, C_1-6Alkyl-carbonyloxy, C_6-10Aryl-carbonyloxy, carboxyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl, carbamoyl, amidino, imino, amino, mono-C_1-6Alkylamino, di-C_1-6Alkylamino, 3-6 membered cyclic amino, C_1-3Alkylenedioxy, hydroxy, nitro, cyano, mercapto, sulfo, sulfino, phosphono, sulfamoyl, mono-C_1-6Alkylsulfamoyl, di-C_1-6Alkylsulfamoyl, C_1-6Alkylthio, C_6-10Arylthio, C_1-6Alkylsulfinyl, C_6-10Arylsulfinyl, C_1-6Alkylsulfonyl and C_6-10C optionally having 1 to 5 substituents selected from arylsulfonyl_1-6Alkoxy,
Or R^FourAnd R^FiveTogether with two adjacent carbon atoms form a 5- or 6-membered allocyclic ring selected from 6-membered aromatic hydrocarbon rings and 5- or 6-membered cycloalkenes;
R⁶Is C_1-6Alkyl;
Ar is a halogen atom, C_1-3Alkylenedioxy, nitro, cyano, optionally halogenated C_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, optionally halogenated C_1-6Alkoxy, optionally halogenated C_1-6Alkylthio, hydroxy, amino, mono-C_1-6Alkylamino, di-C_1-6Alkylamino, C_{1- 6}Alkyl-carbonyl, carboxyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl, carbamoyl, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyl, di-C_1-6Alkyl-carbamoyl, C_6-10Aryl-carbamoyl, sulfo, C_1-6Alkylsulfonyl, C_6-10Aryl and C_6-10Each having 1 to 5 substituents selected from aryloxy (i) C_6-14Aryl or (ii) a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom;
Ring A is a halogen atom, C_1-3Alkylenedioxy, nitro, cyano, optionally halogenated C_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, optionally halogenated C_1-6Alkoxy, optionally halogenated C_1-6Alkylthio, hydroxy, amino, mono-C_1-6Alkylamino, di-C_1-6Alkylamino, C_1-6Alkyl-carbonyl, carboxyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl, carbamoyl, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyl, di-C_1-6Alkyl-carbamoyl, C_6-10Aryl-carbamoyl, sulfo, C_1-6Alkylsulfonyl, C_6-10Aryl and C_6-10It may have 1 to 3 substituents selected from aryloxy and may contain 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom and nitrogen atom 5 Or an 8-membered nitrogen-containing heterocycle;
X is a halogen atom, C_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, C_2-6Alkenyl, C_2-6Alkynyl, C_6-14Aryl, nitro, cyano, hydroxy, C_1-6Alkoxy, amino, mono-C_1-6Alkylamino, di-C_1-6Alkylamino, C_1-6Alkyl-carbonyl, C_6-10C optionally having 1 to 3 substituents selected from aryloxy and oxo_1-6Alkylene;
Y is (i) a nitrogen atom or (ii) formula:> C (R⁸) −
(Wherein R⁸Is hydrogen atom, halogen atom, nitro, cyano, optionally halogenated C_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, optionally halogenated C_1-6Alkoxy, optionally halogenated C_1-6Alkylthio, hydroxy, amino, mono-C_1-6Alkylamino, di-C_1-6Alkylamino, C_1-6Alkyl-carbonyl, carboxyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl, carbamoyl, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyl, di-C_1-6Alkyl-carbamoyl, C_6-10Aryl-carbamoyl, sulfo, C_1-6Alkylsulfonyl, C_6-10Aryl or C_6-10A group represented by aryloxy);
R⁷Is (1) a hydrogen atom or
(2) Halogen atom, C_1-3Alkylenedioxy, nitro, cyano, optionally halogenated C_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, optionally halogenated C_1-6Alkoxy, optionally halogenated C_1-6Alkylthio, hydroxy, amino, mono-C_1-6Alkylamino, di-C_1-6Alkylamino, C_1-6Alkyl-carbonyl, carboxyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl, carbamoyl, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyl, di-C_1-6Alkyl-carbamoyl, C_6-10Aryl-carbamoyl, sulfo, C_1-6Alkylsulfonyl, C_6-10Aryl and C_6-10Each having 1 to 5 substituents selected from aryloxy (i) C_6-14Aryl or (ii) a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom;
R^Ten(I) a hydrogen atom,
(Ii) halogen atom, C_3-6Cycloalkyl, C_2-6Alkynyl, C_2-6Alkenyl, C_6-10Aryl, C_7-11Aralkyl, C_1-6Alkoxy, C_6-10Aryloxy, C_1-6Alkyl-carbonyl, C_6-10Aryl-carbonyl, C_1-6Alkyl-carbonyloxy, C_6-10Aryl-carbonyloxy, carboxyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl, carbamoyl, amidino, imino, amino, mono-C_1-6Alkylamino, di-C_1-6Alkylamino, 3-6 membered cyclic amino, C_1-3Alkylenedioxy, hydroxy, nitro, cyano, mercapto, sulfo, sulfino, phosphono, sulfamoyl, mono-C_1-6Alkylsulfamoyl, di-C_1-6Alkylsulfamoyl, C_1-6Alkylthio, C_6-10Arylthio, C_1-6Alkylsulfinyl, C_6-10Arylsulfinyl, C_1-6Alkylsulfonyl and C_6-10Each optionally having 1 to 5 substituents selected from arylsulfonyl_1-6Alkyl, C_2-6Alkenyl, C_2-6Alkynyl, C_3-6Cycloalkyl, C_6-14Aryl or C_7-16Aralkyl, or
(Iii) Formyl, C_1-6Alkyl-carbonyl, C_6-10Aryl-carbonyl, C_6-10Aryl-C_1-6Alkyl-carbonyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl, C_1-10Aryl-C_1-6Alkoxy-carbonyl, C_1-6Alkylsulfonyl, C_1-6C optionally having 1 to 3 alkyls_6-10Arylsulfonyl and C_6-10Aryl-C_1-6An acyl selected from alkylsulfonyl; and
Zb is a halogen atom, nitro, cyano, or optionally halogenated C_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, optionally halogenated C_1-6Alkoxy, optionally halogenated C_1-6Alkylthio, hydroxy, amino, mono-C_1-6Alkylamino, di-C_1-6Alkylamino, C_6-14Aryl, C_7-11Aralkyl, C_6-10Aryloxy, oxo, formyl, C_1-6Alkyl-carbonyl, C_6-10Aryl-carbonyl, C_6-10Aryl-C_1-6Alkyl-carbonyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl, C_6-10Aryl-C_1-6Alkoxy-carbonyl, C_1-6Alkylsulfonyl, C_1-6C optionally having 1 to 3 alkyls_6-10Arylsulfonyl and C_6-10Aryl-C_1-6Each having 1 to 5 substituents selected from alkylsulfonyl (i) C_1-8Alkylene, (ii) C_2-8Alkenylene, (iii) C_2-8Alkynylene or (iv) formula:-(CH₂) p-M- (CH₂) q- [wherein p and q are each an integer of 0 to 8, and p + q is an integer of 1 to 8, M is O, S, SO, SO₂Or NR⁹(R⁹Is a hydrogen atom, C_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, C_6-14Aryl, C_7-11Aralkyl, Formyl, C_1-6Alkyl-carbonyl, C_6-10Aryl-carbonyl, C_6-10Aryl-C_1-6Alkyl-carbonyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl, C_1-6Alkylsulfonyl, C_1-6C optionally having 1 to 3 alkyls_6-10Arylsulfonyl or C_6-10Aryl-C_1-6A compound represented by (1), wherein the compound is a group represented by
(3) Za is the formula:
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(Wherein R⁷Is a group represented by the same meaning as described above),
(4) R¹And R²Wherein each is a hydrogen atom,
(5) R^Three, R^FourAnd R^FiveAre each C_1-6The compound according to (1), which is alkyl,
(6) R⁶Is C_1-6The compound according to (1), which is alkyl,
(7) Ar is a halogen atom, C_1-6Alkyl and C_1-6C which may have 1 to 3 substituents selected from alkoxy_6-14The compound according to the above (1), which is aryl,
(8) The compound according to (1), wherein the ring A is a 6-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent,
(9) The compound according to the above (1), wherein X is methylene,
(10) The compound according to (1), wherein Y is CH,
(11) Za is the formula:
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(Wherein each symbol is as defined above), a compound according to (1) above,
(12) R⁷C may have a substituent_6-10The compound according to the above (1), which is aryl,
(13) R^TenThe compound according to (1), wherein is a hydrogen atom,
(14) The compound according to (1), wherein Zb is a bond.
(15) The compound according to (1), wherein m is 1.
(16) R¹And R²Are each a hydrogen atom; R^Three, R^Four, R^FiveAnd R⁶Are each C_1-6Alkyl; Ar is a halogen atom, C_1-6Alkyl and C_1-6Phenyl optionally having 1 to 3 substituents selected from alkoxy; A ring is a 6-membered nitrogen-containing heterocycle; X is methylene; Y is CH or N; Za is a formula:
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(Wherein R⁷'Is a halogen atom, C_1-6Alkyl and C_1-6Phenyl optionally having 1 to 3 substituents selected from alkoxy, and R^Ten'Represents a hydrogen atom); Zb is a bond or C_6-10C optionally substituted with aryl_1-6Alkylene; and the compound according to (1), wherein m is 1 or 2,
(17) R¹And R²Are each a hydrogen atom; R^Three, R^Four, R^FiveAnd R⁶Are each C_1-6Alkyl; Ar may be substituted with methylenedioxy_6-10Aryl; A ring is a 6-membered nitrogen-containing heterocycle; X is methylene; Y is CH or N;
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(Wherein R^7aIs a hydrogen atom or C_6-10A group represented by: Zb represents a bond or C_6-10Each optionally substituted with aryl (i) C_1-6Alkylene or (ii) C_2-6Alkenylene; and the compound according to (1), wherein m is 1;
(18) R¹And R²Are each a hydrogen atom; R^Three, R^Four, R^FiveAnd R⁶Are each C_1-6Alkyl; Ar is a halogen atom, methylenedioxy, C_1-6Alkyl and C_1-6C optionally having 1 to 3 substituents selected from alkoxy_6-10Aryl; A ring is a 6-membered nitrogen-containing heterocycle; X is methylene; Y is CH or N;
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(Wherein R^7bIs optionally substituted with a hydrogen atom or a halogen atom_6-10Aryl, and R^10aIs a hydrogen atom or C_7-11An aralkyl group); Zb is a bond or C_6-10Each optionally substituted with aryl (i) C_1-6Alkylene, (ii) C_2-6Alkenylene or formula (iii):
− (CH₂) p'-M '-(CH₂) q′- (wherein p ′ and q ′ are each an integer of 0 to 5, and p ′ + q ′ is an integer of 1 to 6, M ′ represents O or NH); and the compound according to (1), wherein m is 1 or 2,
(19) 1-[(5-amino-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-2-yl) methyl] -N- (diphenylmethyl) -4-piperidineamine,
(-)-1-[(5-amino-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-2-yl) methyl] -N- (diphenylmethyl) -4-piperidinamine,
(+)-1-[(5-amino-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-2-yl) methyl] -N- (diphenylmethyl) -4-piperidinamine,
1-[(5-amino-2,3-dihydro-7-isopropyl-2,4,6-trimethylbenzofuran-2-yl) methyl] -N- (diphenylmethyl) -4-piperidinamine,
(−)-1-[(5-amino-2,3-dihydro-7-isopropyl-2,4,6-trimethylbenzofuran-2-yl) methyl] -N- (diphenylmethyl) -4-piperidinamine,
(+)-1-[(5-amino-2,3-dihydro-7-isopropyl-2,4,6-trimethylbenzofuran-2-yl) methyl] -N- (diphenylmethyl) -4-piperidinamine or The compound according to (1), which is a salt thereof,
(20) (i) Formula:
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[Wherein L is a leaving group, and other symbols are as defined above] or a salt thereof and a formula:
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[Wherein each symbol is as defined above] or a salt thereof,
(Ii) Formula:
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[Wherein each symbol is as defined above] or a salt thereof is subjected to (a) alkylation reaction, (b) acylation reaction, or (c) acylation reaction. And then subject to a reduction reaction,
(Iii) Formula:
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[Wherein n is an integer of 1 to 4 and other symbols are as defined above] or a salt thereof and a formula:
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[In the formula, R¹¹Is a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent, Zd is a divalent aliphatic which may have a substituent and may be through an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom A hydrocarbon group, Ar is as defined above], or a salt thereof,
(Iv) Formula:
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[Wherein each symbol is as defined above] or a salt thereof and a formula:
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[Wherein each symbol is as defined above] or a salt thereof, and if desired, the resulting compound is subjected to a reduction reaction, or
(V) Formula:
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[Wherein each symbol is as defined above] or a salt thereof is subjected to (a) a nitration reaction and then subjected to a reduction reaction, or (b) a diazo coupling reaction. Then, the method for producing the compound according to (1), which is subjected to a reduction reaction,
(21) A pharmaceutical composition comprising compound (I),
(22) The composition according to the above (21), wherein the pharmaceutical composition is a sodium channel modulator,
(23) The composition according to the above (22), which is a prophylactic / therapeutic agent for ischemic central neuropathy, central injury, neurodegenerative disease or brain edema,
(24) a sodium channel modulator comprising compound (Ia), and
(25) (S) -2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-2-[(4-phenyl-1-piperidinyl) methyl] -5-benzofuranamine,
2,3-dihydro-7-isopropyl-2,4,6-trimethyl-2-[(4-phenyl-1-piperidinyl) methyl] -5-benzofuranamine,
(−)-2,3-dihydro-7-isopropyl-2,4,6-trimethyl-2-[(4-phenyl-1-piperidinyl) methyl] -5-benzofuranamine,
(+)-2,3-dihydro-7-isopropyl-2,4,6-trimethyl-2-[(4-phenyl-1-piperidinyl) methyl] -5-benzofuranamine,
7-tert-butyl-2,3-dihydro-2,4,6-trimethyl-2-[(4-phenyl-1-piperidinyl) methyl] -5-benzofuranamine,
(−)-7-tert-butyl-2,3-dihydro-2,4,6-trimethyl-2-[(4-phenyl-1-piperidinyl) methyl] -5-benzofuranamine,
(+)-7-tert-butyl-2,3-dihydro-2,4,6-trimethyl-2-[(4-phenyl-1-piperidinyl) methyl] -5-benzofuranamine or a salt thereof It relates to the regulator described in (24) above.
[0007]
In the above formula, R¹, R², R^Three, R^FourOr R^FiveThe “lower alkyl” of the “lower alkyl optionally having substituent (s)” is, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc. C_1-6An alkyl group etc. are mentioned.
[0008]
Examples of the “substituent” that the “lower alkyl” may have include, for example, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.). C_3-6Cycloalkyl, etc.), lower alkynyl (eg, ethynyl, 1-propynyl, propargyl, etc.)_2-6Alkynyl, etc.), lower alkenyl (eg, vinyl, allyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, etc.)_2-6Alkenyl, etc.), aryl (eg, C such as phenyl, naphthyl, etc.)_6-10Aryl, etc.), aralkyl (eg, benzyl, α-methylbenzyl, phenethyl, etc.)_7-11Aralkyl, etc.), lower alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, etc.)_1-6Alkoxy), aryloxy (for example, C such as phenoxy)_6-10Aryloxy, etc.), lower alkanoyl (for example, C such as acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl)_1-6Alkyl-carbonyl, etc.), arylcarbonyl (eg, C such as benzoyl, naphthoyl, etc.)_6-10Aryl-carbonyl), lower alkanoyloxy (for example, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, etc.)_1-6Alkyl-carbonyloxy, etc.), arylcarbonyloxy (eg, benzoyloxy, naphthoyloxy, etc.)_6-10Aryl-carbonyloxy, etc.), carboxyl, lower alkoxycarbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.)_1-6Alkoxy-carbonyl, etc.), carbamoyl, amidino, imino, amino, mono-lower alkylamino (eg, mono-C such as methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, etc.)_1-6Alkyl-amino etc.), di-lower alkylamino (e.g. dimethylamino, diethylamino, ethylmethylamino, dipropylamino, diisopropylamino, dibutylamino etc.)_1-6Alkylamino, etc.), 3- to 6-membered cyclic amino (eg, aziridinyl) which may contain 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms in addition to carbon atom and 1 nitrogen atom 3 to 6-membered cyclic amino such as azetidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolyl, imidazolyl, virazolyl, imidazolidinyl, piperidino, morpholino, thiomorpholino, dihydropyridyl, pyridyl, N-methylpiperazinyl, N-ethylpiperazinyl, etc. ), Alkylenedioxy (for example, C such as methylenedioxy, ethylenedioxy, etc.)_1-3Alkylenedioxy), hydroxy, nitro, cyano, mercapto, sulfo, sulfino, phosphono, sulfamoyl, monoalkylsulfamoyl (eg, methylsulfamoyl, ethylsulfamoyl, propylsulfamoyl, isopropylsulfamoyl, Mono-C such as butylsulfamoyl_1-6Di-C, such as dimethylsulfamoyl, diethylsulfamoyl, dipropylsulfamoyl, dibutylsulfamoyl, etc._1-6Alkylsulfamoyl etc.), lower alkylthio (eg methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio etc.)_1-6Alkylthio, etc.), arylthio (eg, phenylthio, naphthylthio, etc.)_6-10Arylthio, etc.), lower alkylsulfinyl (eg, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propylsulfinyl, butylsulfinyl, etc.)_1-6Alkylsulfinyl, etc.), arylsulfinyl (eg, phenylsulfinyl, naphthylsulfinyl, etc.)_6-10Arylsulfinyl, etc.), lower alkylsulfonyl (eg, C, such as methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, butylsulfonyl)_1-6Alkylsulfonyl), arylsulfonyl (for example, phenylsulfonyl, naphthylsulfonyl, etc.)_6-10Arylsulfonyl and the like).
The “lower alkyl” of the “lower alkyl optionally having substituent (s)” has 1 to 5, preferably 1 to 3 of the above substituents at substitutable positions of the alkyl group. Alternatively, when the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
[0009]
R¹Or R²Examples of the “acyl” represented by the above include acyl derived from carboxylic acid or sulfonic acid. Preferably, formyl, lower alkylcarbonyl (for example, C such as acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl)_1-6Alkyl-carbonyl), arylcarbonyl (for example, C such as benzoyl, naphthoyl, etc.)_6-10Aryl-carbonyl), aralkylcarbonyl (eg, benzylcarbonyl, phenethylcarbonyl, naphthylmethylcarbonyl, etc.)_6-10Aryl-C_1-6Alkyl-carbonyl), lower alkoxycarbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.)_1-6Alkoxy-carbonyl, etc.), aralkyloxycarbonyl (eg, C such as benzyloxycarbonyl)_6-10Aryl-C_1-6Alkoxy-carbonyl), lower alkylsulfonyl (eg, C such as mesyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl)_1-6Alkylsulfonyl), C_1-6C optionally having alkyl_6-10Arylsulfonyl (eg, phenylsulfonyl, naphthylsulfonyl, tosyl, etc.), aralkylsulfonyl (eg, benzylsulfonyl, phenethylsulfonyl, naphthylmethylsulfonyl, etc.)_6-10Aryl-C_1-6Alkylsulfonyl) and the like.
R¹And R²Is preferably a hydrogen atom, C_1-6Alkyl, C_1-6Alkyl-carbonyl. More preferably, a hydrogen atom, C_1-6Alkyl. Particularly preferred is a hydrogen atom.
[0010]
R^Three, R^FourOr R^FiveThe “lower alkoxy” of the “lower alkoxy optionally having substituent (s)” is, for example, C such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentyloxy, hexyloxy and the like._1-6Examples include alkoxy. As the substituent that the “lower alkoxy” may have, for example, the same number as the substituent that the “lower alkyl” may have is used.
R^FourAnd R^FiveAs the “5- or 6-membered allocyclic ring” formed by combining two adjacent carbon atoms, for example, a 6-membered aromatic hydrocarbon ring (eg, benzene ring), a 5- or 6-membered cycloalkene ( For example, cyclopentene, cyclopentadiene, cyclohexene, and the like.
R^Three, R^FourAnd R^FiveIs preferably C_1-6Alkyl. R^ThreeAnd R^FourIs more preferably methyl.
[0011]
R⁶The “lower alkyl” represented by¹, R², R^Three, R^FourOr R^FiveThe same thing as "lower alkyl" of "lower alkyl which may have a substituent" shown by these is mentioned.
R⁶Is preferably C_1-6Alkyl. More preferred is methyl.
Examples of the “aromatic group” of the “optionally substituted aromatic group” represented by Ar include an aromatic hydrocarbon group and an aromatic heterocyclic group.
Examples of the “aromatic hydrocarbon group” include a monocyclic or condensed polycyclic aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms. Specific examples thereof include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, anthryl and the like._6-14Examples include aryl. Of these, C such as phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, etc._6-10Aryl is preferred. Particularly preferred is phenyl.
The “aromatic heterocyclic group” is, for example, a 5- to 10-membered monocyclic ring containing one or more (for example, 1 to 4) heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom. Examples thereof include condensed aromatic heterocyclic groups. Specifically, thiophene, benzothiophene, benzofuran, benzimidazole, benzoxazole, benzothiazole, benzisothiazole, naphtho [2,3-b] thiophene, furan, pyrrole, imidazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine , Indole, isoindole, 1H-indazole, isoquinoline, quinoline, carbazole, isothiazole, isoxazole and other aromatic heterocycles, or one or more of these rings (preferably 5 or 6-membered monocycles) ( Preferred examples include monovalent groups formed by removing any hydrogen atom from a ring formed by condensation with preferably 1 or 2, more preferably 1 aromatic ring (eg, benzene ring, pyridine ring, etc.). . Preferred examples of the “aromatic heterocyclic group” include 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl, 5-quinolyl, 8-quinolyl, 1-isoquinolyl, 3 -Isoquinolyl, 4-isoquinolyl, 5-isoquinolyl, 1-indolyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 2-benzothiazolyl, 2-benzothienyl, benzofuranyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-benzoxazolyl, 2 -Benzimidazolyl, 2-pyridothiazolyl and the like. More preferred are 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl, 2-indolyl, 3-indolyl and the like.
[0012]
Examples of the “substituent” of the “optionally substituted aromatic group” represented by Ar include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C_1-3Alkylenedioxy (eg, methylenedioxy, ethylenedioxy, etc.), nitro, cyano, optionally halogenated C_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.), optionally halogenated C_1-6Alkoxy, optionally halogenated C_1-6Alkylthio, hydroxy, amino, mono-C_1-6Alkylamino (eg, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, etc.), di-C_1-6Alkylamino (eg, dimethylamino, diethylamino, ethylmethylamino, dipropylamino, dibutylamino, etc.), C_1-6Alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), carboxyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, etc.), carbamoyl, mono-C_1-6Alkylcarbamoyl (eg, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, etc.), di-C_1-6Alkylcarbamoyl (eg, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, etc.), C_6-10Aryl-carbamoyl (eg, phenylcarbamoyl, naphthylcarbamoyl, etc.), sulfo, C_1-6Alkylsulfonyl (eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, etc.), C_6-10Aryl (eg, phenyl, naphthyl, etc.), C_6-10Aryloxy (eg, phenyloxy, naphthyloxy, etc.) and the like can be mentioned. Substituent is C_1-3In the case of alkylenedioxy, it is desirable to form a ring with two adjacent carbon atoms.
[0013]
The above “optionally halogenated C”_1-6“Alkyl” is, for example, C optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)._1-6Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.) and the like, such as methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, Trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, propyl, 3,3,3-trifluoropropyl, isopropyl, butyl, 4,4,4-trifluorobutyl, isobutyl, sec- Examples include butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 5,5,5-trifluoropentyl, hexyl, 6,6,6-trifluorohexyl and the like.
The above “optionally halogenated C”_1-6“Alkoxy” is, for example, C optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)._1-6Specific examples thereof include, for example, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, 4,4,4-trifluorobutoxy, Examples include isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy and the like.
[0014]
The above “optionally halogenated C”_1-6“Alkylthio” is, for example, C optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.)._1-6Alkylthio (eg, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, etc.), and specific examples include methylthio, difluoromethylthio, trifluoromethylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, Examples include butylthio, 4,4,4-trifluorobutylthio, pentylthio, hexylthio and the like.
The “aromatic group” of the “aromatic group optionally having substituent (s)” is, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 at the substitutable position on the ring. The number of substituents may be the same or different when the number of substituents is 2 or more. Ar is preferably C which may have a substituent._6-14Aryl (preferably phenyl), 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-indolyl or 3-indolyl, more preferably optionally substituted C_6-10Aryl. The “substituent” is preferably a halogen atom, C_1-6Alkoxy and C_1-6Alkyl. Ar is more preferably a halogen atom, C_1-6Alkoxy and C_1-6C which may have 1 to 3 substituents selected from alkyl_6-14Aryl (preferably phenyl).
[0015]
The “5- to 8-membered nitrogen-containing heterocycle” of the “optionally substituted 5- to 8-membered nitrogen-containing heterocycle” represented by A ring includes, for example, at least one nitrogen atom in addition to the carbon atom And 5- to 8-membered saturated or unsaturated heterocycles. Specific examples include piperidine, piperazine, 1,2,5,6-tetrahydropyridine, pyrrolidine, 1H-azepine, 1H-2,3-dihydroazepine, 1H-2,3,4,5-tetrahydroazepine, 1H- 2,3,6,7-tetrahydroazepine, 1H-2,3,4,5,6,7-hexahydroazepine, 1H-1,4-diazepine, 1H-2,3-dihydro-1,4-diazepine 1H-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-diazepine, 1H-2,3,6,7-tetrahydro-1,4-diazepine, 1H-2,3,4,5,6,7 Hexahydro-1,4-diazepine, 1,2-dihydroazocine, 2,3,4,5-tetrahydroazocine, 1,2,3,4,5,6-hexahydroazocine, 1,2, 3,4,5,6,7,8- Kutahydroazocine, 1,2-dihydro-1,5-diazocine, 1,2,3,4,5,6-hexahydro-1,5-diazocine, 1,2,3,4,5,6,7 , 8-octahydro-1,5-diazocine and the like. Of these, a 6-membered nitrogen-containing heterocyclic ring is preferable. More preferred are piperidine, piperazine and the like.
As the “substituent” that the “5- to 8-membered nitrogen-containing heterocycle” may have, the “aromatic group which may have a substituent” represented by Ar may have. One to three of the same good substituents are used. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
The A ring is preferably a 6-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent, and more preferably piperidine or piperazine.
[0016]
The “lower alkylene” of the “lower alkylene optionally having substituent (s)” represented by X represents, for example, a divalent group obtained by removing two hydrogen atoms from an alkane having 1 to 6 carbon atoms. Examples of the “lower alkylene” include linear C such as methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, butylene and pentylene._1-6Examples include alkylene. Methylene or ethylene is preferred. More preferred is methylene.
Examples of the “substituent” that the “lower alkylene” of the “lower alkylene which may have a substituent” may have include, for example, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C_1-6Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, etc.), C_3-6Cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, etc.), C_2-6Alkenyl (eg, vinyl, allyl, 1-propenyl, 2-butenyl, etc.), C_2-6Alkynyl (eg, ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, etc.), C_6-14Aryl (eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, biphenylyl, etc.), nitro, cyano, hydroxy, C_1-6Alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.), amino, mono-C_1-6Alkylamino (eg, methylamino, ethylamino, etc.), di-C_1-6Alkylamino (eg, dimethylamino, diethylamino, ethylmethylamino, etc.), C_1-6Alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), C_6-10Aryloxy (for example, phenyloxy, naphthyloxy and the like), oxo and the like can be mentioned.
The “lower alkylene” of the “lower alkylene optionally having substituent (s)” has 1 to 3, preferably 1 to 2 of the above substituents at substitutable positions of the lower alkylene. Alternatively, when the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
X is preferably methylene.
[0017]
When Y represents a carbon atom, for example, the formula:> C (R⁸)-Group. In the formula, R⁸As hydrogen atom, halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), nitro, cyano, halogenated C_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.), optionally halogenated C_1-6Alkoxy, optionally halogenated C_1-6Alkylthio, hydroxy, amino, mono-C_1-6Alkylamino (eg, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, etc.), di-C_1-6Alkylamino (eg, dimethylamino, diethylamino, ethylmethylamino, dipropylamino, dibutylamino, etc.), C_1-6Alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), carboxyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, etc.), carbamoyl, mono-C_1-6Alkylcarbamoyl (eg, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, etc.), di-C_1-6Alkylcarbamoyl (eg, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, etc.), C_6-10Aryl-carbamoyl (eg, phenylcarbamoyl, naphthylcarbamoyl, etc.), sulfo, C_1-6Alkylsulfonyl (eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, etc.), C_6-10Aryl (eg, phenyl, naphthyl, etc.), C_6-10Aryloxy (eg, phenyloxy, naphthyloxy, etc.) and the like can be mentioned.
R⁸Is preferably a hydrogen atom, cyano, C_1-6Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, etc.), C_1-6Alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.), hydroxy, amino, mono-C_1-6Alkylamino, di-C_1-6Alkylamino, C_1-6Such as alkyl-carbonyl.
Embedded image

Y is preferably CH or N. More preferred is CH 3. R⁷Examples of the “aromatic group optionally having substituent (s)” represented by the same as those described above for the “aromatic group optionally having substituent (s)” represented by Ar.
R⁷Is preferably a hydrogen atom or an optionally substituted C_6-10Aryl. More preferably, C may be substituted with a halogen atom._6-10Aryl (eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, etc., preferably phenyl).
[0018]
R^TenThe “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” is a group obtained by removing one hydrogen atom from a hydrocarbon compound. For example, a linear or cyclic hydrocarbon group ( Examples, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, etc.). Of these, the following linear or cyclic hydrocarbon groups having 1 to 16 carbon atoms are preferred.
(I) C_1-6Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.),
(Ii) C_2-6Alkenyl (eg, vinyl, allyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, sec-butenyl, etc.),
(Iii) C_2-6Alkynyl (eg, ethynyl, propargyl, butynyl, 1-hexynyl, etc.),
(Iv) C_3-6Cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.),
(V) C_6-14Aryl (eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, biphenylyl, 2-anthryl, etc.), preferably phenyl,
(Vi) C_7-16Aralkyl (for example, benzyl, phenethyl, diphenylmethyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, 2,2-diphenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 5-phenylpentyl, etc.), preferably benzyl.
As the “substituent” that the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” may have, the above R¹, R², R^Three, R^FourOr R^Five1 to 5 and preferably 1 to 3 of the same substituents as those which may be possessed by the “lower alkyl optionally having substituent (s)” represented by the formula:
R^TenAs the “acyl” represented by the above R¹Or R²And the same as "acyl" represented by.
R^TenIs preferably a hydrogen atom or C_7-11Aralkyl. More preferred is a hydrogen atom.
Za is preferably of the formula:
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(Wherein each symbol is as defined above). More preferably, the formula:
Embedded image

(Wherein R⁷Is the same group as defined above.
[0019]
"Oxygen atom, nitrogen atom or sulfur atom" of "a divalent aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent and may be bonded via an oxygen atom, nitrogen atom or sulfur atom" represented by Zb Examples of the divalent aliphatic hydrocarbon group which may be bonded to each other include, for example, a hydrogen atom bonded to two different carbon atoms of (i) methylene or (ii) a saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon Is a divalent group which may contain 1 to 2, preferably 1 oxygen atom, nitrogen atom or sulfur atom at any position between carbon atoms or at the terminal. Of these, those having 1 to 8 carbon atoms are preferred.
As a specific example,
(I) C_1-8Alkylene (eg, -CH₂−, − (CH₂)₂−, − (CH₂)_Three−, − (CH₂)_Four−,
− (CH₂)_Five−, − (CH₂)₆−, − (CH₂)₇−, − (CH₂)₈− Etc.)
(Ii) C_2-8Alkenylene (eg, -CH = CH-, -CH₂−CH = CH−,
−CH₂-CH = CH-CH₂−, −CH₂−CH₂−CH = CH−,
-CH = CH-CH₂−CH₂−CH₂−, −CH₂−CH₂−CH₂−CH₂-CH = CH- etc.)
Embedded image

(Iv) Formula:-(CH₂) p-M- (CH₂) q- (wherein p and q are each an integer of 0 to 8, and p + q is an integer of 1 to 8, M is O, NR⁹, S, SO or SO₂And the like are represented. R in the formula⁹Is a hydrogen atom, C_1-6Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, etc.), C_3-6Cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, etc.), C_6-14Aryl (eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, biphenylyl, etc.), C_7-11Aralkyl (eg, benzyl, phenethyl, etc.) or acyl is indicated. As the “acyl”, R¹Or R²And the same as "acyl" represented by.
M is preferably O, NR⁹It is. Of these, R⁹Is preferably a hydrogen atom.
p and q are each preferably an integer of 0 to 5. More preferably, it is an integer of 0 to 4.
[0020]
Examples of the “substituent” that the “divalent aliphatic hydrocarbon group optionally passing through an oxygen atom, nitrogen atom, or sulfur atom” may have include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine). , Iodine, etc.), nitro, cyano, optionally halogenated C_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.), optionally halogenated C_1-6Alkoxy, optionally halogenated C_1-6Alkylthio, hydroxy, amino, mono-C_1-6Alkylamino (eg, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, etc.), di-C_1-6Alkylamino (eg, dimethylamino, diethylamino, ethylmethylamino, dipropylamino, dibutylamino, etc.), C_6-14Aryl (eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, biphenylyl, etc.), C_7-11Aralkyl (eg, benzyl, phenethyl, etc.), C_6-10Aryloxy (for example, phenyloxy, naphthyloxy, etc.), oxo, acyl and the like can be mentioned. The above “optionally halogenated C”_1-6Alkyl ”,“ optionally halogenated C ”_1-6Alkoxy "and" optionally halogenated C "_1-6Examples of the “alkylthio” include those described in detail for the substituent of the aromatic group represented by Ar. As the above “acyl”, R¹Or R²And the same as "acyl" represented by.
1 to 5 substituents may be substituted at substitutable positions, and when the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
Zb is preferably a bond or C_1-8Alkylene. More preferred is a bond.
[0021]
Examples of the “aromatic group optionally having substituent (s)” represented by Q include those similar to the “aromatic group optionally having substituent (s)” represented by Ar.
The “divalent aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent and may have an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom” represented by Zc is the “substituted” represented by Zb. And the same as “a divalent aliphatic hydrocarbon group which may have a group and may be bonded via an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom”.
Q is preferably an aromatic group which may have a substituent.
As the “optionally substituted 5- to 8-membered nitrogen-containing heterocycle” of the “optionally substituted 5- to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic ring or benzolog condensed ring thereof” represented by Aa ring Includes the “5- to 8-membered nitrogen-containing heterocycle optionally having substituents” represented by the A ring, and “the 5- to 8-membered nitrogen-containing heterocycle optionally having substituents”. As the “benzolog condensed ring”, the “optionally substituted 5- to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic ring” represented by the A ring can be condensed with one optionally substituted benzene ring. Examples thereof include condensed rings condensed at various positions. The “substituent” of the “benzene ring optionally having substituent (s)” may be the substituent that the “aromatic group optionally having substituent (s)” represented by Ar may have. 1 to 4 of the same are used.
The Aa ring is preferably a 6-membered nitrogen-containing heterocycle. More preferred is piperidine.
[0022]
In formula (I), preferably R¹And R²Each is a hydrogen atom;
R^Three, R^Four, R^FiveAnd R⁶Are each C_1-6Alkyl;
Ar is a halogen atom, C_1-6Alkyl and C_1-6Phenyl optionally having 1 to 3 substituents selected from alkoxy;
A ring is a 6-membered nitrogen-containing heterocycle;
X is methylene;
Y is CH or N;
Za is the formula:
Embedded image

(Wherein R⁷'Is a halogen atom, C_1-6Alkyl and C_1-6Phenyl optionally having 1 to 3 substituents selected from alkoxy, and R^Ten'Represents a hydrogen atom)
Zb is a bond or C_6-10C optionally substituted with aryl_1-6Alkylene; and a compound wherein m is 1 or 2.
In the formula (I), R¹And R²Each is a hydrogen atom;
R^Three, R^Four, R^FiveAnd R⁶Are each C_1-6Alkyl;
Ar is a halogen atom, C_1-3Alkylenedioxy, nitro, cyano, optionally halogenated C_1-6Alkyl, C_3-6Cycloalkyl, optionally halogenated C_1-6Alkoxy, optionally halogenated C_1-6Alkylthio, hydroxy, amino, mono-C_1-6Alkylamino, di-C_1-6Alkylamino, C_1-6Alkyl-carbonyl, carboxyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl, carbamoyl, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyl, di-C_1-6Alkyl-carbamoyl, C_6-10Aryl-carbamoyl, sulfo, C_1-6Alkylsulfonyl, C_6-10Aryl and C_6-10Optionally having 1 to 3 substituents selected from aryloxy (i) C_6-10Aryl, (ii) 2-pyridyl, (iii) 3-pyridyl, (iv) 4-pyridyl, (v) 2-indolyl or (vi) 3-indolyl;
[0023]
A ring is a 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group;
X is methylene;
Y is CH or N;
Embedded image

R^7bMay be substituted with a hydrogen atom or a halogen atom_6-10Aryl;
R^10aIs a hydrogen atom or C_7-11Aralkyl;
Zb is a bond or C_6-10Each optionally substituted with aryl (i) C_1-6Alkylene, (ii) C_2-6Alkenylene or formula (iii):
− (CH₂) p'-M '-(CH₂) q′- (wherein p ′ and q ′ are each an integer of 0 to 5, and p ′ + q ′ is an integer of 1 to 6, M ′ represents O or NH); and A compound in which m is 1 or 2 or a salt thereof is preferred. Above all, R^10aIs preferably a hydrogen atom, a compound wherein Zb is a bond and m is 1, or a salt thereof.
In the formula (I), R¹And R²Are each a hydrogen atom; R^Three, R^Four, R^FiveAnd R⁶Are each C_1-6Alkyl; Ar may be substituted with methylenedioxy_6-10Aryl; A ring is a 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group; X is methylene; Y is CH or N;
Embedded image

R^7aIs a hydrogen atom or C_6-10Aryl; Zb is (i) a bond or (ii) C_6-10C optionally substituted with aryl_1-6Alkylene or C_2-6Alkenylene; and a compound in which m is 1 or a salt thereof are preferred.
Or R¹And R²Are each a hydrogen atom; R^Three, R^Four, R^FiveAnd R⁶Are each C_1-6Alkyl; Ar is a halogen atom, methylenedioxy, C_1-6Alkyl and C_1-6C optionally having 1 to 3 substituents selected from alkoxy_6-10Aryl; A ring is a 6-membered nitrogen-containing heterocycle; X is methylene; Y is CH or N;
Embedded image

A group represented by R^7bMay be substituted with a hydrogen atom or a halogen atom_6-10Aryl; R^10aIs a hydrogen atom or C_7-11Aralkyl; Zb is a bond or C_6-10Each optionally substituted with aryl (i) C_1-6Alkylene, (ii) C_2-6Alkenylene or (iii) Formula:-(CH₂) p'-M '-(CH₂) q′- (wherein p ′ and q ′ are each an integer of 0 to 5, and p ′ + q ′ is an integer of 1 to 6, M ′ represents O or NH); and A compound in which m is 1 or 2 or a salt thereof is also preferable.
[0024]
As preferred specific examples of the compound (I) of the present invention, 2-[(4-benzyl-1-piperidinyl) methyl] -2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine,
1-[(5-amino-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-2-yl) methyl] -N- (diphenylmethyl) -4-piperidinamine,
(-)-1-[(5-amino-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-2-yl) methyl] -N- (diphenylmethyl) -4-piperidinamine,
(+)-1-[(5-amino-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-2-yl) methyl] -N- (diphenylmethyl) -4-piperidinamine,
1-[(5-amino-2,3-dihydro-7-isopropyl-2,4,6-trimethylbenzofuran-2-yl) methyl] -N- (diphenylmethyl) -4-piperidinamine,
(−)-1-[(5-amino-2,3-dihydro-7-isopropyl-2,4,6-trimethylbenzofuran-2-yl) methyl] -N- (diphenylmethyl) -4-piperidinamine,
(+)-1-[(5-amino-2,3-dihydro-7-isopropyl-2,4,6-trimethylbenzofuran-2-yl) methyl] -N- (diphenylmethyl) -4-piperidinamine,
1-[(5-amino-7-tert-butyl-2,3-dihydro-2,4,6-trimethylbenzofuran-2-yl) methyl] -N- (diphenylmethyl) -4-piperidinamine,
(-)-1-[(5-Amino-7-tert-butyl-2,3-dihydro-2,4,6-trimethylbenzofuran-2-yl) methyl] -N- (diphenylmethyl) -4-piperidine Amines,
(+)-1-[(5-Amino-7-tert-butyl-2,3-dihydro-2,4,6-trimethylbenzofuran-2-yl) methyl] -N- (diphenylmethyl) -4-piperidine Amine 2-[[4- (diphenylmethoxy) -1-piperidinyl] methyl] -2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine,
1-[(5-Amino-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-2-yl) methyl] -N- (3,3-diphenylpropyl) -4-piperidineethylamine
2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-2-[[4- (2-phenylethyl) -1-piperazinyl] methyl] -5-benzofuranamine and salts thereof.
[0025]
Of these, 1-[(5-amino-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-2-yl) methyl] -N- (diphenylmethyl) -4-piperidinamine is more preferable. ,
(-)-1-[(5-amino-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-2-yl) methyl] -N- (diphenylmethyl) -4-piperidinamine,
(+)-1-[(5-amino-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-2-yl) methyl] -N- (diphenylmethyl) -4-piperidinamine,
1-[(5-amino-2,3-dihydro-7-isopropyl-2,4,6-trimethylbenzofuran-2-yl) methyl] -N- (diphenylmethyl) -4-piperidinamine,
(−)-1-[(5-amino-2,3-dihydro-7-isopropyl-2,4,6-trimethylbenzofuran-2-yl) methyl] -N- (diphenylmethyl) -4-piperidinamine,
(+)-1-[(5-amino-2,3-dihydro-7-isopropyl-2,4,6-trimethylbenzofuran-2-yl) methyl] -N- (diphenylmethyl) -4-piperidinamine or Their salts.
In formula (Ia), R¹And R²Are hydrogen atom and C, respectively._1-6Alkyl or C_1-6Alkyl-carbonyl; R^Three, R^Four, R^FiveAnd R⁶Are each C_1-6Alkyl; 6- or 7-membered nitrogen-containing heterocyclic group in which Aa ring may be condensed with benzene ring; X is methylene; Y is (i) formula:> C (R^8a)-(Wherein R^8aRepresents a hydrogen atom or hydroxy) or (ii) N; Q is (i) a hydrogen atom, (ii) halogen or C respectively_1-6C optionally substituted with alkoxy_6-10Aryl or 6-membered nitrogen-containing aromatic group or (iii) formula -Zc'-Ar '(wherein Zc' is C_6-10C optionally substituted by aryl or oxo and optionally via an oxygen atom_1-6Alkylene or C_2-6Alkenylene and Ar 'are C_6-10And a compound or a salt thereof in which m is 1.
[0026]
As a preferred specific example of the compound (Ia), (S) -2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-2-[(4-phenyl-1-piperidinyl) methyl] -5-benzofuranamine ,
2,3-dihydro-7-isopropyl-2,4,6-trimethyl-2-[(4-phenyl-1-piperidinyl) methyl] -5-benzofuranamine,
(−)-2,3-dihydro-7-isopropyl-2,4,6-trimethyl-2-[(4-phenyl-1-piperidinyl) methyl] -5-benzofuranamine,
(+)-2,3-dihydro-7-isopropyl-2,4,6-trimethyl-2-[(4-phenyl-1-piperidinyl) methyl] -5-benzofuranamine,
7-tert-butyl-2,3-dihydro-2,4,6-trimethyl-2-[(4-phenyl-1-piperidinyl) methyl] -5-benzofuranamine,
(−)-7-tert-butyl-2,3-dihydro-2,4,6-trimethyl-2-[(4-phenyl-1-piperidinyl) methyl] -5-benzofuranamine,
(+)-7-tert-butyl-2,3-dihydro-2,4,6-trimethyl-2-[(4-phenyl-1-piperidinyl) methyl] -5-benzofuranamine and salts thereof. .
Of these, (S) -2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-2-[(4-phenyl-1-piperidinyl) methyl] -5-benzofuranamine and salts thereof are more preferable. Can be mentioned.
Compound (I) and compound (Ia) exist in stereoisomers, and the case where these isomers are singly or a mixture thereof is also included in the present invention.
[0027]
As the salt of compound (I) or compound (Ia) of the present invention, for example, a pharmacologically acceptable salt and the like are used. Examples thereof include salts with inorganic bases, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids, and the like. Preferable examples of the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, and aluminum salt. Preferable examples of the salt with an organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzylethylenediamine. And salt. Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like. Preferable examples of the salt with organic acid include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, and benzenesulfone. And salts with acid, p-toluenesulfonic acid and the like. Preferable examples of salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like, and preferable examples of salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid and glutamic acid, for example. It is done.
Among them, a pharmaceutically acceptable salt is preferable, and examples thereof include a compound having a basic functional group in compound (I) or compound (Ia), for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphorus Salts with inorganic acids such as acids, for example, salts with organic acids such as acetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid. In the case of having an acidic functional group, for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, ammonium salt and the like can be mentioned.
[0028]
The production method of the compound (I) of the present invention is described below.
Compound (I) of the present invention can be obtained by a method known per se or a method analogous thereto, for example, a method represented by the following reaction formula, or the like. Compound (Ia) is a method known per se (JP-A-5-140142, EP-A-483772, JP-A-6-41123, USP 5,552,552, etc.) or a method analogous thereto, Alternatively, for example, it can be obtained by the method shown by the following reaction formula.
A schematic diagram of the reaction formula is shown below, and each symbol of the compound in the schematic diagram has the same meaning as described above. The compounds (II) to (XXVIII) in the reaction formula include the case where a salt is formed. As such a salt, for example, the same salt as the salt of compound (I) is used.
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[0029]
Compound (II) is a method known per se, for example, the method described in JP-A No. 5-140142 or Journal of the American Oil Chemistry Society (J. Am. Oil Chem. Soc.), 51, 200-203, 1974, etc. Or according to a method according to these methods.
Compound (V) can be produced according to a method known per se, for example, the method described in JP-A No. 5-140142 or the like, or a method analogous thereto.
Compound (VII), which is commercially available, can be used as it is, or a method known per se, for example, European Journal of Medicinal Chemistry (Eur. J. Med. Chem.), Vol. 15, 363-370. Page, 1980, and can be produced according to the method described in JP-A-62-87585, JP-A-2-49726, or the like.
Compound (III) (wherein L represents a leaving group) is converted into an alcohol form by reducing or esterifying the carboxyl group of compound (II) as it is, followed by sulfonate esterification or halogenation. It is manufactured by.
The “leaving group” represented by L is, for example, a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C which may be halogenated._1-5Alkylsulfonyloxy (eg, methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, trichloromethanesulfonyloxy, etc.), arylsulfonyloxy (eg, p-toluenesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy, etc., optionally substituted benzenesulfonyloxy, etc.), etc. Is mentioned.
[0030]
Examples of the reducing agent used for reducing the carboxyl group include metal hydrides such as aluminum hydride and diisobutylaluminum hydride, metal hydrogen complex compounds such as lithium aluminum hydride and sodium borohydride, borane tetrahydrofuran complex, Borane complexes such as borane dimethyl sulfide complex, alkylboranes such as texylborane and diciamylborane, and diborane are used. For example, in the case of metal hydrides, the reducing agent is used in an amount of about 0.5 to 10 mol, preferably about 0.5 to 3.0 mol, based on 1 mol of compound (II). In the case of about 0.5 to 10 mol, preferably about 0.5 to 5.0 mol, 1 mol of compound (II), 1 mol of compound (II) in the case of borane complex, alkylborane or diborane. The amount is about 1.0 to 10.0 mol, preferably 1.0 to 5.0 mol. This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Although it does not specifically limit as long as reaction advances as such a solvent, For example, ethers, such as methanol, ethanol, propanol, diethyl ether, tetrahydrofuran, a dioxane, 1, 2- dimethoxyethane, benzene, toluene, cyclohexane, etc. Of these, hydrocarbons such as N, N-dimethylformamide, amides such as N, N-dimethylacetamide, organic acids such as formic acid and acetic acid, or a mixed solvent thereof are preferable. The reaction time is usually 1 hour to 100 hours, preferably 1 hour to 50 hours. The reaction temperature is usually 0 to 120 ° C., preferably 20 to 80 ° C. The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily purified by separation means such as recrystallization, distillation, chromatography, etc. be able to.
[0031]
Examples of the reducing agent used when esterifying compound (II) according to a conventional method used in organic chemistry and subjecting the resulting compound to reduction include metal hydrides such as aluminum hydride and diisobutylaluminum hydride, Metal-hydrogen complex compounds such as lithium aluminum hydride and sodium borohydride, borane complexes such as borane tetrahydrofuran complex and borane dimethyl sulfide complex, alkylboranes such as texylborane and diciamylborane, diborane, or for example, Raney nickel, Raney cobalt, etc. A hydrogenation catalyst or the like is used. For example, in the case of metal hydrides, the reducing agent is used in an amount of about 1.0 to 10 mol, preferably about 1.0 to 3.0 mol, metal hydrogen complex, per 1 mol of the ester of compound (II). In the case of compounds, about 1.0 to 10 mol, preferably about 1.0 to 3.0 mol, borane complexes, alkylboranes or diborane with respect to 1 mol of the ester of compound (II) In the case of hydrogenation, about 1.0 to 5.0 moles with respect to 1 mole of the ester of (II), the hydrogenation catalyst is about 10 to 1000% by weight with respect to the ester of compound (II), preferably about 80 to 300% by weight. This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Although it does not specifically limit as long as reaction advances as such a solvent, For example, ethers, such as methanol, ethanol, propanol, diethyl ether, tetrahydrofuran, a dioxane, 1, 2- dimethoxyethane, benzene, toluene, cyclohexane, etc. Of these, hydrocarbons such as N, N-dimethylformamide, amides such as N, N-dimethylacetamide, organic acids such as formic acid and acetic acid, or a mixed solvent thereof are preferable. While the reaction time varies depending on the activity and amount of the catalyst used, it is generally 1 hour to 100 hours, preferably 1 hour to 50 hours. The reaction temperature is usually 0 to 120 ° C., preferably 20 to 80 ° C. When a hydrogenation catalyst is used, the hydrogen pressure is usually 1 to 100 atm. The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily purified by separation means such as recrystallization, distillation, chromatography, etc. be able to.
[0032]
In order to convert the obtained alcohol form into a sulfonic acid ester, a sulfonating agent such as methanesulfonyl chloride or p-toluenesulfonyl chloride is used together with a base as necessary. The sulfonating agent is used in an amount of about 1.0 to 5.0 moles, preferably about 1.0 to 2.0 moles per mole of alcohol. This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, hydrocarbons such as benzene, toluene, cyclohexane, hexane, N, N -Amides such as dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, dimethyl sulfoxide, etc. Solvents such as sulfoxides, nitrogen-containing aromatic hydrocarbons such as pyridine, lutidine, and quinoline or a mixed solvent thereof are preferable. Examples of the base used as desired include triethylamine and pyridine. The reaction temperature is about -20 to 150 ° C, preferably 0 to 100 ° C. The reaction time is usually 5 minutes to 24 hours, preferably 10 minutes to 5 hours.
Examples of the halogenating agent include thionyl halides such as thionyl chloride and thionyl bromide, phosphoryl halides such as phosphoryl chloride and phosphoryl bromide, phosphorus pentachloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentabromide and phosphorus tribromide. Phosphorous halides such as oxalyl halides such as oxalyl chloride, and phosgene. The halogenating agent is used in an amount of about 1.0 to 30 mol, preferably about 1.0 to 10 mol, per 1 mol of alcohol. This reaction is advantageously carried out without a solvent or using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but for example, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, saturated hydrocarbons such as cyclohexane and hexane, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane and the like. Solvents such as ethers, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, or a mixed solvent thereof Is preferred. The reaction time is usually 10 minutes to 12 hours, preferably 10 minutes to 5 hours. The reaction temperature is usually −10 to 200 ° C., preferably −10 to 120 ° C. The product (III) can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily separated by means of separation such as recrystallization, distillation, chromatography, etc. Can be purified.
[0033]
Compound (IV) is produced by nitrating compound (III). Examples of nitrating agents include mixed acids, acetyl nitrate, fuming nitric acid, nitronium tetrafluoroborate (NO₂ ⁺BF_Four ^-), Nitronium trifluoromethanesulfonate (NO₂ ⁺CF_ThreeSO_Three ^-) And the like. The nitrating agent is used in an amount of about 1.0 to 50 mol, preferably about 1.0 to 10 mol, per 1 mol of compound (III). This reaction is advantageously carried out without a solvent or using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, organic acids such as acetic acid, acid anhydrides such as acetic anhydride, mineral acids such as sulfuric acid and nitric acid, saturated hydrocarbons such as cyclohexane and hexane, dichloromethane , Solvents such as halogenated hydrocarbons such as chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, or a mixed solvent thereof are preferable. The reaction time is usually 10 minutes to 12 hours, preferably 10 minutes to 5 hours. The reaction temperature is usually −10 to 200 ° C., preferably −10 to 120 ° C. The product (IV) can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily separated by means of separation such as recrystallization, distillation, chromatography, etc. Can be purified.
[0034]
Compound (VI) is produced by reducing compound (IV) and optionally alkylating or acylating. Examples of the reducing agent used for the reduction include metal hydrides such as aluminum hydride and diisobutylaluminum hydride, metal hydrogen complex compounds such as lithium aluminum hydride and sodium borohydride, borane tetrahydrofuran complex, and borane dimethyl sulfide. Examples thereof include borane complexes such as complexes, alkylboranes such as texylborane and diciamylborane, diborane, metals such as zinc, aluminum, tin, and iron, and alkali metals / liquid ammonia (birch reduction) such as sodium and lithium. As the hydrogenation catalyst, for example, a catalyst such as palladium carbon, platinum oxide, Raney nickel, Raney cobalt, or the like is used. For example, in the case of metal hydrides, the reducing agent is used in an amount of about 1.0 to 10 mol, preferably about 1.0 to 3.0 mol, based on 1 mol of compound (IV). In the case of about 1.0 to 10 moles, preferably about 1.0 to 3.0 moles per mole of compound (IV), borane complexes, alkylboranes or diborane, 1 mole of compound (IV) About 1.0 to 5.0 moles with respect to metals, about 1.0 to 20 equivalents, preferably about 1 to 5 equivalents with metals, about 1 to 20 equivalents with alkali metals, preferably about 1 to 5 equivalents In the case of hydrogenation, the catalyst such as palladium carbon, platinum oxide, Raney nickel and Raney cobalt is about 5 to 1000% by weight, preferably about 10 to 300% by weight, based on the compound (IV). This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Although it does not specifically limit as long as reaction advances as such a solvent, For example, ethers, such as methanol, ethanol, propanol, diethyl ether, tetrahydrofuran, a dioxane, 1, 2- dimethoxyethane, benzene, toluene, cyclohexane, etc. Of these, hydrocarbons such as N, N-dimethylformamide, amides such as N, N-dimethylacetamide, organic acids such as formic acid and acetic acid, or a mixed solvent thereof are preferable. When using Raney nickel or Raney cobalt catalyst, amines such as ammonia may be further added to suppress side reactions. The reaction time varies depending on the kind and amount of the reducing agent used or the activity and amount of the catalyst, but is usually 1 hour to 100 hours, preferably 1 hour to 50 hours. The reaction temperature is usually 0 to 120 ° C., preferably 20 to 80 ° C. When a hydrogenation catalyst is used, the hydrogen pressure is usually 1 to 100 atm. The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily purified by separation means such as recrystallization, distillation, chromatography, etc. be able to.
[0035]
The obtained amine body is subjected to an alkylation reaction as necessary.
Compound (VI) (wherein R¹And R²At least one of them represents a hydrogen atom) and a corresponding alkylating agent (for example, a corresponding alkyl halide, a sulfonic acid ester of alcohol, and the like) are optionally reacted in the presence of a base. The alkylating agent is used in an amount of about 1.0 to 5.0 mol, preferably about 1.0 to 2.0 mol, per 1 mol of compound (VI). Examples of the base include inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium hydrogen carbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine and 4-dimethylamino. Tertiary amines such as pyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, sodium hydride, alkali metal hydrides such as potassium hydride, sodium amide, Examples thereof include metal amides such as lithium diisopropylamide and lithium hexamethyldisilazide, and metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide. The base is used in an amount of about 1.0 to 5.0 mol, preferably about 1.0 to 2.0 mol, per 1 mol of compound (VI). This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Although it does not specifically limit as long as reaction advances as such a solvent, For example, ethers, such as methanol, ethanol, propanol, diethyl ether, tetrahydrofuran, a dioxane, 1, 2- dimethoxyethane, benzene, toluene, cyclohexane, Hydrocarbons such as hexane, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, acetonitrile, propio A nitrile such as nitrile, a solvent such as sulfoxide such as dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof is preferable. The reaction time is usually 30 minutes to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours. The reaction temperature is usually −20 to 200 ° C., preferably 0 to 150 ° C.
[0036]
Moreover, the obtained amine body is attached | subjected to acylation reaction as needed.
Compound (VI) (wherein R¹And R²And at least one of them represents a hydrogen atom) and an acylating agent, if desired, in the presence of a base or an acid. Examples of the acylating agent include a corresponding carboxylic acid or a reactive derivative thereof (eg, acid halide, acid anhydride, ester, etc.). The acylating agent is used in an amount of about 1.0 to 5.0 mol, preferably about 1.0 to 2.0 mol, per 1 mol of compound (VI). This reaction is advantageously carried out without solvent or using a solvent inert to the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, hydrocarbons such as benzene, toluene, cyclohexane, hexane, N, N -Amides such as dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, dimethyl sulfoxide, etc. Solvents such as sulfoxides, nitrogen-containing aromatic hydrocarbons such as pyridine, lutidine, and quinoline or a mixed solvent thereof are preferable. Examples of the base used as desired include triethylamine and pyridine. Examples of the acid used as desired include methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid and the like. The reaction temperature is about -20 to 150 ° C, preferably 0 to 100 ° C. The reaction time is usually 5 minutes to 24 hours, preferably 10 minutes to 5 hours. The product (VI) can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can also be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily separated by means of separation such as recrystallization, distillation, chromatography, etc. Can be purified.
The above alkylation reaction and acylation reaction may be combined or repeated as desired.
[0037]
Compound (VI) can also be produced by reacting compound (V) with a halogenating agent. The reaction is carried out in the presence of a base or a basic salt, a radical initiator or the like, or under light irradiation, as desired. As halogenating agents, halogens such as bromine, chlorine, iodine, iodine monochloride, imides such as N-bromosuccinimide, benzyltrimethylammonium dichloroiodate, benzyltrimethylammonium tribromide, tetramethylammonium bromide addition And halogen adducts such as pyridinium perbromide and dioxane dibromide. The halogenating agent is used in an amount of about 1.0 to 5.0 mol, preferably about 1.0 to 2.0 mol, per 1 mol of compound (V). This reaction is advantageously carried out without solvent or using a solvent inert to the reaction. Although it does not specifically limit as long as reaction advances as such a solvent, For example, ethers, such as diethyl ether, tetrahydrofuran, a dioxane, 1, 2- dimethoxyethane, alcohols, such as methanol, ethanol, and propanol, benzene, toluene, cyclohexane , Hydrocarbons such as hexane, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, tetrachloroethane, Nitriles such as acetonitrile and propionitrile, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, organic acids such as acetic acid and propionic acid, nitroalkanes such as nitromethane, nitrogen-containing compounds such as pyridine, lutidine and quinoline Family hydrocarbons, etc. or a mixed solvent thereof and the like water. Examples of the base used as desired include inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, calcium carbonate and sodium hydrogen carbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine and cyclohexyl. Tertiary amines such as dimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine and the like can be mentioned. Examples of the basic salt used as desired include salts such as sodium acetate and potassium acetate. Examples of the radical initiator used as desired include benzoyl peroxide and azobisisobutyronitrile. In addition, when performing light irradiation, a halogen lamp or the like is usually used. The reaction temperature is usually −50 to 150 ° C., preferably −20 to 100 ° C. The reaction time is usually 5 minutes to 24 hours, preferably 10 minutes to 15 hours.
[0038]
Compound (VI) can also be produced by treating compound (V) with an organic peracid in the presence of a base, if desired, and cyclizing it, and converting the resulting alcohol form into a sulfonic acid ester. Examples of organic peracids include m-chloroperbenzoic acid and peracetic acid. The organic peracid is used in an amount of about 1.0 to 5.0 mol, preferably about 1.0 to 2.0 mol, per 1 mol of compound (V). This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, water, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, ethers such as 1,2-dimethoxyethane, hydrocarbons such as benzene, toluene, cyclohexane and hexane, N , N-dimethylformamide, amides such as N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, dimethyl sulfoxide Solvents such as sulfoxides such as, organic acids such as acetic acid and propionic acid, nitrogen-containing aromatic hydrocarbons such as pyridine, lutidine and quinoline, or a mixed solvent thereof are preferable. Examples of the base used as desired include inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium hydrogen carbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, And tertiary amines such as 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, and the like. The reaction temperature is about -20 to 150 ° C, preferably 0 to 100 ° C. The reaction time is usually 5 minutes to 24 hours, preferably 10 minutes to 5 hours. The sulfonic acid esterification in the next step is carried out under the same conditions as in the production of compound (III) from compound (II). The product (VI) can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can also be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily separated by means of separation such as recrystallization, distillation, chromatography, etc. Can be purified.
[0039]
Compound (I) is produced by condensing compound (VI) and compound (VII).
The condensation of compound (VI) and compound (VII) can be carried out in the presence of a base if desired. Examples of the base include inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium hydrogen carbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine and 4-dimethylamino. Tertiary amines such as pyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, sodium amide, lithium Examples thereof include metal amides such as diisopropylamide and lithium hexamethyldisilazide, and metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide. The base is used in an amount of about 1.0 to 30 mol, preferably about 1.0 to 10 mol, per 1 mol of compound (VI). This reaction is advantageously carried out without solvent or using a solvent inert to the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloroethane and chloroform, aliphatic hydrocarbons such as hexane and cyclohexane, aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, diethyl Ethers such as ether and diisopropyl ether, amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide, alcohols such as methanol and ethanol, or mixtures thereof are used. The amount of the solvent to be used is generally 0.2 to 50 ml, preferably 2 to 20 ml, per gram of compound (VI). The reaction is usually carried out at -5 to 200 ° C, preferably 5 to 180 ° C. The reaction time is usually about 5 minutes to 72 hours, preferably about 0.5 to 30 hours. When the reaction temperature is high, a sealed tube (autoclave) is generally used.
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[0040]
Among compounds (IX) (wherein L is as defined above, r represents 1 or 2) and r = 1, compounds (VI) where m = 1, that is, compound (VIII ) (Wherein r is as defined above), the compound having r = 1 is reacted with a cyano compound. Examples of the cyano compound include sodium cyanide, potassium cyanide, and a mixture thereof. It can also be prepared and used by reacting hydrogen cyanide with alkali metal salts such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate and potassium carbonate in the reaction system. The cyano compound is used in an amount of about 0.8 to 10 mol, preferably about 1.0 to 5.0 mol, per 1 mol of compound (VIII). This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. The reaction is not particularly limited as long as the reaction proceeds as such a solvent, for example, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, benzene, toluene, cyclohexane, Hydrocarbons such as hexane, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, and orthodichlorobenzene , Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, a solvent such as water or a mixed solvent thereof is preferable. Further, in the presence of a phase transfer catalyst, the above-mentioned solvent that is insoluble or hardly soluble in water and water can also be used. Examples of the phase transfer catalyst include quaternary ammonium salts such as tetrabutylammonium bromide and benzyltriethylammonium chloride, and quaternary phosphonium salts. The phase transfer catalyst is used in an amount of about 0.001 to 10 mol, preferably about 0.005 to 0.5 mol, per 1 mol of compound (VIII). The reaction time is usually 10 minutes to 50 hours, preferably 30 minutes to 20 hours. The reaction temperature is usually 0 to 200 ° C., preferably 20 to 150 ° C. The product (IX) can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be isolated by means of separation such as recrystallization, distillation, chromatography, etc. It can be easily purified.
[0041]
Of the compound (X) (wherein r is as defined above), the compound with r = 1 is obtained by hydrolyzing the compound with r = 1 in compound (IX) using an acid or a base. Can be manufactured. Acid hydrolysis includes, for example, mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid, Lewis acids such as boron trichloride and boron tribromide, a combination of Lewis acid and thiols or sulfides, trifluoroacetic acid, p -Organic acids such as toluenesulfonic acid are used. For alkali hydrolysis, for example, metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide, metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, etc. Metal alkoxides, organic bases such as triethylamine, imidazole and formamidine are used. These acid and base are each used in an amount of about 0.1 to 20 mol, preferably about 0.5 to 12 mol, per 1 mol of compound (IX). This reaction is advantageously carried out without a solvent or using a solvent inert to the reaction. The reaction is not particularly limited as long as the reaction proceeds as such a solvent, for example, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, benzene, toluene, cyclohexane, Hydrocarbons such as hexane, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene and orthodichlorobenzene, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, solvents such as water, or a mixed solvent thereof Etc. are preferable. The reaction time is usually 10 minutes to 50 hours, preferably 30 minutes to 40 hours. The reaction temperature is usually 0 to 200 ° C., preferably 20 to 150 ° C. The product (X) can be used as it is in the reaction solution or as a crude product in the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be isolated by means of separation such as recrystallization, distillation, chromatography, etc. It can be easily purified.
[0042]
A compound in which r = 2 in compound (VIII) is produced from a compound in which r = 1 in compound (X) in the same manner as in the method for producing compound (III) from compound (II). Can do.
In the compound (IX), the compound with r = 2 is prepared in the same manner as the method for producing the compound with r = 1 in the compound (IX) from the compound with r = 1 in the compound (VIII). It can manufacture from the compound which is r = 2 among compounds (VIII).
In the compound (X), the compound with r = 2 is prepared in the same manner as the method for producing the compound with r = 1 in the compound (X) from the compound with r = 1 in the compound (IX). It can manufacture from the compound which is r = 2 among compound (IX).
Compound (XI) (wherein r is as defined above) is obtained by condensing compound (VII) with compound (X), a reactive derivative of compound (X) or a salt of compound (X). can get. Examples of reactive derivatives of compound (X) include acid halides (for example, acid chlorides, acid bromides, etc.), acid amides (for example, acid amides with pyrazole, imidazole, benzotriazole, etc.), mixed acid anhydrides ( For example, mono C, such as monomethyl carbonate, monoethyl carbonate, monoisopropyl carbonate, mono tert-butyl carbonate_1-4Mixed acid anhydrides with alkyl-carbonic acid; mono-C such as monobenzyl carbonic acid, mono (p-nitrobenzyl) carbonic acid_7-10Mixed acid anhydrides with aralkyl-carbonic acid; C such as acetic acid, cyanoacetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, valeric acid, isovaleric acid, pivalic acid, trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, acetoacetic acid_1-6Mixed acid anhydrides with aliphatic carboxylic acids; C such as benzoic acid, p-toluic acid, p-chlorobenzoic acid_7-11Mixed acid anhydrides with aromatic carboxylic acids; Mixed acid anhydrides with organic sulfonic acids such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid; Mixed acid anhydrides with monoallyl carbonic acid, etc.) , Acid azides, active esters (eg, diethoxyphosphate, diphenoxyphosphate, p-nitrophenyl ester, 2,4-dinitrophenyl ester, cyanomethyl ester, pentachlorophenyl ester, ester with N-hydroxysuccinimide, N Esters with 1-hydroxybenzotriazole, esters with 6-chloro-1-hydroxybenzotriazole, esters with 1-hydroxy-1H-2-pyridone, etc., active thioesters (for example 2 -Pyridyl Oesuteru, 2-benzothiazolyl thioesters, etc.) and the like.
[0043]
Instead of using the reactive derivative of the compound (X), the compound (X) or a salt of the compound (X) may be directly reacted with the compound (VII) in the presence of an appropriate condensing agent. Examples of the condensing agent include N, N′-disubstituted carbodiimides such as N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (WSC) hydrochloride, N, N′— Azolides such as carbonyldiimidazole, dehydrating agents such as N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline, phosphorus oxychloride, alkoxyacetylene, 2-chloromethylpyridinium iodide, 2-fluoro-1-methyl A 2-halogenopyridinium salt such as pyridinium iodide is used. The amount of compound (VII) to be used is generally about 1.0 to 5.0 mol, preferably about 1. mol per 1 mol of compound (X), a reactive derivative of compound (X) or a salt of compound (X). 0 to 2.0 mol. This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, hydrocarbons such as benzene, toluene and cyclohexane, N, N-dimethyl Amides such as formamide and N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide A solvent such as water or a mixed solvent thereof is preferred. When acid halides, mixed acid anhydrides, active esters, etc. are used as reactive derivatives of compound (X), the reaction is carried out in the presence of a deoxidizer for the purpose of removing the released acidic substances from the reaction system. It can be carried out. Examples of such a deoxidizer include inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate and sodium hydrogen carbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4- It is desirable to add tertiary amines such as dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine and N-methylmorpholine. While the reaction time varies depending on the reagent and solvent to be used, it is generally 30 min to 48 hr, preferably 30 min to 24 hr. The reaction temperature is usually 0 to 100 ° C., preferably 0 to 70 ° C.
[0044]
The product (XI) can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be isolated by means of separation such as recrystallization, distillation, chromatography, etc. It can be easily purified.
Compound (I) can also be produced by reducing compound (XI). Examples of the reducing agent used for the reduction include metal hydrides such as aluminum hydride and diisobutylaluminum hydride, metal hydrogen complex compounds such as lithium aluminum hydride and sodium borohydride, borane tetrahydrofuran complex, and borane dimethyl sulfide. Borane complexes such as complexes, alkylboranes such as texylborane and diciamylborane, diborane and the like are used. For example, in the case of metal hydrides, the reducing agent is used in an amount of about 1.0 to 10 mol, preferably about 1.0 to 3.0 mol, based on 1 mol of compound (XI). In the case of about 1.0 to 10 moles, preferably about 1.0 to 5.0 moles per mole of Compound (XI), in the case of borane complexes, alkylboranes or diborane, 1 mole of Compound (XI) The amount is about 1.0 to 10.0 mol, preferably 1.0 to 7.0 mol. This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Although it does not specifically limit as long as reaction advances as such a solvent, For example, solvents, such as ethers, such as diethyl ether, tetrahydrofuran, a dioxane, 1, 2- dimethoxyethane, hydrocarbons, such as benzene, toluene, a cyclohexane, or those. A mixed solvent or the like is preferable. The reaction time is usually 15 minutes to 100 hours, preferably 20 minutes to 50 hours. The reaction temperature is usually 0 to 120 ° C., preferably 10 to 80 ° C. The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily purified by separation means such as recrystallization, distillation, chromatography, etc. be able to.
[0045]
Compound (XII) is obtained by deprotecting a group represented by the formula: -Za-Zb-Ar (wherein each symbol is as defined above) of the compound (I) where Y = N. Can be manufactured. As a method for removing the protecting group, for example, a method of treating with acid, base, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate or the like, or a reduction reaction is used. These reactions are carried out according to a method known per se, for example, the method described in “Protective Groups in Organic Synthesis 2nd edition, John Wiley & Sons, Inc., published in 1991”. Just do it. The product (XII) can be used in the next reaction as a reaction solution or as a crude product, but can also be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be isolated by means of separation such as recrystallization, distillation, chromatography, etc. It can be easily purified.
Among the compounds (I), Y = N is obtained by subjecting the compound (Y) of the compound (XII) to (i) alkylation reaction, (ii) acylation reaction, or (iii) acyl It can also be produced by subjecting it to a reduction reaction and then subjecting the resulting amide to a reduction reaction.
The alkylation reaction is carried out in the same manner as in the method for obtaining the compound (I) from the compound (VI).
The acylation reaction is carried out in the same manner as in the production of compound (XI) from compound (X).
The step of subjecting the amide obtained after the acylation reaction to a reduction reaction is performed in the same manner as in the method of producing compound (I) from compound (XI).
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Compound (XIV) (wherein n represents an integer of 1 to 4) is obtained by combining compound (VI) and compound (XIII) (wherein n is as defined above) and compound (VI ) And the compound (VII) in the same manner as in the condensation reaction.
When the compound (XIII) is commercially available, it can be used as it is, or a method known per se, for example, Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 1991, Vol. 34, page 1073. It can also be produced according to the method described in 1.
[0046]
Compound (XV) (wherein n is as defined above) can be produced by subjecting compound (XIV) to an oxidation reaction known per se. Examples of the oxidizing agent used in this reaction include chromic acids such as chromic anhydride, sodium dichromate and potassium dichromate, periodic acids such as paraperiodic acid, metaperiodic acid and sodium metaperiodate, and dioxide. Metal oxides such as manganese, silver oxide and lead oxide, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, and a dehydrating agent such as oxalyl chloride and N, N′-dicyclohexylcarbodiimide are used. The amount of the oxidizing agent to be used is about 1 to 30 mol, preferably about 1 to 10 mol, per 1 mol of compound (XIV). The solvent used in this reaction is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, hydrocarbons such as benzene, toluene and cyclohexane, N, Amides such as N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, acetonitrile, propionitrile Nitriles such as, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, solvents such as water, or a mixed solvent thereof are preferable. The reaction time is usually 5 minutes to 48 hours, preferably 5 minutes to 16 hours. The reaction temperature is usually -90 to 200 ° C, preferably -80 to 150 ° C. The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily purified by separation means such as recrystallization, distillation, chromatography, etc. be able to.
[0047]
Compound (I) includes compound (XV) and compound (XVI) (wherein R¹¹Is a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent, Zd is a divalent fat which may have a substituent and may be through an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom Can also be produced by reductive condensation with a hydrocarbon group.
R¹¹As the “hydrocarbon optionally having a substituent” represented by the above-mentioned R^TenThe same thing as "the hydrocarbon which may have a substituent" shown by these is mentioned.
The “divalent aliphatic hydrocarbon group optionally having a substituent and having an oxygen atom, a nitrogen atom, or a sulfur atom” represented by Zd is represented by the above-mentioned Zb. Examples thereof include the same as “a divalent aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent and may have an oxygen atom, a nitrogen atom, or a sulfur atom”. When the aliphatic hydrocarbon group is via an oxygen atom or a sulfur atom, it is preferably contained between carbon atoms.
Compound (XVI), which is commercially available, can be used as it is, or can be produced according to a method known per se.
The amount of compound (XVI) to be used is about 0.5 to 2 mol, preferably 0.8 to 1.5 mol, per 1 mol of compound (XV). Examples of the reducing agent include metal hydrides such as aluminum hydride and diisobutylaluminum hydride, metal hydrogen complex compounds such as lithium aluminum hydride, sodium borohydride and sodium cyanoborohydride, borane tetrahydrofuran complex, and borane dimethyl. Borane complexes such as sulfide complexes, alkylboranes such as texylborane and diciamylborane, and diborane are used. In this reaction, an acid (for example, hydrogen chloride, hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, etc.) may be used as desired. For example, in the case of metal hydrides, the reducing agent is used in an amount of about 0.3 to 10 mol, preferably about 0.3 to 3.0 mol, based on 1 mol of compound (XV). In the case of about 0.3 to 10 moles, preferably about 0.5 to 5.0 moles per mole of compound (XV), in the case of borane complexes, alkylboranes or diborane, 1 mole of compound (XV) The amount is about 1.0 to 10.0 mol, preferably 1.0 to 3.0 mol. This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Although it does not specifically limit as long as reaction advances as such a solvent, For example, ethers, such as methanol, ethanol, propanol, diethyl ether, tetrahydrofuran, a dioxane, 1, 2- dimethoxyethane, benzene, toluene, cyclohexane, etc. Of these, amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, a solvent such as water or a mixed solvent thereof are preferred. The reaction time is usually 10 minutes to 10 hours, preferably 10 minutes to 2 hours. The reaction temperature is generally −20 to 120 ° C., preferably −10 to 80 ° C. The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily purified by separation means such as recrystallization, distillation, chromatography, etc. be able to.
[0048]
Further, for example, the compound (I) can be produced by reductively condensing the compound (XV) and the compound (XVI) using a hydrogenation catalyst such as platinum oxide, palladium carbon, Raney nickel, Raney cobalt and the like and hydrogen. it can. The amount of the hydrogenation catalyst used is about 0.1 to 1000% by weight, preferably about 1 to 300% by weight, based on the compound (XV). This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Although it does not specifically limit as long as reaction advances as such a solvent, For example, ethers, such as methanol, ethanol, propanol, diethyl ether, tetrahydrofuran, a dioxane, 1, 2- dimethoxyethane, benzene, toluene, cyclohexane, etc. Of these, hydrocarbons such as N, N-dimethylformamide, amides such as N, N-dimethylacetamide, organic acids such as formic acid and acetic acid, or a mixed solvent thereof are preferable. While the reaction time varies depending on the activity and amount of the catalyst used, it is generally 10 min to 100 hr, preferably 10 min to 10 hr. The reaction temperature is usually 0 to 120 ° C., preferably 20 to 80 ° C. When a hydrogenation catalyst is used, the hydrogen pressure is usually 1 to 100 atm. The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily purified by separation means such as recrystallization, distillation, chromatography, etc. be able to.
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Compound (XVIII) (in the formula, R¹²Is a hydrogen atom or a hydrocarbon group, and n is as defined above, using a method similar to the method for producing compound (I) from compound (VI) described above, compound (VI) and compound ( XVII) (in the formula, each symbol is as defined above).
[0049]
R¹²As the “hydrocarbon group” represented by R,^TenThe same thing as the "hydrocarbon group" of "the hydrocarbon group which may have a substituent" shown by these is mentioned.
When the compound (XVII) is commercially available, it can be used as it is, or a method known per se, for example, Journal of the American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.), 1953, 75 It can also be produced according to the method described in Vol.
Compound (XIX) (wherein n is as defined above) is produced by subjecting compound (XVIII) to an acid or alkali hydrolysis reaction. Acid hydrolysis includes, for example, mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, Lewis acids such as boron trichloride and boron tribromide, combined use of Lewis acid and thiol or sulfide, and organic acids such as trifluoroacetic acid and p-toluenesulfonic acid. Is used. For alkaline hydrolysis, for example, metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide, metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, etc. Metal alkoxides, organic bases such as triethylamine, imidazole and formamidine are used. These acids and bases are used in an amount of about 0.5 to 20 mol, preferably about 0.5 to 10 mol, per 1 mol of compound (XVIII). This reaction is advantageously carried out without a solvent or using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, saturated hydrocarbons such as cyclohexane and hexane, formic acid, Organic acids such as acetic acid, ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2 -Halogenated hydrocarbons such as dichloroethane, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, solvents such as water or a mixed solvent thereof are preferable. The reaction time is usually 10 minutes to 60 hours, preferably 10 minutes to 12 hours. The reaction temperature is generally −10 to 200 ° C., preferably 0 to 120 ° C. The product (XIX) can be used as it is in the reaction mixture or as a crude product for the next reaction, but can also be isolated from the reaction mixture according to conventional methods, and can be easily separated by means of separation such as recrystallization, distillation, chromatography, etc. Can be purified.
[0050]
Compound (XX) (wherein n and Zd are as defined above) is compound (XVI) and compound (XIX), in the same manner as in the method of obtaining compound (XI) from compound (X), It can be obtained by condensing a reactive derivative of compound (XIX) or a salt of compound (XIX).
Compound (I) can also be produced by subjecting compound (XX) to a reduction reaction in the same manner as in the method of obtaining compound (I) from compound (XI).
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Compound (XXI) (wherein M represents a metal, R¹³Represents an optionally substituted hydrocarbon group or silyl group) and can be produced according to a method known per se, for example, the method described in JP-A-5-140142 or the like, or a method analogous thereto. .
Examples of the “metal” represented by M include alkali metals such as lithium and sodium, alkaline earth metals such as magnesium, copper, zinc, boron, aluminum, cerium, and titanium.
R¹³As the “hydrocarbon group optionally having a substituent” represented by the above,^TenThe same thing as the "hydrocarbon group which may have a substituent" shown by these is mentioned.
R¹³As the “silyl group” represented by the above formula, tri-silyl such as trimethylsilyl and tert-butyldimethylsilyl_1-6Examples thereof include an alkylsilyl group.
[0051]
Compound (XXII) (wherein each symbol is as defined above) is a method known per se, for example, Journal of the American Chemical Society (Vol. 109), pages 5765-5780, It can be produced according to the method described in 1987 or the like, or a method analogous thereto.
Compound (XXV) can be produced according to a method known per se, for example, the method described in JP-A No. 5-140142 or the like, or a method analogous thereto.
Among compounds (XXIII) (wherein each symbol is as defined above), m = 1 and X is methylene. Among compounds (XXI) and (XXII), m = 1 and X are methylene. It is obtained by condensing with a compound which is Compound (XXI) is used in an amount of about 0.8 to 10 mol, preferably about 1.0 to 5.0 mol, per 1 mol of compound (XXII). This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Although it does not specifically limit as long as reaction advances as such a solvent, For example, solvents, such as ethers, such as diethyl ether, tetrahydrofuran, a dioxane, 1, 2- dimethoxyethane, hydrocarbons, such as benzene, toluene, a cyclohexane, or those. A mixed solvent or the like is preferable. The reaction time is usually 10 minutes to 100 hours, preferably 10 minutes to 10 hours. The reaction temperature is usually −100 to 30 ° C., preferably −80 to 20 ° C. In this reaction, an additive may be added if desired. Examples of the additive include boron trifluoride complexes such as boron trifluoride diethyl ether complex and boron trifluoride dimethyl sulfide complex, and copper salts such as copper (I) iodide. The additive is used in an amount of about 0.1 to 3.0 mol, preferably about 0.5 to 1.5 mol, per 1 mol of compound (XXII). The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily purified by separation means such as recrystallization, distillation, chromatography, etc. You can also
[0052]
Among compounds (XXIV) (wherein each symbol is as defined above), a compound where m = 1 and X is methylene is a compound of compound (XXIII) where m = 1 and X is methylene. To produce a ring. Examples of the base include inorganic bases such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium hydrogen carbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, and triethylamine. Tertiary amines such as propylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, sodium hydride, hydrogen Alkali metal hydrides such as potassium halide, metal amides such as sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide Etc. The base is used in an amount of about 1.0 to 5.0 mol, preferably about 1.0 to 2.0 mol, per 1 mol of compound (XXIII). This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Although it does not specifically limit as long as reaction advances as such a solvent, For example, ethers, such as methanol, ethanol, propanol, diethyl ether, tetrahydrofuran, a dioxane, 1, 2- dimethoxyethane, benzene, toluene, cyclohexane, Hydrocarbons such as hexane, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, acetonitrile, propio Nitriles such as nitrile, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, solvents such as water, or mixed solvents thereof are preferable. The reaction time is usually 5 minutes to 3 hours, preferably 5 minutes to 2 hours. The reaction temperature is usually −20 to 200 ° C., preferably −10 to 120 ° C.
[0053]
Among compounds (III) (wherein each symbol is as defined above), a compound in which m = 1 and X is methylene is R in the compound (XXIV) in which m = 1 and X is methylene.¹³Can also be produced by deprotection with an acid or base catalyst and simultaneously ring closure. Examples of the acid catalyst include mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and hydrobromic acid, organic acids such as acetic acid and trifluoroacetic acid, Lewis acids such as boron trifluoride diethyl ether complex, zinc chloride and tin chloride, p-toluene. Examples thereof include sulfonic acids such as sulfonic acid and methanesulfonic acid. Examples of the base catalyst include inorganic bases such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium hydrogen carbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, and triethylamine. Tertiary amines such as propylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, sodium hydride, hydrogen Alkali metal hydrides such as potassium hydride, metal amides such as sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide Can be mentioned. The acid or base catalyst is used in an amount of about 0.1 to 30 mol, preferably about 0.5 to 10 mol, per 1 mol of compound (XXIV). This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Although it does not specifically limit as long as reaction advances as such a solvent, For example, ethers, such as methanol, ethanol, propanol, diethyl ether, tetrahydrofuran, a dioxane, 1, 2- dimethoxyethane, benzene, toluene, cyclohexane, etc. Hydrocarbons, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, acetonitrile, propionitrile, etc. Nitriles of the above, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, solvents such as water or mixed solvents thereof are preferred. The reaction time is usually 5 minutes to 100 hours, preferably 5 minutes to 3 hours. The reaction temperature is generally −20 to 120 ° C., preferably 0 to 80 ° C. The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily purified by separation means such as recrystallization, distillation, chromatography, etc. You can also
[0054]
Among the compounds (III) (wherein each symbol is as defined above), the compound in which m = 1 and X is methylene is the same as the method for producing the compound (VI) from the compound (V). It can also be produced from a compound (XXV) in which X is methylene.
Compound (XXVI) can be produced by condensing compound (III) and compound (VII) in the same manner as in the method of producing compound (I) from compound (VI).
Compound (I) is prepared by nitrating compound (XXVI) in the same manner as in obtaining compound (IV) from compound (III) and then in the same manner as in obtaining compound (VI) from compound (IV). It can also be produced by reducing. In addition, the alkylation reaction and acylation reaction that are optionally performed on the compound (VI) may be combined with each other or may be repeatedly performed on the compound (I) as desired. The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily purified by separation means such as recrystallization, distillation, chromatography, etc. You can also
[0055]
Compound (I) can also be produced by subjecting compound (XXVI) to a diazo coupling reaction and reducing the resulting azo compound. Examples of the diazonium salt include aryldiazonium salts such as benzenediazonium chloride, 4-nitrobenzenediazonium chloride, 2,4-dinitrobenzenediazonium chloride, 4-sulfobenzenediazonium chloride, and the like. The diazonium salt can be produced according to a method known per se, for example, the method described in JP-A No. 5-140142 or the like, or a method analogous thereto. About 0.8 to 3 moles of diazonium salt are used per mole of compound (XXIV). The diazo coupling reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Although it does not specifically limit as long as reaction advances as such a solvent, For example, ethers, such as diethyl ether, tetrahydrofuran, a dioxane, 1, 2- dimethoxyethane, hydrocarbons, such as benzene, toluene, a cyclohexane, N, N- Amides such as dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane and carbon tetrachloride, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, acetone and methyl ethyl ketone Ketones, organic acids such as acetic acid and propionic acid, solvents such as water, or a mixed solvent thereof are preferable. The reaction time is usually 10 minutes to 100 hours, preferably 20 minutes to 30 hours. The reaction temperature is usually −20 to 80 ° C., preferably 0 to 50 ° C. The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily purified by separation means such as recrystallization, distillation, chromatography, etc. You can also For the reduction of the azo compound in the next step, the same conditions as in the method for producing compound (VI) from compound (IV) are used. In addition, the alkylation reaction and acylation reaction that are optionally performed on the compound (VI) may be combined with each other or may be repeatedly performed on the compound (I) as desired. The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily purified by separation means such as recrystallization, distillation, chromatography, etc. You can also
Moreover, optically active compound (I) is easily compoundable by using optically active compound (XXII) as a raw material.
[0056]
Embedded image

Compound (XXVII) can be produced according to a method known per se, for example, the method described in JP-A No. 5-140142 or the like, or a method analogous thereto. Compound (XXVIII) (wherein L is as defined above, m represents 1) can be produced by reacting compound (XXVII) with a halogenating agent. The reaction is carried out in the presence of a base or a basic salt, a radical initiator or the like, or under light irradiation, as desired. As halogenating agents, halogens such as bromine, chlorine, iodine, iodine monochloride, imides such as N-bromosuccinimide, benzyltrimethylammonium dichloroiodate, benzyltrimethylammonium tribromide, tetramethylammonium bromide addition And halogen addition of pyridinium perbromide, dioxane dibromide, and the like. The halogenating agent is used in an amount of about 1.0 to 5.0 mol, preferably about 1.0 to 2.0 mol, per 1 mol of compound (XXVII). This reaction is advantageously carried out without solvent or using a solvent inert to the reaction. Although it does not specifically limit as long as reaction advances as such a solvent, For example, ethers, such as diethyl ether, tetrahydrofuran, a dioxane, 1, 2- dimethoxyethane, alcohols, such as methanol, ethanol, and propanol, benzene, toluene, cyclohexane , Hydrocarbons such as hexane, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, tetrachloroethane, Nitriles such as acetonitrile and propionitrile, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, organic acids such as acetic acid and propionic acid, nitrated hydrocarbons such as nitromethane, nitrogen containing pyridine, lutidine and quinoline Aromatic hydrocarbons, like or a mixed solvent thereof and the like water. Examples of the base used as desired include inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, calcium carbonate and sodium hydrogen carbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine and cyclohexyl. Tertiary amines such as dimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine and the like can be mentioned. Examples of the basic salt used as desired include salts such as sodium acetate and potassium acetate. Examples of the radical initiator used as desired include benzoyl peroxide and azobisisobutyronitrile. When performing light irradiation, a halogen lamp is usually used. The reaction temperature is usually −50 to 150 ° C., preferably −20 to 100 ° C. The reaction time is usually 5 minutes to 24 hours, preferably 10 minutes to 15 hours.
[0057]
Compound (XXVIII) can also be produced by treating compound (XXVII) with an organic peracid, optionally in the presence of a base, to cyclize it, and converting the resulting alcohol form into a sulfonic acid ester. Examples of the organic peracid include m-chloroperbenzoic acid and peracetic acid. The organic peracid is used in an amount of about 1.0 to 5.0 mol, preferably about 1.0 to 2.0 mol, per 1 mol of compound (XXVII). This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, water, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, ethers such as 1,2-dimethoxyethane, hydrocarbons such as benzene, toluene, cyclohexane and hexane, N Amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane and tetrachloroethane, and nitriles such as acetonitrile and propionitrile Solvents such as sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, organic acids such as acetic acid and propionic acid, nitrogen-containing aromatic hydrocarbons such as pyridine, lutidine and quinoline, or a mixed solvent thereof are preferable. Examples of the base used as desired include inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, calcium carbonate and sodium hydrogen carbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine and cyclohexyl. Tertiary amines such as dimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine and the like can be mentioned. The reaction temperature is usually −20 to 150 ° C., preferably 0 to 100 ° C. The reaction time is usually 5 minutes to 24 hours, preferably 10 minutes to 5 hours. The sulfonic acid esterification in the next step is carried out under the same conditions as in the production of compound (III) from compound (II). The product (XXVIII) can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can also be isolated from the reaction mixture according to conventional methods, and can be easily separated by means of separation such as recrystallization, distillation, chromatography, etc. Can be purified.
[0058]
Compound (VI) can also be produced by subjecting compound (XXVIII) to an alkylation reaction in the presence of a protonic acid or a Lewis acid. Examples of the alkylating agent include alcohols such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol and tert-butyl alcohol, halogenated hydrocarbons such as isopropyl chloride and tert-butyl chloride, alkenes such as isobutene, isopropyl acetate, tert-butyl acetate Examples thereof include esters such as butyl, diisopropyl sulfate, isopropyl p-toluenesulfonate, isopropyl phosphite, and ethers such as tert-butyl methyl ether. The alkylating agent is used in an amount of about 1.0 to 30 mol, preferably about 1.0 to 15 mol, per 1 mol of compound (XXVIII). As the protic acid, concentrated sulfuric acid, trifluoroacetic acid or the like is used. As the Lewis acid, aluminum chloride, aluminum bromide, iron (III) chloride, tin (IV) chloride, titanium tetrachloride, zinc chloride and the like are used. Usually, the protonic acid or Lewis acid is used alone, but both may be combined as desired. When a protic acid is used, it is used in an amount of about 1.0 to 200 mol, preferably about 1.0 to 100 mol, per 1 mol of compound (XXVIII). When a Lewis acid is used, it is used in an amount of about 1.0 to 5.0 mol, preferably about 1.0 to 3.0 mol, per 1 mol of compound (XXVIII). This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Although it does not specifically limit as long as reaction advances as such a solvent, For example, halogens, such as hydrocarbons, such as benzene, toluene, xylene, cyclohexane, hexane, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1, 2- dichloroethane, tetrachloroethane, etc. Preferred are hydrocarbons, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, nitroalkanes such as nitromethane, solvents such as carbon disulfide, or mixed solvents thereof. The reaction temperature is usually −20 to 200 ° C., preferably 0 to 150 ° C. The reaction time is usually 5 minutes to 24 hours, preferably 10 minutes to 5 hours. The product (VI) can be used as it is in the reaction mixture or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily separated by means of separation such as recrystallization, distillation, chromatography, Can be purified.
In each of the above reactions, when the raw material compound has an amino group, a carboxyl group, or a hydroxy group as a substituent, a protective group generally used in peptide chemistry or the like is introduced into these groups. Alternatively, the target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
[0059]
Examples of the amino-protecting group include formyl and C each optionally having a substituent._1-6Alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), phenylcarbonyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.), phenyloxycarbonyl, C_7-10Aralkyloxy-carbonyl (for example, benzyloxycarbonyl etc.), trityl, phthaloyl and the like are used. These substituents include halogen atoms (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C_1-6Alkyl-carbonyl (for example, acetyl, propionyl, valeryl, etc.), nitro and the like are used, and the number of substituents is 1 to 3.
Examples of the protecting group for the carboxyl group include C each optionally having a substituent._1-6Alkyl (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, etc.), phenyl, trityl, silyl and the like are used. These substituents include halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), formyl, C_1-6Alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propionyl, butylcarbonyl, etc.), nitro, C_1-6Alkyl (eg, methyl, ethyl, tert-butyl, etc.), C_6-10Aryl (eg, phenyl, naphthyl, etc.) is used, and the number of substituents is 1 to 3.
Examples of the hydroxy protecting group include, for example, C each optionally having a substituent._1-6Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, etc.), phenyl, C_7-11Aralkyl (eg, benzyl), formyl, C_1-6Alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), phenyloxycarbonyl, C_7-11Aralkyloxy-carbonyl (for example, benzyloxycarbonyl etc.), tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, silyl and the like are used. These substituents include halogen atoms (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C_1-6Alkyl (eg, methyl, ethyl, tert-butyl, etc.), C_7-11Aralkyl (eg, benzyl), C_6-10Aryl (eg, phenyl, naphthyl, etc.), nitro and the like are used, and the number of substituents is 1 to 4.
[0060]
In addition, as a method for removing the protecting group, a method known per se or a method analogous thereto is used. For example, acid, base, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate, etc. Or a reduction reaction is used.
In any case, a known deprotection reaction, acylation reaction, alkylation reaction, hydrogenation reaction, oxidation reaction, reduction reaction, carbon chain extension reaction, or substituent exchange reaction may be performed alone or in combination, as desired. Compound (I) can be synthesized by combining two or more. For these reactions, for example, the method described in New Experimental Chemistry Course 14, 15, Vol. 1977 (Maruzen Publishing) is adopted.
When the desired product is obtained in the free state by the above reaction, it may be converted into a salt according to a conventional method. When it is obtained as a salt, it is converted into a free form or other salt according to a conventional method. You can also. The compound (I) thus obtained can be isolated and purified from the reaction solution by known means such as phase transfer, concentration, solvent extraction, fractional distillation, crystallization, recrystallization, chromatography and the like.
In addition, when compound (I) exists as a configurational isomer (configuration isomer), diastereomer, conformer, or the like, each can be isolated by the separation and purification means, if desired. Further, when the compound (I) is a racemate, it can be separated into an S form and an R form by an ordinary optical resolution means. Compound (I) may be hydrated or non-hydrated.
[0061]
The compounds (I) and (Ia) of the present invention have high affinity for sodium channels, particularly site 2 (site 2), have low toxicity and have few side effects, and are therefore useful as safe pharmaceuticals. is there.
Compound (I) and Compound (Ia) act as a sodium channel modulator on mammals (eg, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, sheep, monkeys, humans, etc.) Nervous system diseases and disorders, such as ischemic central neuropathy, central injury (eg, head trauma, spinal cord injury, whiplash), epilepsy, neurodegenerative diseases (eg, amyotrophic lateral sclerosis (ALS)) , Alzheimer's disease, Huntington's disease, Parkinson's disease, diabetic neuropathy, etc.), vascular dementia (eg, multiple infarct dementia, Binswanger disease, etc.), manic depression, depression, schizophrenia, chronic pain, trigeminal neuralgia, partial Used as a preventive or therapeutic agent for headaches, brain edema, etc. Further, Compound (I) and Compound (Ia) also have excellent antioxidant action and dopamine transporter regulating action, and in addition to the above diseases, ischemic cardiovascular diseases (eg, myocardial infarction, angina pectoris, etc.) It is used as a preventive and therapeutic agent for arteriosclerosis. Of these, agents for prevention and treatment of ischemic central nervous system disorder, central injury, neurodegenerative diseases, brain edema and the like are preferable.
[0062]
Compound (I) and Compound (Ia) are low in toxicity and are used as such or in accordance with a method known per se, a pharmaceutical composition mixed with a pharmacologically acceptable carrier, such as tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), Safely orally or parenterally (eg, topical, rectal, intravenous administration, etc.) as powders, granules, capsules (including soft capsules), liquids, injections, suppositories, sustained-release agents, etc. be able to. The content of compound (I) or compound (Ia) in the pharmaceutical composition or preparation of the present invention is about 0.01 to 100% by weight of the whole composition or preparation. The dose varies depending on the administration subject, administration route, disease and the like, but as an active ingredient (compound (I) or (Ia)) when administered as an injection to an adult, for example, as a head trauma treatment agent About 0.05 to 30 mg / kg body weight, preferably about 0.1 to 20 mg / kg body weight, more preferably about 0.1 to 5 mg / kg body weight, particularly preferably about 0.1 to 2 mg / kg body weight, It may be administered once or several times a day. Furthermore, other active ingredients (for example, antithrombotic agents such as argatroban, thrombolytic agents such as urokinase and tissue plasminogen activator, platelet aggregation inhibitors such as ozagrel, anticoagulants such as heparin, cimetidine and famotidine etc. Histamine receptor blockers, antiparkinsonian drugs such as dopamine and levodopa, hydantoin anticonvulsants such as phenytoin, mephenytoin and etotoin, barbital anticonvulsants such as phenobarbital, mehobarbital and metalbital or anesthetics, diltiazem, etc. May be used in combination with calcium antagonists such as imipenem / cilastatin sodium and glycerol. The other active ingredient and compound (I) or (Ia) are mixed according to a method known per se, and a pharmaceutical composition (for example, tablet, powder, granule, capsule (including soft capsule), liquid, injection, Suppositories, sustained release agents, etc.) may be used in combination.
[0063]
Examples of the pharmacologically acceptable carrier that may be used in the production of the pharmaceutical composition or preparation of the present invention include various organic or inorganic carrier substances that are commonly used as preparation materials, such as excipients in solid preparations, Lubricants, binders and disintegrants, solvents in liquid preparations, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, buffers, soothing agents, and the like can be mentioned. Further, if necessary, additives such as ordinary preservatives, antioxidants, coloring agents, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like can be used.
Examples of the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, and light anhydrous silicic acid.
Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
Examples of the binder include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, and the like.
Examples of the disintegrant include starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, L-hydroxypropyl cellulose, and the like.
[0064]
Examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, olive oil and the like.
Examples of the solubilizer include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
Examples of the suspending agent include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate; for example, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, carboxy Examples include hydrophilic polymers such as sodium methylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and hydroxypropylcellulose. Examples of isotonic agents include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.
Examples of the buffer include buffer solutions of phosphate, acetate, carbonate, citrate and the like.
Examples of soothing agents include benzyl alcohol.
Examples of the preservative include p-hydroxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
Examples of the antioxidant include sulfite, ascorbic acid, α-tocopherol and the like.
[0065]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The present invention will be further described in detail by the following Reference Examples, Examples, Formulation Examples and Experimental Examples, which are merely implementations and do not limit the present invention. You may change in the range which does not deviate.
“Room temperature” in the following Reference Examples and Examples usually indicates about 10 ° C. to 35 ° C. % Indicates weight percent unless otherwise specified. However, the yield is mol / mol%. As basic silica gel, NH-DM1020 manufactured by Fuji Silysia Chemical Ltd. was used.
Other abbreviations used in the text have the following meanings.
s: singlet
d: doublet
t: triplet
q: quartet
m: multiplet
dd: double doublet
dt: double triplet
br: broad
J: coupling constant
Hz: Herz
CDCl_Three    : Deuterated chloroform
DMSO-d₆: Heavy dimethyl sulfoxide
CD_ThreeOD: Heavy methanol
¹H-NMR: proton nuclear magnetic resonance
[0066]
【Example】
Reference example 1
2,3-dihydro-2-[[4- (4-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] methyl] -2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine trihydrochloride
A mixture of 1.5 g 2-bromomethyl-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine, 2.0 g 1- (4-methoxyphenyl) piperazine and 1.6 g triethylamine, The mixture was stirred at 180 ° C. for 15 hours in a sealed tube under an argon atmosphere. The reaction mixture was cooled, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 9: 1) and then made into hydrochloride with 4N hydrogen chloride ethanol solution. This was recrystallized from ethanol to obtain 0.53 g of the title compound. Yield 20%.
194-196 ° C.
¹H-NMR (DMSO-d₆) 1.62 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.25 (6H, s), 3.05 (1H, d, J = 16.2 Hz), 3.34-3. 63 (11H, m), 3.71 (3H, s), 6.88 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.05 (2H, d, J = 9.0 Hz), 9.92 ( 2H, br s).
[0067]
Reference example 2
2-[[4- (2-Chlorophenyl) -1-piperazinyl] methyl] -2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine dihydrochloride 2-bromomethyl-2,3 -1.4 g of dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine, 1.4 g of 1- (2-chlorophenyl) piperazine hydrochloride and 2.1 g of potassium carbonate, 15 mL of N, N-dimethylformamide The suspension was stirred at 145 ° C. for 20 hours under a nitrogen atmosphere. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and silica gel (eluted with ethyl acetate), and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 2-[[4- (2-chlorophenyl) -1-piperazinyl] methyl)]-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine Got. This was dissolved in methanol, and an excessive amount of 10% hydrogen chloride-methanol solution was added. The resulting solution was concentrated under reduced pressure and crystallized from ethanol / diethyl ether to give 1.0 g of the title compound. Yield 44%.
Melting point 167-171 [deg.] C.
¹H-NMR (DMSO-d₆) 1.61 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.25 (3H, s), 3.06 (1H, d, J = 16. 6 Hz), 3.1-3.9 (11H, m), 7.0-7.25 (2H, m), 7.3-7.5 (2H, m).
[0068]
Reference example 3
2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-2-[[4- (4-pyridyl) -1-piperidinyl] methyl] -5-benzofuranamine
A mixture of 0.85 g of 2-bromomethyl-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine, 0.97 g of 4- (4-piperidinyl) pyridine and 1.3 mL of triethylamine was added to nitrogen. It stirred at 180 degreeC in the sealed tube for 15 hours under atmosphere. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and ethyl acetate were added to the reaction mixture, the organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 20: 1) and crystallized from ethyl acetate / hexane to obtain 0.77 g of the title compound. Yield 70%.
Melting point 126-128 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 1.45 (3H, s), 1.5-1.9 (4H, m), 2.0-2.5 (3H, m), 2.08 (6H, s), 2.11 ( 3H, s), 2.52 (1H, d, J = 13.9 Hz), 2.61 (1H, d, J = 13.9 Hz), 2.83 (1H, d, J = 15.4 Hz), 2.95-3.3 (2H, m), 3.13 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.1-7.2 (2H, m), 8.45-8.55 (2H , M).
[0069]
Reference example 4
1-[(5-Amino-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-2-yl) methyl] -N-phenyl-4-piperidinamine
In the same manner as in Reference Example 3, the title compound was obtained using N-phenyl-4-piperidineamine. Yield 69%.
Melting point 116-118 ° C. (crystallization from ethyl acetate / hexane).
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 1.2-1.6 (2H, m), 1.43 (3H, s), 1.9-2.2 (2H, m), 2.07 (6H, s), 2.09 ( 3H, s), 2.2-2.45 (2H, m), 2.50 (1H, d, J = 13.8 Hz), 2.58 (1H, d, J = 13.8 Hz), 2. 8-2.95 (1H, m), 2.81 (1H, d, J = 15.0 Hz), 3.0-3.35 (2H, m), 3.11 (1H, d, J = 15) 0.0 Hz), 6.5-6.7 (3H, m), 7.1-7.2 (2H, m).
[0070]
Reference Example 5
1-[(5-Amino-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-2-yl) methyl] -4- (4-chlorophenyl) -4-piperidinol
A suspension of 1.4 g 2-bromomethyl-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine and 1.3 g 4- (4-chlorophenyl) -4-hydroxypiperidine in 10 mL xylene. The mixture was stirred at 120 ° C. for 1.5 hours under a nitrogen atmosphere and then heated to reflux for 16 hours. Further, 0.85 g of 4- (4-chlorophenyl) -4-hydroxypiperidine was added, and the mixture was heated to reflux for 24 hours. The reaction mixture was cooled and the solid was filtered and washed with diethyl ether. The filtrate was extracted with 1N hydrochloric acid, and the aqueous layer was made weakly acidic by adding saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The aqueous layer was washed with diethyl ether and then made weakly basic with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. This was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from diethyl ether / hexane to give 0.58 g of the title compound. Yield 28%.
Melting point 118-120 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 1.45 (3H, s), 1.5-1.8 (2H, m), 1.9-2.2 (2H, m), 2.07 (6H, s), 2.10 ( 3H, s), 2.5-2.7 (4H, m), 2.7-2.9 (1H, m), 2.83 (1H, d, J = 15.4 Hz), 2.9- 3.05 (1H, m), 3.13 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8) .8 Hz).
[0071]
Reference Example 6
N- [2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-2-[(4-phenyl-1-piperidinyl) methyl] benzofuran-5-yl] acetamide
To a suspension of 1.3 g of 2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-2-[(4-phenyl-1-piperidinyl) methyl] -5-benzofuranamine dihydrochloride in 10 mL of tetrahydrofuran was added ice. Under cooling, a solution of 0.95 g of sodium carbonate in 5 mL of water was added and stirred for 5 minutes. Acetyl chloride 0.26mL was dripped at this, and the obtained mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from ethyl acetate / diisopropyl ether to give 1.1 g of the title compound. Yield 90%.
Mp 94-96 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 1.4-1.5 (3H, m), 1.6-1.9 (4H, m), 2.0-2.7 (17H, m), 2.81 (1H, d, J) = 15.4 Hz), 2.9-3.3 (3H, m), 6.5-6.7 (1 H, m), 7.1-7.4 (5 H, m).
[0072]
Reference Example 7
N- [2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-2-[(4-phenyl-1-piperazinyl) methyl] benzofuran-5-yl] acetamide hydrochloride
In the same manner as in Reference Example 6, 2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-2-[(4-phenyl-1-piperazinyl) methyl] -5-benzofuranamine was used for N- [2,3-Dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-2-[(4-phenyl-1-piperazinyl) methyl] benzofuran-5-yl] acetamide was obtained. Yield 94%. This was dissolved in tetrahydrofuran, diluted with methanol, and an excess amount of 10% hydrogen chloride-methanol solution was added. The resulting solution was concentrated under reduced pressure and crystallized from ethanol / diethyl ether to give the title compound. Melting point 195-199 ° C.
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ 1.62 (3H, s), 1.97 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.05 (3H, s), 3.01 (1H, d, J = 15.8 Hz), 3.1-4.2 (11H, m), 6.85 (1H, t, J = 7.1 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.26 (2H, t, J = 7.7 Hz), 9.11 (0.5 H, s), 10.5-10.9 (0.5 H, br).
[0073]
Reference Example 8
N-ethyl-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-2-[(4-phenyl-1-piperidinyl) methyl] -5-benzofuranamine
To a solution of 0.56 g of N- [2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-2-[(4-phenyl-1-piperidinyl) methyl] benzofuran-5-yl] acetamide in 8 mL of tetrahydrofuran was added ice. Under cooling, 0.11 g of lithium aluminum hydride was added little by little. The resulting mixture was heated to reflux for 30 hours. The reaction mixture was cooled on an ice bath, and Hyflo Supercell (trade name) 0.42 g and ethyl acetate were added. Further, 0.2 mL of water was added and stirred vigorously, followed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 5: 1) to obtain 0.35 g of the title compound. Yield 63%.
Mp 84-86 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.46 (3H, s), 1.6-1.9 (4H, m), 2.08 (3H, s), 2. 15 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.2-2.6 (3H, m), 2.52 (1H, d, J = 14.0 Hz), 2.61 (1H, d, J = 14.0 Hz), 2.75-3.1 (4H, m), 3.09 (1 H, d, J = 15.4 Hz), 3.15-3.3 (1 H, m), 7.1-7.4 (5H, m).
[0074]
Reference Example 9
N-ethyl-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-2-[(4-phenyl-1-piperazinyl) methyl] -5-benzofuranamine trihydrochloride
In the same manner as in Reference Example 8, N- [2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-2-[(4-phenyl-1-piperazinyl) methyl] benzofuran-5-yl] acetamide Was used to obtain N-ethyl-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-2-[(4-phenyl-1-piperazinyl) methyl] -5-benzofuranamine. This was dissolved in methanol, and an excessive amount of 10% hydrogen chloride-methanol solution was added. The resulting solution was concentrated under reduced pressure and crystallized from ethanol / diethyl ether to give the title compound. Yield 64%.
Mp 210-216 ° C.
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.64 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.35 (3H, s), 3.0-3.9 (13H, m), 3.07 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.86 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.00 ( 2H, d, J = 8.0 Hz), 7.26 (2H, t, J = 7.7 Hz).
[0075]
Reference Example 10
2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-2-[(2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-3-yl) methyl] -5-benzofuranamine dihydrochloride salt
In the same manner as in Reference Example 3, using 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine and 2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-2-[(3H- 1,2,4,5-Tetrahydro-3-benzazepin-3-yl) methyl] -5-benzofuranamine was obtained. This was dissolved in methanol, and an excessive amount of 10% hydrogen chloride-methanol solution was added. The resulting solution was concentrated under reduced pressure and crystallized from methanol / diethyl ether to give the title compound. Yield 71%.
Melting point 180-183 ° C.
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ 1.64 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.24 (6H, s), 3.0-3.9 (11H, m), 3.08 (1H, d, J = 16.6 Hz), 7.19 (4H, s).
[0076]
Reference Example 11
4-Benzyloxypiperidine hydrochloride
To a solution of 5.0 g of tert-butyl 4-hydroxy-1-piperidinecarboxylate in 50 mL of tetrahydrofuran was added 1.0 g of sodium hydride (66% liquid paraffin dispersion) and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. To this mixture, 3.6 mL of benzyl bromide was added and heated to reflux for 1 hour. The reaction mixture was poured into aqueous ammonium chloride solution and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 20 mL of ethyl acetate, 15 mL of 4N hydrogen chloride-ethyl acetate solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The precipitated solid was collected to obtain 4.4 g of the title compound. Yield 77%.
Mp 134-139 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 1.9-2.3 (4H, m), 3.1-3.5 (4H, m), 3.7-3.8 (1H, m), 4.52 (2H, s), 7.2-7.45 (5H, m), 9.2-9.7 (2H, br).
[0077]
Reference Example 12
4-[(3-Phenyl-2-propenyl) oxy] piperidine hydrochloride
In the same manner as in Reference Example 11, the title compound was obtained using 3-bromo-1-phenyl-1-propene. Yield 42%.
Melting point 211-213 [deg.] C.
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 1.9-2.3 (4H, m), 3.1-3.5 (4H, m), 3.7-3.8 (1H, m), 4.15 (2H, dd, J = 5.8, 1.3 Hz), 6.24 (1H, dt, J = 16.2, 5.8 Hz), 6.60 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.2-7. 5 (5H, m), 9.2-9.8 (2H, br).
[0078]
Reference Example 13
2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-2-[(1-piperazinyl) methyl] -5-benzofuranamine trihydrochloride
2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-2-[(4-benzyl-1-piperazinyl) methyl] -5-benzofuranamine 12 g, 10 g palladium carbon 1 g (50% water-containing product) and A mixture of 150 mL of ethanol was stirred at 50 ° C. for 15 hours under a hydrogen atmosphere of 5 atm. After cooling the reaction solution, the catalyst was filtered and the filtrate was concentrated. The residue was recrystallized from ethyl acetate / isopropyl ether to obtain 7.1 g of the free base of the title compound. Yield 80%. This free base was made into hydrochloride with a 4.8N hydrogen chloride ethanol solution and recrystallized from methanol / ethyl acetate to obtain the title compound.
Melting point 228-231 [deg.] C.
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ 1.53 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.24 (6H, s), 2.8-4.5 (12H, m), 9.2-10.0 ( 3H, br s).
[0079]
Reference Example 14
1- [2- (Diphenylmethoxy) ethyl] piperazine
A mixture of 5.0 g of benzhydrol, 3.5 g of 1- (2-hydroxyethyl) piperazine, 14 g of camphor-10-sulfonic acid and 80 mL of toluene was heated to reflux for 6 hours with a water removal device attached. 1N hydrochloric acid was added to the reaction solution, and the mixture was separated into two layers. The aqueous layer was basified with 5N aqueous sodium hydroxide solution, saturated with sodium chloride, and extracted with chloroform. The extract was washed with a small amount of saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. Concentration under reduced pressure gave 1.9 g of the title compound. Yield 24%. This compound was used in the next reaction without further purification.
Oily.
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 2.42-2.54 (4H, m), 2.60 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.89 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.60 (2H) , T, J = 6.0 Hz), 5.37 (1H, s), 7.20-7.38 (10H, m).
[0080]
Reference Example 15
3- (Diphenylmethoxy) propyl bromide
A mixture of 5.0 g of benzhydrol, 3.8 g of 3-bromo-1-propanol, 1.0 g of camphor-10-sulfonic acid and 80 mL of toluene was heated to reflux for 2 hours with a water removal device attached. The reaction mixture was concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 95: 5) to give 7.0 g of the title compound. Yield 85%.
Oily.
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 2.16 (2H, quintet, J = 6.0 Hz), 3.58 (4H, t, J = 6.0 Hz), 5.36 (1H, s), 7.20-7.38 (10H) , M).
[0081]
Reference Example 16
1- [3- (Diphenylmethoxy) propyl] piperazine
20 g of piperazine was dissolved in 20 mL of ethanol by heating, 20 mL of ethanol in 7.0 g of 3- (diphenylmethoxy) propyl bromide was added dropwise thereto, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 1 hour. Saturated saline was added to the reaction solution, followed by extraction with chloroform. The extract was washed with saturated brine to remove the raw material piperazine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. This was concentrated under reduced pressure to give 7.1 g of the title compound. Yield 99%. This compound was used in the next reaction without further purification.
Oily.
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 1.75-1.92 (2H, m), 2.38-2.50 (6H, m), 2.88 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.50 (2H, t) , J = 6.2 Hz), 5.33 (1H, s), 7.18-7.41 (10H, m).
[0082]
Reference Example 17
4- (Diphenylmethoxy) butyl chloride
In the same manner as in Reference Example 15, the title compound was obtained from benzhydrol and 4-chloro-1-butanol. Yield 90%.
Oily.
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 1.52-1.84 (4H, m), 3.45 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.53 (2H, t, J = 6.6 Hz), 5.32 (1H) , S), 7.15-7.44 (10H, m).
[0083]
Reference Example 18
1- [4- (Diphenylmethoxy) butyl] piperazine
In the same manner as in Reference Example 16, the title compound was obtained from 4- (diphenylmethoxy) butyl chloride and piperazine. Yield 54%.
Oily.
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 1.36-1.52 (2H, m), 1.60-1.73 (2H, m), 2.28-2.42 (6H, m), 2.88 (4H, t, J) = 4.8 Hz), 3.45 (2 H, t, J = 6.6 Hz), 5.33 (1 H, s), 7.20-7.40 (10 H, m).
[0084]
Reference Example 19
5- (Diphenylmethoxy) pentyl chloride
In the same manner as in Reference Example 15, the title compound was obtained from benzhydrol and 5-chloro-1-butanol. Yield 96%.
Oily.
¹H-NMR (CDCl_Three) 1.45-1.85 (6H, m), 3.46 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.53 (2H, t, J = 6.6 Hz), 5.33 (1H) , S), 7.18-7.42 (10H, m).
[0085]
Reference Example 20
1- [5- (Diphenylmethoxy) pentyl] piperazine
In the same manner as in Reference Example 16, the title compound was obtained from 5- (diphenylmethoxy) pentyl chloride and piperazine. Yield 93%.
Oily.
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 1.34-1.55 (4H, m), 1.58-1.74 (2H, m), 2.26-2.42 (6H, m), 2.89 (4H, t, J) = 5.0 Hz), 3.44 (2H, t, J = 6.4 Hz), 5.32 (1 H, s), 7.18-7.42 (10 H, m).
[0086]
Reference Example 21
6- (Diphenylmethoxy) hexyl chloride
In the same manner as in Reference Example 15, the title compound was obtained from benzhydrol and 6-chloro-1-hexanol. Yield 88%.
Oily.
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 1.40-1.51 (4H, m), 1.60-1.85 (4H, m), 3.45 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.52 (2H, t) , J = 6.8 Hz), 5.33 (1H, s), 7.20-7.36 (10H, m).
[0087]
Reference Example 22
1- [6- (Diphenylmethoxy) hexyl] piperazine
In the same manner as in Reference Example 16, the title compound was obtained from 6- (diphenylmethoxy) hexyl chloride and piperazine. Yield 94%.
Oily.
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 1.22-1.54 (6H, m), 1.58-1.71 (2H, m), 2.25-2.42 (6H, m), 2.89 (4H, t, J) = 4.8 Hz), 3.41-3.49 (2H, m), 5.32 (1 H, s), 7.19-7.39 (10 H, m).
[0088]
Reference Example 23
4-[(Diphenylmethoxy) methyl] piperidine
A mixture of 3.7 g of benzhydrol, 2.3 g of 4-piperidinemethanol, 7.0 g of camphor-10-sulfonic acid and 30 mL of toluene was heated to reflux for 2 hours with a water removal device attached. After cooling the reaction solution, 35 mL of 1N aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. Concentration under reduced pressure gave 5.3 g of the title compound. Yield 94%. This compound was used in the next reaction without further purification.
Oily.
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 1.08-1.32 (2H, m), 1.72-1.88 (3H, m), 2.61 (2H, dt, J = 2.2 Hz, 12.0 Hz), 3.04 -3.15 (2H, m), 3.29 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.31 (1H, s), 7.15-7.40 (10 H, m).
[0089]
Reference Example 24
4- [2- (Diphenylmethoxy) ethyl] piperidine
In the same manner as in Reference Example 23, the title compound was obtained from benzhydrol and 4-piperidineethanol. Yield 94%.
Oily.
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 1.06-1.28 (2H, m), 1.54-1.71 (3H, m), 2.52-2.63 (4H, m), 3.02-3.14 (2H) M), 3.48 (2H, t, J = 6.2 Hz), 5.31 (1H, s), 7.20-7.40 (10H, s).
[0090]
Reference Example 25
4- [3- (Diphenylmethoxy) propyl] piperidine
In the same manner as in Reference Example 23, the title compound was obtained from benzhydrol and 1- (tert-butoxycarbonyl) -4-piperidinepropanol. Yield 90%.
Oily.
¹H-NMR (CDCl_Three) 0.999-1.19 (2H, m), 1.21-1.38 (2H, m), 1.60-1.75 (3H, m), 1.97 (2H, s), 2.55 (2H, dt, J = 2.0 Hz, 12.0 Hz), 3.03-3.10 (2H, m), 3.43 (2H, t, J = 6.4 Hz), 5.33 (1H, s), 7.17-7.37 (10H, m).
[0091]
Reference Example 26
1- (2-Phenylethyl) piperazine
In the same manner as in Reference Example 16, the title compound was obtained from β-phenethyl bromide and piperazine. Yield 92%.
Oily.
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 2.47-2.63 (6H, m), 2.76-2.91 (2H, m), 2.93 (4H, t, J = 4.8 Hz), 7.18-7.35 (5H, m).
[0092]
Reference Example 27
4- [Bis (4-fluorophenyl) methoxy] -piperidine
A 30 mL suspension of 4-hydroxypiperidine (3.0 g), 4,4′-difluorobenzhydrol (6.2 g), and p-toluenesulfonic acid monohydrate (6.3 g) in a 30 mL toluene solution using a water removal apparatus for 1 hour Heated to reflux. The reaction mixture was washed with 1N aqueous sodium hydroxide solution and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to give 9.8 g of a mixture containing the title compound as an oil. This was used in the next reaction without further purification.
[0093]
Reference Example 28
2,3-dihydro-2-[[4- (4-methoxybenzoyl) -1-piperazinyl] methyl] -2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine
In the same manner as in Example 10 described later, 2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-2-[(1-piperazinyl) methyl] -5-benzofuranamine and p-anisic acid were used. To give the title compound. Yield 67%.
120-123 ° C. (recrystallized from ethyl acetate / diisopropyl ether).
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 1.43 (3H, s), 2.06 (9H, s), 2.30-2.70 (6H, m), 2.82 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3. 11 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.20-3.80 (6H, m), 3.83 (3H, s), 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.8 Hz).
[0094]
Reference Example 29
2,3-dihydro-2-[[4- (3-methoxybenzoyl) -1-piperazinyl] methyl] -2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine
In the same manner as in Example 10 described later, 2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-2-[(1-piperazinyl) methyl] -5-benzofuranamine and m-anisic acid were used. To give the title compound. Yield 73%.
Melting point 95-98 ° C. (recrystallization from ethyl acetate / hexane).
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 1.43 (3H, s), 2.06 (9H, s), 2.30-2.70 (6H, m), 2.82 (1H, d, J = 15.0 Hz), 3. 11 (1H, d, J = 15.0 Hz), 3.20-3.80 (6H, m), 3.82 (3H, s), 6.91-6.97 (3H, m), 7. 28-7.40 (1H, m).
[0095]
Reference Example 30
2,3-dihydro-2-[[4- (2-methoxybenzoyl) -1-piperazinyl] methyl] -2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine
In the same manner as in Example 10 described later, 2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-2-[(1-piperazinyl) methyl] -5-benzofuranamine and o-anisic acid were used. To give the title compound. Yield 42%.
Melting point 128-131 ° C. (recrystallization from ethyl acetate / hexane).
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 1.43 (3H, s), 2.06 (9H, s), 2.30-2.70 (5H, m), 2.82 (1H, d, J = 15.0 Hz), 3. 00-3.80 (8H, m), 3.81 (3H, s), 6.85-7.01 (2H, m), 7.20-7.40 (2H, m).
[0096]
Reference Example 31
2-[[4- (3,4-Dimethoxybenzoyl) -1-piperazinyl] methyl] -2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine
2,3-Dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-2-[(1-piperazinyl) methyl] -5-benzofuranamine and 3,4-dimethoxybenzoate were prepared in the same manner as in Example 10 described later. The title compound was obtained using acid. Yield 74%.
Melting point 113-116 ° C. (recrystallization from ethyl acetate / diisopropyl ether).
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 1.43 (3H, s), 2.07 (9H, s), 2.40-2.80 (6H, m), 2.83 (1H, d, J = 14.8 Hz), 3. 11 (1H, d, J = 14.8 Hz), 3.20-3.80 (6H, m), 3.89 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.84 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.90-7.00 (2H, m).
[0097]
Reference Example 32
2-[[4- (4-Chlorobenzoyl) -1-piperazinyl] methyl] -2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine
2,3-Dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-2-[(1-piperazinyl) methyl] -5-benzofuranamine and 4-chlorobenzoic acid were prepared in the same manner as in Example 10 described later. Used to obtain the title compound. Yield 64%.
Melting point 136-138 ° C. (recrystallization from ethyl acetate / diisopropyl ether).
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 1.43 (3H, s), 2.06 (9H, s), 2.30-2.70 (6H, m), 2.86 (1H, d, J = 14.3 Hz), 3. 11 (1H, d, J = 14.3 Hz), 3.30-3.80 (6H, m), 7.30-7.40 (4H, m).
[0098]
Reference Example 33
2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-2-[[4- (4-methylbenzoyl) -1-piperazinyl] methyl] -5-benzofuranamine
2,3-Dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-2-[(1-piperazinyl) methyl] -5-benzofuranamine and 4-methylbenzoic acid were prepared in the same manner as in Example 10 described later. Used to obtain the title compound. Yield 53%.
Melting point 131-133 ° C. (recrystallization from ethyl acetate / diisopropyl ether).
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 1.43 (3H, s), 2.07 (9H, s), 2.38 (3H, s), 2.40-2.80 (6H, m), 2.84 (1H, d, J = 14.6 Hz), 3.12 (1H, d, J = 14.6 Hz), 3.20-3.90 (6H, m), 7.10-7.40 (4H, m).
[0099]
Reference Example 34
2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-2-[[4- (4-nitrobenzoyl) -1-piperazinyl] methyl] -5-benzofuranamine
2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-2-[(1-piperazinyl) methyl] -5-benzofuranamine and 4-nitrobenzoic acid were prepared in the same manner as in Example 10 described later. Used to obtain the title compound. Yield 51%.
Melting point 154-158 ° C. (recrystallization from ethyl acetate / diisopropyl ether).
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 1.43 (3H, s), 2.06 (9H, s), 2.40-2.80 (6H, m), 2.84 (1H, d, J = 15.2 Hz), 3. 12 (1H, d, J = 15.2 Hz), 3.20-3.85 (6H, m), 7.55 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.27 (2H, d, J = 8.8 Hz).
[0100]
Reference Example 35
4,4-diphenyl-1-butanol
Lithium aluminum hydride (1.9 g) was suspended in ice-cooled diethyl ether (70 mL), and 4,4-diphenylbutyric acid (6.0 g) in diethyl ether (50 mL) was added dropwise. After completion of the dropwise addition, the reaction solution was heated to reflux for 2 hours and then allowed to cool. To the reaction solution, 1.9 mL of water, 1.9 mL of a 15% aqueous sodium hydroxide solution, and 5.7 mL of water were sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The precipitate was filtered and the filtrate was concentrated to obtain 5.6 g of the title compound. Yield 99%.
Oily.
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 1.20 (1H, br s), 1.40-1.70 (2H, m), 2.10-2.19 (2H, m), 3.65 (2H, t, J = 6. 6 Hz), 3.91 (1 H, t, J = 7.8 Hz), 7.10-7.40 (10 H, m).
[0101]
Reference Example 36
Methanesulfonic acid 4,4-diphenylbutyl
Triethylamine (11 mL) and methanesulfonyl chloride (2.9 mL) were successively added dropwise to an ice-cooled 4,4-diphenyl-1-butanol (5.6 g) solution in dichloroethane (100 mL). After stirring for 30 minutes, the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to give 7.5 g of the title compound. Yield 99%.
Oily.
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 1.73 (2H, m), 2.18 (2H, dt, J = 7.9, 7.8 Hz), 2.95 (3H, s), 3.91 (1H, t, J = 7) .9 Hz), 4.22 (2H, t, J = 6.3 Hz), 7.10-7.40 (10 H, m).
[0102]
Reference Example 37
5,5-diphenylvaleronitrile
A solution of 7.5 g of 4,4-diphenylbutyl methanesulfonate and 2.5 g of sodium cyanide in 70 mL of dimethyl sulfoxide was stirred at 60 ° C. for 15 hours. After allowing to cool, the reaction mixture was poured into water and extracted with diethyl ether. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to quantitatively obtain 5.8 g of the title compound.
Oily.
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 1.50-1.72 (2H, m), 2.19 (2H, dt, J = 7.9, 7.8 Hz), 2.34 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3 .91 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.10-7.40 (10H, m).
[0103]
Reference Example 38
5,5-diphenylvaleric acid
Water (80 mL) and sodium hydroxide (10 g) were added to a methanol (30 mL) solution of 5,5-diphenylvaleronitrile (6.5 g), and the mixture was heated to reflux for 72 hours. After cooling, the reaction solution was washed with diethyl ether and further adjusted to pH = 1 with concentrated hydrochloric acid. This acidic solution was extracted with diethyl ether, and the extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was recrystallized to obtain 5.5 g of the title compound. Yield 86%.
Melting point 87-90 ° C. (recrystallized from diethyl ether / hexane).
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ 1.30-1.50 (2H, m), 1.95-2.09 (2H, m), 2.23 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.92 (1H, t , J = 7.6 Hz), 7.12-7.35 (10H, m).
[0104]
Reference Example 39
4-[(Diphenylmethyl) amino] -1-piperidinecarboxylic acid ethyl ester
A toluene 70 mL solution of 5.0 g of 1,1-diphenylmethylamine and 4.7 g of 1-ethoxycarbonyl-4-piperidone was heated to reflux for 4 hours with a water removal device attached. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in 50 mL of ethanol. After ice cooling, 2.1 g of sodium cyanoborohydride and a small amount of bromocresol green were added. 4N hydrogen chloride ethanol solution was added dropwise until the reaction solution turned yellow, and the mixture was further stirred for 20 minutes after the completion of the addition. The reaction mixture was poured into an excess aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 5: 1 to 65:35) to give 8.4 g of the title compound. Yield 91%.
Amorphous.
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 1.20-1.38 (2H, m), 1.24 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.87-1.96 (2H, m), 2.54-2.66 (1H, m), 2.70-2.84 (2H, m), 3.99-4.17 (2H, m), 4.10 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.02 (1H, s), 7.19-7.41 (10H, m).
[0105]
Reference Example 40
N- (diphenylmethyl) -4-piperidineamine dihydrochloride
A solution of ethyl 4-[(diphenylmethyl) amino] -1-piperidinecarboxylate and 50 g of sodium hydroxide in 300 mL of methanol was heated to reflux for 24 hours. Water was added to the reaction solution and extracted with chloroform. The extract was washed with saturated brine and then dried over anhydrous magnesium sulfate. This was concentrated under reduced pressure to give N- (diphenylmethyl) -4-piperidineamine. This was converted into a hydrochloride with 4N hydrogen chloride ethanol solution, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain 31 g of the title compound. Yield 73%.
Melting point 228-234 [deg.] C.
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ 1.91-2.08 (2H, m), 2.40-2.50 (2H, m), 2.78-2.90 (2H, m), 3.07-3.41 (3H) M), 5.75 (1 H, br s), 7.34-7.47 (6 H, m), 7.87 (4 H, d, J = 6.6 Hz), 9.16 (2 H, br s) ), 10.44 (2H, br s).
[0106]
Reference Example 41
1-[(5-Amino-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-2-yl) methyl] -4-piperidineethanol
The title compound was obtained from 2-bromomethyl-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine and 4-piperidineethanol in the same manner as in Example 1 described later. Yield 88%.
Melting point 94-95 ° C. (recrystallization from ethyl acetate / hexane).
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 1.20-1.63 (7H, m), 1.42 (3H, s), 1.98-2.18 (2H, m), 2.07 (6H, s), 2.09 ( 3H, s), 2.46 (1H, d, J = 13.8 Hz), 2.54 (1H, d, J = 13.8 Hz), 2.76-2.88 (2H, m), 2. 06-3.14 (2H, m), 3.67 (2H, t, J = 6.6 Hz).
[0107]
Reference Example 42
[2,3-dihydro-2-[[4- (2-hydroxyethyl) -1-piperidinyl] methyl] -2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-5-yl] carbamate tert-butyl
1-[(5-Amino-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-2-yl) methyl] -4-piperidineethanol 3.1 g and ditert-butyl dicarbonate 2.1 g 1N aqueous sodium hydroxide solution (10 mL) was added to a 20 mL tetrahydrofuran solution and stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: methanol = 95: 5) to obtain 3.9 g of the title compound. Yield 98%.
Oily.
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 1.20-1.65 (7H, m), 1.41 (3H, s), 1.50 (9H, s), 2.05-2.21 (2H, m), 2.06 ( 3H, s), 2.10 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.43-2.58 (2H, m), 2.73-2.90 (2H, m), 3 .01-3.13 (2H, m), 3.68 (2H, t, J = 6.6 Hz), 5.78 (1 H, br s).
[0108]
Reference Example 43
[2-[[4- (Formylmethyl) -1-piperidinyl] methyl] -2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-5-yl] carbamate tert-butyl
Under an argon atmosphere, 2.4 mL of oxalyl chloride was added dropwise to a solution of 2.6 mL of dimethyl sulfoxide in 40 mL of dichloromethane at −78 ° C., and the mixture was stirred for 20 minutes. To this was added tert-butyl [2,3-dihydro-2-[[4- (2-hydroxyethyl) -1-piperidinyl] methyl] -2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-5-yl] carbamate. 3.6 g of 10 mL of dichloromethane was added dropwise, and the mixture was further stirred for 1 hour. After adding 8.0 mL of triethylamine to the reaction solution, the reaction solution was returned to room temperature, basified with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with dichloromethane. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1 to ethyl acetate) to obtain 3.0 g of the title compound. Yield 85%.
Oily.
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 1.20-2.25 (7H, m), 1.41 (3H, s), 1.50 (9H, s), 2.05 (3H, s), 2.09 (3H, s) , 2.12 (3H, s), 2.30-2.36 (2H, m), 2.51 (2H, s), 2.72-2.88 (2H, m), 3.02-3 .13 (2H, m), 5.77 (1H, br s), 9.76 (1H, s).
[0109]
Reference Example 44
[2-[[4- [2-[(Diphenylmethyl) amino] ethyl] -1-piperidinyl] methyl] -2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-5-yl] carbamine Tert-butyl acid
[2-[[4- (formylmethyl) -1-piperidinyl] methyl] -2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-5-yl] carbamate tert-butyl 1.5 g and A solution of 0.60 mL of 1,1-diphenylmethylamine in 20 mL of ethanol was stirred for 30 minutes under ice cooling. To this, 0.26 g of sodium cyanoborohydride and a small amount of bromcresol green were added, and then a 4N hydrogen chloride ethanol solution was added until the reaction solution turned yellow. After stirring for 1 hour, the reaction solution was poured into an excess aqueous sodium hydrogen carbonate solution. This was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 4: 1 to ethyl acetate) to obtain 1.6 g of the title compound. Yield 77%.
Oily.
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 1.20-1.78 (7H, m), 1.40 (3H, s), 1.50 (9H, s), 2.00-2.21 (2H, m), 2.04 ( 3H, s), 2.09 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.41-2.60 (4H, m), 2.72-2.84 (2H, m), 2 .98-3.12 (2H, m), 4.79 (1H, s), 5.77 (1H, br s), 7.18-7.40 (10H, m).
[0110]
Reference Example 45
[2-[[4- [2-[(3,3-Diphenylpropyl) amino] ethyl] -1-piperidinyl] methyl] -2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-5 -Yl] tert-Butyl carbamate
[2-[[4- (Formylmethyl) -1-piperidinyl] methyl] -2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-5-yl] was prepared in the same manner as in Reference Example 44. The title compound was obtained from tert-butyl carbamate and (3,3-diphenylpropyl) amine. Yield 97%.
Amorphous.
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 1.20-1.60 (9H, m), 1.40 (3H, s), 1.50 (9H, s), 2.04 (3H, s), 2.08 (3H, s) , 2.11 (3H, s), 2.23-2.70 (8H, m), 2.72-2.86 (2H, m), 2.98-3.11 (2H, m), 3 97 (1 H, t, J = 7.8 Hz), 5.79 (1 H, br s), 7.13-7.30 (10 H, m).
[0111]
Reference Example 46
Ethyl 1-[(5-amino-2,4,6,7-tetramethyl-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl) methyl] -4-piperidinecarboxylate
A mixture of 8.4 g of 2-bromomethyl-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine, 14 g of ethyl isonipecotate, and 20 mL of xylene was placed at 180 ° C. in a sealed tube under a nitrogen atmosphere. For 15 hours. The supernatant of the reaction mixture was taken, and this solution was washed with water, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate, treated with activated carbon, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 5: 1 followed by 2: 1) and crystallized from hexane to obtain 2.9 g of the title compound. Yield 27%.
Mp 74-76 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.41 (3H, s), 1.6-1.9 (4H, m), 1.9-2.3 (3H, m) ), 2.07 (6H, s), 2.09 (3H, s), 2.46 (1H, d, J = 13.7 Hz), 2.54 (1H, d, J = 13.7 Hz), 2.79 (1H, d, J = 15.4 Hz), 2.8-2.95 (1 H, m), 3.0-3.2 (1 H, m), 3.10 (1 H, d, J = 15.4 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7.1 Hz).
[0112]
Reference Example 47
Sodium 1-[(5-amino-2,4,6,7-tetramethyl-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl) methyl] -4-piperidinecarboxylate
5N sodium hydroxide in 10 mL of ethanol in 10 g of ethyl 1-[(5-amino-2,4,6,7-tetramethyl-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl) methyl] -4-piperidinecarboxylate 5.7 mL of an aqueous solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours under a nitrogen atmosphere. The precipitated solid was collected by filtration and washed with diethyl ether to obtain 7.5 g of the title compound. Yield 75%. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the solid was washed thoroughly with diethyl ether to obtain an additional 1.4 g. Yield 14%. These were used in the next reaction without further purification.
Melting point 237-241 [deg.] C.
¹H-NMR (CD_ThreeOD) δ 1.35 (3H, s), 1.5-1.9 (4H, m), 1.9-2.2 (3H, m), 2.02 (3H, s), 2.05 (6H, s), 2.49 (2H, s), 2.76 (1H, d, J = 15.3 Hz), 2.8-3.0 (1H, m), 3.0-3.2 (1H, m), 3.12 (1H, d, J = 15.3 Hz).
[0113]
Reference Example 48
1-[(5-Amino-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-2-yl) methyl] -N- (diphenylmethyl) -4-piperidinecarboxamide
1-[(5-Amino-2,4,6,7-tetramethyl-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl) methyl] -4-piperidinecarboxylate 0.89 g of N, N-dimethylformamide 10 mL To the suspension was added 0.35 g of triethylamine hydrochloride, and the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes. After adding 0.34 g of 1-hydroxybenzotriazole and 0.46 g of 1,1-diphenylmethylamine to the obtained mixture, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride was added under ice cooling. .48 g was added. The mixture was stirred at room temperature for 23 hours under a nitrogen atmosphere. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from methanol / diisopropyl ether to give 0.71 g of the title compound. Yield 57%.
Melting point 175-177 [deg.] C.
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 1.40 (3H, s), 1.4-2.3 (7H, m), 2.06 (6H, s), 2.08 (3H, s), 2.46 (1H, d, J = 13.9 Hz), 2.55 (1H, d, J = 13.9 Hz), 2.79 (1H, d, J = 14.8 Hz), 2.9-3.4 (4H, m), 3.10 (1H, d, J = 14.8 Hz), 6.01 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 6.24 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.1-7 .4 (10H, m).
[0114]
Reference Example 49
1-[(5-Amino-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-2-yl) methyl] -N- (2,2-diphenylethyl) -4-piperidinecarboxamide
The title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 48 using 2,2-diphenylethylamine. Yield 62%.
Melting point 168-170 ° C. (recrystallization from tetrahydrofuran / methanol).
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 1.39 (3H, s), 1.4-2.2 (7H, m), 2.06 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.08 (3H, s) , 2.43 (1H, d, J = 14.1 Hz), 2.52 (1H, d, J = 14.1 Hz), 2.78 (1H, d, J = 15.0 Hz), 2.8− 3.5 (4H, m), 3.08 (1H, d, J = 15.0 Hz), 3.88 (2H, dd, J = 8.0, 5.5 Hz), 4.18 (1H, t , J = 8.0 Hz), 5.38 (1H, br t, J = 5.5 Hz), 7.1-7.4 (10H, m).
[0115]
Reference Example 50
1-[(5-Amino-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-2-yl) methyl] -N- (3,3-diphenylpropyl) -4-piperidinecarboxamide dihydrochloride salt
1-[(5-Amino-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-2-yl) methyl] using 3,3-diphenylpropylamine in the same manner as in Reference Example 48 -N- (3,3-diphenylpropyl) -4-piperidinecarboxamide was obtained. This was dissolved in methanol, an excess amount of 10% hydrogen chloride-methanol solution was added dropwise, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from ethanol / diethyl ether to give the title compound. Yield 52%.
Melting point 166-171 [deg.] C.
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ 1.57 (3H, s), 1.7-2.6 (7H, m), 2.05 (3H, s), 2.23 (6H, s), 2.8-3.8 ( 10H, s), 3.98 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.1-7.4 (10H, m), 8.05 (1H, br s), 9.4-10.6 (4H, m).
[0116]
Reference Example 51
  4- [N-Benzyl-N-(3,3-Diphenylpropyl) amino] -1-piperidinecarboxylic acid ethyl ester
  A solution of 4.9 g of (3,3-diphenylpropyl) amine and 4.0 g of 1-ethoxycarbonyl-4-piperidone in 100 mL of toluene was heated to reflux for 2 hours with a water removal device attached. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in 80 mL of ethanol. After ice cooling, 1.8 g of sodium cyanoborohydride and a small amount of bromocresol green were added. 4N hydrogen chloride ethanol solution was added dropwise until the reaction solution turned yellow, and the mixture was further stirred for 30 minutes after completion of the addition. The reaction mixture was poured into an excess aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and then dried over anhydrous magnesium sulfate. Concentration under reduced pressure gave ethyl 4-[(3,3-diphenylpropyl) amino] -1-piperidinecarboxylate. This was dissolved in 80 mL of N, N-dimethylformamide, 2.8 mL of benzyl bromide and 3.2 g of potassium carbonate were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 9: 1 to 7: 3) to give 7.8 g of the title compound. 73% yield from (3,3-diphenylpropyl) amine.
Oily.
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 1.18-1.40 (5H, m), 1.59-1.68 (2H, m), 2.10-2.20 (2H, m), 2.40-2.62 (5H) M), 3.60 (2H, s), 3.90-4.17 (5H, m), 7.10-7.35 (15H, m).
[0117]
Reference Example 52
  N-benzyl-N- (3,3-diphenylpropyl) -4-piperidineamine
  In the same manner as in Reference Example 40, 4- [N-Benzyl-N-The title compound was obtained from ethyl (3,3-diphenylpropyl) amino] -1-piperidinecarboxylate. Yield 99%.
Oily.
¹H-NMR (CDCl_Three) 1.22-1.43 (2H, m), 1.63-1.75 (2H, m), 2.08-2.19 (2H, m), 2.40-2.61 (5H) , M), 3.02-3.08 (2H, m), 3.62 (2H, s), 3.97 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.10-7.36 (15H , M).
[0118]
Reference Example 53
N- (2-cyanomethyl-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-5-yl) formamide
A solution of 20 g of N- (2-bromomethyl-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-5-yl) formamide and 17 g of sodium cyanide in 100 mL of dimethyl sulfoxide was added at 100 ° C. under an argon atmosphere. Stir for 13 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate / diisopropyl ether to obtain 14 g of the title compound. Yield 86%.
Mp 183-185 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 1.66 (3H, s), 2.08-2.17 (9H, m), 2.73-2.75 (2H, m), 3.03-3.22 (2H, m), 6.65-6.76 (1 H, m), 7.96 (0.4 H, d, J = 12.2 Hz), 8.41 (0.6 H, d, J = 1.4 Hz).
[0119]
Reference Example 54
5-Amino-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-2-benzofuranacetic acid
To a 50 mL methanol solution of 14 g of N- (2-cyanomethyl-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-5-yl) formamide was added 120 mL of 4.6N aqueous sodium hydroxide solution, and an argon atmosphere. Under reflux for 40 hours. The reaction solution was neutralized with concentrated hydrochloric acid and extracted with chloroform. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from chloroform / diisopropyl ether to give 11 g of the title compound. Yield 82%.
Melting point 186-188 ° C.
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ 1.43 (3H, s), 1.95 (9H, s), 2.60 (2H, s), 2.84 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.18 (1H, d, J = 15.6 Hz).
[0120]
Reference Example 55
5-[(tert-Butoxycarbonyl) amino] -2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-2-benzofuranacetic acid
To a suspension of 8.3 g of 5-amino-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-2-benzofuranacetic acid in 50 mL of tetrahydrofuran, 7.6 g of ditert-butyl dicarbonate in 5 mL of tetrahydrofuran and 34 mL of 1N aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was ice-cooled, acidified with 0.5M aqueous citric acid solution, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 3) to obtain 11 g of the title compound. Yield 92%.
Oily.
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 1.50-1.53 (9H, m), 1.58 (3H, s), 2.08-2.09 (6H, m), 2.13 (3H, s), 2.78 ( 2H, br s), 2.98 (1H, d, J = 15.4 Hz), 3.25 (1H, d, J = 15.4 Hz), 5.80 (1H, s).
[0121]
Reference Example 56
[2,3-Dihydro-2- (2-hydroxyethyl) -2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-5-yl] tert-butyl carbamate
Under ice cooling, 64 mL of 1 M borane tetrahydrofuran complex tetrahydrofuran solution was added to 50 mL tetrahydrofuran solution of 5-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-2-benzofuranacetic acid. It was added dropwise and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1) to give 7.8 g of the title compound. Yield 76%.
Oily.
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 1.47 (3H, s), 1.50 (9H, s), 1.89-2.16 (2H, m), 2.07 (3H, s), 2.10 (3H, s) , 2.13 (3H, s), 2.35 (1H, br s), 2.91 (1H, d, J = 15.4 Hz), 3.06 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.71-3.97 (2H, m), 5.79 (1H, br s).
[0122]
Reference Example 57
[2- (2-Bromoethyl) -2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-5-yl] carbamate tert-butyl
Tetrahydrofuran of tert-butyl [2,3-dihydro-2- (2-hydroxyethyl) -2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-5-yl] carbamate and 8.0 g of carbon tetrabromide To an 80 mL solution, 6.3 g of triphenylphosphine was added under ice cooling and stirred for 30 minutes. After filtering the reaction solution, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 97: 3 to 4: 1) to give 7.5 g of the title compound. Yield 82%.
Amorphous.
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 1.44 (3H, s), 1.50 (9H, s), 2.07 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.26 -2.35 (2H, m), 2.88 (1H, d, J = 15.8 Hz), 3.01 (1H, d, J = 15.8 Hz), 3.40-3.49 (2H, m), 5.77 (1H, br s).
[0123]
Reference Example 58
[2- [2- [4- (Diphenylmethoxy) -1-piperidinyl] ethyl] -2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-5-yl] carbamate tert-butyl
[2- (2-Bromoethyl) -2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-5-yl] carbamate tert-butyl 1.2 g, 4- (diphenylmethoxy) piperidine 0.85 g Then, a suspension of 0.44 g of potassium carbonate in 20 mL of N, N-dimethylformamide was stirred at 60 ° C. for 15 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: methanol = 98: 2 to 95: 5) to give 1.6 g of the title compound. Yield 92%.
Oily.
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 1.39 (3H, s), 1.50 (9H, s), 1.66-1.96 (6H, m), 2.03-2.20 (2H, m), 2.06 ( 3H, s), 2.07 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.40-2.48 (2H, m), 2.70-2.80 (2H, m), 2 .82 (1H, d, J = 15.4 Hz), 3.01 (1 H, d, J = 15.4 Hz), 3.35-3.50 (1 H, m), 5.51 (1 H, s) , 5.76 (1H, br s), 7.20-7.36 (10H, m).
[0124]
Reference Example 59
[2- [2- [4-[(Diphenylmethoxy) methyl] -1-piperidinyl] ethyl] -2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-5-yl] carbamic acid tert- Butyl
In the same manner as in Reference Example 58, tert-butyl [2- (2-bromoethyl) -2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-5-yl] carbamate and 4-[( The title compound was obtained from diphenylmethoxy) methyl] piperidine. Yield 82%.
Oily.
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 1.18-1.50 (2H, m), 1.40 (3H, s), 1.50 (9H, s), 1.60-1.97 (7H, m), 2.07 ( 6H, s), 2.12 (3H, s), 2.41-2.50 (2H, m), 2.78-3.04 (4H, m), 3.29 (2H, d, J = 6.4 Hz), 5.30 (1 H, s), 5.76 (1 H, br s), 7.20-7.37 (10 H, m).
[0125]
Reference Example 60
[2- [2- [4- [2- (Diphenylmethoxy) ethyl] -1-piperidinyl] ethyl] -2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-5-yl] carbamic acid tert-butyl
In the same manner as in Reference Example 58, tert-butyl [2- (2-bromoethyl) -2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-5-yl] carbamate and 4- [2 The title compound was obtained from-(diphenylmethoxy) ethyl] piperidine. Yield 83%.
Oily.
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 1.18-1.70 (4H, m), 1.39 (3H, s), 1.49 (9H, s), 1.80-2.00 (7H, m), 2.07 ( 6H, s), 2.11 (3H, s), 2.35-2.50 (2H, m), 2.78-3.05 (4H, m), 3.40-3.52 (2H, m), 5.30 (1H, s), 5.77 (1H, br s), 7.19-7.38 (10H, m).
[0126]
Reference Example 61
2-[(5-Amino-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-2-yl) methyl] -2H-isoindole-1,3-dione
A suspension of 2.0 g of 2-bromomethyl-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine and 2.2 g of potassium phthalimide in 20 mL of N, N-dimethylacetamide was placed in a nitrogen atmosphere. Under reflux for 3 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from ethyl acetate / diisopropyl ether to give 1.4 g of the title compound. Yield 56%.
Mp 147-150 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) 1.52 (3H, s), 1.98 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.93 (1H, d, J = 15. 8 Hz), 3.0-3.4 (2H, br), 3.26 (1 H, d, J = 15.8 Hz), 3.86 (1 H, d, J = 13.9 Hz), 3.95 ( 1H, d, J = 13.9 Hz), 7.6-7.9 (4H, m).
[0127]
Reference Example 62
2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-2-[(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) methyl] -5-benzofuranamine oxalate
1.4 g of 2-bromomethyl-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine, 1.3 g of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and 1.4 g of potassium carbonate , N-dimethylacetamide 10 mL suspension was heated to reflux for 15 hours under nitrogen atmosphere. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1), and 2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-2-[(1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline). -2-yl) methyl] -5-benzofuranamine was obtained. This was dissolved in ethanol and 1 equivalent of an oxalic acid-ethanol solution was added. The mixture was dissolved by heating and then concentrated under reduced pressure, and the precipitated crystals were collected to obtain 1.5 g of the title compound. Yield 68%.
Mp 153-156 ° C.
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ 1.41 (3H, s), 1.99 (6H, s), 2.02 (3H, s), 2.7-3.2 (6H, m), 2.84 (1H, d, J = 15.8 Hz), 3.11 (1H, d, J = 15.8 Hz), 3.89 (1H, d, J = 15.4 Hz), 4.00 (1H, d, J = 15.4 Hz) ), 6.95-7.2 (4H, m).
[0128]
Reference Example 63
2-[[4- (2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl) -1-piperidinyl] methyl] -2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl -5-benzofuranamine dihydrochloride
20 ml xylene of 1.4 g 2-bromomethyl-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine and 2.3 g 4- (2-keto-1-benzimidazolinyl) piperidine The suspension was stirred at 180 ° C. for 15 hours in a sealed tube under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was cooled and the solid was filtered and washed with diethyl ether. The filtrate was washed with water and extracted with 1N hydrochloric acid. The aqueous layer was neutralized with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and silica gel (eluted with ethyl acetate), and concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from ethanol to give 2-[[4- (2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl) -1-piperidinyl] methyl] -2,3-dihydro-2, 1.2 g of 4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine was obtained. Yield 55%. This was heated and dissolved in tetrahydrofuran, diluted with methanol, and an excessive amount of 10% hydrogen chloride-methanol solution was added. The resulting solution was concentrated under reduced pressure and crystallized from methanol / diethyl ether to give the title compound.
Mp 202-208 ° C.
¹H-NMR (DMSO-d₆) 1.5-2.3 (3H, m), 1.65 (3H, m), 2.07 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.25 (3H, s) , 2.8-3.2 (3H, m), 3.07 (1H, d, J = 16.4 Hz), 3.2-3.7 (4H, m), 3.8-4.0 ( 1H, m), 4.4-4.7 (1H, m), 6.9-7.1 (3H, m), 7.6-7.8 (1H, m), 9.5-10. 1 (2H, br), 10.7-11.0 (1H, m).
[0129]
Reference Example 64
2-[[4-[(9-Fluorenyl) oxy] -1-piperidinyl] methyl] -2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine oxalate
In the same manner as in Example 1 described later, 2-bromomethyl-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine and 4-[(9-fluorenyl) oxy] piperidine -[[4-[(9-Fluorenyl) oxy] -1-piperidinyl] methyl] -2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine was obtained. Yield 63%. A portion was converted to oxalate and recrystallized from ethanol to give the title compound.
Mp 121-123 ° C.
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ 1.36 (3H, s), 1.63 (2H, br s), 1.86-2.06 (2H, m), 1.96 (9H, s), 2.50-3.12 (8H, m), 3.72 (1H, brs), 5.62 (1H, s), 7.27-7.45 (4H, m), 7.59 (2H, d, J = 6. 8 Hz), 7.79 (2H, d, J = 7.4 Hz).
[0130]
Reference Example 65
4-[(9-Fluorenyl) oxy] piperidine
In the same manner as in Reference Example 23, the title compound was obtained from 9-fluoreneol and 4-piperidineol. Yield 38%.
Amorphous.
¹H-NMR (CDCl_Three) 1.45-1.68 (2H, m), 1.75-1.90 (2H, m), 2.50-2.62 (2H, m), 3.04-3.18 (2H) , M), 3.45-3.58 (1H, m), 5.62 (1H, s), 7.22-7.40 (4H, m), 7.56-7.67 (4H, m ).
[0131]
Reference Example 66
2-Bromo-3- (methoxymethoxy) -1,4,5-trimethylbenzene
2-bromo-3,5,6-trimethylphenol 10 g of N, N-dimethylformamide 50 mL in a suspension of 60% sodium hydride 2.1 g of N, N-dimethylformamide in a nitrogen stream under ice-cooling The solution was added dropwise and the mixture was stirred for 10 minutes. To this was added dropwise a solution of 3.9 mL of chloromethyl methyl ether in 5 mL of N, N-dimethylformamide and the mixture was further stirred for 30 minutes. Ice water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 97: 3) to obtain 12 g of the title compound. Yield 99%.
Oily.
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 2.20 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.34 (3H, s), 3.66 (3H, s), 5.04 (2H, s), 6.85 (1H, s).
[0132]
Reference Example 67
(R) -1-[[2- (methoxymethoxy) -3,4,6-trimethylphenyl] methyl] -1-methyloxirane
To a solution of 3.0 g of 2-bromo-3- (methoxymethoxy) -1,4,5-trimethylbenzene in 30 mL of tetrahydrofuran was added dropwise 7.0 mL of 1.6 Mn-butyllithium hexane solution at −78 ° C., and the mixture was mixed for 15 minutes. Stir. To this was added 2.8 g of (R) -methylglycidyl tosylate and 1.5 mL of boron trifluoride diethyl ether complex and the mixture was stirred for an additional 15 minutes. The reaction solution was returned to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1) to give 4-methylbenzenesulfonic acid (R) -2-hydroxy-3- [2- (methoxymethoxy) -3,4,6- Trimethylphenyl] -2-methylpropyl was obtained. This was dissolved in 20 mL of methanol, 1.6 g of potassium carbonate was added under ice cooling, and the mixture was stirred for 30 minutes. Ethyl acetate and water were added to the reaction solution, and the two layers were separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The extract and the previous organic layer were combined. This was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 9: 1) to obtain 0.73 g of the title compound. Yield 25% from 2-bromo-3- (methoxymethoxy) -1,4,5-trimethylbenzene.
Oily.
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 1.35 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.44 (1H, d, J = 5. 2 Hz), 2.50 (1H, d, J = 5.2 Hz), 3.00-3.15 (2H, m), 3.61 (3H, s), 4.88-4.95 (2H, m), 6.78 (1H, s).
[0133]
Reference Example 68
(S) -2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-2-benzofuranmethanol
(R) -1-[[2- (methoxymethoxy) -3,4,6-trimethylphenyl] methyl] -1-methyloxirane in 0.65 g of tetrahydrofuran was added to 1 mL of trifluoroacetic acid and water under ice cooling. 1 mL of the mixture was added dropwise and stirred for 30 minutes. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 8: 2) to give the title compound (0.41 g) as a solid. Yield 83%.
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 1.44 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.80 (1H, d, J = 15. 4 Hz), 3.13 (1H, d, J = 15.4 Hz), 3.55-3.73 (2H, m), 6.51 (1H, s). This compound was used in the next reaction without further purification.
[0134]
Reference Example 69
Methanesulfonic acid (S)-(2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-2-yl) methyl
To a solution of 0.40 g of (S) -2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-2-benzofuranmethanol and 0.41 mL of triethylamine in 5 mL of tetrahydrofuran was added 0.17 mL of methanesulfonyl chloride under ice-cooling. Add dropwise and stir the mixture for 10 minutes. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate / hexane to give 0.43 g of the title compound. Yield 78%.
[Α]_D  + 1.4 ° (c 0.41, ethanol).
Melting point 70-71 [deg.] C.
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 1.52 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.88 (1H, d, J = 15. 6 Hz), 3.02 (3 H, s), 3.13 (1 H, d, J = 15.6 Hz), 4.26 (2 H, s), 6.52 (1 H, s).
[0135]
Reference Example 70
(S) -1-[(2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-2-yl) methyl] -N- (diphenylmethyl) -4-piperidineamine methanesulfonic acid (S) 0.34 g of-(2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-2-yl) methyl, 0.73 g of N- (diphenylmethyl) -4-piperidinamine and 0.38 g of potassium carbonate. A 2 mL suspension of N, N-dimethylacetamide was stirred at 177 ° C. for 6 hours under an argon atmosphere. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with diisopropyl ether. The organic layer was washed with water and extracted with 1N hydrochloric acid. The aqueous layer was basified with 2N aqueous sodium hydroxide solution and extracted with diisopropyl ether. The extract was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 7: 3) to give 0.49 g of the title compound. Yield 79%.
[Α]_D  + 3.0 ° (c 0.20, ethanol).
Oily.
¹H-NMR (CDCl_Three) 1.25-1.52 (2H, m), 1.41 (3H, s), 1.80-1.96 (2H, m), 2.00-2.23 (2H, m), 2.03 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.31-2.56 (3H, m), 2.71-2.87 (2H, m), 2.95-3.08 (2H, m), 5.00 (1H, s), 6.46 (1H, s), 7.16-7.39 (10H, m).
[0136]
Reference Example 71
1-[(2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-2-yl) methyl] -N- (diphenylmethyl) -4-piperidinamine
1.0 g 2-bromomethyl-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran, 1.5 g N- (diphenylmethyl) -4-piperidineamine and 0.77 g potassium carbonate N, N- A 4 mL suspension of dimethylacetamide was stirred at 177 ° C. for 4 hours under an argon atmosphere. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 7: 3) to give 1.5 g of the title compound. Yield 97%.
Oily.
¹H-NMR (CDCl_Three) 1.25-1.50 (2H, m), 1.41 (3H, s), 1.78-1.96 (2H, m), 2.01-2.22 (2H, m), 2.03 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.31-2.57 (3H, m), 2.71-2.86 (2H, m), 2.96-3.07 (2H, m), 5.01 (1H, s), 6.46 (1H, s), 7.16-7.39 (10H, m).
[0137]
Reference Example 72
2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-2-[[1,2,3,6-tetrahydro-4- (3-indolyl) -1-pyridyl] methyl] -5-benzofuranamine
2-Bromomethyl-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine 0.85 g, 3- (1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl) -1H-indole A suspension of 1.1 g and 0.83 g of potassium carbonate in 6 mL of N, N-dimethylacetamide was heated to reflux under a nitrogen atmosphere for 7.5 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to basic silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1) and recrystallized from acetone / diisopropyl ether to obtain 0.99 g of the title compound. Yield 82%.
Melting point 169-173 [deg.] C.
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 1.49 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.50-2.65 (2H, m) , 2.66 (1H, d, J = 13.9 Hz), 2.75 (1H, d, J = 13.9 Hz), 2.75-3.06 (3H, m), 3.21 (1H, d, J = 15.4 Hz), 3.23-3.51 (2H, m), 6.15-6.24 (1H, m), 7.06-7.29 (3H, m), 7. 35-7.40 (1H, m), 7.86-7.94 (1H, m), 8.08 (1H, br s).
[0138]
Reference Example 73
1-Phenyl-1H-indole
A suspension of 8.2 g of indole, 12 g of potassium carbonate, and 2.7 g of copper (I) iodide in 70 mL of bromobenzene was heated to reflux for 3 hours under a nitrogen atmosphere. To this was added 11 g of copper (I) iodide, and the mixture was further heated to reflux for 6 hours. Insoluble matter was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 50: 1 to 20: 1) to give 8.4 g of the title compound. Yield 62%.
Oily.
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 6.68 (1H, dd, J = 3.2, 0.8 Hz), 7.11-7.27 (2H, m), 7.29-7.43 (2H, m), 7.44 -7.63 (5H, m), 7.65-7.72 (1H, m).
[0139]
Reference Example 74
1-phenyl-3- (1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl) -1H-indole
A solution of 8.2 g of 4-piperidone monohydrate hydrochloride in 15 mL of acetic acid and 30 mL of trifluoroacetic acid was heated to 110 ° C., and a solution of 3.1 g of 1-phenyl-1H-indole in 15 mL of acetic acid was added over 25 minutes under a nitrogen atmosphere And dripped. The mixture was stirred at 120 ° C. for 30 minutes, poured into ice after cooling. Concentrated aqueous ammonia was added thereto while cooling, and the mixture was neutralized and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to give 2.8 g of the title compound. This was used in the next reaction without further purification. Yield 63%.
Amorphous.
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 2.48-2.66 (2H, m), 3.21 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.53-3.94 (3H, m), 6.23-6.34 (1H, m), 7.00-7.70 (9H, m), 7.80-8.04 (1H, m).
[0140]
Reference Example 75
Bis [2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-2-[[1,2,3,6-tetrahydro-4- (1-phenyl-3-indolyl) -1-pyridyl] methyl ] -5-benzofuranamine] trioxalate
2,3-dihydro-2,4,6,7 using 1-phenyl-3- (1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl) -1H-indole in the same manner as in Reference Example 72 61% yield of tetramethyl-2-[[1,2,3,6-tetrahydro-4- (1-phenyl-3-indolyl) -1-pyridyl] methyl] -5-benzofuranamine. A portion of this was converted to oxalate to give the title compound.
Amorphous.
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ 1.48 (3H, s), 1.99 (6H, s), 2.05 (3H, s), 2.64-2.90 (2H, m), 2.89 (1H, d, J = 15.4 Hz), 3.05 to 3.48 (5H, m), 3.62 to 3.95 (2H, m), 6.27 (1 H, br s), 7.14 to 7.30. (2H, m), 7.37-7.67 (6H, m), 7.79 (1H, s), 7.93-8.02 (1H, m).
[0141]
Reference Example 76
2,3-dihydro-2-[[4- (3-indolyl) -1-piperidinyl] methyl] -2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine hydrochloride
2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-2-[[1,2,3,6-tetrahydro-4- (3-indolyl) -1-pyridyl] methyl] -5-benzofuranamine A mixture of 0.40 g and 80 mg of platinum oxide in 2 mL of tetrahydrofuran and 4 mL of methanol was stirred at 60 ° C. for 2 hours under a hydrogen atmosphere. After cooling, the catalyst was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in methanol, and an excess amount of 10% hydrogen chloride-methanol solution was added. A part of the solvent was concentrated under reduced pressure, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 0.20 g of the title compound. Yield 44%.
Melting point 236-242 [deg.] C.
¹H-NMR (DMSO-d₆) 1.54 (3H, br s), 1.86-2.40 (5H, m), 1.99 (3H, s), 2.01 (6H, s), 2.70-3.90 (7H, m), 2.94 (1H, d, J = 16.0 Hz), 4.50-5.50 (2H, br), 6.92-7.19 (3H, m), 7.35. (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.50-7.76 (1H, m), 9.40-10.20 (1H, br), 10.89 (1H, brs).
[0142]
Reference Example 77
2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-2-[[4- (1-phenyl-3-indolyl) -1-piperidinyl] methyl] -5-benzofuranamine oxalate
2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-2-[[1,2,3,6-tetrahydro-4- (1-phenyl-3-indolyl) -1-pyridyl] methyl]- A mixture of 0.36 g of 5-benzofuranamine and 72 mg of platinum oxide in 2 mL of tetrahydrofuran and 4 mL of methanol was stirred at 60 ° C. for 3.5 hours in a hydrogen atmosphere. After cooling, the catalyst was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to basic silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 5: 1) to give 2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-2-[[4- (1-phenyl-3 -Indolyl) -1-piperidinyl] methyl] -5-benzofuranamine was obtained. This was dissolved in methanol, one equivalent of a methanol solution of oxalic acid was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure. Ethanol and diethyl ether were added to the residue, and the precipitated powder was collected by filtration to obtain 0.10 g of the title compound. Yield 24%.
Amorphous.
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ 1.49 (3H, s), 1.84-2.36 (5H, m), 1.97 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.01 (3H, s) , 2.90-3.70 (6H, m), 2.91 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.12 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.08-7. 26 (2H, m), 7.32-7.69 (6H, m), 7.48 (1 H, s), 7.76 (1 H, d, J = 7.8 Hz).
[0143]
Reference Example 78
N- [2,3-dihydro-2- (iodomethyl) -2,4,6-trimethylbenzofuran-5-yl] formamide
Benzyltrimethylammonium dichloroiodate in a suspension of 16 g of N- [4-hydroxy-2,6-dimethyl-3- (2-methyl-2-propenyl) phenyl] formamide and 9.3 g of calcium carbonate in 60 mL of tetrahydrofuran and 60 mL of methanol 27 g was added little by little and stirred at room temperature for 10 minutes. Insoluble matter was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate and water, the organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with 10% aqueous sodium hydrogen sulfite solution, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from ethyl acetate / diisopropyl ether to give 23 g of the title compound. Yield 93%.
Mp 135-138 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three ) 1.66, 1.67 (3H, s), 2.13, 2.17 (3H, s), 2.21, 2.24 (3H, s), 2.97 (1H, d, J = 15.7 Hz), 3.24 (1H, d, J = 15.7 Hz), 3.43, 3.44 (2H, s), 6.53, 6.54 (1H, s), 6.58- 6.87 (1H, m), 8.00 (0.45H, d, J = 12.2 Hz), 8.41 (0.55H, J = 1.4 Hz).
[0144]
Reference Example 79
N- [2,3-dihydro-2- (iodomethyl) -7-isopropyl-2,4,6-trimethylbenzofuran-5-yl] formamide
Concentrated sulfuric acid (20 mL) was added dropwise to a mixture of N- [2,3-dihydro-2- (iodomethyl) -2,4,6-trimethylbenzofuran-5-yl] formamide (6.9 g) and 2-propanol (10 mL) on a water bath. And stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction mixture was poured into ice and extracted twice with a mixed solvent of tetrahydrofuran / diisopropyl ether (1: 2). The combined organic layers were washed with saturated sodium bicarbonate and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1) to obtain 7.3 g of the title compound. Yield 94%.
Amorphous.
¹H-NMR (CDCl_Three ) 1.27, 1.28 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.30, 1.32 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.64, 1.67 (3H, s) ), 2.09, 2.13 (3H, s), 2.19, 2.23 (3H, s), 2.93 (1H, d, J = 15.8 Hz), 3.04-3.27. (2H, m), 3.44, 3.45 (2H, s), 6.72 (0.5 H, br s), 6.81 (0.5 H, br d, J = 12.2 Hz), 7 97 (0.5 H, d, J = 12.2 Hz), 8.41 (0.5 H, d, J = 1.6 Hz).
[0145]
Reference Example 80
2,3-dihydro-2- (iodomethyl) -7-isopropyl-2,4,6-trimethyl-5-benzofuranamine
Concentrated hydrochloric acid (10 mL) was added to a methanol (40 mL) solution of 7.3 g of N- [2,3-dihydro-2- (iodomethyl) -7-isopropyl-2,4,6-trimethylbenzofuran-5-yl] formamide in a nitrogen atmosphere. Heated to reflux for 1.5 hours. The reaction mixture was neutralized by adding 20 g of a sodium hydrogen carbonate suspension in water / ethyl acetate, the organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with water and a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, treated with activated carbon, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from hexane to give 5.7 g of the title compound. Yield 84%.
Mp 84-86 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three ) Δ 1.29 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.31 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.62 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2 .13 (3H, s), 2.92 (1H, d, J = 15.8 Hz), 3.11-3.27 (2H, m), 3.42 (2H, s).
[0146]
Reference Example 81
2,3-dihydro-7-isopropyl-2,4,6-trimethyl-2-[(4-phenyl-1-piperidinyl) methyl] -5-benzofuranamine
2,3-dihydro-2- (iodomethyl) -7-isopropyl-2,4,6-trimethyl-5-benzofuranamine 1.1 g, 4-phenylpiperidine 0.87 g and potassium carbonate 0.83 g N, N- A 6 mL suspension of dimethylacetamide was heated to reflux for 4.5 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to basic silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 30: 1 followed by 10: 1) and recrystallized from ethyl acetate / hexane to obtain 0.55 g of the title compound. Yield 47%.
Mp 128-131 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three ) Δ 1.27 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.28 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.39 (3H, s), 1.66-1.87 (4H, m), 2.07 (3H, s), 2.10-2.55 (3H, m), 2.13 (3H, s), 2.60 (2H, s), 2.72 (1H, d) , J = 15.0 Hz), 3.00-3.28 (4H, m), 7.12-7.37 (5H, m).
[0147]
Reference Example 82
N- [2,3-dihydro-2- (iodomethyl) -2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-5-yl] formamide
Benzyltrimethylammonium dichloroiodate in a suspension of 187 g of N- [4-hydroxy-2,3,6-trimethyl-5- (2-methyl-2-propenyl) phenyl] formamide and 104 g of calcium carbonate in 600 mL of tetrahydrofuran and 600 mL of methanol 307 g was added little by little and stirred at room temperature for 10 minutes. Insoluble matter was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 800 mL of ethyl acetate and 400 mL of water, the organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with 400 mL of ethyl acetate. The combined organic layers were washed with 400 g of 10% aqueous sodium hydrogen sulfite solution, 300 mL of water, 300 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and 300 mL of saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, treated with activated carbon, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate / diisopropyl ether to obtain 271 g of the title compound. Yield 94%.
Mp 145-147 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three ) Δ 1.66, 1.67 (3H, s), 2.05-2.20 (9H, m), 2.98 (1H, d, J = 15.9 Hz), 3.24 (1H, d, J = 15.9 Hz), 3.42, 3.43 (2H, s), 6.63-8.82 (1 H, m), 7.96 (0.45 H, d, J = 12.0 Hz), 8.41 (0.55H, d, J = 1.2 Hz).
[0148]
Reference Example 83
2,3-dihydro-2- (iodomethyl) -2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine
Concentrated hydrochloric acid (10 mL) was added to a methanol (40 mL) suspension of 6.5 g of N- [2,3-dihydro-2- (iodomethyl) -2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-5-yl] formamide in a nitrogen atmosphere. Under reflux for 1.5 hours. The reaction mixture was neutralized by adding 12 g of sodium bicarbonate to a water / ethyl acetate suspension, the organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from diisopropyl ether / hexane and recrystallized from ethyl acetate / hexane to give 5.5 g of the title compound. Yield 91%.
Mp 105-107 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three ) 1.64 (3H, s), 2.07 (6H, s), 2.12 (3H, s), 2.98 (1H, d, J = 15.6 Hz), 3.25 (1H, d) , J = 15.6 Hz), 3.41 (2H, s).
[0149]
Example 1
2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-2-[[4- (2-phenylethyl) -1-piperidinyl] methyl] -5-benzofuranamine
A mixture of 1.5 g 2-bromomethyl-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine, 2.0 g 4- (2-phenylethyl) piperidine and 5.3 g triethylamine, The mixture was stirred at 180 ° C. for 15 hours in a sealed tube under an argon atmosphere. The reaction mixture was cooled, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1) and then recrystallized from diisopropyl ether to obtain 0.88 g of the title compound. Yield 42%.
Mp 91-92 ° C.
¹ H-NMR (CDCl_Three ) Δ 1.17-1.35 (3H, m), 1.42 (3H, s), 1.48-1.70 (4H, m), 1.99-2.17 (2H, m), 2.07 (6H, s), 2.10 (3H, s), 2.45 (1H, d, J = 13.8 Hz), 2.53 (1H, d, J = 13.8 Hz), 2. 55-2.65 (2H, m), 2.79 (1H, d, J = 15.2 Hz), 2.82-2.92 (1H, m), 3.06-3.14 (1H, m ), 3.10 (1H, d, J = 15.2 Hz), 7.13-7.20 (3H, m), 7.22-7.31 (2H, m).
[0150]
Example 2
2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-2-[[4- (3-phenylpropyl) -1-piperidinyl] methyl] -5-benzofuranamine
In the same manner as in Example 1, the title compound was obtained from 2-bromomethyl-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine and 4- (3-phenylpropyl) piperidine. . Yield 42%.
Melting point 79-80 ° C. (recrystallization from diisopropyl ether / hexane).
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 1.15-1.30 (5H, m), 1.41 (3H, s), 1.52-1.67 (4H, m), 1.98-2.17 (2H, m), 2.06 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.44 (1H, d, J = 13.6 Hz), 2.53 (1H, d, J = 13.6 Hz), 2.57 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.78 (1H, d, J = 15.0 Hz), 2.81-2.88 (1H, m), 3.00-3.10 (1H, m), 3.09 (1H, d, J = 15.0 Hz), 7.13-7.21 (3H, m), 7.22-7, 30 (2H , M).
[0151]
Example 3
2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-2-[[4- (4-phenylbutyl) -1-piperidinyl] methyl] -5-benzofuranamine
In the same manner as in Example 1, the title compound was obtained from 2-bromomethyl-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine and 4- (4-phenylbutyl) piperidine. . Yield 62%.
Melting point 70-71 ° C. (recrystallization from pentane).
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 1.10-1.39 (7H, m), 1.41 (3H, s), 1.51-1.65 (4H, m), 1.98-2.18 (2H, m), 2.06 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.44 (1H, d, J = 13.8 Hz), 2.52 (1H, d, J = 13.8 Hz), 2.59 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.79 (1H, d, J = 15.2 Hz), 2.83-2.88 (1H, m), 3.00-3.10 (1H, m), 3.10 (1H, d, J = 15.2 Hz), 7.12-7.20 (3H, m), 7.23-7.30 (2H , M).
[0152]
Example 4
2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-2-[[4-[(3,4-methylenedioxyphenyl) methyl] -1-piperazinyl] methyl] -5-benzofuranamine trihydrochloride salt
1.5 g 2-bromomethyl-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine, 2.5 g 1-[(3,4-methylenedioxyphenyl) methyl] piperazine and triethylamine 1.6 g of the mixture was stirred at 180 ° C. for 15 hours in a sealed tube under an argon atmosphere. The reaction mixture was cooled, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate to ethyl acetate: methanol = 95: 5) and then made into hydrochloride with 4N hydrogen chloride ethanol solution. This was recrystallized from ethanol to obtain 1.2 g of the title compound. Yield 41%.
Melting point 216-218 [deg.] C.
¹H-NMR (DMSO-d₆) 1.51 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.96 (1H, d, J = 16. 8 Hz), 3.25 (1 H, d, J = 16.8 Hz), 3.40 (10 H, br s), 4.25 (2 H, s), 6.06 (2 H, s), 6.97 ( 1H, d, J = 8.0 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.29 (1H, s), 9.85 (2H, br s).
[0153]
Example 5
2-[(4-Benzyl-1-piperidinyl) methyl] -2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine
A mixture of 0.85 g of 2-bromomethyl-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine, 1.1 g of 4-benzylpiperidine and 1.3 mL of triethylamine was sealed under a nitrogen atmosphere. Stir in a tube at 180 ° C. for 15 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane: ethanol = 10: 1) and crystallized from hexane to obtain 0.86 g of the title compound. Yield 78%.
Melting point 71-73 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 1.1-1.7 (5H, m), 1.41 (3H, s), 1.9-2.2 (2H, m), 2.06 (9H, s), 2.3 2.6 (4H, m), 2.7-2.9 (1H, m), 2.79 (1H, d, J = 15.4 Hz), 3.0-3.2 (1H, m), 3.10 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.1-7.3 (5H, m).
[0154]
Example 6
2-[(4-Benzyl-1-piperazinyl) methyl] -2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine trihydrochloride
In the same manner as in Example 5, 2-[(4-benzyl-1-piperazinyl) methyl] -2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-5 using 1-benzylpiperazine Benzofuranamine was obtained. This was dissolved in methanol, an excess amount of 10% hydrogen chloride-methanol solution was added and mixed, and the precipitated crystals were collected by filtration to give the title compound. Yield 78%.
Mp 210-215 ° C.
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ 1.50 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.97 (1H, d, J = 16. 1 Hz), 3.0-4.2 (10 H, m), 3.25 (1 H, d, J = 16.1 Hz), 4.35 (2 H, s), 7.4-7.5 (3 H, m), 7.55-7.7 (2H, m), 9.6-10.2 (2H, br).
[0155]
Example 7
2-[(4-Benzyloxy-1-piperidinyl) methyl] -2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine
2.0 g of 4-benzyloxypiperidine hydrochloride was suspended in ethyl acetate, neutralized with 1N aqueous sodium hydroxide solution, the organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. To a 0.5 mL solution of 4-benzyloxypiperidine obtained in toluene was added 1.1 g of 2-bromomethyl-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine and 2.8 mL of triethylamine. The mixture was stirred at 180 ° C. for 15 hours in a sealed tube under a nitrogen atmosphere. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1) and crystallized from ethyl acetate / hexane to give 1.1 g of the title compound. Yield 67%.
Mp 85-86 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 1.42 (3H, s), 1.5-2.1 (4H, m), 2.07 (6H, s), 2.09 (3H, s), 2.1-2.45 ( 2H, m), 2.47 (1H, d, J = 13.8 Hz), 2.56 (1H, d, J = 13.8 Hz), 2.7-3.1 (2H, m), 2. 80 (1H, d, J = 15.4 Hz), 3.10 (1 H, d, J = 15.4 Hz), 3.3-3.45 (1 H, m), 4.53 (2H, s), 7.2-7.4 (5H, m).
[0156]
Example 8
2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-2-[[4-[(3-phenyl-2-propenyl) oxy] -1-piperidinyl] methyl] -5-benzofuranamine
In the same manner as in Example 7, the title compound was obtained using 4-[(3-phenyl-2-propenyl) oxy] piperidine hydrochloride. Yield 71%.
Melting point 77-79 ° C. (crystallization from diethyl ether / hexane).
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 1.4-2.0 (4H, m), 1.42 (3H, s), 2.07 (6H, s), 2.10 (3H, s), 2.1-2.4 ( 2H, m), 2.48 (1H, d, J = 13.8 Hz), 2.56 (1H, d, J = 13.8 Hz), 2.7-3.1 (2H, m), 2. 80 (1H, d, J = 15.4 Hz), 3.10 (1 H, d, J = 15.4 Hz), 3.25-3.45 (1 H, m), 4.16 (2H, dd, J = 5.9, 1.1 Hz), 6.29 (1H, dt, J = 15.8, 5.9 Hz), 6.60 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.15-7. 45 (5H, m).
[0157]
Example 9
2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-2-[[4-[(3-phenylpropyl) oxy] -1-piperidinyl] methyl] -5-benzofuranamine
1.2 g of 2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-2-[[4-[(3-phenyl-2-propenyl) oxy] -1-piperidinyl] methyl] -5-benzofuranamine A suspension of 0.23 g of 5% palladium carbon (containing 50% water) in 10 mL of tetrahydrofuran was stirred at room temperature for 1 hour in a hydrogen atmosphere. The catalyst was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from hexane to give 0.36 g of the title compound. Yield 31%.
Melting point 53-54 ° C. (crystallization from hexane).
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 1.4-1.7 (2H, m), 1.42 (3H, s), 1.7-2.0 (4H, m), 2.07 (6H, s), 2.10 ( 3H, s), 2.1-2.4 (2H, m), 2.47 (1H, d, J = 14.0 Hz), 2.56 (1H, d, J = 14.0 Hz), 2. 69 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.7-3.1 (2H, m), 2.80 (1H, d, J = 15.4 Hz), 3.10 (1H, d, J = 15.4 Hz), 3.1-3.3 (1 H, m), 3.42 (2 H, t, J = 6.4 Hz), 7.1-7.35 (5 H, m).
[0158]
Example 10
2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-2-[[4- (4-phenylbutyryl) -1-piperazinyl] methyl] -5-benzofuranamine
0.12 g of 4-phenylbutyric acid was added to an N, N-dimethylformamide solution (5 mL) of 0.22 g of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride and 0.13 g of 1-hydroxybenzotriazole. Was added at 0 ° C., stirred for 5 minutes, and further stirred at room temperature for 2 hours. This was added to a solution of 0.20 g of 2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-2-[(1-piperazinyl) methyl] -5-benzofuranamine in N, N-dimethylformamide (2 mL). Added at 0 ° C. and stirred for another 30 minutes. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 1: 2) to obtain 0.22 g of the title compound. Yield 74%.
Oily.
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 1.42 (3H, s), 1.97 (2H, m), 2.05 (3H, s), 2.07 (6H, s), 2.30 (2H, t, J = 8. 0 Hz), 2.4-2.8 (10 H, m), 2.80 (1 H, d, J = 15.1 Hz), 3.10 (1 H, d, J = 15.1 Hz), 3.32 ( 2H, t, J = 4.8 Hz), 3.57 (2H, t, J = 5.0 Hz), 7.1-7.3 (5H, m).
[0159]
Example 11
2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-2-[[4- (4-phenylbutyl) -1-piperazinyl] methyl] -5-benzofuranamine trihydrochloride 2,3-dihydro- 2,4,6,7-tetramethyl-2-[[4- (4-phenylbutyryl) -1-piperazinyl] methyl] -5-benzofuranamine 0.47 g, lithium aluminum hydride 83 mg, and tetrahydrofuran 7 mL The mixture was heated to reflux for 1 hour under an argon atmosphere. After cooling, the reaction mixture was poured into crushed ice and extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate) and recrystallized from hexane / diisopropyl ether to obtain 0.35 g of the free base of the title compound. Yield 76%. The free base was further made into hydrochloride with a 4.8N hydrogen chloride ethanol solution and recrystallized from methanol / diisopropyl ether to obtain 0.12 g of the title compound. Yield 21%.
Melting point 190-193 ° C.
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ 1.49 (3H, s), 1.5-1.8 (4H, m), 2.05 (3H, s), 2.22 (6H, s), 2.59 (2H, m) 2.8-3.7 (14H, m), 7.1-7.3 (5H, m), 9.7-9.9 (2H, br s).
[0160]
Example 12
2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-2-[[4- (3-phenylpropionyl) -1-piperazinyl] methyl] -5-benzofuranamine
In the same manner as in Example 10, the title compound was obtained from 2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-2-[(1-piperazinyl) methyl] -5-benzofuranamine and 3-phenylpropionic acid. Got. Yield 73%.
Oily.
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 1.41 (3H, s), 2.07 (9H, s), 2.4-3.1 (12H, m), 3.33 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3. 58 (2H, t, J = 5.1 Hz), 7.1-7.3 (5H, m).
[0161]
Example 13
2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-2-[[4- (3-phenylpropyl) -1-piperazinyl] methyl] -5-benzofuranamine trihydrochloride
In a manner similar to Example 11, 2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-2-[[4- (3-phenylpropionyl) -1-piperazinyl] methyl] -5-benzofuranamine The title compound was obtained. Yield 19%.
Melting point 200-202 ° C. (recrystallization from methanol / diethyl ether).
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ 1.49 (3H, s), 2.03 (5H, m), 2.22 (6H, s), 2.64 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.8-3. 7 (14H, m), 7.1-7.4 (5H, m), 9.7-9.9 (2H, br s).
[0162]
Example 14
2-[[4- (2,2-Diphenylethyl) -1-piperazinyl] methyl] -2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine
In the same manner as in Example 11, 2-[[4- (2,2-diphenylacetyl) -1-piperazinyl] methyl] -2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-5- The title compound was obtained from benzofuranamine. Yield 79%.
Melting point 130-132 ° C. (recrystallization from ethyl acetate / diisopropyl ether).
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 1.39 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.07 (6H, s), 2.10-2.70 (10H, m), 2.78 (1H, d, J = 15.4 Hz), 2.96 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.10 (1H, d, J = 15.4 Hz), 4.20 (1H, t, J = 7.4 Hz) ), 7.00-7.40 (10H, m).
[0163]
Example 15
2-[[4- (3,3-Diphenylpropionyl) -1-piperazinyl] methyl] -2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine
By a method similar to Example 10, from 2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-2-[(1-piperazinyl) methyl] -5-benzofuranamine and 3,3-diphenylpropionic acid The title compound was obtained. Yield 72%.
Melting point 77-78 ° C. (recrystallization from ethyl acetate / diisopropyl ether).
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 1.40 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.09 (6H, s), 2.00-2.60 (6H, m), 2.81 (1H, d, J = 15.0 Hz), 3.03 (2 H, d, J = 7.4 Hz), 3.06 (1 H, d, J = 15.0 Hz), 3.31 (2 H, t, J = 4.6 Hz) ), 3.52 (2H, t, J = 4.6 Hz), 4.66 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.10-7.40 (10H, m).
[0164]
Example 16
2-[[4- (3,3-Diphenylpropyl) -1-piperazinyl] methyl] -2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine trihydrochloride
In the same manner as in Example 11, 2-[[4- (3,3-diphenylpropionyl) -1-piperazinyl] methyl] -2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-5- The free base of the title compound was obtained from benzofuranamine. Yield 78%.
Oily.
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 1.41 (3H, s), 2.07 (6H, s), 2.09 (3H, s), 2.30-2.80 (14H, m), 2.79 (1H, d, J = 15.4 Hz), 3.11 (1H, d, J = 15.4 Hz), 3.97 (1H, m), 7.10-7.40 (10H, m).
The free base was further made into hydrochloride with a 4.8N hydrogen chloride ethanol solution and recrystallized from methanol / diisopropyl ether to obtain the title compound.
Mp 200-203 ° C.
[0165]
Example 17
2-[[4- (Diphenylmethoxy) -1-piperidinyl] methyl] -2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine oxalate
In the same manner as in Reference Example 3, using 4- (diphenylmethoxy) piperidine, 2-[(4-diphenylmethoxy-1-piperidinyl) methyl] -2,3-dihydro-2,4,6,7-tetra Methyl-5-benzofuranamine was obtained. This was dissolved in ethanol and 1 equivalent of an oxalic acid / ethanol solution was added. The mixture was dissolved by heating, cooled, and crystallized by adding diethyl ether to give the title compound. Yield 26%.
Melting point 173-175 [deg.] C.
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ 1.41 (3H, s), 1.6-2.1 (4H, m), 1.96 (9H, s), 2.7-3.4 (8H, m), 3.4 3.6 (1H, m), 5.64 (1H, s), 7.15-7.3 (10H, m).
[0166]
Example 18
2-[[4- (2,2-Diphenylacetyl) -1-piperazinyl] methyl] -2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine Similar method to Example 10 Gave the title compound from 2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-2-[(1-piperazinyl) methyl] -5-benzofuranamine and 2,2-diphenylacetic acid. Yield 67%.
Melting point 113-115 ° C. (recrystallization from ethyl acetate / diisopropyl ether).
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 1.38 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.06 (6H, s), 2.10-2.70 (6H, m), 2.79 (1H, d, J = 15.4 Hz), 3.08 (1H, d, J = 15.4 Hz), 3.00-3.80 (2H, brs), 3.39 (2H, t, J = 4.8 Hz) 3.65 (2H, t, J = 4.8 Hz), 5.19 (1H, s), 7.10-7.40 (10H, m).
[0167]
Example 19
2-[[4- [2- (Diphenylmethoxy) ethyl] -1-piperazinyl] methyl] -2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine trihydrochloride
In the same manner as in Example 4, the title compound was obtained from 2-bromomethyl-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine and 1- [2- (diphenylmethoxy) ethyl] piperazine. Got. Yield 33%.
Melting point 173-176 ° C. (recrystallization from ethanol / diethyl ether).
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ 1.54 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.24 (6H, s), 2.95-3.78 (16H, m), 5.57 (1H, s) , 7.25-7.44 (10H, m).
[0168]
Example 20
2-[[4- [3- (Diphenylmethoxy) propyl] -1-piperazinyl] methyl] -2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine trihydrochloride
In the same manner as in Example 4, the title compound was obtained from 2-bromomethyl-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine and 1- [3- (diphenylmethoxy) propyl] piperazine. Got. Yield 54%.
Melting point 193-196 ° C. (recrystallization from ethanol).
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ 1.54 (3H, s), 2.05 (5H, br s), 2.24 (6H, s), 2.95-3.63 (16H, m), 5.48 (1H, s) ), 7.34-7.36 (10H, m).
[0169]
Example 21
2-[[4- [4- (Diphenylmethoxy) butyl] -1-piperazinyl] methyl] -2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine trihydrochloride
In the same manner as in Example 4, the title compound was obtained from 2-bromomethyl-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine and 1- [4- (diphenylmethoxy) butyl] piperazine. Got. Yield 43%.
Melting point 203-205 ° C. (recrystallization from ethanol).
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ 1.54 (3H, s), 1.62 (2H, br s), 1.80 (2H, br s), 2.05 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2 .24 (3H, s), 2.94-3.58 (16H, m), 5.44 (1H, s), 7.20-7.38 (10H, m).
[0170]
Example 22
2-[[4- [5- (Diphenylmethoxy) pentyl] -1-piperazinyl] methyl] -2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine trihydrochloride
In the same manner as in Example 4, the title compound was obtained from 2-bromomethyl-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine and 1- [5- (diphenylmethoxy) pentyl] piperazine. Got. Yield 45%.
Melting point 186-189 ° C. (decomposition, recrystallization from ethanol).
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ 1.31-1.70 (6H, m), 1.53 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.24 (6H, s), 2.94-3.58 ( 16H, m), 5.42 (1H, s), 7.20-7.39 (10H, m).
[0171]
Example 23
2-[[4- [6- (Diphenylmethoxy) hexyl] -1-piperazinyl] methyl] -2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine trihydrochloride
The title compound from 2-bromomethyl-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine and 1- [6- (diphenylmethoxy) hexyl] piperazine by a method similar to that in Example 4. Got. Yield 60%.
Melting point 183-186 ° C. (decomposition, recrystallization from ethanol).
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ 1.35-1.71 (8H, m), 1.53 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.23 (6H, s), 2.96-3.60 ( 16H, m), 5.41 (1H, s), 7.20-7.39 (10H, m).
[0172]
Example 24
2-[[4-[(Diphenylmethoxy) methyl] -1-piperidinyl] methyl] -2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine oxalate
A mixture of 1.5 g of 2-bromomethyl-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine, 3.0 g of 4-[(diphenylmethoxy) methyl] piperidine and 7.4 mL of triethylamine The mixture was stirred in a sealed tube at 180 ° C. for 15 hours under an argon atmosphere. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1) to give 2-[[4-[(diphenylmethoxy) methyl] -1-piperidinyl] methyl] -2,3-dihydro-2, 2.4 g of 4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine was obtained. Yield 95%. 0.45 g of oxalic acid was added thereto, and then recrystallized from ethanol to obtain 1.8 g of the title compound. Yield 58%.
Melting point 125-127 [deg.] C.
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ 1.36-1.79 (5H, m), 1.39 (3H, s), 1.96 (9H, s), 2.60-3.34 (10H, m), 5.40 ( 1H, s), 7.21-7.34 (10H, m).
[0173]
Example 25
2-[[4- [2- (Diphenylmethoxy) ethyl] -1-piperidinyl] methyl] -2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine oxalate
The title compound from 2-bromomethyl-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine and 4- [2- (diphenylmethoxy) ethyl] piperidine by a method similar to that in Example 24 Got. Yield 32%.
Melting point 107-110 ° C. (recrystallization from ethanol).
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ 1.36-1.72 (7H, m), 1.43 (3H, s), 1.96 (9H, s), 2.70-2.88 (3H, m), 3.00- 3.25 (4H, m), 3.38-3.45 (3H, m), 5.40 (1H, s), 7.20-7.39 (10H, m).
[0174]
Example 26
2-[[4- [3- (Diphenylmethoxy) propyl] -1-piperidinyl] methyl] -2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine oxalate
The title compound from 2-bromomethyl-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine and 4- [3- (diphenylmethoxy) propyl] piperidine by a method similar to that in Example 24 Got. Yield 40%.
Melting point 109-111 ° C. (recrystallization from ethanol).
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ 1.22-1.80 (9H, m), 1.40 (3H, s), 1.98 (9H, s), 2.65-3.40 (10H, m), 5.40 ( 1H, s), 7.20-7.38 (10H, m).
[0175]
Example 27
2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-2-[[4- (2-phenylethyl) -1-piperazinyl] methyl] -5-benzofuranamine
In the same manner as in Example 1, the title compound was obtained from 2-bromomethyl-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine and 1- (2-phenylethyl) piperazine. . Yield 50%.
Melting point 99-100 ° C. (recrystallization from diisopropyl ether / pentane).
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 1.33 (3H, s), 1.98 (6H, s), 2.00 (3H, s), 2.38-2.75 (15H, m), 3.04 (1H, d, J = 15.0 Hz), 7.08-7.19 (5H, m).
[0176]
Example 28
2-[[4- [Bis (4-fluorophenyl) methoxy] -1-piperidinyl] methyl] -2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine oxalate
3.8 g of 4- [bis (4-fluorophenyl) methoxy] -piperidine obtained in Reference Example 27, 2-bromomethyl-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine A suspension of 1.4 g and 1.4 g of potassium carbonate in 10 mL of N, N-dimethylacetamide was heated to reflux for 15 hours under a nitrogen atmosphere. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1 followed by 1: 1) to give 2-[[4- [bis (4-fluorophenyl) methoxy] -1-piperidinyl] methyl] -2, 3-Dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine was obtained. This was dissolved in ethanol, and 1 equivalent of an oxalic acid-ethanol solution was added. The mixture was dissolved by heating, concentrated under reduced pressure, and recrystallized from methanol to obtain 1.5 g of the title compound. Yield 52%.
Melting point 181-185 ° C.
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ 1.40 (3H, s), 1.6-2.1 (4H, m), 1.96 (9H, s), 2.6-3.3 (8H, m), 3.3 3.6 (1H, m), 5.68 (1H, s), 7.15 (4H, t, J = 9.0 Hz), 7.39 (4H, dd, J = 8.6, 5.6 Hz) ).
[0177]
Example 29
2,3-dihydro-2-[[4- (4-methoxybenzyl) -1-piperazinyl] methyl] -2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine trihydrochloride
In the same manner as in Example 11, 2,3-dihydro-2-[[4- (4-methoxybenzoyl) -1-piperazinyl] methyl] -2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine Gave the title compound. Yield 85%.
Melting point 197-202 ° C. (recrystallization from water / ethanol).
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ 1.48 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.23 (6H, s), 2.70-4.40 (17H, m), 6.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.8 Hz), 9.80 (2H, brs).
[0178]
Example 30
2,3-dihydro-2-[[4- (3-methoxybenzyl) -1-piperazinyl] methyl] -2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine trihydrochloride
In the same manner as in Example 11, 2,3-dihydro-2-[[4- (3-methoxybenzoyl) -1-piperazinyl] methyl] -2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine Gave the title compound. Yield 74%.
Melting point 196-199 ° C. (recrystallization from water / ethanol).
¹H-NMR (DMSO-d₆) 1.54 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.24 (6H, s), 2.97 (1H, d, J = 16.2 Hz), 3.20-4. 50 (16H, m), 7.01 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.30-7.46 (2H, m), 9.90 (2H, br s).
[0179]
Example 31
2,3-dihydro-2-[[4- (2-methoxybenzyl) -1-piperazinyl] methyl] -2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine trihydrochloride
In the same manner as in Example 11, 2,3-dihydro-2-[[4- (2-methoxybenzoyl) -1-piperazinyl] methyl] -2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine Gave the title compound. Yield 67%.
Melting point 202-204 ° C. (recrystallization from methanol / ethanol).
¹H-NMR (DMSO-d₆) 1.54 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.24 (6H, s), 2.70-3.80 (10H, m), 3.86 (3H, s) 4.10-4.70 (4H, m), 7.00-7.20 (2H, m), 7.40-7.70 (2H, m), 9.83 (2H, br s).
[0180]
Example 32
2-[[4- (3,4-Dimethoxybenzyl) -1-piperazinyl] methyl] -2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine trihydrochloride
In the same manner as in Example 11, 2,3-dihydro-2-[[4- (3,4-dimethoxybenzoyl) -1-piperazinyl] methyl] -2,4,6,7-tetramethyl-5- The title compound was obtained from benzofuranamine. Yield 77%.
Melting point 176-179 ° C. (recrystallization from water / ethanol).
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ 1.49 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.22 (6H, s), 2.70-4.40 (20H, m), 6.98 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.39 (1H, s), 9.80 (2H, br s).
[0181]
Example 33
2-[[4- (4-Chlorobenzyl) -1-piperazinyl] methyl] -2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine trihydrochloride
In a manner similar to Example 11, 2-[[4- (4-chlorobenzoyl) -1-piperazinyl] methyl] -2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine Gave the title compound. Yield 91%.
Melting point 198-200 ° C. (recrystallized from water / ethanol).
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ 1.43 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.70-4.40 (14H, m) 7.54 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.63 (2H, d, J = 7.6 Hz), 9.75 (2H, br s).
[0182]
Example 34
2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-2-[[4- (4-methylbenzyl) -1-piperazinyl] methyl] -5-benzofuranamine trihydrochloride
In a manner similar to Example 11, 2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-2-[[4- (4-methylbenzoyl) -1-piperazinyl] methyl] -5-benzofuranamine Gave the title compound. Yield 36%.
Melting point 183-186 ° C. (recrystallization from water / ethanol).
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ 1.50 (3H, s), 2.00 (3H, s), 2.20 (6H, s), 2.34 (3H, s), 2.80-4.20 (12H, m) 4.28 (2H, s), 7.25 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.49 (2H, d, J = 7.6 Hz), 9.78 (2H, br s).
[0183]
Example 35
2-[[4- (4,4-Diphenylbutyryl) -1-piperazinyl] methyl] -2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine
In the same manner as in Example 10, 2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-2-[(1-piperazinyl) methyl] -5-benzofuranamine and 4,4-diphenylbutyric acid were used. To give the title compound. Yield 29%.
Melting point 135-138 ° C. (recrystallization from ethyl acetate / diisopropyl ether).
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 1.41 (3H, s), 2.07 (9H, s), 2.10-2.70 (10H, m), 2.80 (1H, d, J = 14.7 Hz), 3. 09 (1H, d, J = 14.7 Hz), 3.10-3.40 (4H, m), 3.55 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.95 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.10-7.70 (10 H, m).
[0184]
Example 36
2-[[4- (4,4-Diphenylbutyl) -1-piperazinyl] methyl] -2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine trihydrochloride
In the same manner as in Example 11, 2-[[4- (4,4-diphenylbutyryl) -1-piperazinyl] methyl] -2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-5 -The title compound was obtained from benzofuranamine. Yield 54%.
Melting point 190-192 ° C. (recrystallization from methanol / diethyl ether).
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ 1.50 (3H, s), 1.55-1.65 (2H, m), 2.03 (5H, br s), 2.23 (6H, s), 2.60-4.30 (15H, m), 7.10-7.40 (10H, m), 9.70-10.00 (2H, br s).
[0185]
Example 37
2-[[4- (5,5-Diphenylvaleryl) -1-piperazinyl] methyl] -2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine
In the same manner as in Example 10, 2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-2-[(1-piperazinyl) methyl] -5-benzofuranamine and 5,5-diphenylvaleric acid were obtained. Used to obtain the title compound. Yield 86%.
Oily.
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 1.41 (3H, s), 1.50-1.70 (2H, m), 2.20-2, 70 (21H, m), 2.81 (1H, d, J = 15.4 Hz) ), 3.09 (1H, d, J = 15.4 Hz), 3.28 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.53 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.90. (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.20-7.40 (10H, m)
[0186]
Example 38
2-[[4- (5,5-Diphenylpentyl) -1-piperazinyl] methyl] -2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine trihydrochloride
In the same manner as in Example 11, 2-[[4- (5,5-diphenylvaleryl) -1-piperazinyl] methyl] -2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-5 -The title compound was obtained from benzofuranamine. Yield 86%.
Melting point 177-181 ° C. (recrystallization from methanol / diethyl ether).
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ 1.05-1.25 (2H, m), 1.44 (3H, s), 1.60-1.80 (2H, m), 1.90-2.10 (5H, m), 2.21 (6H, s), 2.40-4.00 (15H, m), 7.10-7.40 (10H, m), 9.75 (2H, br s).
[0187]
Example 39
1-[(5-Amino-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-2-yl) methyl] -N- (diphenylmethyl) -4-piperidinamine
In the same manner as in Example 1, using 2-bromomethyl-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine and N- (diphenylmethyl) -4-piperidinamine A compound was obtained. Yield 38%.
Melting point 128-129 ° C. (recrystallization from ethyl acetate / hexane).
¹H-NMR (CDCl_Three) 1.25-1.49 (2H, m), 1.39 (3H, s), 1.79-1.92 (2H, m), 2.00-2.19 (2H, m), 2.05 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.30-2.54 (3H, m), 2.73-2.84 (2H, m), 2.96-3.11 (2H, m), 5.00 (1H, s), 7.17-7.39 (10H, m).
[0188]
Example 40
1-[(5-Amino-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-2-yl) methyl] -N- (diphenylmethyl) -4-piperidinamine trihydrochloride
4N of 2.2 g of 1-[(5-amino-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-2-yl) methyl] -N- (diphenylmethyl) -4-piperidineamine After making the hydrochloride with ethanolic hydrogen chloride solution, recrystallization from ethanol / diethyl ether gave 2.5 g of the title compound. Yield 87%.
Melting point 200-203 [deg.] C. (decomposition).
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ 1.57 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.18-2.59 (4H, m), 2.23 (6H, s), 2.98-3.76 ( 9H, m), 5.74 (1H, s), 7.30-7.44 (6H, m), 7.86-7.90 (4H, m).
[0189]
Example 41
1-[(5-Amino-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-2-yl) methyl] -N- (diphenylmethyl) -4-piperidineethylamine trihydrochloride
[2-[[4- [2-[(Diphenylmethyl) amino] ethyl] -1-piperidinyl] methyl] -2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-5-yl] carbamine 10 mL of 4N hydrogen chloride ethanol solution was added to 3 mL of ethanol in 1.6 g of tert-butyl acid, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction was basified with aqueous sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to give 1-[(5-amino-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-2-yl) methyl] -N- (diphenylmethyl)- 1.3 g of 4-piperidineethylamine was obtained. Yield 97%. This was made into hydrochloride with a hydrogen chloride ethanol solution and then recrystallized from ethanol / diethyl ether to obtain 1.3 g of the title compound. Yield 76%.
Melting point 197-199 ° C. (decomposition).
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ 1.50-1.80 (7H, m), 1.57 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.24 (6H, s), 2.80-3.75 ( 10H, m), 5.60 (1H, br s), 7.38-7.58 (6H, m), 7.78 (4H, d, J = 7.8 Hz).
[0190]
Example 42
1-[(5-Amino-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-2-yl) methyl] -N- (3,3-diphenylpropyl) -4-piperidineethylamine trihydrochloride salt
In the same manner as in Example 41, [2-[[4- [2-[(3,3-diphenylpropyl) amino] ethyl] -1-piperidinyl] methyl] -2,3-dihydro-2,4, The title compound was obtained from tert-butyl 6,7-tetramethylbenzofuran-5-yl] carbamate. Yield 23%.
Melting point 180-181 ° C. (recrystallization from ethanol / diethyl ether).
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ 1.58 (3H, s), 1.77 (9H, br s), 2.05 (3H, s), 2.23 (6H, s), 2.73-3.69 (12H, m) ), 4.10-4.14 (1H, m), 7.18-7.32 (10H, m).
[0191]
Example 43
1-[(5-Amino-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-2-yl) methyl] -N- (diphenylmethyl) -4-piperidinemethylamine dihydrochloride
1-[(5-Amino-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-2-yl) methyl] -N- (diphenylmethyl) -4-piperidinecarboxamide 1.3 g of tetrahydrofuran 20 mL Under ice cooling, 17 mL of 1M borane tetrahydrofuran complex tetrahydrofuran solution was added to the solution, and the mixture was heated to reflux for 23 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was ice-cooled, 5 mL hydrochloric acid (12 mL) was added dropwise, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was neutralized with sodium hydrogen carbonate, and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane: ethanol = 10: 1) to give 1-[(5-amino-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-2-yl) methyl]. 0.89 g of -N- (diphenylmethyl) -4-piperidinemethylamine was obtained. Yield 68%. This was dissolved in methanol, an excess amount of 10% hydrogen chloride-methanol solution was added dropwise and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound.
Amorphous.
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ 1.3-2.2 (5H, m), 1.48 (3H, s), 1.98 (3H, s), 2.00 (6H, s), 2.3-3.7 ( 10H, m), 4.0-4.3 (1H, br), 5.48 (1H, br s), 7.2-7.6 (6H, m), 7.6-7.9 (4H) , M).
[0192]
Example 44
1-[(5-Amino-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-2-yl) methyl] -N- (2,2-diphenylethyl) -4-piperidinemethylamine Hydrochloride
1-[(5-Amino-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-2-yl) methyl] -N- (2,2-diphenylethyl) -4-piperidinecarboxamide 12 mL of 1M borane tetrahydrofuran complex tetrahydrofuran solution was added dropwise to 0 g of 20 mL of tetrahydrofuran under ice-cooling, and the mixture was heated to reflux for 6 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was ice-cooled, 8 mL of 5N hydrochloric acid was added dropwise and stirred, and the resulting mixture was neutralized by adding dropwise to a water / diisopropyl ether suspension of 4 g of sodium bicarbonate, and extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in methanol, 10 mL of 5N hydrochloric acid was added, and the mixture was heated to reflux for 1 hour. The reaction mixture was ice-cooled, 20 mL of 5N aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was extracted 3 times with diethyl ether. The combined organic layers were washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate: triethylamine = 30: 10: 1 followed by 20: 10: 1) to give 1-[(5-amino-2,3-dihydro-2,4,6,6). 7-tetramethylbenzofuran-2-yl) methyl] -N- (2,2-diphenylethyl) -4-piperidinemethylamine was obtained. This was dissolved in methanol, an excess amount of 10% hydrogen chloride-methanol solution was added dropwise, and the resulting mixture was concentrated under reduced pressure to obtain 0.74 g of the title compound. Yield 61%.
Amorphous.
¹H-NMR (DMSO-d₆) 1.4-2.3 (5H, m), 1.57 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.23 (6H, s), 2.6-3.8 ( 12H, m), 4.6-4.8 (1H, m), 7.1-7.5 (10H, m), 8.9-9.2 (2H, br), 9.5-10. 1 (3H, br), 10.3-10.6 (1H, br).
[0193]
Example 45
1-[(5-Amino-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-2-yl) methyl] -N- (3,3-diphenylpropyl) -4-piperidinemethylamine Hydrochloride
In the same manner as in Example 44, 1-[(5-amino-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-2-yl) methyl] -N- (3,3-diphenylpropyl ) -4-piperidinecarboxamide (free base of Reference Example 50) to give the title compound. Yield 46%.
Melting point 168-172 ° C (crystallized from methanol / diethyl ether).
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ 1.3-2.2 (5H, m), 1.46 (3H, br s), 1.98 (9H, s), 2.3-3.5 (14H, m), 4.09 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.1-7.4 (10H, m).
[0194]
Example 46
1-[(5-Amino-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-2-yl) methyl] -N-benzyl-N- (3,3-diphenylpropyl) -4- Piperidineamine trihydrochloride
In the same manner as in Example 1, 2-bromomethyl-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine and N-benzyl-N- (3,3-diphenylpropyl)- 4-piperidinamine to 1-[(5-amino-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-2-yl) methyl] -N-benzyl-N- (3,3-diphenyl Propyl) -4-piperidineamine was obtained. Yield 60%.
Oily.
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 1.39 (3H, s), 1.45-1.61 (4H, m), 1.97-2.18 (4H, m), 2.05 (3H, s), 2.07 ( 3H, s), 2.08 (3H, s), 2.37-2.54 (5H, m), 2.72-2.89 (2H, m), 3.02-3.10 (2H, m), 3.58 (2H, s), 3.94 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.11-7.30 (15H, m).
Obtained 1-[(5-amino-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-2-yl) methyl] -N-benzyl-N- (3,3-diphenylpropyl) After converting 1.0 g of -4-piperidineamine into a hydrochloride with 4N hydrogen chloride ethanol solution, recrystallization from ethanol / diethyl ether gave 0.65 g of the title compound. Yield 53%.
Melting point 185-187 [deg.] C.
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ 1.59 (3H, s), 1.93-2.55 (6H, m), 2.06 (3H, s), 2.24 (6H, s), 2.76-3.60 ( 9H, m), 3.79-3.94 (3H, m), 4.23-4.49 (2H, m), 7.16-7.23 (10H, m), 7.38-7. 42 (3H, m), 7.66-7.71 (2H, m).
[0195]
Example 47
1-[(5-Amino-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-2-yl) methyl] -N- (3,3-diphenylpropyl) -4-piperidinamine trihydrochloride salt
1-[(5-Amino-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-2-yl) methyl] -N-benzyl-N- (3,3-diphenylpropyl) -4- 0.30 g of 5% palladium carbon (containing 50% water) was added to a solution of piperidineamine 1.5 g in ethanol 50 mL, and the mixture was stirred at 40 ° C. for 6 hours under 5 atmospheres of hydrogen. After the reaction solution was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 1-[(5-amino-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-2-yl) methyl]- 1.2 g of N- (3,3-diphenylpropyl) -4-piperidineamine was obtained. Yield 94%. This was converted to a hydrochloride with 4N hydrogen chloride ethanol solution and recrystallized from ethanol / diethyl ether to give 1.3 g of the title compound. Yield 82%.
Melting point 187-189 ° C. (decomposition).
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ 1.58 (3H, s), 2.02-2.26 (4H, m), 2.05 (3H, s), 2.23 (6H, s), 2.78 (2H, br s) ), 3.00-3.55 (10H, m), 3.77-3.91 (1H, m), 4.14 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.20-7.33. (10H, m).
[0196]
Example 48
2- [2- [4- (Diphenylmethoxy) -1-piperidinyl] ethyl] -2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine oxalate
In the same manner as in Example 41, [2- [2- [4- (diphenylmethoxy) -1-piperidinyl] ethyl] -2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-5 Yl] 2- [2- [4- (diphenylmethoxy) -1-piperidinyl] ethyl] -2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine from tert-butyl carbamate Obtained. Yield 84%. The obtained compound was converted into an oxalate and recrystallized from ethanol to obtain the title compound. Yield 45%.
Melting point 137-139 ° C.
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ 1.31 (3H, s), 1.62-2.01 (6H, m), 1.94 (6H, s), 1.96 (3H, s), 2.77-3.20 ( 8H, m), 3.53 (1H, br s), 5.65 (1H, s), 7.20-7.38 (10H, m).
[0197]
Example 49
2- [2- [4-[(Diphenylmethoxy) methyl] -1-piperidinyl] ethyl] -2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine dioxalate
In the same manner as in Example 48, [2- [2- [4-[(diphenylmethoxy) methyl] -1-piperidinyl] ethyl] -2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran The title compound was obtained from tert-butyl carbamate. Yield 20%.
Melting point 160-162 ° C. (recrystallization from ethanol).
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ 1.28-1.66 (2H, m), 1.36 (3H, s), 1.84-2.10 (5H, m), 1.99 (9H, s), 2.81- 3.16 (6H, m), 3.25-3.30 (2H, m), 3.41-3.56 (2H, m), 5.43 (1H, s), 7.20-7. 37 (10H, m).
[0198]
Example 50
2- [2- [4- [2- (Diphenylmethoxy) ethyl] -1-piperidinyl] ethyl] -2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine oxalate
In the same manner as in Example 48, [2- [2- [4- [2- (diphenylmethoxy) ethyl] -1-piperidinyl] ethyl] -2,3-dihydro-2,4,6,7-tetra The title compound was obtained from tert-butyl methylbenzofuran-5-yl] carbamate. Yield 54%.
Melting point 119-121 ° C. (recrystallization from ethanol).
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ 1.24-2.10 (9H, m), 1.34 (3H, s), 1.96 (6H, s), 1.98 (3H, s), 2.79-3.14 ( 6H, m), 3.36-3.43 (4H, m), 5.41 (1H, s), 7.20-7.38 (10H, m).
[0199]
Example 51
N- [2-[[4- [4- (Diphenylmethoxy) butyl] -1-piperazinyl] methyl] -2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-5-yl] acetamide
2-[[4- [4- (Diphenylmethoxy) butyl] -1-piperazinyl] methyl] -2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine trihydrochloride 0.60 g To a 10 mL suspension of tetrahydrofuran was added 8 mL of 1N aqueous sodium hydroxide and 0.10 mL of acetic anhydride under ice cooling, and the mixture was stirred for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: methanol = 9: 1) to obtain 0.48 g of the title compound. Yield 93%.
Oily.
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 1.42 (3H, s), 1.62 (4H, br s), 2.05-2.82 (25H, m), 3.08-3.17 (1H, m), 3.41 -3.47 (2H, m), 5.32 (1H, s), 6.58-6.62 (1H, m), 7.20-7.33 (10H, m).
[0200]
Example 52
2-[[4- [4- (Diphenylmethoxy) butyl] -1-piperazinyl] methyl] -N-ethyl-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine trihydrochloride salt
N- [2-[[4- [4- (Diphenylmethoxy) butyl] -1-piperazinyl] methyl] -2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-5-yl] acetamide 0 To a solution of .48 g of tetrahydrofuran in 20 mL was added 64 mg of lithium aluminum hydride and heated to reflux for 15 hours under an argon atmosphere. After adding a small amount of water to the reaction solution, ethyl acetate, anhydrous magnesium sulfate and Hyflo Supercell (trade name) were added and filtered. After the filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: methanol = 95: 5) to give 2-[[4- [4- (diphenylmethoxy) butyl] -1-piperazinyl. ] 0.32 g of methyl] -N-ethyl-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine was obtained. Yield 68%. The obtained compound was made into hydrochloride with 4N hydrogen chloride ethanol solution, and recrystallized from ethanol / diethyl ether to obtain 0.32 g of the title compound. Yield 55%.
Mp 156-158 ° C.
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.57-1.63 (5H, m), 1.73-1.85 (2H, m), 2.05 (3H, s) ), 2.30 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.98-3.60 (18H, m), 5.44 (1H, s), 7.22-7.40 ( 10H, m).
[0201]
Example 53
1-[(5-Amino-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-2-yl) methyl] -N- [bis (4-fluorophenyl) methyl] -4-piperidinamine
Under an argon atmosphere, 1.4 g of 2-bromomethyl-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine, N- [bis (4-fluorophenyl) methyl] -4-piperidineamine A suspension of 4.5 g and potassium carbonate 1.4 g in N, N-dimethylacetamide 20 mL was stirred at 172 ° C. for 4.5 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (silica gel; ethyl acetate and basic silica gel; hexane: ethyl acetate = 9: 1 to 85:15) and recrystallized from ethyl acetate / hexane to give 0.97 g of the title compound. Obtained. Yield 39%.
Mp 133-134 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) 1.24-1.47 (2H, m), 1.40 (3H, s), 1.78-1.91 (2H, m), 1.96-2.18 (2H, m), 2.05 (3H, s), 2.07 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.23-2.55 (3H, m), 2.74-2.96 (2H, m), 2.95-3.12 (2H, m), 4.97 (1H, s), 6.97 (4H, t, J = 8.8 Hz), 7.20-7.40 (4H, m).
[0202]
Example 54
1-[(5-Amino-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-2-yl) methyl] -N- [bis (4-methoxyphenyl) methyl] -4-piperidinamine
In the same manner as in Example 53, 2-bromomethyl-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-5-benzofuranamine and N- [bis (4-methoxyphenyl) methyl] -4- The title compound was obtained from piperidineamine. Yield 43%.
Mp 109-111 ° C.
¹H-NMR (CDCl_Three) 1.25-1.46 (2H, m), 1.40 (3H, s), 1.76-2.55 (9H, m), 2.05 (3H, s), 2.07 ( 3H, s), 2.08 (3H, s), 2.72-2.86 (2H, m), 2.96-3.12 (2H, m), 3.77 (6H, s), 4 .92 (1H, s), 6.82 (4H, d, J = 8.8 Hz), 7.26 (4H, d, J = 8.8 Hz).
[0203]
Example 55
(R) -1-[(5-Amino-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-2-yl) methyl] -N- (diphenylmethyl) -4-piperidinamine
1-[(5-Amino-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-2-yl) methyl] -N- (diphenylmethyl) -4-piperidinamine was subjected to high performance liquid chromatography ( Column: CHIRALCEL OD (20 × 250 mm) (trade name: Daicel (manufactured)), mobile phase: hexane: 2-propanol = 95: 5, flow rate: 8.0 mL / min, column temperature: 30 ° C.) To give the title compound.
[Α]_D  -21.4 ° (c 0.496, ethanol).
[0204]
Example 56
  (S) -1-[(5-Amino-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-2-yl) methyl] -N- (diphenylmethyl) -4-piperidinamine
  1-[(5-Amino-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-2-yl) methyl] -N- (diphenylmethyl) -4-piperidinamine was subjected to high performance liquid chromatography ( Column: CHIRALCEL OD (20 × 250 mm) (trade name: Daicel (manufactured)), mobile phase: hexane: 2-propanol = 95: 5, flow rate: 8.0 mL / min, column temperature; 30 ° C.) To give the title compound.
[Α]_D + 21.5 ° (c 0.549, ethanol).
[0205]
Example 57
(R) -1-[(5-Amino-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-2-yl) methyl] -N- (diphenylmethyl) -4-piperidinamine sulfate
(R) -1-[(5-amino-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-2-yl) methyl] -N- (diphenylmethyl) -4-piperidinamine3. 7.5 mL of 2N sulfuric acid aqueous solution was added to 5 mL of 5 g of methanol and 5 mL of ethyl acetate, and then the mixture was concentrated under reduced pressure. 15 mL of methanol was added to the residue and left for 18 hours. The precipitated crystals were collected by filtration and dried, and then recrystallized from methanol / water to obtain 3.5 g of the title compound. Yield 76%.
[Α]_D  -8.0 ° (c 0.51, ethanol).
Melting point 154-156 [deg.] C.
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ 1.33 (3H, s), 1.52-2.20 (4H, m), 1.95 (9H, s), 2.15-2.30 (1H, s), 2.58- 2.82 (4H, m), 2.97-3.25 (4H, m), 5.52 (1H, br s), 7.28-7.42 (6H, m), 7.52-7 .58 (4H, m).
[0206]
Example 58
(S) -1-[(5-Amino-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-2-yl) methyl] -N- (diphenylmethyl) -4-piperidinamine sulfate
In the same manner as in Example 57, (S) -1-[(5-amino-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-2-yl) methyl] -N- (diphenylmethyl) The title compound was obtained from -4-piperidineamine and 2N aqueous sulfuric acid. Yield 68%.
[Α]_D  + 8.5 ° (c 0.52, ethanol).
Melting point 155-157 ° C. (recrystallization from methanol / water).
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ 1.34 (3H, s), 1.53-2.07 (4H, m), 1.95 (9H, s), 2.23 (1H, br s), 2.59-2.81 (4H, m), 2.99-3.28 (4H, m), 5.52 (1H, brs), 7.28-7.43 (6H, m), 7.52-7.57 ( 4H, m).
[0207]
Example 59
(S) -1-[(5-Amino-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-2-yl) methyl] -N- (diphenylmethyl) -4-piperidinamine
4-Nitroaniline (0.14 g) was dissolved by heating in 3 mL of 2N hydrochloric acid, and then ice-cooled. Sodium nitrite 72 mg water 0.5 mL solution was added dropwise thereto and stirred for 15 minutes. The obtained 4-nitrobenzenediazonium chloride aqueous solution was added to (S) -1-[(2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-2-yl) methyl] -N- (diphenylmethyl)- 4-Piperidinamine was added to a solution of 0.43 g of acetic acid in 3 mL with cooling and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The reaction solution was poured into a saturated aqueous sodium carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained (S) -1-[[2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-5- (4-nitrophenylazo) benzofuran-2-yl] methyl] -N- (diphenyl 30 mL of ethanol and 0.6 g of Raney nickel (NDHT-90 manufactured by Kawaken Fine Chemical Co., Ltd.) were added to methyl) -4-piperidinamine, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour under 5 atmospheres of hydrogen. After filtering the reaction solution, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1) to give 0.32 g of the title compound. Yield 71%.
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ 1.25-1.52 (2H, m), 1.40 (3H, s), 1.78-2.20 (4H, m), 2.05 (3H, s), 2.06 ( 3H, s), 2.08 (3H, s), 2.30-2.54 (3H, m), 2.72-2.83 (2H, m), 2.95-3.11 (2H, m), 5.01 (1H, s), 7.15-7.40 (10H, m).
[0208]
Example 60
1-[(5-Amino-2,3-dihydro-7-isopropyl-2,4,6-trimethylbenzofuran-2-yl) methyl] -N- (diphenylmethyl) -4-piperidinamine
2,3-dihydro-2- (iodomethyl) -7-isopropyl-2,4,6-trimethyl-5-benzofuranamine (1.1 g), N- (diphenylmethyl) -4-piperidineamine (1.4 g) and potassium carbonate 0 .83 g of N, N-dimethylacetamide 6 mL suspension was heated to reflux for 4.5 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to basic silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 20: 1 followed by 5: 1) to obtain 1.4 g of the title compound. Yield 91%.
Amorphous.
¹H-NMR (CDCl_Three ) Δ 1.20-1.50 (2H, m), 1.25 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.26 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.33 (3H) , S), 1.70-2.55 (5H, m), 2.04 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.51 (2H, s), 2.67 (1H, d, J = 15.0 Hz), 2.78-3.29 (3H, m), 3.12 (1H, d, J = 15.0 Hz), 5.01 (1H, s), 7.12- 7.47 (10H, m).
[0209]
The structural formulas of the compounds obtained in Examples 1 to 60 are shown in [Table 1] to [Table 5].
[Table 1]

[0210]
[Table 2]

[0211]
[Table 3]

[0212]
[Table 4]

[0213]
[Table 5]

[0214]
Formulation Example 1
The compound obtained in Example 5 was dissolved in physiological saline containing 30% (w / v) polyethylene glycol 400 to prepare a 0.01% solution of the compound. After sterile filtration, 10 mL was dispensed into vials. did. Intravenous preparations containing 1 mg of compound per vial were prepared.
[0215]
Formulation Example 2
30% (w / v) (S) -2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethyl-2-[(4-phenyl-1-piperidinyl) methyl] -5-benzofuranamine dihydrochloride ) Dissolve in physiological saline containing polyethylene glycol 400 to prepare a 0.01% solution of the compound, and after sterile filtration, dispense 10 mL each into a vial. Intravenous preparations containing 1 mg of compound per vial were prepared.
[0216]
Formulation Example 3
(1) 1.0 g of the compound obtained in Example 5
(2) Lactose 60.0g
(3) Cornstarch 35.0g
(4) Gelatin 3.0g
(5) Magnesium stearate 2.0g
A mixture of 1.0 g of the compound obtained in Example 5, 60.0 g of lactose and 35.0 g of corn starch was granulated through a 1 mm mesh sieve using 30 mL of 10 wt% aqueous gelatin solution (3.0 g as gelatin). It dried at 40 degreeC and sieved again. The obtained granules were mixed with 2.0 g of magnesium stearate and compressed. The obtained center tablet was coated with sugar coating with an aqueous suspension of sucrose, titanium dioxide, talc and gum arabic. The coated tablets were polished with beeswax to obtain 1000 coated tablets.
Formulation Example 4
The compound obtained in Example 40 was dissolved in physiological saline containing 30% (w / v) polyethylene glycol 400 to prepare a 0.01% solution of the compound. After sterilizing filtration, 10 mL each was dispensed into a vial. did. Intravenous preparations containing 1 mg of compound per vial were prepared.
[0217]
Experimental example 1
Binding experiment to sodium channel using rat cerebral cortex preparation
For the experiment, Wistar rats (10-15 weeks old) were used. Immediately after the rats were decapitated, the cerebral cortex was removed and homogenized using a homogenizer in an ice-cooled 0.32 M sucrose, 5 mM potassium hydrogen phosphate (pH 7.4, 4 ° C.) solution. Subsequently, the mixture was centrifuged at 1,000 × g for 10 minutes, and the supernatant was centrifuged at 20,000 × g for 15 minutes to obtain a precipitate. This precipitate was suspended and washed with 0.32 M sucrose buffer, and centrifuged again at 20,000 × g for 15 minutes to recover the residue. The obtained membrane preparation was added to an assay buffer (50 mM HEPES, 5.4 mM KCl, 0.8 mM MgSO) without addition of sodium._FourIt was suspended in 5.5 mM glucose and 130 mM choline chloride (pH 7.4). The binding reaction consisted of a test compound, 1 μM tetrodotoxin, 100 μg / mL scorpion toxin, and 5 nM [^ThreeH] 0.2 mL of the above-mentioned membrane sample suspension was added to 0.2 mL of assay buffer containing batracotoxinin A20-α-benzoate (34.0 Ci / mmol). The final volume was 0.4 mL, and the mixture was reacted in a constant temperature layer at 37 ° C. for 1 hour. The reaction solution was immediately suction filtered onto a CF / B filter, and a washing solution (5 mM HEPES, 1.8 mM CaCl 2).₂0.8mM MgSO_FourAnd washed 3 times with 2 mL of 130 mM choline chloride and 0.01% BSA (pH 7.4, 4 ° C.). 4 mL of scintillator was added to this filter, and measurement was performed with a liquid scintillation counter. To see non-specific binding, 0.3 mM veratridine was added.
The test compound was added so that the final concentrations were 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3, 10, and 30 μM, and the inhibition rate was calculated from₅₀The value was determined.
The results are shown below.

Compound IC ₅₀ (ΜM)
Example 1 0.22
Example 2 0.28
Example 3 0.26
Example 4 0.28
Example 5 0.52
Example 6 0.79
Example 17 0.32
Example 24 0.41
Example 25 0.34
Example 26 0.22
Example 27 0.20
Example 28 0.22
Example 29 0.21
Example 30 0.39
Example 31 0.49
Example 32 0.25
Example 33 0.31
Example 34 0.42
Example 40 0.16
Example 41 0.14
Example 42 0.16
Reference Example 8 0.64
Reference Example 10 0 . 47
This shows that compounds (I) and (Ia) have an affinity for sodium channels.
[0218]
【The invention's effect】
Since the compounds (I) and (Ia) of the present invention have a high affinity for sodium channels, particularly site 2 (site 2), have low toxicity and have few side effects, they act as sodium channel modulators. Central nervous system diseases and disorders, such as ischemic central nervous system disorders, central injuries (eg, head trauma, spinal cord injury, whiplash), epilepsy, neurodegenerative diseases (eg, amyotrophic lateral sclerosis ( ALS), Alzheimer's disease, Huntington's disease, Parkinson's disease, diabetic neuropathy, etc.), vascular dementia (eg, multiple infarct dementia, Binswanger disease, etc.), manic depression, depression, schizophrenia, chronic pain, trigeminal neuralgia It is used as a preventive or therapeutic agent for migraine, brain edema, etc. Furthermore, since compound (I) and compound (Ia) also have an excellent antioxidant action and dopamine transporter regulating action, in addition to the above diseases, ischemic cardiovascular diseases (eg, myocardial infarction, angina pectoris), arteries It is also useful as a preventive and therapeutic agent for curing.

Claims (23)

formula:

[Wherein R ¹ and R ² are each a hydrogen atom, optionally substituted lower alkyl or acyl,
R ³ , R ⁴ and R ⁵ are each optionally substituted lower alkyl or optionally substituted lower alkoxy, or R ⁴ and R ⁵ together are 5 or 6-membered It may form a natural ring,
R ⁶ is lower alkyl,
Ar is an aromatic group which may have a substituent,
Ring A is a 5- to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent,
X is a lower alkylene which may have a substituent,
Y is CH ,

(Wherein R ⁷ represents a hydrogen atom or an optionally substituted aromatic group, and R ¹⁰ represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or acyl). Group,
Zb may have a bond or a substituent, and may be an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom, and a divalent aliphatic hydrocarbon group which may be bonded, and m represents an integer of 1 to 3 Or a salt thereof. R ¹ and R ² are each (i) a hydrogen atom,
(Ii) a halogen atom, C _3-6 cycloalkyl, C _2-6 alkynyl, C _2-6 alkenyl, C _6-10 aryl, C _7-11 aralkyl, C _1-6 alkoxy, C _6-10 aryloxy, C _1-6 alkyl-carbonyl, C _6-10 aryl-carbonyl, C _1-6 alkyl-carbonyloxy, C _6-10 aryl-carbonyloxy, carboxyl, C _1-6 alkoxy-carbonyl, carbamoyl, amidino, imino, Amino, mono-C _1-6 alkylamino, di-C _1-6 alkylamino, 3-6 membered cyclic amino, C _1-3 alkylenedioxy, hydroxy, nitro, cyano, mercapto, sulfo, sulfino, phosphono, Sulfamoyl, mono-C _1-6 alkylsulfamoyl, di-C _1-6 alkylsulfamoyl, C _1-6 alkylthio, C _6-10 arylthio, C _1-6 alkylsulfinyl, C _6-10 arylsulfinyl, C _1-6 alkylsulfonyl and C _6-10 aryl, 1 to substituents selected from sulfonyl five optionally having C _1-6 alkyl or (iii) formyl,, C _{1 -6} alkyl-carbonyl, C _6-10 aryl-carbonyl, C _6-10 aryl-C _1-6 alkyl-carbonyl, C _1-6 alkoxy-carbonyl, C _6-10 aryl-C _1-6 alkoxy-carbonyl, C _1-6 alkylsulfonyl, acyl selected from C _1-6 1 without the alkyl to 3 have good C _6-10 optionally arylsulfonyl and C _6-10 aryl -C _1-6 alkylsulfonyl;
R ³ , R ⁴ and R ⁵ are each (i) a halogen atom, C _3-6 cycloalkyl, C _2-6 alkynyl, C _2-6 alkenyl, C _6-10 aryl, C _7-11 aralkyl, C _{1- 6} alkoxy, C _6-10 aryloxy, C _1-6 alkyl-carbonyl, C _6-10 aryl-carbonyl, C _1-6 alkyl-carbonyloxy, C _6-10 aryl-carbonyloxy, carboxyl, C _1-6 Alkoxy-carbonyl, carbamoyl, amidino, imino, amino, mono-C _1-6 alkylamino, di-C _1-6 alkylamino, 3-6 membered cyclic amino, C _1-3 alkylenedioxy, hydroxy, nitro, cyano, mercapto, sulfo, sulfino, phosphono, sulfamoyl, mono--C _1-6 alkylsulfamoyl, di -C _1-6 alkylsulfamoyl, C _1-6 alkylthio, C _6-10 arylthio C _1-6 alkylsulfinyl, C _6-10 arylsulfinyl, C _1-6 alkylsulfonyl and C _6-10 aryl 1 substituents selected from sulfonyl to 5 optionally having C _1-6 alkyl or, (Ii) a halogen atom, C _3-6 cycloalkyl, C _2-6 alkynyl, C _2-6 alkenyl, C _6-10 aryl, C _7-11 aralkyl, C _1-6 alkoxy, C _6-10 aryloxy, C _1-6 alkyl-carbonyl, C _6-10 aryl-carbonyl, C _1-6 alkyl-carbonyloxy, C _6-10 aryl-carbonyloxy, carboxyl, C _1-6 alkoxy-carbonyl, carbamoyl, amidino, imino, Amino, mono-C _1-6 alkylamino, di-C _1-6 alkylamino, 3-6 membered cyclic amino, C _1-3 alkylenedioxy, hydroxy, nitro, cyano, mercapto, Rufo, sulfino, phosphono, sulfamoyl, mono-C _1-6 alkylsulfamoyl, di-C _1-6 alkylsulfamoyl, C _1-6 alkylthio, C _6-10 arylthio, C _1-6 alkylsulfinyl, C _6-10 arylsulfinyl, C _1-6 alkylsulfonyl and C _6-10 aryl 1 substituents selected from sulfonyl to 5 optionally having C _1-6 alkoxy,
Or R ⁴ and R ⁵ together with two adjacent carbon atoms form a 5- or 6-membered allocyclic ring selected from 6-membered aromatic hydrocarbon rings and 5- or 6-membered cycloalkenes;
R ⁶ is C _1-6 alkyl;
Ar is a halogen atom, C _1-3 alkylenedioxy, nitro, cyano, optionally halogenated C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl, optionally halogenated C _1-6 alkoxy, C _1-6 alkylthio, hydroxy, amino, mono-C _1-6 alkylamino, di-C _1-6 alkylamino, C _1-6 alkyl-carbonyl, carboxyl, C _1-6 alkoxy, which may be halogenated -Carbonyl, carbamoyl, mono-C _1-6 alkyl-carbamoyl, di-C _1-6 alkyl-carbamoyl, C _6-10 aryl-carbamoyl, sulfo, C _1-6 alkylsulfonyl, C _6-10 aryl and C ₆ 1 substituent selected from _-10 aryloxy it may have five, respectively (i) C _6-14 aryl or (ii) a nitrogen atom in addition to carbon atoms, a sulfur atom and an oxygen atom 5 containing 1 to 4 hetero atoms which Bareru to 10-membered aromatic heterocyclic group;
Ring A is a halogen atom, C _1-3 alkylenedioxy, nitro, cyano, optionally halogenated C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl, optionally halogenated C _1-6 alkoxy Optionally halogenated C _1-6 alkylthio, hydroxy, amino, mono-C _1-6 alkylamino, di-C _1-6 alkylamino, C _1-6 alkyl-carbonyl, carboxyl, C _1-6 Alkoxy-carbonyl, carbamoyl, mono-C _1-6 alkyl-carbamoyl, di-C _1-6 alkyl-carbamoyl, C _6-10 aryl-carbamoyl, sulfo, C _1-6 alkylsulfonyl, C _6-10 aryl and C a substituent selected from _6-10 aryloxy which may have three from 1, nitrogen atom in addition to carbon atoms and a nitrogen atom, a hetero atom selected from sulfur atom and an oxygen atom To 5 which may contain four to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic ring;
X is a halogen atom, C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl, C _2-6 alkenyl, C _2-6 alkynyl, C _6-14 aryl, nitro, cyano, hydroxy, C _1-6 alkoxy, amino, It may have 1 to 3 substituents selected from mono-C _1-6 alkylamino, di-C _1-6 alkylamino, C _1-6 alkyl-carbonyl, C _6-10 aryloxy and oxo. C _1-6 alkylene ;
R ⁷ is (1) a hydrogen atom or
(2) Halogen atom, C _1-3 alkylenedioxy, nitro, cyano, optionally halogenated C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl, optionally halogenated C _1-6 alkoxy Optionally halogenated C _1-6 alkylthio, hydroxy, amino, mono-C _1-6 alkylamino, di-C _1-6 alkylamino, C _1-6 alkyl-carbonyl, carboxyl, C _1-6 Alkoxy-carbonyl, carbamoyl, mono-C _1-6 alkyl-carbamoyl, di-C _1-6 alkyl-carbamoyl, C _6-10 aryl-carbamoyl, sulfo, C _1-6 alkylsulfonyl, C _6-10 aryl and C _6-10, 1 to substituents selected from aryloxy optionally having five each (i) C _6-14 aryl or (ii) a nitrogen atom in addition to carbon atoms, selected from sulfur atom and an oxygen atom 5 containing 1 to 4 hetero atoms which are 10-membered aromatic heterocyclic group;
R ¹⁰ is (i) a hydrogen atom,
(Ii) a halogen atom, C _3-6 cycloalkyl, C _2-6 alkynyl, C _2-6 alkenyl, C _6-10 aryl, C _7-11 aralkyl, C _1-6 alkoxy, C _6-10 aryloxy, C _1-6 alkyl-carbonyl, C _6-10 aryl-carbonyl, C _1-6 alkyl-carbonyloxy, C _6-10 aryl-carbonyloxy, carboxyl, C _1-6 alkoxy-carbonyl, carbamoyl, amidino, imino, Amino, mono-C _1-6 alkylamino, di-C _1-6 alkylamino, 3-6 membered cyclic amino, C _1-3 alkylenedioxy, hydroxy, nitro, cyano, mercapto, sulfo, sulfino, phosphono, Sulfamoyl, mono-C _1-6 alkylsulfamoyl, di-C _1-6 alkylsulfamoyl, C _1-6 alkylthio, C _6-10 arylthio, C _1-6 alkylsulfinyl, C _6-10 arylsulfinyl, C _1-6 alkylsulfonyl and C _6-10 aryl 1 substituents selected from sulfonyl It may have five each C _1-6 alkyl, C _2-6 alkenyl, C _2-6 alkynyl, C _3-6 cycloalkyl, C _6-14 aryl or C _7-16 aralkyl, or (iii) formyl, C _1-6 alkyl-carbonyl, C _6-10 aryl-carbonyl, C _6-10 1 to 3 aryl-C _1-6 alkyl-carbonyl, C _1-6 alkoxy-carbonyl, C _6-10 aryl-C _1-6 alkoxy-carbonyl, C _1-6 alkylsulfonyl, C _1-6 alkyl and acyl selected from optionally C _6-10 arylsulfonyl and C _6-10 aryl -C _1-6 alkylsulfonyl optionally; and Zb is halogen atom, nitro, cyano, optionally halogenated C _1-6 Alkyl C _3-6 cycloalkyl, optionally halogenated C _1-6 alkoxy optionally, a C _1-6 alkylthio which may be halogenated, hydroxy, amino, mono--C _1-6 alkylamino, di -C _{1 -6} alkylamino, C _6-14 aryl, C _7-11 aralkyl, C _6-10 aryloxy, oxo, formyl, C _1-6 alkyl-carbonyl, C _6-10 aryl-carbonyl, C _6-10 aryl- C _1-6 alkyl - carbonyl, C _1-6 alkoxy - carbonyl, C _6-10 aryl -C _1-6 alkoxy - carbonyl, C _1-6 alkylsulfonyl, C _1-6 alkyl and optionally having three from 1 1 substituent selected from which may C _6-10 arylsulfonyl and C _6-10 aryl -C _1-6 alkylsulfonyl and to which may have five, respectively (i) C _1-8 alkylene, (ii ) C _2-8 alkenylene, (iii) C _{2 -8} alkynylene or (iv) Formula _{:-( CH 2) p-M- (} CH 2) q- [wherein, integer of p and q is 0 respectively 8, and p + q is 1 to 8 integer, M is O, S, SO, SO ₂ or NR ⁹ (R ⁹ is a hydrogen atom, C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl, C _6-14 aryl, C _7-11 aralkyl, formyl, C _1-6 alkyl -Carbonyl, C _6-10 aryl-carbonyl, C _6-10 aryl-C _1-6 alkyl-carbonyl, C _1-6 alkoxy-carbonyl, C _1-10 aryl-C _1-6 alkoxy-carbonyl, C _{1- 6} alkylsulfonyl, C _1-6 alkyl and 1 to 3 have good C _6-10 also be an arylsulfonyl or C _6-10 aryl -C _1-6 group represented by alkylsulfonyl shows a sulfonyl) is shown] The compound according to claim 1, wherein Za is the formula:

The compound according to claim 1, wherein R ⁷ is a group represented by the same meaning as defined in claim 1. The compound according to claim 1, wherein R ¹ and R ² are each a hydrogen atom. The compound according to claim 1, wherein R ³ , R ⁴ and R ⁵ are each C _1-6 alkyl. The compound according to claim 1, wherein R ⁶ is C _1-6 alkyl. The compound according to claim 1, wherein Ar is C _6-14 aryl optionally having 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, C _1-6 alkyl and C _1-6 alkoxy. The compound according to claim 1, wherein ring A is a 6-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent. 2. A compound according to claim 1 wherein X is methylene. Za is the formula:

The compound according to claim 1, wherein each symbol is a group represented by the same meaning as described in claim 1. The compound according to claim 1, wherein R ⁷ is optionally substituted C _6-10 aryl. The compound of claim 1 wherein R ¹⁰ is a hydrogen atom. The compound according to claim 1, wherein Zb is a bond. The compound according to claim 1, wherein m is 1. R ¹ and R ² are each a hydrogen atom; R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ are each a C _1-6 alkyl; Ar is a substituent selected from a halogen atom, C _1-6 alkyl and C _1-6 alkoxy 1 to 3 has phenyl optionally; 6 a ring membered nitrogen-containing heterocyclic ring; X is methylene; Z a is wherein:

(In the formula, R ⁷ ′ represents a halogen atom, phenyl optionally having 1 to 3 substituents selected from C _1-6 alkyl and C _1-6 alkoxy, and R ¹⁰ ′ represents a hydrogen atom) the compound of claim 1 wherein and m is 1 or 2; a group represented by; Zb is a bond or C _6-10 optionally substituted aryl C _1-6 alkylene. R ¹ and R ² are each a hydrogen atom; R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ are each C _1-6 alkyl; Ar is a C _6-10 aryl optionally substituted with methylenedioxy; 6-membered nitrogen-containing heterocycle; X is methylene ;

(Wherein R ^7a represents a hydrogen atom or C _6-10 aryl); Zb may be substituted with a bond or C _6-10 aryl, respectively (i) C _1-6 alkylene Or (ii) C _2-6 alkenylene; and m is 1. R ¹ and R ² are each a hydrogen atom; R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ are each a C _1-6 alkyl; Ar is a halogen atom, methylenedioxy, C _1-6 alkyl and C _1-6 alkoxy C _6-10 aryl _optionally having 1 to 3 substituents selected; A ring is a 6-membered nitrogen-containing heterocycle; X is methylene ;

A group represented by the formula: wherein R ^7b represents a C _6-10 aryl optionally substituted with a hydrogen atom or a halogen atom, and R ^10a represents a hydrogen atom or a C _7-11 aralkyl; Or (i) C _1-6 alkylene, (ii) C _2-6 alkenylene, or (iii) each optionally substituted with C _6-10 aryl:-(CH ₂ ) p'-M '-(CH ₂ ) a group represented by q′- (wherein p ′ and q ′ are each an integer of 0 to 5, and p ′ + q ′ is an integer of 1 to 6, M ′ represents O or NH); The compound according to claim 1, wherein m is 1 or 2. 1-[(5-amino-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-2-yl) methyl] -N- (diphenylmethyl) -4-piperidinamine,
(−)-1-[(5-amino-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-2-yl) methyl] -N- (diphenylmethyl) -4-piperidinamine,
(+)-1-[(5-amino-2,3-dihydro-2,4,6,7-tetramethylbenzofuran-2-yl) methyl] -N- (diphenylmethyl) -4-piperidinamine,
1 - [(5-amino-2,3-dihydro-7-isopropyl-2,4,6-trimethyl-2-yl) methyl] -N- (diphenylmethyl) -4-piperidinamine Ami comma others they The compound of claim 1, which is a salt of (I) Formula:

Wherein L is a leaving group, and other symbols are as defined in claim 1, or a salt thereof and a formula:

[Wherein each symbol is as defined in claim 1] or a salt thereof,
(Ii) Formula:

[Wherein each symbol is as defined in claim 1] or a salt thereof is subjected to (a) alkylation reaction, (b) acylation reaction, or (c) acylation Subject to reaction, then to reduction reaction,
(Iii) Formula:

Wherein n is an integer of 1 to 4, and other symbols are as defined in claim 1, or a salt thereof and a formula:

[In the formula, R ¹¹ is a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent, Zd may have a substituent, and may be through an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom. A good divalent aliphatic hydrocarbon group, Ar is as defined in claim 1, or a salt thereof, or (iv) formula:

Wherein each symbol is as defined above, or a salt thereof and a formula

Wherein each symbol is as defined above] is reacted with a compound represented by, if desired, a compound of claim 1, wherein the score with the compound obtained in the reduction reaction Manufacturing method. A sodium channel modulator comprising the compound according to claim 1. formula:

[In the formula, Q is a hydrogen atom, an aromatic group which may have a substituent, or a formula -Zc-Ar (wherein Zc may have a substituent, an oxygen atom, a nitrogen atom Or a divalent aliphatic hydrocarbon group which may be via a sulfur atom, Ar is the same as defined in claim 1, and the Aa ring may have a substituent. An 8-membered nitrogen-containing heterocycle or a benzolog condensed ring thereof, and other symbols are as defined in claim 1] or a salt thereof. 2, 3-dihydro-7-isopropyl-2,4,6-trimethyl-2 - [(4-phenyl-1-piperidinyl) methyl] -5-benzofuran amine comma other claims comprising a salt thereof 21. The regulator according to 21 . ( v )formula:

[Wherein each symbol is as defined in claim 1] or a salt thereof ( a ) Subjected to a nitration reaction and then to a reduction reaction, or ( b The method for producing a compound according to claim 1, which is subjected to a diazo coupling reaction and then to a reduction reaction.