[go: up one dir, main page]

JP4116080B2 - ７α―（５―メチルアミノペンチル）―エストラトリエン、その製造方法、この７α―（５―メチルアミノペンチル）―エストラトリエンを含有する医薬製剤、並びに医薬を製造するためのその使用 - Google Patents

７α―（５―メチルアミノペンチル）―エストラトリエン、その製造方法、この７α―（５―メチルアミノペンチル）―エストラトリエンを含有する医薬製剤、並びに医薬を製造するためのその使用 Download PDF

Info

Publication number
JP4116080B2
JP4116080B2 JP54159497A JP54159497A JP4116080B2 JP 4116080 B2 JP4116080 B2 JP 4116080B2 JP 54159497 A JP54159497 A JP 54159497A JP 54159497 A JP54159497 A JP 54159497A JP 4116080 B2 JP4116080 B2 JP 4116080B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methyl
estradi
pentyl
triene
propylamino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP54159497A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2000510861A (ja
Inventor
ビッテラー，ディーター
ボールマン，ロルフ
ハインリヒ，ニコラウス
クロール，ヨルク
ザウアー，ゲルハルト
幸重 西野
パーショク，カーステン
スネイデル，マルティン
エゲレアルタング，クリスタ
リヒトネル，ローズマリー
Original Assignee
シェリング アクチェンゲゼルシャフト
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by シェリング アクチェンゲゼルシャフト filed Critical シェリング アクチェンゲゼルシャフト
Publication of JP2000510861A publication Critical patent/JP2000510861A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4116080B2 publication Critical patent/JP4116080B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • C07J1/0074—Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0072—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the A ring of the steroid being aromatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

本発明は、一般式Ｉで表わされる７α−（５−メチルアミノペンチル）−エストラトリエン：
Figure 0004116080
｛式中、
Ｒ2は、水素原子又はフッ素原子、
Ｒ17は、水素原子、メチル基又はエチニル基、
ｎは、２、３又は４、そして
ｘは、０、１又は２を表わす。｝に関する。
とくに本発明は、次の：
７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ ペンチルチオ）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
１７α−メチル−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
１７α−エチニル−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ ペンタンスルホニル）−エチルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルホニル）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
２−フルオロ−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルフィニル）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
２−フルオロ−１７α−メチル−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
２−フルオロ−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルフィニル）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
２−フルオロ−１７α−メチル−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルホニル）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−ブチルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルフィニル）−ブチルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
１７α−メチル−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルフィニル）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
１７α−メチル−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルホニル）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、又は
１７α−エチニル−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルホニル）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール、
のエストラトリエンに関する。
一般式Ｉの化合物は、非常に強力な抗エストロゲン効果を有する化合物を表わす。
抗エストロゲン的な性質をもつ化合物、すなわちエストロゲンに対して阻害的に働く物質については、すでに数多くが記述されている。
構造の面から、発明の一般式Ｉによる化合物に最も近い化合物として、欧州特許EP-A 0 138 504に由来するステロイド誘導体があり、その中で特に７α−〔９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルフィニル）−ノニル〕−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール（５８頁、最後から２番目の化合物）が注目される。この化合物は、現在の臨床でホルモンに依存する腫瘍（肺癌）が進むときに用いられ、いま最もよく知られた化合物、つまる強い抗エストロゲン効果を有するステロイド誘導体である。
発明による化合物は、純粋な抗エストロゲン薬であることが問題にされ、これらは、７α−〔９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルフィニル）−ノニル〕−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールと比較して、作用が強くて、部分的には数倍も改良された抗エストロゲン効果を有する。この薬剤は、試験管内、生体内での幾つもの判定基準、とくにラットで行った経口による生体内作用に有効である。
ステロイドの基本骨格中で、とくに７α−側鎖に、ほかの置換基が同時に存在するような性ステロイド阻害剤を含有する薬学構成物は、欧州特許EP-A 0 367576が対象とする物質である。
そのほかのステロイド性抗エストロゲン薬は、欧州特許EP-AS 0 384 842及び0 629 635に記載され、これらは１１β−フェニル残基を有する。
種々の化合物が多数あり、なかんずくステロイドに由来するか、また２−フェニルインドールの基本骨格をもつ化合物は、抗エストロゲン薬としての効果及び／又はエストロゲン生合成の抑制作用を示し、国際特許WO 93/10741に開示される。
この出願による一般式Ｉの化合物は、欧州特許EP-A 0 138 504により既に知られているステロイド誘導体と比較して、ステロイド骨格の７位の炭素原子に結ぶ新規な側鎖を特徴とするものある。このように構造に変化を与えるえることにより、抗エストロゲン効果が特に高い化合物が得られる。
発明による化合物の抗エストロゲン効果は、トランス活性アッセイによって定められた〔Demirpence E., Duchesne M.-J., Badia E., Gagne D. und Pons M.:MVLN Cells：エストロゲン活性の調節法を研究するための生物発光性のMCF-7誘導細胞系（A Bioluminescent MCF-7-Derived Cell Line to study the Modu- lation of Estrogenic Activity）；J.Steroid.Molec.Biol. Vol.46, No.3, 355-364（1993）、並びにBerry M., Metzger D. Chambon P.：抗エストロゲン４−ヒドロキシタモキシフェンのアゴニスト活性に依存する細胞型及びプロモーター関係におけるエストロゲン受容体の２つの活性ドメインの役割（Role of the two activating domains of the estrogen receptor in the cell-type and promotor-context dependent agonistic activity of the anti-estrogen 4-hydroxytamoxifen）；The EMBO Journal Vol. 9, 2811-2818（1990）］。
新規な化合物の乳癌細胞系における抗増殖活性は、７α−〔９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルフィニル）−ノニル〕−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールよりも優れている。
新規な化合物が有するＩＣ50値は、ナノモルの範囲にある。HeLa細胞系並びにMVLN細胞系では、実施例１〜６に示される化合物、並びに参照化合物である７α−〔９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルフィニル）−ノニル〕−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールに対して、次に挙げるＩＣ50値（上に挙げた文献に基づいて試験を行う）が明らかにされている。HeLa細胞系は、ヒトのエストロゲン受容体−発現ベクター（HEGO）及びVit-TK-CATレポーター遺伝子により、そしてMVLN細胞は、Vit-TK-LUCレポーター遺伝子により感染される。
Figure 0004116080
これらの化合物は、ホルモンに依存する腫瘍細胞の成長、とくにエストロゲンに依存するヒトの乳腺腫瘍細胞（ＭＣＦ−７）の成長に対して抑制的に働く。
同じく生体試験を行うと発明による化合物が、７α−〔９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルフィニル）−ノニル〕−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールよりも優れていることが鮮明に実証される。次に記述する試験が実施された：
１．発育不全のラットにおける子宮発育試験、皮下及び経口投与（抗エストロゲン効果の試験）
２．腫瘍試験、ホルモン依存性の乳癌に対する抗腫瘍効果
2.1. マウスにおけるＭＸＴ乳腺腫瘍
2.2. ラットにおけるＤＭＢＡ*誘発による乳癌
2.3. ラットにおけるＮＭＵ+誘発による乳癌
*＝ジメチルベンゾアントラセン
+＝Ｎ−ニトロソ−Ｎ−メチル尿素
１．発育不全のラットにおける子宮発育試験（抗エストロゲン効果）
試験方法の原理
齧歯動物の場合、エストロゲンを投与したときに起きる反応は、子宮の重量増加である（増殖並びに水の蓄積）。この成長に対しては、抗エストロゲン効果をもつ化合物を同時投与することによって、用量に依存した抑制をすることができる。
試験の実施
動物：
試験開始時に体重35〜45gをもち、発育不全の雌ラットを、用量あたり5〜6匹準備する。
薬物質の製剤と投与：
皮下乃至は経口投与に用いる物質を、エタノール（Ｅ）１部に溶解して、落花生油
Figure 0004116080
９部を加えて10部にする。
試験の開始
母親ラットから離乳したばかりの子ラットを、順応性をよくするために処理開始の１日前に受け入れて、ただちに飼育籠の中で餌を与える。次に、１日１回、３日にわたり、エストラジオールベンゾアート（ＥＢ）の0.5μｇと複合させた薬剤処理を行う。ＥＢは、常に皮下に投与（s.c.）するが、試験物質は、s.c.か、p.o.（経口）で行う。最終投与の２４時間後に、動物を、秤量、死亡させて、子宮を摘出する。このように準備された子宮について湿重量（内容物は除く）を測る。
コントロール試験
Figure 0004116080
正コントロール： 0.5μg EB／0.1ml／動物／日
評価
それぞれのグループについて、器官の相対重量（ｍｇ／100g体重）に関する中央値及びその標準偏差（Ｘ＋ＳＤ）、並びにコントロールグループ（EB）に対する有意差を、Dunnett-試験法（p＜0.05）によって求める。ＥＢコントロールに対する抑制性（％で表す）は、プログラムに従って計算する。試験物質の相対効果は、共分散分析及び回帰分析によって求める。
２．腫瘍試験
2.1 マウスのホルモン依存性ＭＸＴ（＋）乳癌に対する腫瘍抑制効果
試験方法の原理
ＭＸＴ（＋）乳癌は、エストロゲン及びプロゲステロン受容体の陽性腫瘍であり、その源はウレタンによる誘発で発生したが、以後は、連続して移植されて行く。その成長を、卵巣摘出と抗エストロゲン薬によって阻止することができる。従って、このモデルは、内分泌性治療薬の腫瘍抑制効果を研究するときに非常に適している。
試験の実施
動物：
成育した雌のＢＤＦ１−マウス（７〜10週間の発育、体重18〜21g）。標準飼育条件。
試験物質の製剤と投与：
試験物質を、エタノール＋落花生油（１＋９）に溶解し、１回の用量を、容積0.1mlとして皮下投与する。試験物質を経口投与するには、試験物質を、エタノール＋落花生油（１＋９）に溶解して、１日用の用量として、その容積0.1mlを投与する。治療は、腫瘍移植の直後か、又は２〜３週後（固着した腫瘍の治療）に開始する。最大の治療期間は１２週である。
腫瘍株保存
縁長が約２ｍｍの腫瘍フラグメントを、健全なマウスに腰椎穿刺カニューレを用いて両側の鼠径部皮下に移植する。腫瘍の成長に応じて５〜６週に１回、新たな株の保存が開始される。
試験の開始
腫瘍は、少なくとも株保存の４腫瘍を、無菌条件のもとに採取して保存し、縁長が約２ｍｍの断片に切断して、上に記したようにして動物に移植する。マウスをランダム化して、１グループ当たり９〜１０の動物に分ける。ホルモン依存性のコントロール用として、１グループから卵巣を摘出する。腫瘍の成長は、腫瘍表面をキャリパスで測定して求める。腫瘍表面の面積は、その最大長の直径と、これに垂直な直径の積として計算する。試験の終了後に、動物を殺し、腫瘍を、必要な場合には、子宮と卵巣を、摘出して秤量する。
評価
腫瘍表面積の中央値＋／−ＳＤを求める。腫瘍の成長過程を、グラフ上に図示する。
Dunnet-試験法を用いて統計的評価を行う。
2.2 ラットで行ったＤＭＢＡ*モデルにおける腫瘍成長の影響（ＤＭＢＡ腫瘍モデル）
*９，１０−ジメチル−１，２−ベンゾアントラセン
生物学的根拠
ラットにおけるＤＭＢＡ誘発の乳腺腫瘍の成長は、エストロゲンとプロラクチンに著しく影響される。活性効果をもつ抗エストロゲン、抗ゲスターゲン及びアロマターゼ阻害剤は、腫瘍の成長を、抑制するようになる。抗生殖腺刺激及びアンドロゲン的性質をもつ物質は、同じように腫瘍抑制効果を大きくする。
動物種
出生後45〜47日間飼育した雌のラット（Sprague-Dawley，飼育者ZIH又はメレガルト）、グループ当たりに8〜10の動物。
試験の開始
動物は、１回にＤＭＢＡ 10mgの経口投与を受ける。引き続いて動物を週１回触診して腫瘍の成長を調べる。ＤＭＢＡの処置を行って６〜１０週すると、動物には約１〜１０個の腫瘍が成長する。腫瘍のサイズを、週１回、キャリパスを用いて測定する。腫瘍が、決められたサイズ（腫瘍表面積150mm2）に達したら、動物から卵巣を摘出し、乃至は試験物質を使用して動物の治療を開始する。約２８日にわたり、多くは日１回の治療を行う（治療の詳細は試験計画を参照）。腫瘍のサイズは、さらに１ｘ／週の調査を行なう。
評価
動物当たりについて、治療開始前に腫瘍サイズの総計を求める（初期値）。次に、それぞれのグループについて、腫瘍サイズの変化を初期値に対するパーセントで表わした中央値として計算する。さらにグループ当たりの動物についてパーセンテージを求めると、腫瘍は、そのつど（１）完全に消える（完全退行）、（２）部分的に消える（部分退行）、（３）変わらず（無変化）、乃至は（４）大きくなる（拡大）に分けられる。
得られた値は、Dunnett-試験法により有意差を調べて、グラフで表示する。
2.3 ラットで行ったＮＭＵ+モデルにおける腫瘍成長の影響（ＮＭＵ腫瘍モデル）
+Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソ尿素
生物学的根拠
ラットにおけるＮＭＵ誘発乳腺腫瘍の成長は、エストロゲンに大きく影響されるが、ＤＭＢＡ腫瘍モデルとは逆にプロラクチン依存性は少ない。活性効果をもつ抗エストロゲン、アロマターゼ阻害剤及び抗ゲスターゲンは、腫瘍の成長を、抑制するようになる。抗生殖腺刺激的的性質をもつ物質は、同じように腫瘍抑制効果を大きくする。
動物種
雌のラット（Sprague-Dawley）
出生後５５日間飼育（±３日）
グループ当たりに8〜10の動物。
投与方式
ＮＭＵ＝静脈注射、試験物質：皮下／経口投与
賦形剤の容積
Figure 0004116080
試験の開始
動物は、１回にＮＭＵ 50mg/kgの静脈投与を受ける。引き続いて動物を週１回触診して腫瘍の成長を調べる。ＮＭＵの処置を行って６〜８週すると動物に約１〜数個の腫瘍が成長する。最小サイズが150mm2/腫瘍/動物に達すると、試験物質を用いて日１回の治療（７ｘ週）を開始し、体重＋腫瘍サイズ（キャリパスの使用）の関係を求める（１ｘ／週）。
得られた値は、Dunnett-試験法により有意差を調べて、グラフ表示する。
試験結果
１．発育不全ラットにおける抗子宮向性効果
７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールの投与を、皮下乃至は経口で行うと、７α−〔９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルフィニル）−ノニル〕−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール（図１及び２）より5.4倍乃至は4.7倍も強力な抗エストロゲン効果が、そのつど得られた。この効果の差異は、注目に値するほど大きい。
２．ホルモン依存性の乳癌に対する抗腫瘍効果
2.1 マウスにおけるＭＸＴ乳腫瘍
７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールを、10mg/kg/日の用量で経口投与して治療を行い、１４日後における腫瘍の成長をみると、卵巣を摘出したときと同じように強い抑制がみられる（図３）。
ここで７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールの効果は、７α−〔９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルフィニル）−ノニル〕−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールよりも強力である。
2.2 マウスにおけるＤＭＢＡ誘発乳癌
７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールを、３mg/kg/日の用量で経口投与すると腫瘍の成長（無成長）は、完全に抑制されるが、一方、７α−〔９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルフィニル）−ノニル〕−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールを、同じ用量で投与しても効果は僅かである（図４）。７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールは、タモキシフェン（ＴＡＭ）よりも強力な効果を示す。このとき卵巣摘出を行うと腫瘍は完全に寛解する。
2.3 マウスにおけるＮＭＵ誘発乳癌
７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールを、経口投与すると、用量に依存して腫瘍の成長を抑制する（図５）。７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールを、10mg/kg/日の用量で投与すると腫瘍の成長は、完全に抑制される。７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールの効果は、７α−〔９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルフィニル）−ノニル〕−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールよりも明らかに強力である。
発明による化合物は、従って、エストロゲン依存の疾患、例えば、乳癌、子宮内膜癌、前立腺肥大症、無排卵性不育症及び黒色腫の治療に適している。
発明は、一般式Ｉで表わされる少なくとも１つの化合物を含有する薬学調剤、そして医薬を、とくにエストロゲンに依存する疾患及び腫瘍を治療するための医薬を製造するための、その化合物の使用にも関する。
発明の化合物は、薬学構成物と薬学調剤の製造に適している。その薬学構成物乃至は医薬は、活性物質として、１つ又はいくつかの発明の化合物を、必要な場合には、薬理乃至は薬学的に効果のある他の素材を混合して含有する。医薬の製造は、公知な方法で行われるが、ここでよく知られ、慣用されている薬学助剤、並びに、そのほかに慣用される担体物質及び希釈物質を使用することができる。
このような担体物質及び助剤として、例えば、次に文献において、製剤、化粧品、その境界領域で推奨乃至は指定されている助剤が考慮の対象となる：
Figure 0004116080
化合物は、優先して経口、そしてまた腸外で、例えば、腹腔内、筋肉内、皮下又は経皮により投与される。化合物を、組織内に移植することもできる。化合物の投与量は、広い範囲にわたり、それぞれ効果が得られる量をカバーすることができる。治療状況と投与方法によるが、化合物の１日あたりの投与量は、0.1〜25mg/kg体重、好ましくは0.5〜5mg/kg体重の範囲にある。これは、ヒトの場合、１日用の用量5〜1250mgに相当する量である。
経口投与には、カプセル、ピル、錠剤、糖衣錠などが考慮され、用量単位は、活性物質のほかに、薬学的に和合性を示す担体、例えば、デンプン、糖、ソルビトール、ゼラチン、便軟化剤、ケイ酸、滑石などを含有してよい。経口投与用の個々の用量単位は、例えば、５〜500mgの活性物質を含有することができる。
腸外投与のために活性物質を、生理的和合性を有する希釈剤に溶解又は懸濁することができる。希釈剤として非常にしばしば油が使用されるが、これに溶媒、界面活性剤、懸濁剤又は乳化剤を、加えても、加えなくてもよい。使用される油の例として、オリーブ油、落花生油、綿実油、大豆油、ひまし油及びごま油が挙げられる。
移植組織用には、不活性物質として、例えば、生分解性ポリマー又はシリコーンゴムのような合成シリコーンを含ませることができる。そのほか、経皮投与のために、活性物質を、例えば、膏薬に組み込むことができる。
発明の活性物質は、次に記載するようにして製造される。次の実施例は、発明を詳しく説明するものである。実施例に記載される事項によって類似の試薬を使用して類似の処理方法を施せば、一般式Ｉで表わされるあらゆる化合物が得られる。
実施例
実施例１
７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
ａ）１７β−アセトキシ−７α（５−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシペンチル）−エストラ−４−エン−３−オン
純ＴＨＦ 200mlの中で、削り粉状のマグネシウム22.9gを、純ＴＨＦ 250mlに溶かした１−ブロモ−５−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシペンタン261g［Tetrahedron Letters 23, 1982, 40, 4147-4150］と反応させて、グリニャール試薬に変化させる。この溶液を−２０℃に冷却して、窒素気流中でヨウ化銅（Ｉ）92.9gを加え、引き続き１時間内に、純ＴＨＦ 300mlに溶かした１７β−アセトキシエストラ−４，６−ジエン−３−オン73.5g［J.Am. Chem. Soc. 80, 1958, 2596-2597］を滴下する。仕上げのために酢酸61.2mlを滴下、反応混合物を、酢酸エステルで希釈してから、塩化アンモニウムの飽和溶液、水及び炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄、そして乾燥する。蒸発濃縮後に得られた残分を、シリカゲルのクロマトグラフィーにかける。１７β−アセトキシ−７α−（５−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシペンチル）−エストラ−４−エン−３−オン48gが得られる。
ｂ）１７β−アセトキシ−７α−（５−ヒドロキシペンチル）−エストラ−４−エン−３−オン
メタノール350mlに溶かした１７β−アセトキシ−７α−（５−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシペンチル）−エストラ−４−エン−３−オン48gの溶液に、８容積％の硫酸35mlを加え、室温で３０分間放置する。溶液を、ジエチルエーテルで希釈、中性の水で洗浄して乾燥する。蒸発濃縮すると油状の１７β−アセトキシ−７α−（５−ヒドロキシペンチル）−エストラ−４−エン−３−オン37.7gが得られる。
ｃ）１７β−アセトキシ−７α−（５−アセトキシペンチル）−エストラ−４−エン−３−オン
ピリジン160mlに溶かした１７β−アセトキシ−７α−（５−ヒドロキシペンチル）−エストラ−４−エン−３−オン37.7gの溶液に、無水酢酸80mlを緩慢に添加して１６時間２５℃で攪拌する。次に酢酸エステルで希釈し、有機物相を、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した後に、乾燥、そして蒸発濃縮する。残分を、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけると油状の１７β−アセトキシ−７α−（５−アセトキシペンチル）−エストラ−４−エン−３−オン26.6gが得られる。
〔α〕D 22＝＋20.00（ｃ＝0.51％、クロロホルム溶媒）
ｄ）１７β−アセトキシ−７α−（５−アセトキシペンチル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール
アセトニトリル260mlに溶かし、８０0Cに加熱した１７β−アセトキシ−７α−（５−アセトキシペンチル）−エストラ−４−エン−３−オン26.6gの溶液に、アセトニトリル260mlに溶かした臭化リチウム5.18g及び臭化銅（II）26.73gの溶液を、３０分の間に攪拌しながら滴下する。添加終了後に、反応溶液を、冷却し、ジエチルエーテルで希釈、水と炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄して乾燥する。蒸発濃縮後に得られた残分を、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけると油状の１７β−アセトキシ−７α−（５−アセトキシペンチル）−１，３，５（１０）−エストラトリエン−３−オール21.3gが得られる。
〔α〕D 22＝＋28.90（ｃ＝0.535％、クロロホルム溶媒）
ｅ）１７β−アセトキシ−７α−（５−アセトキシペンチル）−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン
テトラヒドロフラン213mlに溶かした１７β−アセトキシ−７α−（５−アセトキシペンチル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール21.3gの溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン21.3ml及びｐ−トルエンスルホン酸1.065gを加えて８時間室温で放置する。反応溶液にピリジン3mlを加えて、次にジエチルエーテルで希釈、水で洗浄して乾燥する。蒸発濃縮後に得られた残分を、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけると油状の１７β−アセトキシ−７α−（５−アセトキシペンチル）−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン24.3gが得られる。〔α〕D 22＝＋31.50（ｃ＝0.535％、クロロホルム溶媒）
ｆ）１７β−アセトキシ−７α−（５−ヒドロキシペンチル）−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン
メタノール205mlに溶かした１７β−アセトキシ−７α−（５−アセトキシペンチル）−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン10.2gの溶液に、カセイソーダ33.7mlを加えて４５分間１５0Cで攪拌する。次にジエチルエーテルで稀釈、水で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、そして真空中で蒸発濃縮する。１７β−アセトキシ−７α−（５−ヒドロキシペンチル）−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン 5.6gが得られる。
〔α〕D 22＝＋32.20（ｃ＝0.505％、クロロホルム溶媒）
ｇ）１７β−アセトキシ−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−７α−（５−ｐ−トルエンスルホニルオキシペンチル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン
ピリジン47mlに溶かした１７β−アセトキシ−７α−（５−ヒドロキシペンチル）−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン5.5gの溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸無水物5.5gを加えて４５分間室温で放置する。引き続いて反応溶液を、氷浴中で冷却、水4mlを加えてから４５分間攪拌する。次に酢酸エステルで稀釈、水で洗浄、乾燥、そして蒸発濃縮する。油状の１７β−アセトキシ−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−７α−（５−ｐ−トルエンスルホニルオキシペンチル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン8.2gが得られる。
ｈ）１７β−アセトキシ−７α−（５−メチルアミノペンチル）−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン
テトラヒドロフラン80mlに溶かした１７β−アセトキシ−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−７α−（５−ｐ−トルエンスルホニルオキシペンチル）−エストラ−１，３，５１０）−トリエン8.2gの溶液中へ、圧力反応管を入れ、メチルアミン6.3gを、氷で冷却しながら縮合させる。次に圧力反応管を閉じて、６時間６０0Cに加熱する。冷却後、真空中で蒸発濃縮して乾燥し、そして残分を、シリカゲルのクロマトグラフィーにかける。油状の１７β−アセトキシ−７α−（５−メチルアミノペンチル）−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン5.1gが得られる。〔α〕D 22＝＋29.70（ｃ＝0.535％、クロロホルム溶媒）
ｉ）１７β−アセトキシ−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン
純ＤＭＦ 25mlに溶かした１７β−アセトキシ−７α−（５−メチルアミノペンチル）−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン1.64gの溶液に、８０％の水素化ナトリウム159mgを加えて、窒素のもとで２時間室温で攪拌する。次に純ＤＭＦ 7mlに溶かした３−クロロプロピル−４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルフィド1.43gを滴下してから、引き続いて２２時間８０0Cで攪拌する。次に反応溶液を、酢酸エステルで稀釈、水で洗浄、乾燥、蒸発濃縮し、そして残分を、シリカゲルのクロマトグラフィーにかける。油状の１７β−アセトキシ−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン820mgが得られる。
〔α〕D 22＝＋21.50（ｃ＝0.51％、クロロホルム溶媒）
ｊ）７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−オール
メタノール8ml及びＴＨＦ 3mlに溶かした１７β−アセトキシ−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン790mgの溶液に、炭酸カリウム430mgを加えて１８時間室温で攪拌する。反応溶液を、ジエチルエーテルで稀釈、水で洗浄、乾燥、そして蒸発濃縮する。粗製の７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−オールが得られる。
ｋ）７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
メタノール28ml及び水2.8mlに溶かした７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−オール750mgの溶液に、シュウ酸350mgを加えて１７時間室温で攪拌する。次に、これを、酢酸エステルで稀釈、炭酸水素ナトリウム溶液と水で洗浄、乾燥、そして蒸発濃縮する。残分を、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけると油状の７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール640mgが得られる。〔α〕D 22＝＋24.00（ｃ＝0.515％、クロロホルム溶媒）
実施例２
１７α−メチル−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
ａ）７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
トルエン30ml及びシクロヘキサノン9.6mlに溶かした７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−オール900mgの溶液に、トルエン16mlに溶かしたアルミニウムイソプロピラート900mgの溶液を加えて３０分間緩慢に加熱して分溜する。次に反応溶液を、酢酸エステルで稀釈、２０％のクエン酸カリウムナトリウム溶液で洗浄、乾燥、そして蒸発濃縮する。残分を、ヘキサン／酢酸エステルを用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。油状の７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン715mgが得られる。
ｂ）３−ヒドロキシ−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン710mgの溶液を、１ｋに記載したように反応させ、終了後にヘキサン／酢酸エステルを用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。油状の３−ヒドロキシ−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン650mgが得られる。
ｃ）１７α−メチル−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
乾燥した塩化セリウム（III）（1.97g）を、テトラヒドロフラン20mlと共に２５分間室温で攪拌し、氷で冷却しながら３モル濃度の臭化メチルマグネシウム溶液３mlを加えて、氷冷のもとに３０分間、室温で１０分間攪拌する。この反応溶液に、テトラヒドロフラン６mlに溶かした３−ヒドロキシ−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−ペンチルチオ）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン600mgの溶液を滴下してから、２時間室温で攪拌する。氷で冷却しながら塩化アンモニウムの飽和溶液を加えると過剰の試薬が分解し、酢酸エステルで稀釈、塩化アンモニウムの飽和溶液と水で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、そして真空中で蒸発濃縮し、そしてヘキサン／酢酸エステルを用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。油状の１７α−メチル−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール350mgが得られる。
〔α〕D 22＝＋150（ｃ＝0.52％、クロロホルム溶媒）
実施例３
１７α−エチニル−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
ａ）１７α−エチニル−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−オール
テトラヒドロフラン30mlに溶かしたカリウム−ｔ−ブチラート336mgの溶液に、乾燥したアセチレンを、氷で冷却しながら飽和するまで通気する。この溶液に、テトラヒドロフラン10mlに溶かした７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン410mgを滴下し、そして１時間氷浴の温度で攪拌する。次に酢酸エステルで稀釈、水で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、そして真空中で蒸発濃縮する。粗製の１７α−エチニル−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−オール440mgが得られる。
ｂ）１７α−エチニル−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
実施例１ｋに記載したようにして、粗製の１７α−エチニル−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−オール440mgを反応させ、終了後にヘキサン／酢酸エステルを用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。油状の１７α−エチニル−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール275mgが得られる。
〔α〕D 22＝＋3.20（ｃ＝0.52％、クロロホルム溶媒）
実施例４
７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルホニル）−エチルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
ａ）７α−｛５−メチルアミノペンチル｝−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−オール
メタノール６mlに溶かした１７β−アセトキシ−７α−（５−メチルアミノペンチル）−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン（実施例１ｈ）307mgの溶液に、カセイソーダ1.5mlを加えて４時間室温で攪拌する。次に酢酸エステルで稀釈、水で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、そして真空中で蒸発濃縮する。７α−｛５−メチルアミノペンチル｝−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−オール285mgが得られる。
ｂ）７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルホニル）−エチルアミノ〕−ペンチル｝−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−オール
メタノール9.5mlに溶かした７α−｛５−メチルアミノペンチル｝−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−オール270mgの溶液に、ビニル−４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルホンアンスルホン250mgを加えて２３時間６０℃で攪拌する。次に酢酸エステルで稀釈、水で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、真空中で蒸発濃縮、そしてヘキサン／酢酸エステルを用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。油状の７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルホニル）−エチルアミノ〕−ペンチル｝−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−オール285mgが得られる。
ｃ）７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルホニル）−エチルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルホニル）−エチルアミノ〕−ペンチル｝−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−オール275mgの溶液を、実施例１ｋに記載したようにして、反応させ、終了後にヘキサン／酢酸エステルを用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルホニル）−エチルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール250mgが得られる。
〔α〕D 22＝＋23.60（ｃ＝0.52％、クロロホルム溶媒）
実施例５
７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルホニル）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
ａ）１７β−アセトキシ−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルホニル）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン
１７β−アセトキシ−７α−｛５−メチルアミノペンチル｝−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン（実施例１ｈ）400mgの溶液を、実施例１ｉに記載したようにして、３−クロロプロピル−４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−ペンタンスルホン485mgと反応させ、終了後にヘキサン／酢酸エステルを用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。油状の１７β−アセトキシ−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルホニル）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン190mgが得られる。
ｂ）７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルホニル）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール
１７β−アセトキシ−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルホニル）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン190mgの溶液を、実施例１ｋに記載したようにして、反応させ、終了後にヘキサン／酢酸エステルを用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。油状の１７β−アセトキシ−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルホニル）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール95mgが得られる。
ｃ）７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルホニル）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
１７β−アセトキシ−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルホニル）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール95mgの溶液を、実施例１ｉに記載したようにして、反応させ、終了後にヘキサン／酢酸エステルを用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルホニル）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール55mgが得られる。
実施例６
７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルフィニル）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
メタノール8.1ml及び水1.7mlに溶かした７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール200mgの溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム101mgを加えて、２時間室温で攪拌する。これを酢酸エステルで稀釈、水で洗浄、乾燥、そして蒸発濃縮する。残分を、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけると油状の７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−ペンタンスルフィニル）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール150mgが得られる。
実施例７
７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−ブチルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
ａ）１７β−アセトキシ−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ブチルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン
１７β−アセトキシ−７α−（５−メチルアミンペンチル）−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン（実施例１ｈ）835mgの溶液を、実施例１ｉに記載したようにして、４−クロロブチル−４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィド969mgと反応させ、終了後にヘキサン／酢酸エステルを用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。油状の１７β−アセトキシ−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ブチルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン675mgが得られる。
ｂ）７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ブチルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール
１７β−アセトキシ−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ブチルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン660mgの溶液を、実施例１ｉに記載したようにして、反応させ、終了後にジクロロメタン／メタノールを用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。油状の７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ブチルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール530mgが得られる。
ｃ）７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−ブチルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ブチルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール530mgの溶液を、実施例１ｋに記載したようにして、反応させ、終了後にジクロロメタン／メタノールを用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。油状の７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−ブチルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール470mgが得られる。
〔α〕D 22＝＋20.50（ｃ＝0.515％、クロロホルム溶媒）
実施例８
２−フルオロ−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
ａ）７α−（５−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシペンチル）−エストラ−４−エン−３，１７−ジオン
純テトラヒドロフラン70mlの中で、削り粉状のマグネシウム15.1gを、純テトラヒドロフラン600mlに溶かした１−ブロモ−５−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシペンタン175.6g［Tetrahedron Letters 23, 1982, 40, 4147-4150］と反応させて、グリニャール試薬に変化させる。この溶液を−２０℃に冷却して、窒素気流中でヨウ化銅（Ｉ）59gを加え、引き続き１時間内に、純ＴＨＦ 300mlに溶かしたエストラ−４，６−ジエン−３，１７−オン50g［Ste- roids Vol.1, 1963, 233-249］を滴下する。仕上げのために酢酸37.5mlを滴下して、反応混合物を、酢酸エステルで希釈してから、塩化アンモニウムの飽和溶液、水及び炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄、そして乾燥する。蒸発濃縮後に得られた残分を、シリカゲルのクロマトグラフィーにかける。７α−（５−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシペンチル）−エストラ−４−エン−３，１７−ジオン35.4gが得られる。
〔α〕D 22＝＋52.80（ｃ＝0.535％、クロロホルム溶媒）
ｂ）７α−（５−ヒドロキシペンチル）−エストラ−４−エン−３，１７−ジオン
メタノール625ml及び水347mlに溶かした７α−（５−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシペンチル）−エストラ−４−エン−３，１７−ジオン125.4gの溶液に、氷酢酸694mlを加え、2.5時間５０℃で攪拌する。６０℃の真空中で蒸発濃縮すると、粗製の油状で７α−（５−ヒドロキシペンチル）−エストラ−４−エン−３，１７−ジオン94.1gが得られる。
ｃ）７α−（５−アセトキシペンチル）−エストラ−４−エン−３，１７−ジオン
ピリジン620mlに溶かした粗製の７α−（５−ヒドロキシペンチル）−エストラ−４−エン−３，１７−ジオン94gの溶液に、無水酢酸310mlを緩慢に添加して２時間２５℃で攪拌する。次に氷で冷却しながら、水116mlを緩慢に加え、ジエチルエーテル3lで希釈し、有機物相を、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した後に、乾燥、そして蒸発濃縮する。残分を、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけると油状の７α−（５−アセトキシペンチル）−エストラ−４−エン−３，１７−ジオン84.4gが得られる。
ｄ）７α−（５−アセトキシペンチル）−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
アセトニトリル936mlに溶かした７α−（５−アセトキシペンチル）−エストラ−４−エン−３，１７−ジオン82.3gの溶液に、浴温度８０0Cにおいて臭化リチウム17.8g及び臭化銅（II）92.83gを加える。浴温度を、８０0Cで１０分間保った後に、反応溶液を、冷却し、水を加え、酢酸エステルを用いて３回抽出し、有機物相を、水及び炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄して乾燥する。蒸発濃縮後に得られた残分を、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけると油状の７α−（５−アセトキシペンチル）−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン60.4gが得られる。
ｅ）７α−（５−アセトキシペンチル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
テトラヒドロフラン65mlに、７α−（５−アセトキシペンチル）−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン6.0gを溶かして、室温で水２ml及び精製した水素化ホウ素ナトリウム0.6gを加える。室温で１時間攪拌した後に、反応混合物を、氷水中に注ぎ、酢酸エステルを用いて３回抽出し、そして有機物相を、塩化ナトリウム溶液で洗浄、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして真空中で蒸発濃縮すると、粗製の収量で6.07gが得られる。
ｆ）７α−（５−アセトキシペンチル）−３，１７β−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン
水を含まないテトラヒドロフラン35mlに、粗製の７α−（５−アセトキシペンチル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール5.6gを溶かして、ジヒドロピラン3.5ml及びｐ−トルエンスルホン酸0.18gを加える。混合物を、室温で一夜攪拌し、次に酢酸エステルで稀釈し、混合物を、炭酸ナトリウムの飽和溶液及び飽和食塩溶液を用いて、交互に充分に振とうする。有機物相を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして真空中で蒸発濃縮すると、8.31gの収量が得られる。
ｇ）７α−（５−ベンゼンスルホニルオキシペンチル）−３，１７β−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−２−フルオロエストラ−１，３，５（１０）−トリエン
及び
７α−（５−ベンゼンスルホニルオキシペンチル）−１７β−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−２−フルオロ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール
水を含まないテトラヒドロフラン220mlに、とくに精製していない７α−（５−アセトキシペンチル）−３，１７β−ビスー（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン8.8gを溶かす。不活性ガスの雰囲気のもとで−７０℃に冷却して、ヘキサンに溶かしたｓ−ブチルリチウムの約1.3モル濃度の溶液88mlを加える。引き続いて−７０℃で３０分間、そして０℃で３０分間の攪拌を与え、再び−７０℃まで冷却し、水を含まないテトラヒドロフラン280mlに溶かしたＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド34.68gの溶液を滴下する。再び−７０℃で３０分間、そして０℃で３０分間の攪拌を与え、次に炭酸ナトリウムの飽和溶液の中に注入して、酢酸エステルを用いて３回抽出する。有機物相を合わせて、飽和食塩水で振とう、硫酸ナトリウムを用いて乾燥、そして真空中で蒸発濃縮する。粗製の生成物26gを、２回、ヘキサンを用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかけると、ここに油状の７α−（５−ベンゼンスルホニルオキシペンチル）−３，１７β−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−２−フルオロ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン1.52g及び油状の７α−（５−ベンゼンスルホニルオキシペンチル）−１７β−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−２−フルオロ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール210mgが得られる。
ｈ）２−フルオロ−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−１７β−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール
上に得られた７α−（５−ベンゼンスルホニルオキシペンチル）−１７β−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−２−フルオロ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール210mgを、水を含まないジメチルホルムアミド1.8mlに溶かした溶液に、メチル−〔３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−プロピル〕−アミン130mgを加えて、これを不活性ガスの雰囲気のもとで６時間１００℃に加熱する。冷却後、再び酢酸エステルで稀釈、炭酸水素ナトリウム溶液を加え、そして水相を、２回酢酸エステルで振とう、合わせた有機物相を、飽和食塩水で振とうし、そして有機物相を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥、そして真空中で溶媒を除去する。残分292mgを、酢酸エステルとメタノールを用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかけると油状の２−フルオロ−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−１７β−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール105mgが得られる。
ｉ）２−フルオロ−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
得られた２−フルオロ−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−１７β−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール105mg及びシュウ酸60mgを、メタノール３mlと水0.3mlの溶液に溶かして、４５分間６０℃に加熱し、冷却後に酢酸エステルを加え、そして上に述べたようにして炭酸水素ナトリウムの飽和溶液と酢酸エステルに分配する。有機物相を、塩化ナトリウム溶液で洗浄、硫酸ナトリウムを用いて乾燥、そして真空中で蒸発濃縮する。酢酸エステル／メタノール（９：１）を展開液としたシリカゲルの分取薄層クロマトグラフィーにかけると油状の２−フルオロ−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール46mgが得られ、その旋光度は〔α〕D 22＝＋24.00（ｃ＝0.1％、クロロホルム溶媒）である。
実施例９
２−フルオロ−１７α−メチル−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
ａ）２−フルオロ−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール−１７−オン
２−フルオロ−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール83mgから、実施例２ａ）に記載したようにして、油状の２−フルオロ−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール−１７−オン70mgが得られる。
ｂ）２−フルオロ−１７α−メチル−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
実施例２ｃ）に記載したようにして、２−フルオロ−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール−１７−オン65mgから、油状の２−フルオロ−１７α−メチル−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール32mgが得られる。
実施例１０
２−フルオロ−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルフィニル）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
実施例１のように過ヨウ素酸ナトリウムで酸化すると、２−フルオロ−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール75mgから、固形泡沫状の２−フルオロ−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルフィニル）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール44mgが得られる。
実施例１１
２−フルオロ−１７α−メチル−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルホニル）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
ａ）３、１７β−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−２−フルオロ−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルホニル）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン
実施例６ｇ）由来の７α−（５−ベンゼンスルホニルオキシペンチル）−３，１７β−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−２−フルオロ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン283mgを、実施例６ｈ）に記載したようにして、メチル−〔３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルホニル）−プロピル〕−アミン250mgと反応させると、油状の３，１７β−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−２−フルオロ−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルホニル）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン180mgが得られる。
ｂ）２−フルオロ−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルホニル）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
ＴＨＰエーテルを分離するために、３，１７β−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−２−フルオロ−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルホニル）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン180mgを、シュウ酸と共に、メタノールと水に溶かすと、実施例６ｉ）に記載したように、固形泡沫状の２−フルオロ−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルホニル）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール123mgが得られる。
ｃ）２−フルオロ−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルホニル）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール−１７−オン
実施例２ａ）に記載したようにして、２−フルオロ−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルホニル）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール70mgを酸化すると、ここに２−フルオロ−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルホニル）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール−１７−オン52mgが得られる。
ｄ）２−フルオロ−１７α−メチル−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルホニル）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
実施例２ｃ）に記載したようにして、２−フルオロ−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルホニル）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール−１７−オン45mgのグリニャール反応によって、固形泡沫状の２−フルオロ−１７α−メチル−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルホニル）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール38mgが得られる。
実施例１２
７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルフィニル）−ブチルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−ブチルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール150mgの溶液を、実施例６に記載したようにして反応させて、終了後、ジクロロメタン／メタノールを用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。固形泡沫状の７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルフィニル）−ブチルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール140mgが得られる。
〔α〕D 22＝＋22.90（ｃ＝0.505％、クロロホルム溶媒）
実施例１３
１７α−メチル−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルフィニル）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
１７α−メチル−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール390mgの溶液を、実施例６に記載したようにして反応させ、終了後、ジクロロメタン／メタノールを用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。泡沫状の１７α−メチル−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルフィニル）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール260mgが得られる。
〔α〕D 22＝＋1.30（ｃ＝0.51％、クロロホルム溶媒）
実施例１４
１７α−メチル−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルホニル）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
ａ）７α−（５−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシペンチル）−エストラ−４−エン−３，１７−ジオン
純テトラヒドロフラン70mlの中で、削り粉状のマグネシウム15.1gを、純テトラヒドロフラン600mlに溶かした１−ブロモ−５−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシペンタン175.6g［Tetrahedron Letters 23, 1982, 40, 4147-4150］と反応させて、グリニャール試薬に変化させる。この溶液を−２０℃に冷却して、窒素気流中でヨウ化銅（Ｉ）59gを加え、引き続き１時間内に、純ＴＨＦ 300mlに溶かしたエストラ−４，６−ジエン−３，１７−オン50g［Ste- roids Vol.1, 1963, 233-249］を滴下する。仕上げのために酢酸37.5mlを滴下して、反応混合物を、酢酸エステルで希釈してから、塩化アンモニウムの飽和溶液、水及び炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄、そして乾燥する。蒸発濃縮後に得られた残分を、シリカゲルのクロマトグラフィーにかける。７α−（５−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシペンチル）−エストラ−４−エン−３，１７−ジオン35.4gが得られる。
〔α〕D 22＝＋52.80（ｃ＝0.535％、クロロホルム溶媒）
ｂ）７α−（５−ヒドロキシペンチル）−エストラ−４−エン−３，１７−ジオン
メタノール625ml及び水347mlに溶かした７α−（５−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシペンチル）−エストラ−４−エン−３，１７−ジオン125.4gの溶液に、氷酢酸694mlを加え、2.5時間５０℃で攪拌する。６０℃の真空中で蒸発濃縮すると、粗製の油状で７α−（５−ヒドロキシペンチル）−エストラ−４−エン−３，１７−ジオン94.1gが得られる。
ｃ）１７β−アセトキシ−７α−（５−アセトキシペンチル）−エストラ−４−エン−３，１７−ジオン
ピリジン620mlに溶かした粗製の７α−（５−ヒドロキシペンチル）−エストラ−４−エン−３，１７−ジオン94gの溶液に、無水酢酸310mlを緩慢に添加して２時間２５℃で攪拌する。次に氷で冷却しながら、水116mlを緩慢に加え、ジエチルエーテル3lで希釈し、有機物相を、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した後に、乾燥、そして蒸発濃縮する。残分を、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけると油状の７α−（５−アセトキシペンチル）−エストラ−４−エン−３，１７−ジオン84.4gが得られる。
ｄ）７α−（５−アセトキシペンチル）−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
アセトニトリル936mlに溶かした７α−（５−アセトキシペンチル）−エストラ−４−エン−３，１７−ジオン82.3gの溶液に、浴温度８０0Cにおいて臭化リチウム17.8g及び臭化銅（II）92.83gを加える。浴温度８０0Cにおいて１０分間保った後に、反応溶液を、冷却し、酢酸エステルを用いて３回抽出し、水及び炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄して乾燥する。蒸発濃縮後に得られた残分を、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけると油状の７α−（５−アセトキシペンチル）−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン60.4gが得られる。
ｅ）７α−（５−アセトキシペンチル）−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
７α−（５−アセトキシペンチル）−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン21.5gの溶液を、実施例１ｅに記載したようにして反応させ、終了後、ヘキサン／酢酸エステルを用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。油状の７α−（５−アセトキシペンチル）−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン28.3gが得られる。
ｆ）３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−７α−（５−ｐ−トシルオキシペンチル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
７α−（５−アセトキシペンチル）−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン19.7gの溶液を、実施例１ｆに記載したようにして、けん化し、そして実施例１ｇに準じたトシル化を行い、反応を終了させる。油状の３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−７α−（５−ｐ−トシルオキシペンチル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン14.5gが得られる。
ｇ）７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルホニル）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
エチルメチルケトン21mlに溶かした３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−７α−（５−トシルオキシペンチル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン1.5gの溶液に、炭酸カリウム716mg、ヨウ化カリウム171mg及びメチル−〔３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルホニル）−プロピル〕−アミン1.5gを加えて、窒素のもとで４時間、８０℃において攪拌する。次に酢酸エステルで稀釈、水で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、真空中で蒸発濃縮、そしてジクロロメタン／メタノールを用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。油状の７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルホニル）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン1.39gが得られる。
ｈ）１７α−メチル−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルホニル）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−オール
実施例２ｃに記載したように、７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルホニル）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン690mgを、反応させ、終了後、ジクロロメタン／メタノールを用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。１７α−メチル−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルホニル）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−オール460mgが得られる。
ｉ）１７α−メチル−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルホニル）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
１７α−メチル−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルホニル）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−オール460mgの溶液を、実施例１ｋに記載したようにして、反応させ、終了後、ジクロロメタン／メタノールを用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。固形泡沫状の１７α−メチル−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルホニル）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールが得られる。
〔α〕D 22＝＋12.30（ｃ＝0.525％、クロロホルム溶媒）
実施例１５
１７α−エチニル−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルホニル）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
ａ）１７α−エチニル−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルホニル）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オール
氷で冷却したテトラヒドロフラン−アセチレン−溶液９mlに、３モル濃度の臭化エチルマグネシウム溶液8.3mlを滴下する。引き続いてテトラヒドロフラン５mlに溶かした７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルホニル）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン660mgの溶液を滴下し、２時間室温で攪拌する。反応溶液を、酢酸エステルで稀釈、塩化アンモニウムの飽和溶液と水で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、真空中で蒸発濃縮、そしてジクロロメタン／メタノールを用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。油状の１７α−エチニル−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルホニル）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オール550mgが得られる。
ｂ）１７α−エチニル−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルホニル）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
１７α−エチニル−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルホニル）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オール540mgの溶液を、実施例１ｋに記載したようにして、反応させ、終了後、ジクロロメタン／メタノールを用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。固形泡沫状の１７α−エチニル−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルホニル）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール420mgが得られる。
〔α〕D 22＝＋0.90（ｃ＝0.51％、クロロホルム溶媒）
出発物質の合成
３−クロロプロピル−４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィド
メタノール６ml及びメタノール性ナトリウムメチラートの３０％溶液６mlの混合液に、氷浴温度において４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル−１−チオアセタート7.08gを滴下してから３０分間室温で攪拌する。次に室温において、この溶液を、メタノール12mlに溶かした１−クロロ−３−ヨードプロパン12.2g中に滴下して、３時間攪拌する。これを、次にジエチルエーテルで稀釈、水で洗浄して乾燥する。蒸発濃縮してから、残分を、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけると、３−クロロプロピル−４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィド7.5gが得られる。蒸留した試料の沸点は、１５トルのもとで95〜100℃である。
４−クロロブチル−４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィド
３−クロロプロピル−４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィドの記載に類似させて、１−クロロ−３−ヨードプロパンを、１−クロロ−４−ヨードプロパンに置き換えると、４−クロロブチル−４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィドが得られる。
ビニル−４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルホン
ａ）ビニル−４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィド
メタノール2.5ml及びメタノール性ナトリウムメタノラートの３０％溶液２mlの混合液に、氷浴温度において、４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル−１−チオアセタート2.36gを滴下し、３０分間室温で攪拌する。この溶液を、室温においてメタノール２mlに溶かした１−ブロモ−２−クロロエタン2.0gの溶液に滴下して、さらに2.5時間攪拌する。次にナトリウムメタノラートの３０％溶液４mlを加えて１９時間還流する。仕上げにジエチルエーテルで稀釈、水で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、真空中で蒸発濃縮、そしてヘキサン／酢酸エステルを用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。ビニル−４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィド290mgが得られる。
ｂ）ビニル−４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルホン
酢酸３mlに溶かしたビニル−４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィド290mgの溶液に、過酸化水素の３０％溶液0.81mlを加えて１９時間室温で攪拌する。反応溶液を、ジエチルエーテルで稀釈、水で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、真空中で蒸発濃縮、そしてヘキサン／酢酸エステルを用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。ビニル−４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルホン250mgが得られ、融点は28〜29℃である。
３−クロロプロピル−４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルホン
クロロホルム1.1lに溶かした３−クロロプロピル−４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィド114・２gの溶液に、０℃において少量ずつｍ−クロロ過安息香酸の７０％溶液98gを加え、そして0.5時間攪拌する。反応溶液を、硫化水素ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、食塩の溶液及び水で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、真空中で蒸発濃縮、そしてジクロロメタン／メタノールを用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。３−クロロプロピル−４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルホン70gが得られ、融点は74〜76℃である。
メチル−〔３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−プロピル〕−アミン
ａ）３−ヨードプロピル−４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィド
エチルメチルケトン500mlに溶かした３−クロロプロピル−４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィド22.8gの溶液に、ヨウ化ナトリウム40gを加え、５時間、１００℃の浴温度で、窒素のもとに攪拌する。次に真空中で蒸留濃縮して乾燥、水の中に注ぎ、酢酸エステルを用いて３回抽出、中性で洗浄、そして硫酸ナトリウム上で乾燥、そして真空中で蒸発濃縮する。３−ヨードプロピル−４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィド30.6gが得られる。
ｂ）メチル−〔３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−プロピル〕−アミン
純テトラヒドロフラン200mlに溶かした３−ヨードプロピル−４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィド30.6gの溶液に、−７８℃の浴温度のもとで、メチルアミン45gを縮合させて圧力反応器の中で、1.5時間室温で、そして４時間６０℃で攪拌する。反応器を開いて、一夜室温に保ち、さらに−７８℃まで冷却する。次に室温に戻して、過剰のメチルアミンを気化させ、酢酸エステルで稀釈、中性で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、真空中で蒸発濃縮、そしてジクロロメタン／メタノールを用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。油状のメチル−〔３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−プロピル〕−アミン15.7gが得られる。
３−クロロプロピル−４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルホン
酢酸50mlに溶かした３−クロロプロピル−４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフォド５gの溶液に、過酸化水素の３０％溶液14mlを加えて、１９時間室温で攪拌する。反応溶液を、ジエチルエーテルで稀釈、水で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、真空中で蒸発濃縮、そしてヘキサン／酢酸エステルを用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。３−クロロプロピル−４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルホン5.lgが得られ、融点は61〜62℃である。
メチル−〔３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルホニル）−プロピル〕−アミン
ａ）３−ヨードプロピル−４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルホン
エチルメチルケトン500mlに溶かした３−クロロプロピル−４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルホン23.5gの溶液に、ヨウ化ナトリウム40gを加えて、５時間、１００℃の浴温度で、窒素のもとに攪拌する。次に真空中で蒸留濃縮して乾燥、水の中に注ぎ、酢酸エステルを用いて３回抽出、中性で洗浄、そして硫酸ナトリウム上で乾燥、そして真空中で蒸発濃縮する。結晶として３−ヨードプロピル−４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルホン30.6gが得られ、融点は88〜89℃である。
ｂ）メチル−〔３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルホニル）−プロピル〕−アミン
純テトラヒドロフラン200mlに溶かした３−ヨードプロピル−４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルホン23.5gの溶液に、−７８℃の浴温度のもとで、メチルアミン44gを縮合させ、1.5時間室温で、並びに４時間６０℃の圧力反応器内で攪拌する。反応器を開いて、一夜室温に保ち、さらに−７８℃まで冷却する。次に室温に戻して、過剰のメチルアミンを気化させ、酢酸エステルで稀釈、中性で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、真空中で蒸発濃縮、そしてジクロロメタン／メタノールを用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。結晶としてメチル−〔３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルホニル）−プロピル〕−アミン14.8gが得られ、融点は55〜57℃である。

Claims (15)

  1. 一般式Ｉで表わされる７α−（５−メチルアミノペンチル）−エストラトリエン：
    Figure 0004116080
    ｛式中、
    Ｒ2は、水素原子又はフッ素原子、
    Ｒ17は、水素原子、メチル基又はエチニル基、
    ｎは、２、３又は４、そして
    ｘは、０、１又は２を表わす。｝。
  2. Ｒ2が、水素原子である請求項１記載のエストラトリエン。
  3. Ｒ2が、フッ素原子である請求項１記載のエストラトリエン。
  4. Ｒ17が、水素原子を表わす請求項１記載のエストラトリエン。
  5. Ｒ17が、メチル基を表わす請求項１記載のエストラトリエン。
  6. Ｒ17が、エチニル基を表わす請求項１記載のエストラトリエン。
  7. ｎが、２を表わす請求項１記載のエストラトリエン。
  8. ｎが、３を表わす請求項１記載のエストラトリエン。
  9. ｎが、４を表わす請求項１記載のエストラトリエン。
  10. ｘが、０を表わす請求項１記載のエストラトリエン。
  11. ｘが、１を表わす請求項１記載のエストラトリエン。
  12. ｘが、２を表わす請求項１記載のエストラトリエン。
  13. 以下の：
    ７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール又は
    １７α−メチル−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−ペンチルチオ）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール又は
    １７α−エチニル−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール又は
    ７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルホニル）−エチルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール又は
    ７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルホニル）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール又は
    ２−フルオロ−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール又は
    ７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルフィニル）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール又は
    ２−フルオロ−１７α−メチル−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール又は
    ２−フルオロ−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルフィニル）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール又は
    ２−フルオロ−１７α−メチル−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルホニル）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール又は
    ７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオ）−ブチルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール又は
    ７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−４−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルフィニル）−ブチルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール又は
    １７α−メチル−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルフィニル）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール又は
    １７α−メチル−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルホニル）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール又は
    １７α−エチニル−７α−｛５−〔Ｎ−メチル−Ｎ−３−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタンスルホニル）−プロピルアミノ〕−ペンチル｝−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール
    である請求項１記載のエストラトリエン。
  14. 請求項１記載の一般式Ｉで表わされる少なくとも１つの化合物並びに医薬として許容される担体を含有する医薬製剤。
  15. 医薬を製造するための請求項１記載の一般式Ｉで表わされる化合物の使用。
JP54159497A 1996-05-24 1997-05-26 ７α―（５―メチルアミノペンチル）―エストラトリエン、その製造方法、この７α―（５―メチルアミノペンチル）―エストラトリエンを含有する医薬製剤、並びに医薬を製造するためのその使用 Expired - Fee Related JP4116080B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19622457A DE19622457A1 (de) 1996-05-24 1996-05-24 7alpha-(5-Methylaminopentyl)-estratriene, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese 7alpha-(5-Methylaminopentyl)-estratriene enthalten sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE19622457.8 1996-05-24
PCT/EP1997/002718 WO1997045441A1 (de) 1996-05-24 1997-05-26 7α-(5-METHYLAMINOPENTYL)-ESTRATRIENE, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG, PHARMAZEUTISCHE PRÄPARATE, DIE DIESE 7α-(5-METHYLAMINOPENTYL)-ESTRATRIENE ENTHALTEN SOWIE DEREN VERWENDUNG ZUR HERSTELLUNG VON ARZNEIMITTELN

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2000510861A JP2000510861A (ja) 2000-08-22
JP4116080B2 true JP4116080B2 (ja) 2008-07-09

Family

ID=7796141

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP54159497A Expired - Fee Related JP4116080B2 (ja) 1996-05-24 1997-05-26 ７α―（５―メチルアミノペンチル）―エストラトリエン、その製造方法、この７α―（５―メチルアミノペンチル）―エストラトリエンを含有する医薬製剤、並びに医薬を製造するためのその使用

Country Status (10)

Country Link
US (1) US6288051B1 (ja)
EP (1) EP0906332B1 (ja)
JP (1) JP4116080B2 (ja)
AT (1) ATE209656T1 (ja)
AU (1) AU707723B2 (ja)
CA (1) CA2256344A1 (ja)
DE (2) DE19622457A1 (ja)
HU (1) HUP9903353A3 (ja)
IL (1) IL126328A (ja)
WO (1) WO1997045441A1 (ja)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19807791A1 (de) * 1998-02-19 1999-08-26 Schering Ag Kombinationspräparat aus Östrogen und Antiöstrogen
GB0025221D0 (en) * 2000-10-14 2000-11-29 Astrazeneca Ab New process
EA010354B1 (ru) 2001-04-17 2008-08-29 Арес Трейдинг С.А. Ингибирование ароматазы для улучшения вспомогательной репродукции
CA2472309C (en) 2001-04-17 2010-12-07 Ares Trading S.A. Multiple dose aromatase inhibitor for treating infertility
DE60229047D1 (de) 2001-04-17 2008-11-06 Ares Trading Sa Einzeldosis aromatase hemmer zur behandlung von unfruchtbarkeit
DE10159217A1 (de) * 2001-11-27 2003-06-05 Schering Ag 17alpha-Alkyl-17ß-oxy-estratriene und Zwischenprodukte zu deren Herstellung, Verwendung der 17alpha-Alkyl-17ß-oxy-estratriene zur Herstellung von Arzneimitteln sowie pharmazeutische Präparate
US20040242551A1 (en) * 2003-05-28 2004-12-02 Schering Ag Composition comprising antiprogestins and pure antiestrogens for prophylaxis and treatment of hormone-dependent diseases
US7790910B2 (en) 2004-07-27 2010-09-07 Sicor Inc. Process for the preparation of 7α-alkylated 19-norsteroids
EP1951664A1 (en) 2005-11-22 2008-08-06 Sumitomo Chemical Company, Limited Organic sulfur compounds and use thereof as arthropodicides
JP5298631B2 (ja) * 2007-05-18 2013-09-25 住友化学株式会社 有機硫黄化合物及びその有害節足動物防除用途
JP2009001551A (ja) * 2007-05-18 2009-01-08 Sumitomo Chemical Co Ltd 有機硫黄化合物及びその有害節足動物防除用途
TW200904329A (en) * 2007-05-18 2009-02-01 Sumitomo Chemical Co Organic sulfur compound and its use for controlling harmful arthropod
EP2070941A1 (en) 2007-12-14 2009-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Stereoselective synthesis of selective estrogen receptor down-regulators
EP2258375A1 (de) 2009-06-04 2010-12-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17B-alkyl-17alpha-oxy-estratriene
DE102010030538A1 (de) 2010-06-25 2011-12-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE102011087987A1 (de) 2011-12-08 2013-06-13 Bayer Intellectual Property Gmbh 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8327256D0 (en) * 1983-10-12 1983-11-16 Ici Plc Steroid derivatives
HU208150B (en) * 1988-10-31 1993-08-30 Endorecherche Inc Process for producing new estrogen derivatives having steroid hormone inhibitor activity and pharmaceutical compositions comprising such derivatives
DE4218743C2 (de) * 1992-06-04 2001-10-25 Schering Ag Verfahren zur Herstellung C(7)-substituierter Estra-1,3,5(10)-triene sowie neue Ausgangsprodukte für dieses Verfahren

Also Published As

Publication number Publication date
IL126328A0 (en) 1999-05-09
AU3029297A (en) 1998-01-05
CA2256344A1 (en) 1997-12-04
WO1997045441A1 (de) 1997-12-04
ATE209656T1 (de) 2001-12-15
IL126328A (en) 2003-01-12
US6288051B1 (en) 2001-09-11
HUP9903353A3 (en) 2000-05-29
HUP9903353A2 (hu) 2000-03-28
AU707723B2 (en) 1999-07-15
JP2000510861A (ja) 2000-08-22
DE59705562D1 (de) 2002-01-10
DE19622457A1 (de) 1997-11-27
EP0906332B1 (de) 2001-11-28
EP0906332A1 (de) 1999-04-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100956912B1 (ko) 17α-알킬-17β-옥시-에스트라트리엔 및 그의 제조를 위한중간체, 및 약제 및 제약 제제의 제조를 위한 상기17α-알킬-17β-옥시-에스트라트리엔의 용도
US6677324B1 (en) Combination preparation of estrogen and anti-estrogen
JP4116080B2 (ja) ７α―（５―メチルアミノペンチル）―エストラトリエン、その製造方法、この７α―（５―メチルアミノペンチル）―エストラトリエンを含有する医薬製剤、並びに医薬を製造するためのその使用
EP1169336B1 (en) Ent-steroids as selectively active estrogens
TW552267B (en) 7alpha-(epsilon-aminoalkyl)-estratrienes, process for their production, pharmaceutical preparations which contain these 7alpha-(-aminoalkyl)-estratrienes as well as their use for the production of pharmaceutical agents
EP0196707B1 (fr) Nouveaux 19-nor stéroides substitués en 11, en 17 et éventuellement en 2, leur préparation, leur application comme médicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermédiaires obtenus
US6780855B2 (en) 11β-HALOGEN-7α-SUBSTITUTED ESTRATRIENES, PROCESS FOR THE PRODUCTION OF PHARMACEUTICAL PREPARATIONS THAT CONTAIN THESE 11β-HALOGEN-7α-SUBSTITUTED ESTRATRIENES AS WELL AS THEIR USE FOR THE PRODUCTION OF PHARMACEUTICAL AGENTS
US6271403B1 (en) 7α-(xi-aminoalkyl)-estratrienes, process for their production, pharmaceutical preparations which contain these 7α-(xi-aminoalkyl-estratrienes as well as their use for the production of pharmaceutical agents
JP3026997B2 (ja) １９―ノルステロイドから導かれる基が芳香族核上に置換している新規なω―フェニルアミノアルカン酸及びそれらの塩類、これらの製造法、この製造法の新規な中間体、これらの薬剤としての使用並びにこれらを含有する組成物
US6790842B1 (en) 11β LONG-CHAIN SUBSTITUTED ESTRATRIENES, METHOD FOR THEIR PRODUCTION, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING SAID 11β LONG-CHAIN SUBSTITUTED ESTATRIENES, AND THEIR USE FOR PRODUCING MEDICAMENTS
JP2003513102A (ja) 選択的な作用を有するエストロゲンとしての１８−ノル−ステロイド
WO1998028324A1 (fr) Steroides substitues en position 11, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
WO1998028324A9 (fr) Steroides substitues en position 11, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
HUP0300504A2 (hu) 21,16alfa-laktongyűrűs 19-nor-17alfa-pregna-1,3,5(10)-trién-17béta-olok, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
AU2004201405A1 (en) Ent-Steroids as selectively active estrogens
TW201026718A (en) Use of 17β-cyano-19-androst-4-ene derivatives for preparing a medicament in depot form for parenteral administration and depot medicaments comprising 17β-cyano-19-androst-4-ene derivatives for parenteral administration
MXPA00007351A (en) Combination preparation of estrogen and anti-estrogen

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20040413

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20080318

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20080417

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110425

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110425

Year of fee payment: 3

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees