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JP4101302B2 - 新規アミド誘導体および合成中間体 - Google Patents

新規アミド誘導体および合成中間体 Download PDF

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亮一 難波
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Description

１、技術分野
本発明化合物は、強力なインターフェロン（α、γ）誘起活性と優れた経皮吸収性を有し、各種腫瘍、ウイルス性疾患そして特に皮膚好酸球浸潤反応の関与するアトピー性皮膚炎などのアレルギー性皮膚疾患治療剤として有用な新規なアミド誘導体およびそれを含有する医薬製剤、および合成中間体に関する。
２、背景技術
インターフェロンα、βは抗腫瘍作用と抗ウイルス作用を有するペプチドであり、ヒトに筋肉内注射あるいは皮下注射することによって腎臓癌や多発性骨髄腫などの各種腫瘍および慢性活動性Ｃ型肝炎などの各種ウイルス性疾患の治療に応用されている。一方、インターフェロンγは腫瘍（腎臓癌）に応用されているが、強い免疫調節作用を有することからアトピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患への応用の可能性が検討されだした。
剤アトピー性皮膚炎の治療には、従来より基本的にステロイド剤の外用と抗ヒスタミンあるいは抗アレルギー剤の内服が行われており、その他、減感作療法、アレルゲン（ダニ・食物）除去療法、ＰＵＶＡ（ソラレン−長波長紫外線照射）療法、細菌ワクチン療法などが試みられている。しかし、いずれも決定的な治療法となるものではなく、特にステロイド外用剤は、切れ味は良いが長期連投による皮膚の萎縮・毛細血管拡張・潮紅・紫斑・易感染性などの副作用が問題となっている。最近、アトピー性皮膚炎治療の方向はステロイドから作用メカニズムが新規なサイトカイン療法に向かいつつある（中川秀巳，臨床免疫，２７［ｓｕｐｐｌｅ １６］５９７-６０２，１９９５，小林祥子ら，臨床免疫，２７，［ｓｕｐｐｌｅ １６］６０３-６０９，１９９５）。アトピー性皮膚炎患者においては、Ｔｈ１ヘルパー細胞とＴｈ２ヘルパー細胞のバランスの不均衡すなわちＴｈ２細胞優位の状態にあり、Ｔｈ２細胞からのインターロイキン−４やインターロイキン−５などのサイトカインの産性増大の結果、ＩｇＥ産生や好酸球等の炎症細胞の分化・増殖・浸潤を増強し炎症が惹起されるという説が有力となっている。一般に、感作されたヒトの皮膚に抗原を投与すると投与直後と４〜８時間後に最大となり２４〜４８時間持続する皮膚反応が生じる。前者を即時型反応（ＩｇＥ-肥満細胞が関与）、後者を遅発型アレルギー反応と呼ぶ。特に遅発型反応は喘息を含むアレルギー疾患の病態と密接な関係があると指摘されている。遅発型反応のメカニズムは永らく不明であったが、今日ではＩｇＥ-肥満細胞が関与するＩ型アレルギー反応における時間的に遅れた相、すなわちlate phase reaction of the type I allergyであり、Ｔｈ２ヘルパー細胞優位による好酸球浸潤が深く関わっていると考えられるようになった（黒沢元博，臨床免疫，２７（５），５６４-５７４，１９９５）。Ｔｈ１ヘルパー細胞とＴｈ２ヘルパー細胞のバランスはインターフェロンによって調節されており、インターフェロンγはＴｈ０細胞のＴｈ１細胞への分化を促進する。従って、Ｔｈ２細胞優位を是正するインターフェロンγがアトピー性皮膚炎の治療に試みられるようになってきた。インターフェロン療法の主流はリコンビナントなインターフェロンγ（Hanifin J.M.:J.Am.Dermatol.２８，１８９-１９７，１９９３，Nishioka K.et.al.:J.Dermatol.２２（３），１８１-１８５，１９９５）の皮下注射であり、皮膚症状の改善と血中好酸球数の減少が報告されている。インターフェロンは免疫強化作用を有するのでステロイド療法でよく認められる易感染性等の副作用は認められない。しかし、高コストであることに加え別の副作用（発熱、感冒様症状、頭痛）が発現するという点でまだ満足できる薬物とは言えない。これは、アトピー性皮膚炎だけでなくインターフェロン注射剤を抗ウイルス剤や抗腫瘍剤として使用した場合も同じことが言える。
体外から投与するインターフェロンはまだ幾つかの問題を残しているが、低分子合成化合物のインターフェロン誘起剤を局所適用（外用）することによってインターフェロン注射剤の抱えている問題（コストと副作用）を解決できる可能性は高い。これまでインターフェロンを誘起する化合物が幾つか公知となっている。例えば、１−置換−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン類としては、抗ウィルス剤である１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（イミキモド）を始めとして幾つか知られている（欧州特許第１４５３４０号、米国特許第４６８９３３８号、米国特許第４６９８３４８号、米国特許第４９２９６２４号、欧州特許第３８５６３０号、米国特許第５３４６９０５号等）。この内、外用剤として臨床試験中のものもあるが対象疾患が性器疣（Imiquimod, Pharma Projects １９９６）であることからその経皮吸収性は低いことが予想される。また、ヒトでのインターフェロン誘起活性も低い。
従って本発明は、強力なインターフェロン（α、γ）誘起活性による好酸球浸潤抑制作用と優れた経皮吸収性を有し、副作用が少なく従ってアトピー性皮膚炎などのアレルギー性炎症疾患および各種腫瘍、ウイルス性疾患に有効な新規な化合物およびそれを含有する医薬製剤を提供することにある。
３、発明の開示
上記の課題を解決する本発明は以下の通りである。
（１）下記式Iで示されるアミド誘導体、およびその医薬的に許容しうる酸付加塩である。
Figure 0004101302
式I中、Ｒ1およびＲ2は炭素数１から６の分岐していてもよいアルキル基を表し、
Ｘは、酸素原子を表し、
Ｙは、ＮＲ 4 、ＣＲ 5 、＝ＣＲ 6 、ＣＲ 7 Ｒ 8 あるいは無置換もしくは低級アルコキシ基で置換されたフェニレン基を表し、
ここで、Ｒ 4 、Ｒ 5 、Ｒ 6 、Ｒ 7 およびＲ 8 は独立して、水素原子、低級アルキル基、フェニル基を表し、
Ｚは、低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基あるいはハロゲンの群から少なくとも１つ選択される置換基を有する芳香環を表し、
Ｒ 3 は、水素または、無置換若しくは低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基を表し、
ｇおよびｉは独立して０から６の整数を表し、ｊは０から２の整数を表し、ｈおよびｌは独立して０または１を表し、ｍは０から５の整数を、ｎは２から１２の整数を表す。
（２）上記（１）に記載のアミド誘導体を含有する医薬製剤。
（３）下記式IIで示される合成中間体。
Figure 0004101302
式II中、Ｒ 3 は、水素または、無置換若しくは低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基を表し、ｎは２から１２の整数を表す。
（４）下記式IIIで示される合成中間体。
Figure 0004101302
式III中、Ｒ 3 は、水素または、無置換若しくは低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基を表し、ｎは２から１２の整数を表す。
（５）下記式IVで示される式Iのアミド誘導体を合成するための合成中間体である。
Figure 0004101302
いてもよいハロアルカノイル基、炭素鎖の炭素数１〜８でベンゼン環上にハロゲン、ニトロあるいはメトキシ置換基を有していてもよいフェニルアルカノイル基、炭素鎖の炭素数１〜８でベンゼン環上にハロゲン、ニトロあるいはメトキシ 式IV中、Ｒ9およびＲ10は、Ｒ9が水素原子のとき、Ｒ10は、炭素鎖の炭素数１〜８で分岐置換基を有していてもよいフェノキシアルカノイル基、炭素鎖の炭素数１〜８で分岐鎖を有していてもよいアルコキシカルボニル基、炭素鎖の炭素数１〜８で分岐鎖を鎖を有していてもよいアルカノイル基、炭素鎖の炭素数１〜８で分岐鎖を有して有していてもよいハロアルコキシカルボニル基、あるいは炭素鎖の炭素数１〜８でベンゼン環上にハロゲン、ニトロあるいはメトキシ置換基を有していてもよいフェニルアルコキシカルボニル基を表す。また、Ｒ9、Ｒ10が一つになってハロゲン、ニトロあるいはメトキシ置換基を有していてもよい芳香族環状イミドを形成する。Ｒ 3 は、置換されていてもよいフェニル基、低級アルキル基（フェニル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、低級アルコキシ基、アミノ基、モノあるいはジ低級アルキル置換アミノ基、カルボキシル基、あるいは低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい。）を表す。ｎは２から１２の整数を表す。
（６）下記式Ｖで示される式Iのアミド誘導体を合成するための合成中間体である。
Figure 0004101302
式V中、Ｒ9およびＲ10は、Ｒ9が水素原子のとき、Ｒ10は、炭素鎖の炭素数１〜８で分岐鎖を有していてもよいアルカノイル基、炭素鎖の炭素数１〜８で分岐鎖を有していてもよいハロアルカノイル基、炭素鎖の炭素数１〜８でベンゼン環上にハロゲン、ニトロあるいはメトキシ置換基を有していてもよいフェニルアルカノイル基、炭素鎖の炭素数１〜８でベンゼン環上にハロゲン、ニトロあるいはメトキシ置換基を有していてもよいフェノキシアルカノイル基、炭素鎖の炭素数１〜８で分岐鎖を有していてもよいアルコキシカルボニル基、炭素鎖の炭素数１〜８で分岐鎖を有していてもよいハロアルコキシカルボニル基、あるいは炭素鎖の炭素数１〜８でベンゼン環上にハロゲン、ニトロあるいはメトキシ置換基を有していてもよいフェニルアルコキシカルボニル基を表す。また、Ｒ9、Ｒ10が一つになってハロゲン、ニトロあるいはメトキシ置換基を有していてもよい芳香族環状イミドを形成する。Ｒ 3 は、置換されていてもよいフェニル基、低級アルキル基（フェニル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、低級アルコキシ基、アミノ基、モノあるいはジ低級アルキル置換アミノ基、カルボキシル基、あるいは低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい。）を表す。ｎは２から１２の整数を表す。
（７）下記式VIで示される式Iのアミド誘導体を合成するための合成中間体である。
Figure 0004101302
式VI中、Ｒ9およびＲ10は、Ｒ9が水素原子のとき、Ｒ10は、炭素鎖の炭素数１〜８で分岐鎖を有していてもよいアルカノイル基、炭素鎖の炭素数１〜８で分岐鎖を有していてもよいハロアルカノイル基、炭素鎖の炭素数１〜８でベンゼン環上にハロゲン、ニトロあるいはメトキシ置換基を有していてもよいフェニルアルカノイル基、炭素鎖の炭素数１〜８でベンゼン環上にハロゲン、ニトロあるいはメトキシ置換基を有していてもよいフェノキシアルカノイル基、炭素鎖の炭素数１〜８で分岐鎖を有していてもよいアルコキシカルボニル基、炭素鎖の炭素数１〜８で分岐鎖を有していてもよいハロアルコキシカルボニル基、あるいは炭素鎖の炭素数１〜８でベンゼン環上にハロゲン、ニトロあるいはメトキシ置換基を有していてもよいフェニルアルコキシカルボニル基を表す。また、Ｒ9、Ｒ10が一つになってハロゲン、ニトロあるいはメトキシ置換基を有していてもよい芳香族環状イミドを形成する。Ｒ3は、水素原子、置換されていてもよいフェニル基、低級アルキル基（フェニル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、低級アルコキシ基、アミノ基、モノあるいはジ低級アルキル置換アミノ基、カルボキシル基、あるいは低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい。）を表す。ｎは２から１２の整数を表す。
（８）下記式VIIで示される式Iのアミド誘導体を合成するための合成中間体である。
Figure 0004101302
式VII中、Ｒ9およびＲ10は、Ｒ9が水素原子のとき、Ｒ10は、炭素鎖の炭素数１〜８で分岐鎖を有していてもよいアルカノイル基、炭素鎖の炭素数１〜８で分岐鎖を有していてもよいハロアルカノイル基、炭素鎖の炭素数１〜８でベンゼン環上にハロゲン、ニトロあるいはメトキシ置換基を有していてもよいフェニルアルカノイル基、炭素鎖の炭素数１〜８でベンゼン環上にハロゲン、ニトロあるいはメトキシ置換基を有していてもよいフェノキシアルカノイル基、炭素鎖の炭素数１〜８で分岐鎖を有していてもよいアルコキシカルボニル基、炭素鎖の炭素数１〜８で分岐鎖を有していてもよいハロアルコキシカルボニル基、あるいは炭素鎖の炭素数１〜８でベンゼン環上にハロゲン、ニトロあるいはメトキシ置換基を有していてもよいフェニルアルコキシカルボニル基を表す。また、Ｒ9、Ｒ10が一つになってハロゲン、ニトロあるいはメトキシ置換基を有していてもよい芳香族環状イミドを形成する。Ｒ3は、水素原子、置換されていてもよいフェニル基、低級アルキル基（フェニル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、低級アルコキシ基、アミノ基、モノあるいはジ低級アルキル置換アミノ基、カルボキシル基、あるいは低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい。）を表す。ｎは２から１２の整数を表す。
（９）下記式VIIIで示される式Iのアミド誘導体を合成するための合成中間体である。
Figure 0004101302
式VIII中、Ｒ9およびＲ10は、Ｒ9が水素原子のとき、Ｒ10は、炭素鎖の炭素数１〜８で分岐鎖を有していてもよいアルカノイル基、炭素鎖の炭素数１〜８で分岐鎖を有していでもよいハロアルカノイル基、炭素鎖の炭素数１〜８でベンゼン環上にハロゲン、ニトロあるいはメトキシ置換基を有していてもよいフェニルアルカノイル基、炭素鎖の炭素数１〜８でベンゼン環上にハロゲン、ニトロあるいはメトキシ置換基を有していてもよいフェノキシアルカノイル基、炭素鎖の炭素数１〜８で分岐鎖を有していてもよいアルコキシカルボニル基、炭素鎖の炭素数１〜８で分岐鎖を有していてもよいハロアルコキシカルボニル基、あるいは炭素鎖の炭素数１〜８でベンゼン環上にハロゲン、ニトロあるいはメトキシ置換基を有していてもよいフェニルアルコキシカルボニル基を表す。また、Ｒ9、Ｒ10が一つになってハロゲン、ニトロあるいはメトキシ置換基を有していてもよい芳香族環状イミドを形成する。Ｒ3は、水素原子、置換されていてもよいフェニル基、低級アルキル基（フェニル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、低級アルコキシ基、アミノ基、モノあるいはジ低級アルキル置換アミノ基、カルボキシル基、あるいは低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい。）を表す。ｎは２から１２の整数を表す。
（１０）下記式IXで示される式Iのアミド誘導体を合成するための合成中間体である。
Figure 0004101302
式IX中、Ｒ9およびＲ10は、Ｒ9が水素原子のとき、Ｒ10は、炭素鎖の炭素数１〜８で分岐鎖を有していてもよいアルカノイル基、炭素鎖の炭素数１〜８で分岐鎖を有していてもよいハロアルカノイル基、炭素鎖の炭素数１〜８でベンゼン環上にハロゲン、ニトロあるいはメトキシ置換基を有していてもよいフェニルアルカノイル基、炭素鎖の炭素数１〜８でベンゼン環上にハロゲン、ニトロあるいはメトキシ置換基を有していてもよいフェノキシアルカノイル基、炭素鎖の炭素数１〜８で分岐鎖を有していてもよいアルコキシカルボニル基、炭素鎖の炭素数１〜８で分岐鎖を有していてもよいハロアルコキシカルボニル基、あるいは炭素鎖の炭素数１〜８でベンゼン環上にハロゲン、ニトロあるいはメトキシ置換基を有していてもよいフェニルアルコキシカルボニル基を表す。また、Ｒ9、Ｒ10が一つになってハロゲン、ニトロあるいはメトキシ置換基を有していてもよい芳香族環状イミドを形成する。nは２から１２の整数を表す。
４、発明を実施するための最良の形態
式IV、式Ｖ、式VI、式VII、式VIIIおよび式IXにおけるＲ9，Ｒ10はアミノ基の保護基であり、好適には、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ベンゾイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、iso−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フタルイミドなどが挙げられる。式Ｉの化合物の医薬的に許容しうる酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸の塩が挙げられる。これらは常法により調製することができる。
本発明の式Iで示される新規アミド誘導体は、例えば以下の工程式の様にして製造することができる。
Figure 0004101302
工程（１）において、出発物質である式Ｘの２，４−ジクロロ−３−ニトロキノリンは公知物であり、ガブリエルの方法（Chem.Ber.,1918,51,1500）等によって合成することができる。また、式XIのアルキレンジアミンのモノアミノ保護体も公知の方法（Synth.Commun.,1990,20,2559、J.Med.Chem.,1988,31,898、J.Org.Chem.,1981,46,2455、J.Amer.Chem.Soc.,1941,63,852等)によって合成することができる。式Ｘと式XIの化合物の反応は、適当な溶媒（好ましくはトリエチルアミンやピリジンのような塩基性溶媒）中で加熱することによって行なわれ、式XIIの化合物を得ることができる。また、式XIの化合物のかわりにアルキレンジアミンを用いて、式Ｘの化合物と反応させた後、１級アミノ基を保護して式XIIの化合物とすることもできる。
工程（２）において、ニトロ基の還元は適当な溶媒（好ましくはアルコール）中で、鉄粉−塩酸あるいは塩化すず［II］によって０℃から還流温度で行うことができる。また、パラジウムや白金触媒存在下に水素による接触還元反応によっても式XIII化合物を得ることができる。
工程（３）において、式XIIIの化合物を、Ｒ3ＣＯ2Ｈ（Ｒ3は前記と同義である。）で表されるカルボン酸あるいはＲ3Ｃ（ＯＲ11）3（Ｒ3は前記と同義である。Ｒ11は低級アルキル基を表す。）で表されるカルボン酸のオルトエステルと無溶媒あるいは適当な溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）中で加熱することによって、式Vの化合物を得ることができる。
工程（４）において、式Vの化合物のアミノ保護基の脱保護反応は、保護基の種類に応じて適宜な反応条件を選択することができる。例えば、保護基がtert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）の場合は適当な溶媒中トリフルオロ酢酸で、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）の場合は臭化水素−酢酸を選択することによって式IIIの化合物を得ることができる。
工程（５）において、適当な溶媒中でベンジルアミンと加熱するか、無溶媒で過剰のベンジルアミンと加熱することによって式IVの化合物を得ることができる。
工程（６）において、オートクレーブ（耐圧鋼製ボンベ）中で、アルコール溶媒中のアンモニアあるいは濃アンモニア水と加熱下に反応させることによって、式IIの化合物を得ることができる。
工程（７）において、炭素担体上の水酸化パラジウムとともにカルボン酸（好ましくは、ぎ酸）中で加熱することによって式IIの化合物を得ることができる。その際、Ｒ9およびＲ10で表されるＮの保護基が残留する場合は、工程（４）の方法によってさらに脱保護反応を行う。
工程（８）において、ニトロ基の還元および脱クロル化は、パラジウムや白金等の適当な触媒の存在下、接触水素添加反応によって行うことができる。
工程（９）は、工程（３）と同様な方法によって行うことができる。
工程（１０）において、Ｎ−オキサイドの形成は、適当な溶媒（好ましくは、酢酸や低級アルコール）中、過酸あるいは過酸化水素とともに、適当な温度（例えば、０℃から溶媒還流温度）で反応させることによって行うことができる。
工程（１１）において、式VIIのＮ−オキサイド体を適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエンなど）中、アシル化剤（好ましくは、ｐ−トルエンスルホニルクロライド、ベンゼンスルホニルクロライド、メタンスルホニルクロライド）およびアミノ化剤（例えば、濃アンモニア水、炭酸アンモニウムなど）とともに適当な温度（例えば、−２０℃から溶媒還流温度）で反応させることによって、式VIの化合物を得ることができる。
工程（１２）は、工程（４）と同様な方法によって行うことができる。
工程（１３）において、式XIVで表される化合物と式IIで表される化合物の反応は適当な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、塩化メチレン、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、アルコール、水など）中、適当な縮合剤・縮合方法（例えば、カルボジイミド、混合酸無水物法、酸クロライド法など）で縮合させることによって式Ｉの化合物に導くことができる。
出発物質として、式Xの化合物（２，４−ジクロロ−３−ニトロキノリン）の代わりに、４−クロロ−３−ニトロキノリンを用いることもできる。この化合物は公知の方法（米国特許第３７００６７４号）によって容易に得られ、工程（１）さらに工程（８）の方法を経て、式IXの化合物に導くことができる。
式XIVで表わされる合成中間体は、公知化合物も含まれるが大部分は新規化合物であり、それらの製造は、通常の有機合成化学の手法によって容易に行うことができる。
例えば、式XIVのＸがＯ、Ｓ（Ｏ）p（ｐは前記と同義である。）あるいはＮＲ4（Ｒ4は前記と同義である。）であるときは、式XV（式XV中、Ｍは脱離基（例えば、ハロゲン、メタンスホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなど）を表し、Ｒ1、Ｒ2およびｇは前記と同義である。）で表される化合物と式XVI（式XVI中、Ｒ12は水素あるいは低級アルキル基を表し、ｉ、ｊ、ｌおよびｍは前記と同義である。）で表される化合物を、適当な溶媒中、適当な塩基を用いて反応させた後、必要に応じてエステル部分を加水分解して得ることができる。
また、式XVII（式XVII中、Ｒ1、Ｒ2およびｇは前記と同義である。）で表される化合物と式XVIII（式XVIII中、Ｍは脱離基（例えば、ハロゲン、メタンスホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなど）を表し、Ｒ12は水素あるいは低級アルキル基を表し、ｉ、ｊ、ｌおよびｍは前記と同義である。）で表される化合物を同様に反応させて得ることができる。
Ｒ1Ｒ2Ｎ−（ＣＨ2）g−Ｍ（XV）
ＨＸ−（ＣＨ 2 ） i −（Ｙ） j −（Ｚ） l −（ＣＨ 2 ） m −ＣＯ 2 Ｒ 12 （XVI）
Ｒ1Ｒ2Ｎ−（ＣＨ2）g−ＸＨ（XVII）
Ｍ−（ＣＨ 2 ） i −（Ｙ） j −（Ｚ） l −（ＣＨ 2 ） m −ＣＯ 2 Ｒ 12 （XVIII）
また例えば、式XIVのＹがＣＨ＝ＣＲ 6 （Ｒ 6 は前記と同義である。）であるときは、式XIX（式XIX中、Ｌはハロゲンを表し、Ｒ1、Ｒ2、ｇ、ｈおよびｉは前記と同義である。）で表される化合物と式XX（式XX中、Ｒ12は水素あるいは低級アルキル基を表し、Ｒ6、ｌおよびｍは前記と同義である。）で表される化合物を、適当な溶媒中、適当な塩基を用いて反応させた後、必要に応じてエステル部分を加水分解して得ることができる。また、式XXI（式XXI中、Ｌはハロゲンを表し、Ｒ6は前記と同義である。）で表されるグリニャール試薬と式XXII（式XXII中、Ｒ12は水素あるいは低級アルキル基を表し、Ｒ1、Ｒ2、ｇ、ｈ、ｉ、ｌおよびｍは前記と同義である。）で表される化合物を反応させ、酸などで脱水反応を行った後、必要に応じてエステル部分を加水分解して得ることもできる。
Ｒ1Ｒ2Ｎ−（ＣＨ2）g−（Ｘ）h−（ＣＨ2）i−ＣＨ2Ｐ+Ｐｈ3・Ｌ-（XIX）
Ｒ 6 −ＣＯ−（Ｚ） l −（ＣＨ 2 ） m −ＣＯ 2 Ｒ 12 （XX）
Ｒ 6 ＭｇＬ（XXI）
Ｒ 1 Ｒ 2 Ｎ-（ＣＨ 2 ） g -（Ｘ） h -（ＣＨ 2 ） i -ＣＨ 2 -ＣＯ-（Ｚ） l -（ＣＨ 2 ） m -ＣＯ 2 Ｒ 12 （XXII）
上記で述べた適当な溶媒とは、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、塩化メチレン、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、アルコール、水などを表し、適当な塩基とは、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、水素化ナトリウム、金属ナトリウム、ｔ−ブトキシカリウム、ｎ−ブチルリチウムなどを表す。原料となる式XV、式XVI、式XVII，式XVIII、式XIX、式XX、式XXIおよび式XXIIの化合物は、市販化合物、公知化合物または公知の方法によって容易に合成することができる新規化合物である。このように、式XIVで表される合成中間体は、公知の反応の組合せによって容易に合成することができる。また、式XIVの化合物は塩の形（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、有機酸塩など）で単離し、工程（８）の反応に供することができる。
本発明の式Iで表されるアミド誘導体およびその塩の多くは、分子内に不斉炭素を有するラセミ混合物であるが、必要に応じて光学分割、不斉合成などの方法によって各光学活性体を単離し、利用することが可能である。
本願明細書中で用いられる「低級アルキル」とは、炭素鎖１から８の分岐鎖あるいは環を形成していてもよいアルキル基を表す。
本発明の式Iで示されるアミド誘導体及びその医薬的に許容される酸付加塩は、アトピー性皮膚炎治療剤として経口及び非経口に哺乳動物に投与することができる。経口投与に用いる薬剤組成物の剤形は、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップなどが挙げられる。非経口投与に用いる剤形は、注射剤、坐剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、軟膏、クリーム、ローション、貼付剤などが挙げられる。いずれの剤形においても、調製の際に適当な医薬・製剤的に許容しうる添加物を用いることができる。
添加物としては、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、希釈剤、風味剤、着色剤、溶解剤、懸濁剤、乳化剤、保存剤、緩衝剤、等張化剤、軟膏基剤、オイル、溶解補助剤、吸収促進剤、接着剤、噴霧剤などが挙げられる。式Iの化合物及びその酸付加塩は、経皮吸収性に優れているため、好ましくは軟膏、ローション、クリームなどの経皮投与のための製剤の形をとる。
式Ｉの化合物及びその酸付加塩は、好酸球浸潤抑制作用を示すことから、それらの作用が効果を及ぼす他の疾患、たとえばアレルギー性鼻炎、じん麻疹、類天庖瘡、好酸球性膿庖性毛包炎、喘息などに有用であることが示唆される。また、インターフェロンα、γを強力に誘起することから、多発性骨髄腫、腎癌、皮膚悪性腫瘍、膀胱癌、ヘアリー細胞白血病、慢性骨髄性白血病などの各種癌疾患と慢性関節リウマチにも有用である。さらに、Ｂ型、Ｃ型慢性活動性肝炎、単純ヘルペス性角膜炎、性器疣、尖圭コンジローマ、帯状庖疹、ＡＩＤＳなどの各種ウイルス性疾患にも適応可能である。
発明を実施するための最良の形態 以下、実施例を示し本発明を更に詳細に説明する。なお、本実施例にて合成した化合物の分光学的データは、ＩＲスペクトルは日本分光ＩＲ−８１０又はＦＴ／ＩＲ−３５０で、1Ｈ−ＮＭＲスペクトルはVarian Unity 400 NMR Apparatusにより測定した。
（製造例１）α−（２−ジメチルアミノエトキシ）−α−フェニル−ｐ−トルイル酸
▲１▼テレフタルアルデヒド酸メチル２５．２ｇ（１５４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２００ｍｌに溶解し食塩−氷浴で冷却下、撹拌しながらフェニルマグネシウム ブロマイド［２Ｍエーテル溶液］５１．２ｍｌ（１５４ｍｍｏｌ）を１２分間で滴下し、さらに２０分間撹拌した。反応液に希塩酸を加えた後、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を食塩水で洗浄後、乾燥（ＭｇＳＯ4）さらに溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１（ｖ／ｖ））で精製して、α−ヒドロキシ−α−フェニル−ｐ−トルイル酸メチル３１．７ｇ（１３１ｍｍｏｌ）を淡黄色油状物質として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．３２（１Ｈ，ｂｒ），３．９０（３Ｈ，ｓ），５．８９（１Ｈ，ｓ），７．２６〜７．３８（５Ｈ，ｍ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
▲２▼α−ヒドロキシ−α−フェニル−ｐ−トルイル酸メチル４．６６ｇ（１９．２３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム［６０％］０．７７ｇ（１９．２３ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間撹拌した。２−ジメチルアミノエチルクロライド３．１０ｇ（２８．８５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に加熱して２．５時間撹拌した。反応液を冷却後、水中に注いだ後、酢酸エチルで２回抽出し、食塩水で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４０：１（ｖ／ｖ））で精製して、α−（２−ジメチルアミノエトキシ）−α−フェニル−ｐ−トルイル酸メチル０．５３ｇ（１．６９ｍｍｏｌ）を褐色油状物質として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．２６（６Ｈ，ｓ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ），３．８９（３Ｈ，ｓ），５．４０（１Ｈ，ｓ），７．２２〜７．３５（５Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
▲３▼α−（２−ジメチルアミノエトキシ）−α−フェニル−ｐ−１トルイル酸メチル０．５３ｇ（１．６９ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍｌに溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液２．５４ｍｌを加え、１時間加熱還流した。冷却後、１Ｎ−塩酸２．５４ｍｌを加え濃縮乾固した。残渣にクロロホルム−メタノール（５：１（ｖ／ｖ））混液を加えしばらく撹拌した後、セライトで濾過した。溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートした後、沈殿物を濾取し、下に示すα−（２−ジメチルアミノエトキシ）−α−フェニル−ｐ−トルイル酸０．４４ｇ（１．４７ｍｍｏｌ）を淡黄褐色粉末として得た。
Figure 0004101302
このものの分光学的データは以下の通りである。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．６２（６Ｈ，ｓ），３．００（２Ｈ，ｍ），３．５９（１Ｈ，ｍ），３．８２（１Ｈ，ｍ），５．３７（１Ｈ，ｓ），７．２１〜７．３６（７Ｈ，ｍ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
（製造例２）３−{４−［α−（２−ジメチルアミノエトキシ）ベンジル］フェニル｝プロピオン酸
▲１▼４−ホルミル桂皮酸２．３５ｇ（１３．３４ｍｍｏｌ）に１０％塩化水素−メタノール３０ｍｌを加え１晩撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去した。残渣をテトラヒドロフラン２２ｍｌ溶解し、食塩−氷浴で冷却下、撹拌しながらフェニルマグネシウム ブロマイド［３Ｍエーテル溶液］４．３６ｍｌ（１３．０９ｍｍｏｌ）を３分間で滴下し、さらに２０分間撹拌した。反応液に１Ｎ−塩酸を加え、酢酸エチルで２回抽出し、食塩水で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：１〜４：１（ｖ／ｖ））で精製して、４−（α−ヒドロキシベンジル）桂皮酸メチル３．０４ｇ（１１．３３ｍｍｏｌ）を微黄色固体として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ），５．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．２６〜７．３９（５Ｈ，ｍ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ）。
▲２▼４−（α−ヒドロキシベンジル）桂皮酸メチル３．０４ｇ（１１．３３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３５ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム［６０％］０．４５ｇ（１１．３３ｍｍｏｌ）を加え室温で１晩撹拌した。２−ジメチルアミノエチルクロライド２．４４ｇ（２２．６６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に加熱して５時間撹拌した。冷却後、反応液を水中に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、食塩水で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１（ｖ／ｖ））さらにアルミナカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１（ｖ／ｖ））で精製して、４−［α−（２−ジメチルアミノエトキシ）ベンジル］桂皮酸メチル０．１９ｇ（０．５６０ｍｍｏｌ）を淡黄色油状物質として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．２７（６Ｈ，ｓ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），５．３７（１Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．２２〜７．３６（５Ｈ，ｍ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ）。
▲３▼４−［α−（２−ジメチルアミノエトキシ）ベンジル］桂皮酸メチル０．１９ｇ（０．５６０ｍｍｏｌ）をメタノール４ｍｌに溶解し、塩化ニッケル・６水和物１３ｍｇ（０．０５６ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム４２ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ）を数回に分けて１時間で加え、さらに４５分間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、水および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１（ｖ／ｖ））で精製して、３−｛４−［α−（２−ジメチルアミノエトキシ）ベンジル］フェニル｝プロピオン酸メチル０．１０ｇ（０．２９３ｍｍｏｌ）を無色油状物質として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．２６（６Ｈ，ｓ），２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．６６（３Ｈ，ｓ），５．３３（１Ｈ，ｓ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２０〜７．３６（７Ｈ，ｍ）。
▲４▼３−｛４−［α−（２−ジメチルアミノエトキシ）ベンジル］フェニル｝プロピオン酸メチル０．１０ｇ（０．２９３ｍｍｏｌ）をメタノール２．５ｍｌに溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液０．４４ｍｌを加え室温で１晩撹拌した。反応液に１Ｎ−塩酸０．４４ｍｌを加え、濃縮乾固した。残渣にクロロホルム−メタノール（５：１（ｖ／ｖ））混液を加えてしばらく撹拌した後、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４：１（ｖ／ｖ））で精製して、３−｛４−［α−（２−ジメチルアミノエトキシ）ベンジル］フェニル｝プロピオン酸７７ｍｇ（０．２３５ｍｍｏｌ）を微黄色ガム状固体として得た。
Figure 0004101302
このものの分光学的データは以下の通りである。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．３３（２Ｈ，ｍ），２．４９（６Ｈ，ｓ），２．７５（２Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，ｍ），３．５２（１Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｍ），５．２９（１Ｈ，ｓ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１９〜７．３５（７Ｈ，ｍ）。
（製造例３）α−（２−ジメチルアミノエトキシ）−α−フェニル−ｍ−トルイル酸
▲１▼３−ベンゾイル安息香酸１．９５ｇ（８．６２ｍｍｏｌ）に１０％塩化水素−メタノール２５ｍｌを加え室温で１晩撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒留去した。残渣をメタノール２０ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム０．３２ｇ（８．４１ｍｍｏｌ）を加え３０分間撹拌した。反応液にアセトンさらに１Ｎ−塩酸を加え、クロロホルムで２回抽出した。炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）後溶媒を留去し、α−ヒドロキシ−α−フェニル−ｍ−トルイル酸メチル２．０４ｇ（８．４２ｍｍｏｌ）を無色油状物質として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），５．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．２７〜７．３９（５Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７６Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｓ）。
▲２▼α−ヒドロキシ−α−フェニル−ｍ−トルイル酸メチル２．０４ｇ（８．４２ｍｍｏｌ）から、製造例１の▲２▼と同様の方法によって、α−（２−ジメチルアミノエトキシ）−α−フェニル−ｍ−トルイル酸メチル０．４８ｇ（１．５３ｍｍｏｌ）を褐色油状物質として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．２７（６Ｈ，ｓ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２．７Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），５．４１（１Ｈ，ｓ），７．２２〜７．３６（５Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｓ）。
▲３▼α−（２−ジメチルアミノエトキシ）−α−フェニル−ｍ−トルイル酸メチル０．４８ｇ（１．５３ｍｍｏｌ）から、製造例２の▲４▼と同様の方法によって、下に示すα−（２−ジメチルアミノエトキシ）−α−フェニル−ｍ−トルイル酸０．３６ｇ（１．２０ｍｍｏｌ）を潮解性を有する淡褐色非晶物質として得た。
Figure 0004101302
このものの分光学的データは以下の通りである。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．６１（６Ｈ，ｓ），３．０２（２Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｍ），５．４０（１Ｈ，ｓ），７．１６〜７．３６（７Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｓ）。
（製造例４）α−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−α−フェニル−ｐ−トルイル酸
▲１▼α−ヒドロキシ−α−フェニル−ｐ−トルイル酸メチル２．４２ｇ（１０ｍｍｏｌ）と３−ジメチルアミノプロピルクロライド２．４３ｇ（２０ｍｍｏｌ）から、製造例１の▲２▼と同様の方法によって、α−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−α−フェニル−ｐ−トルイル酸メチル５０ｍｇ（０．１５３ｍｍｏｌ）を淡褐色油状物質として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．８３（２Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．８９（３Ｈ，ｓ），５．３７（１Ｈ，ｓ），７．２２〜７．３４（５Ｈ，ｍ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
▲２▼α−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−α−フェニル−ｐ−トルイル酸メチル５０ｍｇ（０．１５３ｍｍｏｌ）から製造例２の▲４▼と同様の方法によって、下に示すα−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−α−フェニル−ｐ−トルイル酸３９ｍｇ（０．１２４ｍｍｏｌ）を白色粉末として得た。
Figure 0004101302
このものの分光学的データは以下の通りである。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．０５（２Ｈ，ｍ），２．６４（６Ｈ，ｓ），２．８９（１Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｍ），５．３７（１Ｈ，ｓ），７．２１〜７．３３（５Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
（製造例５）α−（２−ジエチルアミノエトキシ）−α−フェニル−ｐ−トルイル酸
▲１▼α−ヒドロキシ−α−フェニル−ｐ−トルイル酸メチル３．１７ｇ（１３．０８ｍｍｏｌ）と２−ジエチルアミノエチルクロライド２．６６ｇ（１９．６１ｍｍｏｌ）から、製造例１の▲２▼と同様の方法によって、α−（２−ジエチルアミノエトキシ）−α−フェニル−ｐ−トルイル酸メチル０．２４ｇ（０．７０３ｍｍｏｌ）を淡褐色油状物質として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．０１（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５６（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．８９（３Ｈ，ｓ），５．４１（１Ｈ，ｓ），７．２２〜７．３４（５Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
▲２▼α−（２−ジエチルアミノエトキシ）−α−フェニル−ｐ−トルイル酸メチル０．２４ｇ（０．７０３ｍｍｏｌ）から、製造例２の▲４▼と同様の方法によって、下に示すα−（２−ジエチルアミノエトキシ）−α−フェニル−ｐ−トルイル酸０．２０ｇ（０．６１１ｍｍｏｌ）を淡黄色非晶物質として得た。
Figure 0004101302
このものの分光学的データは以下の通りである。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．２７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１４（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．６８（１Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｍ），５．３９（１Ｈ，ｓ），７．２０〜７．３１（５Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
（製造例６）α−（２−ジメチルアミノエトキシ）−ｐ−トルイル酸
▲１▼４−ヒドロキシメチル安息香酸メチル４．７１ｇ（２８．３４ｍｍｏｌ）を原料にして、製造例２の▲２▼と同様の方法によって、α−（２−ジメチルアミノエトキシ）−ｐ−トルイル酸メチル０．４８ｇ（２．０２ｍｍｏｌ）を黄色油状物質として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．２７（６Ｈ，ｓ），２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．５９（２Ｈ，ｓ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
▲２▼α−（２−ジメチルアミノエトキシ）−ｐ−トルイル酸メチル０．４８ｇ（２．０２ｍｍｏｌ）から、製造例２の▲４▼と同様の方法によって、下に示すα−（２−ジメチルアミノエトキシ）−ｐ−トルイル酸０．４１ｇ（１．８４ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として得た。
Figure 0004101302
このものの分光学的データは以下の通りである。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．６４（６Ｈ，ｓ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．５６（２Ｈ，ｓ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
（製造例７）４−（２−ジメチルアミノエトキシ）安息香酸
▲１▼４−ヒドロキシ安息香酸メチル１．５２ｇ（１０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍｌに溶解し、２−ジメチルアミノエチルクロライド・塩酸塩２．１６ｇ（１５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム４．１５ｇ（３０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に加熱して１晩撹拌した。冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、食塩水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）後、溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝７０：１〜１５：１（ｖ／ｖ））で精製し、４−（２−ジメチルアミノエトキシ）安息香酸メチル０．６９ｇ（３．０９ｍｍｏｌ）を淡褐色油状物質として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．３４（６Ｈ，ｓ），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）。
▲２▼４−（２−ジメチルアミノエトキシ）安息香酸メチル０．６９ｇ（３．０９ｍｍｏｌ）をメタノール１５ｍｌに溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液４．６４ｍｌを加え、３時間加熱還流した。冷却後、１Ｎ−塩酸４．６４ｍｌを加え、濃縮乾固した。残渣にクロロホルム−メタノール（１：１（ｖ／ｖ））混液を加えてしばらく撹拌し、セライトで濾過した。溶媒を減圧下に留去して、下に示す４−（２−ジメチルアミノエトキシ）安息香酸０．６５ｇ（３．０９ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として得た。
Figure 0004101302
このものの分光学的データは以下の通りである。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：２．２７（６Ｈ，ｓ），２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）。
（製造例８）３−（２−ジメチルアミノエトキシ）安息香酸
▲１▼３−ヒドロキシ安息香酸メチル１．５２ｇ（１０ｍｍｏｌ）を原料にして、製造例７の▲１▼と同様の方法によって、３−（２−ジメチルアミノエトキシ）安息香酸メチル０．１９ｇ（０．８５１ｍｍｏｌ）を無色油状物質として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．３４（６Ｈ，ｓ），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．８Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
▲２▼３−（２−ジメチルアミノエトキシ）安息香酸メチル０．１９ｇ（０．８５１ｍｍｏｌ）から、製造例７の（２）と同様の方法によって、下に示す３−（２−ジメチルアミノエトキシ）安息香酸０．１８ｇ（０．８５１ｍｍｏｌ）を潮解性を有する無色非晶物質として得た。
Figure 0004101302
このものの分光学的データは以下の通りである。
1Ｈ。−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：２．７５（６Ｈ，ｓ），３．２２（２Ｈ，ｍ），４．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ=４．８Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｓ）。
（製造例９）３−［３−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］プロピオン酸
▲１▼３−ヒドロキシ桂皮酸１．６４ｇ（１０ｍｍｏｌ）に１０％塩化水素−メタノール２０ｍｌを加え、室温で１日攪拌した。反応液を減圧下に濃縮した後、残渣を酢酸エチルに溶解し、水で２回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）後に溶媒留去した。
残渣をメタノール２５ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−炭素０．５ｇを加え、水素雰囲気下で１晩攪拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１（ｖ／ｖ））で精製して、３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチル１．７５ｇ（９．７１ｍｍｏｌ）を無色油状物質として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．６８（３Ｈ，ｓ），４．９６（１Ｈ，ｓ），６．６８（２Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
▲２▼３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチル１．７５ｇ（９．７１ｍｍｏｌ）から、製造例７の▲１▼と同様の方法によって、３−［３−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］プロピオン酸メチル０．４８ｇ（１．９１ｍｍｏｌ）を淡褐色油状物質として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．３３（６Ｈ，ｓ），２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．６７（３Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．７４〜６．８０（３Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
▲３▼３−［３−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］プロピオン酸メチル０．４８ｇ（１．９１ｍｍｏｌ）から、製造例７の▲２▼と同様の方法によって、下に示す３−［３−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］プロピオン酸０．４５ｇ（１．９０ｍｍｏｌ）を微黄色油状物質として得た。
Figure 0004101302
このものの分光学的データは以下の通りである。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．５０（６Ｈ，ｓ），２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ=８．２Ｈｚ）。
（製造例１０）３−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−メトキシフェニル］プロピオン酸
▲１▼フェルラ酸１．９４ｇ（１０ｍｍｏｌ）に１０％塩化水素−メタノール２０ｍｌを加え、室温で１日撹拌した。反応液を減圧下に濃縮した後、残渣を酢酸エチルに溶解し、水で２回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）後に溶媒留去した。残渣をメタノール２５ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−炭素０．５ｇを加え、水素雰囲気下で１晩撹拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１（ｖ／ｖ））で精製して、３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロピオン酸メチル１．８６ｇ（８．８５ｍｍｏｌ）を無色油状物質として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），５．４８（１Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
▲２▼３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロピオン酸メチル１．８６ｇ（８．８５ｍｍｏｌ）から、製造例７の▲１▼と同様の方法によって、３−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−メトキシフェニル］プロピオン酸メチル０．４４ｇ（１．５６ｍｍｏｌ）を褐色油状物質として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．３３（６Ｈ，ｓ），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
▲３▼３−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−メトキシフェニル］プロピオン酸メチル０．４４ｇ（１．５６ｍｍｏｌ）から、製造例７の▲２▼と同様の方法によって、下に示す３−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−メトキシフェニル］プロピオン酸０．４２ｇ（１．５６ｍｍｏｌ）を赤褐色固体として得た。
Figure 0004101302
このものの分光学的データは以下の通りである。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．５４（６Ｈ，ｓ），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
（製造例１１）６−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２−ナフトエ酸
▲１▼６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸１．０ｇ（５．３１ｍｍｏｌ）に１０％塩化水素−メタノール１５ｍｌを加え、室温で１日撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水で２回洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去して、６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸メチル１．０７ｇ（５．２９ｍｍｏｌ）を淡黄褐色粉末として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：３．９７（３Ｈ，ｓ），５．４０（１Ｈ，ｓ），７．１４〜７．１９（２Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｓ）．
▲２▼６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸メチル１．０７ｇ（５．２９ｍｍｏｌ）から、製造例７の▲１▼と同様の方法によって、６−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２−ナフトエ酸メチル０．４１ｇ（１．５０ｍｍｏｌ）を淡褐色固体として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．３７（６Ｈ，ｓ），２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．９６（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２．６Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１．８Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｓ）．
▲３▼６−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２−ナフトエ酸メチル０．４１ｇ（１．５０ｍｍｏｌ）から、製造例７の▲２▼と同様の方法によって、下に示す６−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２−ナフトエ酸０．３８ｇ（１．４７ｍｍｏｌ）を淡黄色結晶性粉末として得た。
Figure 0004101302
このものの分光学的データは以下の通りである。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：２．３３（６Ｈ，ｓ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１．８Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｓ）。
（製造例１２）４−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］安息香酸
▲１▼４−（４−ヒドロキシフェニル）安息香酸１．０７ｇ（５．０ｍｍｏｌ）に１０％塩化水素−メタノール１５ｍｌを加え、５時間加熱還流した。反応液を減圧下に濃縮した後、水を加え、クロロホルム−メタノール（１０：１（ｖ／ｖ））混液で２回抽出した。炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去して、４−（４−ヒドロキシフェニル）安息香酸メチル０．９７ｇ（４．２５ｍｍｏｌ）を微黄色粉末として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：３．９３（３Ｈ，ｓ），４．９３（１Ｈ，ｓ），６．９３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２．２Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２．２Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ），８．０７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ）．
▲２▼４−（４−ヒドロキシフェニル）安息香酸メチル０．９７ｇ（４．２５ｍｍｏｌ）から、製造例７の▲１▼と同様の方法によって、４−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］安息香酸メチル０．６９ｇ（２．３０ｍｍｏｌ）を微黄色固体として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．３６（６Ｈ，ｓ），２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
▲３▼.４−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］安息香酸メチル０．６８ｇ（２．２７ｍｍｏｌ）をメタノール−塩化メチレン（５：１（ｖ／ｖ））１８ｍｌに溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液３．４ｍｌを加えて、５時間加熱還流した。室温まで冷却した後、１Ｎ−塩酸３．４ｍｌ加えて攪拌した。析出物を濾取し、水洗後、乾燥して、下に示す４−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］安息香酸０．５４ｇ（１．８９ｍｍｏｌ）を微黄白色粉末として得た。
Figure 0004101302
このものの分光学的データは以下の通りである。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：２．２４（６Ｈ，ｓ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
（製造例１３）３−（４−ジメチルアミノフェニル）プロピオン酸
▲１▼ｐ−ジメチルアミノ桂皮酸０．５７ｇ（３．０ｍｍｏｌ）を出発原料にして、製造例１０の▲１▼と同様の方法によって、３−（４−ジメチルアミノフェニル）プロピオン酸メチル０．３７ｇ（１．７９ｍｍｏｌ）を無色油状物質として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．９１（６Ｈ，ｓ），３．６７（３Ｈ，ｓ），６．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
▲２▼３−（４−ジメチルアミノフェニル）プロピオン酸メチル０．３７ｇ（１．７９ｍｍｏｌ）から、製造例２の▲４▼と同様の方法によって、下に示す３−（４−ジメチルアミノフェニル）プロピオン酸０．１３ｇ（０．６７３ｍｍｏｌ）を淡橙色固体として得た。
Figure 0004101302
このものの分光学的データは以下の通りである。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．９１（６Ｈ，ｓ），６．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
（製造例１４）Ｏ−（２−ジメチルアミノエチル）ベンジル酸
▲１▼ベンジル酸メチル４．８５ｇ（２０ｍｍｏｌ）を出発原料にして、製造例１の▲２▼と同様の方法によって、Ｏ−（２−ジメチルアミノエチル）ベンジル酸メチル５．４２ｇ（１７．２９ｍｍｏｌ）を淡黄褐色油状物質として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．２３（６Ｈ，ｓ），２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），７．２８〜７．３４（６Ｈ，ｍ），７．４０〜７．４５（４Ｈ，ｍ）．
▲２▼Ｏ−（２−ジメチルアミノエチル）ベンジル酸メチル０．３１ｇ（１．０ｍｍｏｌ）から、製造例２の▲４▼と同様の方法によって、下に示すＯ−（２−ジメチルアミノエチル）ベンジル酸０．２４ｇ（０．８０２ｍｍｏｌ）を微黄色固体として得た。
Figure 0004101302
このものの分光学的データは以下の通りである。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．８７（６Ｈ，ｓ），３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．２１〜７．３０（６Ｈ，ｍ），７．５０〜７．５４（４Ｈ，ｍ）。
（製造例１５）４−（４−ジメチルアミノ−１−フェニル−１−ブテニル）安息香酸
▲１▼（３−ジメチルアミノプロピル）トリフェニルホスホニウム ブロマイド２．９７ｇ（６．９３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２５ｍｌに溶解し、ドライアイス−アセトン浴で冷却下、ｎ−ブチルリチウム［１．６Ｍ］４．７７ｍｌ（７．６３ｍｍｏｌ）を滴下し、氷冷下３０分間攪拌した。これに、ｐ−ベンゾイル安息香酸メチル１．６７ｇ（６．９３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１５ｍｌに溶解した溶液を加え、３０分間攪拌した後、室温に戻してさらに１時間攪拌した。反応液に食塩水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、食塩水で洗浄した後、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１〜１５：１（ｖ／ｖ））で精製して、４−（４−ジメチルアミノ−１−フェニル−１−ブテニル）安息香酸メチル１．５９ｇ（５．１４ｍｍｏｌ）を淡褐色油状物質として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．１８，２．１９（６Ｈ，ｓ×２），２．２９（２Ｈ，ｍ），２．３９（２Ｈ，ｍ），３．８９，３．９３（３Ｈ，ｓ×２），６．１４，６．２２（１Ｈ，ｔ×２，Ｊ＝７．２Ｈｚ，７．２Ｈｚ，），７．１４〜７．４１（７Ｈ，ｍ），７．９１，８．０４（２Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝８．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ）。
７０４３４
▲２▼４−（４−ジメチルアミノ−１−フェニルー１−ブテニル）安息香酸メチル０．６２ｇ（２．０ｍｍｏｌ）から、製造例１の▲３▼と同様の方法によって、下に示す４−（４−ジメチルアミノ−１−フェニル−１−ブテニル）安息香酸０．５９ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を淡褐色非晶物質として得た。
Figure 0004101302
このものの分光学的データは以下の通りである。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．４０，２．６４（２Ｈ，ｍ×２），２．８８（２Ｈ，ｍ），５．９０，６．３９（１Ｈ，ｔ×２，Ｊ＝７．４Ｈｚ，７．４Ｈｚ），７．１２〜７．２８（５Ｈ，ｍ），７．３２，７．３９（２Ｈ，ｔ×２，Ｊ＝７２Ｈｚ，７．２Ｈｚ，），７．５７，７．９４（２Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝８．６Ｈｚ，８．６Ｈｚ）。
（製造例１６）４−（４−ジメチルアミノ−１−フェニルブチル）安息香酸
製造例１５の方法によって得られた４−（４−ジメチルアミノ−１−フェニル−１−ブテニル）安息香酸０．４１ｇ（１．３９ｍｍｏｌ）をメタノール−塩化メチレン（５：１（ｖ／ｖ））混液１２ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−炭素０．２ｇを加え、水素雰囲気下１晩攪拌した。反応液をセライトで濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、沈殿物を濾取して、下に示す４−（４−ジメチルアミノ−１−フェニルブチル）安息香酸０．４０ｇ（１．３４ｍｍｏｌ）を微黄白色粉末として得た。
Figure 0004101302
このものの分光学的データは以下の通りである。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．６４（１Ｈ，ｍ），１．７３（１Ｈ，ｍ），２．２７（１Ｈ，ｍ），２．５８（６Ｈ，ｓ），２．８４（２Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｍ），７．１３〜７．２８（７Ｈ，ｍ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
（製造例１７）４−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）フェニルアミノ］安息香酸
▲１▼４−（フェニルアミノ）安息香酸１．５９ｇ（７．４６ｍｍｏｌ）に、１０％塩化水素−メタノール３０ｍｌを加え１晩加熱還流した。反応液を減圧下に濃縮した後、残渣を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１（ｖ／ｖ））で精製して、４−（フェニルアミノ）安息香酸メチル１．６６ｇ（７．３０ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：３．８７（３Ｈ，ｓ），６．０１（１Ｈ，ｂｒ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
▲２▼４−（フェニルアミノ）安息香酸メチル０．７７ｇ（３．３９ｍｍｏｌ）から、製造例１の▲２▼と同様の方法によって、４−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）フェニルアミノ］安息香酸メチル０．６８ｇ（２．２８ｍｍｏｌ）を褐色油状物質として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．２７（６Ｈ，ｓ），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．１９〜７．２５（３Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）．
▲３▼４−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）フェニルアミノ］安息香酸メチル０．６０ｇ（２．０１ｍｍｏｌ）から、製造例１の▲３▼と同様の方法によって、４−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）フェニルアミノ］安息香酸０．５７ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を微黄褐色粉末として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．３９（６Ｈ，ｓ），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１７〜７．２３（３Ｈ，ｍ），７．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
（製造例１８）４−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）フェニルアミノ］安息香酸
▲１▼製造例１７の▲１▼の方法によって得られた４−（フェニルアミノ）安息香酸メチル０．８４ｇ（３．７０ｍｍｏｌ）と３−ジメチルアミノプロピルクロライド０．６７ｇ（５．５４ｍｍｏｌ）から、製造例１の▲２▼と同様の方法によって、４−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）フェニルアミノ］安息香酸メチル０．９０ｇ（２．８８ｍｍｏｌ）を淡褐色油状物質として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．８２（２Ｈ，ｍ），２．２０（６Ｈ，ｓ），２．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．８５（３Ｈ，ｓ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．１８〜７．２４（３Ｈ，ｍ），７．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
▲２▼４−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）フェニルアミノ］安息香酸メチル０．８８ｇ（２．８２ｍｍｏｌ）から、製造例１の▲３▼と同様の方法によって、下に示す４−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）フェニルアミノ］安息香酸０．７８ｇ（２．６１ｍｍｏｌ）を微褐色粉末として得た。
Figure 0004101302
このものの分光学的データは以下の通りである。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．０９（２Ｈ，ｍ），２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１３〜７．１９（３Ｈ，ｍ），７．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ=８．０Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｓ）。
（参考例１）４−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピルアミノ］−２−クロロ−３−ニトロキノリン
２，４−ジクロロ−３−ニトロキノリン０．１９ｇ（０．７６８ｍｍｏｌ）及びＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−１，３−プロパンジアミン０．１６ｇ（０．７６８ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン５ｍｌ中、７０℃に加熱して１時間撹拌した。トリエチルアミンを減圧下に留去した後、塩化メチレンに溶解し、水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１（ｖ／ｖ））で精製して、下に示す４−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピルアミノ］−２−クロロ−３−ニトロキノリン０．２７ｇ（０．６５１ｍｍｏｌ）を黄色粉末として得た。
Figure 0004101302
このものの分光学的データは以下の通りである。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．７９（２Ｈ，ｍ），３．３５（４Ｈ，ｍ），５．０２（１Ｈ，ｂｒ），５．１８（２Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｂｒ），７．３７（５Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
（参考例２）３−アミノ−４−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピルアミノ］−２−クロロキノリン
４−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピルアミノ］−２−クロロ−３−ニトロキノリン０．２７ｇ（０．６５１ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍｌに溶解し、濃塩酸１ｍｌ及び鉄粉０．２２ｇ（０．３９０ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３００：１（ｖ／ｖ））で精製して、下に示す３−アミノ−４−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピルアミノ］−２−クロロキノリン０．１２ｇ（０．３１２ｍｍｏｌ）を微黄色粉末として得た。
Figure 0004101302
このものの分光学的データは以下の通りである。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．７６（２Ｈ，ｍ），３．３０（２Ｈ，ｍ），３．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｂｒ），４．４４（１Ｈ，ｂｒ），４．９２（１Ｈ，ｂｒ），５．１６（２Ｈ，ｓ），７．３０〜７．３９（５Ｈ，ｍ），７．４６（２Ｈ，ｍ），７．８９（２Ｈ，ｍ）。
（参考例３）１−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピル］−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
３−アミノ−４−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピルアミノ］−２−クロロキノリン０．１２ｇ（０．３１２ｍｍｏｌ）にトリエチルオルトホルメート０．５２ｍｌ（３．１２ｍｍｏｌ）を加え、１００℃に加熱して３．５時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮して、１−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピル］−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン０．１２ｇ（０．３０４ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として得た。
Figure 0004101302
このものの分光学的データは以下の通りである。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．２４（２Ｈ，ｍ），３．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｂｒ），５．１４（２Ｈ，ｓ），７．３１〜７．３９（５Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
（参考例４）１−（３−アミノプロピル）−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン・酢酸塩
１−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピル］−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン０．１２ｇ（０．３０４ｍｍｏｌ）に臭化水素−酢酸［３３％］３ｍｌを加え、室温で１．５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液及び食塩水を加え、クロロホルムで５回抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）後、溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：３２％酢酸＝１２：６：１（ｖ／ｖ））で精製して、下に示す１−（３−アミノプロピル）−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン・酢酸塩６０ｍｇ（０．１８７ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として得た。
Figure 0004101302
このものの分光学的データは以下の通りである。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．９４（３Ｈ，ｓ），２．３９（２Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｓ）。
（実施例１）１−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
オートクレーブ中、１−（３−アミノプロピル）−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン・酢酸塩６０ｍｇ（０．１８７ｍｍｏｌ）、メタノール１０ｍｌ及び液体アンモニア５ｍｌを、１晩１５０℃にて加熱撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残渣を少量の水に溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌを加えた。濾取した析出物をエタノールから再結晶して、下に示す１−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン１１ｍｇ（０．０４５５ｍｍｏｌ）を淡黄色綿状結晶（ｍｐ：２４３〜２４５℃（分解））として得た。
Figure 0004101302
このものの分光学的データは以下の通りである。
ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３３２０，３１７０，１６５０．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．９３（２Ｈ，ｍ），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．５５（２Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｓ）。
（参考例５）４−［３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロピルアミノ］−２−クロロ−３−ニトロキノリン
２，４−ジクロロ−３−ニトロキノリン０．５９ｇ（２．４１ｍｍｏｌ）及びＮ−（tert−ブトキシカルボニル）−１，３−プロパンジアミン０．４２ｇ（２．４１ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン１０ｍｌ中、７０℃に加熱して１．５時間撹拌した。減圧下にトリエチルアミンを留去し、残渣を塩化メチレンに溶解し、水洗、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をメタノールでトリチュレートして濾取し、下に示す４−［３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロピルアミノ］−２−クロロ−３−ニトロキノリン０．６１ｇ（１．６０ｍｍｏｌ）を黄色結晶（ｍｐ：１５９〜１６１℃）として得た。
Figure 0004101302
このものの分光学的データは以下の通りである。
ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３３１０，１６８０，１５８０．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．５０（９Ｈ，ｓ），１．７７（２Ｈ，ｍ），３．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．８２（１Ｈ，ｂｒ），７．３７（１Ｈ，ｂｒ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
（参考例６）３−アミノ−４−［３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロピルアミノ］−２−クロロキノリン
４−［３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロピルアミノ］−２−クロロ−３−ニトロキノリン０．２７ｇ（０．７０ｍｍｏｌ）をエタノール７ｍｌに溶解し、塩化すず［II］・２水和物０．５５ｇ（２．４５ｍｍｏｌ）を加え１時間加熱還流した。
冷却後、反応液を２Ｎ−アンモニア水中に注ぎ、クロロホルムで２回抽出し、洗浄（食塩水）、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（ｖ／ｖ））で精製して、下に示す３−アミノ−４−［３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロピルアミノ］−２−クロロキノリン０．１５ｇ（０．４２８ｍｍｏｌ）を淡黄色結晶として得た。
Figure 0004101302
このものの分光学的データは以下の通りである。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．４９（９Ｈ，ｓ），１．７３（２Ｈ，ｍ），３．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｂｒ），４．６０（１Ｈ，ｂｒ），４．７５（１Ｈ，ｂｒ），７．４４（２Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
（参考例７）１−［３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
３−アミノ−４−［３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロピルアミノ］−２−クロロキノリン０．１５ｇ（０．４２８ｍｍｏｌ）にトリエチルオルトホルメート０．３６ｍｌ（２．１４ｍｍｏｌ）を加えて、１００℃で２時間さらに８０℃で１晩撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１５０：１〜１００：１（ｖ／ｖ））で精製して、下に示す１−［３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン０．１４ｇ（０．３８８ｍｍｏｌ）を白色粉末（ｍｐ：１５５〜１５６℃）として得た。
Figure 0004101302
このものの分光学的データは以下の通りである。
ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３３８０，１６８０，１５２０．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．４７（９Ｈ，ｓ），２．２２（２Ｈ，ｍ），３．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．７（１Ｈ，ｂｒ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
（実施例２）１−（３−アミノプロピル）−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
１−［３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン５０ｍｇ（０．１３９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸０．１１ｍｌ（１．３９ｍｍｏｌ）を加え室温で１日撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残渣に１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌ及び食塩水を加え、クロロホルムで５回抽出し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）後、減圧下に濃縮した。残渣をジエチルエーテル（塩化メチレンを少量含む）でトリチュレートして析出物を濾取し、下に示す１−（３−アミノプロピル）−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン１４ｍｇ（０．０５３６ｍｍｏｌ）を白色粉末として得た。
Figure 0004101302
このものの分光学的データは以下の通りである。
ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３４００，１５９０，１５１０．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：２．０６（２Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．９８（２Ｈ，ｂｒ），４．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
（実施例３）１−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
オートクレーブ中、１−（３−アミノプロピル）−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン１４ｍｇ（０．０５３６ｍｍｏｌ）、メタノール５ｍｌ及び液体アンモニア３ｍｌを、１晩１５０℃にて加熱撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液０．３ｍｌを加え析出物を濾取して、下に示す１−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン８ｍｇ（０．０３３１ｍｍｏｌ）を得た。
Figure 0004101302
このものの物性値は、実施例１の化合物と一致した。
（参考例８）４−ベンジルアミノ−１−［３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
１−［３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン３０ｍｇ（０．０８３１ｍｍｏｌ）にベンジルアミン１ｍｌを加え、１５０℃にて３時間撹拌した。減圧下に過剰のベンジルアミンを留去し、１Ｎ−塩酸と食塩水を加え、塩化メチレンで２回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１５０：１（ｖ／ｖ））で精製して、下に示す４−ベンジルアミノ−１−［３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン３５ｍｇ（０．０８１１ｍｍｏｌ）を白色粉末（ｍｐ：１７１〜１７２．５℃）として得た。
Figure 0004101302
このものの分光学的データは以下の通りである。
ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３３３０，１７００，１５９０，１５４０．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．４６（９Ｈ，ｓ），２．１８（２Ｈ，ｍ），３．２５（２Ｈ，ｍ），４．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．６４（１Ｈ，ｂｒ），４．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．０５（１Ｈ，ｂｒ），７．２６〜７．３６（４Ｈ，ｍ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
（実施例４）１−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ギノリン−４−アミン
４−ベンジルアミノ−１−［３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン３０ｍｇ（０．０６９５ｍｍｏｌ）をギ酸３ｍｌに溶解し、水酸化パラジウム−炭素［２０％］０．１ｇを加え１日加熱還流した。反応液を濾過し減圧下に溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：３２％酢酸＝６：３：１（ｖ／ｖ））で精製して目的物の酢酸塩を得た後、アルカリ処理で遊離塩基を濾取し、下に示す１−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン７ｍｇ（０．０２９０ｍｍｏｌ）を微褐色粉末として得た。
Figure 0004101302
このものの物性値は、実施例１の化合物と一致した。
（参考例９）４−［４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ブチルアミノ］−２−クロロ−３−ニトロキノリン
２，４−ジクロロ−３−ニトロキノリン０．７２ｇ（２．９７ｍｍｏｌ）及びＮ−（tert−ブトキシカルボニル）−１，４−ジアミノブタン０．５６ｇ（２．９７ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン１２ｍｌ中、７０℃に加熱して１．５時間撹拌した。減圧下に濃縮し、残渣を塩化メチレンに溶解し、水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をｎ−ヘキサン−ジエチルエーテル（１：１（ｖ／ｖ））でトリチュレートして濾取し、下に示す４−［４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ブチルアミノ］−２−クロロ−３−ニトロキノリン０．９７ｇ（２．４６ｍｍｏｌ）を黄色粉末（ｍｐ：１２５〜１２６．５℃）として得た。
Figure 0004101302
このものの分光学的データは以下の通りである。
ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３３４０，３２８０，１６８０，１５４０，１５２０。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．４６（９Ｈ，ｓ），１．６３（２Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｍ），３．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｂｒ），６．４１（１Ｈ，ｂｒ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
（参考例１０）３−アミノ−４−［４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ブチルアミノ］−２−クロロキノリン
４−［４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ブチルアミノ］−２−クロロ−３−ニトロキノリン０．５ｇ（１．２７ｍｍｏｌ）をエタノール１３ｍｌに溶解し、塩化すず［II］・２水和物１．０９（４．４３ｍｍｏｌ）を加え１時間加熱還流した。反応液を２Ｎ−アンモニア水中に注ぎ、クロロホルムで２回抽出し、洗浄（食塩水）、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１（ｖ／ｖ））で精製して目的物を集め、溶媒留去後ジエチルエーテルでトリチュレートして、下に示す３−アミノ−４−［４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ブチルアミノ］−２−クロロキノリン０．１２ｇ（０．３２９ｍｍｏｌ）を橙色結晶として得た。
Figure 0004101302
このものの分光学的データは以下の通りである。
ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３２７０，１６８０，１５４０，７６０。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．４４（９Ｈ，ｓ），１．６４（４Ｈ，ｍ），３．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．８９（１Ｈ，ｂｒ），４．１５（２Ｈ，ｂｒ），４．５９（１Ｈ，ｂｒ），７．４７（２Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
（参考例１１）１−［４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ブチル］−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
３−アミノ−４−［４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ブチルアミノ］−２−クロロキノリン０．１４ｇ（０．３８４ｍｍｏｌ）にトリエチルオルトホルメート０．３２ｍｌ（１．９２ｍｍｏｌ）を加え、１００℃に加熱して１晩撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１５０：１〜１００：１（ｖ／ｖ））で精製して、下に示す１−［４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ブチル］−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン０．１２ｇ（０．３２１ｍｍｏｌ）を淡橙色粉末（ｍｐ：１４８〜１５０℃として得た。
Figure 0004101302
このものの分光学的データは以下の通りである。
ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：１６９５，１５１０。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．４２（９Ｈ，ｓ），１．６２（２Ｈ，ｍ），２．０６（２Ｈ，ｍ），３．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，ｂｒ），４．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
（実施例５）１−（４−アミノブチル）−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
１−［４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ブチル］−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン０．１０ｇ（０．２６７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン６ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸０．２１ｍｌ（２．６７ｍｍｏｌ）を加え室温で１晩撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残渣に１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌ及び食塩水を加えてクロロホルムで５回抽出し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）後、減圧下に濃縮した。残渣をジエチルエーテル（塩化メチレンを少量含む）でトリチュレートして析出物を濾取し、１−（４−アミノブチル）−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン４５ｍｇ（０．１６４ｍｍｏｌ）を淡橙色粉末として得た。
Figure 0004101302
このものの分光学的データは以下の通りである。
ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３４００，２９５０，１６７０，１５２０，１３６０．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．５１（２Ｈ，ｍ），１．９６（２Ｈ，ｍ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０３（２Ｈ，ｂｒ），４．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）．
（実施例６）１−（４−アミノブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
オートクレーブ中、１−（４−アミノブチル）−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン４０ｍｇ（０．１４６ｍｍｏｌ）、メタノール８ｍｌ及び液体アンモニア４ｍｌを、１晩１５０℃にて加熱撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を少量の水に溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌを加えた。析出物を濾取しエタノールから再結晶して、１−（４−アミノブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン１４ｍｇ（０．０５４８ｍｍｏｌ）を淡黄緑色結晶（ｍｐ：２２７〜２３０．５℃（分解））として得た。
Figure 0004101302
このものの分光学的データは以下の通りである。
ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３３４０，３１８０，１６５０，１５３０，１４００。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．３０（２Ｈ，ｂｒ），１．３９（２Ｈ，ｍ），１．８９（２Ｈ，ｍ），２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．５６（２Ｈ，ｂｒ），７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｓ）。
（参考例１２）４−ベンジルアミノ−１−［４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
１−［４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ブチル］−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン７０ｍｇ（０．１８７ｍｍｏｌ）にベンジルアミン２ｍｌを加え、１５０℃に加熱して３時間撹拌した。減圧下に過剰のベンジルアミンを留去し、１Ｎ−塩酸及び食塩水を加え塩化メチレンで２回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１５０：１（ｖ／ｖ））で精製して、下に示す４−ベンジルアミノ−１−［４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン７９ｍｇ（０．１７７ｍｍｏｌ）を白色粉末（ｍｐ：１５１〜１５３．５℃）として得た。
Figure 0004101302
このものの分光学的データは以下の通りである。
ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３３８０，３３１０，２９３０，１６８０，１５９５，１５４０，１２４５，１１６０。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．４２（９Ｈ，ｓ），１．５８（２Ｈ，ｍ），２．０２（２Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，ｍ），４．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．５５（１Ｈ，ｂｒ），４．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．２３〜７．３６（４Ｈ，ｍ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
（実施例７）１−（４−アミノブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
４−ベンジルアミノ−１−［４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン６７ｍｇ（０．１５０ｍｍｏｌ）をギ酸５ｍｌに溶解し、水酸化パラジウム−炭素［２０％］０．１５ｇを加え２日間加熱還流した。反応液を濾過し、減圧下に溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：３２％酢酸＝６：３：１（ｖ／ｖ））で精製して目的物の酢酸塩を得、アルカリ処理して固体を濾取し、下に示す１−（４−アミノブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン１４ｍｇ（０．０５４８ｍｍｏｌ）を微褐色粉末として得た。
Figure 0004101302
このものの物性値は、実施例６の化合物と一致した。
（実施例８）
１−（５−アミノペンチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
２，４−ジクロロ−３−ニトロキノリンとＮ−（tert−ブトキシカルボニル）−１，５−ジアミノペンタンを出発原料に用いて、参考例９〜１１、実施例５および６の記載の方法と同様にして、下に示す１−（５−アミノペンチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを合成した。
Figure 0004101302
このものの分光学的データは以下の通りである。
ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３３２０，３１５０，２９５０，１６５０，１５８０，１５２０，１４８０，１４２０，１４００，１２５０，７６０。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．３６（４Ｈ，ｍ），１．８６（２Ｈ，ｍ），２．５０（２Ｈ，ｍ），４．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．５５（２Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.z），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｓ）。
（実施例９）１−（６−アミノヘキシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
２，４−ジクロロ−３−ニトロキノリンとＮ−（tert−ブトキシカルボニル）−１，６−ジアミノヘキサンを出発原料に用いて、参考例９〜１１、実施例５および６に記載の方法と同様にして、下に示す１−（６−アミノヘキシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを合成した。
Figure 0004101302
このものの分光学的データは以下の通りである。
ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３３３０，３１４０，２９４０，１６５０，１５８０，１５３０，１４８０，１３９５，１２５０，７５０。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．３１（６Ｈ，ｍ），１．８６（２Ｈ，ｍ），２．５０（２Ｈ，ｍ），４．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．５４（２Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｓ）。
（参考例１３）３−アミノ−４−［４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ブチルアミノ］キノリン
４−［４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ブチルアミノ］−２−クロロ−３−ニトロキノリン３８．６９ｇ（９７．９８ｍｍｏｌ）をメタノール９００ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−炭素１０ｇを加え、水素雰囲気下で２日攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで２回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１〜１０：１（ｖ／ｖ））で精製して、以下に示す３−アミノ−４−［４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ブチルアミノ］キノリン２１．３７ｇ（６４．６７ｍｍｏｌ）を緑褐色非晶物質として得た。
Figure 0004101302
このものの分光学的データは以下の通りである。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．４４（９Ｈ，ｓ），１．６４（４Ｈ，ｍ），３．１６（２Ｈ，ｍ），３．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．８（２Ｈ，ｂｒ），４．６（１Ｈ，ｂｒ），７．４５（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｍ），８．４７（１Ｈ，ｓ）。
（参考例１４）４−［４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ブチルアミノ］−３−ニトロキノリン
Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−１，４−ジアミノブタン３．５９ｇ（１９．０８ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン７０ｍｌに溶解し、４−クロロ−３−ニトロキノリン３．７９ｇ（１８．１７ｍｍｏｌ）を加え、７０℃に加熱して４時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をクロロホルムに溶解し、水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして濾取し、下に示す４−［４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ブチルアミノ］−３−ニトロキノリン５．７７ｇ（１６．０１ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。
Figure 0004101302
このものの分光学的データは以下の通りである。
ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３３３０，２９８０，１７１０，１６００，１５１０，１２６０，１１８０，１１３０，７６０，７００。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．４４（９Ｈ，ｓ），１．６８（２Ｈ，ｍ），１．８８（２Ｈ，ｍ），３．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．９９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．６０（１Ｈ，ｂｒ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），９．３７（１Ｈ，ｓ），９．６９（１Ｈ，ｂｒ）。
（参考例１５）３−アミノ−４−［４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ブチルアミノ］キノリン
４−［４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ブチルアミノ］−３−ニトロキノリン１．８０ｇ（５．０ｍｍｏｌ）をメタノール３０ｍｌと酢酸エチル１０ｍｌの混合溶媒に溶解し、１０％パラジウム−炭素０．５ｇを加え、水素雰囲気下で１晩攪拌した。反応液を濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１〜１０：１（ｖ／ｖ））で精製して、下に示す３−アミノ−４−［４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ブチルアミノ］キノリン１．１５ｇ（３．４８ｍｍｏｌ）を褐色非晶物質として得た。
Figure 0004101302
このものの物性値は参考例１３の化合物と一致した。
（参考例１６）１−［４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
３−アミノ−４−［４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ブチルアミノ］キノリン２１．３７ｇ（６４．６７ｍｍｏｌ）をオルトぎ酸トリエチル４３．０ｍｌ（２５８．７ｍｍｏｌ）中で、１００℃に加熱して５時間攪拌した。反応液を濃縮乾固し、ジエチルエーテルでトリチュレートして濾取し、下に示す１−［４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン１９．４９ｇ（５７．２５ｍｍｏｌ）を微黄白色粉末として得た。
Figure 0004101302
このものの分光学的データは以下の通りである。
ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３２３０，３０４０，２９４０，１６９０，１５６０，１３６５，１２８０，１１７０，８８０，７６０。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．４２（９Ｈ，ｓ），１．６２（４Ｈ，ｍ），２．０７（２Ｈ，ｍ），３．２１（２Ｈ，ｍ），４．５７（１Ｈ，ｂｒ），４．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．３５（１Ｈ，ｓ）。
（参考例１７）１−［４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５−オキシド
１−［４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン１９．４７ｇ（５７．１９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５００ｍｌに溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸［７０％］１５．５１ｇ（６２．９１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１晩攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで２回抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をアルミナカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１〜１０：１（ｖ／ｖ））で精製した。最後にジエチルエーテルでトリチュレートして濾取し、下に示す１−［４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５−オキシド１５．８８ｇ（４４．５５ｍｍｏｌ）を黄白色粉末として得た。
Figure 0004101302
このものの分光学的データは以下の通りである。
ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３２８０，２９７０，１７１０，１５４０，１３６５，１２５０，１１７０，１１４０，８５０，７６０，６３０。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．４２（９Ｈ，ｓ），１．６３（２Ｈ，ｍ），２．０６（２Ｈ，ｍ），３．２２（２Ｈ，ｍ），４．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｍ），９．０６（１Ｈ，ｍ），９．０８（１Ｈ，ｓ）。
（参考例１８）１−［４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
１−［４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５−オキシド１５．８７ｇ（４４．５２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン４００ｍｌに溶解し、氷冷下、濃アンモニア水［２９％］２００ｍｌを加え、さらにｐ−トルエンスルホニルクロライド９．３４ｇ（４８．９８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５０ｍｌに溶解した溶液を加えて３０分間攪拌し、室温に昇温してさらに２時間攪拌した。反応液を分離し、有機層を食塩水で洗浄後、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を留去した。残渣をクロロホルムでトリチュレートして濾取し、下に示す１−［４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン７．１０ｇ（１９．９７ｍｍｏｌ）を微黄白色固体として得た。
Figure 0004101302
このものの分光学的データは以下の通りである。
ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３４４０，３３８０，３１１０，２９８０，１７１０，１６５０，１５３０，１２６０，１１６０，７６０。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．４３（９Ｈ，ｓ），１．６０（２Ｈ，ｍ），２．０３（２Ｈ，ｍ），３．１９（２Ｈ，ｍ），４．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，ｂｒ），５．４６（２Ｈ，ｂｒ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
（実施例１０）１−（４−アミノブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
１−［４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン１６．０４ｇ（４５．１３ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸１００ｍｌを加え、室温で１晩攪拌した。反応液を濃縮乾固し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１２０ｍｌを加えて攪拌した。析出物を濾取し、水及びジエチルエーテルで洗浄して、１−（４−アミノブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン９．６４ｇ（３７．７６ｍｍｏｌ）を淡黄白色固体として得た。
Figure 0004101302
このものの物性値は実施例６の化合物と一致した。
（参考例１９）３−アミノ−４−［４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ブチルアミノ］キノリン・塩酸塩
４−［４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ブチルアミノ］−２−クロロ−３−ニトロキノリン２．５０ｇ（６．３３ｍｍｏｌ）をメタノール６５ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−炭素１ｇを加え、水素雰囲気下で１日攪拌した。反応液を濾過し、減圧下に濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１（ｖ／ｖ））で精製した。最後にジエチルエーテルでトリチュレートして濾取し、下に示す３−アミノ−４−［４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ブチルアミノ］キノリン・塩酸塩１．７５ｇ（４．７７ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。
Figure 0004101302
このものの分光学的データは以下の通りである。
ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３３４０，２９７０，１６９０，１５９０，１５３０，１１７０。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．４０（９Ｈ，ｓ），１．６８（２Ｈ，ｍ），１．９４（２Ｈ，ｍ），３．１７（２Ｈ，ｍ），３．９１（２Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｂｒ），５．４（２Ｈ，ｂｒ），７．１０（１Ｈ，ｂｒ），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｓ）。
（参考例２０）１−［４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ブチル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
３−アミノ−４−［４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ブチルアミノ］キノリン・塩酸塩０．６６ｇ（１．８０ｍｍｏｌ）をオルト酢酸トリエチル１．４７ｍｌ（８．０ｍｍｏｌ）中で、１００℃に加熱して１晩攪拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１〜５０：１（ｖ／ｖ））で精製して、下に示す１−［４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ブチル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン０．５５ｇ（１．５５ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として得た。
Figure 0004101302
このものの分光学的データは以下の通りである。
ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３２４０，２９７０，１７００，１５５０，１３６０，１２８０，１１７０，７６０。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．４２（９Ｈ，ｓ），１．６９（２Ｈ，ｍ），２．０１（２Ｈ，ｍ），２．７２（３Ｈ，ｓ），３．２１（２Ｈ，ｍ），４．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．５７（１Ｈ，ｂｒ），７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），９．２５（１Ｈ，ｓ）。
（参考例２１）１−［４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ブチル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５−オキシド
１−［４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ブチル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン０．１５ｇ（０．４２３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル５ｍｌとクロロホルム５ｍｌの混合溶媒に溶解し、３２％過酢酸０．１１ｍｌ（０．５０８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に加熱して３時間攪拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１（ｖ／ｖ））で精製して、下に示す１−［４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ブチル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５−オキシド０．１３ｇ（０．３５１ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
Figure 0004101302
このものの分光学的データは以下の通りである。
ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３２３０，２９８０，１７１０，１５４０，１４４０，１３７０，１２８０，１１７０，８８０，７７０。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．４２（９Ｈ，ｓ），１．７０（２Ｈ，ｍ），２．００（２Ｈ，ｍ），２．７０（３Ｈ，ｓ），３．２３（２Ｈ，ｍ），４．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．６３（１Ｈ，ｂｒ），７．７６（２Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｍ），９．０１（１Ｈ，ｓ），９．０６（１Ｈ，ｍ）。
（参考例２２）１−［４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ブチル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
１−［４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ブチル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５−オキシド０．１２４ｇ（０．３３５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３ｍｌに溶解し、氷冷化、濃アンモニア水［２９％］２ｍｌさらにｐ−トルエンスルホニルクロライド７０ｍｇ（０．３６８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１ｍｌに溶解した溶液を加え、３０分間攪拌し、室温に戻してさらに３時間攪拌した。反応液に食塩水を加え、クロロホルムで抽出し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１〜２０：１（ｖ／ｖ））で精製して、１−［４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ブチル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン０．１１４ｇ（０．３０９ｍｍｏｌ）を淡褐色固体として得た。
Figure 0004101302
このものの分光学的データは以下の通りである。
ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３４６０，３３７０，３１００，１７１０，１６４０，１５４０，１３８０，１２６０，１１７０，７５０。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．４２（９Ｈ，ｓ），１．６６（２Ｈ，ｍ），１．９７（２Ｈ，ｍ），２．６５（３Ｈ，ｓ），３．２０（２Ｈ，ｍ），４．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，ｂｒ），５．３９（２Ｈ，ｂｒ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
（実施例１１）１−（４−アミノブチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
１−［４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ブチル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン９８ｍｇ（０．２６５ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１０と同様の方法によって、下に示す１−（４−アミノブチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン６０ｍｇ（０．２２３ｍｍｏｌ）を微褐色固体として得た。
Figure 0004101302
このものの分光学的データは以下の通りである。
ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３３００，３０８０，１６２０，１５９０，１５４０，１４８０，１４３０，１３８０，１２６０，８５０，７５０。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．４８（２Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｍ），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．６０（３Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．４５（２Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
（参考例２３）４−（４−フタルイミドブチルアミノ）−２−クロロ−３−ニトロキノリン
▲１▼Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−１，４−ジアミノブタン５．４１ｇ（２８．７４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン１００ｍｌに溶解し、Ｎ−カルボエトキシフタルイミド４．８６ｇ（２８．７４ｍｍｏｌ）を加え、４５〜６０℃に加熱して４時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、１Ｎ−塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２００：１（ｖ／ｖ））で精製して、Ｎ−［４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ブチル］フタルイミド５．４０ｇ（１６．９６ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）１．４３（９Ｈ，ｓ），１．５３（２Ｈ，ｍ），１．７１（２Ｈ，ｍ），３．１６（２Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．５５（１Ｈ，ｂｒ），７．７１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３．０Ｈｚ），７．８４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３．０Ｈｚ）．
▲２▼Ｎ−［４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ブチル］フタルイミド５．１３ｇ（１６．１１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１００ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸６．２１ｍｌ（８０．５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１晩攪拌した。反応液を濃縮乾固し、さらに真空下で５０℃に加熱して乾燥し、Ｎ−（４−アミノブチル）フタルイミド・トリフルオロ酢酸塩５．３５ｇ（１６．１０ｍｍｏｌ）を淡褐色固体として得た。
このものの分光学的データは以下の通りである。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．７８（４Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），７．７２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３．１Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３．０Ｈｚ）．
▲３▼Ｎ−（４−アミノブチル）フタルイミド・トリフルオロ酢酸塩５．２６ｇ（１５．８３ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロ−３−ニトロキノリン３．８５ｇ（１５．８３ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン７０ｍｌ中で、７０℃に加熱して１．５時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、水を加え、塩化メチレンで抽出した。乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１５０：１（ｖ／ｖ））で精製した。最後にジエチルエーテルでトリチュレートして濾取し、下に示す４−（４−フタルイミドブチルアミノ）−２−クロロ−３−ニトロキノリン３．８３ｇ（９．０１ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。
Figure 0004101302
このものの分光学的データは以下の通りである。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４１０，１７７０，１７１０，１５８０，１５３０，１４４０，１４００，１３８０，１０５０，７６０，７２０。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．８２（４Ｈ，ｍ），３．５０（２Ｈ，ｍ），３．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．０（１Ｈ，ｂｒ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．７３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３．０Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．８５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３．１Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
（参考例２４）３−アミノ−４−（４−フタルイミドブチルアミノ）キノリン・塩酸塩
４−（４−フタルイミドブチルアミノ）−２−クロロ−３−ニトロキノリン２．０ｇ（４．７１ｍｍｏｌ）をメタノール９０ｍｌと塩化メチレン６０ｍｌの混合溶媒に溶解し、１０％パラジウム−炭素１ｇを加え水素雰囲気下で１晩攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をメタノールでトリチュレートして濾取し、下に示す３−アミノ−４−（４−フタルイミドブチルアミノ）キノリン・塩酸塩１．３３ｇ（３．３５ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。
Figure 0004101302
このものの分光学的データは以下の通りである。
ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３３７０，３１９０，２６７０，１７６５，１７００，１５８０，１５２０，１４１０，１３８０，１３３０，７２５。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：１．７０（２Ｈ，ｍ），２．０８（２Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｍ），５．２７（２Ｈ，ｂｒ），７．４１（１Ｈ，ｂｒ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８４（４Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
（参考例２５）２−エトキシメチル−１−（４−フタルイミドブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
３−アミノ−４−（４−フタルイミドブチルアミノ）キノリン・塩酸塩０．６６ｇ（１．６６ｍｍｏｌ）にエトキシ酢酸１．２１ｍｌ（１２．８２ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃に加熱して７時間攪拌した。冷却後、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで２回抽出した。食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１５０：１（ｖ／ｖ））で精製して、下に示す２−エトキシメチル−１−（４−フタルイミドブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン０．５９ｇ（１．３８ｍｍｏｌ）を淡黄白色固体として得た。
Figure 0004101302
このものの分光学的データは以下の通りである。
ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３４６０，２９８０，２９４０，１７７０，１７００，１４００，１３６０，１３３０，１１００，１０４０，７６０，７３０。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．９６（２Ｈ，ｍ），２．０８（２Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．８８（２Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３．２Ｈｚ），７．８３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３．４Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），９．２８（１Ｈ，ｓ）。
（参考例２６）２−エトキシメチル−１−（４−フタルイミドブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５−オキシド
２−エトキシメチル−１−（４−フタルイミドブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン０．５７ｇ（１．３３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２５ｍｌに溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸［７０％］０．３６ｇ（１．４６ｍｍｏｌ）を加え室温で１晩攪拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出した。水洗、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝７０：１〜３０：１（ｖ／ｖ））で精製した。最後にジエチルエーテルでトリチュレートして濾取し、２−エトキシメチル−１−（４−フタルイミドブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５−オキシド０．５２ｇ（１．１７ｍｍｏｌ）を淡褐色固体として得た。
Figure 0004101302
このものの分光学的データは以下の通りである。
ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３４２０，２９８０，１７７０，１７１０，１４００，１３６０，１１６０，１１５０，１０９０，８９０，７２０。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．９６（２Ｈ，ｍ），２．０６（２Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．８４（２Ｈ，ｓ），７．７３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３．０Ｈｚ），７．７４（２Ｈ，ｍ），７．８２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３．２Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｍ），９．０２（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｍ）。
（参考例２７）２−エトキシメチル−１−（４−フタルイミドブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
２−エトキシメチル−１−（４−フタルイミドブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５−オキシド０．５０ｇ（１．１２mol）を原料として、参考例１８と同様の方法によって、下に示す２−エトキシメチル−１−（４−フタルイミドブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン０．４５ｇ（１．０１ｍｍｏｌ）を淡黄白色固体として得た。
Figure 0004101302
このものの分光学的データは以下の通りである。
ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３３４０，３１７０，１７７０，１７１０，１６２０，１５４０，１４００，１０８０，７６０，７２０。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．９３（２Ｈ，ｍ），２．０５（２Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．８０（２Ｈ，ｓ），５．４５（２Ｈ，ｂｒ），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３．０Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３．２Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
（実施例１２）１−（４−アミノブチル）−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
２−エトキシメチル−１−（４−フタルイミドブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン０．４４ｇ（０．９９２ｍｍｏｌ）をエタノール２０ｍｌに溶解し、抱水ヒドラジン［８０％］０．３０ｍｌ（４．９６ｍｍｏｌ）を加え、４時間加熱還流した。反応混合物を濃縮乾固し、０．５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液４ｍｌを加えて攪拌した。析出物を濾取して水及びジエチルエーテルで洗浄し、真空下乾燥して、下に示す１−（４−アミノブチル）−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン０．２７ｇ（０．８６１ｍｍｏｌ）を黄白色固体として得た。
Figure 0004101302
このものの分光学的データは以下の通りである。
ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３３１０，３１３０，１６４０，１５９０，１５３０，１４８０，１４４０，１３９０，１０９０，７５０。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６６（２Ｈ，ｍ），２．０４（２Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．８１（２Ｈ，ｓ），５．４３（２Ｈ，ｂｒ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
（実施例１３）１−（４−｛［α−（２−ジメチルアミノエトキシ）−α−フェニル−ｐ−トルオイル］アミノ｝ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
α−（２−ジメチルアミノエトキシ）−α−フェニル−ｐ−トルイル酸０．４４ｇ（１．４７ｍｍｏｌ）をクロロホルム１０ｍｌに懸濁し、塩化チオニル０．２１ｍｌ（２９４ｍｍｏｌ）を加え、２．５時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、酸クロライド体の粗生成物を得た。
１−（４−アミノブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン０．３８ｇ（１．４７ｍｍｏｌ）をエタノール２２ｍｌと水１５ｍｌの混合溶媒に溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１．４７ｍｌを加えた。氷冷下、先に得られた酸クロライド体のクロロホルム５ｍｌ懸濁溶液を加え、２０分間攪拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムさらにクロロホルム−メタノール（１０：１（ｖ／ｖ））混液で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）後、溶媒留去し、残渣をアルミナカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２００：１〜３０：１（ｖ／ｖ））で精製した。最後にエーテルでトリチュレートして濾取し、下に示す１−（４−{［α−（２−ジメチルアミノエトキシ）−α−フェニル−ｐ−トルオイル］アミノ｝ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン０．４４ｇ（０．８２０ｍｍｏｌ）を微橙白色粉末（ｍｐ：１１０〜１１４℃）として得た。
Figure 0004101302
このものの分光学的データは以下の通りである。
ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３３３０，２９５０，１６４０，１５３０，１４８０，１４００，１３１０，１２５０，１１００，７５０，７００。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．７０（２Ｈ，ｍ），２．０７（２Ｈ，ｍ），２．２７（６Ｈ，ｓ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２．４Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．３９（１Ｈ，ｓ），５．４６（２Ｈ，ｂｒ），６．１１（１Ｈ，ｍ），７．２３〜７．３３（６Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
（実施例１４）１−「４−（３−｛４−［α−（２−ジメチルアミノエトキシ）ベンジル］フェニル｝プロパノイルアミノ）ブチル」−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
３−｛４−［α−（２−ジメチルアミノエトキシ）ベンジル］フェニル｝プロピオン酸７５ｍｇ（０．２２９ｍｍｏｌ）を原料として、参考例１３と同様の方法によって、下に示す１−［４−（３−｛４−［α−（２−ジメチルアミノエトキシ）ベンジル］フェニル｝プロパノイルアミノ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン３４ｍｇ（０．０６０２ｍｍｏｌ）微黄白色粉末として得た。
Figure 0004101302
このものの分光学的データは以下の通りである。
ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３３３０，２９３０，１６５０，１５３０，１４８０，１４００，１２５０，１１００，７５０，７００。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．４７（２Ｈ，ｍ），１．８９（２Ｈ，ｍ），２．２４（６Ｈ，ｓ），２．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．２９（１Ｈ，ｓ），５．３３（１Ｈ，ｍ），５．４８（２Ｈ，ｂｒ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１６〜７．３６（８Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
（実施例１５）１−（４−｛［α−（２−ジメチルアミノエトキシ）−α−フェニル−ｍ−トルオイル］アミノ｝ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
α−（２−ジメチルアミノエトキシ）−α−フェニル−ｍ−トルイル酸０．２０ｇ（０．６６８ｍｍｏｌ）を原料として、参考例１３と同様の方法によって、下に示す１−（４−｛［α−（２−ジメチルアミノエトキシ）−α−フェニル−ｍ−トルオイル］アミノ｝ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン０．１８ｇ（０．３３５ｍｍｏｌ）を微黄白色粉末として得た。
Figure 0004101302
このものの分光学的データは以下の通りである。
ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３３２０，２９５０，１６３０，１５８０，１５３０，１４８０，１３９０，１２５０，１１００，７５０，７００。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．７３（２Ｈ，ｍ），２．０９（２Ｈ，ｍ），２．２４（６Ｈ，ｓ），２．５８（２Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．３８（１Ｈ，ｓ），５．４５（２Ｈ，ｂｒ），６．７２（１Ｈ，ｍ），７．２２〜７．４１（８Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
（実施例１６）１−（４−｛［α−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−α−フェニル−ｐ−トルオイル］アミノ｝ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
α−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−α−フェニル−ｐ−トルイル酸３６ｍｇ（０．１１５ｍｍｏｌ）を原料として、参考例１３と同様の方法によって、下に示す１−（４｛［α−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−α−フェニル−ｐ−トルオイル］アミノ｝ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン２２ｍｇ（０．０３９９ｍｍｏｌ）を白色粉末として得た。
Figure 0004101302
このものの分光学的データは以下の通りである。
ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３４３０，３３００，２９５０，１６４０，１５３０，１４８０，１３９０，１１００，７５０，７００。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．７０（２Ｈ，ｍ），１．８２（２Ｈ，ｍ），２．０８（２Ｈ，ｍ），２．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．５０（４Ｈ，ｍ），４．６０（２Ｈ，ｔ，＝７．２Ｈｚ），５．３６（１Ｈ，ｓ），５．４６（２Ｈ，ｂｒ），６．１１（１Ｈ，ｍ），７．２３〜７．３５（６Ｈ，ｍ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
（実施例１７）１−（４−｛［α−（２−ジエチルアミノエトキシ）−α−フェニル−ｐ−トルオイル］アミノ｝ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
α−（２−ジエチルアミノエトキシ）−α−フェニル−ｐ−トルイル酸０．１８ｇ（０．５５０ｍｍｏｌ）を原料として、参考例１３と同様の方法によって、下に示す１−（４−｛［α−（２−ジエチルアミノエトキシ）−α−フェニル−ｐ−トルオイル］アミノ｝ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン０．２４ｇ（０．４２５ｍｍｏｌ）を微黄白色粉末として得た。
Figure 0004101302
このものの分光学的データは以下の通りである。
ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３３２０，２９８０，１６４０，１５３０，１４００，１３１０，１２５０，１１００，１０７０，７５０，７００。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．０１（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．７０（２Ｈ，ｍ），２．０７（２Ｈ，ｍ），２．５６（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｓ），５．４７（２Ｈ，ｂｒ），６．１２（１Ｈ，ｍ），７．２２〜７．３３（６Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
（実施例１８）１−（６−｛［α−（２−ジメチルアミノエトキシ）−α−フェニル−ｐ−トルオイル］アミノ｝ヘキシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
α−（２−ジメチルアミノエトキシ）−α−フェニル−ｐ−トルイル酸０．１６ｇ（０．５３４ｍｍｏｌ）および１−（６−アミノヘキシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン０．１４ｇ（０．４９４ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例１３と同様の方法によって、１−（６−｛［α−（２−ジメチルアミノエトキシ）−α−フェニル−ｐ−トルオイル］アミノ｝ヘキシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン０．１２ｇ（０．２１２ｍｍｏｌ）を微黄白色粉末として得た。
Figure 0004101302
このものの分光学的データは以下の通りである。
ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３３３０，３２００，２９４０，１６４０，１５３０，１４００，１３１０，１１００，７５０，７００。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．４５（４Ｈ，ｍ），１．６０（２Ｈ，ｍ），２．０１（２Ｈ，ｍ），２．２６（６Ｈ，ｓ），２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ），４．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．３９（１Ｈ，ｓ），５．４６（２Ｈ，ｂｒ），６．０４（１Ｈ，ｍ），７．２２〜７．３２（５Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
（実施例１９）１−（４−｛［α−（２−ジメチルアミノエトキシ）−ｐ−トルオイル］アミノ｝ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
α−（２−ジメチルアミノエトキシ）−ｐ−トルイル酸０．１３ｇ（０．５８２ｍｍｏｌ）を原料として、参考例１３と同様の方法によって、下に示す１−（４−｛［α−（２−ジメチルアミノエトキシ）−ｐ−トルオイル］アミノ｝ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン０．１４ｇ（０．３０４ｍｍｏｌ）を淡黄白色粉末として得た。
Figure 0004101302
このものの分光学的データは以下の通りである。
ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３３６０，３３００，３１８０，２９４０，１６４０，１５３０，１４７０，１４００，１３００，１１００，７５０。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．７２（２Ｈ，ｍ），２．０９（２Ｈ，ｍ），２．２７（６Ｈ，ｓ），２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．５１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．５７（２Ｈ，ｓ），４．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．４６（２Ｈ，ｂｒ），６．１６（１Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
（実施例２０）１−｛４−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）ベンゾイルアミノ］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
４−（２−ジメチルアミノエトキシ）安息香酸０．１３ｇ（０．６２１ｍｍｏｌ）を原料として、参考例１３と同様の方法によって、下に示す１−｛４−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）ベンゾイルアミノ］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン０．１４ｇ（０．３１４ｍｍｏｌ）を淡黄白色粉末として得た。
Figure 0004101302
このものの分光学的データは以下の通りである。
ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３３２０，２９５０，１６４０，１５３０，１５００，１４００，１２５０，１１８０，１０３０，８４０，７５０。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．７１（２Ｈ，ｍ），２．０９（２Ｈ，ｍ），２．３４（６Ｈ，ｓ），２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．４５（２Ｈ，ｂｒ），６．０７（１Ｈ，ｍ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
（実施例２１）１−｛４−［３−（２−ジメチルアミノエトキシ）ベンゾイルアミノ］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
３−（２−ジメチルアミノエトキシ）安息香酸０．１８ｇ（０．８５０ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例１３と同様の方法によって、下に示す１−｛４−［３−（２−ジメチルアミノエトキシ）ベンゾイルアミノ］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン０．２０ｇ（０．４４８ｍｍｏｌ）を微黄白色粉末として得た。
Figure 0004101302
このものの分光学的データは以下の通りである。
ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３３００，２９５０，１６３０，１５８０，１５２０，１４８０，１３９０，１３１０，１２４０，７６０。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．７２（２Ｈ，ｍ），２．０９（２Ｈ，ｍ），２．３３（６Ｈ，ｓ），２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．５１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．４５（２Ｈ，ｂｒ），６．１８（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．６Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２７〜７．３４（３Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
（実施例２２）１−（４−｛３−［３−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］プロパノイルアミノ｝ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
３−［３−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］プロピオン酸０．１３ｇ（０．５４８ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例１３と同様の方法によって、下に示す１−（４−｛３−［３−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］プロパノイルアミノ｝ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン０．１４ｇ（０．２９５ｍｍｏｌ）を微黄白色粉末として得た。
Figure 0004101302
このものの分光学的データは以下の通りである。
ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３３２０，２９５０，１６４０，１５８０，１５３０，１４８０，１３９０，１２６０，１１５０，７６０。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．５０（２Ｈ，ｍ），１．９０（２Ｈ，ｍ），２．３１（６Ｈ，ｓ），２．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．３８（１Ｈ，ｍ），５．５０（２Ｈ，ｂｒ），６．７０〜６．７６（３Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
（実施例２３）１−（４−｛３−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−メトキシフェニル］プロパノイルアミノ｝ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
３−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−メトキシフェニル］プロピオン酸０．１５ｇ（０．５６１ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例１３と同様の方法によって、下に示す１−（４−｛３−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−メトキシフェニル］プロパノイルアミノ｝ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン０．１４ｇ（０．２７７ｍｍｏｌ）を微黄白色粉末として得た。
Figure 0004101302
このものの分光学的データは以下の通りである。
ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３３５０，２９５０，１６５０，１５２０，１４８０，１４００，１２６０，１２２０，１１４０，１０３０，７６０。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．５１（２Ｈ，ｍ），１．９２（２Ｈ，ｍ），２．３２（６Ｈ，ｓ），２．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．３５（１Ｈ，ｍ），５．５２（２Ｈ，ｂｒ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
（実施例２４）１−｛４−［６−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２−ナフトイルアミノ］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
６−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２−ナフトエ酸０．１４ｇ（０．５４０ｍｍｏｌ）を原料にして、参考例１３と同様の方法によって、下に示す１−｛４−［６−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２−ナフトイルアミノ］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン０．１５ｇ（０．３０２ｍｍｏｌ）を白色粉末として得た。
Figure 0004101302
このものの分光学的データは以下の通りである。
ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３２８０，３１００，２９５０，１６３０，１５３０，１４８０，１４００，１３１０，１２２０，１０３０，７５０。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．７６（２Ｈ，ｍ），２．１２（２Ｈ，ｍ），２．３７（６Ｈ，ｓ），２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．５７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．４４（２Ｈ，ｂｒ），６．２９（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７３（２Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｓ）。
（実施例２５）１−（４−｛４−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］ベンゾイルアミノ｝ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
４−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］安息香酸０．１５７ｇ（０．５５ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１３と同様の方法によって、下に示す１−（４−｛４−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］ベンゾイルアミノ｝ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン０．１６６ｇ（０．３１８ｍｍｏｌ）を微黄白色粉末として得た。
Figure 0004101302
このものの分光学的データは以下の通りである。
ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３３１０，２９４０，１６３０，１５３０，１４９０，１４００，１２５０，１０３０，８３０，７５０。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．７４（２Ｈ，ｍ），２．１１（２Ｈ，ｍ），２．３６（６Ｈ，ｓ），２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．５３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．４３（２Ｈ，ｓ），６．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
（実施例２６）１−｛４−［３−（４−ジメチルアミノフェニル）プロパノイルアミノ］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
３−（４−ジメチルアミノフェニル）プロピオン酸０．１１ｇ（０．５５ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１３と同様の方法によって、下に示す１−{４−［３−（４−ジメチルアミノフェニル）プロパノイルアミノ］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン３９ｍｇ（０．０９０５ｍｍｏｌ）を黄白色粉末として得た。
Figure 0004101302
このものの分光学的データは以下の通りである。
ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３３２０，２９３０，１６４０，１５２０，１４８０，１４００，１３５０，１２５０，８１０，７６０。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．５０（２Ｈ，ｍ），１．８９（２Ｈ，ｍ），２．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．８６（６Ｈ，ｓ），３．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｂｒ），５．４７（２Ｈ，ｂｒ），６．６３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
（実施例２７）１−｛４−［Ｏ−（２−ジメチルアミノエチル）ベンジリルアミノ］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
Ｏ−（２−ジメチルアミノエチル）ベンジル酸０．１６５ｇ（０．５５ｍｍｏｌ）を原料として、実施例１３と同様の方法によって、下に示す１−｛４−［Ｏ−（２−ジメチルアミノエチル）ベンジリルアミノ］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン１３ｍｇ（０．０２４２ｍｍｏｌ）を白色粉末として得た。
Figure 0004101302
このものの分光学的データは以下の通りである。
ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３３３０，３２１０，１６６０，１６４０，１５３０，１４８０，１３９０，１２５０，１１００，７６０，７００。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．６０（２Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｍ），２．２５（６Ｈ，ｓ），２．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．５７（２Ｈ，ｂｒ），７．２２〜７．３２（６Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４２〜７．４９（４Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．１２（１Ｈ，ｂｒ）。
（実施例２８）１−｛４−［４−（４−ジメチルアミノ−１−フェニル−１−ブテニル）ベンゾイルアミノ］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
４−（４−ジメチルアミノ−１−フェニル−１−ブテニル）安息香酸０．１６２ｇ（０．５５ｍｍｏｌ）をクロロホルム７ｍｌに溶解し、塩化チオニル８０μl（１．１０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴を加え、４時間加熱還流した。反応液を減圧下に濃縮し、酸クロライド体の粗生成物を得た。
１−（４−アミノブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン０．１２８ｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をエタノール７ｍｌと水４ｍｌの混合溶媒に溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液０．５５ｍｌを加えた。氷冷下、先に得られた酸クロライド体をクロロホルム３ｍｌに溶解した溶液を滴下し、３０分間撹拌した。
反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで２回抽出し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）後、溶媒を留去した。残渣をアルミナカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２００：１〜３０：１（ｖ／ｖ））さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝６：１〜４：１（ｖ／ｖ））で精製し、最後にエーテルでトリチュレートして濾取し、下に示す１−｛４−［４−（４−ジメチルアミノ−１−フェニル−１−ブテニル）ベンゾイルアミノ］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン０．１５２ｇ（０．２８５ｍｍｏｌ）（Ｅ体、Ｚ体混合物）を白色粉末として得た。
Figure 0004101302
このものの分光学的データは以下の通りである。
ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３３３０，２９４０，１６３０，１５３０，１４８０，１３９０，１３００，１２５０，８５０，７５０，７００。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．７３（２Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｍ），２．１９，２．２０（６Ｈ，ｓ×２），２．２９（２Ｈ，ｍ），２．４０（２Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｍ），４．６０，４．６３（２Ｈ，ｔ×２，Ｊ＝７．０Ｈｚ，７．０Ｈｚ），５．４６（２Ｈ，ｂｒ），６．１２，６．１９（１Ｈ，ｂｒ×２），６．１３，６．１８（１Ｈ，ｔ×２，Ｊ＝７．４Ｈｚ，７．４Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２１〜７．４１（６Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｍ），７．５８，７．７０（２Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝８．８Ｈｚ，８．０Ｈｚ），７．８２，７．８３（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝８．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ），７．８４，７．８６（１Ｈ，ｓ×２），７．９３，７．９５（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝９．０Ｈｚ，８．４Ｈｚ）
（実施例２９）１−{４−［４−（４−ジメチルアミノ−１−フェニルブチル）ベンゾイルアミノ］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
４−（４−ジメチルアミノ−１−フェニルブチル）安息香酸０．１６４ｇ（０．５５ｍｍｏｌ）を原料として、実施例２８と同様の方法によって、下に示す１−｛４−［４−（４−ジメチルアミノ−１−フェニルブチル）ベンゾイルアミノ］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン６５ｍｇ（０．１２２ｍｍｏｌ）を白色粉末として得た。
Figure 0004101302
このものの分光学的データは以下の通りである。
ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３３３０，２９４０，１６３０，１５３０，１４８０，１４００，１３１０，１２５０，７６０，７００。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．４２（２Ｈ，ｍ），１．７０（２Ｈ，ｍ），２．０７（４Ｈ，ｍ），２．１７（６Ｈ，ｓ），２．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．４９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），５．５０（２Ｈ，ｂｒ），６．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．１５〜７．３１（８Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
（実施例３０）１−（４−｛４−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）フェニルアミノ］ベンゾイルアミノ｝ブチル）−ｌＨ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
４−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）フェニルアミノ］安息香酸０．１５６ｇ（０．５５ｍｍｏｌ）を原料として、実施例２８と同様の方法によって、下に示す１−（４−｛４−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）フェニルアミノ］ベンゾイルアミノ｝ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン２２ｍｇ（０．０４２１ｍｍｏｌ）を微黄白色粉末として得た。
Figure 0004101302
このものの分光学的データは以下の通りである。
ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３３１０，２９４０，１６３０，１５９０，１５３０，１５１０，１４００，１２９０，１２６０，７６０，７００。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．７１（２Ｈ，ｍ），２．０８（２Ｈ，ｍ），２．２７（６Ｈ，ｓ），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．５３（２Ｈ，ｂｒ），６．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．１９（３Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
（実施例３１）１−（４−｛４−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）フェニルアミノ］ベンゾイルアミノ｝ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
４−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）フェニルアミノ］安息香酸０．１６４ｇ（０．５５ｍｍｏｌ）を原料として、実施例２８と同様の方法によって、下に示す１−（４−｛４−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）フェニルアミノ］ベンゾイルアミノ}ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン５４ｍｇ（０．１０１ｍｍｏｌ）を淡黄白色粉末として得た。
Figure 0004101302
このものの分光学的データは以下の通りである。
ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３３００，２９４０，１６１０，１５９０，１５３０，１５１０，１４００，１３１０，１２５０，７６０。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．７１（２Ｈ，ｍ），１．８３（２Ｈ，ｍ），２．０８（２Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．６５（２Ｈ，ｂｒ），６．０３（１Ｈ，ｂｒ），６．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１５〜７．２２（３Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
（実施例３２）１−（４−{［α−（２−ジメチルアミノエトキシ）−α−フェニル−ｐ−トルオイル］アミノ}ブチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
α−（２−ジメチルアミノエトキシ）−α−フェニル−ｐ−トルイル酸６７ｍｇ（０．２２４ｍｍｏｌ）と１−（４−アミノブチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ギノリン−４−アミン５５ｍｇ（０．２０４ｍｍｏｌ）を原料として、実施例２８と同様の方法によって、下に示す１−（４−{［α−（２−ジメチルアミノエトキシ）−α−フェニル−ｐ−トルオイル］アミノ}ブチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン３６ｍｇ（０．０６５３ｍｍｏｌ）を微黄白色粉末として得た。
Figure 0004101302
このものの分光学的データは以下の通りである。
ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３３２０，２９４０，１６３０，１５４０，１４８０，１４３０，１３８０，１３１０，１１００，７５０，７００。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．７７（２Ｈ，ｍ），２．０２（２Ｈ，ｍ），２．２７（６Ｈ，ｓ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．６５（３Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２．４Ｈｚ），４．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．３９（１Ｈ，ｓ），５．５４（２Ｈ，ｂｒ），６．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．２２〜７．３４（６Ｈ，ｍ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
（実施例３３）１−（４−｛［α−（２−ジメチルアミノエトキシ）−α−フェニル−ｐ−トルオイル］アミノ｝ブチル）−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
α−（２−ジメチルアミノエトキシ）−α−フェニル−ｐ−トルイル酸０．１６５ｇ（０．５５ｍｍｏｌ）と１−（４−アミノブチル）−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン０．１５７ｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を原料として、実施例２８と同様の方法によって、下に示す１−（４−｛［α−（２−ジメチルアミノエトキシ）−α−フェニル−ｐ−トルオイル］アミノ｝ブチル）−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン０．１２８ｇ（０．２１５ｍｍｏｌ）を微黄白色粉末として得た。
Figure 0004101302
このものの分光学的データは以下の通りである。
ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３３００，２９４０，１６３０，１５４０，１４８０，１４４０，１３９０，１３１０，１１００，７６０，７００。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．８２（２Ｈ，ｍ），２．０７（２Ｈ，ｍ），２．２７（６Ｈ，ｓ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２．５Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．７９（２Ｈ，ｓ），５．３９（１Ｈ，ｓ），５．５０（２Ｈ，ｂｒ），６．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．２２〜７．３４（６Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
（実施例３４）
実施例１３の化合物の０．２％軟膏の作製
製剤：本発明の化合物を含有する軟膏を以下の方法により調製した。
実施例１３化合物 ０．０２ｇ
ソルビタンモノラウレート（ＳＰ−２０）２．０ｇ
白色ワセリン７．９８ｇ
全量 １０．０ｇ
８０℃に加熱したＳＰ−２０ ２ｇに本発明化合物０．０２ｇを加え撹拌溶解した。別に加熱溶解（８０℃）しておいた白色ワセリン７．９８ｇを加え、撹拌しながら室温冷却した。
（実施例３５）
実施例１３の化合物の２％軟膏の作製
製剤：本発明の化合物を含有する軟膏を以下の方法により調製した。
実施例１３化合物 ０．２ｇ
ソルビタンモノラウレート（ＳＰ−２０）２．０ｇ
白色ワセリン ７．８ｇ
全量 １０．０ｇ
８０℃に加熱したＳＰ−２０ ２ｇに本発明化合物０．２ｇを加え撹拌溶解した。
別に加熱溶解（８０℃）しておいた白色ワセリン７．８ｇを加え、撹拌しながら室温冷却した。
（比較例１）
＜２％イミキモド軟膏の作製＞
８０℃に加熱したイソステアリン酸５ｇに米国特許４９８８８１５に記載の方法で合成したイミキモド０．５ｇを加え攪拌溶解した。これに、加熱溶解（８０℃）しておいた白色ワセリン１９．５ｇを加え、攪拌しながら室温冷却した。
（比較例２）
＜吉草酸ベタメタゾンの外用剤＞
０．１２％リンデロンＶ軟膏（塩野義製薬）をそのまま使用した。
（実施例３６）
＜インターフェロン誘起能の測定＞
（試験方法）
▲１▼.単核球細胞分画の調整 ヒト３人（成人女性）から採血した末梢血を、直ちにリューコプレップ（リンパ球分離用チューブ ＦＡＬＣＯＮ）１本あたり８ｍｌずつ分注した。このリューコプレップを遠心分離（ＢＥＣＫＭＡＮ ＣＳ−６ＫＲ ２０℃ ３０００ｒｐｍ ３０分）した後、単核球層を回収した。単核球層はＲＰＭＩ−１６４０培地（１０％ fetal calf serum，penicillin-streptomycin含有 以下ＲＰＭＩ−１６４０培地）により２回洗浄した後、ＲＰＭＩ−１６４０培地で細胞濃度１．３×１０6cells/ｍｌに調製した。
▲２▼各被験薬物の調整 本発明化合物はＤＭＳＯで溶解しＲＰＭＩ−１６４０培地に添加した。薬物濃度は４０μＭ，１２．８μＭ，４μＭ，１．２８μＭに調製した。
▲３▼インターフェロン誘起実験 ９６wellプレート（ＣＯＲＮＩＮＧ）に上記に示した方法で調製した細胞（１．３×１０6cells/ｍｌ）を１wellあたり１５０μｌ入れた。さらに、上記に示した方法で調製した薬物を５０μｌ加え、ＣＯ２インキュベター内でＩＦＮ−αの場合は２４時間そしてＩＦＮ-γの場合は９６時間培養した（薬物濃度：final １０μＭ，３．２μＭ，１μＭ，０．３２μＭ ＤＭＳＯ濃度：final ０．０５〜０．１％）。培養終了後、細胞懸濁液をマイクロチューブに移し、８０００ｒｐｍで１０分間、遠心して上清を回収した。回収した上清は、ヒトインターフェロン−α測定キット（大塚製薬）とヒトインターフェロン-γ測定キット（BioSource International）を使用してＥＬＩＳＡ法でＩＦＮ量を定量した。
（結果）
イミキモドと実施例化合物のヒト末梢血単核球からのインターフェロン誘起活性を表１、２に示す。
実施例化合物の多くはイミキモドと同等以上のインターフェロン誘起活性を示した。特に実施例１３の化合物はイミキモドと比較してＩＦＮ-αとＩＦＮ-γ誘起能で約１００倍強い活性を示した。
Figure 0004101302
Figure 0004101302
（実施例３７）
＜皮膚好酸球浸潤抑制作用＞
（１）試験方法動物は４週齢のＢａｌｂ／ｃマウス（雄）を日本クレア（株）より購入し室温２３±２℃、湿度５０±１０％（照明時間（８：００−２０：００））の条件下で１週間以上の馴化期間の後に実験に供した。実験はすべて非絶食下で行い、被験物投与後の実験期間中は自由に水及び飼料を摂取させた（実験時の体重：１８〜３２ｇ）。
▲１▼感作及び惹起 タンパク量１０ｍｇ相当のダニ抽出物-Ｄｐ（コスモバイオ）にＲＯ水３．８ｍｌ、生理食塩水１．２ｍｌを加えタンパク質量２ｍｇ/ｍｌの溶液（原液）を調製した。原液を生理食塩水にてタンパク質量５００μg/ｍｌに調製した溶液に百日ぜき菌液を４０分の１容量添加したものを感作溶液とした。感作はマイジェクター（テルモ社製）を用い、マウスの頸部の皮下にこの溶液を２００μl投与することによって行った。この感作方法で初回感作を含め７日おきに３回感作を行った。惹起は初回感作２１日後に、０．９％塩化ナトリウム水溶液で２００μｇ/ｍｌのタンパク濃度に調製したダニ抗原溶液を背部皮内にマイジェクター（テルモ社製）を用いて５０μl投与することによって行った。
▲２▼皮膚回収及び病理標本の観察 惹起４８時間後に頸椎脱臼によりマウスを屠殺し背部の皮膚を剥ぎ取り、マーキングした部分を中心に１cm四方に皮膚を切断した。回収した皮膚は１０％中性ホルマリン緩衝液（コーニングの１５ｍｌ遠沈管使用）に入れ１日以上室温に放置して固定した。固定した皮膚は、常法にしたがってパラフィン切片作成後、ルナ染色を施した（切り出しは体軸に対し垂直方向に皮膚サンプルの中央と頭側２mm上方の２ヶ所で行った）。標本の観察は光学顕微鏡（４００倍）で、１切片１cm当たりの好酸球数を計測した。
薬剤（被験化合物）による抑制は以下の式から算出した。
抑制率（％）＝｛（基材投与群の好酸球数−被験化合物投与群の好酸球数）／基
材投与群の好酸球数｝｝×１００
▲３▼各被験薬物の調製
・２％イミキモド軟膏の作成：８０℃に加熱したイソステアリン酸５ｇに米国特許４９８８８１５に記載の方法に準じて合成したイミキモド０．５ｇを加え攪拌溶解した。これに、加熱溶解（８０℃）しておいた白色ワセリン１９．５ｇを加え、撹拌しながら室温冷却した。
・実施例１３の化合物の０．２％軟膏の作製：実施例３４の方法により作成した。
・吉草酸ベタメタゾンの外用剤：０．１２％リンデロンＶ軟膏（塩野義製薬）
をそのまま使用した。
▲４▼薬物投与方法経皮投与（密封包帯法：Occlusive dressing technique（ＯＤＴ））
マウスをエーテル麻酔した後背部中央を電気バリカンで皮膚を傷つけないように除毛した。背部中央の惹起箇所にあたる部分にあらかじめ油性インクで印を付けた。薬剤（被験化合物）の塗布は、背部の印をつけた部分を中心に前投与では３cm四方に、ダニ惹起後は惹起部分を中心に２cm四方に塗布した。さらに、塗布部を覆うようにラップをのせ伸縮性テープ（Johnson & Johnson MEDICAL INC：エラスコチン）で固定した。対照群は基材のみを塗布した。
投与量は一匹当たり５０ｍｇとし、投与スケジュールは以下に示したように惹起前日より４日間連投した。
惹起前々日→惹起日（惹起直後）→惹起翌日（計３回）
（２）結果 ２％イミキモド軟膏、実施例１３の化合物の２％軟膏、０．１２％吉草酸ベタメタゾン軟膏の各被験薬物のダニ惹起マウス皮膚好酸球浸潤反応に対する抑制効果を表３に示す。実施例１３の化合物の軟膏は好酸球浸潤を吉草酸ベタメタゾン軟膏と同等に抑制した。
Figure 0004101302
（実施例３８）
＜経皮吸収性＞
（１）試験方法 動物は４週齢のヘアレスマウス（雄）を日本クレア（株）より購入し１週間の馴化期間の後実験に供した。経皮吸収性実験は引間知広らの方法（薬剤学，Ｖｏｌ．５５（２），１２２−１２６，１９９５）に準じて行った。マウスの背部皮膚を無傷の皮膚（インタクトスキン）状態で切り取り、縦型２セル型膜透過実験装置（ＶＩＤＲＥＺＸ）に取り付けた。イミキモドおよび被験化合物の２％軟膏（３００ｍｇ）をドナーセルの皮膚上に加え、レセプターセルにはペニシリン（５０Ｕ/ｍｌ）とストレプトマイシン（５０μg/ｍｌ）を含むＰＢＳを満たした。レセプター溶液を一定温度（３７℃）に保ち、透過実験を行った。経時的にサンプル口から１００μlサンプリングし、ＨＰＬＣ法により薬物を定量した。この結果より薬物皮膚透過速度を求めた。
（２）結果 表４に示すように実施例１３化合物の２％軟膏のヘアレスマウス皮膚における薬物透過速度はインタクトスキンで２％イミキモド軟膏の約１４倍程度速いことが確認された。
Figure 0004101302
５、産業上の利用可能性
上述した通り、本発明により新規なアミド誘導体が得られる。本発明のアミド誘導体は強力なインターフェロン（α、γ）誘起作用と優れた経皮吸収性を有し、各種腫瘍、ウイルス性疾患そして特に皮膚好酸球浸潤抑制効果によりアトピー性皮膚炎などのアレルギー性炎症疾患の治療に有用である。

Claims (4)

  1. 下記式Iで示されるアミド誘導体、およびその医薬的に許容しうる酸付加塩である。
    Figure 0004101302
    式Ｉ中、Ｒ1およびＲ2は炭素数１から６の分岐していてもよいアルキル基を表し、
    Ｘは、酸素原子を表し、
    Ｙは、ＮＲ4、ＣＲ5＝ＣＲ6、ＣＲ7Ｒ8あるいは無置換もしくはメトキシ基で置換されたフェニレン基を表し、
    ここで、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は独立して、水素原子、フェニル基を表し、
    Ｚは、低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基あるいはハロゲンの群から少なくとも１つ選択される置換基を有していてもよい芳香環を表し、
    Ｒ3は、水素または、無置換若しくは低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基を表し、
    ｇおよびｉは独立して０から６の整数を表し、ｊは０または１の整数を表し、ｈおよびｌは独立して０または１を表し、ｍは０から５の整数を、ｎは２から１２の整数を表す。
  2. 請求項１に記載のアミド誘導体を含有する医薬製剤。
  3. 下記式IIで示される合成中間体。
    Figure 0004101302
    式II中、Ｒ3は、水素または、無置換若しくは低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基を表し、ｎは２から１２の整数を表す。
  4. 下記式IIIで示される合成中間体。
    Figure 0004101302
    式III中、Ｒ3は、水素または、無置換若しくは低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基を表し、ｎは２から１２の整数を表す。
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Families Citing this family (163)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5741908A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
UA67760C2 (uk) 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
US6518280B2 (en) * 1998-12-11 2003-02-11 3M Innovative Properties Company Imidazonaphthyridines
US6486168B1 (en) 1999-01-08 2002-11-26 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier
CA2361936C (en) 1999-01-08 2009-06-16 3M Innovative Properties Company Formulations comprising imiquimod or other immune response modifiers for treating mucosal conditions
US20020058674A1 (en) 1999-01-08 2002-05-16 Hedenstrom John C. Systems and methods for treating a mucosal surface
US6558951B1 (en) * 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
EP1438958A1 (en) * 1999-06-10 2004-07-21 3M Innovative Properties Company Carbamate substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6331539B1 (en) * 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6451810B1 (en) 1999-06-10 2002-09-17 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6573273B1 (en) * 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6756382B2 (en) * 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6916925B1 (en) 1999-11-05 2005-07-12 3M Innovative Properties Co. Dye labeled imidazoquinoline compounds
US6376669B1 (en) 1999-11-05 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Dye labeled imidazoquinoline compounds
JP3436512B2 (ja) * 1999-12-28 2003-08-11 株式会社デンソー アクセル装置
US6894060B2 (en) * 2000-03-30 2005-05-17 3M Innovative Properties Company Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation
US6316475B1 (en) * 2000-11-17 2001-11-13 Abbott Laboratories Aminoalkoxybiphenylcarboxamides as histamine-3 receptor ligands and their therapeutic applications
US6664264B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6660747B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
JP2008531580A (ja) * 2000-12-08 2008-08-14 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答修飾因子の標的化送達のための組成物および方法
US6677347B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US6667312B2 (en) 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6545016B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
JP2005500510A (ja) * 2000-12-08 2005-01-06 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー インターフェロンαを選択的に誘導する化合物を同定するための選別法
US6660735B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
UA74593C2 (en) * 2000-12-08 2006-01-16 3M Innovative Properties Co Substituted imidazopyridines
US6545017B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
UA75622C2 (en) * 2000-12-08 2006-05-15 3M Innovative Properties Co Aryl ether substituted imidazoquinolines, pharmaceutical composition based thereon
US6677348B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
US6664265B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6664260B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
US7226928B2 (en) * 2001-06-15 2007-06-05 3M Innovative Properties Company Methods for the treatment of periodontal disease
GB0118752D0 (en) * 2001-08-01 2001-09-26 Pfizer Ltd Process for the production of quinazolines
WO2003020889A2 (en) * 2001-08-30 2003-03-13 3M Innovative Properties Company Methods of maturing plasmacytoid dendritic cells using immune response modifier molecules
EP1455700A4 (en) * 2001-11-16 2007-02-14 3M Innovative Properties Co METHODS AND COMPOSITIONS RELATED TO MRI COMPOUNDS AND TO TOLL-TYPE RECEPTOR (TLR) PATHWAYS
JP4447914B2 (ja) * 2001-11-29 2010-04-07 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答調節物質を含む医薬品
CA2365732A1 (en) * 2001-12-20 2003-06-20 Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee Testing measurements
US6677349B1 (en) 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US7030129B2 (en) * 2002-02-22 2006-04-18 3M Innovative Properties Company Method of reducing and treating UVB-induced immunosuppression
GB0211649D0 (en) * 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
CN1674894A (zh) * 2002-06-07 2005-09-28 3M创新有限公司 醚取代的咪唑并吡啶
CN1671412B (zh) 2002-08-15 2010-05-26 3M创新有限公司 免疫刺激组合物及刺激免疫反应的方法
US6818650B2 (en) * 2002-09-26 2004-11-16 3M Innovative Properties Company 1H-imidazo dimers
AU2003287316A1 (en) * 2002-12-11 2004-06-30 3M Innovative Properties Company Assays relating to toll-like receptor activity
AU2003287324A1 (en) * 2002-12-11 2004-06-30 3M Innovative Properties Company Gene expression systems and recombinant cell lines
JP2006513212A (ja) 2002-12-20 2006-04-20 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー アリール／ヘタリール置換されたイミダゾキノリン
EP2572715A1 (en) 2002-12-30 2013-03-27 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory Combinations
JP2006517974A (ja) * 2003-02-13 2006-08-03 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｉｒｍ化合物およびトル様受容体８に関する方法および組成物
WO2004075865A2 (en) * 2003-02-27 2004-09-10 3M Innovative Properties Company Selective modulation of tlr-mediated biological activity
EP1601365A4 (en) 2003-03-04 2009-11-11 3M Innovative Properties Co PROPHYLACTIC TREATMENT OF UV-INDUCED EPIDERMAL NEOPLASIA
KR20050107497A (ko) * 2003-03-07 2005-11-11 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 1-아미노 1ｈ-이미다조퀴놀린
US7163947B2 (en) * 2003-03-07 2007-01-16 3M Innovative Properties Company 1-Amino 1H-imidazoquinolines
US7179253B2 (en) * 2003-03-13 2007-02-20 3M Innovative Properties Company Method of tattoo removal
WO2004080293A2 (en) * 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Methods for diagnosing skin lesions
KR20050109562A (ko) * 2003-03-13 2005-11-21 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 피부의 질을 개선시키는 방법
US20040192585A1 (en) 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
US20040265351A1 (en) * 2003-04-10 2004-12-30 Miller Richard L. Methods and compositions for enhancing immune response
CA2521682A1 (en) * 2003-04-10 2004-12-16 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds using metal-containing particulate support materials
AR044466A1 (es) * 2003-06-06 2005-09-14 3M Innovative Properties Co Proceso para la preparacion de imidazo [4,5-c] piridin-4-aminas
US6943255B2 (en) * 2003-06-06 2005-09-13 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
KR20060054371A (ko) * 2003-07-31 2006-05-22 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 캡슐화 및 제어된 방출을 위한 조성물
AU2004264330A1 (en) * 2003-08-05 2005-02-24 3M Innovative Properties Company Infection prophylaxis using immune response modifier compounds
CA2535117A1 (en) 2003-08-12 2005-03-03 3M Innovative Properties Company Oxime substituted imidazo-containing compounds
EP1653959B1 (en) * 2003-08-14 2015-05-27 3M Innovative Properties Company Lipid-modified immune response modifiers
WO2005020912A2 (en) 2003-08-25 2005-03-10 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
JP2007504145A (ja) * 2003-08-25 2007-03-01 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫刺激性の組み合わせおよび治療
MY145983A (en) 2003-08-27 2012-05-31 3M Innovative Properties Co Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted imidazoquinolines
JP2007504172A (ja) * 2003-09-02 2007-03-01 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 粘膜に関連した症状の処置に関する方法
JP2007504269A (ja) 2003-09-05 2007-03-01 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｃｄ５＋ｂ細胞リンパ腫の治療方法
WO2005029037A2 (en) * 2003-09-17 2005-03-31 3M Innovative Properties Company Selective modulation of tlr gene expression
EP1668010A2 (en) 2003-10-01 2006-06-14 Taro Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Method of preparing 4-amino-1h -imidazo(4,5- c )quinolines and acid addition salts thereof
TW200526656A (en) 2003-10-03 2005-08-16 3M Innovative Properties Co Pyrazolopyridines and analogs thereof
US7544697B2 (en) 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
US8871782B2 (en) 2003-10-03 2014-10-28 3M Innovative Properties Company Alkoxy substituted imidazoquinolines
JP2007509987A (ja) * 2003-10-31 2007-04-19 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答調節剤化合物による好中球活性化
AU2004291101A1 (en) 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Oxime substituted imidazo ring compounds
AU2004291122A1 (en) 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds
AR046845A1 (es) * 2003-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Derivados de 1h-imidazo[4,5-c]quinolina para tratamiento de enfermedades dependientes de las proteino-quinasas
US8778963B2 (en) * 2003-11-25 2014-07-15 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine and oxime substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
EP1687307B1 (en) 2003-11-25 2016-01-06 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo ring systems and methods
US20050226878A1 (en) * 2003-12-02 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Therapeutic combinations and methods including IRM compounds
US8940755B2 (en) * 2003-12-02 2015-01-27 3M Innovative Properties Company Therapeutic combinations and methods including IRM compounds
AU2004315771A1 (en) * 2003-12-04 2005-08-25 3M Innovative Properties Company Sulfone substituted imidazo ring ethers
US8802853B2 (en) 2003-12-29 2014-08-12 3M Innovative Properties Company Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines
WO2005066172A1 (en) * 2003-12-29 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Piperazine, [1,4]diazepane, [1,4]diazocane, and [1,5]diazocane fused imidazo ring compounds
WO2005067500A2 (en) * 2003-12-30 2005-07-28 3M Innovative Properties Company Enhancement of immune responses
AU2004312508A1 (en) 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl, and imidazonaphthyridinyl sulfonamides
CA2559607C (en) * 2004-03-15 2013-02-19 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations and methods
TW200612932A (en) 2004-03-24 2006-05-01 3M Innovative Properties Co Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
JP2007532572A (ja) * 2004-04-09 2007-11-15 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫反応調整剤を送達させるための方法、組成物および調製物
BRPI0510430A (pt) * 2004-04-28 2007-10-30 3M Innovative Properties Co composições e métodos para vacinação mucosal
PT1765310E (pt) 2004-05-28 2016-03-01 Oryxe Uma mistura para entrega transdérmica de compostos de baixo e alto peso molecular
US20050267145A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 Merrill Bryon A Treatment for lung cancer
US20080015184A1 (en) * 2004-06-14 2008-01-17 3M Innovative Properties Company Urea Substituted Imidazopyridines, Imidazoquinolines, and Imidazonaphthyridines
US8017779B2 (en) 2004-06-15 2011-09-13 3M Innovative Properties Company Nitrogen containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
US8026366B2 (en) 2004-06-18 2011-09-27 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
US8541438B2 (en) 2004-06-18 2013-09-24 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
WO2006065280A2 (en) 2004-06-18 2006-06-22 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods
WO2006038923A2 (en) 2004-06-18 2006-04-13 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
AU2005283085B2 (en) * 2004-06-18 2012-06-21 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
US20060045886A1 (en) * 2004-08-27 2006-03-02 Kedl Ross M HIV immunostimulatory compositions
WO2006029115A2 (en) 2004-09-02 2006-03-16 3M Innovative Properties Company 2-amino 1h imidazo ring systems and methods
PL1789042T3 (pl) * 2004-09-02 2012-09-28 3M Innovative Properties Co Układy pierścieni 1-alkoksy 1H-imidazo i sposoby
US20080193468A1 (en) * 2004-09-08 2008-08-14 Children's Medical Center Corporation Method for Stimulating the Immune Response of Newborns
WO2006042254A2 (en) * 2004-10-08 2006-04-20 3M Innovative Properties Company Adjuvant for dna vaccines
CA2592904C (en) 2004-12-30 2015-04-07 3M Innovative Properties Company Chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds
AU2005326708C1 (en) 2004-12-30 2012-08-30 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds
EP2394650A1 (en) 2004-12-30 2011-12-14 3M Innovative Properties Co. Use of resiquimod for the treatment of cutaneous metastases
US8436176B2 (en) * 2004-12-30 2013-05-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine
EP1833479A2 (en) * 2004-12-30 2007-09-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo 4,5-c(1,5 )naphthyridin-4-amine ethanesulfonate and 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazoý4,5-c 1,5 naphthyridin-4-amine methanesulfonate
EP1844201B1 (en) 2005-02-04 2016-08-24 3M Innovative Properties Company Aqueous gel formulations containing immune response modifiers
CA2602083A1 (en) 2005-02-09 2006-08-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted thiazolo(4,5-c) ring compounds and methods
CA2597324C (en) 2005-02-09 2015-06-30 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Alkyloxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
JP2008532933A (ja) 2005-02-11 2008-08-21 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド 置換イミダゾキノリン類および置換イミダゾナフチリジン類
CA2597587A1 (en) 2005-02-11 2006-08-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds and methods
WO2006098852A2 (en) 2005-02-23 2006-09-21 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines
CA2598656A1 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods
EP1851220A2 (en) 2005-02-23 2007-11-07 3M Innovative Properties Company Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines
CA2598437A1 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon
MX2007011112A (es) 2005-03-14 2007-11-07 Graceway Pharmaceuticals Llc Metodo para tratar queratosis actinica.
US7943636B2 (en) 2005-04-01 2011-05-17 3M Innovative Properties Company 1-substituted pyrazolo (3,4-C) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
EP1869043A2 (en) 2005-04-01 2007-12-26 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof
CA2605808A1 (en) * 2005-04-25 2006-11-02 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory compositions
ZA200803029B (en) * 2005-09-09 2009-02-25 Coley Pharm Group Inc Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods
CN101300254A (zh) 2005-09-09 2008-11-05 科利制药集团公司 N－{2－[4－氨基－2－(乙氧基甲基)－1H－咪唑并[4,5－c]喹啉－1－基]－1,1－二甲基乙基}甲磺酰胺的酰胺和氨基甲酸酯衍生物和方法
US7718716B2 (en) * 2005-10-14 2010-05-18 3M Innovative Properties Company Chromonic nanoparticles containing bioactive compounds
US7629027B2 (en) * 2005-10-14 2009-12-08 3M Innovative Properties Company Method for making chromonic nanoparticles
US20070100146A1 (en) * 2005-11-03 2007-05-03 Trevor Dzwiniel Process for the preparation of imidazo[4,5-c]-quinolin-4-amines
JP5247458B2 (ja) 2005-11-04 2013-07-24 スリーエム・イノベイティブ・プロパティーズ・カンパニー ヒドロキシ及びアルコキシ置換１ｈ−イミダゾキノリン及び方法
US20070128291A1 (en) * 2005-12-07 2007-06-07 Tokie Jeffrey H Method and Apparatus for Forming Chromonic Nanoparticles
US7807661B2 (en) * 2005-12-08 2010-10-05 3M Innovative Properties Company Silver ion releasing articles and methods of manufacture
EP3085373A1 (en) 2006-02-22 2016-10-26 3M Innovative Properties Company Immune response modifier conjugates
WO2007106854A2 (en) 2006-03-15 2007-09-20 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazonaphthyridines and methods
US20070275185A1 (en) * 2006-05-23 2007-11-29 3M Innovative Properties Company Method of making ordered nanostructured layers
WO2008008432A2 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted chiral fused( 1,2) imidazo (4,5-c) ring compounds and methods
US8178539B2 (en) 2006-09-06 2012-05-15 3M Innovative Properties Company Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5H-1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes and methods
US20080149123A1 (en) * 2006-12-22 2008-06-26 Mckay William D Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles
ES2667054T3 (es) 2008-03-24 2018-05-09 Biontech Ag Nuevas imidazoquinolinas sustituidas
SMT201700182T1 (it) 2010-08-17 2017-05-08 3M Innovative Properties Company Composizioni di composti modificanti la risposta immunitaria lipidati, formulazioni e metodi
BR112013031028A2 (pt) 2011-06-03 2016-11-29 3M Innovative Properties Co conectores heterobifuncionais com segmentos de polietileno glicol e conjugados de modificadores de resposta imunológica feitos a partir deles
BR112013031039B1 (pt) 2011-06-03 2020-04-28 3M Innovative Properties Co compostos de hidrazino 1h-imidazoquinolina-4-aminas, conjugados feitos destes compostos, composição e composição farmacêutica compreendendo ditos compostos e conjugados, usos dos mesmos e método de fabricação do conjugado
AU2014203896B2 (en) 2013-01-07 2018-05-31 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for treating cutaneous T cell lymphoma
US10118925B2 (en) 2015-08-31 2018-11-06 3M Innovative Properties Company Imidazo[4,5-c] ring compounds containing substituted guanidine groups
EP3344622B1 (en) 2015-08-31 2021-07-07 3M Innovative Properties Company Guanidine substituted, fused 1h-imidazo[4,5-c]pyridine compounds useful in the treatment of viral and neoplastic diseases
AU2016322813B2 (en) * 2015-09-14 2021-04-01 Pfizer Inc. Novel imidazo (4,5-c) quinoline and imidazo (4,5-c)(1,5) naphthyridine derivatives as LRRK2 inhibitors
EP3349717A4 (en) 2015-09-17 2019-04-17 JRX Biotechnology, Inc. APPROACHES TO IMPROVE HYDRATION OR HUMIDIFICATION OF THE SKIN
WO2017059280A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 The University Of North Carolina At Chapel Hill Novel pan-tam inhibitors and mer/axl dual inhibitors
BR112019000071A2 (pt) 2016-07-07 2019-07-02 Bolt Biotherapeutics Inc conjugados adjuvantes de anticorpo
EP3554550A1 (en) 2016-12-13 2019-10-23 Bolt Biotherapeutics, Inc. Antibody adjuvant conjugates
US10766896B2 (en) 2017-03-01 2020-09-08 3M Innovative Properties Company Imidazo[4,5-c] ring compounds containing guanidine substituted benzamide groups
IL269830B2 (en) 2017-04-04 2024-01-01 Avidea Tech Inc Peptide-based vaccines, methods of manufacturing, and uses thereof for inducing an immune response
US11306083B2 (en) 2017-12-20 2022-04-19 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazo[4,5-C]quinoline compounds with a branched chain linking group for use as an immune response modifier
TWI776024B (zh) 2018-02-28 2022-09-01 美商輝瑞大藥廠 Il-15變體及其用途
KR20230146098A (ko) 2018-05-23 2023-10-18 화이자 인코포레이티드 GUCY2c에 특이적인 항체 및 이의 용도
JP7384835B2 (ja) 2018-05-23 2023-11-21 ファイザー・インク Ｃｄ３に特異的な抗体及びその使用
WO2020128893A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Pfizer Inc. Combination treatments of cancer comprising a tlr agonist
EP3937984A1 (en) 2019-03-15 2022-01-19 Bolt Biotherapeutics, Inc. Immunoconjugates targeting her2
PE20230160A1 (es) 2019-12-17 2023-02-01 Pfizer Anticuerpos especificos para cd47, pd-l1 y sus usos
AU2021308586A1 (en) 2020-07-17 2023-03-02 Pfizer Inc. Therapeutic antibodies and their uses
CN113061095B (zh) * 2021-03-10 2022-01-11 宁波三生生物科技股份有限公司 一种盐酸地那维林的合成方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL73534A (en) * 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
ZA848968B (en) * 1983-11-18 1986-06-25 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
CA1271477A (en) * 1983-11-18 1990-07-10 John F. Gerster 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US4698338A (en) * 1986-02-19 1987-10-06 Eli Lilly And Company 7[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-benzyloximino]acetamido-3[4-alkyl-5-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydro-1,2,4-triazin-3-yl]thiomethyl cephalosporins
US5756747A (en) * 1989-02-27 1998-05-26 Riker Laboratories, Inc. 1H-imidazo 4,5-c!quinolin-4-amines
US5037986A (en) * 1989-03-23 1991-08-06 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US4929624A (en) * 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
US4988815A (en) * 1989-10-26 1991-01-29 Riker Laboratories, Inc. 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines
US5389640A (en) * 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5268376A (en) * 1991-09-04 1993-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5266575A (en) * 1991-11-06 1993-11-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines
TW304166B (ja) * 1993-12-29 1997-05-01 Nippon Iji Butsuri Kk
JPH09208584A (ja) * 1996-01-29 1997-08-12 Terumo Corp アミド誘導体、およびそれを含有する医薬製剤、および合成中間体
JPH09208854A (ja) * 1996-01-30 1997-08-12 Meguro Kagaku Kogyo Kk 補修塗料及び補修塗装方法
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