JP4000758B2 - ２−（５−ハロゲノ−２−ニトロフェニル）−２−置換酢酸エステル誘導体の製造法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、2,4-ジハロゲノニトロベンゼン誘導体から、簡便な方法で2-(5-ハロゲノ-2-ニトロフェニル)-2-置換酢酸エステル誘導体を製造する方法に関する。2-(5-ハロゲノ-2-ニトロフェニル)-2-置換酢酸エステル誘導体は、医薬・農薬等の合成中間体として有用な化合物である。
【０００２】
【従来の技術】
従来、2,4-ジハロゲノニトロベンゼン誘導体から2-(5-ハロゲノ-2-ニトロフェニル)-2-置換酢酸エステル誘導体を製造する方法としては、水素化ナトリウムの存在下、ジメチルスルホキシド中で、2,4-ジハロゲノニトロベンゼンにマロン酸ジメチルを反応させて2-(5-ハロゲノ-2-ニトロフェニル)マロン酸ジメチルを合成する方法が開示されている（Synthesis,1993,51）。しかしながら、この方法では発火性が高い水素化ナトリウムを用いていることや反応により水素ガスが発生するため煩雑な操作が必要となり、工業的製法としては問題があった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、上記問題点を解決し、簡便な方法にて2,4-ジハロゲノニトロベンゼン誘導体から2-(5-ハロゲノ-2-ニトロフェニル)-2-置換酢酸エステル誘導体を製造することが出来る、工業的に好適な2-(5-ハロゲノ-2-ニトロフェニル)-2-置換酢酸エステル誘導体の製造法を提供するものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明の課題は、金属無機酸塩の存在下、一般式（１）
【０００５】
【化４】
【０００６】
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、反応に関与しない基を示し、Ｘ1及びＸ2は、ハロゲン原子を示す。）
で示される2,4-ジハロゲノニトロベンゼン誘導体に、一般式（２）
【０００７】
【化５】
【０００８】
（式中、Ｒ4は、アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アシル基又はシアノ基を示し、Ｒ5は、反応に関与しない基を示す。）
で示される2-モノ置換酢酸エステル誘導体を有機溶媒中で反応させることを特徴とする、一般式（３）
【０００９】
【化６】
【００１０】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＸ2は、前記と同義である。）
で示される2-(5-ハロゲノ-2-ニトロフェニル)-2-置換酢酸エステル誘導体の製造法によって解決される。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明の反応において使用する2,4-ジハロゲノニトロベンゼン誘導体は、前記の一般式（１）で示される。その一般式（１）において、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、反応に関与しない基であり、具体的には、水素原子；ハロゲン原子；置換基を有していても良い、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基、アルコキシ基又はアリールオキシ基を示す。
【００１２】
前記ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００１３】
前記アルキル基としては、特に炭素数１〜１０のアルキル基が好ましく、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等が挙げられる。これらのアルキル基は、各種異性体を含む。
【００１４】
前記シクロアルキル基としては、特に炭素数３〜７のシクロアルキル基が好ましく、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。これらのシクロアルキル基は、各種異性体も含む。
【００１５】
前記アラルキル基としては、特に炭素数７〜１０のアラルキル基が好ましく、例えば、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基等が挙げられる。これらのアラルキル基は、各種異性体を含む。
【００１６】
前記アリール基としては、特に炭素数６〜１４のアリール基が好ましく、例えば、フェニル基、トリル基、ナフチル基、アントラニル基等が挙げられる。これらのアリール基は、各種異性体を含む。
【００１７】
前記アルコキシ基としては、特に炭素数１〜１２のアルコキシ基が好ましく、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ベンジルオキシ基等が挙げられる。これらのアルコキシ基は、各種異性体を含む。
【００１８】
前記アリールオキシ基としては、特に炭素数６〜１４のアリールオキシ基が好ましく、例えば、フェノキシ基、トリルオキシ基等が挙げられる。これらのアリールオキシ基は、各種異性体を含む。
【００１９】
前記のアルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基、アルコキシ基又はアリールオキシ基は、置換基を有していても良い。その置換基としては、炭素原子を介して出来る置換基、酸素原子を介して出来る置換基、窒素原子を介して出来る置換基の中から選ばれる少なくとも一つが挙げられる。
【００２０】
前記炭素原子を介して出来る置換基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基等のアルキル基；ベンジル基等のアラルキル基；フェニル基等のアリール基；シアノ基が挙げられる。
【００２１】
前記酸素原子を介して出来る置換基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ベンジルオキシ基等のアルコキシ基；フェノキシ基等のアリールオキシ基；アセチルオキシ基、ベンゾイルオキシ基等のアシルオキシ基が挙げられる。
【００２２】
前記窒素原子を介して出来る置換基としては、例えば、ニトロ基；アミノ基が挙げられる。
【００２３】
又、一般式（１）において、Ｘ1及びＸ2は、ハロゲン原子を示し、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００２４】
本発明の反応において使用する2-モノ置換酢酸エステル誘導体は、前記の一般式（２）で示される。その一般式（２）において、Ｒ4は、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基；フェノキシカルボニル基等のアリールオキシカルボニル基；アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基等のアシル基；シアノ基が挙げられる。これらの基は、各種異性体も含む。Ｒ5は、反応に関与しない基であり、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基等のアルキル基；ベンジル基等のアラルキル基；フェニル基等のアリール基を示す。
【００２５】
前記2-モノ置換酢酸エステル誘導体の使用量は、2,4-ジハロゲノニトロベンゼン誘導体に対して、好ましくは1.0〜5.0倍モル、更に好ましくは1.2〜3.0倍モルである。
【００２６】
本発明の反応において使用する金属無機酸塩の金属原子としては、例えば、リチウム原子、ナトリウム原子、カリウム原子等のアルカリ金属原子；マグネシウム原子、カルシウム原子等のアルカリ土類金属原子が挙げられるが、好ましくはアルカリ金属原子、更に好ましくはナトリウム原子、カリウム原子である。
【００２７】
本発明の反応において使用する金属無機酸塩の無機酸としては、例えば、炭酸、燐酸等が挙げられるが、好ましくは炭酸である。
【００２８】
前記金属無機酸塩としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシム、炭酸カルシウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウムが挙げられるが、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウムが使用される。
【００２９】
前記金属無機酸塩の使用量は、2,4-ジハロゲノニトロベンゼン誘導体に対して、好ましくは1.0〜5.0倍モル、更に好ましくは1.2〜3.0倍モルである。これら金属アルコキシドは、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００３０】
本発明の反応で使用する有機溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されず、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ヘキサン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；N,N-ジメチルホルムアミド、N,N'-ジメチルイミダゾリジノン等のアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド等が挙げられるが、好ましくは脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、アミド類、ニトリル類、ジメチルスルホキシド、更に好ましくはシクロへキサン、トルエン、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミドが使用される。
【００３１】
前記有機溶媒の使用量は、反応溶液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、2,4-ジハロゲノニトロベンゼン誘導体に対して、好ましくは1〜50重量倍、更に好ましくは1.5〜20重量倍である。これら有機溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００３２】
本発明の反応は、例えば、2,4-ジハロゲノニトロベンゼン誘導体、2-モノ置換酢酸エステル誘導体、金属無機酸塩及び有機溶媒を混合して反応させるが、本発明の好ましい態様としては、2-モノ置換酢酸エステル誘導体、金属無機酸塩及び有機溶媒を混合し、好ましくは20〜140℃、更に好ましくは40〜120℃にて、2,4-ジハロゲノニトロベンゼン誘導体を添加して反応させるものである。また、クラウンエーテルやポリエチレングリコール等を添加して、反応を促進させることも出来る。
【００３３】
本発明の反応によって得られた目的とする2-(5-ハロゲノ-2-ニトロフェニル)-2-置換酢酸エステル誘導体は、例えば、反応終了後に、カラムクロマトグラフィー、蒸留、再結晶等の一般的な方法によって分離・精製される。
【００３４】
【実施例】
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されない。
【００３５】
実施例１
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積200mlのガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気下、炭酸カリウム6.51g(47.2mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド20ml、純度99％のマロン酸ジメチル6.24g(46.7mmol)及び純度98％の2,4-ジフルオロニトロベンゼン5.00g(30.8mmol)を加え、攪拌しながら、室温にて1時間、更に70℃まで昇温して5時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後、酢酸エチル100mlを加え、攪拌しながら6mol/l塩酸10.5ml(62.8mmol)をゆるやかに滴下した。次いで、水50mlを加えた後に有機層を分離し、水20ml、飽和食塩水20mlの順で洗浄して、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥させた。濾過後、減圧下で濃縮し、得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤：Daisogel 1002W、展開溶媒：ヘキサン:酢酸エチル=9:1(容量比)）で精製し、白色結晶として、純度98％（高速液体クロマトグラフィーの面積百分率）の2-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)マロン酸ジメチル6.22gを得た(単離収率73％)。
【００３６】
実施例２
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積100mlのガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気下、炭酸カリウム8.29g(60.0mmol)、アセトニトリル30ml、純度99％のマロン酸ジメチル8.09g(60.0mmol)及び純度98％の2,4-ジフルオロニトロベンゼン5.00g(30.0mmol)を加え、攪拌しながら、70℃で10時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後、トルエン50mlを加え、攪拌しながら12mol/l塩酸7.5ml(90mmol)をゆるやかに滴下した。次いで、有機層を分離し、水20ml、飽和食塩水20mlの順で洗浄して、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥させた。濾過後、この有機層を高速液体クロマトグラフィーで分析（絶対定量法）したところ、2-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)マロン酸ジメチルが6.61g(反応収率81％)生成していた。
【００３７】
実施例３
実施例２において、有機溶媒をテトラヒドロフランに変えたこと以外は、実施例２と同様に反応を行った。その結果、2-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)マロン酸ジメチルが6.65g(反応収率82％)生成していた。
【００３８】
実施例４
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積500mlのガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気下、炭酸カリウム55.3g(0.40mol)、N,N-ジメチルホルムアミド200ml、純度98％のマロン酸ジメチル54.0g(0.40mol)及び純度98％の2,4-ジフルオロニトロベンゼン32.5g(0.20mmol)を加え、攪拌しながら、70℃で3時間反応応させた。反応終了後、室温まで冷却した後、トルエン160mlを加え、攪拌しながら12mol/l塩酸50ml(0.60mol)をゆるやかに滴下した。次いで、有機層を分離し、水50ml、飽和食塩水50mlの順で洗浄して、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥させた。濾過後、この有機層を高速液体クロマトグラフィーで分析（絶対定量法）したところ、2-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)マロン酸ジメチルが45.3g(反応収率84％)生成していた。
【００３９】
実施例５
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積100mlのガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気下、炭酸カリウム3.03g(21.9mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド5.0ml、純度99％のシアノ酢酸メチル2.17g(21.7mmol)及び純度98％の2,4-ジフルオロニトロベンゼン1.45g(8.94mmol)を加え、攪拌しながら、60℃で6時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後、酢酸エチル50mlを加え、攪拌しながら12mol/l塩酸2.9ml(34.8mmol)をゆるやかに滴下した。次いで、有機層を分離し、水20ml、飽和食塩水30mlの順で洗浄して、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥させた。濾過後、減圧下で濃縮し、得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤：Daisogel 1002W、展開溶媒：トルエン）で精製し、黄色油状物として、純度99％（高速液体クロマトグラフィーの面積百分率）の2-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)-2-シアノ酢酸メチル1.81gを得た(単離収率84％)。
【００４０】
実施例６
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積100mlのガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気下、炭酸カリウム8.68g(62.9mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド20ml、純度99％のアセト酢酸メチル7.30g(62.2mmol)及び純度98％の2,4-ジフルオロニトロベンゼン5.00g(30.8mmol)を加え、攪拌しながら、25℃で5時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後、酢酸エチル100mlを加え、攪拌しながら6mol/l塩酸15.7ml(94.2mmol)をゆるやかに滴下した。次いで、水50mlを加えた後に有機層を分離し、水20ml、飽和食塩水30mlの順で洗浄して、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥させた。濾過後、減圧下で濃縮し、得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤：Daisogel 1002W、展開溶媒：ヘキサン:酢酸エチル=9:1(容量比)）で精製し、黄色油状物として、純度98％（高速液体クロマトグラフィーの面積百分率）の2-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)-2-アセト酢酸メチル6.08gを得た(単離収率76％)。
【００４１】
実施例７
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積200mlのガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気下、炭酸カリウム7.13g(51.6mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド20ml、純度99％のシアノ酢酸メチル5.06g(50.6mmol)及び純度99％の2,4-ジクロロニトロベンゼン5.00g(25.8mmol)を加え、攪拌しながら、45℃で4時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後、酢酸エチル100mlを加え、攪拌しながら6mol/l塩酸12.9ml(77.4mmol)をゆるやかに滴下した。次いで、水50mlを加えた後に有機層を分離し、飽和食塩水50mlで洗浄して、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥させた。濾過後、減圧下で濃縮し、得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤：Daisogel 1002W、展開溶媒：ヘキサン:酢酸エチル=20:1(容量比)）で精製し、白色結晶として、純度95％（高速液体クロマトグラフィーの面積百分率）の2-(5-クロロ-2-ニトロフェニル)-2-シアノ酢酸メチル5.76gを得た(単離収率83％)。
【００４２】
実施例８
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積200mlのガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気下、炭酸カリウム7.13g(51.6mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド20ml、純度99％のアセト酢酸メチル6.05g(51.6mmol)及び純度99％の2,4-ジクロロニトロベンゼン5.00g(25.8mmol)を加え、攪拌しながら、70℃で3時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後、酢酸エチル100mlを加え、攪拌しながら6mol/l塩酸12.9ml(77.4mmol)をゆるやかに滴下した。次いで、水30mlを加えた後に有機層を分離し、飽和食塩水30mlで洗浄して、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥させた。濾過後、減圧下で濃縮し、得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤：Daisogel 1002W、展開溶媒：ヘキサン:酢酸エチル=40:1(容量比)）で精製し、黄色油状物として、純度98％（高速液体クロマトグラフィーの面積百分率）の2-(5-クロロ-2-ニトロフェニル)-2-アセト酢酸メチル4.33gを得た(単離収率61％)。
【００４３】
【発明の効果】
本発明により、簡便な方法にて2,4-ジハロゲノニトロベンゼン誘導体から2-(5-ハロゲノ-2-ニトロフェニル)-2-置換酢酸エステル誘導体を製造することが出来る、工業的に好適な2-(5-ハロゲノ-2-ニトロフェニル)-2-置換酢酸エステル誘導体の製造法を提供することが出来る。
【発明の属する技術分野】
本発明は、2,4-ジハロゲノニトロベンゼン誘導体から、簡便な方法で2-(5-ハロゲノ-2-ニトロフェニル)-2-置換酢酸エステル誘導体を製造する方法に関する。2-(5-ハロゲノ-2-ニトロフェニル)-2-置換酢酸エステル誘導体は、医薬・農薬等の合成中間体として有用な化合物である。
【０００２】
【従来の技術】
従来、2,4-ジハロゲノニトロベンゼン誘導体から2-(5-ハロゲノ-2-ニトロフェニル)-2-置換酢酸エステル誘導体を製造する方法としては、水素化ナトリウムの存在下、ジメチルスルホキシド中で、2,4-ジハロゲノニトロベンゼンにマロン酸ジメチルを反応させて2-(5-ハロゲノ-2-ニトロフェニル)マロン酸ジメチルを合成する方法が開示されている（Synthesis,1993,51）。しかしながら、この方法では発火性が高い水素化ナトリウムを用いていることや反応により水素ガスが発生するため煩雑な操作が必要となり、工業的製法としては問題があった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、上記問題点を解決し、簡便な方法にて2,4-ジハロゲノニトロベンゼン誘導体から2-(5-ハロゲノ-2-ニトロフェニル)-2-置換酢酸エステル誘導体を製造することが出来る、工業的に好適な2-(5-ハロゲノ-2-ニトロフェニル)-2-置換酢酸エステル誘導体の製造法を提供するものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明の課題は、金属無機酸塩の存在下、一般式（１）
【０００５】
【化４】
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、反応に関与しない基を示し、Ｘ1及びＸ2は、ハロゲン原子を示す。）
で示される2,4-ジハロゲノニトロベンゼン誘導体に、一般式（２）
【０００７】
【化５】
（式中、Ｒ4は、アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アシル基又はシアノ基を示し、Ｒ5は、反応に関与しない基を示す。）
で示される2-モノ置換酢酸エステル誘導体を有機溶媒中で反応させることを特徴とする、一般式（３）
【０００９】
【化６】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＸ2は、前記と同義である。）
で示される2-(5-ハロゲノ-2-ニトロフェニル)-2-置換酢酸エステル誘導体の製造法によって解決される。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明の反応において使用する2,4-ジハロゲノニトロベンゼン誘導体は、前記の一般式（１）で示される。その一般式（１）において、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、反応に関与しない基であり、具体的には、水素原子；ハロゲン原子；置換基を有していても良い、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基、アルコキシ基又はアリールオキシ基を示す。
【００１２】
前記ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００１３】
前記アルキル基としては、特に炭素数１〜１０のアルキル基が好ましく、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等が挙げられる。これらのアルキル基は、各種異性体を含む。
【００１４】
前記シクロアルキル基としては、特に炭素数３〜７のシクロアルキル基が好ましく、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。これらのシクロアルキル基は、各種異性体も含む。
【００１５】
前記アラルキル基としては、特に炭素数７〜１０のアラルキル基が好ましく、例えば、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基等が挙げられる。これらのアラルキル基は、各種異性体を含む。
【００１６】
前記アリール基としては、特に炭素数６〜１４のアリール基が好ましく、例えば、フェニル基、トリル基、ナフチル基、アントラニル基等が挙げられる。これらのアリール基は、各種異性体を含む。
【００１７】
前記アルコキシ基としては、特に炭素数１〜１２のアルコキシ基が好ましく、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ベンジルオキシ基等が挙げられる。これらのアルコキシ基は、各種異性体を含む。
【００１８】
前記アリールオキシ基としては、特に炭素数６〜１４のアリールオキシ基が好ましく、例えば、フェノキシ基、トリルオキシ基等が挙げられる。これらのアリールオキシ基は、各種異性体を含む。
【００１９】
前記のアルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基、アルコキシ基又はアリールオキシ基は、置換基を有していても良い。その置換基としては、炭素原子を介して出来る置換基、酸素原子を介して出来る置換基、窒素原子を介して出来る置換基の中から選ばれる少なくとも一つが挙げられる。
【００２０】
前記炭素原子を介して出来る置換基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基等のアルキル基；ベンジル基等のアラルキル基；フェニル基等のアリール基；シアノ基が挙げられる。
【００２１】
前記酸素原子を介して出来る置換基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ベンジルオキシ基等のアルコキシ基；フェノキシ基等のアリールオキシ基；アセチルオキシ基、ベンゾイルオキシ基等のアシルオキシ基が挙げられる。
【００２２】
前記窒素原子を介して出来る置換基としては、例えば、ニトロ基；アミノ基が挙げられる。
【００２３】
又、一般式（１）において、Ｘ1及びＸ2は、ハロゲン原子を示し、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００２４】
本発明の反応において使用する2-モノ置換酢酸エステル誘導体は、前記の一般式（２）で示される。その一般式（２）において、Ｒ4は、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基；フェノキシカルボニル基等のアリールオキシカルボニル基；アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基等のアシル基；シアノ基が挙げられる。これらの基は、各種異性体も含む。Ｒ5は、反応に関与しない基であり、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基等のアルキル基；ベンジル基等のアラルキル基；フェニル基等のアリール基を示す。
【００２５】
前記2-モノ置換酢酸エステル誘導体の使用量は、2,4-ジハロゲノニトロベンゼン誘導体に対して、好ましくは1.0〜5.0倍モル、更に好ましくは1.2〜3.0倍モルである。
【００２６】
本発明の反応において使用する金属無機酸塩の金属原子としては、例えば、リチウム原子、ナトリウム原子、カリウム原子等のアルカリ金属原子；マグネシウム原子、カルシウム原子等のアルカリ土類金属原子が挙げられるが、好ましくはアルカリ金属原子、更に好ましくはナトリウム原子、カリウム原子である。
【００２７】
本発明の反応において使用する金属無機酸塩の無機酸としては、例えば、炭酸、燐酸等が挙げられるが、好ましくは炭酸である。
【００２８】
前記金属無機酸塩としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシム、炭酸カルシウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウムが挙げられるが、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウムが使用される。
【００２９】
前記金属無機酸塩の使用量は、2,4-ジハロゲノニトロベンゼン誘導体に対して、好ましくは1.0〜5.0倍モル、更に好ましくは1.2〜3.0倍モルである。これら金属アルコキシドは、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００３０】
本発明の反応で使用する有機溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されず、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ヘキサン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；N,N-ジメチルホルムアミド、N,N'-ジメチルイミダゾリジノン等のアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド等が挙げられるが、好ましくは脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、アミド類、ニトリル類、ジメチルスルホキシド、更に好ましくはシクロへキサン、トルエン、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミドが使用される。
【００３１】
前記有機溶媒の使用量は、反応溶液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、2,4-ジハロゲノニトロベンゼン誘導体に対して、好ましくは1〜50重量倍、更に好ましくは1.5〜20重量倍である。これら有機溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００３２】
本発明の反応は、例えば、2,4-ジハロゲノニトロベンゼン誘導体、2-モノ置換酢酸エステル誘導体、金属無機酸塩及び有機溶媒を混合して反応させるが、本発明の好ましい態様としては、2-モノ置換酢酸エステル誘導体、金属無機酸塩及び有機溶媒を混合し、好ましくは20〜140℃、更に好ましくは40〜120℃にて、2,4-ジハロゲノニトロベンゼン誘導体を添加して反応させるものである。また、クラウンエーテルやポリエチレングリコール等を添加して、反応を促進させることも出来る。
【００３３】
本発明の反応によって得られた目的とする2-(5-ハロゲノ-2-ニトロフェニル)-2-置換酢酸エステル誘導体は、例えば、反応終了後に、カラムクロマトグラフィー、蒸留、再結晶等の一般的な方法によって分離・精製される。
【００３４】
【実施例】
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されない。
【００３５】
実施例１
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積200mlのガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気下、炭酸カリウム6.51g(47.2mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド20ml、純度99％のマロン酸ジメチル6.24g(46.7mmol)及び純度98％の2,4-ジフルオロニトロベンゼン5.00g(30.8mmol)を加え、攪拌しながら、室温にて1時間、更に70℃まで昇温して5時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後、酢酸エチル100mlを加え、攪拌しながら6mol/l塩酸10.5ml(62.8mmol)をゆるやかに滴下した。次いで、水50mlを加えた後に有機層を分離し、水20ml、飽和食塩水20mlの順で洗浄して、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥させた。濾過後、減圧下で濃縮し、得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤：Daisogel 1002W、展開溶媒：ヘキサン:酢酸エチル=9:1(容量比)）で精製し、白色結晶として、純度98％（高速液体クロマトグラフィーの面積百分率）の2-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)マロン酸ジメチル6.22gを得た(単離収率73％)。
【００３６】
実施例２
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積100mlのガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気下、炭酸カリウム8.29g(60.0mmol)、アセトニトリル30ml、純度99％のマロン酸ジメチル8.09g(60.0mmol)及び純度98％の2,4-ジフルオロニトロベンゼン5.00g(30.0mmol)を加え、攪拌しながら、70℃で10時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後、トルエン50mlを加え、攪拌しながら12mol/l塩酸7.5ml(90mmol)をゆるやかに滴下した。次いで、有機層を分離し、水20ml、飽和食塩水20mlの順で洗浄して、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥させた。濾過後、この有機層を高速液体クロマトグラフィーで分析（絶対定量法）したところ、2-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)マロン酸ジメチルが6.61g(反応収率81％)生成していた。
【００３７】
実施例３
実施例２において、有機溶媒をテトラヒドロフランに変えたこと以外は、実施例２と同様に反応を行った。その結果、2-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)マロン酸ジメチルが6.65g(反応収率82％)生成していた。
【００３８】
実施例４
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積500mlのガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気下、炭酸カリウム55.3g(0.40mol)、N,N-ジメチルホルムアミド200ml、純度98％のマロン酸ジメチル54.0g(0.40mol)及び純度98％の2,4-ジフルオロニトロベンゼン32.5g(0.20mmol)を加え、攪拌しながら、70℃で3時間反応応させた。反応終了後、室温まで冷却した後、トルエン160mlを加え、攪拌しながら12mol/l塩酸50ml(0.60mol)をゆるやかに滴下した。次いで、有機層を分離し、水50ml、飽和食塩水50mlの順で洗浄して、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥させた。濾過後、この有機層を高速液体クロマトグラフィーで分析（絶対定量法）したところ、2-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)マロン酸ジメチルが45.3g(反応収率84％)生成していた。
【００３９】
実施例５
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積100mlのガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気下、炭酸カリウム3.03g(21.9mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド5.0ml、純度99％のシアノ酢酸メチル2.17g(21.7mmol)及び純度98％の2,4-ジフルオロニトロベンゼン1.45g(8.94mmol)を加え、攪拌しながら、60℃で6時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後、酢酸エチル50mlを加え、攪拌しながら12mol/l塩酸2.9ml(34.8mmol)をゆるやかに滴下した。次いで、有機層を分離し、水20ml、飽和食塩水30mlの順で洗浄して、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥させた。濾過後、減圧下で濃縮し、得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤：Daisogel 1002W、展開溶媒：トルエン）で精製し、黄色油状物として、純度99％（高速液体クロマトグラフィーの面積百分率）の2-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)-2-シアノ酢酸メチル1.81gを得た(単離収率84％)。
【００４０】
実施例６
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積100mlのガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気下、炭酸カリウム8.68g(62.9mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド20ml、純度99％のアセト酢酸メチル7.30g(62.2mmol)及び純度98％の2,4-ジフルオロニトロベンゼン5.00g(30.8mmol)を加え、攪拌しながら、25℃で5時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後、酢酸エチル100mlを加え、攪拌しながら6mol/l塩酸15.7ml(94.2mmol)をゆるやかに滴下した。次いで、水50mlを加えた後に有機層を分離し、水20ml、飽和食塩水30mlの順で洗浄して、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥させた。濾過後、減圧下で濃縮し、得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤：Daisogel 1002W、展開溶媒：ヘキサン:酢酸エチル=9:1(容量比)）で精製し、黄色油状物として、純度98％（高速液体クロマトグラフィーの面積百分率）の2-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)-2-アセト酢酸メチル6.08gを得た(単離収率76％)。
【００４１】
実施例７
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積200mlのガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気下、炭酸カリウム7.13g(51.6mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド20ml、純度99％のシアノ酢酸メチル5.06g(50.6mmol)及び純度99％の2,4-ジクロロニトロベンゼン5.00g(25.8mmol)を加え、攪拌しながら、45℃で4時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後、酢酸エチル100mlを加え、攪拌しながら6mol/l塩酸12.9ml(77.4mmol)をゆるやかに滴下した。次いで、水50mlを加えた後に有機層を分離し、飽和食塩水50mlで洗浄して、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥させた。濾過後、減圧下で濃縮し、得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤：Daisogel 1002W、展開溶媒：ヘキサン:酢酸エチル=20:1(容量比)）で精製し、白色結晶として、純度95％（高速液体クロマトグラフィーの面積百分率）の2-(5-クロロ-2-ニトロフェニル)-2-シアノ酢酸メチル5.76gを得た(単離収率83％)。
【００４２】
実施例８
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積200mlのガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気下、炭酸カリウム7.13g(51.6mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド20ml、純度99％のアセト酢酸メチル6.05g(51.6mmol)及び純度99％の2,4-ジクロロニトロベンゼン5.00g(25.8mmol)を加え、攪拌しながら、70℃で3時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後、酢酸エチル100mlを加え、攪拌しながら6mol/l塩酸12.9ml(77.4mmol)をゆるやかに滴下した。次いで、水30mlを加えた後に有機層を分離し、飽和食塩水30mlで洗浄して、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥させた。濾過後、減圧下で濃縮し、得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤：Daisogel 1002W、展開溶媒：ヘキサン:酢酸エチル=40:1(容量比)）で精製し、黄色油状物として、純度98％（高速液体クロマトグラフィーの面積百分率）の2-(5-クロロ-2-ニトロフェニル)-2-アセト酢酸メチル4.33gを得た(単離収率61％)。
【００４３】
【発明の効果】
本発明により、簡便な方法にて2,4-ジハロゲノニトロベンゼン誘導体から2-(5-ハロゲノ-2-ニトロフェニル)-2-置換酢酸エステル誘導体を製造することが出来る、工業的に好適な2-(5-ハロゲノ-2-ニトロフェニル)-2-置換酢酸エステル誘導体の製造法を提供することが出来る。
Claims (5)
- 無機酸が炭酸である金属無機酸塩の存在下、一般式（１）
で示される２，４−ジフルオロニトロベンゼンに、一般式（２）
で示される２−モノ置換酢酸エステル誘導体を有機溶媒中で反応させることを特徴とする、一般式（３）
で示される２−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−置換酢酸エステル誘導体の製造法。 - 無機酸が炭酸である金属無機酸塩の金属原子が、アルカリ金属原子である、請求項１に記載の２−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−置換酢酸エステル誘導体の製造法。
- 無機酸が炭酸である金属無機酸塩が、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムである、請求項１又は２に記載の２−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−置換酢酸エステル誘導体の製造法。
- Ｒ4が、アシル基である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の２−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−置換酢酸エステル誘導体の製造法。
- Ｒ4が、シアノ基である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の２−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−置換酢酸エステル誘導体の製造法。
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