JP2007063294A - ２−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−２−置換酢酸エステル誘導体の製法 - Google Patents
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Abstract
【課題】本発明は、簡便な方法にて２，４−ジクロロニトロベンゼン誘導体から２−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−２−置換酢酸エステル誘導体を製造することが出来る、工業的に好適な２−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−２−置換酢酸エステル誘導体の製法を提供することを課題とする。
【解決手段】本発明の課題は、金属アルコキシドの存在下、２，４−ジクロロニトロベンゼン誘導体に、２−モノ置換酢酸エステル誘導体を有機溶媒中で反応させることを特徴とする、２−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−２−置換酢酸エステル誘導体の製法によって解決される。
【選択図】なし
【解決手段】本発明の課題は、金属アルコキシドの存在下、２，４−ジクロロニトロベンゼン誘導体に、２−モノ置換酢酸エステル誘導体を有機溶媒中で反応させることを特徴とする、２−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−２−置換酢酸エステル誘導体の製法によって解決される。
【選択図】なし
Description
本発明は、２，４−ジハロゲノニトロベンゼン誘導体から、簡便な方法で２−（５−ハロゲノ−２−ニトロフェニル）−２−置換酢酸エステル誘導体を製造する方法に関する。２−（５−ハロゲノ−２−ニトロフェニル）−２−置換酢酸エステル誘導体は、医薬・農薬等の合成中間体として有用な化合物である。
従来、２，４−ジハロゲノニトロベンゼン誘導体から２−（５−ハロゲノ−２−ニトロフェニル）−２−置換酢酸エステル誘導体を製造する方法としては、水素化ナトリウムの存在下、ジメチルスルホキシド中で、２，４−ジハロゲノニトロベンゼンにマロン酸ジメチルを反応させて２−（５−ハロゲノ−２−ニトロフェニル）マロン酸ジメチルを合成する方法が開示されている（Synthesis,1993,51）。しかしながら、この方法では発火性が高い水素化ナトリウムを用いていることや反応により水素ガスが発生するため煩雑な操作が必要となり、工業的製法としては問題があった。
Synthesis,1993,51
Synthesis,1993,51
本発明の課題は、上記問題点を解決し、簡便な方法にて２，４−ジハロゲノニトロベンゼン誘導体から２−（５−ハロゲノ−２−ニトロフェニル）−２−置換酢酸エステル誘導体を製造することが出来る、工業的に好適な２−（５−ハロゲノ−２−ニトロフェニル）−２−置換酢酸エステル誘導体の製法を提供するものである。
本発明の課題は、金属アルコキシドの存在下、一般式（１）
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、反応に関与しない基を示し、Ｘ１及びＸ２は、ハロゲン原子を示す。）
で示される２，４−ジハロゲノニトロベンゼン誘導体に、一般式（２）
で示される２，４−ジハロゲノニトロベンゼン誘導体に、一般式（２）
（式中、Ｒ４は、アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アシル基又はシアノ基を示し、Ｒ５は、反応に関与しない基を示す。）
で示される２−モノ置換酢酸エステル誘導体を有機溶媒中で反応させることを特徴とする、一般式（３）
で示される２−モノ置換酢酸エステル誘導体を有機溶媒中で反応させることを特徴とする、一般式（３）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸ２は、前記と同義である。）
で示される２−（５−ハロゲノ−２−ニトロフェニル）−２−置換酢酸エステル誘導体の製法によって解決される。
で示される２−（５−ハロゲノ−２−ニトロフェニル）−２−置換酢酸エステル誘導体の製法によって解決される。
本発明により、簡便な方法にて２，４−ジハロゲノニトロベンゼン誘導体から２−（５−ハロゲノ−２−ニトロフェニル）−２−置換酢酸エステル誘導体を製造することが出来る、工業的に好適な２−（５−ハロゲノ−２−ニトロフェニル）−２−置換酢酸エステル誘導体の製法を提供することが出来る。
本発明の反応において使用する２，４−ジハロゲノニトロベンゼン誘導体は、前記の一般式（１）で示される。その一般式（１）において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、反応に関与しない基であり、具体的には、水素原子；ハロゲン原子；置換基を有していても良い、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基、アルコキシ基又はアリールオキシ基を示す。
前記ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
前記アルキル基としては、特に炭素数１〜１０のアルキル基が好ましく、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等が挙げられる。これらのアルキル基は、各種異性体を含む。
前記シクロアルキル基としては、特に炭素数３〜７のシクロアルキル基が好ましく、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。これらのシクロアルキル基は、各種異性体も含む。
前記アラルキル基としては、特に炭素数７〜１０のアラルキル基が好ましく、例えば、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基等が挙げられる。これらのアラルキル基は、各種異性体を含む。
前記アリール基としては、特に炭素数６〜１４のアリール基が好ましく、例えば、フェニル基、トリル基、ナフチル基、アントラニル基等が挙げられる。これらのアリール基は、各種異性体を含む。
前記アルコキシ基としては、特に炭素数１〜１２のアルコキシ基が好ましく、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ベンジルオキシ基等が挙げられる。これらのアルコキシ基は、各種異性体を含む。
前記アリールオキシ基としては、特に炭素数６〜１４のアリールオキシ基が好ましく、例えば、フェノキシ基、トリルオキシ基等が挙げられる。これらのアリールオキシ基は、各種異性体を含む。
前記のアルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基、アルコキシ基又はアリールオキシ基は、置換基を有していても良い。その置換基としては、炭素原子を介して出来る置換基、酸素原子を介して出来る置換基、窒素原子を介して出来る置換基の中から選ばれる少なくとも一つが挙げられる。
前記炭素原子を介して出来る置換基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基等のアルキル基；ベンジル基等のアラルキル基；フェニル基等のアリール基；シアノ基が挙げられる。
前記酸素原子を介して出来る置換基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ベンジルオキシ基等のアルコキシ基；フェノキシ基等のアリールオキシ基が挙げられる。
前記窒素原子を介して出来る置換基としては、例えば、ニトロ基；アミノ基が挙げられる。
又、一般式（１）において、Ｘ１及びＸ２は、ハロゲン原子を示し、フツ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
本発明の反応において使用する２−モノ置換酢酸エステル誘導体は、前記の一般式（２）で示される。その一般式（２）において、Ｒ４は、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基；フェノキシカルボニル基等のアリールオキシカルボニル基；アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基等のアシル基；シアノ基が挙げられる。これらの基は、各種異性体も含む。Ｒ５は、反応に関与しない基であり、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基等のアルキル基；ベンジル基等のアラルキル基；フェニル基等のアリール基が挙げられる。これらの基は各種異性体も含む。
前記２−モノ置換酢酸エステル誘導体の使用量は、２，４−ジハロゲノニトロベンゼン誘導体に対して、好ましくは１．０〜５．０倍モル、更に好ましくは１．２〜３．０倍モルである。
本発明の反応において使用する金属アルコキシドの金属原子としては、例えば、理化学辞典第４版（岩波書店出版）に記載されている、リチウム原子、ナトリウム原子、カリウム原子等の１Ａ族原子；マグネシウム原子、カルシウム原子等の２Ａ族原子；アルミニウム等の３Ｂ族原子が挙げられる。
前記金属アルコキシドとしては、例えば、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等の１Ａ族金属アルコキシド；マグネシウムメトキシド、カルシウムメトキシド等の２Ａ族金属アルコキシド；アルミニウムイソプロポキシド等の３Ｂ族金属アルコキシドが使用される。
前記金属アルコキシドの使用量は、２，４−ジハロゲノニトロベンゼン誘導体に対して、好ましくは１．０〜５．０倍モル、更に好ましくは１．２〜３．０倍モルである。これら金属アルコキシドは、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
本発明の反応で使用する有機溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されず、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ヘキサン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン等のアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド等が挙げられるが、好ましくは脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、アミド類、ジメチルスルホキシド、更に好ましくはシクロヘキサン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが使用される。
前記有機溶媒の使用量は、反応溶液の均一性や撹拌性により適宜調節するが、２，４−ジハロゲノニトロベンゼン誘導体に対して、好ましくは１〜５０重量倍、更に好ましくは１．５〜２０重量倍である。これら有機溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
本発明の反応は、例えば、２，４−ジハロゲノニトロベンゼン誘導体、２−モノ置換酢酸エステル誘導体、金属アルコキシド及び有機溶媒を混合して反応させるが、本発明の好ましい態様としては、２−モノ置換酢酸エステル誘導体、金属アルコキシド及び有機溶媒を混合し、好ましくは２０〜１４０℃、更に好ましくは３０〜１２０℃にて（必要ならば、０．００１〜０．１ＭＰａの圧力下で生成するアルコールを、単蒸留又は共沸蒸留によって除去した後、又は除去しつつ）、２，４−ジハロゲノニトロベンゼン誘導体を添加して反応させるものである。
本発明の反応によって得られた目的とする２−（５−ハロゲノ−２−ニトロフェニル）−２−置換酢酸エステル誘導体は、例えば、反応終了後に、カラムクロマトグラフィー、蒸留、再結晶等の一般的な方法によって分離・精製される。
なお、一般式（４）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６及びＸ２は、前記と同義である。）
で示される２−（５−ハロゲノ−２−ニトロフェニル）−２−アシル酢酸エステル誘導体、及び一般式（５）
で示される２−（５−ハロゲノ−２−ニトロフェニル）−２−アシル酢酸エステル誘導体、及び一般式（５）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＸ２は、前記と同義である。）
で示される２−（５−ハロゲノ−２−ニトロフェニル）−２−シアノ酢酸エステル誘導体は新規な化合物である。
で示される２−（５−ハロゲノ−２−ニトロフェニル）−２−シアノ酢酸エステル誘導体は新規な化合物である。
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されない。
実施例１
撹拌装置、温度計、蒸留装置及び滴下漏斗を備えた内容積２００mlのガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気下、ナトリウムメトキシド３．４０ｇ（６２．９mmol）及びジメチルスルホキシド３０mlを加え、次いで、室温で撹拌しながら、純度９８％のマロン酸ジメチル８．４８g（６２．９mmol）を５分間かけてゆるやかに滴下した。更に、シクロヘキサン１０mlを加え、１００〜１０５℃まで昇温後、生成するメタノールをシクロヘキサンと共に共沸蒸留（留去）した。この操作（メタノールの留去）を２回繰り返した後、７０℃まで冷却し、純度９８％の２，４−ジフルオロニトロベンゼン５．１０ｇ（３１．４mmol）を１０分間かけてゆるやかに滴下し、７０〜８０℃にて１時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後、トルエン１００mlを加え、撹拌しながら６mol／l塩酸５．２５ml（３１．４mmol）をゆるやかに滴下した。次いで、有機層を分離し、水５０ml、飽和食塩水５０mlの順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。濾過後、減圧下で濃縮し、得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤：Daisogel 1002W、展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝９：１（容量比））で精製し、白色結晶として、純度９８％（高速液体クロマトグラフィーの面積百分率）の２−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）マロン酸ジメチル５．６０ｇを得た（単離収率６４％）。
２−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）マロン酸ジメチルの物性値は以下の通りであった。
撹拌装置、温度計、蒸留装置及び滴下漏斗を備えた内容積２００mlのガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気下、ナトリウムメトキシド３．４０ｇ（６２．９mmol）及びジメチルスルホキシド３０mlを加え、次いで、室温で撹拌しながら、純度９８％のマロン酸ジメチル８．４８g（６２．９mmol）を５分間かけてゆるやかに滴下した。更に、シクロヘキサン１０mlを加え、１００〜１０５℃まで昇温後、生成するメタノールをシクロヘキサンと共に共沸蒸留（留去）した。この操作（メタノールの留去）を２回繰り返した後、７０℃まで冷却し、純度９８％の２，４−ジフルオロニトロベンゼン５．１０ｇ（３１．４mmol）を１０分間かけてゆるやかに滴下し、７０〜８０℃にて１時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後、トルエン１００mlを加え、撹拌しながら６mol／l塩酸５．２５ml（３１．４mmol）をゆるやかに滴下した。次いで、有機層を分離し、水５０ml、飽和食塩水５０mlの順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。濾過後、減圧下で濃縮し、得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤：Daisogel 1002W、展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝９：１（容量比））で精製し、白色結晶として、純度９８％（高速液体クロマトグラフィーの面積百分率）の２−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）マロン酸ジメチル５．６０ｇを得た（単離収率６４％）。
２−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）マロン酸ジメチルの物性値は以下の通りであった。
EI-MS(m/e);225(M-N02)、CI-MS(m/e);272(M+1)
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm));3.82(6H,s),5.40(1H,s),7.20〜7.35(2H,m)、8.1〜8.2(lH,m)
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm));3.82(6H,s),5.40(1H,s),7.20〜7.35(2H,m)、8.1〜8.2(lH,m)
実施例２
撹拌装置、温度計、蒸留装置及び滴下漏斗を備えた内容積５００mlのガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気下、ナトリウムメトキシド１１．０ｇ（０．２mol）及びジメチルスルホキシド３０mlを加え、撹拌しながら１１０〜１２０℃まで昇温し、次いで、純度９８％のマロン酸ジメチル２７．０ｇ（０．２mol）を３０分間かけてゆるやかに滴下し、０．０１０〜０．０１３ＭＰａの減圧下でメタノールを除去しながら２時間撹拌した。引き続き、同圧力下で１００℃まで冷却し、純度９８％の２，４−ジフルオロニトロベンゼン１６．２ｇ（０．１mol）を３０分間かけてゆるやかに滴下し、更に、同圧力、同温度にて１時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後、トルエン１００mlを加え、撹拌しながら５mol／l塩酸４０ml（０．２mol）をゆるやかに滴下した。次いで、有機層を分離し、水５０ml、飽和食塩水５０mlの順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この有機層を高速液体クロマトグラフィーで分析（絶対定量法）したところ、２−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）マロン酸ジメチルが２０．６g（収率７６％）生成していた。
撹拌装置、温度計、蒸留装置及び滴下漏斗を備えた内容積５００mlのガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気下、ナトリウムメトキシド１１．０ｇ（０．２mol）及びジメチルスルホキシド３０mlを加え、撹拌しながら１１０〜１２０℃まで昇温し、次いで、純度９８％のマロン酸ジメチル２７．０ｇ（０．２mol）を３０分間かけてゆるやかに滴下し、０．０１０〜０．０１３ＭＰａの減圧下でメタノールを除去しながら２時間撹拌した。引き続き、同圧力下で１００℃まで冷却し、純度９８％の２，４−ジフルオロニトロベンゼン１６．２ｇ（０．１mol）を３０分間かけてゆるやかに滴下し、更に、同圧力、同温度にて１時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後、トルエン１００mlを加え、撹拌しながら５mol／l塩酸４０ml（０．２mol）をゆるやかに滴下した。次いで、有機層を分離し、水５０ml、飽和食塩水５０mlの順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この有機層を高速液体クロマトグラフィーで分析（絶対定量法）したところ、２−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）マロン酸ジメチルが２０．６g（収率７６％）生成していた。
実施例３
撹拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積１００mlのガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気下、ナトリウムメトキシド３．４０ｇ（６２．９mmol）及びジメチルスルホキシド２０mlを加え、次いで、室温で撹拌しながら、純度９９％のマロン酸ジメチル８．３１ｇ（６２．３mmol）を５分間かけてゆるやかに滴下した。２０℃まで冷却した後、２，４−ジフルオロニトロベンゼン５．１０g（３１．４mmol）を５分間かけてゆるやかに滴下し、８０℃まで昇温して１時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後、酢酸エチル１００mlを加え、撹拌しながら６mmol／l塩酸５．２５ml（３１．４mmol）をゆるやかに滴下した。次いで、有機層を分離し、水３０ml、飽和食塩水３０mlの順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。濾過後、減圧下で濃縮し、得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤：Daisogel 1002W、展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル：９：１（容量比））で精製し、白色結晶として、純度９７．２％（高速液体クロマトグラフィーの面積百分率）の２−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）マロン酸ジメチル６．５５ｇを得た（単離収率７５％）。
撹拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積１００mlのガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気下、ナトリウムメトキシド３．４０ｇ（６２．９mmol）及びジメチルスルホキシド２０mlを加え、次いで、室温で撹拌しながら、純度９９％のマロン酸ジメチル８．３１ｇ（６２．３mmol）を５分間かけてゆるやかに滴下した。２０℃まで冷却した後、２，４−ジフルオロニトロベンゼン５．１０g（３１．４mmol）を５分間かけてゆるやかに滴下し、８０℃まで昇温して１時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後、酢酸エチル１００mlを加え、撹拌しながら６mmol／l塩酸５．２５ml（３１．４mmol）をゆるやかに滴下した。次いで、有機層を分離し、水３０ml、飽和食塩水３０mlの順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。濾過後、減圧下で濃縮し、得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤：Daisogel 1002W、展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル：９：１（容量比））で精製し、白色結晶として、純度９７．２％（高速液体クロマトグラフィーの面積百分率）の２−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）マロン酸ジメチル６．５５ｇを得た（単離収率７５％）。
実施例４
実施例１と同様な装置に、アルゴン雰囲気下、ナトリウムメトキシド３．４０ｇ（６２．９mmol）及びジメチルスルホキシド３０mlを加え、次いで、室温で撹拌しながら、純度９９％のシアノ酢酸メチル６．３０ｇ（６２．９mmol）を５分間かけてゆるやかに滴下した。更に、シクロヘキサン１０mlを加え、１００〜１０５℃まで昇温後、生成するメタノールをシクロヘキサンと共に留去（共沸蒸留）した。この操作（メタノールの留去）を２回繰り返した後、室温まで冷却し、純度９８％の２，４−ジフルオロニトロベンゼン５．１０ｇ（４１．９mmol）を、３０〜４０℃に保ちながら１０分間かけてゆるやかに滴下し、７５℃まで昇温し１時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後、酢酸エチル１００mlを加え、撹拌しながら６mol／l塩酸５．２５ml（３１．４mmol）をゆるやかに滴下した。次いで、有機層を分離し、水５０ml、飽和食塩水５０mlの順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。濾過後、減圧下で濃縮し、得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤：Daisogel 1002W、展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝９：１（容量比））で精製し、黄色油状物として、純度９７％（高速液体クロマトグラフィーの面積百分率）の２−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−シアノ酢酸メチル５．４８ｇを得た（単離収率７１％）。
２−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−シアノ酢酸メチルは、以下の物性値を有する新規な化合物である。
実施例１と同様な装置に、アルゴン雰囲気下、ナトリウムメトキシド３．４０ｇ（６２．９mmol）及びジメチルスルホキシド３０mlを加え、次いで、室温で撹拌しながら、純度９９％のシアノ酢酸メチル６．３０ｇ（６２．９mmol）を５分間かけてゆるやかに滴下した。更に、シクロヘキサン１０mlを加え、１００〜１０５℃まで昇温後、生成するメタノールをシクロヘキサンと共に留去（共沸蒸留）した。この操作（メタノールの留去）を２回繰り返した後、室温まで冷却し、純度９８％の２，４−ジフルオロニトロベンゼン５．１０ｇ（４１．９mmol）を、３０〜４０℃に保ちながら１０分間かけてゆるやかに滴下し、７５℃まで昇温し１時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後、酢酸エチル１００mlを加え、撹拌しながら６mol／l塩酸５．２５ml（３１．４mmol）をゆるやかに滴下した。次いで、有機層を分離し、水５０ml、飽和食塩水５０mlの順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。濾過後、減圧下で濃縮し、得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤：Daisogel 1002W、展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝９：１（容量比））で精製し、黄色油状物として、純度９７％（高速液体クロマトグラフィーの面積百分率）の２−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−シアノ酢酸メチル５．４８ｇを得た（単離収率７１％）。
２−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−シアノ酢酸メチルは、以下の物性値を有する新規な化合物である。
EI-MS(m/e);192(M-N02)、CI-MS(m/e);239(M+1)
FT-IR(液膜法,cm-1); 3300〜2800、2255、1758、1594、1533、1347、1262、1222
1H-NMR(CDC13,δ(ppm));3.88(3H,s)、5.71(lH,s)、7.3〜7.4(1H,m)、7.45〜7.55(1H,m)、8.3〜8.4(1H,m)
FT-IR(液膜法,cm-1); 3300〜2800、2255、1758、1594、1533、1347、1262、1222
1H-NMR(CDC13,δ(ppm));3.88(3H,s)、5.71(lH,s)、7.3〜7.4(1H,m)、7.45〜7.55(1H,m)、8.3〜8.4(1H,m)
実施例５
実施例３と同様な装置に、アルゴン雰囲気下、カリウムｔ−ブトキシド６．９８ｇ（６２．２mmol）及びジメチルスルホキシド１５mlを加え、次いで、氷冷下で撹拌しながら、純度９９％のアセト酢酸メチル７．３０ml（６２．２mmol）を５分間かけてゆるやかに滴下した。２５〜３０℃まで昇温し、１５分間撹拌した後、純度９８％の２，４−ジフルオロニトロベンゼン５．００ｇ（３０．８mmol）を１０分間かけてゆるやかに滴下し、４０〜４５℃にて１５分間、更に、５０〜５５℃に昇温して１．５時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後、酢酸エチル１００mlを加え、撹拌しながら６mol／l塩酸５．１３ml（３０．７mmol）及び水２０mlをゆるやかに滴下した。次いで、有機層を分離し、飽和食塩水３０mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。濾過後、減圧下で濃縮し、得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤：Daisogel 1002W、展開溶媒：トルエン）で精製し、黄色油状物として、純度９２％（高速液体クロマトグラフィーの面積百分率）の２−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−アセト酢酸メチル６．４０ｇを得た（単離収率７５％、ケト型：エノール型＝１：６．５）。
２−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−アセト酢酸メチルは、以下の物性値を有する新規な化合物である。
実施例３と同様な装置に、アルゴン雰囲気下、カリウムｔ−ブトキシド６．９８ｇ（６２．２mmol）及びジメチルスルホキシド１５mlを加え、次いで、氷冷下で撹拌しながら、純度９９％のアセト酢酸メチル７．３０ml（６２．２mmol）を５分間かけてゆるやかに滴下した。２５〜３０℃まで昇温し、１５分間撹拌した後、純度９８％の２，４−ジフルオロニトロベンゼン５．００ｇ（３０．８mmol）を１０分間かけてゆるやかに滴下し、４０〜４５℃にて１５分間、更に、５０〜５５℃に昇温して１．５時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後、酢酸エチル１００mlを加え、撹拌しながら６mol／l塩酸５．１３ml（３０．７mmol）及び水２０mlをゆるやかに滴下した。次いで、有機層を分離し、飽和食塩水３０mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。濾過後、減圧下で濃縮し、得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤：Daisogel 1002W、展開溶媒：トルエン）で精製し、黄色油状物として、純度９２％（高速液体クロマトグラフィーの面積百分率）の２−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−アセト酢酸メチル６．４０ｇを得た（単離収率７５％、ケト型：エノール型＝１：６．５）。
２−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−アセト酢酸メチルは、以下の物性値を有する新規な化合物である。
EI-MS(m/e);213(M-CH2CO)、CI-MS(m/e);256(M+1)
FT-IR(液膜法、cm-1);3400〜2300、1736、1655、1619、1527、1445、1347、1280、1250、1066、884、836
1H-NMR(CDC13,δ(ppm));
ケト型:2.42(3H,s)、3.81(3H,s)、5.43(1H,s)、7.10〜8.25(3H,m)
エノール型:1.87(3H,s)、3.65(3H,s)、6.95〜7.05(1H,m)、7.l0〜7.25(1H,m)、8.05〜8.20(1H,m)、12.90(1H,s)
FT-IR(液膜法、cm-1);3400〜2300、1736、1655、1619、1527、1445、1347、1280、1250、1066、884、836
1H-NMR(CDC13,δ(ppm));
ケト型:2.42(3H,s)、3.81(3H,s)、5.43(1H,s)、7.10〜8.25(3H,m)
エノール型:1.87(3H,s)、3.65(3H,s)、6.95〜7.05(1H,m)、7.l0〜7.25(1H,m)、8.05〜8.20(1H,m)、12.90(1H,s)
実施例６
撹拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積２００mlのガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気下、ナトリウムメトキシド２．７９ｇ（５１．６mmol）及びジメチルスルホキシド１５mlを加え、次いで、室温で撹拌しながら、純度９９％のシアノ酢酸メチル５．１６ｇ（５１．６mmol）を５分間かけてゆるやかに滴下した。更に、室温で、純度９８％の２，４−ジクロロニトロベンゼン５．００ｇ（２５．８mmol）をゆるやかに滴下し、４０〜４８℃で１０分間、６５℃で２時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後、酢酸エチル１００mlを加え、撹拌しながら６mol／l塩酸４．３０ml（２５．７mmol）及び水２０mlをゆるやかに滴下した。次いで、有機層を分離し、飽和食塩水５０mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。濾過後、減圧下で濃縮し、得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤：Daisogel 1002W、展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝９：１（容量比））で精製し、帯黄色結晶として、純度９９％（高速液体クロマトグラフィーの面積百分率）の２−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−２−シアノ酢酸メチル６．１１ｇを得た（単離収率９２％）。
２−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−２−シアノ酢酸メチルは、以下の物性値を有する新規な化合物である。
撹拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積２００mlのガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気下、ナトリウムメトキシド２．７９ｇ（５１．６mmol）及びジメチルスルホキシド１５mlを加え、次いで、室温で撹拌しながら、純度９９％のシアノ酢酸メチル５．１６ｇ（５１．６mmol）を５分間かけてゆるやかに滴下した。更に、室温で、純度９８％の２，４−ジクロロニトロベンゼン５．００ｇ（２５．８mmol）をゆるやかに滴下し、４０〜４８℃で１０分間、６５℃で２時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後、酢酸エチル１００mlを加え、撹拌しながら６mol／l塩酸４．３０ml（２５．７mmol）及び水２０mlをゆるやかに滴下した。次いで、有機層を分離し、飽和食塩水５０mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。濾過後、減圧下で濃縮し、得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤：Daisogel 1002W、展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝９：１（容量比））で精製し、帯黄色結晶として、純度９９％（高速液体クロマトグラフィーの面積百分率）の２−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−２−シアノ酢酸メチル６．１１ｇを得た（単離収率９２％）。
２−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−２−シアノ酢酸メチルは、以下の物性値を有する新規な化合物である。
融点；98〜100℃
EI-MS(m/e);210,208(M-N02)、CI-MS(m/e);257,255(M+1)
元素分析；炭素47.17％、水素2.73％、窒素10.98％
（理論値(C10H7N2O4Cl）；炭素47.17％、水素2.77％、窒素11.00％)
FT-IR(KBr法、cm-1);3200〜2800、2247、1764、1575、1524、1342、1270、1220、850
1H-NMR(CDC13,δ(ppm));3.88(3H,s)、5.68(1H,s)、7.62(1H,dd,J=2.2,8.8Hz)、7.77(1H,d,J=2.2Hz)、8,21(1H,d,J=8.8Hz)
EI-MS(m/e);210,208(M-N02)、CI-MS(m/e);257,255(M+1)
元素分析；炭素47.17％、水素2.73％、窒素10.98％
（理論値(C10H7N2O4Cl）；炭素47.17％、水素2.77％、窒素11.00％)
FT-IR(KBr法、cm-1);3200〜2800、2247、1764、1575、1524、1342、1270、1220、850
1H-NMR(CDC13,δ(ppm));3.88(3H,s)、5.68(1H,s)、7.62(1H,dd,J=2.2,8.8Hz)、7.77(1H,d,J=2.2Hz)、8,21(1H,d,J=8.8Hz)
実施例７
撹拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積１００mlのガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気下、カリウムｔ−ブトキシド６．９８ｇ（６２．２mmol）及びジメチルスルホキシド１５mlを加え、次いで、水冷下で撹拌しながら、純度９９％のアセト酢酸メチル７．３０ｇ（６２．２mmol）を５分間かけてゆるやかに滴下した。２５〜３０℃まで昇温し、１５分間撹拌した後、純度９９％の２，４−ジクロロニトロベンゼン５．９７ｇ（３０．８mmol）を加え、６５〜７０℃にて３時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後、酢酸エチル１００mlを加え、撹拌しながら６mol／l塩酸５．１３ml（３０．７mmol）及び水２０mlをゆるやかに滴下した。次いで、有機層を分離し、水２０ml、飽和食塩水３０mlの順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。濾過後、減圧下で濃縮し、得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤：Daisogel 1002W、展開溶媒：トルエン）で精製し、黄色油状物として、純度９５％（高速液体クロマトグラフィーの面積百分率）の２−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−２−アセト酢酸メチル６．４０ｇを得た（単離収率７３％、ケト型：エノール型＝１：８．５）。
２−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−２−アセト酢酸メチルは、以下の物性値を有する新規な化合物である。
撹拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積１００mlのガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気下、カリウムｔ−ブトキシド６．９８ｇ（６２．２mmol）及びジメチルスルホキシド１５mlを加え、次いで、水冷下で撹拌しながら、純度９９％のアセト酢酸メチル７．３０ｇ（６２．２mmol）を５分間かけてゆるやかに滴下した。２５〜３０℃まで昇温し、１５分間撹拌した後、純度９９％の２，４−ジクロロニトロベンゼン５．９７ｇ（３０．８mmol）を加え、６５〜７０℃にて３時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却した後、酢酸エチル１００mlを加え、撹拌しながら６mol／l塩酸５．１３ml（３０．７mmol）及び水２０mlをゆるやかに滴下した。次いで、有機層を分離し、水２０ml、飽和食塩水３０mlの順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。濾過後、減圧下で濃縮し、得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤：Daisogel 1002W、展開溶媒：トルエン）で精製し、黄色油状物として、純度９５％（高速液体クロマトグラフィーの面積百分率）の２−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−２−アセト酢酸メチル６．４０ｇを得た（単離収率７３％、ケト型：エノール型＝１：８．５）。
２−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−２−アセト酢酸メチルは、以下の物性値を有する新規な化合物である。
EI-MS(m/e);231(M-CH2CO)、CI-MS(m/e);274,272(M+1)
FT-IR（液膜法、cm-1）;3400〜2500、1659、1618、1526、1444、1346、1266、1227、858、836
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm));
ケト型:2.42(3H,s)、3.81(3H,s)、5.34(lH,s)、7.4〜8.2(3H,m)
エノール型:1.87(3H,s)、3.65(3H,s)、7.30(1H,d,J=2,2Hz)、7.46(1H,dd,J=2.2,8.8Hz)、7.98(1H,d,J=8.8Hz)、12.90(1H,s)
FT-IR（液膜法、cm-1）;3400〜2500、1659、1618、1526、1444、1346、1266、1227、858、836
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm));
ケト型:2.42(3H,s)、3.81(3H,s)、5.34(lH,s)、7.4〜8.2(3H,m)
エノール型:1.87(3H,s)、3.65(3H,s)、7.30(1H,d,J=2,2Hz)、7.46(1H,dd,J=2.2,8.8Hz)、7.98(1H,d,J=8.8Hz)、12.90(1H,s)
Claims (4)
- 金属アルコキシドの存在下、一般式（１）
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、反応に関与しない基を示し、Ｘ１及びＸ２は、塩素原子を示す。）
で示される２，４−ジクロロニトロベンゼン誘導体に、一般式（２）
（式中、Ｒ４は、アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アシル基又はシアノ基を示し、Ｒ５は、反応に関与しない基を示す。）
で示される２−モノ置換酢酸エステル誘導体を有機溶媒中で反応させることを特徴とする、一般式（３）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸ２は、前記と同義である。）
で示される２−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−２−置換酢酸エステル誘導体の製法。 - 金属アルコキシドの金属原子が、１Ａ族原子、２Ａ族原子又は３Ｂ族原子である請求項１記載の２−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−２−置換酢酸エステル誘導体の製法。
- 一般式（４）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＸ２は、前記と同義であり、Ｒ６は、アルキル基、アラルキル基又はアリール基を示す。）
で示される２−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−２−アシル酢酸エステル誘導体。 - 一般式（５）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＸ２は、前記と同義である。）
で示される２−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−２−シアノ酢酸エステル誘導体。
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Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH07500837A (ja) * | 1991-10-31 | 1995-01-26 | アボット・ラボラトリーズ | フッ素化安息香酸の製造法 |
| JPH10513183A (ja) * | 1995-01-30 | 1998-12-15 | カタリティカ，インコーポレイテッド | ２−オキシンドールおよびｎ−ヒドロキシ−２−オキシンドールの調製方法 |
-
2006
- 2006-12-11 JP JP2006333385A patent/JP2007063294A/ja active Pending
Patent Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
| JPH07500837A (ja) * | 1991-10-31 | 1995-01-26 | アボット・ラボラトリーズ | フッ素化安息香酸の製造法 |
| JPH10513183A (ja) * | 1995-01-30 | 1998-12-15 | カタリティカ，インコーポレイテッド | ２−オキシンドールおよびｎ−ヒドロキシ−２−オキシンドールの調製方法 |
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