JP3999806B2 - Ｄ３／ｄ２受容体アンタゴニストとしての（チオ）カルバモイル−シクロヘキサン誘導体 - Google Patents

Description

産業上の利用分野
本発明は、式（Ｉ）の新規のＤ₃およびＤ₂ドーパミン受容体サブタイプ選択的リガンド、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物に、その製造方法に、それを含有する製剤組成物に、そしてドーパミン受容体の調整を要する症状の治療および／または予防におけるそれらの使用に関する。

発明の背景
疼痛の治療のための両方に有用なシクロヘキサン誘導体は、特許出願WO 99/67206に記載されている。

上記の刊行物に記述された化合物は、ドーパミンＤ₃および／またはＤ₂受容体の活性を有すると明言されていないし、あるいは示唆さえされていない。

発明の要約
意外にも、既知の上記の構造的類似化合物と対照して、本発明の式（Ｉ）の新規の誘導体は、Ｄ₃親和性がＤ₂親和性より5〜200倍高いような組合せで、ドーパミンＤ₃受容体に対する高いまたは非常に高い親和性を、そしてドーパミンＤ₂受容体に対する中等度〜高親和性を有する、ということが判明した。さらに化合物は、他の受容体、例えばα−１受容体を上回るより高い選択性を有する。上記の特定の割合で結合される二元性(Ｄ₃およびＤ₂)受容体機能的拮抗作用は、Ｄ₃およびＤ₂受容体の両方の調節の有益な作用の同時発現を可能にするが、しかし各々の個々の受容体作用の既知の欠点の出現を伴わない場合、特に重要である。

式（Ｉ）の構造物に属するこの種類の新規の分子は、「Ｄ₃選択性を有するＤ₃／Ｄ₂リガンド」として本出願中でさらに言及される。

本発明は、式（Ｉ）：

（式中、Ｒ ₁ とＲ ₂ は独立して、水素、直鎖又は分枝鎖のＣ ₁ −Ｃ ₄ アルキル、アリル、非置換又は特定の置換基で置換されたフェニル、ビフェニル、ナフチル、シクロヘキシル、アダマンチル、ベンジル、又はベンゾイル基から選ばれる置換基を表し、又はＲ ₁ とＲ ₂ は、隣接窒素原子とともに、非置換又はメチル又はヒドロキシル基で置換されたピロリジン、ピペラジン、ピペリジン又はモルフォリン環を形成することができ；
Ｘは酸素またはイオウ原子を表し；
ｎは1〜2の整数である）
の（チオ）カルバモイル側鎖を有する新規のシクロヘキサン誘導体、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物に、その製造方法に、それを含有する製剤組成物に、そしてドーパミン受容体の調整を要する症状、例えば精神病（例えば精神分裂症、分裂情動性障害等）、薬剤（例えばアルコール、コカインおよびニコチン、オピオイド等）乱用、精神分裂症に伴う認知障害、軽症〜中等度の認知欠損、痴呆、痴呆に関連した精神病状態、摂食障害（例えば神経性過食症等）、注意欠損障害、小児多動性障害、精神病性うつ病、躁病、偏執性および妄想性障害、運動障害（例えばパーキンソン病、神経弛緩薬誘導性パーキンソン症候群、遅発性ジスキネジア）、不安、性機能不全、睡眠障害、嘔吐、攻撃性、自閉症の治療および／または予防におけるそれらの使用に関する。

本発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）：

（式中、Ｒ ₁ とＲ ₂ は独立して、水素、直鎖又は分枝鎖のＣ ₁ −Ｃ ₄ アルキル、アリル、非置換又は特定の置換基で置換されたフェニル、ビフェニル、ナフチル、シクロヘキシル、アダマンチル、ベンジル、又はベンゾイル基から選ばれる置換基を表し、又はＲ ₁ とＲ ₂ は、隣接窒素原子とともに、非置換又はメチル又はヒドロキシル基で置換されたピロリジン、ピペラジン、ピペリジン又はモルフォリン環を形成することができ；
Ｘは酸素またはイオウ原子を表し；
ｎは1〜2の整数である）
の（チオ）カルバモイル側鎖を有する新規のシクロヘキサン誘導体、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物に関する。

Ｒ₁および／またはＲ₂が、アルキルを表す場合、アルキル部分は、１つまたは複数のＣ_1-6アルコキシカルボニル、アリール、好ましくはフェニルまたは（Ｃ_1-6アルコキシカルボニル）−Ｃ_1-4 アルキル基で任意に置換される直鎖または分枝鎖を有する1〜4個の炭素原子を含有する。

Ｒ₁および／またはＲ₂がフェニル、ビフェニル、ナフチル、好ましくはフェニルまたはナフチル基から選択され得る。フェニル部分は、１つまたは複数のＣ_1-4 アルコキシ、トリフルオロＣ_1-4 アルコキシ、Ｃ_1-4 アルコキシカルボニル、Ｃ_1-4 アルカノイル、アリール、Ｃ_1-4 アルキルチオ、ハロゲンまたはシアノで置換され得る。アリールは、上記と同様である。

Ｒ₁および／またはＲ₂がアロイルを表す場合、その中のアロイル部分は上記と同様であり、好ましくはフェニルである。

本発明は、酸を用い生成される式（Ｉ）の化合物の塩にも関する。

有機および無機酸はともに、酸付加塩の生成のために用いられ得る。適切な無機酸は、例えば塩酸、硫酸、硝酸およびリン酸であり得る。一価有機酸の代表物は、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ならびに種々の酪酸、吉草酸およびカプリン酸であり得る。二価有機酸の代表物は、例えばシュウ酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸およびコハク酸であり得る。その他の有機酸、例えばヒドロキシ酸、例えばクエン酸、酒石酸または芳香族カルボン酸、例えば安息香酸またはサリチル酸、ならびに脂肪族および芳香族スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸も用いられ得る。酸付加塩の特に有益な群は、酸構成成分それ自体が生理学的に許容可能であり、そして適用用量で治療的作用を有さないか、またはそれが有効成分の作用に好ましくない影響を及ぼさないものである。これらの酸付加塩は、製薬上許容可能な酸付加塩である。製薬上許容可能な酸付加に属さない塩酸付加塩が本発明に属する理由は、所定の場合に、それらが所望の化合物の精製および単離において有益であり得るためである。

式（Ｉ）の化合物の溶媒和物および／または水和物も、本発明の範囲内に含まれる。
式（Ｉ）の化合物は、シクロヘキサン環の立体配置に関して、シスおよびトランス異性体の形態で存在する。これらおよびそれらの混合物は同様に、本発明の範囲内である。本発明の化合物は、好ましくはトランス立体配置である。

式（Ｉ）のある種の化合物は、当該化合物がＣ_2-7アルケニル基を含有する場合、シスおよび／またはトランス異性体の形態で存在し得る。これらは、このような異性体およびその混合物の全てを含めて、同様に本発明の範囲内である。

式（Ｉ）のある種の化合物は、立体異性体およびジアステレオマーとしてもまた存在し得る。これらおよびその混合物は、同様に本発明の範囲内である。

本発明は酸を用いて生成される式（Ｉ）のある種の化合物の塩、特に製薬上許容可能な酸を用いて生成される塩にも関するので、式（Ｉ）のある種の化合物の意味は、それらが別々に言及されない場合でさえ、遊離塩基または塩である。

本発明の最も顕著な化合物は、式（Ｉ）：
（式中、Ｒ₁およびＲ₂は、独立して、
水素、または
Ｃ_1-6アルコキシカルボニルまたはフェニルで任意に置換される直鎖または分枝鎖を有するＣ_1-6アルキルを表し、あるいはＲ₁およびＲ₂は、隣接窒素原子とともに、Ｃ_1-6アルキル又はヒドロキシで置換されたピロリジン、ピペラジン、ピペリジン又はモルホリン環を形成する）；
アリル；
１つまたは複数のＣ_1-6アルコキシ、シアノまたはＣ_1-6アルカノイルで任意に置換されるフェニル；
シクロヘキシル
を表し；
Ｘは酸素またはイオウを表し；
ｎは1である）
の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物である。
本発明は、有効成分として式（Ｉ）の化合物を含有する製剤組成物にも関する。

本発明のさらなる目的は、式（Ｉ）の化合物を含有する医薬の薬学的製造、ならびにこれらの化合物を用いた治療および／または予防方法であって、これは、有効量（単数または複数）の本発明の式（Ｉ）の化合物をそのまま、またはこのような医薬として、治療されるべき哺乳類（例えばヒト）に投与することを意味する。

本発明は、式（ＩＩ）：

（式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＸは式（Ｉ）に関して上記されたのと同様である）
の（チオ）カルバモイルクロリドと、式（ＩＩＩ）：

（式中、ｎの意味は式（Ｉ）に関して記載されたのと同様である）
のアミンまたはその誘導体との間にアミド結合を形成することによる、式（Ｉ）の化合物の製造方法（方法Ａ）も提供する。

アミド結合形成は、既知の方法により、好ましくは、適切な溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドあるいは塩素化炭化水素または炭化水素）中に適切なアミン（ＩＩＩ）またはその塩を懸濁するかまたは溶解し、そしてそれを塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下で適切な（チオ）カルバモイルクロリド（ＩＩ）と反応させることにより実行され得る。反応は、-10℃〜60℃で有益に実行され得る。反応後に、薄層クロマトグラフィーを実施する。必要な反応時間は、約6〜60時間である。反応混合物の一連の検査は、異なる方法により実行され得る。生成物は、例えば結晶化により、またはカラムクロマトグラフィーにより精製され得る。

式（ＩＶ）：

（式中、Ｒ₁およびＸの意味は、式（Ｉ）に関して上記されたものと同様である）
のイソ（チオ）シアネートと、式（ＩＩＩ）：

（式中、ｎの意味は式（Ｉ）に関して記載されたのと同様である）
のアミンまたはその誘導体との間にアミド結合を形成することによる、式（Ｉ）の化合物の別の製造方法（方法Ｂ）も提供される。

アミド結合形成は、既知の方法により、好ましくは、適切な溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドあるいは塩素化炭化水素または炭化水素）中に適切なアミン（ＩＩＩ）またはその塩を懸濁するかまたは溶解し、そしてそれを、必要な場合には塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下で、適切なイソ（チオ）シアネート（ＩＶ）と反応させることにより実行され得る。反応は、5℃〜50℃で有益に実行され得る。反応後に、薄層クロマトグラフィーを実施する。必要な反応時間は、約6〜10時間である。反応混合物の一連の検査は、異なる方法により実行され得る。生成物は、例えば結晶化により、またはカラムクロマトグラフィーにより精製され得る。

方法Ｂは、自動平行合成によっても実行され得る。
式（Ｉ）の化合物の別の製造方法（方法Ｃ）は、式（ＩＩＩ）のアミンをイソ（チオ）シアネート誘導体にin situで変換し、後者を式（Ｖ）：

（式中、Ｒ₁およびＲ₂は式（Ｉ）に関して上記されたのと同様である）
のアミンまたはその誘導体と反応させることである。

上記の反応は、既知の方法により実行され得る。イソ（チオ）シアネート誘導体へのアミン（ＩＩＩ）の変換は、-5℃〜室温で有益に、塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下で、適切な（チオ）カルボン酸誘導体（例えばホスゲン、トリホスゲン、チオホスゲン）の使用により、非プロトン性溶媒（例えばテトラヒドロフラン、塩素化炭化水素）中でin situで実行され得る。このようにして得られた溶液または懸濁液に、式（Ｖ）（式中、Ｒ₁およびＲ₂は上記と同様である）の適切なアミンが、塩基、あるいは有機または無機酸を用いて生成された塩の形態で付加される。必要な反応時間は2〜24時間である。反応混合物の一連の検査は、公知の方法により実行され得る。生成物は、例えば結晶化により、またはカラムクロマトグラフィーにより精製され得る。

得られた式（Ｉ）の（チオ）尿素は、酸を用いてその塩に変換され得るし、および／または塩基を用いた処理により得られる酸付加塩から式（Ｉ）の（チオ）尿素が遊離され得るし、および／またはシスおよび／またはトランス異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーが分離され得るし、および／またはその水和物および／または溶媒和物に変換され得る。

式（ＩＩ）の（チオ）カルバモイルクロリドおよび式（ＩＶ）のイソ（チオ）シアネートおよび式（Ｖ）のアミン（式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＸは上記と同様である）は市販されているし、あるいは異なる既知の方法により合成され得る。
式（ＩＩＩ）（式中、ｎ＝1）のアミンの合成は、例えばWO 03/029233またはBioorg. Med. Chem. Lett.; EN; 7; 18; 1997; 2403-2408に記載されている。

式（ＩＩＩ）（式中、ｎ＝2）のアミンは新規の化合物であり、これも本発明の範囲内に含まれる。
式（ＩＩＩ）（式中、ｎ＝2）の新規のアミンは、上記の慣用方法により合成される。

式（Ｉ）の化合物は、自動平行合成によっても調製され得る。
式（Ｉ）または式（ＩＩＩ）の化合物あるいは後者の保護化誘導体のシスおよびトランス異性体の分離は、慣用的方法により、例えばクロマトグラフィーおよび／または結晶化により実行され、あるいは式（Ｉ）のシスおよびトランス異性体は純シスまたはトランス前駆体から調製され得る。

本発明の式（Ｉ）の化合物は、既知の抗精神病薬と対照して、ドーパミンＤ₃受容体に対する高親和性、Ｄ₂受容体に対する低活性およびアドレナリン作動性α−１受容体に対する極低親和性を示すことが見出されており、ドーパミンＤ₃および／またはＤ₂受容体が疾患病理学に関与し、したがってそれらの調節が必要とされる疾患状態の治療および／またはその予防に有用であると予測される。

ドーパミン作動性神経伝達物質系の機能不全は、いくつかの神経精神医学的および神経変性障害、例えばそれぞれ精神分裂症、薬剤乱用およびパーキンソン病の病理学に関与する。ドーパミンの作用は、Ｄ₁−（Ｄ₁、Ｄ₅）またはＤ₂−（Ｄ₂、Ｄ₃、Ｄ₄）ファミリーに属する少なくとも5つの別個のドーパミン受容体により媒介される。Ｄ₃受容体は、大脳ドーパミン作動系における特徴的分布を有することが示されている。即ちある種の辺縁系構造、例えば側座核およびカエハ島において、高密度が見出された。したがってＤ₃受容体の選択的ターゲッティングは、ドーパミン作動性機能のより選択的な調整のための、そしてその結果としていくつかの異常、例えば精神分裂症、情動性および認知性機能不全、および中毒（Sokoloff, P. et al. : Nature, 1990, 347, 146; Schwartz, J.C. et al. : Clin. Neuropharmacol. 1993, 16, 295; Levant, B. : Pharmacol. Rev. 1997, 49, 231）、中毒（Pilla, C. et al. : Nature 1999, 400, 371）およびパーキンソン病（Levant, B. et al. : CNS Drugs 1999, 12, 391）または疼痛（Levant, B. et al. : Neurosci. Lett. 2001, 303, 9）における首尾よい治療的介入のための見込みのあるアプローチであり得る。

ドーパミンＤ受容体は脳中に広範に分布され、そして多数の生理学的基のおよび病理学的状態に関与することが既知である。Ｄ₂アンタゴニストは、例えば抗精神病薬として広範に用いられる薬剤である。しかしながら、Ｄ₂受容体の甚だしい拮抗作用は望ましくない副作用、例えば錐体外路運動症候群、神経運動鎮静または認知障害をもたらす、ということも周知である。これらの副作用は、Ｄ₂アンタゴニスト化合物の治療的利用をひどく制限する（Wong A.H.C. et al. : Neurosci. Biobehav. Rev. 2003, 27, 269）。

本発明は、常にＤ₃親和性がＤ₂親和性の5〜200倍高いような組合せで、ドーパミンＤ₃受容体に対する高い（10 nM未満）または非常に高い（1 nM未満）親和性を有し、そして同時に、Ｄ₂受容体に対する中等度（50〜200 nM）〜高（1〜10 nM）親和性を有する式（Ｉ）の新規の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物を提供する。

本発明のさらなる態様では、本発明は、ドーパミンＤ₃および／またはＤ₂受容体の選択的調整を要する症状、例えば精神病（例えば精神分裂症、分裂情動性障害）、精神分裂症に伴う認知障害、軽症〜中等度の認知欠損、痴呆、痴呆に関連した精神病状態、精神病性うつ病、躁病、偏執性および妄想性障害、運動障害、例えばパーキンソン病、神経弛緩薬誘導性パーキンソン症候群、遅発性ジスキネジア、摂食障害（例えば神経性過食症）、注意欠損障害、小児多動性障害、うつ病、不安、性機能不全、睡眠障害、嘔吐、攻撃性、自閉症および薬物中毒の治療および／または予防を提供し、これは、有効量の式（Ｉ）の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物を、それを必要とする被験者に投与することを包含する。

本発明は、ドーパミン受容体の、特にドーパミンＤ₃および／またはＤ₂受容体の調整を要する症状の治療のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物の使用も提供する。

本発明のＤ₃選択性を有するＤ₃／Ｄ₂アンタゴニストに関する好ましい使用は、精神分裂症、分裂情動性障害、精神分裂症に伴う認知障害、軽症〜中等度の認知欠損、痴呆、痴呆に関連した精神病状態、精神病性うつ病、躁病、偏執性および妄想性障害、運動障害、例えばパーキンソン病、神経弛緩薬誘導性パーキンソン症候群、うつ病、不安、薬物中毒（例えばコカイン中毒）の治療においてである。

上記の2つの受容体作用の特定の組合せは、Ｄ₃拮抗作用（例えば向知性薬作用、錐体外路運動症候群の抑制、薬物中毒の抑制作用）およびＤ₂拮抗作用（例えば抗精神病薬作用）の両方の有益な作用の同時発現を可能にする。さらに同一の組合せは意外にも、Ｄ₂拮抗作用の有害な特徴（錐体外路症候群、精神運動鎮静、認知障害）の相殺を生じる。

医療に用いるために、本発明の式（Ｉ）の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容可能な塩および／または水和物および／または溶媒和物は、通常は標準医薬組成物として投与される。したがって本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の新規の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容可能な塩および／または水和物および／または溶媒和物、ならびに生理学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。

本発明の式（Ｉ）の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容可能な塩および／または水和物および／または溶媒和物は、任意の便利な方法により、例えば経口的、非経口的、頬、舌下、鼻、直腸または経皮投与により投与され得るし、したがって医薬組成物が適合される。

経口投与された場合に活性である本発明の式（Ｉ）の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容可能な塩および／または水和物および／または溶媒和物は、液体または固体として、例えばシロップ、懸濁液または乳濁液、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方され得る。

本発明の式（Ｉ）の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容可能な塩および／または水和物および／または溶媒和物は一般に、適切な液体担体（単数または複数）、例えば水性溶媒、例えば水、エタノールまたはグリセリン、あるいは非水性溶媒、例えばポリエチレングリコールまたは油中の、式（Ｉ）の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または塩および／または水和物および／または溶媒和物の懸濁液または溶液から成る。処方物は、沈殿防止剤、防腐剤、風味剤または着色剤も含有し得る。

錠剤の固体形態での組成物は、固体処方物を調製するためにルーチンに用いられる任意の適切な薬学的担体（単数または複数）を用いて調製され得る。このような担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、スクロース、セルロース等が挙げられる。

カプセルの固体形態での組成物は、ルーチンのカプセル封入手法を用いて調製され得る。例えば有効成分を含有するペレットは、標準担体を用いて調製され、次に硬質ゼラチンカプセル中に充填される；あるいは任意の適切な薬学的担体（単数または複数）、例えば水性ゴム、セルロース、ケイ酸塩または油を用いて分散体または懸濁体が調製され、次に分散体または懸濁体は軟質ゼラチンカプセル中に充填される。

典型的非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口的に許容可能な油、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油中の本発明の式（Ｉ）の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容可能な塩および／または水和物および／または溶媒和物の溶液または懸濁液からなる。あるいは溶液は凍結乾燥され、次に投与前に適切な溶媒を用いて再構成され得る。

式（Ｉ）の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容可能な塩および／または水和物および／または溶媒和物を含有する鼻投与のための本発明の組成物は、エーロゾル、滴薬、ゲルおよび粉末として処方されるのが便利である。本発明のエーロゾル処方物は典型的には、生理学的に許容可能な水性または非水性溶媒中の式（Ｉ）の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容可能な塩および／または水和物および／または溶媒和物の溶液または微細懸濁液を含み、そして通常は、霧状化器具とともに用いるためのカートリッジまたは詰替え物の形態をとり得る密封容器中に滅菌形態で一回または多数回用量で存在する。あるいは密封容器は、一体成形分配装置、例えば一回用量鼻吸入器、あるいは一旦容器の内容物が使い果たされれば、処分を意図される計量弁を装備したエーロゾル・ディスペンサーであり得る。剤形がエーロゾル・ディスペンサーを含む場合、それは、圧縮ガス、例えば圧縮空気または有機噴射剤、例えばフルオロクロロ炭化水素であり得る噴射剤を含有する。エーロゾル剤形は、ポンプ・アトマイザーの形態もとり得る。頬または舌下投与に適した式（Ｉ）の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容可能な塩および／または水和物および／または溶媒和物を含有する本発明の組成物としては、錠剤、ロゼンジおよび香錠が挙げられるが、この場合、有効成分は、担体、例えば糖およびアラビアゴム、トラガカントまたはゼラチンおよびグリセリン等とともに処方される。

直腸投与のための式（Ｉ）の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容可能な塩および／または水和物および／または溶媒和物を含有する本発明の組成物は、慣用の座薬基剤、例えばココアバターを含有する座薬の形態であるのが便利である。

経皮投与のための式（Ｉ）の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容可能な塩および／または水和物および／または溶媒和物を含有する本発明の組成物としては、軟膏、ゲルおよびパッチが挙げられる。

式（Ｉ）の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容可能な塩および／または水和物および／または溶媒和物を含有する本発明の組成物は、好ましくは単位用量形態、例えば錠剤、カプセルまたはアンプルである。

経口投与のための本発明の各投与量単位は、好ましくは、遊離塩基として算定される1〜250 mgの式（Ｉ）の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容可能な塩および／または水和物および／または溶媒和物を含有する。

経口投与のための本発明の各投与量単位は、好ましくは、遊離塩基として算定される0.1〜2 mgの式（Ｉ）の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容可能な塩および／または水和物および／または溶媒和物を含有する。

本発明の生理学的に許容可能な式（Ｉ）の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容可能な塩および／または水和物および／または溶媒和物は、普通は遊離塩基として算定される例えば1 mg〜500 mg、好ましくは10 mg〜400 mg、例えば10 mg〜250 mgの式（Ｉ）の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容可能な塩および／または水和物および／または溶媒和物の経口用量、あるいは0.1 mg〜100 mg、好ましくは0.1 mg〜50 mg、例えば1〜25 mgの式（Ｉ）の化合物、および／またはその幾何異性体および／または立体異性体および／またはジアステレオマーおよび／または生理学的に許容可能な塩および／または水和物および／または溶媒和物の静脈内、皮下又は筋肉内用量の1日投与量レジメン（成人患者用）で投与され得る。本発明の化合物は、本発明の化合物は、1日1〜4回投与され得る。本発明の化合物は、連続療法の期間、例えば1週間またはそれ以上の間、適切に投与され得る。

生物学的試験方法
受容体結合検定
１．Ｄ ₃ 受容体結合
リガンドとしての［³Ｈ］−スピペロン（0.85 nM）および非特異的結合の確定のためのハロペリドール（10 μM）を用いて、供給元の使用説明書（Packard BioScience, BioSignal Packard Inc. Cat. No. 6110139, Technical Data Sheet）に従って、ラット組換えＤ₃受容体（Ｓｆ９細胞中で発現される）に関して結合検定を実行した。

２．Ｄ ₂ 受容体結合
リガンドとして［³Ｈ］−スピペロン（0.6 nM）を用いて、ラット脳線条体膜調製物に関して、Creese等（European Journal of Pharmacology 60: 55-66, 1979）により記載されたように、Ｄ受容体結合検定を実行した。1 μMの（＋）−ブタクラモールの存在下で、非特異的結合を確定した。

３．α−１受容体結合
リガンドとして［³Ｈ］−プラゾシン（0.5 nM）を用いて、ラット脳皮質膜調製物に関して、GreengrassとBremmer（European Journal of Pharmacology 55: 323-326, 1979）により記載された方法に従って、α−１受容体結合試験を実施した。10 μMのフェントールアミンの存在下で、非特異的結合を確定した。

本発明の選定化合物のＤ₃およびＤ₂およびα−１受容体結合データを、以下の表に列挙する。

第一世代抗精神病化合物（例えばクロルプロマジンおよびハロペリドール）のほとんどの顕著な副作用は、錐体外路症候群、例えば偽性パーキンソン症候群および遅発性ジスキネシアならびに起立性低血圧症である。前者2つは、脳底神経節におけるＤ₂受容体の大量遮断の結果であり、一方、後者はα−１受容体の拮抗作用の結果である。

上記の表中の化合物は、Ｄ₃受容体で高度または極高度強力リガンド（ＩＣ-50値はそれぞれ1 nM未満または1〜10 nMである）、ならびにドーパミンＤ₂受容体で中等度〜高度強力リガンドであり、Ｄ₂受容体の5〜200倍の選択度（選択度：Ｄ₂に関するＩＣ-50をＤ₃に関するＩＣ-50で割った値）を示す。しかしながらこの特定の割合での高度または極高度Ｄ₃親和性と中等度〜高度Ｄ₂親和性の結合は、Ｄアンタゴニストの有益な（例えば抗精神病性）作用を保存し、一方、同時に、（Ｄ₃拮抗作用により）錐体外路症候群または認知障害のような大量受容体遮断の不都合な結果の出現を妨げる。したがってＤ₂受容体に関連する副作用は本発明の化合物の治療的適用の経過中には全く生じないかまたは非常に減少される、と予測される。さらに化合物は、アドレナリン作動性α−１受容体に対する非常に低い親和性を有するかまたは実際的には全く有さず（各化合物に関して200 nMより高いＩＣ-50）、したがって非常に高いＤ₃／α−１選択度（数百倍〜数千倍）を有する。アドレナリン作動性α−１受容体に対する化合物の非常に低いまたは全く無い親和性から、心臓血管性副作用（例えば起立性低血圧症）の欠如が予測される。

以下の実施例により本発明をさらに説明するが、本発明はそれらに限定されない。
ＩＲ、ＮＭＲおよびＭＳ分光法により、全ての中間体および最終生成物の構造を解明した。

実施例１
１−（２，３−ジクロロフェニル）−［１，４］ジアゼピン（出発物質）
１−ブロモ−２，３−ジクロロ−ベンゼン2.25 g（10 mmol）を乾性トルエン（50 ml）中に溶解し、2.3 g（11 mmol）の［１，４］ジアゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、その後、0.2 gのＢＩＮＡＰ（２，２−ビス（ジフェニルホスフィノ））−１，１’−ビナフチル）、85 mgのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および1.2 g（12 mmol）のナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドを付加した。反応混合物を8時間還流し、濾過した。有機層を水で洗浄し、脱水し、真空蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーにより精製し、塩化水素ガスを飽和させた酢酸エチル20 mlを用いて10℃で脱保護化し、沈殿物を濾過して、表題化合物の塩酸塩2.1 g（収率：75％）を得た（融点182〜3℃）。

実施例２
トランス−Ｎ−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体）
塩酸１−（２，３−ジクロロフェニル）−［１，４］ジアゼピン0.7 g（2.5 mmol）およびトランス−２−｛１−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝−アセトアルデヒド0.6 g（2.5 mmol）をジクロロエタン（35 ml）中に溶解し、トリエチルアミン0.35 ml（2.5 mmol）を付加し、次にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム0.79 g（3.7 mmol）を一部ずつ付加して、反応混合物を周囲温度で20時間撹拌し、次に水（20 ml）中の20％炭酸カリウム溶液を付加した。有機層を分離し、脱水して、蒸発させて、真空乾燥した。沈殿物をアセトニトリルから再結晶化して、表題化合物1.0g （収率：85．8％）を得た（融点：95〜8℃）。

実施例３
トランス−４−［２−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシルアミン（中間体）
トランス−Ｎ−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル0.93 g（2.1 mmol）を、塩化水素ガスを飽和させた酢酸エチル15 mlを用いて10℃で脱保護化し、4時間後、沈殿物を濾過して、表題化合物の二塩酸塩0.91 g（収率：98％）を得た（融点260〜6℃）。

方法Ａ
トランス−１−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３−ジメチル−尿素（化合物１）
三塩酸トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル−アミン1.39 g（3 mmol）をジクロロメタン（100 ml）中に懸濁し、トリエチルアミン（2.1 ml, 15 mmol）を、その後、塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル0.3 ml（3.3 mmol）を付加した。反応混合物を室温で48時間撹拌し、濾過した。濾液を水（2×20 ml）で洗浄し、脱水して、真空蒸発させた。メタノールから再結晶化して、表題化合物（0.83 g, 65％）を得た（融点212〜4℃）。

方法Ｂ
トランス−１−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３−エチル−尿素（化合物２）
トランス−４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル−アミン0.56 g（1.2 mmol）をジクロロメタン（20 ml）中に溶解し、エチルイソシアネート（0.1 ml, 1.3 mmol）を付加し、反応混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒を真空除去した。残渣を水とともに撹拌し、沈殿物を濾過して、表題化合物（0.33 g, 65％）を得た（融点235〜8℃）。

方法Ｃ
トランス−１−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３−ジメチル−尿素（化合物１）
三塩酸トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル−アミン0.56 g（1.2 mmol）を乾性ジクロロメタン（50 ml）中に懸濁し、トリエチルアミン（0.77 ml, 6 mmol）を付加し、ジクロロメタン中に溶解させたトリホスゲン0.13 g（0.44 mmol）を滴下した。室温で1時間撹拌後、塩酸ジメチルアミン（0.49 g, 6 mmol）を、その後、トリエチルアミン（0.84 ml, 6 mmol）を付加し、撹拌を20時間継続した。混合物を濾過し、濾液を水で洗浄し、脱水して、真空蒸発させた。メタノールから生成物を再結晶化して、表題化合物（0.27 g, 52％）を得た（融点212〜4℃）。

上記の手法のうちの1つを適用して、以下の化合物を調製した：
トランス−１−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３−メチル−尿素（化合物３）、融点：210〜4℃；
トランス−１−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３−プロピル−尿素（化合物４）、融点：218〜20℃；
トランス−１−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３−イソプロピルピル−尿素（化合物５）、融点：227〜30℃；
トランス−１−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ヘキサヒドロ［１，４］ジアゼピン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３−エチル−尿素（化合物６）、融点：115〜8℃；

トランス−１−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ヘキサヒドロ［１，４］ジアゼピン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３−ジメチル−尿素（化合物７）、融点：168〜72℃；
トランス−Ｎ−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−ピロリジン−１−カルボキサミド（化合物８）、融点：201〜3℃；
トランス−Ｎ−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ヘキサヒドロ［１，４］ジアゼピン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−ピロリジン−１−カルボキサミド（化合物９）；

トランス−１−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３−ジエチル−尿素（化合物１０）、融点：171〜3℃；
トランス−１−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３−エチル−３−メチル−尿素（化合物１１）、融点：195〜8℃；
トランス−１−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３−メチル−３−プロピル−尿素（化合物１２）、融点：137〜9℃；
トランス−１−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−尿素（化合物１３）、融点：215〜7℃；
トランス−Ｎ−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−ピペラジン−１−カルボキサミド（化合物１４）、融点：293〜6℃；

トランス−Ｎ−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−４−メチル−ピペラジン−１−カルボキサミド（化合物１５）、融点：166〜8℃；
トランス−Ｎ−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−モルホリン−４−カルボキサミド（化合物１６）、融点：201〜3℃；
トランス−Ｎ−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−ピペリジン−１−カルボキサミド（化合物１７）、融点：188〜90℃；
トランス−Ｎ−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボキサミド（化合物１８）、融点：178〜80℃。

自動平行合成（一般手法）
0.1 mmolのトランス−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミンを1 mlのジクロロメタン中に溶解し、0.1 mmolの適切なイソシアネートまたはイソチオシアネート化合物を付加した。混合物を12時間激しく振盪した。溶媒を真空蒸発させた。1 mlのｎ−ヘキサンを残りの固体に付加し、混合物を20時間激しく振盪した。溶媒を固体残渣からデカントして、固体を真空乾燥した。

上記の手法を適用して、以下の化合物を調製した：

ChemStationソフトウエアにより制御されるＨＰ1100二元勾配系を用いて、ＬＣ／ＭＳ分析を実施した。ＨＰダイオードアレイ検出器を用いて、λ＝210 nmでＵＶスペクトルを得た。定性（純度、容量因子）に関して、0.8 ml／分の流量で、DiscoveryＣ₁₆−アミド、5 cm×4.6 mm×5 μmカラム上で、分析的クロマトグラフィー実験を実行した実験は全て、エレクトロスプレー・イオン化源を装備したＨＰ ＭＳＤ単一四重質量分光計を用いて実施して、分子量を確定した。
ｋ’＝ｔ_R−ｔ_O／ｔ_O
ｔ_R＝保持時間
ｔ_O＝溶離液保持時間
ｋ'＝容量因子

溶離液Ａは、0.1％ＴＦＡ（Sigma, Germany）を含有する水であり、溶離液Ｂは0.1％ＴＦＡおよび5％Ａ溶離液を含有する95％アセトニトリル（Merck, Germany）であった。勾配溶離液を用い、100％Ａ溶離液で出発して、15分間かけて100％Ｂ溶離液に処理した。
製剤処方物
ａ）静脈内注射
式（Ｉ）の化合物 1〜40 mg
緩衝剤 ｐＨを約7にする量
溶媒／錯化剤 全量を100 mlにする量

ｂ）ボーラス注射
式（Ｉ）の化合物 1〜40 mg
緩衝剤 ｐＨを約7にする量
補助溶媒 全量を5 mlにする量

緩衝剤：適切な緩衝剤としては、クエン酸塩、リン酸塩、水酸化ナトリウム／塩酸が挙げられる。
溶媒：典型的には水であるが、しかしシクロデキストリン（1〜100 mg）および補助溶媒、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびアルコールも含み得る。

ｃ)錠剤
式（Ｉ）の化合物 1〜40 mg
希釈剤／充填剤（シクロデキストリンも含み得る） 50〜250 mg
結合剤 5〜25 mg
崩壊剤（シクロデキストリンも含み得る） 5〜50 mg
滑剤 1〜5 mg
シクロデキストリン 1〜100 mg

希釈剤：例えば微晶質セルロース、ラクトースデンプン。
結合剤：例えばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース。
崩壊剤：例えばデンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン。
滑剤：例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム。

ｄ）経口懸濁液
式（Ｉ）の化合物 1〜40 mg
沈殿防止剤 0.1〜10 mg
希釈剤 20〜60 mg
防腐剤 0.01〜1.0 mg
緩衝剤 ｐＨを約5〜8にする量
補助溶媒 0〜40 mg
風味剤 0.01〜1.0 mg
着色剤 0.001〜0.1 mg

沈殿防止剤：例えばキサンタンゴム、微晶質セルロース。
希釈剤：例えばソルビトール溶液、典型的には水。
防腐剤：例えば安息香酸ナトリウム。
緩衝剤：例えばクエン酸塩。
補助溶媒：例えばアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、シクロデキストリン。

Claims (7)

1. 以下の式（Ｉ）：
   

   

   （式中、Ｒ₁とＲ₂は独立して、水素、直鎖又は分枝鎖のＣ₁−Ｃ₄アルキル、アリル、非置換又はメトキシ、ジメトキシ、トリメトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ及びメチルスルファニルから成る群から選ばれる置換基で置換されたフェニル、ビフェニル、ナフチル、シクロヘキシル、アダマンチル、ベンジル、又はベンゾイル基から選ばれる置換基を表し、又はＲ₁とＲ₂は、隣接窒素原子とともに、非置換又はメチル又はヒドロキシル基で置換されたピロリジン、ピペラジン、ピペリジン又はモルフォリン環を形成することができ；
   Ｘは酸素またはイオウ原子を表し；
   ｎは1〜2の整数である）で表される
   化合物、またはその幾何異性体または立体異性体またはジアステレオマーまたは塩または水和物または溶媒和物。
2. 以下の：
   トランス−１−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３−メチル−尿素；
   トランス−１−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３−プロピル−尿素；
   トランス−１−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３−イソプロピルピル−尿素；
   トランス−１−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ヘキサヒドロ［１，４］ジアゼピン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３−エチル−尿素；
   トランス−１−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ヘキサヒドロ［１，４］ジアゼピン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３−ジメチル−尿素；
   トランス−Ｎ−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−ピロリジン−１−カルボキサミド；
   トランス−Ｎ−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ヘキサヒドロ［１，４］ジアゼピン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−ピロリジン−１−カルボキサミド；
   トランス−１−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３−ジエチル−尿素；
   トランス−１−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３−エチル−３−メチル−尿素；
   トランス−１−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３−メチル−３−プロピル−尿素；
   トランス−１−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−尿素；
   トランス−Ｎ−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−ピペラジン−１−カルボキサミド；
   トランス−Ｎ−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−４−メチル−ピペラジン−１−カルボキサミド；
   トランス−Ｎ−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−モルホリン−４−カルボキサミド；
   トランス−Ｎ−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−ピペリジン−１−カルボキサミド；
   トランス−Ｎ−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボキサミド；
   トランス−１−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３−ジメチル−尿素；
   トランス−１−｛４−［２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３−エチル−尿素；
   トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（２−メトキシ−フェニル）−尿素；
   トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−尿素；
   トランス−１−アリル−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−尿素；
   トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−尿素；
   トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（２−エトキシ−フェニル）−尿素；
   トランス−１−ブチル−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−尿素；
   トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−尿素；
   トランス−１−アダマンタン−１−イル−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−尿素；
   トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（４−メチルスルファニル−フェニル）−尿素；
   トランス−１−ビフェニル−２−イル−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−尿素；
   トランス−２−［３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ウレイド］−３−メチル−酪酸メチルエステル；
   トランス−２−［３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ウレイド］−安息香酸メチルエステル；
   トランス−１−（３−シアノ−フェニル）−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−尿素；
   トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−尿素；
   トランス−１−シクロヘキシル−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−尿素；
   トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−プロピル−尿素；
   トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−フェニル−チオ尿素；
   トランス−１−アダマンタン−１−イル−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−チオ尿素；
   トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−エトキシカルボニル−チオ尿素；
   トランス−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−チオ尿素；
   トランス−１−ベンジル−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−チオ尿素；
   トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（２−メトキシ−フェニル）−チオ尿素；
   トランス−１−ブチル−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−チオ尿素；
   トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−プロピル−チオ尿素；
   トランス−１−ベンゾイル−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−チオ尿素；
   トランス−［３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−チオウレイド］−酢酸エチルエステル；
   トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−エチル−チオ尿素；
   トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−ナフタレン−１−イル−チオ尿素；
   トランス−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−尿素；
   トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−フェニル−尿素；
   トランス−１−ベンジル−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−尿素；
   トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−尿素；
   トランス−［３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ウレイド］−酢酸エチルエステル；
   トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（２−メトキシ−フェニル）−尿素；
   トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−尿素；
   トランス−１−アリル−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−尿素；
   トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−尿素；
   トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（２−エトキシ−フェニル）−尿素；
   トランス−１−ブチル−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−尿素；
   トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−尿素；
   トランス−１−アダマンタン−１−イル−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−尿素；
   トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（４−メチルチオ−フェニル）−尿素；
   トランス−１−ビフェニル−２−イル−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−尿素；
   トランス−２−［３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ウレイド］−３−メチル−酪酸メチルエステル；
   トランス−２−［３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ウレイド］−安息香酸メチルエステル；
   トランス−１−（３−シアノ−フェニル）−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−尿素；
   トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−尿素；
   トランス−１−シクロヘキシル−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−尿素；
   トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−フェニル−チオ尿素；
   トランス−１−アダマンタン−１−イル−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−チオ尿素；
   トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−エトキシカルボニル−チオ尿素；
   トランス−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−チオ尿素；
   トランス−１−ベンジル−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−チオ尿素；
   トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（２−メトキシ−フェニル）−チオ尿素；
   トランス−１−ブチル−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−チオ尿素；
   トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−プロピル−チオ尿素；
   トランス−１−ベンゾイル−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−チオ尿素；
   トランス−［３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−チオウレイド］−酢酸エチルエステル；
   トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−エチル−チオ尿素；
   トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−ナフタレン−１−イル−チオ尿素；
   トランス−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−尿素；
   トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−フェニル−尿素；
   トランス−１−ベンジル−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−尿素；
   トランス−１−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−尿素；
   トランス−［３−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ウレイド］−酢酸エチルエステル；
   から選択される化合物、またはその幾何異性体または立体異性体またはジアステレオマーまたは塩または水和物または溶媒和物。
3. 以下の式（Ｉ）：
   

   

   （式中、Ｒ₁とＲ₂は独立して、水素、直鎖又は分枝鎖のＣ₁−Ｃ₄アルキル、アリル、非置換又はメトキシ、ジメトキシ、トリメトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ及びメチルスルファニルから成る群から選ばれる置換基で置換されたフェニル、ビフェニル、ナフチル、シクロヘキシル、アダマンチル、ベンジル、又はベンゾイル基から選ばれる置換基を表し、又はＲ₁とＲ₂は、隣接窒素原子とともに、非置換又はメチル又はヒドロキシル基で置換されたピロリジン、ピペラジン、ピペリジン又はモルフォリン環を形成することができ；
   Ｘは酸素またはイオウ原子を表し；
   ｎは1〜2の整数である）で表される
   化合物、またはその幾何異性体または立体異性体またはジアステレオマーまたは塩または水和物または溶媒和物の製造方法であって、
   ａ）式（ＩＩ）：
   

   

   （式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＸは式（Ｉ）に関して上記されたのと同様である）
   の（チオ）カルバモイルクロリドと、式（ＩＩＩ）：
   

   

   （式中、ｎの意味は式（Ｉ）に関して記載されたのと同様である）
   のアミンとの間にアミド結合を形成すること、
   方法ａ）により得られる一化合物（Ｉ）（ここで、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｘおよびｎは式（Ｉ）に関して上記されたのと同様である）を式（Ｉ）（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｘおよびｎは化合物（Ｉ）に関して上記されたのと同様である）の異なる化合物に相互変換し；
   式（Ｉ）（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｘおよびｎは式（Ｉ）に関して上記されたのと同様である）の化合物のエナンチオマーまたはジアステレオマー、またはシス−またはトランス−異性体、またはそれへの中間体を分離し；
   そしてその後、塩または水和物または溶媒和物を生成する
   ことを含む前記方法。
4. 以下の式（Ｉ）：
   

   

   （式中、Ｒ₁とＲ₂は独立して、水素、直鎖又は分枝鎖のＣ₁−Ｃ₄アルキル、アリル、非置換又はメトキシ、ジメトキシ、トリメトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ及びメチルスルファニルから成る群から選ばれる置換基で置換されたフェニル、ビフェニル、ナフチル、シクロヘキシル、アダマンチル、ベンジル、又はベンゾイル基から選ばれる置換基を表し、又はＲ₁とＲ₂は、隣接窒素原子とともに、非置換又はメチル又はヒドロキシル基で置換されたピロリジン、ピペラジン、ピペリジン又はモルフォリン環を形成することができ；
   Ｘは酸素またはイオウ原子を表し；
   ｎは1〜2の整数である）で表される
   化合物、またはその幾何異性体または立体異性体またはジアステレオマーまたは塩または水和物または溶媒和物の製造方法であって、
   ｂ）式（ＩＶ）：
   

   

   （式中、Ｒ₁およびＸの意味は、式（Ｉ）に関して上記されたものと同様である）
   のイソ（チオ）シアネートと、式（ＩＩＩ）：
   

   

   （式中、ｎの意味は式（Ｉ）に関して記載されたのと同様である）
   のアミンとの間にアミド結合を形成すること、
   方法ｂ）により得られる一化合物（Ｉ）（ここで、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｘおよびｎは式（Ｉ）に関して上記されたのと同様である）を式（Ｉ）（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｘおよびｎは化合物（Ｉ）に関して上記されたのと同様である）の異なる化合物に相互変換し；
   式（Ｉ）（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｘおよびｎは式（Ｉ）に関して上記されたのと同様である）の化合物のエナンチオマーまたはジアステレオマー、またはシス−またはトランス−異性体、またはそれへの中間体を分離し；
   そしてその後、塩または水和物または溶媒和物を生成する
   ことを含む前記方法。
5. 以下の式（Ｉ）：
   

   

   （式中、Ｒ₁とＲ₂は独立して、水素、直鎖又は分枝鎖のＣ₁−Ｃ₄アルキル、アリル、非置換又はメトキシ、ジメトキシ、トリメトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ及びメチルスルファニルから成る群から選ばれる置換基で置換されたフェニル、ビフェニル、ナフチル、シクロヘキシル、アダマンチル、ベンジル、又はベンゾイル基から選ばれる置換基を表し、又はＲ₁とＲ₂は、隣接窒素原子とともに、非置換又はメチル又はヒドロキシル基で置換されたピロリジン、ピペラジン、ピペリジン又はモルフォリン環を形成することができ；
   Ｘは酸素またはイオウ原子を表し；
   ｎは1〜2の整数である）
   の化合物、またはその幾何異性体または立体異性体またはジアステレオマーまたは塩または水和物または溶媒和物の製造方法であって、
   ｃ）式（ＩＩＩ）のアミンをイソ（チオ）シアネートにin situで変換し、後者を式（Ｖ）：
   

   

   （式中、Ｒ₁およびＲ₂は式（Ｉ）に関して上記されたのと同様である）
   のアミンと反応させ、そして
   方法ｃ）により得られる一化合物（Ｉ）（ここで、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｘおよびｎは式（Ｉ）に関して上記されたのと同様である）を式（Ｉ）（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｘおよびｎは化合物（Ｉ）に関して上記されたのと同様である）の異なる化合物に相互変換し；
   式（Ｉ）（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｘおよびｎは式（Ｉ）に関して上記されたのと同様である）の化合物のエナンチオマーまたはジアステレオマー、またはシス−またはトランス−異性体、またはそれへの中間体を分離し；
   そしてその後、塩または水和物または溶媒和物を生成する
   ことを含む前記方法。
6. 以下の式（ＩＩＩ）：
   

   

   （式中、ｎは2である）
   のアミン、またはその幾何異性体または立体異性体またはジアステレオマーまたは塩または水和物または溶媒和物。
7. 以下の式（Ｉ）：
   

   

   （式中、Ｒ₁とＲ₂は独立して、水素、直鎖又は分枝鎖のＣ₁−Ｃ₄アルキル、アリル、非置換又はメトキシ、ジメトキシ、トリメトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ及びメチルスルファニルから成る群から選ばれる置換基で置換されたフェニル、ビフェニル、ナフチル、シクロヘキシル、アダマンチル、ベンジル、又はベンゾイル基から選ばれる置換基を表し、又はＲ₁とＲ₂は、隣接窒素原子とともに、ピロリジン、又はモルフォリン環を形成することができ；
   Ｘは酸素またはイオウ原子を表し；
   ｎは1〜2の整数である）で表される
   化合物、またはその幾何異性体または立体異性体またはジアステレオマーまたは生理学的に許容可能な塩または水和物または溶媒和物、ならびにそのための生理学的に許容可能な担体（単数または複数）を含む医薬組成物。