JP3962438B2 - Method for producing 3-isochromanone - Google Patents

Description

【０００３】
従来は、(1) ｏ−ブロモメチルベンジルアルコールをパラジウム触媒で一酸化炭素と反応させる方法（J. Amer. Chem. Soc., 1980, 4193)、(2) ２−インダノンを溶媒中で、メタクロロ過安息香酸などの過酸化物を用いてバイヤー−ビリガー反応により酸化する方法（Synthesis, 1981, 818) 、(3) 式−１に示すように、α−メトキシ−α' −シアノオルトキシレンを硫酸を使用して加水分解し環化させる方法（J . Chem. Soc., 1954, 2819) 、(4) 式−２に示すように、ｏ−エトキシカルボニルフェニル酢酸エチルをジイソブチルアルミニウムヒドリドを使用して環化し、更に酸化する方法（Tetrahedron Letters, 1973, 2359)、(5) 式−３に示すように ｏ−メチルベンジルアルコールをブチルリチウムおよび二酸化炭素により環化させる方法（Tetrahedron Letters, 1983, 1233)等を使用して３−イソクロマノン(II)が製造されている。
【化４】

【化５】

【化６】

【０００４】
しかしいずれの方法も、純粋に得ることが困難な出発物質自体の精製から合成工程を開始する必要があり、工程数が多くなりコスト的にも収率的にも不利になり、いずれの方法も有用な合成反応とは成りえていない。
また、(6) 置換フェニル酢酸のクロロメチル化による方法（J. Chem. Soc. 192 7, 178）も知られているが、この方法は収率が低く、工業的製法としては必ずしも有利な方法とは言えない。
【０００５】
【発明の目的】
本発明者らは、比較的高純度で工業的に容易に入手可能な出発物質を使用して、農薬や医薬等の中間体として有用な３−イソクロマノン(II)を製造できる方法を検討し、本発明に到達したものである。
【０００６】
【問題点を解決するための手段】
本発明は、α, α' −ジハロゲノオルトキシレンを、ハロゲン化水素捕捉剤および触媒の存在下、有機溶媒中で一酸化炭素および水と反応させることを特徴とする３−イソクロマノンの製造方法である。
【０００７】
本発明では出発物質として製造または入手の容易な一般式(I) に示したα, α' −ジハロゲノオルトキシレンを使用する。このα, α' −ジハロゲノオルトキシレン(I) は安価な有機化合物であるオルトキシレンの光ハロゲン化反応により得られ、蒸留精製により安価に工業的に高純度で大量に入手し得る。一般式(I) 中のＸは塩素、臭素およびヨウ素から選択されるハロゲンであり、２個のハロゲン原子は異なっていても良いが、製造の容易さを考慮すると同一原子とすることが望ましい。
【化７】

【０００８】
本発明者らはこのα, α' −ジハロゲノオルトキシレン(I) を出発物質として３−イソクロマノン(II)への合成経路を各種検討した。
【０００９】
上述した従来の合成反応を考慮すると、側鎖の一方のメチル基にカルボキシル基を導入しかつ他方のメチル基にヒドロキシ基を導入して式(III) に示すｏ−ヒドロキシメチルフェニル酢酸を合成し、この化合物のカルボキシ基とヒドロキシ基間の脱水反応により目的とする３−イソクロマノン(II)が合成できるものと推測した。
【化８】

【００１０】
まずｏ−ヒドロキシメチルフェニル酢酸(III) を合成するための経路を検討した。ハロゲン化アルキル基へのカルボキシ基の導入用の反応としては二酸化炭素およびマグネシウムを使用するグリニャール反応があり、またハロゲン化アルキル基へのヒドロキシ基の導入用の反応としては加水分解反応がある。従って本発明者らは、α, α' −ジハロゲノオルトキシレンを二酸化炭素、マグネシウムおよび水と反応させてｏ−ヒドロキシメチルフェニル酢酸(III) を合成する工程を各種触媒を使用して検討したが、目的物質は合成できなかった。
【００１１】
本発明者らは、前述の従来の合成反応を考慮して、二酸化炭素を一酸化炭素に代えて、α, α' −ジハロゲノオルトキシレン(I) を一酸化炭素および水と反応させる工程を各種触媒を使用して検討した。その結果意図するｏ−ヒドロキシメチルフェニル酢酸(III) は得られなかったが、最終的な目的化合物である３−イソクロマノン(II)が得られた。これは生成したｏ−ヒドロキシメチルフェニル酢酸(III) がその反応条件下で環化したものであると推測できる。
【００１２】
換言すると、出発物質であるα, α' −ジハロゲノオルトキシレン(I) から一段階で目的とする３−イソクロマノン(II)が得られたことになり、前述した従来の製造方法と比較して、出発物質の入手しやすさとともに、反応が進行しやすいという利点も有していることが判る。
【００１３】
本発明の製造方法において、使用する触媒としてはパラジウム触媒、コバルト触媒および鉄触媒があり、これらを併用しても良い。パラジウム触媒としては、塩化パラジウム、臭化パラジウム、ヨウ化パラジウム、パラジウムシアニド、酢酸パラジウム、硝酸パラジウム、ジクロロビス（トリメチルホスフィン）パラジウム、ジブロモビス（トリメチルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム、ジブロモビス（トリエチルホスフィン）パラジウム、ジヨードビス（トリエチルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリプロピルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリイソプロピルホスフィン）パラジウム、ジブロモビス（トリイソプロピルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリブチルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジブロモビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジアセタトビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリ−o −トリルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリ−o −メトキシフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（ジメチルフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（ジエチルフェニルホスフィン）パラジウム、ジブロモビス（ジエチルフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（ジブチルフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス｛トリス（ジメチルアミノ）ホスフィン｝パラジウム、ジクロロビス（亜リン酸トリメチル）パラジウム、ジクロロ｛１, ２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン｝パラジウム、ジヒドロテトラクロロパラジウム、ナトリウムテトラクロロパラデート、カリウムテトラクロロパラデート、カリウムテトラブロモパラデート、ビス［｛３−（ナトリウムスルホナト）フェニル｝ジフェニルホスフィン］ジクロロパラジウム、アンモニウムテトラクロロパラデート、アンモニウムヘキサクロロパラデート、ジクロロジアンミンパラジウム、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム、ジブロモビス（ベンゾニトリル）パラジウム、ジヨードビス（ベンゾニトリル）パラジウム、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム、トリフルオロ酢酸パラジウム、ジ酢酸ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロ（シクロオクタ−１,５−ジエン）パラジウム、ジカルボニルジクロロパラジウム、ビス（アセチルアセトナト）パラジウム、ビス（t −ブチルイソシアニド）ジクロロパラジウム、ジ−μ−クロロ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）ジパラジウム、ジ−μ−クロロ−ジクロロビス（メチルイソシアニド）ジパラジウム等のパラジウム(II)錯体、あるいはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（ジブチルフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリブチルホスフィン）パラジウム、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム、テトラキス（亜リン酸トリフェニル）パラジウム、テトラキス（亜リン酸トリエチル）パラジウム、カルボニルトリス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス｛１, ２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン｝パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、（η² −エチレン）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（シクロオクタ−１, ５−ジエン）パラジウム等のパラジウム(0) 錯体を例示することができる。
【００１４】
コバルト触媒としては、塩化コバルト、ジコバルトオクタカルボニル、ヒドリドコバルトテトラカルボニル、ナトリウムコバルトテトラカルボニレート、カリウムコバルトテトラカルボニレート、ビス（トリフェニルホスフィン）コバルトヘキサカルボニル等を例示することができる。
【００１５】
さらに鉄触媒としては、塩化鉄、酢酸鉄、ビス（シクロペンタジエニル）鉄、鉄ペンタカルボニル、鉄ノナカルボニル、鉄ドデカカルボニル、ナトリウムテトラカルボニルフェレート等を例示することができる。
【００１６】
触媒は、原料基質であるα, α' −ジハロゲノオルトキシレン(I) に対して０. ０１〜１０モル％、好ましくは０. ０３〜３モル％用いることにより収率よく目的物を得ることができる。
【００１７】
ホスフィン等の支持配位子は、あらかじめ金属化合物に配位あるいは酸化的付加させて触媒として用いてもよいが、例えば塩化パラジウムに必要量の配位子を加えて反応系中で触媒系を発現させても構わない。また、支持配位子が配位した金属錯体にさらに支持配位子を加えて触媒として用いることもできる。
【００１８】
支持配位子としては、トリフェニルホスフィン、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリプロピルホスフィン、トリイソプロピルホスフィン、トリブチルホスフィン、ジメチルフェニルホスフィン、ジエチルフェニルホスフィン、ジブチルフェニルホスフィン、トリ−o −トリルホスフィン、トリ−o −メトキシフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、１, ２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１, ３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１, ４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、トリス（ジメチルアミノ）ホスフィン等のホスフィン配位子、亜リン酸トリメチル、亜リン酸トリフェニル、亜リン酸トリエチル等の亜リン酸配位子、シクロオクタ−１, ５−ジエン、ノルボルナジエン、ノルボルネン、エチレン、ジベンジリデンアセトン、無水マレイン酸等のオレフィン類、アセトタート基、トリフルオロアセタート基、アセチルアセトナト基等の配位子、ｔ−ブチルイソシアニド、シクロヘキシルイソシアニド、メチルイソシアニド等のイソシアニド類、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基等を例示することができる。支持配位子の使用量はパラジウム金属に対して１０当量以下用い、好ましくは０. ５〜５当量用いることにより、収率よく目的物を得ることができる。
【００１９】
本発明の製造方法では、生成するハロゲン化水素の捕捉剤として機能する塩基性物質であるアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩または水酸化物あるいは第三級アミンを使用する。具体的には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化ストロンチウム、及びピリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリｎ−ブチルアミン等の第三級アミン等を例示することができるが、目的物の収率がよい点で水酸化カルシウムを用いることが好ましい。塩基性物質は通常α, α' −ジハロゲノオルトキシレンに対して１〜１０当量用いる。
【００２０】
更に使用する水の存在により本反応の反応系は場合によっては有機相と水相の二相に分離されることがある。従って、本発明では両相間での反応を促進するため、相間移動触媒を使用することにより、さらに反応を円滑に進行させることもできる。
【００２１】
相間移動触媒としては、アルキルスルホン酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキルナフタレンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、アルキルリン酸塩、アルキルエーテルリン酸塩などの陰イオン界面活性剤、あるいは脂肪族４級アンモニウム塩、芳香族４級アンモニウム塩、複素環４級アンモニウム塩等の陽イオン界面活性剤、さらには両性界面活性剤や非イオン性界面活性剤を用いることができる。中でも汎用されているアルキルスルホン酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、４級アンモニウム塩が入手が容易である点で好ましい。
【００２２】
上記アルキルスルホン酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩やアルキル硫酸塩としては、１−ブタンスルホン酸ナトリウム、１−ペンタンスルホン酸ナトリウム、１−ヘキサンスルホン酸ナトリウム、１−ヘプタンスルホン酸ナトリウム、１−オクタンスルホン酸ナトリウム、１−ノナンスルホン酸ナトリウム、１−デカンスルホン酸ナトリウム、１−ウンデカンスルホン酸ナトリウム、１−ドデカンスルホン酸ナトリウム、１−トリデカンスルホン酸ナトリウム、４−オクチルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、１−ナフタレンスルホン酸ナトリウム、２−ナフタレンスルホン酸ナトリウム、１, ５−ジイソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム、１, ５−ジ（sec −ブチル）ナフタレンスルホン酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、トリデシル硫酸ナトリウム、７−エチル−２−メチルウンデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン（ノニルフェニル）エーテル硫酸ナトリウム、さらにはこれらのカリウム塩等を例示することができる。
【００２３】
また、４級アンモニウム塩としては、塩化テトラメチルアンモニウム、臭化テトラメチルアンモニウム、ヨウ化テトラメチルアンモニウム、ホウフッ化テトラメチルアンモニウム、過塩素酸テトラメチルアンモニウム、ホウフッ化テトラメチルアンモニウム、ｐ−トルエンスルホン酸テトラメチルアンモニウム、塩化テトラエチルアンモニウム、臭化テトラエチルアンモニウム、ヨウ化テトラエチルアンモニウム、ホウフッ化テトラエチルアンモニウム、過塩素酸テトラエチルアンモニウム、ホウフッ化テトラエチルアンモニウム、ｐ−トルエンスルホン酸テトラエチルアンモニウム、トリフルオロメタンスルホン酸テトラエチルアンモニウム、塩化テトラプロピルアンモニウム、臭化テトラプロピルアンモニウム、ヨウ化テトラプロピルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、ホウフッ化テトラブチルアンモニウム、過塩素酸テトラブチルアンモニウム、硫酸テトラブチルアンモニウム、パラトルエンスルホン酸テトラブチルアンモニウム、塩化テトラペンチルアンモニウム、臭化テトラペンチルアンモニウム、ヨウ化テトラペンチルアンモニウム、塩化テトラヘキシルアンモニウム、臭化テトラヘキシルアンモニウム、ヨウ化テトラヘキシルアンモニウム、塩化テトラヘプチルアンモニウム、臭化テトラヘプチルアンモニウム、ヨウ化テトラヘプチルアンモニウム、臭化テトラオクチルアンモニウム、ヨウ化テトラオクチルアンモニウム、塩化テトラフェニルアンモニウム、臭化テトラフェニルアンモニウム、ヨウ化テトラフェニルアンモニウム、塩化メチルトリオクチルアンモニウム、塩化ドデシルトリメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、臭化ベンジルトリエチルアンモニウム、ヨウ化エチルトリプロピルアンモニウム、塩化フェニルトリメチルアンモニウム、臭化フェニルトリメチルアンモニウム、塩化フェニルトリエチルアンモニウム、臭化ドデシルベンジルジメチルアンモニウム、臭化セチルトリエチルアンモニウム、臭化ヘキサデカピリジニウム、水酸化テトラブチルアンモニウム、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム等を例示することができる。
【００２４】
相間移動触媒の使用量は特に制限はないが、出発物質に対して０. １〜３重量％用いることにより、収率よく３−イソクロマノン(II)を製造することができる。
【００２５】
使用する有機溶媒は特に限定されず、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔ−ブタノール、２−メチル−２−ブタノール、３−メチル−２−ブタノール、２, ３−ジメチル−２−ブタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、２−メチル−２−ペンタノール、４−メチル−２−ペンタノール、２−ヘキサノール、３−ヘキサノール、２−メチル−２−ヘキサノール、３−メチル−３−ヘキサノール、３−ヘプタノール、２−オクタノール、３−オクタノール、４−オクタノール、１−メチル−１−オクタノール、２−デカノール、シクロペンタノール、シクロヘキシルアルコール、１−メチル−１−シクロヘキシルアルコール、１−エチル−１−シクロヘキシルアルコール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒等を用いることができるが、その他反応に害を与えることのない溶媒であれば使用することができる。
【００２６】
本発明の製造方法は、室温〜１２０℃の範囲の温度で行なうことができ、反応を円滑に進行させるためには、４０〜１００℃に加熱することが望ましい。
以下に本発明による３−イソクロマノンの製造方法の実施例を記載するが、該実施例は本発明を限定するものではない。
【実施例】
【００２７】
実施例−１
攪拌器、温度計および一酸化炭素導入管を備えた100mL のフラスコに、α, α' −ジクロロオルトキシレン(8.75g, 0.05mol)、溶媒であるブタノール(20g) 、水酸化ナトリウム(6.3g, 0.16mol) 、水(25.2g) 、触媒であるテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0.58g) 、相間移動触媒である１−ヘプタンスルホン酸ナトリウム(0.04g) を導入した。次いで一酸化炭素雰囲気下でフラスコ内を７０℃に維持しながら激しく攪拌した。３時間後にフラスコ内の反応混合物を有機層と水層に分液し、水層を塩酸で酸性にし、更にエーテル抽出した。なお３時間経過時の一酸化炭素吸収量は約700mL であった。得られたエーテル抽出物を減圧下でエーテルを留去すると４. １ｇ( 約55％) の結晶が得られた。この結晶をガスクロマトグラフィーで分析したところ、得られた結晶は３−イソクロマノンで、ＮＭＲおよびＩＲで構造確認し、その純度は９６. ２％であることが判った。
【００２８】
実施例−２
α, α' −ジクロロオルトキシレン(8.75g, 0.05mol)、溶媒であるｔ−ブタノール(100g)、水酸化カルシウム(12.1g) 、水(2.8g)、触媒であるジクロロビス（トリメチルホスフィン）パラジウム(0.35g) およびトリフェニルホスフィン(0.29g) 、相間移動触媒であるベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(0.13g) を導入した。フラスコ内を一酸化炭素で置換した後、７０℃で一酸化炭素雰囲気下に激しく攪拌した。１７時間反応させて不溶性の固形物を濾別後、実施例−１と同様に処理して３−イソクロマノンが４. ７ｇ( 収率63.5％) 得られ、ガスクロマトグラフィーによる純度は９９. ０％であった。不溶性の固形物に希塩酸を加えてエーテルで抽出し、エーテル抽出物を減圧下で濃縮すると更に０. ８ｇ( 純度97％) の３−イソクロマノンが得られ、収率の合計は７４. ３％となった。
【００２９】
実施例−３
α, α' −ジクロロオルトキシレンの代わりに、α, α' −ジブロモオルトキシレン(13.2g, 0.05mol)を、ブタノールの代わりにｔ−ブタノール(20g) を使用したこと以外は実施例−１と同じ条件で操作を行なった結果、３−イソクロマノンが２. ９ｇ( 収率39.2％) 得られた。ガスクロマトグラフィー分析によると、その純度は９５. １％であった。
【００３０】
実施例−４
ブタノールの代わりに２−メチル−２−ブタノール(20g) を使用したこと以外は実施例−１と同じ条件で操作を行なった結果、３−イソクロマノンが３. ０ｇ（収率40.2％) 得られた。
【００３１】
実施例−５
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの代わりにペンタカルボニルビス（トリフェニルホスフィン）コバルトを使用し、１−ヘプタンスルホン酸ナトリウムの代わりにベンジルトリメチルアンモニウムクロリドを使用したこと以外は実施例−１と同じ条件で操作を行なった結果、３−イソクロマノンが０. ５ｇ( 収率6.7 ％) 得られた。
【００３２】
実施例−６
丸底フラスコ(300cc) に、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(350mg, 0.500mmol)、トリフェニルホスフィン(290mg, 1.11mmol) 、水酸化カルシウム(7.80g, 105mmol)、およびｔ−ブタノール(100g)を加え、一酸化炭素で系内を３回置換した後、混合物を常圧の一酸化炭素雰囲気下で７０℃で１時間撹拌した。次いでα, α' −オルトキシレンジクロリド(8.75g, 50.0mmol) と水(3.0mL) を加え、常圧の一酸化炭素雰囲気下で７０℃で２１時間激しく撹拌した。反応後混合物を室温まで冷却し、水(100mL) を加え、不溶性固体を濾過により濾別した。アルカリ性濾液をエーテル(25mLx2)で洗浄し、濃塩酸(30mL)を加え酸性にした後、新たにエーテル(100mLx2) で抽出した。一方、濾別した不溶性固体に３Ｎ塩酸を加え、不溶性のパラジウム触媒を濾別した後、濾液をエーテル(50mLx2)で抽出した。エーテル抽出液を全て合わせ、減圧下に濃縮することにより、３−イソクロマノン(4.02g, 収率54.6％) を得た。また、アルカリ性濾液のエーテル洗浄液から減圧下に溶媒等を除去することにより、α, α' −オルトキシレンジクロリド(2.11g) を回収した。
【００３３】
実施例−７
丸底フラスコ(300cc) に、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(350mg, 0.500mmol)、トリフェニルホスフィン(290mg, 1.11mmol) 、水酸化カルシウム(7.80g, 105mmol)、および２−メチル−２−プロパノール(100g)を加え、一酸化炭素で系内を３回置換した後、混合物を常圧の一酸化炭素雰囲気下で７０℃で１時間撹拌した。次いでα, α' −オルトキシレンジクロリド(8.75g, 50.0mmol) と水(8.0mL) を加え、常圧の一酸化炭素雰囲気下で７０℃で１１時間激しく撹拌した。反応後混合物を室温まで冷却し、水(100mL) を加え、不溶性固体を濾過により濾別した。アルカリ性濾液をエーテル(25mLx2)で洗浄し、濃塩酸(30mL)を加え酸性にした後、新たにエーテル(100mLx2) で抽出した。一方、濾別した不溶性固体に３Ｎ塩酸を加え、不溶性のパラジウム触媒を濾別した後、濾液をエーテル(50mLx2)で抽出した。エーテル抽出液を全て合わせ、減圧下に濃縮することにより、３−イソクロマノン(3.80g, 収率51.3％) を得た。また、アルカリ性濾液のエーテル洗浄液から減圧下に溶媒等を除去することにより、α, α' −オルトキシレンジクロリド(2.53g) を回収した。
【００３４】
実施例−８
丸底フラスコ(300cc) に、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(350mg, 0.500mmol)、トリフェニルホスフィン(290mg, 1.11mmol) 、水酸化カルシウム(7.80g, 105mmol)、および２−メチル−２−プロパノール(100g)を加え、一酸化炭素で系内を３回置換した後、混合物を常圧の一酸化炭素雰囲気下で７０℃で１時間撹拌した。次いでα, α' −オルトキシレンジクロリド(8.75g, 50.0mmol) と水(20mL)を加え、常圧の一酸化炭素雰囲気下で７０℃で１１時間激しく撹拌した。反応後混合物を室温まで冷却し、水(100mL) を加え、不溶性固体を濾過により濾別した。アルカリ性濾液をエーテル(25mLx2)で洗浄し、濃塩酸(30mL)を加え酸性にした後、新たにエーテル(100mLx2) で抽出した。一方、濾別した不溶性固体に３Ｎ塩酸を加え、不溶性のパラジウム触媒を濾別した後、濾液をエーテル(50mLx2)で抽出した。エーテル抽出液を全て合わせ、減圧下に濃縮することにより、３−イソクロマノン(4.26g, 収率57.6％) を得た。また、アルカリ性濾液のエーテル洗浄液から減圧下に溶媒等を除去することにより、α, α' −オルトキシレンジクロリド(2.94g) を回収した。
【００３５】
【発明の効果】
本発明は、α, α' −ジハロゲノオルトキシレンを、ハロゲン化水素捕捉剤および触媒の存在下、有機溶媒中で一酸化炭素および水と反応させて３−イソクロマノンに変換することを特徴とする３−イソクロマノンの製造方法である。
本発明方法によると、α, α' −ジハロゲノオルトキシレンのカルボキシル化および水酸化により生成すると期待されるｏ−ヒドロキシメチルフェニル酢酸は単離されず、最終的な目的生成物である３−イソクロマノンが得られる。
【００３６】
従って出発物質であるα, α' −ジハロゲノオルトキシレンのカルボキシル化および水酸化によるｏ−ヒドロキシメチルフェニル酢酸の生成という第１段階と該ｏ−ヒドロキシメチルフェニル酢酸の環化という第２段階の２工程を経る必要がなく、一段階で最終目的物である３−イソクロマノンが得られるため、工程数が減り、収率的にもコスト的にも有利になる。
【００３７】
しかも出発物質として入手が容易なα, α' −ジハロゲノオルトキシレンを使用するため反応の利用価値が高く、従来法と比較して反応の進行しやすさだけでなく、出発物質の入手しやすさの点からも有利である。
本発明方法を進行させるための触媒としてはパラジウム錯体、コバルト触媒あるい鉄触媒等を使用することが望ましい。
さらに、本発明の反応において、反応系が有機相と水相の二相に分離されることがある場合には、両相間での反応を促進するため、相関移動触媒の存在下に反応を行うことにより、さらに反応を円滑に進行させることもできる。[0001]
[Field of the Invention]
The present invention relates to a process for producing 3-isochromanone (II) useful as an intermediate for agricultural chemicals, medicines, etc. from α, α′-dihalogenoorthoxylene (I), and in particular, the α, α′-dihalogenoorthoxylene. The present invention relates to a method capable of converting (I) into the desired 3-isochromanone (II) in one step.
[0002]
[Prior art and its problems]
3-Isochromanone (II) is widely used as an intermediate for various compounds including agricultural chemicals and pharmaceuticals.
[Chemical 3]

[0003]
Conventionally, (1) a method of reacting o-bromomethylbenzyl alcohol with carbon monoxide with a palladium catalyst (J. Amer. Chem. Soc., 1980, 4193), (2) 2-indanone in a solvent, metachloro A method in which a peroxide such as perbenzoic acid is used to oxidize by a buyer-billiger reaction (Synthesis, 1981, 818), (3) As shown in formula 1, α-methoxy-α′-cyanoorthoxylene is converted to sulfuric acid. (J. Chem. Soc., 1954, 2819), (4) As shown in Formula-2, ethyl o-ethoxycarbonylphenylacetate was converted to dicyclobutylaluminum hydride using Method of cyclization and further oxidation (Tetrahedron Letters, 1973, 2359), (5) Method of cyclizing o-methylbenzyl alcohol with butyllithium and carbon dioxide as shown in formula-3 (Tetrahedron Letters, 1983, 1233) Etc. using 3- Chromanone (II) is produced.
[Formula 4]

[Chemical formula 5]

[Chemical 6]

[0004]
However, in either method, it is necessary to start the synthesis process from the purification of the starting material itself, which is difficult to obtain purely, which increases the number of steps and is disadvantageous in terms of cost and yield. It is not a useful synthesis reaction.
In addition, (6) a method by chloromethylation of substituted phenylacetic acid (J. Chem. Soc. 192 7, 178) is also known, but this method has a low yield and is not always advantageous as an industrial production method. It can not be said.
[0005]
OBJECT OF THE INVENTION
The present inventors examined a method that can produce 3-isochromanone (II) useful as an intermediate for agricultural chemicals, medicines, etc., using a starting material that is relatively highly pure and easily available industrially, The present invention has been achieved.
[0006]
[Means for solving problems]
Present invention, alpha, alpha '- dihalogeno ortho-xylene, in the presence of a hydrogen halide capturing agent and a catalyst, 3-isochromanone method for producing characterized in that to reaction with carbon monoxide and water in an organic solvent It is.
[0007]
In the present invention, α, α′-dihalogenoorthoxylene represented by the general formula (I) which can be easily produced or obtained is used as a starting material. This α, α′-dihalogeno orthoxylene (I) is obtained by a photohalogenation reaction of orthoxylene, which is an inexpensive organic compound, and can be obtained industrially in high purity and in large quantities at low cost by distillation purification. X in the general formula (I) is a halogen selected from chlorine, bromine and iodine, and the two halogen atoms may be different, but are preferably the same atom in view of ease of production.
[Chemical 7]

[0008]
The present inventors have studied various synthetic routes to 3-isochromanone (II) using this α, α′-dihalogeno orthoxylene (I) as a starting material.
[0009]
Considering the conventional synthesis reaction described above, a carboxyl group is introduced into one methyl group of the side chain and a hydroxy group is introduced into the other methyl group to synthesize o-hydroxymethylphenylacetic acid represented by the formula (III). It was speculated that the desired 3-isochromanone (II) could be synthesized by a dehydration reaction between the carboxy group and the hydroxy group of this compound.
[Chemical 8]

[0010]
First, a route for synthesizing o-hydroxymethylphenylacetic acid (III) was examined. As a reaction for introducing a carboxy group into a halogenated alkyl group, there is a Grignard reaction using carbon dioxide and magnesium, and as a reaction for introducing a hydroxy group into a halogenated alkyl group, there is a hydrolysis reaction. Therefore, the present inventors have studied the process of synthesizing o-hydroxymethylphenylacetic acid (III) by reacting α, α′-dihalogenoorthoxylene with carbon dioxide, magnesium and water using various catalysts. The target substance could not be synthesized.
[0011]
In consideration of the above-mentioned conventional synthesis reaction, the present inventors have replaced the carbon dioxide with carbon monoxide, and the step of reacting α, α′-dihalogenoorthoxylene (I) with carbon monoxide and water. Various catalysts were used for examination. As a result, the intended o-hydroxymethylphenylacetic acid (III) was not obtained, but the final target compound 3-isochromanone (II) was obtained. It can be presumed that the produced o-hydroxymethylphenylacetic acid (III) is cyclized under the reaction conditions.
[0012]
In other words, the desired 3-isochromanone (II) was obtained from the starting material α, α′-dihalogenoorthoxylene (I) in one step, compared with the conventional production method described above. It can be seen that the starting material is easily available and has the advantage that the reaction proceeds easily.
[0013]
In the production method of the present invention, the catalyst used includes a palladium catalyst, a cobalt catalyst, and an iron catalyst, and these may be used in combination. Palladium catalysts include palladium chloride, palladium bromide, palladium iodide, palladium cyanide, palladium acetate, palladium nitrate, dichlorobis (trimethylphosphine) palladium, dibromobis (trimethylphosphine) palladium, dichlorobis (triethylphosphine) palladium, dibromobis (triethyl). Phosphine) palladium, diiodobis (triethylphosphine) palladium, dichlorobis (tripropylphosphine) palladium, dichlorobis (triisopropylphosphine) palladium, dibromobis (triisopropylphosphine) palladium, dichlorobis (tributylphosphine) palladium, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, Dibromobis (triphenylphosphine) paradi Diacetatobis (triphenylphosphine) palladium, dichlorobis (tri-o-tolylphosphine) palladium, dichlorobis (tri-o-methoxyphenylphosphine) palladium, dichlorobis (dimethylphenylphosphine) palladium, dichlorobis (diethylphenylphosphine) palladium, dibromobis (Diethylphenylphosphine) palladium, dichlorobis (dibutylphenylphosphine) palladium, dichlorobis {tris (dimethylamino) phosphine} palladium, dichlorobis (trimethylphosphite) palladium, dichloro {1,2-bis (diphenylphosphino) ethane} palladium , Dihydrotetrachloropalladium, sodium tetrachloroparadate, potassium tetrachloroparadate, potassium Mutetrabromoparadate, bis [{3- (sodiumsulfonato) phenyl} diphenylphosphine] dichloropalladium, ammonium tetrachloroparadate, ammonium hexachloroparadate, dichlorodiammine palladium, dichlorobis (benzonitrile) palladium, dibromobis (benzonitrile) ) Palladium, diiodobis (benzonitrile) palladium, dichlorobis (acetonitrile) palladium, palladium trifluoroacetate, bis (triphenylphosphine) palladium acetate, dichloro (cycloocta-1,5-diene) palladium, dicarbonyldichloropalladium, bis ( acetylacetonato) palladium, bis (t - butyl isocyanide) AXIS Lolo palladium, di -μ- chloro - dichlorobis (triflate Nylphosphine) dipalladium, di-μ-chloro-dichlorobis (methylisocyanide) dipalladium and other palladium (II) complexes, or tetrakis (triphenylphosphine) palladium, bis (dibutylphenylphosphine) palladium, bis (tributylphosphine) palladium Bis (tricyclohexylphosphine) palladium, tetrakis (triphenylphosphite) palladium, tetrakis (triethylphosphite) palladium, carbonyltris (triphenylphosphine) palladium, bis {1,2-bis (diphenylphosphino) ethane } palladium, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, (eta ² - ethylene) bis (triphenylphosphine) palladium, bis (cycloocta-1, 5-diene), such as palladium Radium (0) can be exemplified complexes.
[0014]
Examples of the cobalt catalyst include cobalt chloride, dicobalt octacarbonyl, hydridocobalt tetracarbonyl, sodium cobalt tetracarbonylate, potassium cobalt tetracarbonylate, bis (triphenylphosphine) cobalt hexacarbonyl, and the like.
[0015]
Furthermore, examples of the iron catalyst include iron chloride, iron acetate, bis (cyclopentadienyl) iron, iron pentacarbonyl, iron nonacarbonyl, iron dodecacarbonyl, sodium tetracarbonylferrate and the like.
[0016]
The catalyst is a raw material substrate α, α '- 0. 01~10 mol% relative dihalogeno ortho xylene (I), preferably obtain good yield purpose objects by using 0.03 to 3 mol% be able to.
[0017]
Supporting ligands such as phosphine may be used as a catalyst by coordinating or oxidatively adding to a metal compound in advance. For example, a necessary amount of ligand is added to palladium chloride to develop a catalyst system in the reaction system. It does n’t matter. Further, a support ligand can be further added to the metal complex coordinated with the support ligand to be used as a catalyst.
[0018]
The support ligand, triphenylphosphine, trimethylphosphine, triethylphosphine, Application Benefits propyl phosphine, triisopropyl phosphine, tributyl phosphine, dimethyl phenyl phosphine, diethyl phenyl phosphine, dibutyl phenyl phosphine, tri -o - tolylphosphine, tri - o-Methoxyphenylphosphine, tricyclohexylphosphine, 1,2-bis (diphenylphosphino) ethane, 1,3-bis (diphenylphosphino) propane, 1,4-bis (diphenylphosphino) butane, tris (dimethylamino) ) Phosphine ligands such as phosphines, phosphite ligands such as trimethyl phosphite, triphenyl phosphite, triethyl phosphite, cycloocta-1,5-diene, norbornadiene, norbornene Olefins such as ethylene, dibenzylideneacetone and maleic anhydride, ligands such as acetoate group, trifluoroacetate group and acetylacetonate group, isocyanides such as t-butylisocyanide, cyclohexylisocyanide and methylisocyanide, chlorine An atom, a bromine atom, an iodine atom, a cyano group, etc. can be illustrated. The use amount of the supporting ligand is 10 equivalents or less with respect to the palladium metal, and preferably 0.5 to 5 equivalents can be used to obtain the target product with good yield.
[0019]
In the production method of the present invention, an alkali metal or alkaline earth metal carbonate, bicarbonate or hydroxide, or tertiary amine , which is a basic substance that functions as a scavenger for the generated hydrogen halide, is used. Specifically, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, magnesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, strontium hydroxide, pyridine, triethylamine In addition, tertiary amines such as trimethylamine and tri-n-butylamine can be exemplified, but calcium hydroxide is preferably used from the viewpoint of good yield of the target product. The basic substance is usually used in an amount of 1 to 10 equivalents with respect to α, α'-dihalogenoorthoxylene.
[0020]
Furthermore, the reaction system of this reaction may be separated into two phases of an organic phase and an aqueous phase depending on the presence of water used. Therefore, in the present invention, in order to promote the reaction between both phases, the reaction can be further smoothly advanced by using a phase transfer catalyst.
[0021]
Phase transfer catalysts include alkyl sulfonates, alkyl benzene sulfonates, alkyl naphthalene sulfonates, alkyl sulfates, alkyl phosphates, alkyl ether phosphates and the like, or aliphatic quaternary ammoniums. Cationic surfactants such as salts, aromatic quaternary ammonium salts, and heterocyclic quaternary ammonium salts, and amphoteric surfactants and nonionic surfactants can be used. Of these, widely used alkyl sulfonates, alkyl benzene sulfonates, alkyl sulfates, and quaternary ammonium salts are preferred because they are easily available.
[0022]
Examples of the alkyl sulfonate, alkyl benzene sulfonate, and alkyl sulfate include sodium 1-butanesulfonate, sodium 1-pentanesulfonate, sodium 1-hexanesulfonate, sodium 1-heptanesulfonate, and 1-octanesulfonic acid. Sodium, sodium 1-nonanesulfonate, sodium 1-decanesulfonate, sodium 1-undecanesulfonate, sodium 1-dodecanesulfonate, sodium 1-tridecanesulfonate, sodium 4-octylbenzenesulfonate, dodecylbenzenesulfonic acid Sodium, sodium 1-naphthalenesulfonate, sodium 2-naphthalenesulfonate, sodium 1,5-diisopropylnaphthalenesulfonate, 1,5-di (sec-butyl) naphthalenesulfone Sodium, sodium dodecyl sulfate, sodium tridecyl sulfate, 7-ethyl-2-methyl undecyl sodium sulfate, polyoxyethylene (nonylphenyl) ether sulfate, more can be exemplified as the potassium salt.
[0023]
Further, as quaternary ammonium salts, tetramethylammonium chloride, tetramethylammonium bromide, tetramethylammonium iodide, tetramethylammonium borofluoride, tetramethylammonium perchlorate, tetramethylammonium borofluoride, p-toluenesulfonic acid Tetramethylammonium chloride, tetraethylammonium chloride, tetraethylammonium bromide, tetraethylammonium iodide, tetraethylammonium borofluoride, tetraethylammonium perchlorate, tetraethylammonium borofluoride, tetraethylammonium p-toluenesulfonate, tetraethylammonium trifluoromethanesulfonate, chloride Tetrapropylammonium, tetrapropylammonium bromide, tetrapropylammonium iodide Monium, tetrabutylammonium chloride, tetrabutylammonium bromide, tetrabutylammonium iodide, tetrabutylammonium fluoride, tetrabutylammonium borofluoride, tetrabutylammonium perchlorate, tetrabutylammonium sulfate, tetrabutylammonium paratoluenesulfonate , Tetrapentyl ammonium chloride, tetrapentyl ammonium bromide, tetrapentyl ammonium iodide, tetrahexyl ammonium chloride, tetrahexyl ammonium bromide, tetrahexyl ammonium iodide, tetraheptyl ammonium chloride, tetraheptyl ammonium bromide, tetraheptyl iodide Ammonium, tetraoctylammonium bromide, tetraoctylammonium iodide, tetraphenylan chloride Ni, tetraphenylammonium bromide, tetraphenylammonium iodide, methyltrioctylammonium chloride, dodecyltrimethylammonium chloride, benzyltributylammonium chloride, benzyltriethylammonium chloride, benzyltriethylammonium bromide, ethyltripropylammonium iodide, phenyl chloride Examples include trimethylammonium bromide, phenyltrimethylammonium bromide, phenyltriethylammonium chloride, dodecylbenzyldimethylammonium bromide, cetyltriethylammonium bromide, hexadecapyridinium bromide, tetrabutylammonium hydroxide, and benzyltrimethylammonium hydroxide. it can.
[0024]
The amount of the phase transfer catalyst used is not particularly limited, but 3-isochromanone (II) can be produced with good yield by using 0.1 to 3% by weight based on the starting material.
[0025]
The organic solvent to be used is not particularly limited, and methanol, ethanol, isopropyl alcohol, butanol, sec-butanol, t-butanol, 2-methyl-2-butanol, 3-methyl-2-butanol, 2,3-dimethyl-2 -Butanol, 2-pentanol, 3-pentanol, 2-methyl-2-pentanol, 4-methyl-2-pentanol, 2-hexanol, 3-hexanol, 2-methyl-2-hexanol, 3-methyl -3-hexanol, 3-heptanol, 2-octanol, 3-octanol, 4-octanol, 1-methyl-1-octanol, 2-decanol, cyclopentanol, cyclohexyl alcohol, 1-methyl-1-cyclohexyl alcohol, 1 -Al, such as ethyl-1-cyclohexyl alcohol Aromatic solvents such as benzene, toluene, xylene, chlorobenzene and dichlorobenzene, and ketone solvents such as acetone and methyl ethyl ketone, but other solvents that do not harm the reaction. Can be used.
[0026]
The production method of the present invention can be carried out at a temperature in the range of room temperature to 120 ° C, and it is desirable to heat to 40 to 100 ° C in order to allow the reaction to proceed smoothly.
Examples of the method for producing 3-isochromanone according to the present invention will be described below, but the examples do not limit the present invention.
【Example】
[0027]
Example-1
Stirrer, a 100mL flask equipped with a thermometer and a carbon monoxide inlet tube, alpha, alpha '- dichloro o-xylene (8.75 g, 0.05 mol), the solvent is a butanol (20 g), sodium hydroxide of (6.3 g , 0.16 mol), water (25.2 g), a catalytic tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.58 g), was introduced is phase transfer catalyst 1 Heputansuru acid sodium (0.04 g). Subsequently, it stirred vigorously, maintaining the inside of a flask at 70 degreeC under carbon monoxide atmosphere. After 3 hours, the reaction mixture in the flask was separated into an organic layer and an aqueous layer, the aqueous layer was acidified with hydrochloric acid, and further extracted with ether. The amount of carbon monoxide absorbed after 3 hours was about 700 mL. When ether was distilled off from the obtained ether extract under reduced pressure , 4.1 g (about 55%) of crystals were obtained. When this crystal was analyzed by gas chromatography, the obtained crystal was 3-isochromanone, the structure of which was confirmed by NMR and IR, and the purity was found to be 96.2%.
[0028]
Example-2
α, α'-dichloroorthoxylene (8.75 g, 0.05 mol), solvent t-butanol (100 g), calcium hydroxide (12.1 g), water (2.8 g), catalyst dichlorobis (trimethylphosphine) palladium ( 0.35 g) and triphenylphosphine (0.29 g), and phase transfer catalyst benzyltriethylammonium chloride (0.13 g) were introduced. After replacing the inside of the flask with carbon monoxide, the mixture was vigorously stirred at 70 ° C. in a carbon monoxide atmosphere . The mixture was allowed to react for 17 hours, and the insoluble solid was separated by filtration and treated in the same manner as in Example 1 to obtain 4.7 g (yield 63.5%) of 3-isochromanone. The purity by gas chromatography was 99.0%. Met. Diluted hydrochloric acid was added to the insoluble solid and the mixture was extracted with ether. The ether extract was further concentrated under reduced pressure to obtain 0.8 g (purity 97%) of 3-isochromanone. The total yield was 74.3%. became.
[0029]
Example-3
alpha, alpha '- instead of dichloro o-xylene, alpha, alpha' - diblock Moo Rutokishiren (13.2 g, 0.05 mol), and except for using t- butanol (20 g) in place of butanol as in Example 1 As a result of the operation under the same conditions, 2.9 g (yield 39.2%) of 3-isochromanone was obtained. According to gas chromatography analysis, the purity was 95.1%.
[0030]
Example-4
As a result of operating under the same conditions as in Example 1 except that 2-methyl-2-butanol (20 g) was used instead of butanol, 3.0 g (yield: 40.2%) of 3-isochromanone was obtained. .
[0031]
Example-5
Under the same conditions as in Example 1, except that pentacarbonylbis (triphenylphosphine) cobalt was used instead of tetrakis (triphenylphosphine) palladium and benzyltrimethylammonium chloride was used instead of sodium 1-heptanesulfonate. As a result of the operation, 0.5 g (yield: 6.7%) of 3-isochromanone was obtained.
[0032]
Example-6
To a round bottom flask (300 cc), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (350 mg, 0.500 mmol), triphenylphosphine (290 mg, 1.11 mmol), calcium hydroxide (7.80 g, 105 mmol), and t-butanol (100 g). In addition, after the inside of the system was replaced with carbon monoxide three times, the mixture was stirred at 70 ° C. for 1 hour under an atmospheric pressure carbon monoxide atmosphere. Subsequently, α, α′-orthoxylene dichloride (8.75 g, 50.0 mmol) and water (3.0 mL) were added, and the mixture was vigorously stirred at 70 ° C. for 21 hours under an atmospheric pressure carbon monoxide atmosphere. After the reaction, the mixture was cooled to room temperature, water (100 mL) was added, and the insoluble solid was filtered off by filtration. The alkaline filtrate was washed with ether (25 mL × 2), acidified with concentrated hydrochloric acid (30 mL), and then extracted with ether (100 mL × 2). On the other hand, 3N hydrochloric acid was added to the insoluble solid separated by filtration to separate the insoluble palladium catalyst, and the filtrate was extracted with ether (50 mL × 2). All the ether extracts were combined and concentrated under reduced pressure to obtain 3-isochromanone (4.02 g, yield 54.6%). Further, α, α'-orthoxylene dichloride (2.11 g) was recovered by removing the solvent and the like from the ethereal washing solution of the alkaline filtrate under reduced pressure.
[0033]
Example-7
To a round bottom flask (300 cc), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (350 mg, 0.500 mmol), triphenylphosphine (290 mg, 1.11 mmol), calcium hydroxide (7.80 g, 105 mmol), and 2-methyl-2-propanol (100 g) was added, and the inside of the system was substituted with carbon monoxide three times, and then the mixture was stirred at 70 ° C. for 1 hour under an atmospheric pressure carbon monoxide atmosphere. Subsequently, α, α′-orthoxylene dichloride (8.75 g, 50.0 mmol) and water (8.0 mL) were added, and the mixture was vigorously stirred at 70 ° C. for 11 hours under an atmospheric pressure carbon monoxide atmosphere. After the reaction, the mixture was cooled to room temperature, water (100 mL) was added, and the insoluble solid was filtered off by filtration. The alkaline filtrate was washed with ether (25 mL × 2), acidified with concentrated hydrochloric acid (30 mL), and then extracted with ether (100 mL × 2). On the other hand, 3N hydrochloric acid was added to the insoluble solid separated by filtration to separate the insoluble palladium catalyst, and the filtrate was extracted with ether (50 mL × 2). All the ether extracts were combined and concentrated under reduced pressure to give 3-isochromanone (3.80 g, 51.3% yield). Further, α, α'-orthoxylene dichloride (2.53 g) was recovered by removing the solvent and the like from the ethereal washing solution of the alkaline filtrate under reduced pressure.
[0034]
Example-8
In a round bottom flask (300 cc), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (350 mg, 0.500 mmol), triphenylphosphine (290 mg, 1.11 mmol), calcium hydroxide (7.80 g, 105 mmol), and 2-methyl-2-propanol (100 g) was added, and the inside of the system was substituted with carbon monoxide three times, and then the mixture was stirred at 70 ° C. for 1 hour under an atmospheric pressure carbon monoxide atmosphere. Subsequently, α, α′-orthoxylene dichloride (8.75 g, 50.0 mmol) and water (20 mL) were added, and the mixture was vigorously stirred at 70 ° C. for 11 hours under an atmospheric pressure carbon monoxide atmosphere. After the reaction, the mixture was cooled to room temperature, water (100 mL) was added, and the insoluble solid was filtered off by filtration. The alkaline filtrate was washed with ether (25 mL × 2), acidified with concentrated hydrochloric acid (30 mL), and then extracted with ether (100 mL × 2). On the other hand, 3N hydrochloric acid was added to the insoluble solid separated by filtration to separate the insoluble palladium catalyst, and the filtrate was extracted with ether (50 mL × 2). All the ether extracts were combined and concentrated under reduced pressure to obtain 3-isochromanone (4.26 g, yield 57.6%). Further, α, α'-orthoxylene dichloride (2.94 g) was recovered by removing the solvent and the like from the ether wash of the alkaline filtrate under reduced pressure.
[0035]
【The invention's effect】
The present invention, alpha, alpha '- a dihalogeno ortho-xylene, and wherein the conversion of hydrogen halide scavengers and the presence of a catalyst, the 3-isochromanone by reaction with carbon monoxide and water in an organic solvent The method for producing 3-isochromanone.
According to the method of the present invention, o-hydroxymethylphenylacetic acid expected to be produced by carboxylation and hydroxylation of α, α′-dihalogenoorthoxylene is not isolated, and the final target product 3-isochromanone is not isolated. can get.
[0036]
Therefore, the first stage of carboxylation of the starting material α, α′-dihalogenoorthoxylene and the formation of o-hydroxymethylphenylacetic acid by hydroxylation and the second stage of cyclization of the o-hydroxymethylphenylacetic acid Since there is no need to go through a process and 3-isochromanone, which is the final target product, can be obtained in one stage, the number of processes is reduced, which is advantageous in terms of yield and cost.
[0037]
Moreover, since α, α'-dihalogenoorthoxylene, which is easily available as a starting material, is used, the value of the reaction is high, and not only the reaction proceeds more easily than the conventional method but also the starting material is easily available. This is also advantageous.
As a catalyst for proceeding the method of the present invention, it is desirable to use a palladium complex, a cobalt catalyst, an iron catalyst, or the like.
Furthermore, in the reaction of the present invention, when the reaction system is sometimes separated into two phases of an organic phase and an aqueous phase, the reaction is performed in the presence of a phase transfer catalyst in order to promote the reaction between the two phases. As a result, the reaction can further proceed smoothly.

Claims (4)

Formula (I)

(Wherein, X represents a halogen atom.) Alpha represented by, alpha '- a dihalogeno orthoxylene, the presence of a hydrogen halide capturing agent and a catalyst, to reaction with carbon monoxide and water in an organic solvent Formula (II), characterized in that

The manufacturing method of 3-isochromanone shown by these. The production method according to claim 1, wherein the catalyst is selected from a palladium catalyst, a cobalt catalyst, and an iron catalyst. 3. The production method according to claim 1, wherein the hydrogen halide scavenger is an alkali metal and / or alkaline earth metal hydroxide, an alkali metal and / or alkaline earth metal carbonate, or a tertiary amine. . The production method according to claim 1, wherein the reaction is performed in the presence of a phase transfer catalyst.