JP3923079B2 - ホスホリパーゼａ２阻害活性を有するピロリジン誘導体 - Google Patents

Description

技術分野
本発明は細胞内ホスホリパーゼＡ₂阻害活性を有する新規なピロリジン誘導体及びそれを有効成分として含有する細胞内ホスホリパーゼＡ₂阻害剤に関する。
背景技術
ホスホリパーゼＡ₂（ＰＬＡ₂）はリン脂質の２−アシルエステル結合を特異的に加水分解するタンパク質であるが、これには明確に区別できる細胞内ＰＬＡ₂（ｃＰＬＡ₂）と分泌型ＰＬＡ₂（ｓＰＬＡ₂）とがある。
ｃＰＬＡ₂は、２位がエステル化されているアラキドン酸を含有するリン脂質を選択的に加水分解することが知られている。従って、ｃＰＬＡ₂の作用を阻害すれば、リン脂質からのアラキドン酸の遊離を抑制することができる。このアラキドン酸は炎症の発現に関与する生体内物質であるプロスタグランジン及びロイコトリエンの前駆物質であり、これらの炎症誘発物質は、アラキドン酸カスケードと呼ばれる一連の過程において産生される。従って、アラキドン酸の遊離を阻害すれば、これら炎症に関与する物質の作用を抑制することができ、ひいては炎症性疾患の予防又は治療が可能であると考えられる。そのような疾患の例として、関節リューマチ、喘息、炎症性大腸炎、虚血再灌流における傷害、アレルギー性鼻炎、乾癬を挙げることができる。
しかしながら、特異性の高い、臨床上有用なｃＰＬＡ₂阻害活性を有する物質は未だ開発されていない。従来、チアゾリジオン環とピロリジン環との間にｐ−フェノキシ基を有し、ピロリジン環のＮがベンゾオキサゾール等で置換されている化合物が、インシュリン非依存性糖尿病疾患等に有効な化合物として、開示されている（特開平５−２１３９１３（優先日：１９９１年８月２０日、優先権主張番号９１１０４３０、主張国、ＦＲ））。しかし、該文献には、ホスホリパーゼ活性を有する化合物に関する記載はない。
発明の開示
本発明者らは、特異的なｃＰＬＡ₂阻害剤を開発することを目的として鋭意研究を重ねた結果、ある種の新規なピロリジン誘導体、特にチアゾリジンジオン及びオキサゾリジンジオン部分構造を有する化合物が強いｃＰＬＡ₂阻害作用を示すことを見出した。即ち、本発明は、
式Ｉ：

［式中、Ａ及びＢは、それぞれ独立して、Ｏ又はＳ；ＥはＯ又はＳ；Ｘ₁は−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ₂ＮＨＳＯ₂−、−ＣＨ₂ＮＨＣＯ−、−ＣＨ₂ＮＨＣＳ−、−ＣＨ₂Ｏ−、−ＯＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＯＣＨ₂−、アルキレン、アルケニレン又は単結合；Ｘ₂は置換されていてもよいアリーレン、置換されていてもよいインドールジイル又は単結合；Ｄは水素又はヒドロキシアルキル；Ｙ₁は−（ＣＨ₂）_mＣＯ−、−（ＣＨ₂）_nＮＨＣＯ−、−（ＣＨ₂）_nＮＨＳＯ₂−、−（ＣＨ₂）_mＣＯＮＨ−、−（ＣＨ₂）_mＣＳＮＨ−、、−（ＣＨ₂）_mＳＯ₂−、−（ＣＨ₂）_mＣＯＯ−、又は単結合；ｍおよびｎは０〜３の整数；Ｙ₂は水素、アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロ環又は置換されていてもよいアミノ；Ｚは−Ｓ−、−ＳＯ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＨＣＨ₂−又は単結合；Ｒ¹は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいアラルキルを表す。ただし、Ｘ₁が−ＣＨ₂Ｏ−の時、Ｙ₁は単結合でない。Ｙ₁はピロリジン環の１位か２位に結合し、Ｘ₁はＹ₁が結合している以外の位置に結合し（ただし、Ｙ₁が２位に結合する場合はＸ₁は１位に結合する。）、ＺはＸ₁、Ｙ₁が結合している以外のピロリジン環の任意の炭素原子に結合する。Ｙ₁がピロリジン環のＮに結合する場合はｎ≠０。Ｙ₁が−（ＣＨ₂）_mＣＯＯ−であり、ｍ＝０の時はＹ₂≠Ｈ。Ｘ₁が−ＯＣＨ₂−の時は、ピロリジン環のＮに結合しない。］
で示される化合物もしくは製薬的に許容されるその塩又はそれらの水和物を提供するものである。
本発明の目的には、上記定義に含まれる全化合物が適するが、好ましい態様として、式Ｉａ：

［式中、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｄ、Ｙ₁、Ｙ₂、Ｚ及びＲ¹は前記と同意義である。ただしＸ₁が−ＣＨ₂Ｏ−の時、Ｙ₁は単結合でない。Ｙ₁はピロリジン環の１位か２位に結合し、Ｙ₁が１位に結合する場合は、Ｘ₁は２位に結合し、Ｙ₁が２位に結合する場合はＸ₁は１位に結合し、ＺはＸ₁、Ｙ₁が結合している以外のピロリジン環の任意の炭素原子に結合する。Ｙ₁がピロリジン環のＮに結合する場合はｎ≠０。Ｙ₁が−（ＣＨ₂）_mＣＯＯ−であり、ｍ＝０の時はＹ₂≠Ｈ。Ｘ₁が−ＯＣＨ₂−の時は、ピロリジン環のＮに結合しない。］
で示される化合物もしくは製薬的に許容されるその塩又はそれらの水和物が挙げられる。具体的には、式Ｉｂ：

［式中、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｄ、Ｙ₁、Ｙ₂、Ｚ及びＲ¹は前記と同意義である。ただしＸ₁が−ＣＨ₂Ｏ−の時、Ｙ₁は単結合でない。ｎ≠０。Ｙ₁が−（ＣＨ₂）_mＣＯＯ−であり、ｍ＝０の時はＹ₂≠Ｈ。］
で示される化合物もしくは製薬的に許容されるその塩又はそれらの水和物が挙げられる。
同様に、式Ｉｃ：

［式中、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｄ、Ｙ₁、Ｙ₂、Ｚ及びＲ¹は前記と同意義である。ただしＸ₁が−ＣＨ₂Ｏ−の時、Ｙ₁は単結合でない。Ｘ₁が−ＯＣＨ₂−の時は、ピロリジン環のＮに結合しない。］
で示される化合物もしくは製薬的に許容されるその塩又はそれらの水和物が挙げられる。
同様に、式Ｉｄ：

［式中、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｄ、Ｙ₁、Ｙ₂、Ｚ及びＲ¹は前記と同意義である。ただしＸ₁が−ＣＨ₂Ｏ−の時、Ｙ₁は単結合でない。ｎ≠０。Ｙ₁が−（ＣＨ₂）_mＣＯＯ−であり、ｍ＝０の時はＹ₂≠Ｈ。］
で示される化合物もしくは製薬的に許容されるその塩又はそれらの水和物が挙げられる。さらに好ましい態様として、以下の化合物が挙げられる。
１）ＥがＳであり、Ａ及びＢがＯである化合物もしくは製薬的に許容されるその塩又はそれらの水和物。
２）Ｘ₁が−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ₂ＮＨＳＯ₂−又は−ＣＨ₂ＮＨＣＯ−である化合物もしくは製薬的に許容されるその塩又はそれらの水和物。
３）Ｘ₂が置換されていてもよいフェニレンである化合物もしくは製薬的に許容されるその塩又はそれらの水和物。
４）Ｙ₁が−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−又は−ＳＯ₂−である化合物もしくは製薬的に許容されるその塩又はそれらの水和物。
５）Ｙ₂が置換されていてもよいシクロアルケニルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル又は置換されていてもよいヘテロ環である化合物もしくは製薬的に許容されるその塩又はそれらの水和物。
６）Ｚが−Ｓ−又は−Ｏ−である化合物もしくは製薬的に許容されるその塩又はそれらの水和物。
７）Ｒ¹が置換されていてもよいアルキル又は置換されていてもよいアラルキルである化合物もしくは製薬的に許容されるその塩又はそれらの水和物。
本明細書中、「アルキル」とは直鎖状又は分岐状のＣ₁−Ｃ₁₅アルキルを意味し、メチル、エチル、プロピル、n-ブチル、i-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、i-ヘキシル、n-ヘプチル、t-ヘプチル、i-ヘプチル、n-オクチル、i-オクチル、3,7-ジメチルオクチル、n-ノニル、n-デシル、n-ウンデシル、n-ドデシルなどが挙げられ、該アルキルは、ハロゲン、アルコキシ、オキソ、フェニル（４−ニトロフェニル、４−メトキシフェニル）およびフェニルスルホニルから選択される置換基を１以上有することができる。
「アルケニル」とは、直鎖状又は分岐状のＣ₂−Ｃ₁₀アルケニルを意味し、ビニル、アリル、プロペニルなどが挙げられる。該アルケニルは、ハロゲン、アルコキシ及びフェニルから選択される置換基を１以上有することができる。前記フェニルはさらに置換基を有していてもよく、その置換基としては、ハロゲン、アルコキシ、アルキレンジオキシなどが挙げられる。
「ヒドロキシアルキル」としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル等が挙げられ、ヒドロキシメチルが好ましい。
「シクロアルキル」とは、Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルキルを意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。
「シクロアルキルアルキル」とは、アルキル基に、Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル基が置換したものであり、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルエチル等が挙げられる。
「シクロアルケニル」とは、Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルケニルを意味し、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル（例えば、1,3-シクロペンタジエン-1-イル）、シクロヘキサジエニル（例えば、1,4-シクロヘキサジエン-1-イル）等が挙げられる。
「シクロアルケニルアルキル」とは、アルキル基にＣ₃−Ｃ₁₂シクロアルケニル基が置換したものであり、シクロプロペニルメチル、シクロブテニルエチル、シクロペンタニルメチル、シクロペンタジエニルメチル、シクロヘキサジエニルヘキシル（例えば、1,4-シクロヘキサジエニルヘキシル）、ジヒドロナフチルヘキシル（例えば、1,4-ジヒドロナフチルヘキシル）等が挙げられる。
前記「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「シクロアルキルアルキル」、「シクロアルケニルアルキル」における置換基は、アルキルにおける置換基と同様である。
「置換されていても良いアミノ」は、モノ−もしくはジ−置換アミノまたは環状アミノを意味し、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ等が挙げられる。
「アルキレン」とは、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルから導かれる基であって、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンが例示される。
「アルケニレン」とはＣ₂〜Ｃ₄アルケニルから導かれる基であって、ビニレン、プロペニレン、ブテニレンが例示される。
「アリール」とは、フェニル、ナフチルなどが例示され、好ましくはフェニルである。該アリールは、フェニル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、アルキレンジオキシ、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ヒドロキシメチル、アミノ、ニトリルおよびベンズヒドリル、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ）、シアノアルコキシ（例えば、3-シアノプロポキシ）、フェニルアゾ、アリールスルホニル（例えば、フェニルスルホニル）、ニトロ、アラルキル（例えば、ベンジル）、3-オキソイソチアゾリン-2-イル、2-オキソピロリジン-1-イル、シアノチオカルボニルアミノ、1,1,3-トリオキソ-1,2-ベンズイソチアゾール-2-イルメトキシ、t-ブチルジメチルシリル、ヒドロキシ、アシルオキシ（例えば、アセチルオキシ）、オキソ、2-オキソイソチアゾリン-2-イルメチル、アルコキシカルボニルアミノ（例えば、t-ブチルオキシカルボニルアミノ）、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル）、アルコキシカルボニルアルキル（例えば、メトキシカルボニルエチル）、ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシプロピル）から選択される置換基を１以上有することができる。好ましい置換基は、カルボキシ、カルバモイル、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル等である。従って、該アリールとしては、例えば２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、４−ブロモフェニル、２，４−ジブロモフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４-t-ブチルフェニル、３，５−ジ−t−ブチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、２−アセチルフェニル、３−アセチルフェニル、４−アセチルフェニル、４−アセチルアミノフェニル、４−アセチルアミノ−３，５−ジクロロフェニル、２−カルボキシフェニル、３−カルボキシフェニル、４−カルボキシフェニル、２−メトキシカルボニルフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、２−エトキシカルボニルフェニル、３−エトキシカルボニルフェニル、４−エトキシカルボニルフェニル、２−カルバモイルフェニル、３−カルバモイルフェニル、４−カルバモイルフェニル、４−ベンズヒドリルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、４−フェニルアゾフェニル、４−ベンジルフェニル、５−ジメチルアミノ−１−ナフチル、１，４−ジヒドロ−２−ナフチルなどが挙げられる。
なお、アリール基の定義には、単一の基のみならず２個以上が連続して存在する場合をも含む。そのような基の例として、ジフェニルが挙げられる。
「アリーレン」とはフェニレン、ナフタレンなどが例示される。例えば、１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、１，４−フェニレン等が挙げられる。
「アリーレン」または「インドールジイル」のアリール上の置換基は、「アリール」における置換基と同様である。
「アラルキル（アリールアルキル）」とは前記アルキル基に前記アリール基が置換したものであり、ベンジル、フェネチルなどが例示される。該アリールアルキルにおけるアリールは上記した置換基を有することができる。従って、該アラルキルとしては、例えば、ベンジル、1-ナフチルメチル、2-ナフチルメチル、4-メチルフェニルメチル、2,4,6-トリメチルフェニルメチル、3,5-ジ-t-ブチル-4-メトキシフェニル、ビフェニルメチル、4-フルオロフェニルメチル、4-ブロモフェニルメチル、4-クロロフェニルメチル、2,6-ジクロロフェニルメチル、2,4-ジフルオロフェニルメチル、4-トリフルオロフェニルメチル、2,4-ジトリフルオロフェニルメチル、2-メチル-4-トリフルオロフェニルメチル、4-メトキシフェニルメチル、3,4,5-トリメトキシフェニルメチル、4-メトキシカルボニルフェニルメチル、4-カルボキシフェニルメチル、4-カルバモイルフェニルメチル、4-シアノプロピルオキシフェニルメチル、4-ニトロフェニルメチル、ベンズヒドリル、ジ-（4'-フルオロフェニル）メチル、トリフェニルメチル等が挙げられる。
「ヘテロ環基」とは、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を環内に１個以上含み、かつ炭素環と縮合していてもよい環を意味する。例えば、ピロリル（例えば２−ピロリル）、インドリル（例えば２−インドリル）、イソインドリル（例えば３−イソインドリル）、ピラゾリル（例えば４−ピラゾリル）、カルバゾリル（例えば５−カルバゾリル）、キノリル（例えば８−キノリル）、ベンズイミダゾリル（例えば５−ベンズイミダゾリル）、フェノキサチイニル（例えば２−フェノキサチイニル）、フェノキサジニル（例えば３−フェノキサジニル）、ベンゾイソキサゾリル（例えば1,2-ベンゾイソキサゾール-1-イル）、ベンゾチアゾリル（例えば２−ベンゾチアゾリル）、ベンゾキサゾリル（例えば６−ベンゾキサゾリル）、ピリジル（例えば２−ピリジル）、チアゾリル（例えば５−チアゾリル）、アゼチジニル（例えばアゼチジン−２−イル）等が挙げられる。
「置換されていてもよいヘテロ環」における置換基としては、アリールにおける置換基と同様である。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。
また製薬的に許容される塩とは、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩、カルシウムなどのアルカリ土類金属との塩などが挙げられる。
さらに、本発明化合物およびその塩は水和物を形成することができる。
発明を実施するための最良の形態
本発明の化合物Ｉは常法に従って合成することができるが、例えば、以下に示すように、化合物の型に応じて、それぞれ例示した方法により、好適に製造することができる。但し、これらは化合物Ｉの製造の１例にすぎず、他の方法で製造された化合物Ｉも本発明の範囲に包含される。
１）ピロリジン環４位に硫黄原子を有する化合物（Ｚ＝−Ｓ−）
Ａ法：ピロリジン環２位アミド体（Ｘ₁＝−ＣＯＮＨ−）
Ｂ法：ピロリジン環２位にアルキレンを有する化合物
Ｂ₁法：ピロリジン環２位にアルキレンを介してアミド又はスルホンアミドを有する化合物（Ｘ₁＝−ＣＨ₂ＮＨＣＯ−、−ＣＨ₂ＮＨＳＯ₂−又は−ＣＨ₂ＮＨＣＳ−）
Ｂ₂法：ピロリジン環１位にチアゾリジンジオンを有する化合物（Ｘ₁＝−ＣＯ−）
Ｃ法：チアゾリジンジオンの置換位置が変化した化合物（Ｘ₁＝−ＣＯＮＨ−）
Ｄ法：２重結合上にヒドロキシアルキル基を有する化合物（Ｄ＝ヒドロキシアルキル）
Ｅ₁法：ピロリジン環２位にアミド結合を持たず直接炭素結合やエーテル結合を有する化合物（Ｘ₁＝−ＣＨ₂ＯＣＨ₂−又は−ＣＨ₂Ｏ−）
Ｅ₂法：ピロリジン環２位に炭素結合を有する化合物（Ｘ₁＝アルキレン又はアルケニレン）
Ｆ法：ピロリジン環２位にチアゾリジンジオンを有する化合物（Ｘ₁＝単結合、Ｘ₂＝単結合）
２）ピロリジン環４位に酸素原子を有する化合物（Ｚ＝−Ｏ−）
Ｇ法：ピロリジン環２位アミド体（Ｘ₁＝−ＣＯＮＨ−）
Ｈ法：ピロリジン環２位にアルキレンを有する化合物（Ｘ₁＝−ＣＨ₂ＮＨＣＯ−、−ＣＨ₂ＮＨＳＯ₂−又は−ＣＨ₂ＮＨＣＳ−）
Ｉ法：２重結合上にヒドロキシアルキル基を有する化合物（Ｄ＝ヒドロキシアルキル）
３）ピロリジン環４位に窒素原子を有する化合物（Ｚ＝−ＮＨ−又は−ＣＯＮＨ−）
Ｊ法
４）ピロリジン環４位に炭素原子を有する化合物（Ｚ＝単結合）
Ｋ法
５）プロリン誘導体（Ｚ＝単結合、Ｒ¹＝水素）
Ｌ法：ピロリジン環４位非置換化合物
６）ピロリジン環２位、４位の立体配置が異なっている４位に硫黄原子を有する化合物
Ｍ法：ピロリジン環４位に硫黄原子を有する、（２β，４α）、（２α，４β）及び（２α，４α）配位の化合物。なお、上記の方法で製造したピロリジン環４位に硫黄原子を有する化合物は（２β，４β）配位である。
Ｎ法
７）ピロリジン環４位にチアゾリジンジオンを有する化合物。
以下にこれらの方法を詳しく説明する。
＜Ａ法＞

（式中、Ｒ¹、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｙ₁及びＹ₂は上記定義に従い、Ｒ²はメチル、エチル、t−ブチル等の低級アルキル基又はベンジル等のアラルキル基、Trはトリチル基、Ｒ³はＮ−保護基、Ｒ⁴はヒドロキシ保護基、Ｗは脱離基をそれぞれ表す。）
第１工程（II→III）
本工程はピロリジン環のＮを保護した後、４位の水酸基を脱離基に変換する工程である。Ｎ−保護反応はテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ベンゼン等の溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下、［２−（t−ブトキシカルボニルオキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル］（Ｂｏｃ−ＯＮ）、t−ブトキシカルボニルアンハイドライド［（Ｂｏｃ₂）Ｏ］、t−ブトキシカルボニルアジド（Ｂｏｃ−Ｎ₃）、等のＢｏｃ化剤や、４−メトキシベンジルオキシカルボニルアジド、４−メトキシベンジルＳ−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）チオカーボネート、４−メトキシベンジルオキシカルボニルオキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル（ＭＯＺ−ＯＮ）等のＰＭＺ化剤、更には、ｐ−ニトロベンジルクロロホルメート等のＰＮＺ化剤を用いて実施し、カルバメートとして保護する。
次いで、水酸基を脱離基に変換するが、脱離基としてはＯ−メシレート、Ｏ−トシレート、Ｏ−トリフレート、ハロゲン等が挙げられる。これらの脱離基導入はメシルクロリド、トシルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、三塩化リン、五塩化リンなどと常法に従い反応させればよい。（特開平５−２９４９７０号明細書（ＵＳＰ ５３１７０１６）参考）。
第２工程（III→IV）
本工程は前工程で導入したピロリジンの４位脱離基を硫黄置換基（アセチルチオ）に変換する工程である。反応はジメチルホルムアミド中でチオ酢酸カリウムと共に５０−６０℃に加熱することによって実施する。
第３工程（III→Ｖ）
本工程も第２工程と同じ目的の工程であるがアセチルチオの代わりにトリチルチオを導入する。本工程はジメチルホルムアミドやテトラヒドロフラン中トリチルチオナトリウムと反応させることにより行う。
第４工程及び第５工程（IV→VI及びＶ→VI）
本工程は硫黄置換基の脱保護と共に生成したナトリウム塩に、ハロゲン化物、例えばアルキルハライド（ヨウ化メチル、２−ブロモプロパン等）、アルケニルハライド（例えばゲラニルハライド等）、又はアラルキルハライド（ベンジルブロマイド等）を反応させて−Ｓ−Ｒ¹誘導体を得る工程である。第４工程の場合にはメタノール、トルエン、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、０−２５℃でナトリウムメチラートと反応させ、次いで上記ハロゲン化物を加えることにより４位−Ｓ−Ｒ¹誘導体に導くことが出来る。
第５工程の場合には、硝酸銀でトリチル基を脱保護して銀塩とした後、硫化水素で処理してチオール体を得、これをＳ−ナトリウム塩に変換した後、上記ハロゲン化物を反応させてＳ−Ｒ¹誘導体を得る。反応を実施するには、まずメタノール中硝酸銀を加えて、析出する結晶を集めるか、又は抽出法にて銀塩を得る。次いで、ジクロロメタンやテトラヒドロフラン中にて氷冷から室温で１−３時間、硫化水素を通じると４位チオール体に導かれる。次いでトルエンやメタノール、ジクロロメタン等の溶媒中でナトリウムメチラートを加え、一旦濃縮乾固してＳ−ナトリウム体を単離するか、又はそのまま上記ハロゲン化物を加えて４位Ｓ−Ｒ¹誘導体に導く。
第６工程（VI→VII）
本工程はエステルVIを加水分解する工程である。メタノール、ジメチルスルホキシド等の溶媒中稀水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の塩基で加水分解する。
第７工程（VII→IX）
本工程は第６工程で得られたカルボン酸VIIとアミン誘導体VIIIを活性エステル法、酸クロリド法、又は混合酸無水物法等でアミド結合を形成させる工程である。本工程で使用するアミン誘導体VIIIは、例えばｐ−ニトロベンジルアルコールをテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、イミダゾールの存在下にt−ブチルジメチルシリルクロリド、t−ブチルクロロジフェニルシラン、テトラヒドロピラニル等で水酸基を保護し、次いで白金、又はパラジウム−炭素を触媒として、水素ガス雰囲気下にニトロ基を接触還元してアミンとすることにより得られる。アミン誘導体としては、例えば４−（t−ブチルジメチルシリルオキシメチルアニリンが例示できる。本工程は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン等の溶媒中で行われる。活性エステル法では１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ヒドロキシスクシンイミド、又はジメチルアミノピリジン等とジシクロヘキシルカルボジイミドや１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩等を縮合剤として用いる。又、酸クロリド法ではチオニルクロリドやオキザリルクロリドを試薬として遊離のカルボン酸を一旦酸クロリドとする。混合酸無水物法では、エチルクロロホルメート、イソブチルクロロホルメートにより混合酸無水物とする。反応には必要によってはトリエチルアミン、ピリジン等の塩基が用いられる。
第８工程（IX→Ｘ）
本工程は水酸基の保護基Ｒ⁴を脱離する工程である。本工程ではテトラヒドロフラン中テトラブチルアンモニウムフロリド、酢酸等を用いて脱保護する。
第９工程（Ｘ→XI）
本工程はアルコールをアルデヒドに酸化する工程である。スワン酸化、ジョーンズ酸化、ピリジニウムクロロクロメート、ピリジン・３ＳＯ₃コンプレックス等の酸化剤を用いて行われる。
第１０工程（XI→XII）
本工程は前工程で得られたアルデヒド誘導体XIに、２，４−チアゾリジンジオン若しくは２−チオキソ−４−チアゾリジノン、又は２，４−オキサゾリジンジオンを反応させベンジリデン誘導体XIIを得る工程である。反応はベンゼン、トルエン等の溶媒中、酢酸、ピペリジンを触媒として、いわゆるクネフェナーゲル（Knoevenagel）反応の条件下還流温度で、２時間〜１５時間行う。
第１１工程（XII→XIII）
本工程はピロリジン環のＮ−位を脱保護する工程である。例えばメタノールや酢酸エチル中５−２０当量の無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸等で２−６時間反応させ、減圧下に溶媒を除去することにより対応する酸の塩として得られる。
第１２工程（XIII→Ｉ−１）
本工程はピロリジン環のＮ−位におけるアミド、スルホンアミド、ウレア、チオウレアの形成工程である。アミド結合形成は、必要な場合、塩基としてトリエチルアミンやピリジンの存在下アシルハライドを反応させる。又、アシル化剤がカルボン酸の場合は第７工程に記した方法でも遂行できる。スルホンアミド形成はトリエチルアミンやピリジンのような塩基の存在下、置換スルホニルクロリドを反応させる。又、ウレア、チオウレア形成はイソシアナート、イソチオシアナート類を用いて反応を行う。
＜Ｂ₁法＞

（式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｗ、Ｙ₁及びＹ₂は上記定義に従い、Ｖは−ＳＯ₂−、−ＣＯ−又は−ＣＳ−を表す。Ｗ₁は脱離基を表す。ｕは保護されたカルボキシ基を表す。）
本方法はピロリジン２位側鎖をメチレンで伸長したアミド又はスルホンアミド化合物の合成法である。
第１工程（XIV→XV）
本工程は２−ヒドロキシメチル基の水酸基を脱離基に変換する工程である。例えば、本工程は、Ａ法の第１工程の水酸基の脱離基への変換と同様に行う。該出発物質はＡ法の第１工程で得られた化合物を還元しても得ることができる。
第２工程（XV→XVI）
本工程は２位の脱離基をフタルイミド基に変換する工程である。ジメチルホルムアミドやテトラヒドロフラン溶媒中カリウムフタルイミドと３−１２時間加熱反応させる。
第３工程（XVI→XVII）
本工程は４位の脱離基をＡ法の第３工程と同様にしてトリチルチオ基に変換する工程である。
第４工程（XVII→XVIII）
本工程は２位のフタルイミド基をアミンに変換する、所謂ガブリエル反応である。メタノール、ジクロロメタン等の溶媒中、抱水ヒドラジンと共に数時間加熱すると達成される。
第５工程（XVIII→XIX）
本工程はチアゾリジン環を持つ安息香酸誘導体を用いてアミド結合を形成させる工程である。この工程は、JP 05306224やCan.J.Chem.,36,1579（1958）に記載の４−（４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）安息香酸、４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）安息香酸、又は４−（２，４−ジオキソオキサゾリジン−５−イリデンメチル）安息香酸を用い、Ａ法第１２工程と同様な方法で実施すればよい。
第６工程（XIX→Ｉ−２）
本工程はＡ法の第１１工程および第１２工程に従って１位の置換基をＹ₁−Ｙ₂に変換し、次いでＡ法第５工程と同様の方法で４位を−ＳＲ¹基に変換する。１位と４位の変換はどちらを先に行ってもよい。
化合物ＩにおいてＸ₁＝−ＣＨ₂ＮＨＳＯ₂−又は−ＣＨ₂ＮＨＣＳ−の場合は、第４工程の生成物を以下のごとく処理して目的化合物Ｉ−２を得ることができる。
第７工程（XVIII→XX）
本工程は第４工程の生成物をアミド、チオアミド又はスルホンアミドに導く工程である。トリエチルアミンやピリジン等の塩基の存在下に置換基ｕを有する安息香酸、チオ安息香酸又はベンゼンスルホン酸の反応性誘導体等と反応させる。また、ウレイド誘導体又はチオウレイド誘導体に導く場合には、化合物XVIIIにイソシアナート又はチオイソシアナートを反応させればよい。反応は数十分から１時間で達成される。置換基ｕは保護されたカルボキシ基であり、メチルエステル、トリメチルシリル等のエステルを意味する。
第８工程（XX→XXI）
本工程はＡ法第１１工程及び第１２工程と同様に行う。
第９工程（XXI→XXII）
本工程は加水分解に関し、Ａ法第６工程と同様に行われる。
第１０工程（XXII→XXIII→Ｉ−３）
本工程はカルボン酸部分を一旦混合酸無水物として更にヒドロキシメチルにまで還元する工程である。まずエチルクロロホルメート、イソブチルクロロホルメート等との混合酸無水物を形成する。混合酸無水物の形成反応はテトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン等を塩基に用い、氷冷下又は室温下に遂行される。次いで形成した混合酸無水物を水素化ホウ素ナトリウムの水溶液中で還元する。
次いで、第１０工程の生成物XXIIIを、Ａ法第９工程以降の方法と同様にしてベンジリデンに変換し、次いでＡ法第５工程と同様の方法で４位を−Ｓ−Ｒ¹基に変換して目的化合物Ｉ−３に誘導する。ベンジリデンの変換と４位の−ＳＲ¹基の変換はどちらを先に行ってもよい。
＜Ｂ₂法＞

（式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｖ、Ｙ₁及びＹ₂は上記定義に従う。Ｙ₁は−ＣＨ₂ＮＨＣＯ−又は−ＣＨ₂ＮＨＳＯ₂−である。
本方法はピロリジン１位にベンジリデンを有する化合物の合成法である。
第１工程（XVIII→XXIV）
本工程はＢ₁法の第４工程で得た化合物XVIIIをアミド又はスルホンアミドに導く工程である。Ａ法第１２工程と同様である。
第２工程（XXIV→Ｉ−４）
本工程はＡ法の第５工程及びＢ₁法の第８工程と同様に行う。
＜Ｃ法＞

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｙ₁及びＹ₂は上記定義に従い、Ｒ⁷はt−ブチルジメチルシリルオキシメチル、カルボキシ又はエステル等であり、Ｒ⁵及びＲ⁶はそれぞれ独立して水素、t−ブチルオキシカルボニルアミノ、アルキル、アルコキシ又はハロゲン等を表す。）
本方法は結合位置の異なる、更には置換基の付いたベンジリデン誘導体の合成法である。
第１工程（XXV→XXVI）
本工程はＡ法の第６工程、次いでＡ法第７工程と同じ方法で反応させてアミド結合を形成させる工程である。また同時にＮ位のＲ³をＹ₁−Ｙ₂に置換する工程でもあり、この反応はＡ法の第１１及び１２工程に従って行う。アミド形成反応、Ｙ₁−Ｙ₂置換反応の手順は化合物の性質に応じて決めればよい。
第２工程（XXVI→XXVII）
本工程はヒドロキシメチル置換ベンゼン誘導体にする工程である。Ｒ⁷がt−ブチルジメチルシリルオキシメチル基の場合はＡ法第８工程と同様に、又Ｒ⁷がメチルエスチルの場合は、リチウムボロヒドリド還元でヒドロキシメチル基に変換できる。その他のエステル基の場合はＢ法１第９、１０工程と同様にしてヒドロキシメチル基に変換出来る。
第３工程（XXVII→Ｉ−５）
次いで、生成物をＡ法に記したと同様の方法で処理して目的化合物Ｉ−５に誘導することが出来る。

（式中、Ｒ¹、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｙ₁及びＹ₂は上記定義に従う。）
本方法はベンジル位の二重結合上にヒドロキシメチル基を有するベンジリデン誘導体の合成法である。試薬であるｐ−クロロアセチルアニリンの合成や、ベンジリデンの形成はArie Zask等（Tet. Lett.,34,2719,1993）の文献に記載された方法に従って行うことができる。
第１工程（XXVIII→XXIX）
本工程は前記文献の記載に従って合成したｐ−クロロアセチルアニリンをＡ法第７工程と同様にして反応させアミド結合を形成する工程である。
第２工程（XXIX→Ｉ−６）
本工程は、まずテトラヒドロフラン溶液中、２，４−チアゾリジンジオンをｎ−ブチルリチウムでアニオン化した後、クロルアセチル体と反応させることにより遂行される。
＜Ｅ₁法＞

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｙ₁及びＹ₂は上記定義に従う。Ｒ⁸はシアノ、エステル、カルボキシ又はヒドロキシメチルを表す。）
本方法はエーテル結合を介してベンジリデン部位とピロリジン部位を連結した化合物の合成法である。
第１工程（VI→XXX）
本工程はエステルをヒドロキシメチル基に還元する反応である。テトラヒドロフラン等の溶媒中、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウムなどの還元剤で還元する。次いで、Ｂ₁法の第８工程と同様に行う。
第２工程（XXX→XXXI）
本工程はエーテル結合形成の反応である。テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の溶液中水素化ナトリウムで処理し、次いでハロゲン化ベンジル誘導体、例えばα−ブロモ−ｐ−トルニトリル等を加え−７０℃−室温で約１夜反応させて化合物（XXXI）を合成することが出来る。
第３工程（XXXI→XXXII）
本工程はベンゼン環上のＲ⁸を水解、エステル化、還元、酸化等の手段によりアルデヒドに変換する工程である。例えばＲ⁸＝シアノの場合、ベンゼン、トルエン等の溶媒中水素化ジイソブチルアルミニウムと０℃−室温で場合によっては５０℃位に加熱して、約１夜反応させる。
第４工程（XXXII→Ｉ−７）
本工程はＡ法第１０工程と同様アルドール縮合によりベンジリデン結合を形成する工程である。次いで、既述の方法に従い、目的化合物Ｉ−７を得る。
第５工程（XXX→Ｉ−７−２）
本工程は光延反応を用いてフェニルエーテル結合を形成の後、トリフルオロ酢酸等の酸処理によりチアゾリジン又はオキサゾリジン環のＮ−トリチル保護基を脱保護しＩ−７−２を得る。
＜Ｅ₂法＞

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁷、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｗ、Ｙ₁及びＹ₂は上記定義に従う。）
本方法は炭素−炭素結合（二重結合も含む）でピロリジンとベンジリデン部位を結んだ化合物の合成である。
第１工程−第５工程（XXXIII→XXXVIII）
Journal of Antibiotics 44（4）459（1991）, M. Sunagawa et al.に記載の方法に準じて出発物質を得る。アルデヒド体の製造に至るこれらの工程はＡ法と同様の方法で行うことができる。
第６工程（XXXVIII→Ｉ−８）
本工程はベンジリデン形成工程と同時に、場合によっては次いで接触還元して飽和結合にする工程である。例えば、Ｒ⁷＝エステルの場合、まずエタノール又はメタノール中、例えばメチル４−（ブロモトリフェニルホスホニウムメチル）ベンゾエートと共に、トリエチルアミン等の塩基の存在下に約１４時間加熱還流することによって目的のベンジリデン体（Ｉ−８）が得られる。また二重結合の接触還元は、水素雰囲気下メタノールや酢酸エチル溶媒中、白金を触媒にして行われる。
次いで、生成物をＥ₁法と同様に処理し、目的化合物を得る。
＜Ｆ法＞（VI→Ｉ−９）

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｙ₁及びＹ₂は上記定義に従う。）
本方法はピロリジン２位にメチリデンを介してチアゾリジン環又はオキサゾリジン環を有する化合物で、個々の置換基の変換はＡ法に記載の方法と同様にして行うことができる。
＜Ｇ法＞（XL→XLI→Ｉ−１０）

（式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｙ₁及びＹ₂は上記定義に従う。）
本方法はピロリジン４位に酸素原子を有する化合物の合成法である。
第１工程
本工程はＡ法の出発物質から導かれる４−ヒドロキシ体のエーテル結合形成の反応である。ジメチルホルムアミド等を溶媒として、ハロゲン化アルキル存在下に水素化ナトリウム等の強塩基を加えて行われる。温度は０℃から室温で、３時間から１５時間で完了する。
第１工程以降、個々の置換基の変換はＡ法に記載の方法と同様にして行うことができる。
＜Ｈ法＞

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｖ、Ｙ₁及びＹ₂は上記定義に従う。）
本方法はピロリジン４位に酸素原子を持ち、２位側鎖をメチレンで伸ばしたアミドを有する化合物の合成法である。
第１工程（XLII→XLIII）
本工程は水酸基の保護工程である。例えば、ジクロロメタン中，ｐ−トルエンスルホン酸触媒の存在下、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを室温５−８時間反応させるとテトラヒドロピラニル保護誘導体が得られる。
第２工程（XLIII→XLIV）
本工程はＥ₁法第１工程と同様、エステルを水酸基に変換する工程である。
第３工程（XLIV→XLV）
本工程は光延反応を用いて水酸基をフタルイミド基に変換する工程である。例えば、トリフェニルホスフィンとジイソプロピルアゾジカルボキシレート又はジエチルアゾジカルボキシレートをテトラヒドロフラン中低温で反応させ、次いでフタルイミド、更に原料を加え、氷冷下から室温で数時間反応させる。
第４工程（XLV→XLVI）
本工程はヒドロキシ保護基の脱保護工程である。メタノール、テトラヒドロフラン等の溶媒中、ｐ−トルエンスルホン酸や酢酸−水中、室温で約１夜反応させる。
第５工程（XLVI→Ｉ−１１）
本工程はＧ法第１工程と同様、エーテル結合形成の工程である。
次いで、Ｂ法第４、第５工程と同様の操作により目的化合物を得る。
＜Ｉ法＞（XLI→Ｉ−１２）

（式中、Ｒ¹、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｙ₁及びＹ₂は上記定義に従う。）
本方法はピロリジン４位に酸素原子を持ち、且つベンジリデンの二重結合上にヒドロキシメチル基を有する化合物の合成法である。Ｇ法で得られたカルボン酸から、Ｄ法に従って行われる。
＜Ｊ法＞

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｘ₁、Ｘ₂、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｗ、Ｙ₁及びＹ₂は上記定義に従う。）
本方法はピロリジン４位に窒素原子を有する化合物の合成法である。
第１工程（III→XLVIII）
本工程は４位に窒素原子を導入する工程である。ジメチルホルムアミド等の溶媒中、ソジウムアジドと４０℃〜６０℃にて約２〜９時間処理する。
第２工程（XLVIII→XLIX）
本工程はアジド基をアミンに還元する工程である。ジオキサン等の溶媒中で、水素ガス雰囲気下に白金を用いて接触還元を行う。
第３工程（XLIX→Ｌ）
本工程はアルキル化の工程である。炭酸カリウム、水素化ナトリウム等の塩基の存在下に、アセトニトリル中、ハロゲン化アルキルと氷冷ないし室温で約１６時間反応させる。
第４工程（Ｌ→Ｉ−１３）
本工程はＺがＮＨの時のアミンの保護工程である。Ｚが−ＣＯＮＨ−の場合はＬＩを経由せずにＬからＩ−１３を得ることができる。Ａ法第１工程に記したと同じ保護法を用いて行うことができる。
次いで、既述の方法と同様にして処理して、目的の化合物を得ることができる。
＜Ｋ法＞（LII→Ｉ−１４）

（式中、Ｒ²、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｙ₁及びＹ₂は上記定義に従う。）
本方法は４位に炭素原子置換基を持つ化合物の合成法である。文献既知（J.Org.Chem.,57,1927,1992）の方法で４位に炭素原子を持つピロリジンが合成される。１位及び２位の変換は既述の方法で行うことができる。
＜Ｌ法＞（LIII→Ｉ−１５）

（式中、Ｒ²、Ｒ³、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｙ₁及びＹ₂は上記定義に従う。）
本方法は４位無置換化合物の合成法である。出発物質としてプロリンを用いる他は既述の方法により目的化合物を製造することができる。
＜Ｍ法＞（LIV→Ｉ−１６）

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｙ₁及びＹ₂は上記定義に従う。）
本方法はＡ法およびＢ₁法で記した化合物の２位、４位の立体配置の異なる化合物の合成法である。上記の方法で製造した４位に硫黄原子を有する化合物は（２β，４β）配位であった。Ｍ法では４位に硫黄原子を持つ（２β，４α）、（２α，４β）、（２α，４α）配位の化合物を合成する。
原料はいずれも特開平５−２９４９７０（ＵＳＰ５３１７０１６）に記載されており、個々の官能基の変換は既述の方法と同様にして行うことができる。その他の置換位置の化合物については、前記に述べた反応と同様の反応形式に従って製造すればよい。反応に支障をきたす置換基がある場合は、置換基を保護し、必要な段階で脱保護すればよい。
本発明化合物は特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体やラセミ体を含むものである。
本発明の化合物ＩはｃＰＬＡ₂阻害活性に基づくプロスタグランジンＥ₂の産生阻害作用を有し、プロスタグランジンやロイコトリエンによる疾患の予防又は治療に有用であると考えられる。
化合物Ｉを治療に用いるには、通常の経口投与、又は静注、経皮などの非経口投与に適した剤形に製剤化する。即ち、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などの経口投与製剤、あるいは、静脈注射、筋肉注射、皮下注射などの注射用溶液又は懸濁液、坐剤、もしくは軟膏剤などの経皮投与用製剤などの非経口製剤とすることもできる。
これらの製剤は当業者既知の適当な担体、賦形剤、溶媒、基剤等を用いて製造することができる。例えば、錠剤の場合、活性成分と補助成分を一緒に圧縮又は成型する。補助成分としては、製剤的に許容される賦形剤、例えば結合剤（例、トウモロコシでん粉）、充填剤（例、ラクトース、微結晶性セルロース）、崩壊剤（例、でん粉グリコール酸ナトリウム）又は滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシウム）などが用いられる。錠剤は、適宜、コーティングしてもよい。シロップ剤、液剤、懸濁剤などの液体製剤の場合、例えば、懸濁化剤（例、メチルセルロース）、乳化剤（例、レシチン）、保存剤などを用いる。注射用製剤の場合、溶液、懸濁液又は油性もしくは水性乳濁液の形態のいずれでもよく、これらは懸濁安定剤又は分散剤などを含有していてもよい。
化合物Ｉの投与量は、投与形態、患者の症状、年令、体重、性別、あるいは併用される薬物などにより異なり、最終的には医師の判断に委ねられるが、経口投与の場合、体重１kgたり、１日１０〜１００mg、非経口投与の場合、体重１kgあたり、１日０．１〜１０mg、好ましくは１〜５mgを投与する。これを１回であるいは数回に分割して投与すればよい。
以下に実施例を挙げて本発明を詳しく説明するが、これらは単なる例示であり本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１（Ａ法）

（１）１ → ２
４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン メチルエステル塩酸塩45.4ｇ（250mmol）の塩化メチレン450ml液に、トリエチルアミン70ml（2×250mmol）、次いでジ−t−ブチルジカーボネート69ml（1.2×250mmol）を氷冷下に加える。室温で２時間撹拌後、反応液を2N-HCl、５％NaHCO₃、H₂Oにて順次洗浄する。Na₂SO₄乾燥後、減圧濃縮すると油状目的物72.6ｇを得る。
これを塩化メチレン300mlに溶かし、氷冷下にトリエチルアミン38.3ml（1.1×250mmol）及びメタンスルホニルクロリド19.4ml（25mmol）を加え、同温で３０分間撹拌する。反応液を2N-HCl、５％NaHCO₃及びH₂Oにて順次洗浄する。Na₂SO₄乾燥後、減圧濃縮し、エチルエーテル−ヘキサンより再結晶するとメシレート69.5ｇを得る。収率86％。
（２）２ → ３
メシレート5.0ｇ（15.46mmol）のジメチルホルムアミド15ml溶液にチオ酢酸カリウム2.12ｇ（1.2×15.46mmol）を加え、６０℃にて９０分間加熱する。水に注ぎ込み酢酸エチルにて抽出し、H₂O洗浄、Na₂SO₄乾燥後、減圧濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１にて溶出する部分を集めると、油状のアセテート3.18ｇを得る。収率67.8％。
元素分析（C₁₃H₂₁NO₅Sとして）
計算値：C;51.47 H;6.98 N;4.62 S;10.57
実験値：C;51.24 H;6.95 N;4.64 S;10.54
IR（CHCl₃）：1752,1695
（３）３ → ４
チオアセテート22.38ｇ（73.7mmol）のトルエン74ml溶液に、−25℃下で1M−NaOMe/MeOH 74ml（73.7mmol）を８分間で加える。同温で５分後、ヨードメタン9.2ml（2×73.7mmol）を加え、更に室温で１時間撹拌する。水に注ぎ込み、酢酸エチルにて抽出する。2N−HCl、５％NaHCO₃及びH₂Oにて順次洗浄し、Na₂SO₄乾燥後、減圧濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１にて溶出する部分を集めると油状のメチルチオ体20.3ｇを得る。収率100％。
元素分析（C₁₂H₂₁NO₄Sとして）
計算値：C;52.34 H;7.69 N;5.09 S;11.64
実験値：C;52.14 H;7.61 N;5.11 S;11.57
IR（CHCl₃）：1752,1695
（４）２ → ５
６０％水素化ナトリウム２．９ｇ（１．３×５５．６７mmol）のテトラヒドロフラン５０ml懸濁液に、氷冷、アルゴン雰囲気下にて、トリフェニルメチルメルカプタン２１．５ｇ（１．４×５５．６７mmol）のテトラヒドロフラン１０ml溶液を１５分間で加える。同温にて１０分間撹拌する。
一方原料１８ｇ（５５．６７mmol）のテトラヒドロフラン６０ml溶液を氷冷、アルゴン雰囲気下にて撹拌する。これに先の調整液を加え、室温にて２４時間撹拌する。反応液を水に注ぎ込み酢酸エチルにて抽出する。水洗後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／１にて溶出する部分を集める。これをジクロロメタン／ヘキサンより再結晶すると融点１６３〜１６４℃の目的物２２．４ｇを得る。８０％。
元素分析（C₃₀H₃₃NO₄Sとして）
計算値C;71.54 H;6.60 N;2.78 S;6.37
実験値C;71.58 H;6.66 N;2.83 S;6.30
IR（CHCl₃）:1749,1690,1596,1489,1446
NMR（CDCl₃）:1.34（s,9/2H）,1.39（s,9/2H）,1.66（m,1H）,1.85（m,1/2H）,2-20（m,1/2H）,2.66-2.95（m,2H）,3.17（m,1/2H）,3.47（m,1/2H）,3.68（s,3/2H）,3.70（s,3/2H）,3.98（m,1H）,7.18-7.50（m,15H）。
（５）５ → ６
原料２５．５ｇ（５０．６mmol）の乾燥メタノール３００ml,乾燥ジクロロメタン１５０ml混合溶液に、氷冷下にて塩酸ガス３１ｇ（１７当量）を吹き込む。室温にて２時間撹拌後、減圧濃縮をする。さらにトルエンを加えて２回フラッシュして塩酸塩を得る。これをジクロロメタン１５０mlにて溶かし、氷冷、窒素気流中で、トリエチルアミン２１．３ml（３×５０，６mmol）,ついでべンゾイルクロリド６．５ml（１．１×５０．６mmol）を加える。室温１時間撹拌後、反応液を２Ｎ−ＨＣｌ，５％ＮａＨＣＯ₃,Ｈ₂Ｏにて順次洗浄する。Ｎａ₂ＳＯ₄乾燥後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて付し、ヘキサン／酢酸エチル＝２／１にて溶出する部分を集めると、泡状の目的物を定量的に得る。
NMR（CDCl₃）:1.85（m,1H）,2.28（m,1H）,2.52（m,1H）,2.75（m,1H）,3.03（t,J＝10.8Hz,1H）,3.74（s,3H）,4.47（d.d,J＝10.0,7.8Hz,1H）,7.00−7.52（m,20H）。
（６）６ →７
原料２６ｇ（５１．２mmol）のメタノール３００ml溶液にピリジン１０．４ml．５×５１．２mmol）を氷冷下にて加える。次いで硝酸銀２０ｇ（２．３×５１．２mmol）のメタノール４０mml,水４０ml混合溶液を１０分間で加える。更に１０分間撹拌後、水を加えジクロロメタン５００mlで抽出する。これを水洗、Ｎａ₂ＳＯ₄乾燥して銀塩のジクロロメタン溶液を得る。
このまま、氷冷、撹拌下に硫化水素を１０分間吹き込む。析出した硫化銀を濾別し、濾液を減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル＝２／１にて溶出する部分を集めるとガム状のチオール体１３．１３ｇを得る。
NMR（CDCl₃）:1.74（d,J＝7.5Hz,1H）,1.97（m,1H）,2.83（m,1H）,3.25（m,1H）,3.57（t,J＝10.0Hz,1H）,3.79（s,3H）,3.90（m,1H）,4.72（d.d,J＝9.2,8.0Hz,1H）,7.34−7.62（m,5H）。
得られたチオール体１３．１３ｇ（４９．５mmol）のジメチルホルムアミド１３０ml溶液をアルゴン気流中、−５０℃で冷却撹拌する。これに２．５５Ｍ／Ｌ−ソジウムメチラート／メタノール溶液１８．４ml（０．９５×４９．５mmol）を１分間で加える。３分後、３，５−ジ−t−ブチル−４−メトキシベンジルブロマイド１９．６ｇ（１．２×４９．５mmol）のジメチルホルムアミド２０ml溶液を７分間で加える。更に２０分間撹拌後、水にて注ぎ込みジクロロメタンにて抽出する。水洗、Ｎａ₂ＳＯ₄乾燥後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す。ヘキサン／酢酸エチル＝２／１にて溶出する部分を集めるとガム状の目的物１２．９７ｇを得る。５１％。
一部をベンゼンより凍結乾燥して元素分析を行った。
元素分析（C₂₉H₃₉NO₄S_0.4C₆H₆として）
計算値C;71.30 H;7.88 N;2.65 S;6.06
実験値C;71.22 H;7.92 N;2.77 S;5.81
IR（CHCl₃）1749,1632,1603,1578,1413
NMR（CDCl₃）1.35（s,18H）,1.93（m,1H）,2.60（m,1H）,3.08（m,1H）,3.50（m,1H）,3.59（s,3H）,3.66（s,2H）,3.76（s,3H）,4.65（d.d,J＝7.8,9.4Hz,1H）,7.09（s,2H）,7.32−7.58（m,5H）。
（７）７ → ８
メチルエステル20.3ｇ（73.7mmol）のメタノール148ml溶液に、1N−KOH148ml（2×73.7mmol）を加え、室温で３時間撹拌する。水に注ぎ込み、2N−HClて酸性にした後、酢酸エチル抽出する。ブラインにて洗浄後、Na₂SO₄乾燥する。減圧濃縮した後、エチルエーテル−ヘキサンより再結晶すると、融点88−89℃のカルボン酸18.68ｇを得る。収率96.9％。
元素分析（C₁₁H₁₉NO₄Sとして）
計算値：C;50.56 H;7.33 N;5.36 S;12.27
実験値：C;50.34 H;7.28 N;5.40 S;12.17
IR（CHCl₃）：1758,1725 1695
（８）８ → ９
カルボン酸18.55ｇ（70.98mmol）の塩化メチレン190ml溶液に、氷冷下にてトリエチルアミン23.7ml（2.4×70.98mmol）、次いでクロル炭酸エチル8.1ml（1.2×70.98mmol）を加え、同温で３０分間撹拌する。次いで４−（ジメチル−t−ブチルシリルオキシメチル）アニリン20.22ｇ（12×70.98mmol）ジメチルホルムアミド20ml溶液を加え、同温で１時間撹拌する。反応液を2N−HCl、５％NaHCO₃及びH₂Oにて順次洗浄し、Na₂SO₄で乾燥後、減圧濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜２：１にて溶出する部分を集めると、泡状のシリルエーテル体33.57ｇを得る。収率98.4％。
（９）９ → １０
シリルエーテル体33.57ｇ（69.8mmol）のテトラヒドロフラン340ml溶液に、1N テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオライド77ml（1.1×69.8mmol）を氷冷下に加え、室温５時間撹拌する。反応液を水にあけ、酢酸エチルにて抽出し、2NHCl、５％NaHCO₃及びH₂Oにて順次洗浄、Na₂SO₄で乾燥後、減圧濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル：塩化メチレン＝１：１：０．５〜酢酸エチルにて溶出する部分を集める。塩化メチレンーnヘキサンより再結晶すると融点164.6−165℃のアルコール体24.21ｇを得る。収率94.6％。
元素分析（C₁₈H₂₆N₂O₄Sとして）
計算値：C;58.99 H;7.15 N;7.64 S;8.75
実験値：C;59.17 H;7.26 N;7.53 S;8.50
IR（CHCl₃）：3610,3410,3330,1690,1602,1523
（１０）１０ → １１
オキザリルクロリド3.7ml（1.5×27.29mmol）の塩化メチレン100ml溶液を−78℃にて撹拌する。これにジメチルスルホキシド5.8ml（3×27.29mmol）塩化メチレン58ml溶液を10分間で滴加する。更に15分間撹拌後、原料アルコール体10.0ｇ（27.29mmol）の塩化メチレン100ml溶液を5分間で加える。同温で30分間撹拌後、トリエチルアミン19ml（5×27.29mmol）を加える。30分間で室温にした後、反応液を2N−HCl,5％NaHCO₃及びH₂Oにて順次洗浄する。Na₂SO₄乾燥後、減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す。ヘキサン：酢酸エチル＝1:1で溶出する部分を集めると泡状のアルデヒド体9.35ｇを得る。収率94.0％。
元素分析（C₁₈H₂₄N₂O₄S 0.2H₂Oとして）
計算値：C;58.74 H;6.68 N;7.61 S;8.71
実験値：C;58.62 H;6.66 N;7.49 S;8.82
IR（CHCl₃）：3400,1695,1592
NMR（CDCl₃）：1.48（s,9H），2.15（s,3H），7.70（d,J＝8.6Hz,2H）,7.85（d,J＝18.6Hz,2H），9.91（s,1H）
（１１）１１ → １２
アルデヒド体6.3ｇ（17.29mmol）の乾燥トルエン63ml溶液に、2,4−チアゾリジンジオン2.02ｇ（17.29mmol）、1Mピペリジン/トルエン0.86ml（0.05×17.29mmol）び1M酢酸/トルエン0.86ml（0.05×17.29mmol）を加え、モレキュラシーブスにて脱水下に2時間加熱還流する。冷却後、メチルエチルケトンを加え、2N−HCl、H₂Oにて洗浄する。Na₂SO₄で乾燥後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す。塩化メチレン:メタノール＝10:1にて溶出する部分を集め、塩化メチレンーエチルエーテルより再結晶すると、分解点216−217℃の目的物7.42ｇを得る。収率92.5％。
元素分析（C₂₁H₂₅N₃O₅S₂として）
計算値：C;54.41 H;5.44 N;9.06 S;13.83
実験値：C;54.23 H;5.53 N;8.91 S;13.60
IR（Nujol）：3250,1742,1710,1692,1670,1600,1535
NMR（CDCl₃）：1.49（s・9H），2.16（s,3H）
（１２）１２ → １３
原料3.0ｇ（6.47mmol）のメタノール30ml及び塩化メチレン12ml懸濁液に、10NHCl/MeOH13ml（20×6.47mmol）を氷冷下に加える。室温で３時間撹拌し、析出した結晶を濾取し、エチルエーテルにてリンスすると、塩酸塩（分解点＞245℃）2.514ｇを得る。収率97.2％。
元素分析（C₁₆H₁₈N₃O₃S₂Cl・0.3H₂Oとして）
計算値：C;47.41 H;4.63 N;10.37 S;15.82 Cl;8.75
実験値C;47.38 H;4.65 N;10.35 S;15.65 Cl;9.15
IR（Nujol）：3350,1728,1690,1590
NMR（d₆−DMSO）：2.12（s,3H），4.52（t,J＝8.2Hz，1H），7.62（d,J＝8.6Hz,2H）7.78（d,J＝8.6Hz,2H），7.84（s,1H）
（１３）１３ → Ａ−１
原料300mｇ（0.75mmol）の塩化メチレン１２ml溶液に、トリエチルアミン0.23ml（2.2×0.75mmol）、次いでアセチルクロリド64μl（1.2×0.75mmol）を氷冷下に加える。同温で２時間撹拌後、反応液にメチルエチルケトンを加え、2N−HCl及びH₂Oにて順次洗浄する。Na₂SO₄で乾燥、減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す。塩化メチレン:メタノール＝10:1にて溶出する部分を集めアセトンーエチルエーテルより再結晶すると融点143−146℃の目的物261mｇを得る。収率85.8％。
元素分析（C₁₈H₁₉N₃O₄S₂・0.6H₂Oとして）
計算値：C;51.93 H;4.89 N;10.09 S;15.40
実験値C;52.05 H;5.01 N;10.05 S;15.23
IR（Nujol）：3275,1740,1702,1675,1590
NMR（d₆−DMSO）：1.83（s,3Hx17/100 E or Z），2.01（s,3Hx83/100 E or Z），2.10（s,13Hx7/100 E or Z），2.12（s，3Hx83/100 E or Z）,
上記の実施例と同様にして対応する出発物質から様々な化合物を合成した。それら化合物の物性値をＡ表１−５に示す。

実施例２（Ｂ₁法）

（１）１４ → １５
原料44.38ｇ（150mmol）の塩化メチレン１７０ml溶液にトリエチルアミン25ml（1.2×150mmol）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド28.6ｇ（150mmol）及びジメチルアミノピリジン0.91ｇ（0.05×150mmol）を氷冷下に加える。室温で１夜撹拌後、1N−HCl、5％NaHCO₃及びH₂Oにて順次洗浄する。Na₂SO₄乾燥、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン:酢酸エチル＝1:1にて溶出する部分を集めると、ガム状のトシル体43.4ｇを得る。収率64.4％。1部をベンゼンより凍結乾燥し、元素分析を行った。
元素分析（C₁₈H₂₇NO₈S₂・0.4C₆H₆として）
計算値:C;50.96 H;6.16 N;2.91 S;13.34
実験値C;50.88 H;6.21 N;3.11 S;13.31
IR（CHCl₃）：1760,1692,1600
NMR（CDCl₃）：1.41（s,9H），2.45（s,3H），3.03（s,3H），5.19（br−s,1H）
（２）１５ → １６
原料43.4ｇ（96.5mmol）のジメチルホルムアミド300ml溶液にポタシウムフタルイミド19.7ｇを加え、60℃にて6時間加熱撹拌する。水に注ぎ込み、酢酸エチルにて抽出する。H₂O洗浄、Na₂SO₄乾燥、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す。ヘキサン:酢酸エチル＝1:1にて溶出する部分を集めると泡状の目的物27.16ｇを得る。収率66.3％。1部をベンゼンより凍結乾燥し、元素分析を行った。
元素分析（C₁₉H₂₄N₂O₇S・0.1C₆H₆として）
計算値：C;54.46 H;5.74 N;6.48 S;7.42
実験値：C;54.75 H;5.71 N;6.08 S;7.61
IR（CHCl₃）：1775,1718,1694
NMR（CDCl₃）：1.20−1.50（m,9H）,3.02（s,3H）,5.23（m,1H）
（３）１６ → １７
窒素気流中、60％水素化ナトリウム3.3ｇ（1.3×64mmol）の乾燥テトラヒドロフラン100ml懸濁液に、トリフェニルメチルメルカプタン24.8ｇ（1.4×64mmol）乾燥テトラヒドロフラン100ml溶液を氷冷、撹拌下に10分間で加える。更に10分間撹拌後、この溶液を原料27.16ｇ（64mmol）の乾燥テトラヒドロフラン100ml溶液中に、氷冷下で加える。室温で1夜撹拌後、水にあけ、酢酸エチルにて抽出する。H₂O洗浄、Na₂SO₄乾燥、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン:酢酸エチル＝1:1にて溶出する部分を集めると、泡状の目的物30.22ｇを得る。収率74.0％。1部をベンゼンより凍結乾燥し、元素分析を行った。
元素分析（C₃₇H₃₆N₂O₄S・0.3C₆H₆として）
計算値：C;74.18 H;6.06 N;4.46 S;5.10
実験値：C;74.18 H;6.15 N;4.33 S;5.18
IR（CHCl₃）;1775,1715,1685
（４）１７ → １８
原料30.22ｇ（50mmol）の塩化メチレン50ml及びメタノール300ml溶液に、ヒドラジンヒドラート4.85ml（2×50mmol）を加え、65℃にて5時間加熱する。その間塩化メチレンを留出させる。冷却後、塩化メチレン300mlを加え、析出している結晶を濾去する。濾液をH₂Oで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、減圧濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す。塩化メチレン:メタノール＝10:1にて溶出する部分を集めると泡状のアミン体23.7ｇを得る。収率100％。
（５）１９ → Ｂ−１
４−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデンメチル）安息香酸１．０８ｇ（１．１×３．９５mmol）のジメチルホルムアミド２０ml濁液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩８３３mg（１．１×３．９５mmol）、次いで１−ハイドロオキシベンゾトリアゾール５３４mg（３．９５mmol）を加え室温１０分間撹拌する。ついで原料２ｇ（３．９５mmol）のジメチルホルムアミド６ml溶液を加え、１夜撹拌する。反応液を水に注ぎ込み酢酸エチルにて抽出し、２Ｎ−ＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ₃、水にて順次洗浄する。Ｎａ₂ＳＯ₄乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しヘキサン／酢酸エチル／ジクロロメタン＝１／２／０．５８にて溶出する部分を集める。ジクロロメタン／エチルエーテルより再結晶を行うと分解点１６４−１６５℃の目的物１．６７５ｇを得る。５７％
元素分析（C₄₄H₃₉N₃O₄S₂ 1.1CH₂Cl₂として）
計算値C;65.15 H;5.00 N;5.05
実験値C;65.25 H;5.07 N;5.13
IR（CHCl₃）3388,1752,1709,1658,1618,1524,1423
NMR（CDCl₃）1.65（m,1H）,1.90（m,1H）,2.40−2.80（m,5H）,2.90（t,J＝5Hz,2H）,3.28（m,1H）,3.60（m,1H）,4.20（m,1H）,6.90-7.55（m,24H）,7.90（s,1H）,9.04（s,1H）
（６）１８ → ２０
このアミン体8ｇ（16.85mmol）の塩化メチレン170ml溶液に、トリエチルアミン3.5ml（1.5×16.85mmol）及びメチル ｐ−クロロスルホニルベンゾエート4.74ｇ（1.2×16.85mmol）を加え、室温で1夜撹拌する。反応液を2N−HCl及びH₂Oにて順次洗浄し、Na₂SO₄乾燥をする。減圧濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル:メタノール＝4:1にて溶出する部分を集めると、泡状のメチルエステル体10.18ｇを得る。収率97.0％。
元素分析（C₃₇H₄ON₂O₆S₂として）
計算値：C;66.05 H;5.99 N;4.16 S;9.53
実験値C;65.98 H;5.99 N;4.16 S;9.36
IR（CHCl₃）：1728,1673,1598
（７）２０ → ２１
メチルエステル体10.18ｇ（15.12mmol）のメタノール150ml及び塩化メチレン10ml溶液に、塩酸27ｇを氷冷下に加える。室温で10分後、減圧濃縮する。更にトルエンを加えて減圧濃縮を2回繰り返す。残渣の塩化メチレン150ml溶液に、トリエチルアミン6.3ml（３x15.12mmol）、次いでベンゾイルクロリド1.93ml（1.1×15.12mmol）を氷冷下に加える。室温にて1夜撹拌後、2N−HCl、5％NaHCO₃及びH₂Oにて順次洗浄し、Na₂SO₄乾燥をする。減圧濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン:酢酸エチル＝1:1にて溶出する部分を集めると、泡状の目的物9.9ｇを得る。収率96.7％。1部をベンゼンにて凍結乾燥して元素分析を行った。
元素分析（C₃₉H₃₆N₂O₅S₂・0.2C₆H₆として）
計算値：C;69.73 H;5.41 N;4.05 S;9.26
実験値：C;69.72 H;5.55 N;4.14 S;8.90
IR（CHCl₃）：3202,1728,1614,1577
NMR（CDCl₃）：3.95（s,-COOCH₃），4.10（m,1H）
（８）２１ → ２２
原料メチルエステル9.4ｇ（13.9mmol）のメタノール100ml溶液に、1N−KOH28ml（213.9mmol）を加え、50℃にて7時間加熱する。反応液を酢酸エチルの存在下に、2N−HClにて酸性にする。有機溶媒層をブラインにて洗浄後、減圧濃縮すると、泡状のカルボン酸9.2ｇを得る。収率99.9％。１部をベンゼンより凍結乾燥して元素分析を行った。
元素分析（C₃₈H₃₄N₂O₅S₂・0.6C₆H₆,0.5H₂Oとして）
計算値：C;69.01 H;5.36 N;3.98 S;9.12
実験値：C;69.11 H;5.44 N;4.01 S;8.87
IR（CHCl₃）：2500−3500br,1703,1601,1571
（９）２２ → ２３
原料カルボン酸8.56ｇ（13.57mmol）の乾燥テトラヒドロフラン90ml溶液に、トリエチルアミン2ml（1.1×13.57mmol）、次いでクロル炭酸エチル1.42ml（1.1×13.57mmol）を氷冷下に加える。同温で30分間撹拌後、この溶液をソジウムボロンハイドライド1.28ｇ（2.5×13.57mmol）を含む水30mlの懸濁液中に、氷冷下に注ぎ込む。同温1時間撹拌後、2N−HClを含む水−酢酸エチル中に加え、分配する。有機溶媒層をブラインで洗浄、Na₂SO₄乾燥後、減圧濃縮をする。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン:酢酸エチル＝1:2にて溶出する部分を集めると、泡状のアルコール体7.70ｇを得る。収率87.5％。1部をベンゼンより凍結乾燥して元素分析を行った。
元素分析（C₃₈H₃₆N₂S₂O₄・O.5H₂O）
計算値：C;71.59 H;5.71 N;4.07 S;9.32
実験値C;71.44 H;5.78 N;3.96 S;9.02
IR（CHCl₃）：33610,3380,1616,1576
NMR（CDCl₃）:1.54−2.05（m，3H），2.30−2.79（m，3H），2.90−3.03（m，1H），3.20−3.30（m，1H），4.09（m，N−CH−CO），4.72（s，arom−CH₂−），6.00（br，1H），6.90−7.54（m，22H），7.76（d，J＝8.5Hz，2H）
（１０）２３ → ２４
オキザリルクロリド1.35ml（1.3×11.87mmol）の塩化メチレン40ml溶液に、窒素気流中、−78℃、撹拌下にてジメチルスルホキシド2.2ml（2.6×11.86mmol）塩化メチレン5ml溶液を5分間で加える。同温15分間撹拌後、原料7.70ｇ（11.87mmol）の塩化メチレン20ml溶液を5分間で加える。更に15分間撹拌後、トリエチルアミン8.24ml（5×11.87mmol）を加え、ゆっくり室温にまで上げる。反応液を2N−HCl、5％NaHCO₃及びH₂Oにて順次洗浄し、Na₂SO₄乾燥をする。減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン:酢酸エチル＝1:1にて溶出する部分を集めると、泡状のアルデヒド6.21ｇを得る。収率80.9％。1部をベンゼンより凍結乾燥して元素分析を行った。
元素分析（C₃₈H₃₄N₂O₄S₂・0.6C₆H₆，0.3H₂Oとして）
計算値：C;71.47 H;5.51 N;4.01 S;9.17
実験値：C;71.26 H;5.44 N;4.23 S;8.90
IR（CHCl₃）：3381、1709、1616、1577
NMR（CDCl₃）：1.60（m，1H），2.00（m，1H），2.33−2.78（m，3H），2.98（m，1H），3.35（m，1H），4.12（m，1H），6.58（m，1H），6.92−7.57（m，20H），7.90−8.00（m，2H）,10.02（s，1H）
（１１）２４ → Ｂ−９
上記実施例１の（１１）の化合物から化合物（１２）の製造と同様、Knoevenagel反応でＢ−９を得る。収率65.7％。
元素分析（C₄₁H₃₅N₃S₃O₅・0.3H₂Oとして）
計算値：C;65.54 H;4.78 N;5.59 S;12.80
実験値：C;65.61 H;4.92 N;5.59 S;12.59
IR（CHCl₃）：3388，1754，1710，1609，1574
NMR（CDCl₃）：1-56（m，1H），2.00（m，1H），2.35−2.84（m，3H），3.04（m，1H），3.36（m，1H），4.12（m，1H），6.10（m，1H），6.90−7.58（m，22H），7.71（s，1H），7.89（d，J＝8Hz，2H），9.47（s，1H）
実施例３ Ｂ法（Ｂ−９ → Ｂ−７）
トリチルチオ誘導体600mg（0.8mmol）のメタノール7ml及びテトラヒドロフラン2ml溶液にピリジン0.16ml（2.5×0.8mmol）を加え、氷冷下に撹拌する。これに硝酸銀313mg（2.3×0.8mmol）のメタノール1ml及び水1ml溶液を加える。10分間撹拌後、析出した結晶を濾取し、メタノール及びエチルエーテルで順次リンスする。得られた銀塩の塩化メチレン15ml懸濁液に、氷冷、撹拌下に硫化水素ガスを10分間通じる。更に室温で30分間撹拌後、ハイフロスーパーセルを濾材にして硫化銀を濾去する。濾液を減圧濃縮すると、泡状のチオール体を得る。これを塩化メチレン7mlに溶かし、氷冷下に1N−ソジウムメチラートのメタノール溶液1.52ml（1.9×0.8mmol）を加え、5分後にベンジルブロマイド143μl（1.5×0.8mmol）を加える。30分間撹拌後、2N−HClを含む水−メチルエチルケトン中にあける。分配した後、有機溶媒層を水洗、Na₂SO₄乾燥をする。減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン:メタノール＝25:1にて溶出する部分を集め、アセトンーヘキサンより再結晶すると、mp212−214℃の目的物289mgを得る。
元素分析（C₂₉H₂₇N₃O₅S₃として）
計算値：C;58.67 H;4.58 N;7.08 S;16.20
実験値：C;58.57 H;4.63 N;7.00 S;16.00
IR（Nujol）：3300，1764，1705，1588，1560，1455
NMR（d−DMSO）：3.73（s，2H），4.15（m，1H），7.80（s,1H）
上記実施例２及び３と同様にして製造した化合物をＢ₁表１及びＢ₁表２に示す。

実施例４ Ｂ ₂ 法

上記実施例２と同様にして製造した化合物をＢ₂表に示す。

実施例５ Ｃ法

（１）４ → ２５
原料メチルエステル7.53ｇ（27.35mmol）の酢酸エチル15ml溶液に、氷冷下にて4N−HCl 34.2ml（5×27.35mmol）を加え、室温で2時間撹拌する。減圧下に塩酸ガスを除去し、エチルエーテル及びヘキサンを加える。折出した結晶を濾取し、エチルエーテルにてリンスすると、5.42ｇの塩酸塩が得られる。この塩酸塩2.0ｇ（9.4mmol）の塩化メチレン40ml溶液に、氷冷下にてトリエチルアミン4ml（3×9.4mmol）、次いでp−フェニルベンゼンスルホニルクロリド3.73ｇ（1.1×9.4mmol）を加え、室温2時間撹拌する。反応液を2NHCl、5％−NaHCO₃,及びH₂Oにて順次洗浄する。Na₂SO₄乾燥後、減圧濃縮をする。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン:酢酸エチル＝1:1にて溶出する部分を集め、ベンゼン/ヘキサンより再結晶すると、mp95.5−97.5℃の目的物3.64ｇを得る。収率98.9％。
元素分析（C₁₉H₂₁NO₄S₂として）
計算値：C;58.29 H;5.41 N;3.58 S;16.38
実験値C;58.24 H;5.43 N;3.57 S;16.40
IR（Nujol）：1735，1697，1594，1562，1480，1460，1439
NMR（CDCl₃）：2.03（m，1H），2.08（s，3H），2.54（m，1H），3.02（m，1H），3.27（d.d，J＝8.6，10.6Hz，1H），3.74（s，3H），3.90（d.d，J＝7.2，10.6Hz，1H），4.47（t，J＝7.8Hz，1H），7.40−7.55（m，3H），7.57−7.66（m，2H），7.70−7.79（m，2H），7.92−8.01（m，1H）
（２）２５ → ２６
メチルエステル3.64ｇ（9.3mmol）のメタノール20ml及びジメチルスルホキサイド10ml混液に1N−KOH 19ml（2×9.3mmol）を加え、室温で2時間撹拌する。酢酸エチルの存在下に、2N−HClで酸性にし、分配する。ブラインで洗浄、Na₂SO₄乾燥後、減圧濃縮をすると定量的にカルボン酸を得る。
（３）２６ →２７
原料755mg（2mmol）の乾燥テトラヒドロフラン5ml溶液に、トリエチルアミン0.42ml（3mmol）、次いでイソブチルクロロカーボネート328mg（2.4mmol）の乾燥テトラヒドロフラン1ml溶液を氷冷下に加える。20分間撹拌後、2−t−ブチルジメチルシリルオキシメチルアニリン950mg（4mmol）を加え、室温で２時間撹拌する。反応液を水にあけ、酢酸エチルにて抽出、2N−HCl、5％−NaHCO₃及びH₂Oにて順次洗浄する。Na₂SO₄乾燥後、減庄濃縮をする。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン:酢酸エチル＝4:1にて溶出する部分を集めると1ｇの目的物を得る。収率84.2％。
元素分析（C₃₁H₄₀N₂O₄S₂Siとして）
計算値：C;62.38 H;6.75 N;4.69 S;10.74
実験値：C;62.29 H;6.68 N;4.74 S;10.75
IR（CHCl₃）：3332，1678，1591，1525，1453，1358，1164，1133
NMR（CDCl₃）：0.11（s，3H），0.17（s，3H），0.94（s，9H），2:06（s，3H），2.15−2.43（m.2H），2.87（t.t，J＝6.6，6.6Hz，1H），3.52（d.d，J＝11.6，6.6Hz，1H），3.85（d.d，J＝11.6，7.0Hz，1H），4.24（d.d，J＝8.2，6.4Hz，1H），4.74（d，J＝13.0Hz，1H），4.97（d.J＝13.0Hz，1H），7.05−8.05（m，13H），9.48（brs，1H）
次いで、実施例１（１０）及び（１２）と同様にして目的の化合物Ｃ−１を得る。該化合物Ｃ−１及び、同様にして製造した化合物をＣ表に示す。

実施例６ Ｄ法

（１）２６ → ２８
原料3.5ｇ（9.3mmol）の塩化メチレン35ml溶液に、氷冷下にてトリエチルアミン2.85ml（9.3mmol）及びイソブチルクロロカーボネート1.33ml（1.1×9.3mmol）加え、20分間撹拌する。次いで、4-アミノ-2-クロロアセトフェノン1.74ｇ（1.1×9.3mmol）のジメチルホルムアミド10ml溶液を加え、室温で1夜撹拌する。反応液に酢酸エチルを加え、2N−HCl、5％−NaHCO₃及びH₂Oにて順次洗浄する。Na₂SO₄乾燥後、減圧濃縮をする。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン:酢酸エチル＝1:1にて溶出する部分を集め、アセトン/エチルエーテルより再結晶するとmp131−134℃の目的物2.185ｇを得る。収率44.4％。
元素分析（C₂₆H₂₅N₂O₄S₂Clとして）
計算値：C;59.03 H;4.76 N;5.29 S;12.12 Cl;6.70
実験値：C;58.99 H;4.83 N;5.27 S;12.11 Cl;6.61
IR（Nujol）：3358，1707，1693，1595，1560，1521，1480，1459
NMR（CDCl₃）：2.07（s，3H），2.20（m，1H），2.43（m，1H），3.07（m，1H），3.65（m，1H），4.23（d.d，J＝6，8Hz，1H），4.70（s，3H），7.40−8.00（m，13H），9.02（s，1H）
（２）２８ → Ｄ−１
2，4−チアゾリジンジオン470mg（4mmol）の乾燥テトラヒドロフラン24ml溶液に、1.62M n−ブチルリチウムのヘキサン溶液4.94ml（2×4mmol）を、−78℃、アルゴン気流中で加える。０℃にて30分間撹拌後、再度−78℃下、原料2.12ｇ（5mmol）の乾燥テトラヒドロフラン8ml溶液を3分間で加える。室温1夜撹拌後、2N−HClを含む水−塩化メチレン中にあけ分配する。水洗、Na₂SO₄乾燥後減圧濃縮をする。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン:酢酸エチル＝3:1にて溶出する部分を集める。塩化メチレン−エチルエーテルにて粉末化すると408mgの目的物を得る。収率16.7％。
元素分析（C₂₉H₂₇N₃S₃O₆・0.2（C₂H₅）₂Oとして）
計算値：C;57.31 H;4.68 N;6.73 S;15.40
実験値：C;57.11 H;4.58 N;6.64 S;15.14
IR（Nujol）;3460，3336，1736，1696，1594，1560，1523，1479
NMR（CDCl₃）;2.03（s，3/2H），2.05（s，3/2H），2.20−2.34（m，2H），2.93（m，1H），3.30−3.57（m，2H），3.71（m，1H），4.23（t，J＝7Hz，1H），4.44（s，2H），7.16（d，J＝8.6Hz，2H），7.40−7.65（m，7H），7.78（d，J＝8.6Hz，2H），7.93（d，J＝8.6Hz，2H），8.94（s，1H）9.09（s，1H）
上記と同様にして得られた化合物をＤ表に示す。

実施例７ Ｅ₁法

（１）２９ → ３０
特開平５−２９４９７０号（ＵＳＰ ５３１７０１６）明細書記載の化合物（29）5.036g（10mmol）を12mlのメタノール及び30mlのジクロロメタンに溶解し、N₂ガス中氷冷下撹拌しながら、3.66M-HCl/MeOH 55ml（0.2mol）を加え、室温で５時間撹拌した。冷蔵庫中で63時間放置した後、減圧濃縮した。次いで乾燥したトルエンで共沸乾燥し、定量的に目的物を得た。
NMR（CDCl₃）:1.78-1.93（1H,m）,2.05-2.30（1H,m）,3.02（3H,m）,3.70（3H,s）,4.18（1H,bs）,7.18-7.45（15H,m）,8.78（1H,bs）,10.88（1H,bs）
（２）３０ → ３１
上記で得た塩酸塩（30）4.78g（10.885mmol）の乾燥ジクロロメタン20ml溶液に、Ｎ₂気流中氷冷撹拌下、TEA（トリエチルアミン）3.6ml（26mmol）、次いで3-フェニルプロピオニルクロリド1.94ml（13mmol）を加え、室温で２時間撹拌する。氷水中に注入し、ジクロロメタン抽出、水洗、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮をする。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、トルエン−酢酸エチルにて溶出する部分を集めると5.27gの目的物を得た。収率90.6％。
NMR（CDCl₃）:1.66-1.82（1H,m）,2.22-2.37（3H,m）,2.51-2.56（1H,m）,2.73-2.99（4H,m）,3.70（3H,s）,4.16（1H,t,J=8.6Hz）,7.18-7.46（20H,m）
得られたエステル体5.27g（9.84mmol）を乾燥した33mlのテトラヒドロフランに溶解し、N₂ガス中、氷冷下、撹拌しながらリチウムボロハイドライド321mg,14.8mmol）を加え、室温で3時間撹拌する。塩化アンモニウムを含む氷水中に注入し、酢酸エチル抽出、食塩水洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー付し、トルエン−酢酸エチルにて溶出する部分を集め、エーテル−ペンタンより再結晶するとmp108-112℃の目的物4.68gを得た。収率93.7％。
元素分析（C₃₃H₃₃NO₂Sとして）
計算値: C,78.07;H,6.55;N,2.76;S,6.32
実験値: C,78.06;H,6.68;N,2.79;S,6.19
IR（CHCl₃）：3328,1616
NMR（CDCl₃）：1.25-1.42（1H,m）,2.12-2.26（3H,m）,2.35-2.86（5H,m）,3.40-3.62（2H,m）,3.85-3.99（1H,m）,7.14-7.46（20H,m）
（３）３１ → ３２
上記で得た原料254mg（0.5mmol）の乾燥テトラヒドロフラン3ml溶液に、Ｎ₂気流中-70℃撹拌下にて水素化ナトリウム（60％,30mg,0.75mmol）を加える。室温で30分撹拌後、再び-70℃に冷却、撹拌しながらα-ブロモ-p-トルニトリル147mg（0.75mmol）を加え、更に室温で18時間撹拌する。反応液を水にあけ酢酸エチル抽出、水洗、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をエーテル−ペンタンにて結晶化し、195mg（mp83-85℃）を得た。母液は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン−酢酸エチル溶出）に付し、エーテルーペンタンにて結晶化させると61mgの目的物を得た。収率82％。
IR（CHCl₃）：2224,1630
NMR（CDCl₃）:1.84-2.00（1H,m）,2.11-2.27（2H,m）,2.31-2.39（2H,m）,2.55-2.82（4H,m）,3.54-3.69（2H,m）,4.00-4.12（1H,m）,4.50（2H,s）,7.15-7.63（20H,m）
（４）３２ → ３３
上記で得た原料（32）480mg（0.771mmol）を乾燥した3mlのトルエンに溶解しＮ₂ガス中氷冷下撹拌しながら、1M-ジイソブチルアルミニウムハイドライドのヘキサン溶液1.62ml（1.62mmol）を加えた後、室温で17時間撹拌後更に50℃で１時間加温撹拌する。氷水中（1N-HCl,3.3ml含有、pH4-5）に注入し酢酸エチル抽出、水洗、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン−酢酸エチル溶出）に付し，106mg（22%,粉末）を得た。
IR（CHCl₃）：1697,1626,1609
NMR（CDCl₃）：1.53-1.63（1H,m）,1.86-2.03（1H,m）,2.10-2.20（1H,m）,2.28-2.63（1H,m）,2.50-2.95（5H,m）,3.54-3.70（2H,m）,4.05（1H,bs）,4.54（2H,s）,7.10-7.50（22H,m）,7.82-7.87（2H,m）,10.00（1H,s）
（５）３３ → Ｅ−１
上記で得た原料（33）95mg（0.152mmol）の乾燥トルエン2.6ml溶液に、0.1Mピペリジンのトルエン溶液119μl（0.0119mmol）、0.1M酢酸のトルエン溶液119μl（0.0119mmol）と、2,4-チアゾリジンジオン27mg（0.228mmol）を加え、14時間加熱還流した。氷水中に注入し、酢酸エチル抽出、水洗、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン−酢酸エチル溶出）に付し、65mg（59%,泡状）の目的物を得た。
IR（CHCl₃）：3386,2858,2756,1742,1702,1619,1604
NMR（CDCl₃）：1.86-2.02（1H,m）,2.13-2.91（8H,m）,3.53-3.70（2H,m）,4.03-4.15（1H,m）,4.50（2H,s）,7.13-7.47（24H,m）,7.76（1H,s）,9.51（1H,s）
（６）３１−１ → Ｅ−５
上記実施例１に従って調製した化合物（３１−１）98mg（0.3mmol）、化合物（３１−２）175mg（0.38mmol）およびトリフェニルホスフィン88mg（0.33mmol）のＴＨＦ5ml溶液にジエチルアゾジカルボキシレート（DEAD）50μl（0.32mmol）を氷冷下滴下した。１０分間同温度で撹拌後、室温にし、さらに一夜撹拌を続けた。溶媒を減圧で留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン−酢酸エチル（１０：１）溶出）に付しエーテル体を56mg（24%）得た。これをジクロロメタン2mlに溶かし、トリフルオロ酢酸0.1ml（1.3mmol）を氷冷下加え、１時間撹拌し、さらに室温で２時間撹拌を続けた。溶媒を減圧で留去した後、分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン−酢酸エチル（３：１）展開）に付し目的物を30mg（78%）得た。
IR（KBr）:1739,1700,1596,1509
NMR（CDCl₃）:1.95-2.18（1H,m）,2.40-2.59（1H,m）,2.90-3.10（1H,m）,3.20-3.55（2H,m）,3.72（2H,s）,4.25-4.65（3H,m）,7.00-7.50（14H,m）,7.56（1H,s）8.55-8.75（1H,brs）
実施例８ Ｅ₂法

（１）３４ → ３５
水素化ナトリウム1.129g（60%,28.2mmol）を乾燥した26mlのテトラヒドロフランに懸濁しN₂ガス中氷冷下撹拌しながらトリフェニルメチルメルカプタン8.4g（30.4mmol）のテトラヒドロフラン26ml溶液を加える。次いで原料（34）9.02g（21.72mmol）のテトラヒドロフラン26mlの溶液を加え室温で21時間撹拌する。反応液を氷水中に注入し酢酸エチル抽出，食塩水洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル溶出）に付し、8.44g（65%）の化合物（35）を得た。
NMR（CDCl₃）:1.23（3H,t,J=7.0Hz）,1.48-1.65（1H,m）,2.37（2H,q,J=7.0Hz）,2.68-3.25（4H,m）,3.78-3.96（1H,m）,3.84（3H,s）,4.05-4.15（2H,m）,4.84-5.08（2H,m）,6.80-6.95（2H,m）,7.20-7.45（17H,m）
（２）３５ → ３６
化合物（35）5.861g（9.84mmol）を化合物（30）の合成と全く同様に反応処理し、定量的に化合物（36）を得た。得られた化合物（36）は、乾燥したトルエンで共沸乾燥し、化合物（37）の合成に用いた。
（３）３６ → ３７
上記で得られた残渣化合物（36）（9.84mmol）を化合物（31）の合成と全く同様に反応処理し、収率97％で化合物（37）を得た。
IR（CHCl₃）：1731,1631
NMR（CDCl₃）：1.52-1.68（1H,m）,2.10-3.08（10H,m）,3.65（3H,s）,4.07-4.1（1H,m）,7.12-7.47（20H,m）
（４）３７ → ３８
上記で得られた泡状化合物（37）1.774ｇ（3.23mmol）を化合物（31）の合成と全く同様に還元処理し、化合物（38）を得た。収率55％。
IR（CHCl₃）：3396,1616
NMR（CDCl₃）：1.43-1.58（2H,m）,1.64-1.86（1H,m）,2.13-2.21（2H,m）,2.39-2.59（2H,m）,2.67-2.83（4H,m）,2.93（1H,bs）,3.24-3.51（2H,m）,4.23（1H,bs）,7.12-7.45（20H,m）
（５）３８ → ３９
ジメチルスルホキシド371μl（5.23mmol）の乾燥ジクロロメタン1.2ml溶液に、Ｎ₂ガス中-45℃に冷却撹拌下、オキザリルクロリド227μl（2.6mmol）のジクロロメタン3.6ml溶液を加え、-45℃で45分間撹拌する。次いで原料化合物（38）961mg（1.84mmol）のジクロロメタン1.2ml溶液を10分間で加え、同温で45分間撹拌する。トリエチルアミン1.28ml（9.2mmol）のジクロロメタン1.2ml溶液を加え、室温で1夜放置後、反応液を希塩酸洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル溶出）に付し、目的化合物690mgを得た。収率72％。
IR（CHCl₃）：1718,1629
NMR（CDCl₃）：1.41-1.61（2H,m）,2:12-2.20（2H,m）,2.32-2.82（6H,m）,2.95-3.07（1H,m）,4.06-4.20（1H,m）,7.13-7.49（20H,m）,9.69（1H,s）
（６）３９ → ４０
上記で得た原料312mg（0.6mmol）のエタノール7ml溶液に、Ｎ₂ガス中撹拌しながら、別途に合成したメチル ４−（ブロモトリフェニルホスホニウムメチル）ベンゾエート、442mg（0.9mmol）とトリエチルアミン251μl（1.8mmol）を加え14時間加熱還流した。反応液を氷水中に注入し酢酸エチル抽出、水洗、硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧濃縮し得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン−酢酸エチル溶出）に付し目的物をＥ体及びＺ体の混合物として269mg得た。収率69％。
IR（CHCl₃）：1713,1628
NMR（CDCl₃）:1.40-1.69（1H,m）,2.11-3.00（10H,m）,3.91（3H,s）,3.90-4.0（1H,m）,5.51-5.64 & 6.07-6.22 & 6.40-6.55（2H,m,E & Z mix）,7.15-7.49（22H,m）,7.96-8.02（2H,m）
（７）４０→４１
上記で得た原料（40）239mg（0.367mmol）をリチウムボロヒドリド80mg（10mmol）を用いて（27,34）の合成と全く同様に還元処理し目的物（41）をＥ体及びＺ体の混合物として158mg得た。収率69％。
IR（CHCl₃）；3596,3408,1626
NMR（CDCl₃）：1.44-1.65（1H,m）,2.09-2.95（10H,m）,3.89-4.03（1H,m）,4.67（2H,s）,5.39-5.53 & 5.94-6.10 & 6.36-6.52（2H,m,E & Z mix）,7.11-7.44（24H,m）
次いで、得られた化合物（41）を実施例１と同様に処理し、目的化合物Ｅ−２を得た。
上記実施例７及び８と同様にして製造した化合物をＥ表に示す。

実施例９ Ｆ法

（１）４２ → ４３
メチルエステル632mg（1.80mmol）の乾燥テトラヒドロフラン20ml溶液に、リチウムボロヒドリド59mg（1.5×1.8mmol）を氷冷、撹拌下に加える。同温30分間撹拌後、更に室温4時間撹拌する。反応液にメタノール0.5ml,次いで氷水50mlを氷冷下に加える。10%塩酸でpH2に調整した後、酢酸エチルにて抽出する。水、ブラインで洗浄、Na₂SO₄乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン:酢酸エチル=2:1にて溶出する部分を集め、アルコール体578mgを得た。収率99.3％。
NMR（CDCl₃）：1.44（s,9H）,2.30（m,1H）,3.01（m,1H）,3.63（m,3H）,3.76（s,2H）,3.90（m,1H）,4.80（br.s,1H）,7.31（m,5H）
（２）４３→４４
アルコール体1.08gのジメチルスルホキシド2ml溶液に、トリエチルアミン1.5mlを氷冷下に加える。次いで三酸化硫黄-ピリジン コンプレックス1.63gジメチルスルホキサイド15ml溶液を加える。室温20分間撹拌後、酢酸エチル200mlで希釈する。分配後、水、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄乾燥、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン:酢酸エチル=2:1にて溶出する部分を集め、アルデヒド体を607mg得た。収率56.3%。
次いで原料363mgを回収した。（33.4%）
元素分析（C₁₇H₂₃NO₃S・0.2H₂Oとして）
計算値：C;62.82 H;7.26 N;4.31 S;9.86
実験値：C;62.99 H:7.33 N;4.34 S;9.81
IR（Film）：1732,1696,1394,1255,1163,1117
NMR（CDCl₃）：1.44（s,9×5/8H）,1.47（s,3/8H）,2.12（m,1H）,2.37（m,1H）,3.18（m,1H）,3.29（m,3/8H）,3.42（d.d,J=4.2,11.7Hz,5/8H）,3.56-3.77（m,3H）,4.03（m,5/6H）,4.14（m,3/8H）,7.22-7.37（m,5H）,9.61（d,J=2.1Hz,5/8H）,9.66（d,J=1.5Hz,3/8H）
（３）４４ → Ｆ−１
アルデヒド570mg、ローダニン240mg、1M-酢酸（トルエン溶液）0.1ml及び1Mピペリジン（トルエン溶液）0.1mlのトルエン25ml混合液を、3時間加熱還流した。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン:酢酸エチル=2:1にて溶出する部分を集め、目的物597mgを得た。収率77.1％。
元素分析（C₂₀H₂₄N₂O₃S₃・0.4H₂Oとして）
計算値：C;54.13 H;5.63 N;6.31 S;21.67
実験値：C;54.17 H;5.56 N;6.36 S;21.77
IR（KBr）:3439,1728,1699,1631,1392,1207
NMR（CDCl₃）:1.30-1.55（m,9H）,1.71（m,1/2H）,1.95（m,1/2H）,2.10（m,1/2）,2.48（m,1/2H）,2.98-3.34（m,2H）,4.40-4.00（m,1H）,3.75（S,1/2H）,3.76（s,1/2H）,4.30-4.80（m,1H）,6.76（d,J=5.4Hz,1/2H）,6.89（d,J=6.lHz,1/2H）,7.31（m,5H）,9.60（br.s,1H）
上記実施例９と同様にして製造した化合物をＦ表に示す。

実施例１０ Ｇ法

（１）４５ → ４６
原料5.34g（22.7mmol）のジメチルホルムアミド23ml溶液に、窒素気流中、氷冷下にブロモジフェニルメタン6.73g（1.2×22.7mmol）、次いで60%水素化ナトリウム1.81g（2×22.7mmol）を加え、室温1夜撹拌する。水を加えた後、エチルエーテルにて洗浄する。水層を酢酸エチルの存在下に2N-HClにて酸性にし、分配する。ブライン洗浄、Na₂SO₄で乾燥する。減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン:メタノール=25:1て溶出する部分を集めると、目的物3.97gを得る。収率43.6％。
NMR（CDCl₃）：2.46（d.d，J=5.0，8.4Hz, 2H），3.58（d.d，J=11.8，4.0Hz，1H）,3.71（d，J=12.6Hz，1H），4.18（m，1H），4.45（m，1H），4.96（t，J=8.4Hz，1H）,5.30（s，1H）,7.13-7.54（m，15H）
実施例１と同様に処理して目的化合物Ｇ−９を得る。
上記実施例１０と同様にして製造した化合物をＧ表に示す。

実施例１１ Ｈ法

（１）４７ → ４８
メチルエステル20g（80.2mmol）の塩化メチレン8ml溶液に、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン8ml（1.1×80.2mmol），p-トルエンスルホン酸0.3gを加え、室温で7時間撹拌する。トリエチルアミン0.2gを加え、水洗、Na₂SO₄乾燥をする。減圧濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー付し、ヘキサン:酢酸エチル=1:2にて溶出する部分を集めるとガム状の目的物を定量的に得る。
NMR（CDCl₃）:1.35-1.90（m，6H），2.14（m，1H），2.46（m，1H），3.30-3.90（m，4H），3.79（s，3H），4.36-4.87（m，3H），7.35-7.90（m，5H）
（２）４８ → ４９
このエステルの乾燥テトラヒドロフラン120ml溶液に、氷冷下にてリチウムボロハイドライド2.62g（1.5×80.2mmol）を加える。室温1時間撹拌後、エタノール、2N-HClを氷冷下で加える（pH≒5）。酢酸エチルにて抽出し、5%NaHCO₃，H₂Oにて順次洗浄し、Na₂SO₄乾燥をする。減圧濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルにて溶出する部分を集めると、ガム状のアルデヒド22.86gを得る。収率93.3%。1部をベンゼンより凍結乾燥して元素分析を行った。
元素分析（C₁₇H₂₃NO₄・0.1C₆H₆として）
計算値：C;67.50,H;7.60N;4.47
実験値：C;67.73 H;7.69 N;4.29
IR（CHCl₃）：3351br，1610，1602，1574
NMR（CDCl₃）：1.30-1.88（m，7H），2.30（m,1H），2.70（m,1H），3.26-3.90（m，6H），4.26（m，1H）4.43-4.70（m，2H），7.35-7.58（m,5H）
（３）４９ → ５０
トリフェニルホスフィン24.13g（1.2×74.7mmol）の乾燥テトラヒドロフラン150ml溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート16.9ml（1.15×74.7mmol）乾燥テトラヒドロフラン120ml溶液を窒素気流中、-78℃下、15分間で加える。次いで、フタルイミド12.64g（1.15×74.7mmol）の乾燥テトラヒドロフラン250ml溶液を-53℃下、15分間で加える。次いで、原料22.8g（74.7mmol）乾燥テトラヒドロフラン150ml溶液を10分間で加える。0℃にて1時間撹拌後、更に室温1夜撹拌する。反応液を減圧濃縮、トルエンを加えフラッシュする。シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン:酢酸エチル=1:1にて溶出する部分を集めると、油状の目的物を定量的に得る。
元素分析（C₂₅H₂₆N₂O₅として）
計算値：C;69.11 H;6.03 N;6.45
実験値：C;69.36 H;6.19 N;6.44
IR（CHCl₃）：1774，1715，1629，1578
（４）５０ → ５１
先に得られた原料のメタノール150ml溶液に、水3ml，p-トルエンスルホン酸1.42g（0.1×74.7mmol）を加え、室温で15時間撹拌する。トリエチルアミン1mlを加え減圧濃縮する。水を加え、塩化メチレンにて抽出をする。水洗、Na₂SO₄乾燥、減圧濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン:酢酸エチル=1:1にて溶出する部分を集め、塩化メチレン/エチルエーテルより再結晶するとmp180-181℃の目的物22.94gを得る。収率：45より87.8%。
元素分析（C₂₀H₁₈N₂O₄として）
計算値：C;68.56 H;5.18 N;8.00
実験値：C;68.30 H;5.34 N;7.95
IR（Nujol）：3472，1774，1712，1610，1578
NMR（CDCl₃）：1.60-2.30（m，3H），3.39（d，J=10Hz，1H），3.60（d.d，J=10，4Hz，1H），3.95（d，J=6Hz，2H），4.30（s，1H），5.08（m，1H），7.27-7.45（m，5H），7.60-7.88（m，4H）
（５）５１ → ５２
原料4g（11.4mmol）のジメチルホルムアルデヒド20ml溶液に、氷冷下にて60%素化ナトリウム457mg（11.4mmol）を加え、5分間撹拌する。次いでブロモジフェニルメタン2.96g（1.05×11.4mmol）を加え、室温にて2日、更に65℃にて6時間撹拌する。反応液を水−酢酸エチル中にあける。分配した後、有機溶媒層を水洗、Na₂SO₄乾燥をする。減圧濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン:酢酸エチル=1:1にて溶出する部分を集めると泡状の目的物1.857gを得る。収率31.5％。
元素分析（C₃₃H₂₈N₂O₄として）
計算値：C;76.72 H;5.46 N;5.42
実験値：C;76.76 H;5.64 N;5.22
IR（CHCl₃）：1774，1725，1630，1603，1427
NMR（CDCl₃）：1.88（m，1H），2.34（m，1H），3.50（d，J=4Hz，2H），3.93（m，2H），4.08（m，1H），5.04（m，1H），5.18（s，1H），7.05-7.40（m，15H），7.60-7.87（m，4H）
（６）５２ → Ｈ−１
原料1.8g（3.48mmol）を実施例２記載の、化合物（17）からの化合物（18）の製造の場合と同様に処理してアミン体を得る。
4-（2，4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル）安息香酸1.04g（1.2×3.48mmol）ジメチルホルムアミド10ml懸濁液にウオーターソルブルカーボジイミド塩酸塩0.8g（1.2×3.48mmol）、ヒドロキシベンゾトリアゾール0.56g（1.2×3.48mmol）を加え30分間撹拌する。次いで、先のアミン体のジメチルホルムアミド5ml溶液を加え1夜撹拌する。反応液を水にあけ、メチルエチルケトンにて抽出する。水洗、Na₂SO₄乾燥、減圧濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルにて溶出する部分を集めると泡状の目的物879mgを得る。収率40.9％。
元素分析（C₃₆H₃₁N₃O₅S・0.3H₂Oとして）
計算値：C;69.39 H;5.11 N;6.74 S;5.15
実験値：C;69.43 H;5.14 N;6.58 S;4.94
IR（CHCl₃）：3390，3323，1750，1709，1650，1610，1533，1498
NMR（CDCl₃）：1.84（m，1H），2.53（m，1H），3.35-3.95（m，4H），4.10（m，1H），4.82（m，1H），5.24（s，1H），7.10-7.55（m，18H），7.74（s，1H），7.94（d，J=8Hz，2H），8.76（m，1H）
上記と同様にして製造した化合物をＨ表に示す。

実施例１２ Ｉ法

実施例１０記載の化合物（４６）からの化合物（２８）の製造と同様の方法でヒドロキシメチル基を有する化合物Ｉ−１を得た。該化合物Ｉ−１及び同様の方法で得た化合物の物性値をＩ表に示す。

実施例１３ Ｊ法

（１）１ → ５３
原料4-ヒドロキシ-L-プロリンメチルエステル塩酸塩15.16g（83.47mmol）のジクロロメタン448ml溶液に、トリエチルアミン52.4ml（4.5×83.47mmol）、4-ブロモフェニル酢酸21.54g（1.2×83.47mmol）、次いで2-クロロー1,3-ジメチルイミダゾリニウムクロリド21.17g（1.5×83.47mmol）を氷冷下に加える。同温度で10分撹拌後、室温とし更に1時間40分撹拌した。反応液を希HClを含む水−ジクロロメタン中に注ぎ分配する。ジクロロメタン層を水洗，飽和重曹水洗浄，水洗、MgSO4乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルにて溶出する部分を集め、ジクロロメタン:エチルエーテルにて再結晶しmp:135.0-136.0℃のプリズム状結晶15.74g得た。収率55.1％。
元素分析（C₁₄H₁₆BrNO₄として）
計算値：C;49.14 H;4.71 N;4.09 Br;23.35
実験値：C;49.23 H;4.73 N;4.19 Br;23.25
IR（CHCl₃）：3615,3440,1747,1650,1596,1490,1419,1403
NMR（CDCl₃）：1.94-2.12（m,1H）,2.14-2.33（m,1H）,2.55（d,J=4Hz,1H）,3.42-3.87（m,2H）,3.62（s,2H）,3.72（s,3H）,4.39-4.60（m,1H）,4.58（t,J=8Hz,1H）,7.14（d,J=8Hz,2H）,7.44（d,J=8Hz,2H）
（２）５３ → ５４
原料4-ヒドロキシプロリン誘導体（53）16.326g（47.71mmol）のジクロロメタン56ml溶液に、トリエチルアミン8.65ml（1.3×47.71mmol）、次いでメタンスルフォニルクロリド4.06ml（1.1×47.71mmol）を氷冷下に加える。同温度で１時間撹拌後、この反応液を希HClを含む水−ジクロロメタン中に注ぎ分配する。
ジクロロメタン層を水洗、飽和重曹水洗浄、水洗、MgSO₄乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、トルエン：酢酸エチル=1:1にて溶出する部分を集めると泡状のメシル体19.98gを得た。収率99.6％。一部をベンゼンより凍結乾燥して元素分析を行った。
元素分析（C₁₅H₁₈BrNO₆S・0.1C₆H₆として）
計算値：C;43.77 H;4.38 N;3.27 Br;18.67 S;7.49
実験値C;44.03 H;4.49 N;3.47 Br;19.08 S;7.50
IR（CHCl₃）：1748,1658,1598,1490,1427
NMR（CDCl₃）：2.13-2.32（m,1H）,2.48-2.66（m,1H）,3.00（s,3H）,3.50-3.94（m,2H）,3.（s,2H）,3.75（s,3H）,4.62（t,J=8Hz）,5.22-5.36（m,1H）,7.15（d,J=8Hz,2H）,7.46（d,J=8Hz,2H）
（３）５４ → ５５
原料メシル体（54）19.81g（47.14mmol）のジメチルホルムアミド154ml溶液に、ソジウムアジド9.19g（3×47.14mmol）を加え60℃で9時間加熱撹拌した。反応液を水−酢酸エチル中に注ぎ分配する。有機層を水洗（×２）、ブライン洗浄、MgSO₄乾燥後、減圧濃縮し油状のアジド体17.08gを得た。収率98.7%。
IR（CHCl₃）：2102,1747,1652,1593,1487,1424
NMR（CDCl₃）：2.10-2.25（m,1H）,2.37-2.57（m,1H）,3.44-3.86（m,2H）,3.65（s,2H）,3.75（s,3H）,4.15-4.29（m,1H）,4.48（d.d,J1=8Hz,J2=2Hz,0.3H）,4.63（d-d,J1=9Hz,J2=5Hz,0.7H）,7.17（d,J=9Hz,2H）,7.46（d,J=9Hz,2H）
（４）５５ → ５６
原料アジド体16.61g（45.23mmol）のジオキサン220ml溶液に酸化第二白金2gを加え、接触還元を行った。反応液をろ過、減圧濃縮しシロップ状のアミン18.97gを得た。
IR（CHCl₃）：3372,1742,1646,1487,1434
NMR（CDCl₃）：1.70-1.94（m,3H）,2.31-2.53（m,1H）,3.3（d.d,J1=10Hz,J2=4Hz,1H）,3.46-3,80（m,2H）,3.64（s,2H）,3.75（s,3H）,4.38-4.53（m,1H）,7.16（5d,J=8Hz,2H）,7.45（d,J=8Hz,2H）
（５）５６ → ５７
原料アミン18.97g（45.23mmol）のアセトニトリル222ml溶液に、炭酸カリウム9.38g（1.5×45.23mmol）、次いでベンジルブロマイド5.92ml（1.1×45.23mmol）氷冷下に加えた。同温度で10分撹拌後、室温とし、更に16時間撹拌した。反応液をろ過、ジクロロメタン洗浄し溶媒を減圧濃縮、残渣を水−酢酸エチル中に注ぎ分配する。有機層をブライン洗浄、MgSO₄乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、トルエン：酢酸エチル=1:1〜酢酸エチルにて溶出する部分を集めると、油状のベンジル体10.654gを得た。収率54.6％。
IR（CHCl₃）;3320,1741,1646,1488,1434
NMR（CDCl₃）;1.86-2.06（m,1H）,2.28-2.48（m,1H）,3.30-3.50（m,2H）,3.51-3.80（m,3H）,3.61（s,2H）,3.72（s,3H）,4.37-4.53（m,1H）,7.14（d,J=9Hz,2H）,7.42（d,J=9Hz,2H）,7.20-7.39（m,5H）
（６）５７ → ５８
原料ベンジル体10.782g（25.00mmol）のジクロロメタン溶液に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート12.42g（2.2×25.00mmol）,次いで4-ジメチルアミノピリジン640mg（0.4×25.00mmol）を氷冷下に加えた。同温度で10分撹拌後、室温とし更に22時間撹拌した。この反応液を希HClを含む水−ジクロロメタン中に注ぎ分配する。ジクロロメタン層を水洗，飽和重曹水洗浄，水洗、MgSO₄乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、トルエン:酢酸エチル=3:1にて溶出する部分を集めると泡状のボック体5.412gを得た。収率42.7％。
IR（CHCl₃）：1792,1744,1684,1648,1489,1474,1450,1426
NMR（CDCl₃）：1.047（s,9H）,1.88-2.14（m,1H）,2.22-2.50（m,1H）,3.24-3.75（m,3H）,3.54（s,2H）,3.70（s,3H）,4.23-4.55（m,1H）,4.40（s,2H）,7.03,（d,J=9Hz,2H）,7.41（d,J=9Hz,2H）,6.98-7.35（m,5H）
（７）５８ → ５９
原料メチルエステル5.410g（10.180mmol）のメチルアルコール67ml溶液に、１規定水酸化カリウム水溶液20.3ml（2×10.180mmol）を加え室温で2時間35分撹拌した。この反応液を水−エチルエーテル中に加え分配する。エチルエーテル層を水洗、水層を合併し希HClを含む水−酢酸エチル中に注ぎ分配する。有機層を水洗、MgSO₄乾燥後、減圧濃縮し泡状のカルボン酸154.434gを得た。収率84.2％。
IR（CHCl₃）：3350,2600,1728,1683,1647,1487,1474,1451,1417,1392
NMR（CDCl₃）：1.41（s,9H）,2.10-2.45（m,2H）,3.29（t,J=10Hz,1H）,3.40-3.72（m,1H）,3.56（s,2H）,4.24-4.56（m,4H）,5.40-6.00（m,1H）,7.03（d,J=9Hz,2H）,7.39（d,J=9Hz,2H）,7.07-7.19（m,2H）,7.21-7.35（m,3H）
次いで、上記実施例記載の方法と同様にしてチアゾリジンジオン体（Ｊ−１）を得た。該化合物の物性値を以下の表に示す。

実施例１４ Ｋ法

（１）６０ → ６１
D．K．Diksihit and S．K．Panday J．Org．Chem.，1992，57，1927に記載の原料0.39g（1.49mmol）を含む塩化メチレン５ml溶液にトリエチルアミン0.62ml（4.48mmol）及び4-ブロモフェニル酢酸0.35g（1.63mmol）を加える。氷冷下撹拌しながら2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウムクロリド0.38g（2.24mmol）を加える。室温で1時間撹拌後氷水にあけ、酢酸エチル抽出し、有機層を1N HCl、飽和NaHCO₃水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥する。溶媒を留去して残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル、85:15）で精製し、目的物0.52g得た。収率76％。
元素分析（C₂₄H₂₈BrNO₃として）
計算値：C,62.89;H,6.16;N,3.06
実験値：C,63.06;H,6.24;N,3.16
NMR（CDCl₃）：1.43（S,9H）,1.97（m,2H）,2.62（m,3H）,3.15（m,1H）,3.58（s,2H）,3.63（m,1H）,4.43（dd,1H,J=4.0,8.6Hz）,7.01-7.50（m,9H）
（２）６１ → ６２
原料0.52g（1.13mmol）を含む塩化メチレン溶液にアニソール0.62ml（5.71mmol）とトリフルオロ酢酸0.85ml（11.4mmol）を加え、室温で１夜放置する。氷冷下、NaHCO₃水溶液を加えて濃縮し、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄する。無水Na₂SO₄で乾燥後、溶媒を留去して残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム：メタノール：酢酸＝94:6:0.1て溶出する部分を集めると0.44gの目的物を得た。
元素分析（C₂₄H₂₈BrNO₃として）
計算値：C,62.89;H,6.16;N,3.06
実験値：C,63.06;H,6.24;N,3.16
NMR（CDCl₃）:1.81（m,1H）,2.46（m,1H）,2.70（m,3H）,3.17（m,1H）,3.61（m,1H）,3.63（S,2H）,4.65（d,1H,J=7.2Hz）,7.10-7.51（m,9H）
（３）６２ → ６３
原料0.45g（1.11mmol）とトリエチルアミン0.37ml（2.68mmol）を含む塩化メチレン5ml溶液に氷冷下窒素気流下エチルクロロカーボナート0.19ml（2.0mmol）を加える。1時間撹拌後4-（ジメチル-t-ブチルシリルオキシメチル）アニリン0.32g（1.33mmol）を含む塩化メチレン1ml溶液を加え、氷冷下3時間撹拌する。水を加え酢酸エチル抽出し、有機層を1N HCl、飽和NaHCO₃水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥する。溶媒を留去して残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：トルエン＝2:8にて溶出する部分を集めると0.59gの目的物を得た。収率86％。
元素分析（C₃₃H₄₁BrN₂O₃Si・0.5H₂Oとして）
計算値：C,62.85;H,6.71;N,4.44
実験値:C,62.77;H,6.61;N,4.61
NMR（CDCl₃）;0.07（s,6H,）,0.92（s,9H）,1.60（m,1H）,2.65（m,1H）,2.86（m,2H）,3.15（t,1H,J=9.OHz）,3.55（m,1H）,3.61（s,2H）,4.68（s,2H）,4.82（d,1H,J=7.8Hz）,7.07-7.50（m,13H）,9.43（s,1H,）
（４）６３ → ６４
原料0.27g（0.434mmol）を含むテトラヒドロフラン3ml溶液に、1M-テトラブチルアンモニウムフロリドのテトラヒドロフラン溶液0.434ml（0.434mmol）を加えて一晩放置する。溶媒を減圧で留去し酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄し無水Na₂SO₄で乾燥する。減圧濃縮後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：トルエン＝6:4にて溶出する部分を集めると0.15gの目的物を得た。収率67％。
NMR（CDCl₃）;160（m,1H）,2.63（m,2H）,2.84（m,2H）,3.16（t,1H,J=9.4）,3.59（m,1H）,3.61（s,2H）,4.62（s,2H）,4.82（d,J=7.8Hz,1H）,7.08-7.50（m,13H）,9.51（s,1H）
次いで、上記実施例記載の方法と同様にしてチアゾリジンジオン体（Ｋ−１）を得た。該化合物の物性値を以下の表に示す。

実施例１５ Ｌ法

ピロリジン環の代わりにプロリン環を持つ化合物を、上記実施例と同様にして製造した。得られた化合物の物性値をＬ表に示す。

実施例１６ Ｍ法

化合物Ａ−４２に対応する、ピロリジン２位及び４位の立体配置の異なる３種の化合物を、上記実施例記載の方法に従って製造した。出発物質は、特開平５−２９４９７０（ＵＳＰ ５３１７０１６）に記載されている。得られた化合物の物性値をＭ表に示す。

実施例１７ Ｎ法

化合物（１）を出発原料として、上記実施例記載の方法に従って化合物（６６）を合成した。さらに化合物（６６）を上記実施例記載の方法に従って４位のエーテル化、２位の還元に続くアミド化、さらに１位の脱保護の後アミド化して化合物（６７）を合成した。ついで、化合物６７を上記実施例記載の方法に従って処理し、化合物Ｎ−１を製造した。

上記の実施例で得た化合物のｃＰＬＡ₂阻害活性を以下の実験例に示す方法で試験した。
実験例１ ｃＰＬＡ₂阻害活性の検定
文献［R.M.Kramer, E.F.Roberts, J.Manetta及びJ.E.Putnamら、J.Biol.Chem.,268（8）,5268-5272（1991）］記載の方法に従い、本発明化合物のｃＰＬＡ₂阻害活性を検定した。以下に概略を示す。
１−パルミトイル−２−［¹⁴Ｃ］−アラキドノイル−sn−グリセロ−３−ホスホコリンおよびsn−１，２−ジオレオイルグリセロールをモル比２：１で含有する超音波処理したリボソームを基質として用いる。上記基質を放射標識ホスファチジルコリンの濃度が２．５μＭになるように、１ｍＭ ＣａＣｌ₂、２ｍＭジチオスライトール、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．１mg／ml ＢＳＡを含む５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）２００μｌに加える。この溶液に本発明化合物のＤＭＳＯ溶液（１０μｌ）を薬物の反応溶液中での濃度が、２５０μＭ、５０μＭ、１０μＭ、２μＭ、０．４μＭの各濃度なるように加える。酵素（ｃＰＬＡ₂）４ｎｇを加え反応を開始し、３７℃で１５分間反応を行う。
上記反応により遊離する脂肪酸量を液体シンチレーションカウンターにより測定した。別に、本発明化合物を加えない以外は前記と同様の試験を行い、対照（コントロール）とした。阻害活性を対照（コントロール）の値に対するパーセント（％）で表わし、これより５０％阻害濃度（ＩＣ₅₀，μＭ）を算出した。この結果を以下のＰ表に示す。

実験例２ ヒト線維芽細胞におけるプロスタグランジンＥ₂の産生阻害の検定
関節リュウマチ患者の病変部位においては、線維芽細胞の増殖が認められ、炎症性サイトカインである、ＴＮＦやＩＬ−１で刺激された線維芽細胞からのプロスタグランジン類が病態の進展に関与していると推定される。そこで、細胞質型ホスホリパーゼＡ₂（ｃＰＬＡ₂）阻害の、細胞における有効性を検討するために、J.M.Dayerらの方法[CACHECTIN/TUMOR NECROSIS FACTOR STIMULATES COLLAGENASE AND PROSTAGLANDIN E2 PRODUCTI0N BY HUMAN SYNOVIAL CELLS AND DERMAL FIBROBLASTS；J.M.Dayer.B.Beutler及びA.Cerami, J.Exp.Med.,162,2163-2168,1985]に従い、ヒト線維芽細胞をＩＬ−１で刺激したときのプロスタグランジンＥ₂産生に及ぼす影響を検討した。
その結果、以下のＱ表に示すように、有意なプロスタグランジンＥ₂産生阻害が認められた。

産業上の利用可能性
本発明化合物は、細胞内ホスホリパーゼＡ₂阻害活性及びプロスタグランジンＥ₂の産生阻害活性を有するので、炎症性疾患例えば、関節リュウマチ、喘息、炎症性大腸炎、虚血再灌流における傷害、アレルギー性鼻炎、乾癬の予防又は治療に有用と考えられる。

Claims (15)

1. 式Ｉ：
   

   

   ［式中、Ａ及びＢは、それぞれ独立して、Ｏ又はＳを表す。
   ＥはＯ又はＳを表す。
   Ｘ₁は−ＣＯ−；−ＣＯＮＨ−；−ＣＨ₂ＮＨＳＯ₂−；−ＣＨ₂ＮＨＣＯ−；−ＣＨ₂ＮＨＣＳ−；−ＣＨ₂Ｏ−；−ＯＣＨ₂−；−ＣＨ₂ＯＣＨ₂−；アルキレン；アルケニレン又は単結合を表す。
   Ｘ₂はフェニル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、アルキレンジオキシ、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ヒドロキシメチル、アミノ、ニトリル、ベンズヒドリル、アシルアミノ、シアノアルコキシ、フェニルアゾ、アリールスルホニル、ニトロ、アラルキル、３−オキソイソチアゾリン−２−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、シアノチオカルボニルアミノ、１，１，３−トリオキソ−１，２−ベンズイソチアゾール−２−イルメトキシ、ｔ−ブチルジメチルシリル、ヒドロキシ、アシルオキシ、オキソ、２−オキソイソチアゾリン−２−イルメチル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルおよびヒドロキシアルキルから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアリーレン；フェニル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、アルキレンジオキシ、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ヒドロキシメチル、アミノ、ニトリル、ベンズヒドリル、アシルアミノ、シアノアルコキシ、フェニルアゾ、アリールスルホニル、ニトロ、アラルキル、３−オキソイソチアゾリン−２−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、シアノチオカルボニルアミノ、１，１，３−トリオキソ−１，２−ベンズイソチアゾール−２−イルメトキシ、ｔ−ブチルジメチルシリル、ヒドロキシ、アシルオキシ、オキソ、２−オキソイソチアゾリン−２−イルメチル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルおよびヒドロキシアルキルから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいインドールジイル又は単結合を表す。
   Ｄは水素又はヒドロキシアルキルを表す。
   Ｙ₁は−（ＣＨ₂）_m−ＣＯ；−（ＣＨ₂）_nＮＨＣＯ−；−（ＣＨ₂）_nＮＨＳＯ₂−；−（ＣＨ₂）_mＣＯＮＨ−；−（ＣＨ₂）_mＣＳＮＨ−；−（ＣＨ₂）_mＳＯ₂−；−（ＣＨ₂）_mＣＯＯ−又は単結合を表す。
   ｍおよびｎは０〜３の整数を表す。
   Ｙ₂は水素；アルキル；ハロゲン、アルコキシ、およびフェニルから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルケニル；ハロゲン、アルコキシ、オキソ、フェニル、４−ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、およびフェニルスルホニルから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル；ハロゲン、アルコキシ、オキソ、フェニル、４−ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、およびフェニルスルホニルから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルケニル；ハロゲン、アルコキシ、オキソ、フェニル、４−ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、およびフェニルスルホニルから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルキルアルキル；ハロゲン、アルコキシ、オキソ、フェニル、４−ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、およびフェニルスルホニルから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルケニルアルキル；フェニル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、アルキレンジオキシ、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ヒドロキシメチル、アミノ、ニトリル、ベンズヒドリル、アシルアミノ、シアノアルコキシ、フェニルアゾ、アリールスルホニル、ニトロ、アラルキル、３−オキソイソチアゾリン−２−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、シアノチオカルボニルアミノ、１，１，３−トリオキソ−１，２−ベンズイソチアゾール−２−イルメトキシ、ｔ−ブチルジメチルシリル、ヒドロキシ、アシルオキシ、オキソ、２−オキソイソチアゾリン−２−イルメチル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルおよびヒドロキシアルキルから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアリール；フェニル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、アルキレンジオキシ、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ヒドロキシメチル、アミノ、ニトリル、ベンズヒドリル、アシルアミノ、シアノアルコキシ、フェニルアゾ、アリールスルホニル、ニトロ、アラルキル、３−オキソイソチアゾリン−２−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、シアノチオカルボニルアミノ、１，１，３−トリオキソ−１，２−ベンズイソチアゾール−２−イルメトキシ、ｔ−ブチルジメチルシリル、ヒドロキシ、アシルオキシ、オキソ、２−オキソイソチアゾリン−２−イルメチル、アルコキシルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルおよびヒドロキシアルキルから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアラルキル；フェニル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、アルキレンジオキシ、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ヒドロキシメチル、アミノ、ニトリル、ベンズヒドリル、アシルアミノ、シアノアルコキシ、フェニルアゾ、アリールスルホニル、ニトロ、アラルキル、３−オキソイソチアゾリン−２−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、シアノチオカルボニルアミノ、１，１，３−トリオキソ−１，２−ベンズイソチアゾール−２−イルメトキシ、ｔ−ブチルジメチルシリル、ヒドロキシ、アシルオキシ、オキソ、２−オキソイソチアゾリン−２−イルメチル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルおよびヒドロキシアルキルから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいヘテロ環；ジメチルアミノ；ジエチルアミノ；エチルメチルアミノ；モルホリノ；ピペリジノ又はピペラジノを表す。
   Ｚは−Ｓ−；−ＳＯ−；−Ｏ−；−ＮＨ−；−ＣＯＮＨ−；−ＣＯＮＨＣＨ₂−又は単結合を表す。
   Ｒ¹は水素；ハロゲン、アルコキシ、オキソ、フェニル、４−ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、およびフェニルスルホニルから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキル；ハロゲン、アルコキシ、およびフェニルから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルケニル；フェニル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、アルキレンジオキシ、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ヒドロキシメチル、アミノ、ニトリル、ベンズヒドリル、アシルアミノ、シアノアルコキシ、フェニルアゾ、アリールスルホニル、ニトロ、アラルキル、３−オキソイソチアゾリン−２−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、シアノチオカルボニルアミノ、１，１，３−トリオキソ−１，２−ベンズイソチアゾール−２−イルメトキシ、ｔ−ブチルジメチルシリル、ヒドロキシ、アシルオキシ、オキソ、２−オキソイソチアゾリン−２−イルメチル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルおよびヒドロキシアルキルから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアリール又はフェニル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、アルキレンジオキシ、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボモイル、ヒドロキシメチル、アミノ、ニトリル、ベンズヒドリル、アシルアミノ、シアノアルコキシ、フェニルアゾ、アリールスルホニル、ニトロ、アラルキル、３−オキソイソチアゾリン−２−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、シアノチオカルボニルアミノ、１，１，３−トリオキソ−１，２−ベンズイソチアゾール−２−イルメトキシ、ｔ−ブチルジメチルシリル、ヒドロキシ、アシルオキシ、オキソ、２−オキソイソチアゾリン−２−イルメチル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルおよびヒドロキシアルキルから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアラルキルを表す。ただし、Ｘ₁が−ＣＨ₂Ｏ−の時、Ｙ₁は単結合でない。Ｙ₁はピロリジン環の１位か２位に結合し、Ｘ₁はＹ₁が結合している以外の位置に結合し（ただし、Ｙ₁が２位に結合する場合はＸ₁は１位に結合する。）、ＺはＸ₁、Ｙ₁が結合している以外のピロリジン環の任意の炭素原子に結合する。Ｙ₁がピロリジン環のＮに結合する場合はｎは０でない。Ｙ₁が−（ＣＨ₂）_mＣＯＯ−であり、ｍが０の時はＹ₂は水素でない。Ｘ₁が−ＯＣＨ₂−の時は、ピロリジン環のＮに結合しない。］
   で示される化合物もしくは製薬的に許容されるその塩又はそれらの水和物。
2. 式Ｉａ：
   

   

   ［式中、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｄ、Ｙ₁、Ｙ₂、Ｚ及びＲ¹は前記と同意義である。ただしＸ₁が−ＣＨ₂Ｏ−の時、Ｙ₁は単結合でない。Ｙ₁はピロリジン環の１位か２位に結合し、Ｙ₁が１位に結合する場合は、Ｘ₁は２位に結合し、Ｙ₁が２位に結合する場合はＸ₁は１位に結合し、ＺはＸ₁、Ｙ₁が結合している以外のピロリジン環の任意の炭素原子に結合する。Ｙ₁がピロリジン環のＮに結合する場合はｎは０でない。Ｙ₁が−（ＣＨ₂）_mＣＯＯ−であり、ｍが０の時はＹ₂は水素でない。Ｘ₁が−ＯＣＨ₂−の時は、ピロリジン環のＮに結合しない。］
   で示される請求項１記載の化合物もしくは製薬的に許容されるその塩又はそれらの水和物。
3. 式Ｉｂ：
   

   

   ［式中、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｄ、Ｙ₁、Ｙ₂、Ｚ及びＲ¹は前記と同意義である。ただしＸ₁が−ＣＨ₂Ｏ−の時、Ｙ₁は単結合でない。ｎは０でない。Ｙ₁が−（ＣＨ₂）_mＣＯＯ−であり、ｍが０の時はＹ₂は水素でない。］
   で示される請求項１または２記載の化合物もしくは製薬的に許容されるその塩又はそれらの水和物。
4. 式Ｉｃ：
   

   

   ［式中、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｄ、Ｙ₁、Ｙ₂、Ｚ及びＲ¹は前記と同意義である。ただしＸ₁が−ＣＨ₂Ｏ−の時、Ｙ₁は単結合でない。Ｘ₁が−ＯＣＨ₂−の時は、ピロリジン環のＮに結合しない。］
   で示される請求項１または２記載の化合物もしくは製薬的に許容されるその塩又はそれらの水和物。
5. 式Ｉｄ：
   

   

   式中、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｄ、Ｙ₁、Ｙ₂、Ｚ及びＲ¹は前記と同意義である。ただしＸ₁が−ＣＨ₂Ｏ−の時、Ｙ₁は単結合でない。ｎは０でない。
   Ｙ₁が−（ＣＨ₂）_mＣＯＯ−であり、ｍが０の時はＹ₂は水素でない。］
   で示される請求項１または２記載の化合物もしくは製薬的に許容されるその塩又はそれらの水和物。
6. ＥがＳであり、Ａ及びＢがＯである請求項１〜５のいずれかに記載の化合物もしくは製薬的に許容されるその塩又はそれらの水和物。
7. Ｘ₁が−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ₂ＮＨＳＯ₂−又は−ＣＨ₂ＮＨＣＯ−である請求項１〜５のいずれかに記載の化合物もしくは製薬的に許容されるその塩又はそれらの水和物。
8. Ｘ₂がフェニル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、アルキレンジオキシ、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ヒドロキシメチル、アミノ、ニトリル、ベンズヒドリル、アシルアミノ、シアノアルコキシ、フェニルアゾ、アリールスルホニル、ニトロ、アラルキル、３−オキソイソチアゾリン−２−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、シアノチオカルボニルアミノ、１，１，３−トリオキソ−１，２−ベンズイソチアゾール−２−イルメトキシ、ｔ−ブチルジメチルシリル、ヒドロキシ、アシルオキシ、オキソ、２−オキソイソチアゾリン−２−イルメチル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルおよびヒドロキシアルキルから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいフェニレンである請求項１〜５のいずれかに記載の化合物もしくは製薬的に許容されるその塩又はそれらの水和物。
9. Ｙ₁が−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−又は−ＳＯ₂−である請求項１〜５のいずれかに記載の化合物もしくは製薬的に許容されるその塩又はそれらの水和物。
10. Ｙ₂がハロゲン、アルコキシ、オキソ、フェニル、４−ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、およびフェニルスルホニルから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルケニルアルキル；フェニル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、アルキレンジオキシ、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ヒドロキシメチル、アミノ、ニトリル、ベンズヒドリル、アシルアミノ、シアノアルコキシ、フェニルアゾ、アリールスルホニル、ニトロ、アラルキル、３−オキソイソチアゾリン−２−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、シアノチオカルボニルアミノ、１，１，３−トリオキソ−１，２−ベンズイソチアゾリン−２−イルメトキシ、ｔ−ブチルジメチルシリル、ヒドロキシ、アシルオキシ、オキソ、２−オキソイソチアゾリン−２−イルメチル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルおよびヒドロキシアルキルから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアリール；フェニル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、アルキレンジオキシ、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ヒドロキシメチル、アミノ、ニトリル、ベンズヒドリル、アシルアミノ、シアノアルコキシ、フェニルアゾ、アリールスルホニル、ニトロ、アラルキル、３−オキソイソチアゾリン−２−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、シアノチオカルボニルアミノ、１，１，３−トリオキソ−１，２−ベンズイソチアゾール−２−イルメトキシ、ｔ−ブチルジメチルシリル、ヒドロキシ、アシルオキシ、オキソ、２−オキソイソチアゾリン−２−イルメチル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルおよびヒドロキシアルキルから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアラルキル又はフェニル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、アルキレンジオキシ、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ヒドロキシメチル、アミノ、ニトリル、ベンズヒドリル、アシルアミノ、シアノアルコキシ、フェニルアゾ、アリールスルホニル、ニトロ、アラルキル、３−オキソイソチアゾリン−２−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、シアノチオカルボニルアミノ、１，１，３−トリオキソ−１，２−ベンズイソチアゾール−２−イルメトキシ、ｔ−ブチルジメチルシリル、ヒドロキシ、アシルオキシ、オキソ、２−オキソイソチアゾリン−２−イルメチル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルおよびヒドロキシアルキルから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいヘテロ環である請求項１〜５のいずれかに記載の化合物もしくは製薬的に許容されるその塩又はそれらの水和物。
11. Ｚが−Ｓ−又は−Ｏ−である請求項１〜５のいずれかに記載の化合物もしくは製薬的に許容されるその塩又はそれらの水和物。
12. Ｒ¹がハロゲン、アルコキシ、オキソ、フェニル、４−ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、およびフェニルスルホニルから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアルキル又はフェニル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、アルキレンジオキシ、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ヒドロキシメチル、アミノ、ニトリル、ベンズヒドリル、アシルアミノ、シアノアルコキシ、フェニルアゾ、アリールスルホニル、ニトロ、アラルキル、３−オキソイソチアゾリン−２−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、シアノチオカルボニルアミノ、１，１，３−トリオキソ−１，２−ベンズイソチアゾール−２−イルメトキシ、ｔ−ブチルジメチルシリル、ヒドロキシ、アシルオキシ、オキソ、２−オキソイソチアゾリン−２−イルメチル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルおよびヒドロキシアルキルから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアラルキルである請求項１〜５のいずれかに記載の化合物もしくは製薬的に許容されるその塩又はそれらの水和物。
13. 請求項１記載の化合物を含有してなる医薬組成物。
14. ホスホリパーゼＡ₂阻害剤である請求項１３記載の医薬組成物。
15. プロスタグランジンＥ₂産生阻害剤である請求項１３記載の医薬組成物。