JP3910408B2 - 水性コロイド分散液 - Google Patents
水性コロイド分散液 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3910408B2 JP3910408B2 JP2001342771A JP2001342771A JP3910408B2 JP 3910408 B2 JP3910408 B2 JP 3910408B2 JP 2001342771 A JP2001342771 A JP 2001342771A JP 2001342771 A JP2001342771 A JP 2001342771A JP 3910408 B2 JP3910408 B2 JP 3910408B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- aqueous solution
- added
- solution
- sulfate
- ferric chloride
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000001246 colloidal dispersion Methods 0.000 title claims description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 123
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 106
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 102
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 49
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 49
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 40
- KXKPYJOVDUMHGS-OSRGNVMNSA-N chondroitin sulfate Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(O)=O)O1 KXKPYJOVDUMHGS-OSRGNVMNSA-N 0.000 claims description 35
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 32
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 32
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 32
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 claims description 32
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 claims description 27
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 27
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 claims description 27
- 229940099607 manganese chloride Drugs 0.000 claims description 27
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 claims description 27
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 22
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 claims description 16
- 229960000355 copper sulfate Drugs 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 21
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 21
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 9
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 9
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 8
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 8
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 8
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 7
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 7
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 7
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 5
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 4
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 4
- 229960004839 potassium iodide Drugs 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 3
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L barium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ba+2] WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001626 barium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940032296 ferric chloride Drugs 0.000 description 2
- 238000012812 general test Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000009840 oxygen flask method Methods 0.000 description 2
- 235000016236 parenteral nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- BDOYKFSQFYNPKF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid;sodium Chemical compound [Na].[Na].OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O BDOYKFSQFYNPKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 206010048259 Zinc deficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940094517 chondroitin 4-sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000009841 combustion method Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229960004887 ferric hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- IEECXTSVVFWGSE-UHFFFAOYSA-M iron(3+);oxygen(2-);hydroxide Chemical compound [OH-].[O-2].[Fe+3] IEECXTSVVFWGSE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 238000012113 quantitative test Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Inorganic materials [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
- Colloid Chemistry (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は高カロリー輸液用の微量元素製剤として有用な、鉄を含有する水性コロイド分散液及びその製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
高カロリー輸液療法に用いられている微量元素製剤は、我国において高カロリー輸液療法が開始され、それによる亜鉛欠乏症が発見された結果、まず亜鉛の補給を目的として開発された。以来、種々の医療機関におけるその他の微量元素を含めた院内処方の検討およびその使用を経て、１９９２年に塩化第二鉄９．４６ｍｇ、塩化マンガン３．９５８ｍｇ、硫酸亜鉛１７．２５ｍｇ、硫酸銅１．２４８ｍｇおよびヨウ化カリウム０．１６６ｍｇを含有する２ｍＬ容量の製剤が上市された。その後塩化マンガン量が０．１９７９ｍｇとされ、更に、２００１年にマンガンを含有しない製剤が上市されている。
【０００３】
これらの製剤は、経口・経腸管栄養補給が不能又は不十分で高カロリー静脈栄養に頼らざるを得ない場合の微量元素、例えば亜鉛、鉄、銅、マンガン、ヨウ素等の補給を目的とするもので、高カロリー静脈栄養輸液に添加して点滴静注して使用されている。
【０００４】
当該製剤は微量元素として鉄を含有するところから、水酸化第二鉄の沈澱を防止するために鉄をコロイドとして、安定的に分散させる操作が必要であり、従来から院内処方により取得された経験から、ウシ由来のコンドロイチン硫酸ナトリウムによる処方が行われてきた。
【０００５】
コンドロイチン硫酸ナトリウムの起源としては、ウシの他サメが知られているが、この物質は種々の分子量域を有すると共に、いくつかの異性体を含む混合物であり、その８０％をコンドロイチン−４−硫酸ナトリウムとコンドロイチン−６−硫酸ナトリウムが占める少なくとも５種類の異性体のあることが確認されている。
【０００６】
また当該微量元素製剤の調製方法としては、「まず塩化第二鉄を注射用蒸留水で溶解（約pH１で鉄は溶解する）させ、他の元素試薬を加え、コンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液中に攪拌冷却下０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液と交互に添加してpH６．０に調整する。０．４５μｍメンブランフィルターでろ過後、１２１℃・２０分高圧蒸気滅菌して製剤化する（医薬ジャーナル Ｖｏｌ．２８，Ｎｏ．５，１９９２／ｐ．９７８）。」方法が知られている。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
従来の方法に従って微量元素製剤を製造すると、塩化第二鉄、塩化マンガン、硫酸亜鉛、硫酸銅及びヨウ化カリウム等の微量元素を混合した場合、この混合液のpHが非常に低い状態に置かれることになる（約pH２前後）ため、例えば配合したヨウ素が遊離することにより薬液中からヨウ素が放出され、ヨウ素の定量値が低下するなど、製剤の品質が非常に不安定になり、更に調製した微量元素製剤の水性コロイド分散液自体の安定性が、期待される水準に至らず保存中にコロイド（ゾル）から沈澱状物質（ゲル）を生じる傾向があった。
従って本発明の目的は、調製時の微量元素の定量値の低下がなく、かつ長期保存安定性の良好な無機質含有水性コロイド分散液及びその製造法を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
そこで本発明者らは、コロイド形成剤であるコンドロイチン硫酸ナトリウムの起源、性状、分子量、硫酸基の含有率などの異なる原料を用いて種々検討した結果、サメ由来で、イオウ含有率が、３〜６．５質量％のコンドロイチン硫酸ナトリウムを用いると生成する鉄のコロイドが安定化し、他の元素を配合しても沈澱を生じず、長期安定性の良好な水性コロイド分散液が得られることを見出した。また、当該コンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液への微量元素の添加条件を特定のpHで行うことにより、安定な水性コロイド分散液が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
すなわち、本発明は、サメ由来でかつイオウの含有率が５．５〜６．５質量％であるコンドロイチン硫酸ナトリウムの水溶液に、水酸化ナトリウム水溶液と塩化第二鉄水溶液を、少なくとも３回に分割して pH ３．６から１２．６の条件で添加した後、硫酸亜鉛および硫酸銅の水溶液を加え、次いでヨウ化カリウム水溶液を加えることを特徴とし、コンドロイチン硫酸ナトリウムの添加量が塩化第二鉄０．９４６重量部あたり０．９７７４重量部から１．９５４８重量部である水性コロイド分散液製剤の製造方法を提供するものである。
また、本発明は、サメ由来でかつイオウの含有率が５．５〜６．５質量％であるコンドロイチン硫酸ナトリウムの水溶液に、水酸化ナトリウム水溶液と塩化第二鉄水溶液を、少なくとも３回に分解して pH ３．６から１２．６の条件で添加した後、塩化マンガン、硫酸亜鉛および硫酸銅の水溶液を加え、次いでヨウ化カリウム水溶液を加えることを特徴とし、コンドロイチン硫酸ナトリウムの添加量が塩化第二鉄０．９４６重量部あたり０．９７７４重量部から１．９５４８重量部である水性コロイド分散液製剤の製造方法を提供するものである。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明に用いられるコンドロイチン硫酸ナトリウムは、サメ由来でかつイオウの含有率が３〜６．５質量％のものである。またイオウ含有率が６．５質量％を超えるコンドロイチン硫酸ナトリウムを用いるとコロイドの安定性が悪く、ゲル化する。本発明の水性コロイド分散液を医療用とするにはコンドロイチン硫酸ナトリウムは、イオウ含有率が５．５〜６．５質量％のものを用いるのが好ましい。
【００１１】
鉄としては塩化第二鉄を用いるのが好ましい。
【００１２】
本発明の水性コロイド分散液には、さらに亜鉛、銅、マンガン及びヨウ素から選ばれる一種又は二種以上を配合できる。これらの元素のうち、亜鉛、銅及びヨウ素の組み合せを配合するか、マンガン、亜鉛、銅及びヨウ素の組み合せを配合するのが好ましい。ここで、マンガンは塩化マンガンとして、亜鉛は硫酸亜鉛として、銅は硫酸銅として、ヨウ素はヨウ化カリウムとして配合するのが好ましい。
【００１３】
本発明の水性コロイド分散液は、サメ由来でかつイオウの含有率が３〜６．５質量％であるコンドロイチン硫酸ナトリウムの水溶液に、水酸化ナトリウム水溶液と塩化第二鉄水溶液を、pH３．６〜１２．６の条件で添加することにより製造される。pH３．６未満の条件では、後に添加するヨウ素の定量値が低下する傾向にあり、また、pH１２．６を超えると、付可逆的な沈澱が生じ分散が困難となる。pHを３．６〜１２．６に維持するには、水酸化ナトリウム水溶液と塩化第二鉄水溶液の添加を、少なくとも３回、特に３〜５回に分割して行うのが好ましい。この分割添加は、時間的にも、また液のpHを変化させずに安定な水性コロイド分散液を得るうえでも重要である。
【００１４】
用いられるコンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液の濃度は７〜８０ｍｇ／ｍＬ、特に８〜６０ｍｇ／ｍＬが好ましい。また水酸化ナトリウム水溶液の濃度は０．１〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましく、塩化第二鉄水溶液の濃度は５〜１００ｍｇ／ｍＬ、特に８〜６０ｍｇ／ｍＬが好ましい。コンドロイチン硫酸ナトリウムの濃度と水酸化ナトリウムの濃度は一方が高い時に他方を低くするのがコロイド分散液の安定化のうえで好ましい。
【００１５】
本発明の水性コロイド含有液に、さらに亜鉛、銅及びヨウ素を配合する場合は、次の方法により製造するのが好ましい。すなわち、サメ由来でかつイオウの含有率が３〜６．５質量％であるコンドロイチン硫酸ナトリウムの水溶液に、水酸化ナトリウム水溶液と塩化第二鉄水溶液を、pH３．６から１２．６の条件で添加した後、硫酸亜鉛、硫酸銅およびヨウ化カリウムの水溶液を加える方法；又はサメ由来でかつイオウの含有率が３〜６．５質量％であるコンドロイチン硫酸ナトリウムの水溶液に、水酸化ナトリウム水溶液と塩化第二鉄水溶液を、pH３．６から１２．６の条件で添加した後、硫酸亜鉛および硫酸銅の水溶液を加え、次いでヨウ化カリウム水溶液を加える方法である。
【００１６】
また、本発明の水性コロイド分散液に、さらにマンガン、亜鉛、銅及びヨウ素を配合する場合は、次の方法により製造するのが好ましい。すなわち、サメ由来でかつイオウの含有率が３〜６．５質量％であるコンドロイチン硫酸ナトリウムの水溶液に、水酸化ナトリウム水溶液と塩化第二鉄水溶液を、pH３．６から１２．６の条件で添加した後、塩化マンガン、硫酸亜鉛、硫酸銅およびヨウ化カリウムの水溶液を加える方法；又はサメ由来でかつイオウの含有率が３〜６．５質量％であるコンドロイチン硫酸ナトリウムの水溶液に、水酸化ナトリウム水溶液と塩化第二鉄水溶液を、pH３．６から１２．６の条件で添加した後、塩化マンガン、硫酸亜鉛および硫酸銅の水溶液を加え、次いでヨウ化カリウムの水溶液を加える方法である。
【００１７】
これらの方法において水酸化ナトリウム水溶液と塩化第二鉄水溶液の添加までは前記の方法と同様である。
【００１８】
上記の方法に用いる水溶液中の塩化マンガン、硫酸亜鉛、硫酸銅及びヨウ化カリウムの濃度は目的とする製剤に応じて調整することができる。
【００１９】
これらの方法のうち、ヨウ化カリウム水溶液を最後に添加するのが定量性の点で好ましい。なお、ヨウ化カリウム添加後の液のpHは２．５以上、さらに２．５〜６．５に保たれていることが分散液の安定性の点で特に好ましい。
【００２０】
また、本発明の水性コロイド分散液には、上記成分の他、緩衝液等を配合することもできる。
【００２１】
【実施例】
次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。なお、実施例３は、特許請求の範囲外の参考例である。
【００２２】
実施例で使用したコンドロイチン硫酸ナトリウムは、サメ由来であり、水及び薬品は全て医薬品用の規格のものを用いた。
【００２３】
イオウの測定方法は「日本薬局方外医薬品規格1997」におけるコンドロイチン硫酸ナトリウムのイオウの定量法に準じるが、略記すれば以下の通りである。
本品を乾燥し、その約０．０５ｇを精密に量り、過酸化水素試液 ２０ｍＬを吸収液とし、酸素フラスコ燃焼法（日本薬局方、一般試験法、22）により試験を行う。ただし当該試験法の（２）燃焼法中、時々振り混ぜながら３０分間放置した後、吸収液を他のフラスコに移し、メタノール１５ｍＬの代わりに水１５ｍＬを用い、フラスコの栓（Ｃ）、白金の籠（Ｂ）及び三角フラスコ（Ａ）の内壁を洗い、洗液は吸収液と合わせ、水を加えて正確に５０ｍＬとし、試料溶液とする。別に試料を用いないで同様に操作し、空試験液を調製する。試料溶液１０ｍＬを正確に量り、０．０１ｍｏｌ／Ｌ塩化バリウム液５ｍＬを正確に加え、水浴中で２５分間加熱する。冷後、０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム液を加えて中和し、０．０１ｍｏｌ／Ｌエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム液で滴定し、その値をａｍＬとする（指示薬：液状ユニバーサルＢＴ０．３ｍＬ）。ただし、滴定の終点は、液の赤紫色が青色に変わるときとする。別に試料溶液１０ｍＬ正確に量り、０．０１ｍｏｌ／Ｌ塩化バリウムの代わりに水５ｍＬを加え、同様に操作し、その値をｂｍＬとする。空試験につき同様に操作し、それぞれの値をＡｍＬ及びＢｍＬとする。
【００２４】
【数１】
【００２５】
なお、本試験は日本薬局方一般試験法 ２２．酸素フラスコ燃焼法に準じて実施する。
【００２６】
分子量の測定方法は以下の通りである。
本品約０．０５ｇを試験管にとり、水約５ｍＬを加えて溶解し、試料溶液とする。試料溶液及び標準溶液Ａ，Ｂそれぞれ１０μＬにつき、次の条件で液体クロマトグラフ法により試験を行い標準品の保持時間及び分子量より検量線を作成し、試料の保持時間より分子量を求める。
【００２７】
標準品Ａ：Ｐ−１０，Ｐ−３の各０．５％水溶液
標準品Ｂ：Ｐ−５の各０．５％ 溶液
（Ｐ−３，Ｐ−５，Ｐ−１０は、いずれも市販分子量マーカーのプルラン・昭和電工製）
【００２８】
操作条件
カラム：ＳＢ−８０２．５ＨＱ×２＋ＳＢ−Ｇ（Ｓｈｏｄｅｘ）
カラム温度：５０℃
移動相：水
流 量：０．８ｍＬ／ｍｉｎ
検出器：示差屈折率計（ＲＩ）
【００２９】
実施例１
塩化第二鉄を０．９４６ｇとり、水を加えて溶解し１００ｍＬとした。別に塩化マンガン０．０９８９５ｇ、硫酸亜鉛８．６２５ｇ及び硫酸銅０．６２４ｇをとり、同一の容器で水を加え溶解して５０ｍＬとした。また別にヨウ化カリウム０．８３０ｇをとり、水を加え溶解し５０ｍＬとした。
イオウの含有率が６．４５質量％であるコンドロイチン硫酸ナトリウムを０．９７７４ｇとり、水４０ｍＬを加えて溶解した。この液に１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液を２ｍＬ攪拌下に加えたのち、先に調製した塩化第二鉄水溶液２０ｍＬを同様に加え、更に水酸化ナトリウム水溶液及び塩化第二鉄水溶液をそれぞれ前記と同量を交互に４回繰り返して添加した。この液に先に調製した塩化マンガン、硫酸亜鉛及び硫酸銅の混合水溶液を１０ｍＬ加え、更に同様に先に調製したヨウ化カリウム水溶液を１ｍＬ添加し混和して暗赤褐色のコロイド分散液を得た。１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液でpH６に調整後、水を加えて２００ｍＬとし、０．４５μｍ及び０．２２μｍのメンブランフィルターでろ過ののち、２ｍＬづつガラスアンプルに充填して微量元素製剤とした。
【００３０】
実施例２
塩化第二鉄を０．９４６ｇとり、水を加えて溶解し１００ｍＬとした。別に塩化マンガン０．０９８９５ｇ、硫酸亜鉛８．６２５ｇ及び硫酸銅０．６２４ｇをとり、同一の容器で水を加え溶解して５０ｍＬとした。また別にヨウ化カリウム０．８３０ｇをとり、水を加え溶解し５０ｍＬとした。
イオウの含有率が６．０質量％であるコンドロイチン硫酸ナトリウムを１．９５４８ｇとり、水４０ｍＬを加えて溶解した。この液に１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液を２．０ｍＬ攪拌下に加えたのち、先に調製した塩化第二鉄水溶液２０ｍＬを同様に加え、更に水酸化ナトリウム水溶液及び塩化第二鉄水溶液をそれぞれ前記と同量を交互に４回繰り返して添加した。この液に先に調製した塩化マンガン、硫酸亜鉛及び硫酸銅の混合水溶液を１０ｍＬ加え、更に同様に先に調製したヨウ化カリウム水溶液を１ｍＬ添加し混和して暗赤褐色のコロイド分散液を得た。１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液でpH６に調整後、水を加えて２００ｍＬとし、０．４５μｍ及び０．２２μｍのメンブランフィルターでろ過ののち、２ｍＬづつガラスアンプルに充填して微量元素製剤とした。
【００３１】
実施例３
塩化第二鉄を０．９４６ｇとり、水を加えて溶解し１００ｍＬとした。別に塩化マンガン０．０９８９５ｇ、硫酸亜鉛８．６２５ｇ及び硫酸銅０．６２４ｇをとり、同一の容器で水を加え溶解して５０ｍＬとした。また別にヨウ化カリウム０．８３０ｇをとり、水を加え溶解し５０ｍＬとした。
イオウの含有率が６．０質量％であるコンドロイチン硫酸ナトリウムを０．４８８７ｇとり、水４０ｍＬを加えて溶解した。この液に１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液を２ｍＬ攪拌下に加えたのち、先に調製した塩化第二鉄水溶液２０ｍＬを同様に加え、更に水酸化ナトリウム水溶液及び塩化第二鉄水溶液をそれぞれ前記と同量を交互に４回繰り返して添加した。この液に先に調製した塩化マンガン、硫酸亜鉛及び硫酸銅の混合水溶液を１０ｍＬ加え、更に同様に先に調製したヨウ化カリウム水溶液を１ｍＬ添加し混和して暗赤褐色のコロイド分散液を得た。１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液でpH６に調整後、水を加えて２００ｍＬとし、０．４５μｍ及び０．２２μｍのメンブランフィルターでろ過ののち、２ｍＬづつガラスアンプルに充填して微量元素製剤とした。
【００３２】
実施例４
塩化第二鉄を０．９４６ｇとり、水を加えて溶解し１００ｍＬとした。別に硫酸亜鉛８．６２５ｇ及び硫酸銅０．６２４ｇをとり、同一の容器で水を加え溶解して５０ｍＬとした。また別にヨウ化カリウム０．８３０ｇをとり、水を加え溶解し５０ｍＬとした。
イオウの含有率が６．０質量％であるコンドロイチン硫酸ナトリウムを０．９７７４ｇとり、水４０ｍＬを加えて溶解した。この液に１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液を２ｍＬ攪拌下に加えたのち、先に調製した塩化第二鉄水溶液２０ｍＬを同様に加え、更に水酸化ナトリウム水溶液及び塩化第二鉄水溶液をそれぞれ前記と同量を交互に４回繰り返して添加した。この液に先に調製した硫酸亜鉛及び硫酸銅の混合水溶液を１０ｍＬ加え、更に同様に先に調製したヨウ化カリウム水溶液を１ｍＬ添加し混和して暗赤褐色のコロイド分散液を得た。１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液でpH６に調整後、水を加えて２００ｍＬとし、０．４５μｍ及び０．２２μｍのメンブランフィルターでろ過ののち、２ｍＬづつガラスアンプルに充填して微量元素製剤とした。
【００３３】
実施例５
塩化第二鉄を０．９４６ｇとり、水を加えて溶解し１００ｍＬとした。別に塩化マンガン０．０９８９５ｇ、硫酸亜鉛８．６２５ｇ及び硫酸銅０．６２４ｇをとり、同一の容器で水を加え溶解して５０ｍＬとした。また別にヨウ化カリウム０．８３０ｇをとり、水を加え溶解し５０ｍＬとした。
イオウの含有率が６．０質量％であるコンドロイチン硫酸ナトリウムを０．９７７４ｇとり、水４０ｍＬを加えて溶解した。この液に１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液を３．３ｍＬ攪拌下に加えたのち、先に調製した塩化第二鉄水溶液３３ｍＬを同様に加え、更に水酸化ナトリウム水溶液及び塩化第二鉄水溶液をそれぞれ前記と同量を交互に２回繰り返して添加した。この液に先に調製した塩化マンガン、硫酸亜鉛及び硫酸銅の混合水溶液を１０ｍＬ加え、更に同様に先に調製したヨウ化カリウム水溶液を１ｍＬ添加し混和して暗赤褐色のコロイド分散液を得た。１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液でpH６に調整後、水を加えて２００ｍＬとし、０．４５μｍ及び０．２２μｍのメンブランフィルターでろ過ののち、２ｍＬづつガラスアンプルに充填して微量元素製剤とした。
【００３４】
実施例６
塩化第二鉄を０．９４６ｇとり、水を加えて溶解し１００ｍＬとした。別に塩化マンガン０．０９８９５ｇ、硫酸亜鉛８．６２５ｇ及び硫酸銅０．６２４ｇをとり、同一の容器で水を加え溶解して５０ｍＬとした。また別にヨウ化カリウム０．８３０ｇをとり、水を加え溶解し５０ｍＬとした。
イオウの含有率が６．４５質量％であるコンドロイチン硫酸ナトリウムを０．９７７４ｇとり、水４０ｍＬを加えて溶解した。この液に１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液を０．４ｍＬ攪拌下に加えたのち、先に調製した塩化第二鉄水溶液４ｍＬを同様に加え、更に水酸化ナトリウム水溶液及び塩化第二鉄水溶液をそれぞれ前記と同量を交互に２４回繰り返して添加した。この液に先に調製した塩化マンガン、硫酸亜鉛及び硫酸銅の混合水溶液を１０ｍＬ加え、更に同様に先に調製したヨウ化カリウム水溶液を１ｍＬ添加し混和して暗赤褐色のコロイド分散液を得た。１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液でpH６に調整後、水を加えて２００ｍＬとし、０．４５μｍ及び０．２２μｍのメンブランフィルターでろ過ののち、２ｍＬづつガラスアンプルに充填して微量元素製剤とした。
【００３５】
対照例１
塩化第二鉄を０．９４６ｇとり、水を加えて溶解し１００ｍＬとした。別に塩化マンガン０．０９８９５ｇ、硫酸亜鉛８．６２５ｇ及び硫酸銅０．６２４ｇをとり、同一の容器で水を加え溶解して５０ｍＬとした。また別にヨウ化カリウム０．８３０ｇをとり、水を加え溶解し５０ｍＬとした。
イオウの含有率が６．０質量％であるコンドロイチン硫酸ナトリウムを０．９７７４ｇとり、水４０ｍＬを加えて溶解した。この液に１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液を１０ｍＬ攪拌下に加えた。
この処方は以降の操作を行う前に白色の濁りが出現の後、沈澱が生じ良好なコロイド分散液を製造することができなかった。
当該対照例と類似する製造方法で製造したコンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液への塩化第二鉄水溶液の添加過程でpHが１２．７を越えたもの、及び２．５を下回ったものは、白色の沈澱が生じ良好なコロイド分散液が得られなかった。
【００３６】
対照例２
塩化第二鉄を０．９４６ｇとり、水を３０ｍＬを加えて溶解した。別に塩化マンガン０．０９８９５ｇ、硫酸亜鉛８．６２５ｇ、硫酸銅０．６２４ｇをとり、同一の容器で水を加え溶解して５０ｍＬとした。また別にヨウ化カリウム０．８３０ｇをとり、水を加えて５０ｍＬとした。先の塩化第二鉄水溶液に塩化マンガン、硫酸亜鉛及び硫酸銅の混合水溶液を１０ｍＬ加えた後、ヨウ化カリウム水溶液の１ｍＬを加え、更に水を加えて５０ｍＬとした。
イオウの含有率が６．０であるコンドロイチン硫酸ナトリウムを０．９７７４ｇとり、水４０ｍＬを加えて溶解した。この液に０．１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液２０ｍＬ攪拌下に加えたのち、先に調製した塩化第二鉄、塩化マンガン、硫酸亜鉛、硫酸銅及びヨウ化カリウムの混合水溶液の１０ｍＬを加えて混合し、更に水酸化ナトリウム水溶液及び微量元素水溶液をそれぞれ前記と同量を交互に４回繰り返して添加し混和して黄褐色のコロイド分散液を得た。１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液でpH６に調整後、水を加えて２００ｍＬとし、０．４５μｍ及び０．２２μｍのメンブランフィルターでろ過ののち、２ｍＬづつガラスアンプルに充填して微量元素製剤とした。
この製剤は定量試験において、ヨウ素の検出が充分ではなく製剤として不適当であった。
【００３７】
対照例３
塩化第二鉄を０．９４６ｇとり、水を加えて溶解し１００ｍＬとした。別に塩化マンガン０．０９８９５ｇ、硫酸亜鉛８．６２５ｇ及び硫酸銅０．６２４ｇをとり、同一の容器で水を加え溶解して５０ｍＬとした。また別にヨウ化カリウム０．８３０ｇをとり、水を加え溶解し５０ｍＬとした。
イオウの含有率が６．７２質量％であるサメ由来のコンドロイチン硫酸ナトリウムを０．９７７４ｇとり、水４０ｍＬを加えて溶解した。この液に１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液を２ｍＬ攪拌下に加えたのち、先に調製した塩化第二鉄水溶液２０ｍＬを同様に加え、更に水酸化ナトリウム水溶液及び塩化第二鉄水溶液をそれぞれ前記と同量を交互に４回繰り返して添加した。この液に先に調製した塩化マンガン、硫酸亜鉛及び硫酸銅の混合水溶液を１０ｍＬ加え、更に同様に先に調製したヨウ化カリウム水溶液を１ｍＬ添加し混和してコロイド分散液を製造した。しかし、この分散液は塩化第二鉄の分散が充分でなく沈澱が生じ、攪拌によっても分散液は生成しなかった。
【００３８】
対照例４
塩化第二鉄を０．９４６ｇとり、水を加えて溶解し１００ｍＬとした。別に塩化マンガン０．０９８９５ｇ、硫酸亜鉛８．６２５ｇ及び硫酸銅０．６２４ｇをとり、同一の容器で水を加え溶解して５０ｍＬとした。また別にヨウ化カリウム０．８３０ｇをとり、水を加え溶解し５０ｍＬとした。
イオウの含有率が６．６６質量％であるサメ由来のコンドロイチン硫酸ナトリウムを０．９７７４ｇとり、水４０ｍＬを加えて溶解した。この液に１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液を２ｍＬ攪拌下に加えたのち、先に調製した塩化第二鉄水溶液２０ｍＬを同様に加え、更に水酸化ナトリウム水溶液及び塩化第二鉄水溶液をそれぞれ前記と同量を交互に４回繰り返して添加した。この液に先に調製した塩化マンガン、硫酸亜鉛及び硫酸銅の混合水溶液を１０ｍＬ加え、更に同様に先に調製したヨウ化カリウム水溶液を１ｍＬ添加し混和してコロイド分散液を製造した。しかし、この分散液は塩化第二鉄の分散が充分でなく沈澱が生じ、攪拌によっても分散液は生成しなかった。
【００３９】
【表１】
【００４０】
試験例１
実施例１及び２の微量元素製剤について、１００℃で苛酷試験を行い、その安定性をpHの変動及び外観性状について比較した。その結果を表２に示した。
【００４１】
pH測定装置
装置：pH ＭＥＴＥＲ Ｆ−１４ 堀場製作所
【００４２】
【表２】
【００４３】
【発明の効果】
本発明により、良質で、かつ保存性の良好な微量元素含有製剤の製造が可能となった。
【発明の属する技術分野】
本発明は高カロリー輸液用の微量元素製剤として有用な、鉄を含有する水性コロイド分散液及びその製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
高カロリー輸液療法に用いられている微量元素製剤は、我国において高カロリー輸液療法が開始され、それによる亜鉛欠乏症が発見された結果、まず亜鉛の補給を目的として開発された。以来、種々の医療機関におけるその他の微量元素を含めた院内処方の検討およびその使用を経て、１９９２年に塩化第二鉄９．４６ｍｇ、塩化マンガン３．９５８ｍｇ、硫酸亜鉛１７．２５ｍｇ、硫酸銅１．２４８ｍｇおよびヨウ化カリウム０．１６６ｍｇを含有する２ｍＬ容量の製剤が上市された。その後塩化マンガン量が０．１９７９ｍｇとされ、更に、２００１年にマンガンを含有しない製剤が上市されている。
【０００３】
これらの製剤は、経口・経腸管栄養補給が不能又は不十分で高カロリー静脈栄養に頼らざるを得ない場合の微量元素、例えば亜鉛、鉄、銅、マンガン、ヨウ素等の補給を目的とするもので、高カロリー静脈栄養輸液に添加して点滴静注して使用されている。
【０００４】
当該製剤は微量元素として鉄を含有するところから、水酸化第二鉄の沈澱を防止するために鉄をコロイドとして、安定的に分散させる操作が必要であり、従来から院内処方により取得された経験から、ウシ由来のコンドロイチン硫酸ナトリウムによる処方が行われてきた。
【０００５】
コンドロイチン硫酸ナトリウムの起源としては、ウシの他サメが知られているが、この物質は種々の分子量域を有すると共に、いくつかの異性体を含む混合物であり、その８０％をコンドロイチン−４−硫酸ナトリウムとコンドロイチン−６−硫酸ナトリウムが占める少なくとも５種類の異性体のあることが確認されている。
【０００６】
また当該微量元素製剤の調製方法としては、「まず塩化第二鉄を注射用蒸留水で溶解（約pH１で鉄は溶解する）させ、他の元素試薬を加え、コンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液中に攪拌冷却下０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液と交互に添加してpH６．０に調整する。０．４５μｍメンブランフィルターでろ過後、１２１℃・２０分高圧蒸気滅菌して製剤化する（医薬ジャーナル Ｖｏｌ．２８，Ｎｏ．５，１９９２／ｐ．９７８）。」方法が知られている。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
従来の方法に従って微量元素製剤を製造すると、塩化第二鉄、塩化マンガン、硫酸亜鉛、硫酸銅及びヨウ化カリウム等の微量元素を混合した場合、この混合液のpHが非常に低い状態に置かれることになる（約pH２前後）ため、例えば配合したヨウ素が遊離することにより薬液中からヨウ素が放出され、ヨウ素の定量値が低下するなど、製剤の品質が非常に不安定になり、更に調製した微量元素製剤の水性コロイド分散液自体の安定性が、期待される水準に至らず保存中にコロイド（ゾル）から沈澱状物質（ゲル）を生じる傾向があった。
従って本発明の目的は、調製時の微量元素の定量値の低下がなく、かつ長期保存安定性の良好な無機質含有水性コロイド分散液及びその製造法を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
そこで本発明者らは、コロイド形成剤であるコンドロイチン硫酸ナトリウムの起源、性状、分子量、硫酸基の含有率などの異なる原料を用いて種々検討した結果、サメ由来で、イオウ含有率が、３〜６．５質量％のコンドロイチン硫酸ナトリウムを用いると生成する鉄のコロイドが安定化し、他の元素を配合しても沈澱を生じず、長期安定性の良好な水性コロイド分散液が得られることを見出した。また、当該コンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液への微量元素の添加条件を特定のpHで行うことにより、安定な水性コロイド分散液が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
すなわち、本発明は、サメ由来でかつイオウの含有率が５．５〜６．５質量％であるコンドロイチン硫酸ナトリウムの水溶液に、水酸化ナトリウム水溶液と塩化第二鉄水溶液を、少なくとも３回に分割して pH ３．６から１２．６の条件で添加した後、硫酸亜鉛および硫酸銅の水溶液を加え、次いでヨウ化カリウム水溶液を加えることを特徴とし、コンドロイチン硫酸ナトリウムの添加量が塩化第二鉄０．９４６重量部あたり０．９７７４重量部から１．９５４８重量部である水性コロイド分散液製剤の製造方法を提供するものである。
また、本発明は、サメ由来でかつイオウの含有率が５．５〜６．５質量％であるコンドロイチン硫酸ナトリウムの水溶液に、水酸化ナトリウム水溶液と塩化第二鉄水溶液を、少なくとも３回に分解して pH ３．６から１２．６の条件で添加した後、塩化マンガン、硫酸亜鉛および硫酸銅の水溶液を加え、次いでヨウ化カリウム水溶液を加えることを特徴とし、コンドロイチン硫酸ナトリウムの添加量が塩化第二鉄０．９４６重量部あたり０．９７７４重量部から１．９５４８重量部である水性コロイド分散液製剤の製造方法を提供するものである。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明に用いられるコンドロイチン硫酸ナトリウムは、サメ由来でかつイオウの含有率が３〜６．５質量％のものである。またイオウ含有率が６．５質量％を超えるコンドロイチン硫酸ナトリウムを用いるとコロイドの安定性が悪く、ゲル化する。本発明の水性コロイド分散液を医療用とするにはコンドロイチン硫酸ナトリウムは、イオウ含有率が５．５〜６．５質量％のものを用いるのが好ましい。
【００１１】
鉄としては塩化第二鉄を用いるのが好ましい。
【００１２】
本発明の水性コロイド分散液には、さらに亜鉛、銅、マンガン及びヨウ素から選ばれる一種又は二種以上を配合できる。これらの元素のうち、亜鉛、銅及びヨウ素の組み合せを配合するか、マンガン、亜鉛、銅及びヨウ素の組み合せを配合するのが好ましい。ここで、マンガンは塩化マンガンとして、亜鉛は硫酸亜鉛として、銅は硫酸銅として、ヨウ素はヨウ化カリウムとして配合するのが好ましい。
【００１３】
本発明の水性コロイド分散液は、サメ由来でかつイオウの含有率が３〜６．５質量％であるコンドロイチン硫酸ナトリウムの水溶液に、水酸化ナトリウム水溶液と塩化第二鉄水溶液を、pH３．６〜１２．６の条件で添加することにより製造される。pH３．６未満の条件では、後に添加するヨウ素の定量値が低下する傾向にあり、また、pH１２．６を超えると、付可逆的な沈澱が生じ分散が困難となる。pHを３．６〜１２．６に維持するには、水酸化ナトリウム水溶液と塩化第二鉄水溶液の添加を、少なくとも３回、特に３〜５回に分割して行うのが好ましい。この分割添加は、時間的にも、また液のpHを変化させずに安定な水性コロイド分散液を得るうえでも重要である。
【００１４】
用いられるコンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液の濃度は７〜８０ｍｇ／ｍＬ、特に８〜６０ｍｇ／ｍＬが好ましい。また水酸化ナトリウム水溶液の濃度は０．１〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましく、塩化第二鉄水溶液の濃度は５〜１００ｍｇ／ｍＬ、特に８〜６０ｍｇ／ｍＬが好ましい。コンドロイチン硫酸ナトリウムの濃度と水酸化ナトリウムの濃度は一方が高い時に他方を低くするのがコロイド分散液の安定化のうえで好ましい。
【００１５】
本発明の水性コロイド含有液に、さらに亜鉛、銅及びヨウ素を配合する場合は、次の方法により製造するのが好ましい。すなわち、サメ由来でかつイオウの含有率が３〜６．５質量％であるコンドロイチン硫酸ナトリウムの水溶液に、水酸化ナトリウム水溶液と塩化第二鉄水溶液を、pH３．６から１２．６の条件で添加した後、硫酸亜鉛、硫酸銅およびヨウ化カリウムの水溶液を加える方法；又はサメ由来でかつイオウの含有率が３〜６．５質量％であるコンドロイチン硫酸ナトリウムの水溶液に、水酸化ナトリウム水溶液と塩化第二鉄水溶液を、pH３．６から１２．６の条件で添加した後、硫酸亜鉛および硫酸銅の水溶液を加え、次いでヨウ化カリウム水溶液を加える方法である。
【００１６】
また、本発明の水性コロイド分散液に、さらにマンガン、亜鉛、銅及びヨウ素を配合する場合は、次の方法により製造するのが好ましい。すなわち、サメ由来でかつイオウの含有率が３〜６．５質量％であるコンドロイチン硫酸ナトリウムの水溶液に、水酸化ナトリウム水溶液と塩化第二鉄水溶液を、pH３．６から１２．６の条件で添加した後、塩化マンガン、硫酸亜鉛、硫酸銅およびヨウ化カリウムの水溶液を加える方法；又はサメ由来でかつイオウの含有率が３〜６．５質量％であるコンドロイチン硫酸ナトリウムの水溶液に、水酸化ナトリウム水溶液と塩化第二鉄水溶液を、pH３．６から１２．６の条件で添加した後、塩化マンガン、硫酸亜鉛および硫酸銅の水溶液を加え、次いでヨウ化カリウムの水溶液を加える方法である。
【００１７】
これらの方法において水酸化ナトリウム水溶液と塩化第二鉄水溶液の添加までは前記の方法と同様である。
【００１８】
上記の方法に用いる水溶液中の塩化マンガン、硫酸亜鉛、硫酸銅及びヨウ化カリウムの濃度は目的とする製剤に応じて調整することができる。
【００１９】
これらの方法のうち、ヨウ化カリウム水溶液を最後に添加するのが定量性の点で好ましい。なお、ヨウ化カリウム添加後の液のpHは２．５以上、さらに２．５〜６．５に保たれていることが分散液の安定性の点で特に好ましい。
【００２０】
また、本発明の水性コロイド分散液には、上記成分の他、緩衝液等を配合することもできる。
【００２１】
【実施例】
次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。なお、実施例３は、特許請求の範囲外の参考例である。
【００２２】
実施例で使用したコンドロイチン硫酸ナトリウムは、サメ由来であり、水及び薬品は全て医薬品用の規格のものを用いた。
【００２３】
イオウの測定方法は「日本薬局方外医薬品規格1997」におけるコンドロイチン硫酸ナトリウムのイオウの定量法に準じるが、略記すれば以下の通りである。
本品を乾燥し、その約０．０５ｇを精密に量り、過酸化水素試液 ２０ｍＬを吸収液とし、酸素フラスコ燃焼法（日本薬局方、一般試験法、22）により試験を行う。ただし当該試験法の（２）燃焼法中、時々振り混ぜながら３０分間放置した後、吸収液を他のフラスコに移し、メタノール１５ｍＬの代わりに水１５ｍＬを用い、フラスコの栓（Ｃ）、白金の籠（Ｂ）及び三角フラスコ（Ａ）の内壁を洗い、洗液は吸収液と合わせ、水を加えて正確に５０ｍＬとし、試料溶液とする。別に試料を用いないで同様に操作し、空試験液を調製する。試料溶液１０ｍＬを正確に量り、０．０１ｍｏｌ／Ｌ塩化バリウム液５ｍＬを正確に加え、水浴中で２５分間加熱する。冷後、０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム液を加えて中和し、０．０１ｍｏｌ／Ｌエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム液で滴定し、その値をａｍＬとする（指示薬：液状ユニバーサルＢＴ０．３ｍＬ）。ただし、滴定の終点は、液の赤紫色が青色に変わるときとする。別に試料溶液１０ｍＬ正確に量り、０．０１ｍｏｌ／Ｌ塩化バリウムの代わりに水５ｍＬを加え、同様に操作し、その値をｂｍＬとする。空試験につき同様に操作し、それぞれの値をＡｍＬ及びＢｍＬとする。
【００２４】
【数１】
なお、本試験は日本薬局方一般試験法 ２２．酸素フラスコ燃焼法に準じて実施する。
【００２６】
分子量の測定方法は以下の通りである。
本品約０．０５ｇを試験管にとり、水約５ｍＬを加えて溶解し、試料溶液とする。試料溶液及び標準溶液Ａ，Ｂそれぞれ１０μＬにつき、次の条件で液体クロマトグラフ法により試験を行い標準品の保持時間及び分子量より検量線を作成し、試料の保持時間より分子量を求める。
【００２７】
標準品Ａ：Ｐ−１０，Ｐ−３の各０．５％水溶液
標準品Ｂ：Ｐ−５の各０．５％ 溶液
（Ｐ−３，Ｐ−５，Ｐ−１０は、いずれも市販分子量マーカーのプルラン・昭和電工製）
【００２８】
操作条件
カラム：ＳＢ−８０２．５ＨＱ×２＋ＳＢ−Ｇ（Ｓｈｏｄｅｘ）
カラム温度：５０℃
移動相：水
流 量：０．８ｍＬ／ｍｉｎ
検出器：示差屈折率計（ＲＩ）
【００２９】
実施例１
塩化第二鉄を０．９４６ｇとり、水を加えて溶解し１００ｍＬとした。別に塩化マンガン０．０９８９５ｇ、硫酸亜鉛８．６２５ｇ及び硫酸銅０．６２４ｇをとり、同一の容器で水を加え溶解して５０ｍＬとした。また別にヨウ化カリウム０．８３０ｇをとり、水を加え溶解し５０ｍＬとした。
イオウの含有率が６．４５質量％であるコンドロイチン硫酸ナトリウムを０．９７７４ｇとり、水４０ｍＬを加えて溶解した。この液に１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液を２ｍＬ攪拌下に加えたのち、先に調製した塩化第二鉄水溶液２０ｍＬを同様に加え、更に水酸化ナトリウム水溶液及び塩化第二鉄水溶液をそれぞれ前記と同量を交互に４回繰り返して添加した。この液に先に調製した塩化マンガン、硫酸亜鉛及び硫酸銅の混合水溶液を１０ｍＬ加え、更に同様に先に調製したヨウ化カリウム水溶液を１ｍＬ添加し混和して暗赤褐色のコロイド分散液を得た。１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液でpH６に調整後、水を加えて２００ｍＬとし、０．４５μｍ及び０．２２μｍのメンブランフィルターでろ過ののち、２ｍＬづつガラスアンプルに充填して微量元素製剤とした。
【００３０】
実施例２
塩化第二鉄を０．９４６ｇとり、水を加えて溶解し１００ｍＬとした。別に塩化マンガン０．０９８９５ｇ、硫酸亜鉛８．６２５ｇ及び硫酸銅０．６２４ｇをとり、同一の容器で水を加え溶解して５０ｍＬとした。また別にヨウ化カリウム０．８３０ｇをとり、水を加え溶解し５０ｍＬとした。
イオウの含有率が６．０質量％であるコンドロイチン硫酸ナトリウムを１．９５４８ｇとり、水４０ｍＬを加えて溶解した。この液に１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液を２．０ｍＬ攪拌下に加えたのち、先に調製した塩化第二鉄水溶液２０ｍＬを同様に加え、更に水酸化ナトリウム水溶液及び塩化第二鉄水溶液をそれぞれ前記と同量を交互に４回繰り返して添加した。この液に先に調製した塩化マンガン、硫酸亜鉛及び硫酸銅の混合水溶液を１０ｍＬ加え、更に同様に先に調製したヨウ化カリウム水溶液を１ｍＬ添加し混和して暗赤褐色のコロイド分散液を得た。１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液でpH６に調整後、水を加えて２００ｍＬとし、０．４５μｍ及び０．２２μｍのメンブランフィルターでろ過ののち、２ｍＬづつガラスアンプルに充填して微量元素製剤とした。
【００３１】
実施例３
塩化第二鉄を０．９４６ｇとり、水を加えて溶解し１００ｍＬとした。別に塩化マンガン０．０９８９５ｇ、硫酸亜鉛８．６２５ｇ及び硫酸銅０．６２４ｇをとり、同一の容器で水を加え溶解して５０ｍＬとした。また別にヨウ化カリウム０．８３０ｇをとり、水を加え溶解し５０ｍＬとした。
イオウの含有率が６．０質量％であるコンドロイチン硫酸ナトリウムを０．４８８７ｇとり、水４０ｍＬを加えて溶解した。この液に１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液を２ｍＬ攪拌下に加えたのち、先に調製した塩化第二鉄水溶液２０ｍＬを同様に加え、更に水酸化ナトリウム水溶液及び塩化第二鉄水溶液をそれぞれ前記と同量を交互に４回繰り返して添加した。この液に先に調製した塩化マンガン、硫酸亜鉛及び硫酸銅の混合水溶液を１０ｍＬ加え、更に同様に先に調製したヨウ化カリウム水溶液を１ｍＬ添加し混和して暗赤褐色のコロイド分散液を得た。１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液でpH６に調整後、水を加えて２００ｍＬとし、０．４５μｍ及び０．２２μｍのメンブランフィルターでろ過ののち、２ｍＬづつガラスアンプルに充填して微量元素製剤とした。
【００３２】
実施例４
塩化第二鉄を０．９４６ｇとり、水を加えて溶解し１００ｍＬとした。別に硫酸亜鉛８．６２５ｇ及び硫酸銅０．６２４ｇをとり、同一の容器で水を加え溶解して５０ｍＬとした。また別にヨウ化カリウム０．８３０ｇをとり、水を加え溶解し５０ｍＬとした。
イオウの含有率が６．０質量％であるコンドロイチン硫酸ナトリウムを０．９７７４ｇとり、水４０ｍＬを加えて溶解した。この液に１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液を２ｍＬ攪拌下に加えたのち、先に調製した塩化第二鉄水溶液２０ｍＬを同様に加え、更に水酸化ナトリウム水溶液及び塩化第二鉄水溶液をそれぞれ前記と同量を交互に４回繰り返して添加した。この液に先に調製した硫酸亜鉛及び硫酸銅の混合水溶液を１０ｍＬ加え、更に同様に先に調製したヨウ化カリウム水溶液を１ｍＬ添加し混和して暗赤褐色のコロイド分散液を得た。１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液でpH６に調整後、水を加えて２００ｍＬとし、０．４５μｍ及び０．２２μｍのメンブランフィルターでろ過ののち、２ｍＬづつガラスアンプルに充填して微量元素製剤とした。
【００３３】
実施例５
塩化第二鉄を０．９４６ｇとり、水を加えて溶解し１００ｍＬとした。別に塩化マンガン０．０９８９５ｇ、硫酸亜鉛８．６２５ｇ及び硫酸銅０．６２４ｇをとり、同一の容器で水を加え溶解して５０ｍＬとした。また別にヨウ化カリウム０．８３０ｇをとり、水を加え溶解し５０ｍＬとした。
イオウの含有率が６．０質量％であるコンドロイチン硫酸ナトリウムを０．９７７４ｇとり、水４０ｍＬを加えて溶解した。この液に１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液を３．３ｍＬ攪拌下に加えたのち、先に調製した塩化第二鉄水溶液３３ｍＬを同様に加え、更に水酸化ナトリウム水溶液及び塩化第二鉄水溶液をそれぞれ前記と同量を交互に２回繰り返して添加した。この液に先に調製した塩化マンガン、硫酸亜鉛及び硫酸銅の混合水溶液を１０ｍＬ加え、更に同様に先に調製したヨウ化カリウム水溶液を１ｍＬ添加し混和して暗赤褐色のコロイド分散液を得た。１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液でpH６に調整後、水を加えて２００ｍＬとし、０．４５μｍ及び０．２２μｍのメンブランフィルターでろ過ののち、２ｍＬづつガラスアンプルに充填して微量元素製剤とした。
【００３４】
実施例６
塩化第二鉄を０．９４６ｇとり、水を加えて溶解し１００ｍＬとした。別に塩化マンガン０．０９８９５ｇ、硫酸亜鉛８．６２５ｇ及び硫酸銅０．６２４ｇをとり、同一の容器で水を加え溶解して５０ｍＬとした。また別にヨウ化カリウム０．８３０ｇをとり、水を加え溶解し５０ｍＬとした。
イオウの含有率が６．４５質量％であるコンドロイチン硫酸ナトリウムを０．９７７４ｇとり、水４０ｍＬを加えて溶解した。この液に１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液を０．４ｍＬ攪拌下に加えたのち、先に調製した塩化第二鉄水溶液４ｍＬを同様に加え、更に水酸化ナトリウム水溶液及び塩化第二鉄水溶液をそれぞれ前記と同量を交互に２４回繰り返して添加した。この液に先に調製した塩化マンガン、硫酸亜鉛及び硫酸銅の混合水溶液を１０ｍＬ加え、更に同様に先に調製したヨウ化カリウム水溶液を１ｍＬ添加し混和して暗赤褐色のコロイド分散液を得た。１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液でpH６に調整後、水を加えて２００ｍＬとし、０．４５μｍ及び０．２２μｍのメンブランフィルターでろ過ののち、２ｍＬづつガラスアンプルに充填して微量元素製剤とした。
【００３５】
対照例１
塩化第二鉄を０．９４６ｇとり、水を加えて溶解し１００ｍＬとした。別に塩化マンガン０．０９８９５ｇ、硫酸亜鉛８．６２５ｇ及び硫酸銅０．６２４ｇをとり、同一の容器で水を加え溶解して５０ｍＬとした。また別にヨウ化カリウム０．８３０ｇをとり、水を加え溶解し５０ｍＬとした。
イオウの含有率が６．０質量％であるコンドロイチン硫酸ナトリウムを０．９７７４ｇとり、水４０ｍＬを加えて溶解した。この液に１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液を１０ｍＬ攪拌下に加えた。
この処方は以降の操作を行う前に白色の濁りが出現の後、沈澱が生じ良好なコロイド分散液を製造することができなかった。
当該対照例と類似する製造方法で製造したコンドロイチン硫酸ナトリウム水溶液への塩化第二鉄水溶液の添加過程でpHが１２．７を越えたもの、及び２．５を下回ったものは、白色の沈澱が生じ良好なコロイド分散液が得られなかった。
【００３６】
対照例２
塩化第二鉄を０．９４６ｇとり、水を３０ｍＬを加えて溶解した。別に塩化マンガン０．０９８９５ｇ、硫酸亜鉛８．６２５ｇ、硫酸銅０．６２４ｇをとり、同一の容器で水を加え溶解して５０ｍＬとした。また別にヨウ化カリウム０．８３０ｇをとり、水を加えて５０ｍＬとした。先の塩化第二鉄水溶液に塩化マンガン、硫酸亜鉛及び硫酸銅の混合水溶液を１０ｍＬ加えた後、ヨウ化カリウム水溶液の１ｍＬを加え、更に水を加えて５０ｍＬとした。
イオウの含有率が６．０であるコンドロイチン硫酸ナトリウムを０．９７７４ｇとり、水４０ｍＬを加えて溶解した。この液に０．１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液２０ｍＬ攪拌下に加えたのち、先に調製した塩化第二鉄、塩化マンガン、硫酸亜鉛、硫酸銅及びヨウ化カリウムの混合水溶液の１０ｍＬを加えて混合し、更に水酸化ナトリウム水溶液及び微量元素水溶液をそれぞれ前記と同量を交互に４回繰り返して添加し混和して黄褐色のコロイド分散液を得た。１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液でpH６に調整後、水を加えて２００ｍＬとし、０．４５μｍ及び０．２２μｍのメンブランフィルターでろ過ののち、２ｍＬづつガラスアンプルに充填して微量元素製剤とした。
この製剤は定量試験において、ヨウ素の検出が充分ではなく製剤として不適当であった。
【００３７】
対照例３
塩化第二鉄を０．９４６ｇとり、水を加えて溶解し１００ｍＬとした。別に塩化マンガン０．０９８９５ｇ、硫酸亜鉛８．６２５ｇ及び硫酸銅０．６２４ｇをとり、同一の容器で水を加え溶解して５０ｍＬとした。また別にヨウ化カリウム０．８３０ｇをとり、水を加え溶解し５０ｍＬとした。
イオウの含有率が６．７２質量％であるサメ由来のコンドロイチン硫酸ナトリウムを０．９７７４ｇとり、水４０ｍＬを加えて溶解した。この液に１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液を２ｍＬ攪拌下に加えたのち、先に調製した塩化第二鉄水溶液２０ｍＬを同様に加え、更に水酸化ナトリウム水溶液及び塩化第二鉄水溶液をそれぞれ前記と同量を交互に４回繰り返して添加した。この液に先に調製した塩化マンガン、硫酸亜鉛及び硫酸銅の混合水溶液を１０ｍＬ加え、更に同様に先に調製したヨウ化カリウム水溶液を１ｍＬ添加し混和してコロイド分散液を製造した。しかし、この分散液は塩化第二鉄の分散が充分でなく沈澱が生じ、攪拌によっても分散液は生成しなかった。
【００３８】
対照例４
塩化第二鉄を０．９４６ｇとり、水を加えて溶解し１００ｍＬとした。別に塩化マンガン０．０９８９５ｇ、硫酸亜鉛８．６２５ｇ及び硫酸銅０．６２４ｇをとり、同一の容器で水を加え溶解して５０ｍＬとした。また別にヨウ化カリウム０．８３０ｇをとり、水を加え溶解し５０ｍＬとした。
イオウの含有率が６．６６質量％であるサメ由来のコンドロイチン硫酸ナトリウムを０．９７７４ｇとり、水４０ｍＬを加えて溶解した。この液に１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液を２ｍＬ攪拌下に加えたのち、先に調製した塩化第二鉄水溶液２０ｍＬを同様に加え、更に水酸化ナトリウム水溶液及び塩化第二鉄水溶液をそれぞれ前記と同量を交互に４回繰り返して添加した。この液に先に調製した塩化マンガン、硫酸亜鉛及び硫酸銅の混合水溶液を１０ｍＬ加え、更に同様に先に調製したヨウ化カリウム水溶液を１ｍＬ添加し混和してコロイド分散液を製造した。しかし、この分散液は塩化第二鉄の分散が充分でなく沈澱が生じ、攪拌によっても分散液は生成しなかった。
【００３９】
【表１】
試験例１
実施例１及び２の微量元素製剤について、１００℃で苛酷試験を行い、その安定性をpHの変動及び外観性状について比較した。その結果を表２に示した。
【００４１】
pH測定装置
装置：pH ＭＥＴＥＲ Ｆ−１４ 堀場製作所
【００４２】
【表２】
【発明の効果】
本発明により、良質で、かつ保存性の良好な微量元素含有製剤の製造が可能となった。
Claims (2)
- サメ由来でかつイオウの含有率が５．５〜６．５質量％であるコンドロイチン硫酸ナトリウムの水溶液に、水酸化ナトリウム水溶液と塩化第二鉄水溶液を、少なくとも３回に分割して pH ３．６から１２．６の条件で添加した後、硫酸亜鉛および硫酸銅の水溶液を加え、次いでヨウ化カリウム水溶液を加えることを特徴とし、コンドロイチン硫酸ナトリウムの添加量が塩化第二鉄０．９４６重量部あたり０．９７７４重量部から１．９５４８重量部である水性コロイド分散液製剤の製造方法。
- サメ由来でかつイオウの含有率が５．５〜６．５質量％であるコンドロイチン硫酸ナトリウムの水溶液に、水酸化ナトリウム水溶液と塩化第二鉄水溶液を、少なくとも３回に分解して pH ３．６から１２．６の条件で添加した後、塩化マンガン、硫酸亜鉛および硫酸銅の水溶液を加え、次いでヨウ化カリウム水溶液を加えることを特徴とし、コンドロイチン硫酸ナトリウムの添加量が塩化第二鉄０．９４６重量部あたり０．９７７４重量部から１．９５４８重量部である水性コロイド分散液製剤の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001342771A JP3910408B2 (ja) | 2001-11-08 | 2001-11-08 | 水性コロイド分散液 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001342771A JP3910408B2 (ja) | 2001-11-08 | 2001-11-08 | 水性コロイド分散液 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003146890A JP2003146890A (ja) | 2003-05-21 |
| JP3910408B2 true JP3910408B2 (ja) | 2007-04-25 |
Family
ID=19156570
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001342771A Expired - Fee Related JP3910408B2 (ja) | 2001-11-08 | 2001-11-08 | 水性コロイド分散液 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3910408B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102399295B (zh) | 2010-09-09 | 2013-11-06 | 常州百瑞吉生物医药有限公司 | 低巯基化改性度生物相容高分子巯基化衍生物及其交联材料和用途 |
-
2001
- 2001-11-08 JP JP2001342771A patent/JP3910408B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2003146890A (ja) | 2003-05-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI476013B (zh) | 具無抗氧化劑注射用溶液形態之含培美曲塞或其鹽的藥物配方之製備方法 | |
| JP5505577B1 (ja) | ペクチン水溶液 | |
| JP2018517132A (ja) | コロイドペクチンビスマス又はコロイドペクチンビスマス含有製剤におけるビスマス含有量の測定方法 | |
| CN106606476A (zh) | 一种布洛芬混悬滴剂及其制备方法 | |
| CN112842992A (zh) | 一种作为参比制剂的盐酸多巴胺注射液及其制备方法 | |
| JP3910408B2 (ja) | 水性コロイド分散液 | |
| CN105181978B (zh) | 一种凝血酶时间测定试剂及其制备方法 | |
| Małolepsza-Jarmołowska et al. | Studies on gynaecological hydrophilic lactic acid preparationsPart 6: Use of Eudragit® E-100 as lactic acid carrier in intravaginal tablets | |
| CN102125053A (zh) | 高稳定非离子n-乙烯基丁内酰胺碘溶液及相关配制方法 | |
| JP2005068055A (ja) | 無機元素含有水性コロイド分散液 | |
| CN105476954B (zh) | 一种盐酸洛美沙星注射剂及制备方法 | |
| GB2031148A (en) | Control substances for monitoring haemogasanalysis | |
| Abdalla | Selective spectrophotometric determination of some cephalosporins in pharmaceutical formulations | |
| CN102085180A (zh) | 一种盐酸多巴酚丁胺水针剂及其制备方法 | |
| CN106109402A (zh) | 一种左乙拉西坦注射液 | |
| CN113116921B (zh) | 一种碳酸氢钠注射液及其制备方法 | |
| CN116440158B (zh) | 一种蔗糖铁组合物、其制备方法及应用 | |
| CN113018255B (zh) | 一种羧基麦芽糖铁注射液的制备方法 | |
| CN116077416B (zh) | 一种包含孕激素的口服制剂及制备方法和应用 | |
| TW531420B (en) | Formulation studies with galactose injection | |
| CN114533700B (zh) | 一种萘普生口服制剂及其制备方法 | |
| CN106727662B (zh) | 一种羧基麦芽糖铁药用组合物及其制备方法 | |
| CN108158988A (zh) | 米力农注射液的制备方法 | |
| JP2008308450A (ja) | 眼科用剤およびレチノールパルミチン酸エステルの安定性向上方法 | |
| CN117045594A (zh) | 一种提高间苯三酚注射液样品质量的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20061017 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20061212 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20070123 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20070124 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Ref document number: 3910408 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100202 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110202 Year of fee payment: 4 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110202 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120202 Year of fee payment: 5 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120202 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130202 Year of fee payment: 6 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140202 Year of fee payment: 7 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |