JP3859742B2

JP3859742B2 - 肝疾患治療剤

Info

Publication number: JP3859742B2
Application number: JP08901595A
Authority: JP
Inventors: 宏佐藤
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1995-04-14
Filing date: 1995-04-14
Publication date: 2006-12-20
Anticipated expiration: 2021-12-20
Also published as: JPH08283158A

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、肝疾患の予防および治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
肝臓は、ウイルス、薬物、アルコールなどの様々な因子により障害を受け、急性肝炎、慢性肝炎、脂肪肝、黄疸、肝硬変などの肝臓疾患を起こす。現在これらの肝臓疾患治療剤として臨床的に使用されているのは、マロチラートやプレドニゾロンなど数種にとどまっている。インターフェロンをはじめとする抗ウイルス剤においても、肝炎ウイルスを確実に排除するには至っておらず、発熱などの副作用も報告されている。
また特開平７−５３３７５号には、シクロヘプテノピリジン誘導体を有効成分とする肝臓疾患治療剤が開示されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
特に慢性化した肝臓疾患に対しては、現在のところ未だ十分に満足すべき治療剤は見いだされていない。特に、抗ウイルス剤、ステロイド剤、免疫賦活剤による薬物療法にあっては、重篤な副作用の問題がある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
このような事情に鑑み、本発明者らは、より有効な肝臓疾患治療剤を開発する目的で鋭意研究したところ、２−〔２−〔３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジル〕メチルスルフィニル〕ベンツイミダゾール（ランソプラゾール）が、著名な肝機能の低下抑制および改善効果を有することを見いだし、これらの知見に基づき研究を重ねた結果、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、
（１）分子中に（２−ピリジル）メチルチオ構造を有するベンツイミダゾール化合物またはその塩を含有し、該化合物が、一般式
【化２】

（式中、Ａ環は置換されていてもよく、Ｒ^１およびＲ^３は同一または異なって水素、アルキル基またはアルコキシ基を、Ｒ^２は置換基を有していてもよい炭化水素基をそれぞれ示す）で表される化合物またはその塩である肝疾患治療剤、
（２）Ａ環が無置換である化合物である上記（１）記載の肝疾患治療剤、
（３）Ｒ^１がアルキル基である化合物である上記（１）記載の肝疾患治療剤、
（４）Ｒ^１がメチル基である化合物である上記（１）記載の肝疾患治療剤、
（５）Ｒ^３が水素である化合物である上記（１）記載の肝疾患治療剤、
（６）Ｒ^２がフッ素化されていてもよいアルキル基である化合物である上記（１）記載の肝疾患治療剤、および
（７）化合物が２−〔２−〔３−メチル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）ピリジル〕メチルスルフィニル〕ベンツイミダゾールである上記（１）記載の肝疾患治療剤を提供するものである。
【０００５】
本発明における肝疾患治療剤は、有効成分として、分子中に（２−ピリジル）メチルチオ構造を有するベンツイミダゾール化合物またはその塩を含有するものである。
上記ベンツイミダゾール化合物中のメチルチオ構造としては、例えば−ＣＨ₂−Ｓ(Ｏ)n−（ｎは、０ないし２の整数を示す）があげられる。
上記のベンツイミダゾール化合物としては、例えば２−〔（２−ピリジル）メチルスルフィニル〕ベンツイミダゾール誘導体および５Ｈ−ピリド〔１',２'：４,５〕〔１,２,４〕チアジアノ〔２,３−ａ〕ベンツイミダゾール−１３−イウム誘導体等が挙げられ、例えば特開昭６１−５０９７８号，同６２−２７７３２２号，同６３−３０１８１６号，同５９−１８１２７７号，同５４−１４１７８３号，同５２−６２２７５号，同６１−１１５０８０号，同６２−２５８３２０号，同６２−２５８３１６号，同６４−７９１７７号，同５７−５３４０６号の各公報，特開平５−５９０４３号公報，特開昭５８−１３５８８１号公報，ヨーロッパ特許第１６６２８７号，同５１９３６５号の各公開公報，特開昭６１−７２８１号，同６２−２７７３９２号の各公報等に記載の化合物が挙げられ、さらに各公報記載の方法に準じた方法により製造される化合物も本発明に用いられる。
【０００６】
さらに具体的には、例えば、
一般式（Ｉ）
【化３】

（式中、Ａ環は置換されていてもよく、Ｒ¹およびＲ³は同一または異なって水素、アルキル基またはアルコキシ基を、Ｒ²は置換基を有していてもよい炭化水素基をそれぞれ示す）で表される化合物またはその塩、および
一般式（Ｉ'）
【化４】

（式中、Ａ'環は置換されていてもよく、Ｒ¹'およびＲ³'は同一または異なって水素、アルキル基またはアルコキシ基を、Ｒ²'は置換基を有していてもよい炭化水素基を、Ｘ^-はアニオンそれぞれ示す）で表される化合物またはその塩等が挙げられる。
上記一般式（Ｉ）及び（Ｉ'）において、Ａ環またはＡ'環が置換されている場合の置換基としては、例えば水酸基，ハロゲン原子，置換されていてもよいアルキル基，置換されていてもよいシクロアルキル基，置換されていてもよいアルケニル基および置換されていてもよいアルコキシ基等が挙げられる。このうち好ましくは水酸基および置換されていてもよいアルコキシ基である。
次に上記各置換基について説明する。
ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素等が挙げられる。この中でフッ素、塩素が好ましい。さらにフッ素が特に好ましい。
置換されていてもよいアルキル基におけるアルキル基としては、例えば炭素数１〜１０の直鎖または分枝状のアルキル基が挙げられる。該アルキル基の具体例としては、例えばメチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，sec−ブチル，tert−ブチル，ｎ−ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル，ヘキシル，ヘプチル，オクチル，ノニル，デシルなどが挙げられる。この中で炭素数１〜６の直鎖または分枝状のアルキル基が好ましい。さらに炭素数１〜３の直鎖または分枝状のアルキル基が特に好ましい。
該アルキル基における置換基としては、例えばハロゲン，ニトロ，アミノ基（アシル基，アルキル基等を１〜２個置換基として有していてもよい。），シアノ基，ヒドロキシ基，カルボキシ基，アミジノ基，グアニジノ基，カルバモイル基などが挙げられる。
【０００７】
置換されていれもよいシクロアルキル基におけるシクロアルキル基としては、例えば炭素数３〜７のシクロアルキル基が挙げられる。該シクロアルキル基の具体例としては、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシル，シクロヘプチルなどが挙げられる。
該シクロアルキル基における置換基としては、例えばハロゲン，ニトロ，アミノ基（アルキル基，アシル基等を１〜２個置換基として有していてもよい。），シアノ基，ヒドロキシ基，カルボキシ基，アミジノ基，グアニジノ基，カルバモイル基などが挙げられる。
置換されていてもよいアルケニル基におけるアルケニル基としては、例えば炭素数２〜１６の直鎖状あるいは分枝状アルケニル基がよい。該アルケニル基の具体例としては、例えばアリル（allyl），ビニル，クロチル，２−ペンテン−１−イル，３−ペンテン−１−イル，２−ヘキセン−１−イル，３−ヘキセン−１−イル，２−メチル−２−プロペン−１−イル，３−メチル−２−ブテン−１−イル等が挙げられる。この中で炭素数２〜６の直鎖状あるいは分枝状のアルケニル基が好ましい。さらに炭素数２〜４の直鎖状あるいは分枝状のアルケニル基が好ましい。
該アルケニル基における置換基としては、例えばハロゲン，ニトロ，アミノ基（アルキル基，アシル基等を１〜２個置換基として有していてもよい。），シアノ基，アミジノ基，グアニジノ基などの基が挙げられる。上記アルケニル基は二重結合に関する異性体（Ｅ，Ｚ体）を包含する。
置換されていてもよいアルコキシ基におけるアルコキシ基としては、例えば炭素数１〜１０のアルコキシ基が挙げられる。該アルコキシ基の具体例としては、例えばメトキシ，エトキシ，ｎ−プロポキシ，イソプロポキシ，ｎ−ブトキシ，イソブトキシ，sec−ブトキシ，tert−ブトキシ，ｎ−ペントキシ，イソペントキシ，ネオペントキシ，ヘキシルオキシ，ヘプチルオキシ，ノニルオキシ，シクロブトキシ，シクロペントキシ，シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。この中で炭素数１〜６のアルコキシ基が好ましい。さらに炭素数１〜３のアルコキシ基が特に好ましい。該アルコキシ基における置換基としては、例えばハロゲン，ニトロ，アミノ基（アルキル基，アシル基等を１〜２個置換基として有していてもよい。），アミジノ基，グアニジノ基などの基が挙げられる。
【０００８】
上記アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基およびアルコキシ基上の置換基のハロゲンとしては、例えば塩素，臭素，フッ素，ヨウ素が挙げられる。
上記アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基およびアルコキシ基上の置換基であるアルキルアミノ基におけるアルキル基としては、例えば炭素数１〜６の直鎖状あるいは分枝状のアルキル基が好ましい。その具体例としては、例えばメチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，tert−ブチル，sec−ブチル，ｎ−ペンチル，イソペンチル，ｎ−ヘキシル，イソヘキシルなどが挙げられる。その中で炭素数１〜４の直鎖状あるいは分枝状のアルキル基が特に好ましい。
上記アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基およびアルコキシ基上の置換基であるアシルアミノ基におけるアシル基としては、例えば有機カルボン酸から誘導されるアシル基が挙げられる。この中で炭素数１〜６のアルカノイル基が好ましい。その具体例としては、例えばホルミル，アセチル，プロピオニル，ブチリル，イソブチリル，バレリル，イソバレリル，ピバロイル，ヘキサノイルなどが挙げられる。その中で炭素数１〜４のアルカノイル基が特に好ましい。
上記アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基およびアルコキシ基上の置換基の数は１〜６、好ましくは１〜３である。
置換されたアルキル基の具体例としては、例えばトリフルオロメチル，トリフルオロエチル，ジフルオロメチル，トリクロロメチル，ヒドロキシメチル，１−ヒドロキシエチル，２−ヒドロキシエチル，メトキシエチル，エトキシエチル，１−メトキシエチル，２−メトキシエチル，２,２−ジメトキシエチル，２,２−ジエトキシエチル，２−ジエチルホスホリルエチルなどが挙げられる。これらの中で、ジフルオロメチル，トリフルオロメチル，ヒドロキシメチルが好ましい。さらにトリフルオロメチルが特に好ましい。
【０００９】
置換されたシクロアルキル基の具体例としては、例えば２−アミノシクロプロパン−１−イル，４−ヒドロキシシクロペンタン−１−イル，２,２−ジフルオロシクロペンタン−１−イルなどが挙げられる。
置換されたアルケニル基の具体例としては、例えば２,２−ジクロロビニル，３−ヒドロキシ２−プロペン−１−イル，２−メトキシビニルなどが挙げられる。
置換されたアルコキシ基の具体例としては、例えばトリフルオロメトキシ，２,２,２−トリフルオロエトキシ，ジフルオロメトキシ，２−メトキシエトキシ，４−クロロベンジルオキシ，２−（３,４−ジメトキシフェニル）エトキシなどが挙げられる。これらの中でジフルオロメトキシが特に好ましい。
置換されたＡ環上の置換基の数は１〜４が好ましく、さらに１〜２が特に好ましい。置換基のベンゼン環上の位置としては、４位および５位が挙げられ、そのうち５位が好ましい（ベンゼン環上の位置の番号は一般式（Ｉ）、（Ｉ'）に記載）。
Ａ環またはＡ'環の好ましい例としては、水酸基または置換されていてもよいアルコキシ基で置換されていてもよいＡ環もしくはＡ'環である。Ａ環またはＡ'環としては、無置換であるものが特に好ましい。
Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ¹'またはＲ³'で表わされるアルキル基としては、例えば炭素数１〜１０の直鎖または分枝状のアルキル基が挙げられる。該アルキル基の具体例としては、例えばメチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，sec−ブチル，tert−ブチル，ｎ−ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル，ヘキシル，ヘプチル，オクチル，ノニル，デシルなどが挙げられる。この中で炭素数１〜６の直鎖または分枝状のアルキル基が好ましい。さらに炭素数１〜３の直鎖または分枝状のアルキル基が特に好ましい。
【００１０】
Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ¹'またはＲ³'で表わされるアルコキシ基としては、例えば炭素数１〜１０のアルコキシ基が挙げられる。該アルコキシ基の具体例としては、例えばメトキシ，エトキシ，ｎ−プロポキシ，イソプロポキシ，ｎ−ブトキシ，イソブトキシ，sec−ブトキシ，tert−ブトキシ，ｎ−ペントキシ，イソペントキシ，ネオペントキシ，ヘキシルオキシ，ヘプチルオキシ，ノニルオキシ，シクロブトキシ，シクロペントキシ，シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。この中で炭素数１〜６のアルコキシ基が好ましい。さらに炭素数１〜３のアルコキシ基が特に好ましい。
Ｒ³またはＲ³'としては、水素またはＣ_1-6アルキル基が好ましく、特に好ましくは水素である。
Ｒ²またはＲ²'で示される置換基を有していてもよい炭化水素基の炭化水素基としては、例えば直鎖または分枝状の炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなど）、炭素数２〜６のアルケニル基（例、ビニル、アリル、２−ブテニル、メチルアリル、３−ブテニル、２−ペンテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニルなど）、炭素数２〜６のアルキニル基（例、エチニル、プロパルギル、２−ブチン−１−イル、３−ブチン−２−イル、１−ペンチン−３−イル、３−ペンチン−１−イル、４−ペンチン−２−イル、３−ヘキシン−１−イルなど）、炭素数３〜６のシクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）、炭素数３〜６のシクロアルケニル基（例、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルなど）、炭素数７〜１３のアラルキル基（例、ベンジル、１−フェネチル、２−フェネチルなど）、炭素数６〜１０のアリール基（例、フェニル、ナフチルなど）が挙げられる。このうち、直鎖または分枝状の炭素数１〜６のアルキル基が好ましく、直鎖または分枝状の炭素数１〜３のアルキル基が特に好ましい。
【００１１】
置換基を有する炭化水素基における置換基としては、例えばＣ_6-10アリール基（例、フェニル、ナフチルなど）、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノなど）、ジＣ_1-6アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど）、アジド、ニトロ、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ヒドロキシル、Ｃ_1-4アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシなど）、Ｃ_6-10アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシなど）、Ｃ_1-6アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオなど）、Ｃ_6-10アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオなど）、シアノ、カルバモイル基、カルボキシル基、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど）、Ｃ_7-11アリールオキシカルボニル基（例、フェノキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニルなど）、カルボキシ−Ｃ_1-4アルコキシ基（例、カルボキシメトキシ、２−カルボキシエトキシなど）、Ｃ_1-6アルカノイル基（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソプロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイルなど）、Ｃ_7-11アロイル基（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルなど）、Ｃ_6-10アリールスルホニル基（例、ベンゼンスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルなど）、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニルなど）、Ｃ_6-10アリールスルフィニル基（例、ベンゼンスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニルなど）、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニルなど）、ヘテロ原子（例、窒素、酸素、硫黄など）を１〜４個含む５または６員複素環基（例、２−フリル、２−チエニル、４−チアゾリル、４−イミダゾリル、４−ピリジル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１−メチル−５−テトラゾリルなど）、ヘテロ原子（例、窒素、酸素、硫黄など）を１〜４個含む５または６員複素環カルボニル基（例、２−フロイル、２−テノイル、ニコチニル、イソニコチニルなど）、ヘテロ原子（例、窒素、酸素、硫黄など）を１〜４個含む５または６員複素環チオ基（例、４−ピリジルチオ、２−ピリミジルチオ、１,３,４−チアジアゾール−２−イルチオ、１−メチル−５−テトラゾリルチオなど）などが挙げられ、さらに複素環チオ基はベンゼン環が縮合して２環性縮合環チオ基（例、２−ベンゾチアゾリルチオ、８−キノリルチオなど）を形成していてもよい。また、Ｒ³がそれぞれジ置換のカルバモイル基、チオカルバモイル基、またはスルファモイル基を示す場合、カルバモイル基、チオカルバモイル基、またはスルファモイル基の窒素原子とともに含窒素複素環（例、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルフォリノ、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−フェニルピペラジン−１−イルなど）を形成していてもよい。この中でハロゲン、水酸基、Ｃ_1-4アルコキシ基が好ましい。
該置換基の数は１〜５であり、好ましくは１〜３である。
Ｒ²またはＲ²'としては、（1）ハロゲン、（2）ヒドロキシルもしくは（3）Ｃ_1-4アルコキシ基で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基が好ましい。さらに好ましくは、（1）ハロゲンもしくは（2）Ｃ_1-4アルコキシ基で置換されていてもよいＣ_1-4アルキル基である。
【００１２】
Ｘ^-で示されるアニオンとしては、例えばハロゲンイオン（例、ヨードイオン、ブロムイオン、クロルイオンなど）、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、過塩素酸イオン、テトラフルオロボレートイオン、メタンスルフェートイオン、ｐ−トリルスルフェートイオン、ベンゼンスルフェートイオン、水酸イオン、有機酸のカルボキシレートイオン（例、オキザレートイオン、マレエートイオン、フマレートイオン、サクシネートイオン、シトレートイオン、ラクテートイオン、トリフルオロアセテートイオン、ラクトビオネートイオン、アセテートイオン、プロピオネートイオン、タータレートイオン、エチルサクシネートイオンなど）などが挙げられる。
本発明で用いられる分子中に（２−ピリジル）メチルチオ構造を有するベンツイミダゾール化合物は抗潰瘍性を有することもある。
上記ベンツイミダゾール化合物の具体例として、
２−〔２−〔３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジル〕メチルスルフィニル〕ベンツイミダゾール（ランソプラゾール）、
２−〔（２−ピリジル）メチルスルフィニル〕ベンツイミダゾール（チモプラゾール）、
２−〔２−（３，５−ジメチル−４−メトキシピリジル）メチルスルフィニル〕−５−メトキシ−１Ｈ−ベンツイミダゾール（オメプラゾール）、
２−〔２−〔４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジル〕メチルスルフィニル〕−１Ｈ−ベンツイミダゾールナトリウム塩、
２−〔２−（３，４−ジメトキシピリジル）メチルスルフィニル〕−５−ジフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンツイミダゾール（パントプラゾール）、
２−〔２−〔３−メチル−４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジル〕メチルチオ〕ベンツイミダゾール、
５−ヒドロキシ−２−〔２−〔３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジル〕メチルスルフィニル〕ベンツイミダゾール、
４−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５Ｈ−ピリド〔１’，２’：４，５〕〔１，２，４〕チアジアノ〔２，３−ａ〕ベンツイミダゾール−１３−イウム・テトラフルオロボレート等が挙げられる。
本発明で用いられる分子中に（２−ピリジル）メチルチオ構造を有するベンツイミダゾール化合物は、例えば特開昭６１−５０９７８号，同６２−２７７３２２号，同６３−３０１８１６号，同５９−１８１２７７号，同５４−１４１７８３号，同５２−６２２７５号，同６１−１１５０８０号，同６２−２５８３２０号，同６２−２５８３１６号，同６４−７９１７７号，同５７−５３４０６号の各公報，特開平５−５９０４３号公報，特開昭５８−１３５８８１号公報，ヨーロッパ特許第１６６２８７号，同５１９３６５号の各公開公報，特開昭６１−７２８１号，同６２−２７７３９２号の各公報等に記載の方法およびそれらに準じた方法により製造される。
本発明で用いられるベンツイミダゾール化合物の塩は、好ましくは生理学的に受容される塩として用いられる。生理学的に受容される塩としては、無機塩基との塩、有機塩基との塩、塩基性アミノ酸との塩などが用いられる。用いられる無機塩基としては、例えばアルカリ金属（例、ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属（例、カルシウム、マグネシウムなど）などが、有機塩基としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、ジシクロヘキシルアミンなどが、塩基性アミノ酸としては例えばアルギニン、リジンなどが挙げられる。
これらの塩は、自体公知の方法、例えば特開昭６４−７９１７７号公報及び特開昭５９−１６７５８７号公報等に記載の方法またはそれに準じた方法により製造される。
【００１３】
本発明の肝疾患治療剤は、低毒性であり安全に用いられる。
本発明の肝疾患治療剤を温血哺乳動物（例、マウス，イヌ，ウシ，ウマ，サル，ヒト等）に投与し、肝臓疾患、例えば、急性肝炎、慢性肝炎、劇症肝炎、脂肪肝、黄疸、肝線維症、肝硬変、ウイルス性肝炎、アルコール性肝炎などの予防や治療に用いることができる。
本発明の肝疾患治療剤の投与量は、本発明で用いられる上記のベンツイミダゾール化合物またはその塩の有効量であればよい。例えば成人（体重５０ｋｇ）１人にベンツイミダゾール化合物として約０.５ｍｇ〜３ｇ／日、好ましくは、約５ｍｇ〜１.５ｇ／日、特に好ましくは、約５ｍｇ〜１ｇ／日である。
本発明の肝疾患治療剤は、種々の剤形を取り得る。該剤形としては、経口投与製剤（例、カプセル剤，錠剤，顆粒剤，散剤等）、非経口投与製剤（例、注射剤等）などが挙げられる。
たとえば経口投与製剤にするには、自体公知の方法に従い、上記のベンツイミダゾール化合物またはその塩を、たとえば賦形剤（例、乳糖，白糖，デンプンなど）、崩壊剤（例、デンプン，炭酸カルシウムなど）、結合剤（例、デンプン，アラビアゴム，カルボキシメチルセルロース，ポリビニルピロリドン，ヒドロキシプロピルセルロースなど）または滑沢剤（例、タルク，ステアリン酸マクネシウム，ポリエチレングリコール６０００など）などを添加して圧縮成形し、次いで必要により味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。そのコーティング剤としては、例えば一般のフィルム形成コーティング剤（例、ヒドロキシプロピルメチルセルロース〔ＴＣ−５，信越化学工業（株）〕，エチルセルロース，ヒドロキシメチルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロース，ポリオキシエチレングリコール等）、ツイーン８０、ブルロニックＦ６８、腸溶性コーティング剤（例、セルロースアセテートフタレート，ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート，ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート，ヒドロキシプロピルメチルセロースアセテートサクシメート，メチルメタクリレート・メタクリル酸共重合体〔オイドラギット（ローム社製、ドイツ）〕、メチルアクリレート・メタクリル酸共重合体等）、色素（例、酸化チタン、ベンガラ、タルク）などが用いられる。腸溶性コーティングを行う場合、活性成分を含む中心核と腸溶皮膜との間に、自体公知の方法に従い、上記フィルム形成コーティング剤で一層又は二層以上の中間層を設けることも有効である。好ましくは、例えば特公平３−３８２４７号公報記載の方法またはそれに準じた方法により経口投与製剤とすることができる。
また、上記ベンツイミダゾール化合物またはその塩を注射剤として非経口的に投与するすることも有効である。その場合ベンツイミダゾール化合物またはその塩の濃度は、約０.１〜２０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約２〜１０ｍｇ／ｍｌである。ベンツイミダゾール系化合物またはその塩の注射剤は、好ましくは、例えば特開平３−１７３８１７記載の方法またはそれに準じた方法により製造することができる。
本発明の肝疾患治療剤は、有効成分として、上記ベンツイミダゾール化合物またはその塩以外に、他の肝疾患治療薬、例えば、プロトポルフィリン（例、プロルモン，パビオスなど），チオプロニン（例、チオラなど），マロチラート（例、カンテックなど），肝臓加水分解物（例、プロヘパール，アデラビン９号など），グリチルリチン（例、グリチロン錠２号など），ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン（例、リバオールなど），メチルメチオニンスルホニウムクロリド（例、キャベジンなど），グルタチオン（例、タチオンなど），タウリン（例、タウリンなど），シアニダノール（例、カタゲンなど），インターフェロン，ビタミンＢ₁，ビタミンＢ₂，ビタミンＢ₆，ビタミンＢ₁₂，チオクト酸，パントテン酸，小柴胡湯，大柴胡湯，柴胡桂枝湯などを含有していてもよい。また、本発明の肝疾患治療剤は、上記であげられたような他の肝疾患治療薬と併用してもよい。
【００１４】
【実施例】
次に本発明を、実施例を挙げてより具体的に説明するが、これらにより本発明の範囲が限定されるものではない。
実施例１
ノンパレル（ショ糖７５重量部をコーンスターチ２５重量部で自体公知の方法でコーティングした糖核、２０〜２８メッシュ）１６５０ｇをＣＦ装置（ＣＦ−３６０，フロイント社製，日本）に入れ、ローター回転数を２５０ｒｐｍとし、室温でヒドロキシプロピルセルロース（２％（ｗ／ｖ））１０５０ｍｌを３０ｍｌ／ｍｉｎで噴霧しながらあらかじめ混和して得られた下記組成の散布剤を、６０ｇ／ｍｉｎで散布コーティングし、４０℃，１６時間真空乾燥し、丸篩を用いて１４〜３２メッシュの球形有核顆粒を得た。
〔散剤〕
ランソプラゾール４５０ｇ
炭酸マクネシウム３３６ｇ
グラニウ糖８９７ｇ
コーンスターチ５４６ｇ
Ｌ−ＨＰＣ６００ｇ
─────────────────────────────────
（ヒドロキシプロポキシル基置換度：
１０．０〜１３．０％（ｗ／ｗ），平均粒子径３０μｍ以下）
得られた顆粒３８００ｇを流動層コーティング機（大河原社製，日本）に入れ、送風６５℃，品温４０℃にコントロールし、下記組成物の腸溶性フィルム液を５０ｍｌ／ｍｉｎで噴霧して腸溶性コーティングを行い、腸溶性有核顆粒を得た。
該顆粒にタルクおよび軽室無水ケイ酸を混合し、カプセル充填機（パークデービス社製，米国）を用いて１号硬カプセルに充填しカプセル剤を製造した。
〔腸溶性フィルム液〕
オイドラギットＬ３０Ｄ−５５２０１８ｇ（固形分６５０g）
タルク１８２ｇ
ポリエチレングリコール６０ｇ
酸化チタン６０ｇ
ツイーン８０２７ｇ
水４２３０ｍｌ
─────────────────────────────────
【００１５】
〔１カプセル中の組成〕

成人男子１日あたり、該カプセル剤１カプセルを毎食後服用する。
【００１６】
実施例２
下記組成のうち、ランソプラゾール、沈降炭酸カルシウム、コーンスターチ、乳糖およびヒドロキシプロピルセルロースを混合し、それに水を加え練合をおこなったのち４０℃，１６時間真空乾燥し、乳鉢で粉砕し、１６メッシュの篩を通し顆粒とした。これにステアリン酸マグネシウムを加え、ロータリー式打錠機（菊水製作所製）で１錠当り２００ｍｇの錠剤を製造した。

【００１７】
実施例３
下記組成割合の物質をよく混合したのち、水を加えて練合し、押出し造粒機（菊水製作所製，スクリーン径１．０ｍｍφ）で造粒し、ただちにマルメライザー（富士パウダル社製，１０００ｒｐｍ）で球型顆粒としたのち４０℃，１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過し１２〜４２メッシュの顆粒を得た。

【００１８】
実施例４
ランソプラゾール（３ｇ）を注射用蒸留水に分散し、１Ｎ−水酸化ナトリウム９ｍｌに溶解した。この溶液に注射用蒸留水１００ｍｌ，マンニトール６ｇおよびＮ−メチルグルカミン１ｇを添加し溶した。全量が２００ｍｌになるように注射用蒸留水を加えた後、常法により除菌濾過した。得られた濾液を２ｍｌずつ１７ｃｍ³ 容量バイアルに分注した後、凍結乾燥した。このバイアル入りの凍結乾燥粉末を、用時１Ｎ−塩酸０．７２ｍｌおよびポリエチレングリコール４００（３ｇ）を全量が１０ｍｌになるように注射用蒸留水に溶解し、注射液を調製する。
【００１９】
次に、分子中に（２−ピリジル）メチルチオ構造を有するベンツイミダゾール化合物の薬理効果（肝障害抑制効果）を示す。
試験例１
Ｄ−ガラクトサミン誘発肝障害に対する作用
（試料）
ランソプラゾール：２−［［［３−メチル−４−（２,２,２−トリフロロエトキシ）−２−ピリジル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンツイミダゾール
（試験動物）
雄性ＳＤラット（７週齢、体重２６０〜３００ｇ）８ないし１０匹を一群とし、試験に供した。
（試験方法）
試料（ランソプラゾール）を１．０％重炭酸ナトリウムを含む１％メチルセルロース溶液（ｐＨ８．８に調製）に溶解し、１０ｍＬ／ｋｇ体重当たりをラットに経口投与した。なお、１．０％重炭酸ナトリウムを含む１％メチルセルロース溶液のみを投与したものをコントロール群とした。試料投与１時間後にＤ−ガラクトサミン（１ｇ／ｋｇ）を生理食塩水に溶かし、腹腔内に４ｍＬ／ｋｇ注射した。Ｄ−ガラクトサミン投与２４および４８時間後に採血し、遠心分離後血漿ＡＬＴおよびＡＳＴを測定した。また、無処置群として、雄性ＳＤラット６匹を一群として採血し、遠心分離後、血漿ＡＬＴおよびＡＳＴを測定し、正常値とした。試験結果は、以下の式より算出した血漿酵素活性（ＡＬＴおよびＡＳＴ）上昇抑制率（％）によって示した。
血漿酵素活性上昇抑制率（％）＝Ｘ／Ｙ×１００
Ｘ＝コントロール群の血漿酵素活性−各試料群の血漿酵素活性
Ｙ＝コントロール群の血漿酵素活性−正常血漿酵素活性
（結果）
結果を表１に示す。
Ｄ−ガラクトサミン誘発肝障害に対する作用
【表１】

【００２０】
試験例２
急性毒性
分子中に（２−ピリジル）メチルチオ構造を有するベンツイミダゾール化合物は、人や哺乳動物に対する毒性が極めて低く、ランソプラゾールの急性毒性ＬＤ₅₀値は、経口および皮下投与でラット（雄および雌）で５０００ｍｇ／ｋｇ以上、マウス(雄および雌)で５０００ｍｇ／ｋｇ以上であり、安全性の高い化合物である。
【００２１】
【発明の効果】
本発明の肝疾患治療剤は、Ｄ−ガラクトサミンで誘発された実験的肝臓障害ラットに対して血漿ＡＬＴおよびＡＳＴの上昇を著しく抑制し、肝臓疾患の予防あるいは治療に有効である。

Claims

分子中に（２−ピリジル）メチルチオ構造を有するベンツイミダゾール化合物またはその塩を含有し、該化合物が、一般式

（式中、Ａ環は置換されていてもよく、Ｒ^１およびＲ^３は同一または異なって水素、アルキル基またはアルコキシ基を、Ｒ^２は置換基を有していてもよい炭化水素基をそれぞれ示す）で表される化合物またはその塩である肝疾患治療剤。
Ａ環が無置換である化合物である請求項１記載の肝疾患治療剤。
Ｒ^１がアルキル基である化合物である請求項１記載の肝疾患治療剤。
Ｒ^１がメチル基である化合物である請求項１記載の肝疾患治療剤。
Ｒ^３が水素である化合物である請求項１記載の肝疾患治療剤。
Ｒ^２がフッ素化されていてもよいアルキル基である化合物である請求項１記載の肝疾患治療剤。
ベンツイミダゾール化合物が２−〔２−〔３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジル〕メチルスルフィニル〕ベンツイミダゾールである請求項１記載の肝疾患治療剤。