JP3668587B2 - Medical adhesive preparation - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なポリエーテルエステルアミド型医療用粘着剤、及びそれを用いた皮膚や粘膜のような生体膜に貼付する医療用テープや絆創膏等の外用貼付剤に関する。より詳細には、本発明は、新規なポリエーテルエステルアミド型医療用粘着剤、支持体とかかる医療用粘着剤を粘着剤として含有する粘着剤層とからなる貼付剤であって、かかる粘着剤層に薬物等を含有せしめた経皮吸収性粘着製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来より、重篤な狭心症の発作を緩和または予防する目的で、優れた薬効を示す硝酸イソソルビド（ＩＳＤＮ）、ニトログリセリンといった硝酸エステルが用いられてきた。一般に薬物の経口投与においては、胃、腸内のｐＨ値、内容物の有無などの条件により薬物の消化管吸収性が左右される。従って一定量の薬物の長期間にわたる除放性ならびに除放された薬物の吸収量を制御することが困難である。特にＩＳＤＮは経口投与における分解性が高いため血中濃度の維持ができず、夜間の発作の抑制、阻止は不可能である。
このような問題を解決するために薬剤を粘着剤中に含有させ、粘着剤を皮膚上に貼付することで薬剤を体内に持続的に投与する（経皮吸収）方法が知られている。この様な経皮吸収性粘着製剤は、例えば特開昭５７−１１６０１１号公報、特開昭５９−１９９６２８号公報、特開昭６１−１００５２０号公報、特開昭５８−１３４０２０号公報などに開示されている。しかしながら、上記特許公報に開示された粘着製剤は、貼付した状態を維持し難いこと、および／または粘着力が強すぎて剥離時に剥がし難いという問題があった。これらのことは、貼付時の薬剤の放出維持に悪影響を与えるのみならず、剥離時の角質層剥離に伴う刺激による赤変、痛みを惹起してしまい、解決が望まれてきた。
【０００３】
上述の問題点は用いる粘着成分の特性に起因するわけであり、その改良こそが上記問題の解決につながると考えられる。
医療用テープとして従来用いられてきた粘着剤は、大まかにはゴム系粘着剤とアクリル系粘着剤に分類される。
ゴム系粘着剤の一般的なものとしては、天然ゴムや合成ゴム（スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリブテン、ポリイソブチレン、ポリイソプレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体）を主成分としてこれに適量のロジン、ロジンエステル、あるいは合成炭化水素樹脂からなる粘着付与剤、および軟化剤、安定剤を添加したものである。かかる粘着剤は配合許容範囲が広いため特性コントロールが容易である反面、その配合比によっては粘着力の低下、もしくは内部凝集力不足によって、使用時や剥離時に、被着体である皮膚表面ヘの粘着剤の糊残りを生じる。更に粘着付与剤、安定剤など、雑多な化学成分の混合物である場合には、これら化学成分による刺激が強く、かぶれや皮膚炎の原因になることが多いという問題点を有する。
ゴム系粘着剤の粘着力不足、糊残り、あるいは皮膚刺激を防ぐ手段として、粘着剤として機能するのに必要な部分構造を共有結合により一体化することが検討されている。その代表例であるアクリル系粘着剤としては、２−エチルへキシル基、ブチル基等の、炭素数４〜１８の長鎖アルキル基の（メタ）アクリレートと、酢酸ビニル、メチルメタクリレート、高極性モノマー（アクリル酸、ビニルピロリドン）等の成分を、共重合等により組み合わせたものが知られている。このようなアクリル系粘着剤は高極性成分や架橋成分と共重合されることで、内部凝集力の不足に伴う粘着剤分離または皮膚への糊残り現象は起こり難く、良好な粘着性、薬物除放性を示す。このような粘着剤の改良を行ったＩＳＤＮ粘着製剤として、特公平６−３２９５３９号公報、特開平６−３４５６３９号公報、特開平６−３４５６４０号公報、特開平７−１７８５１号公報、特開平７−４２２２８号公報、特公平４−７４３２９号公報等が知られている。
【０００４】
しかしながら、これらはポリマー自体の物性および／または架橋が強固なため、室温における弾性損失率が高く、粘着剤が皮膚の動きに追従できず、これが貼付時に皮膚に対する刺激となり、しばしばかぶれや皮膚炎の原因となる。
一方、無機のフィラーとして無水珪酸等を添加し粘着性を落とすことによる皮膚刺激性の改善が特開平８−２４５３８０号公報に開示されているが、単に粘着剤中に無機粒子を分散させているのみで、貼付時に無機物が再配向、凝集して粘着力の経時変化が起こる可能性があり、本質的な解決には至っていない。
これに対し、特開平３−２２０１２０号公報には、アクリル酸エステル系ポリマーおよび該ポリマーと相溶する液体成分とを含むアクリル系ゲル状粘着剤が提案されている。このゲル状粘着剤は、多量の液体成分を含有できるため、従来の非架橋粘着剤に比べて粘着力と剥離容易性をコントロールでき、角質層剥離も少ないとされている。実際、このものをＩＳＤＮ含有粘着製剤の粘着成分に用いることで、貼付時、剥離時の皮膚刺激を軽減できるという報告が特開平３−２２３２１２号公報に開示されている。
しかしながら、液体含有ゲル層を形成するために、かかる粘着剤では、アクリル酸エステル系ポリマー中に含まれるアクリル酸単位を、Ａｌ3+やチタンなどの多価金属アルコラートや三官能イソシアネートなどの低分子架橋剤を用いて化学反応により架橋する必要がある。こうした高分子化学架橋反応では、通常、未反応の試薬が痕跡量系に残存するため、この有害な未反応試薬が経皮的に体内に吸収される危険性がある。
また特開昭６０−１４７４８７号公報では、生体親和性の高いゼラチンを主成分に、可塑剤、ゲル化阻害剤を配合した粘着剤が提案されているが、この粘着剤は常温から体温付近（２０〜３７℃）にかけての粘着特性の変化が激しく、特に体温付近の高温多湿下の肌への糊残りや曳糸性の点で問題がある。またゲル化阻害剤などの添加物の刺激によるかぶれ、皮膚炎の問題も無視できない。
【０００５】
一方、化学的に粘着ポリマーを架橋すること無しに、分子オーダーでの物理的相互作用（例えばＶａｎ−Ｄｅｌ−Ｗａａｌｓ力等）を利用した擬似架橋を行うことも検討され、例えば、特公平８−２７８５号公報では、アルキルアクリレートへのスチレンマクロモノマーのグラフト共重合により、側鎖のポリスチレンがドメインを形成し橋架け状態となった擬似架橋体が、十分な内部凝集力と柔軟性を併せ持ち、また皮膚刺激の少ない粘着剤として提案されている。
しかしながら、この粘着剤の場合には、確かに従来のものと比べると凝集力は向上してなおかつ皮膚刺激が少ないと思われるが、それでも完全にこれらの問題点を解決しているとは思えず、実際糊残りに対する記述はない。すなわち特に効率的な擬似架橋体形成という意味で改善の余地が残っていると考えられる。
また、医療用セグメント化ポリウレタンに三官能性のポリオール及びポリプロピレングリコール等のポリエーテルを導入し、更にポリエチレンオキシド鎖をグラフトすることで、架橋ポリウレタンを凝集部位としたゲル粘着剤が報告されているが（敷波、森田、蔦、谷口、高分子論文集、Vol.49,No.1,pp.19-27(Jan.,1992)）、これも痕跡量の原料イソシアネート、芳香族ジアミンの皮膚為害性、発ガン性等の問題を解決していない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、上記事情に鑑みて、皮膚の動きの激しい部位に貼付した場合も十分な粘着性を有する新規な医療用粘着剤を用いた経皮吸収性粘着製剤を提供することにある。
また本発明の目的は、皮膚の動きの激しい部位に貼付した場合も十分な粘着性を有し、安定剤を添加しない場合でも相分離等を起こさず、従って粘着性能、貼付製剤としての機能を経時的な変化もなく安定に維持できるという安定性を示す、新規な医療用粘着剤組成物を用いた経皮吸収性粘着製剤を提供することにある。
また更に本発明の目的は、皮膚の動きの激しい部位に貼付した場合も十分な粘着性を有し、安定剤を添加しない場合でも相分離などを起こさず、従って粘着性能、貼付製剤としての機能を経時的な変化もなく安定に維持できるという安定性を示し、かつ糊残りや皮膚刺激の少ない、新規な医療用粘着剤組成物を用いた経皮吸収性粘着製剤を提供することにある。
更に本発明の目的は、粘着性、安定性に優れ、糊残りや皮膚刺激が少なく、安全性に優れ、かつ他の粘着付与成分の添加無しに機能しうる、工業的に廉価な新規な医療用粘着剤組成物を用いた経皮吸収性粘着製剤を提供することにある。
【０００７】
本発明者らは、かかる従来技術に鑑みて鋭意検討の結果、芳香族ジカルボン酸、アルキレングリコール、ポリオキシアルキレングリコール、長鎖アルキルグラフトグリセロエーテルおよび末端アミノ化ポリエチレングリコールという特定の５種類の繰り返し単位から実質的になり、かつこれら繰り返し単位のうちポリオキシアルキレングリコール、末端アミノ化ポリエチレングリコール及びアルキルグラフトグリセロエーテルの含有量が特定の範囲内にあるポリエーテルエステルアミド共重合体からなる粘着剤が十分な粘着力を有し、また適度な内部凝集力と柔軟性を有しており、更に皮膚刺激性が少ないことを見出した。
【０００８】
本粘着剤ではポリエステル主鎖の剛直性ならびにポリアミドの水素結合部位が擬似架橋ドメインとして機能し、同時にポリオキシアルキレングリコール鎖が有する親水性と柔軟性が粘着剤のバルクの皮膚追従性を維持しつつ、長鎖アルキルグラフト基による粘着性が十分に発揮される。
【０００９】
さらにポリオキシアルキレングリコール単位数、疎水性メチレン鎖の構造および鎖長、芳香族ジカルボン酸の種類、更にこれらの共重合組成の制御したかかる粘着剤に、吸収促進剤としてのオイル状成分、および薬剤であるＩＳＤＮを配合して成る粘着性組成物が、皮膚上へ貼付した際に適度な粘着力を示し、皮膚刺激や糊残りの少ないこと、及びかかる組成物が、一定量の薬物を長時間にわたり持続的に放出できることから、前記の問題点が解決できることを見出し、本発明に到達したものである。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
即ち、本発明は、支持体と薬物を含有する粘着剤層とからなる経皮吸収性粘着製剤であって、該粘着剤層の粘着剤が、ポリエーテル、ポリエステル、およびポリアミド骨格として
下記式（１）〜（５）
【００１１】
【化５】
（式中、Aは炭素数６〜１２の２価の芳香族基、Ｄは炭素数２〜１５の２価の炭化水素基、Ｒは炭素数２〜４のアルキレン基、kは（ＲＯ）ｋで示されるポリオキシアルキレン構造の数平均分子量が２００〜２０，０００となるような単位繰り返し数、ｌは(CH2CH2O)で示されるポリオキシエチレン構造の数平均分子量が２００〜２０，０００となるような単位繰り返し数、Ｒ’は炭素数４〜１２のアルキル基である。）で示される繰り返し単位から実質的になり、かつ該式（１）〜（５）で表される繰り返し単位の合計量に基づく該式（３）及び（５）で表される繰り返し単位の合計含有量が重量比で２０〜９０重量%で、該式（１）〜（４）で表される繰り返し単位の合計量に基づく該式（４）で表される繰り返し単位の含有量が重量比で７０〜５重量%であるポリエーテルエステルアミド共重合体より構成されているポリエーテルエステルアミド型医療用粘着剤からなり、該薬物が硝酸イソソルビドであって、該粘着剤層に吸収促進剤が含有せしめられていることを特徴とする経皮吸収性粘着製剤。
以下本発明について詳述する。
【００１３】
【発明の実施の形態】
上記式（１）において、Aは炭素数６〜１２の２価の芳香族基を示し、具体的にはｐ−フェニレン、ｍ−フェニレン、２，６−ナフチレン、２，７−ナフチレン、１，４−ナフチレン、１，５−ナフチレン、４，４’−ビフェニレン、２，２’−ビフェニレン基等を例示することができる。Ａとしてはこれらのうちｐ−フェニレン基、２，６−ナフチレン基が好ましい。
上記式（２）において、Ｄは炭素数２〜１５の二価の炭化水素基であり、炭素数２〜１５の鎖状アルキレン基若しくはシクロアルキレン基を挙げることができる。具体的にはエチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ヘキサメチレン、オクタメチレン、デカメチレン、ドデカメチレン基などの炭素数２〜１５の鎖状アルキレン基、若しくは１，４−シクロヘキサンジメチレン基などの炭素数８〜１２のシクロアルキレン基を例示することができる。これらのうちテトラメチレン基及び／又はヘキサメチレン基が好ましく、なかでもテトラメチレン基が好ましい。
上記式（３）において、Ｒは炭素数２〜４のアルキレン基を示し、具体的には、エチレン、プロピレン、テトラメチレン基等を例示することができる。Ｒとしてはこれらのうち、エチレン及び／又はテトラメチレン基が好ましく、なかでも特にテトラメチレン基が好ましい。Ｒは単独の構造でもよいし、二種以上の構造から構成されていてもよい（例えばエチレン／プロピレンブロック）。
【００１４】
Ｋは（ＲＯ）ｋで示されるポリオキシアルキレン構造の数平均分子量が、２００〜２０，０００となるような単位繰り返し数を示す。ポリオキシアルキレン構造の数平均分子量は、好ましくは４００〜６，０００、より好ましくは８００〜３，０００、特に好ましくは９００〜２，０００である。例えば、Ｒがテトラメチレンの場合、ｋがおよそ６〜２７７、Ｒがエチレンの場合、ｋがおよそ９〜４５５の範囲の数であれば数平均分子量で４００〜６，０００に相当する。更に例えばＲがエチレンの場合、ｋが１８〜２２８の範囲の数であれば数平均分子量で８００〜３，０００に相当し、ｋが２０〜１５２の範囲の数であれば数平均分子量で９００〜２，０００に相当する。
一方、ｌは(CH2CH2O)で示されるポリオキシエチレン構造の数平均分子量が２００〜２０，０００となるような単位繰り返し数を表すが、上記式（５）におけるポリオキシエチレン構造の繰り返し単位数ｌとしてはやはりポリオキシエチレン構造の数平均分子量が４００〜６，０００となる値として９〜４５５が好ましく、なかでも数平均分子量が４００〜３，０００となる値として９〜１５２が好ましい。
上記式（３）、（５）で表されるポリオキシアルキレン構造の合計含有量は、上記式（１）〜（５）で表される繰り返し単位の合計量に対し、重量比で２０〜９０重量(ｗｔ)％である。
【００１５】
本発明の医療用粘着剤中のポリエーテルエステルアミド共重合体におけるソフトセグメントであるポリオキシアルキレン成分（即ちポリオキシアルキレングリコール及び末端アミノ化ポリオキシエチレンの合計量）の含有量がポリエーテルエステルアミド共重合体に対し、重量比で１０ｗｔ％未満ではポリエーテルエステルアミドの剛直性が高すぎ、粘着剤が皮膚の動きに追従できにくい傾向にあり、更に本粘着剤に薬物を含有させる場合に会っては、例えば薬物であるＩＳＤＮの溶解性も低下する。また９０ｗｔ％を超えると柔軟性が高すぎるため、内部凝集力の低下を招き物理的強度も十分ではない。かかるポリオキシアルキレン成分の含有量は、好ましくは２０〜８５ｗｔ％、より好ましくは４０〜８０ｗｔ％である。
上記式（３）と（５）で表されるポリオキシアルキレン構造における、式（３）で表される繰り返し単位の式（５）で表される繰り返し単位に対する重量分率としては、式（３）で表される繰り返し単位の含有量が重量比で１〜９９ｗｔ％であるのが好ましい。上記式（３）の分率は、用いる薬剤処方や使用部位等の使用条件により任意の組成で組み込むことができる。（３）の分率が高くなると粘着剤は架橋点が増加して凝集力が向上するが、柔軟性が低下する。また粘着剤の極性が高くなり、ステロイド剤等の脂用性薬剤の溶解性が低下する。上記式（３）で表される繰り返し単位の上記式（５）で表される繰り返し単位に対する重量分率としては、好ましくは１０〜９０ｗｔ％、より好ましくは５０〜８０ｗｔ％である。
【００１６】
上記式（４）において、Ｒ’は炭素数が４〜１２のアルキル基である。かかるアルキル基としては、直鎖または分岐鎖の炭素数４〜１２のアルキル基を挙げることができ、例えばｎ−ブチル、ｎ−オクチル、２−エチルへキシル基等が挙げられるが、なかでも２−エチルへキシル基が好ましい。
また式（１）〜（５）で表される繰り返し単位の合計量に基づく上記式（４）で表される繰り返し単位(アルキルグラフトグリセロールエーテル)の含有量は、重量比で７０〜５ｗｔ％である。
本発明の医療用粘着剤組成物中のポリエーテルエステルアミド共重合体における粘着付与部位であるアルキルグラフトグリセロールエーテルの含有量が、該ポリエーテルエステルアミドに対し重量比で５ｗｔ％未満では粘着性が低く、皮膚上への貼付に際して粘着剤として機能できず、また７０ｗｔ％を超えると粘着性の著しい増大並びに凝集力の低下による糊残りを招き、本発明の目的とする機能発現に関して十分ではない。かかるアルキルグラフトグリセロールエーテルの含有量は、好ましくは６０〜１０ｗｔ％、より好ましくは５０〜２０ｗｔ％である。
【００１７】
すなわち、本発明の医療用粘着剤組成物中のポリエーテルエステルアミド共重合体を構成する上記式（１）〜（５）で表される繰り返し単位のＡ、Ｄ、Ｒ、ｋ、ｌ、Ｒ’の好ましい組み合わせとしては、Ａがｐ−フェニレン基又は２，６−ナフチレン基で、Ｄがテトラメチレン基又はヘキサメチレン基で、Ｒがエチレン基及び／又はテトラメチレン基、ｋは（ＲＯ）ｋで示されるポリオキシアルキレングリコールの数平均分子量が２００〜２０，０００で、ｌは(CH2CH2O)で示されるポリオキシエチレン構造の数平均分子量が２００〜２０，０００となるような単位繰り返し数、Ｒ’が２−エチルヘキシル基であるものを挙げることができ、この場合に、式（３）及び（５）で表される繰り返し単位の含有量の合計量が式（１）〜（５）で表される繰り返し単位の合計量に基づいて重量比で２０〜８５ｗｔ％で、式（４）で表される繰り返し単位の含有量が重量比で６０〜１０ｗｔ％であるものを好ましいものとしてあげることができ、なかでも更に、式（３）で表される構成単位の式（５）に対する重量分率が１〜９９ｗｔ％であるものをより好ましいものとして挙げることができる。
なかでもＡがｐ−フェニレン基又は２，６−ナフチレン基で、Ｄがテトラメチレン基及び／又はヘキサメチレン基で、Ｒがエチレン基及び／又はテトラメチレン基、ｋは（ＲＯ）ｋで示されるポリオキシアルキレングリコールの数平均分子量が４００〜６，０００（より好ましくは９００〜２，０００）で、 ｌは(CH2CH2O)で示されるポリオキシエチレン構造の数平均分子量が４００〜６，０００で、Ｒ’が２−エチルヘキシル基である場合を好ましいものとして挙げることができ、更にこの場合に、式（３）及び式（５）で表される繰り返し単位の含有量の合計量が式（１）〜（５）で表される繰り返し単位の合計量に基づいて重量比で２０〜８５ｗｔ％で、式（４）で示される繰り返し単位の含有量が重量比で６０〜１０ｗｔ％で、更に式（３）で表される繰り返し単位の式（５）で表される繰り返し単位に対する重量分率が１〜９９ｗｔ％（より好ましくは１０〜９０ｗｔ％）であるものをより好ましいものとして挙げることができる。
【００１８】
特に好ましいものとして、Ａが２，６−ナフチレン基で、Ｄがテトラメチレン基で、Ｒがテトラメチレン基、ｋは（ＲＯ）ｋで示されるポリオキシアルキレングリコールの数平均分子量が４００〜６，０００（より好ましくは９００〜２０００）で、 ｌは(CH2CH2O)で示されるポリオキシエチレン構造の数平均分子量が４００〜６，０００で、Ｒ’が２−エチルヘキシル基である場合を挙げることができ、更にこの場合に、式（３）及び式（５）で表される繰り返し単位の含有量の合計量が式（１）〜（５）で表される繰り返し単位の合計量に基づいて重量比で２０〜８５ｗｔ％（より好ましくは４０〜８０ｗｔ％）で、式（４）で表される繰り返し単位の含有量が重量比で６０〜１０ｗｔ％（より好ましくは５０〜２０ｗｔ％）で、更に式（３）で表される構成単位の式（５）に対する重量分率が１〜９９ｗｔ％（より好ましくは５０〜８０ｗｔ％）であるものをより好ましいものとして挙げることができる。
このような本発明の医療用粘着剤中のポリエーテルエステルアミド共重合体は、具体的には、
（i）上記式（１）及び（２）で表される繰り返し単位からなる下記式（６）
【００１９】
【化６】
（式中、Ａ、Ｄの定義は上記式（１）及び（２）における定義に同じ。）
で表されるポリエステル成分をハードセグメントとし、
（ii）上記式（１）及び（５）で表される繰り返し単位からなる下記式（７）
【００２１】
【化７】
（式中、Ａ、ｌの定義は上記式（１）及び（５）における定義に同じ。）
で示されるポリアミドのアミド結合を水素結合の架橋点（補助的なハードセグメント）とし、
（iii）上記式（３）で表される繰り返し単位からなる数平均分子量が２００〜２０，０００のポリオキシアルキレングリコール、及び上記式（５）で表される繰り返し単位からなる数平均分子量が２００〜２０，０００の末端アミノ化ポリオキシエチレン成分をソフトセグメントとするエラストマーであって、
（iv）上記式（１）及び（４）で表される繰り返し単位からなる下記式（８）
【００２３】
【化８】
（式中、Ａ、Ｒ’の定義は上記式（１）及び（４）における定義に同じ。）
で表されるグラフトポリエステルを粘着付与部位として有するポリエーテルエステルアミド共重合体であって、
該ポリエーテルエステルアミド共重合体における、該ポリオキシアルキレングリコール及び末端アミノ化ポリオキシエチレンの含有量が重量比で２０〜９０ｗｔ％で、該ポリエーテルエステルアミド共重合体における該グラフトポリエステルの含有量が重量比で７０〜５ｗｔ％であるポリエーテルエステルアミド共重合体よりなることを特徴とする医療用粘着剤を含んでなる。
【００２５】
本発明の医療用粘着剤中のポリエーテルエステルアミド共重合体は上記式（１）、（２）、（３）、（４）及び（５）で表される繰り返し単位より実質的になるが、ここで実質的になるとは、本発明の目的とするポリエーテルエステルアミド共重合体の特性に影響を与えるような他の成分を含まない趣旨であって、そのような影響を与えない範囲で式（１）〜（５）で表される繰り返し単位以外の成分を含有することを排除する意図ではない。本発明の医療用粘着剤中のポリエーテルエステルアミド共重合体は、上記のハードセグメント（ならびに架橋点であるポリアミド結合）とソフトセグメント及び粘着性付与部位として機能する上記式（１）及び（４）からなる式（８）とがランダムブロック共重合体であっても、対称ブロック共重合体であってもよい。
本発明の医療用粘着剤中のポリエーテルエステルアミド共重合体は、上記式（１）で表される繰り返し単位の１種または２種以上を用いてもよく、上記式（２）で表される繰り返し単位の１種又は２種以上を用いてもよく、上記式（３）で表される繰り返し単位の１種又は２種以上を用いてもよく（例えばエチレン／プロピレンブロック）、上記式（４）で表される繰り返し単位の１種又は２種以上を用いてもよい。
本発明の医療用粘着剤中におけるポリエーテルエステルアミド共重合体は、例えばポリ（オキシテトラメチレン）グリコールとジメチルテレフタレート等の芳香族ジカルボン酸および／またはそのエステル形成性誘導体、および１,４−ブタンジオール、グリセロール−α−モノ（２−エチルヘキシル）エーテル、そして両末端がアミノ化されたポリオキシエチレン誘導体等を触媒の存在下、加熱重縮合する従来公知の製造方法により得ることができる。用いる触媒としては、例えばチタン、アンチモン、ゲルマニウム、スズ、亜鉛等の金属化合物を用いることができる。生成するポリエーテルエステルアミド共重合体は、その目的に応じてポリオキシアルキレングリコール、末端アミノ化ポリオキシアルキレン成分の分子量、共重合組成を任意に変化させることができる。生成するポリエーテルエステルアミド共重合体の重合度は、フェノール／１，１，２，２−テトラクロルエタン混合溶媒（重量比６／４）中、濃度１.２ｇ／ｄｌ、温度３５℃で測定した還元粘度で、１.０〜５.０とすることが好ましく、薬物との相溶性の点から２.０〜３.０とすることがより好ましい。
【００２６】
上記共重合体には薬物を含有させることにより、薬物含有粘着剤層とすることができるが、かかる薬物にとしては、特に限定はなく、例えば、ＩＳＤＮを好ましいものとして挙げられる。
【００２７】
上記共重合体を薬物含有粘着剤層に用いる際、ＩＳＤＮを、その飽和溶解度に近い濃度で粘着剤層に相溶させ、著しい結晶析出が起こらないようにすることで高いＩＳＤＮ放出性が得られる。しかしながら相溶後ＩＳＤＮの微結晶析出が起こっても使用は可能である。ＩＳＤＮの粘着剤中における含有量は、０．５〜４０重量％、より好ましくは５〜３０重量％が好ましい。
上記粘着剤中において、用いる吸収促進剤としてはアルキル脂肪酸エステル、イオン性、ノニオン性の脂質、界面活性剤、ロジンエステル等種々の剤が使用できるが、相溶性の面から特にオイル状のアルキル脂肪酸エステルが好ましい。この様な脂肪酸エステルとしては、例えばオクタン酸セチル、ラウリン酸へキシル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ステアリン酸オクチル、ヒドロキシステアリン酸オクチル、オレイン酸エチル、オレイン酸デシル、乳酸ミリスチル等の一価アルコール脂肪酸エステル、およびアジピン酸ジオクチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジオクチル、琥珀酸ジオクチル等の二塩基酸エステル、更にはジカプリン酸プロピレングリコール、トリオクタン酸グリセリル、トリ（オクタン酸／デカン酸）グリセリル、中鎖脂肪酸トリグリセリド等の多価アルコール脂肪酸エステルなどが挙げられ、薬剤の吸収促進性、相溶性の観点からミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、中鎖脂肪酸トリグリセリドが好ましい。
上記粘着剤中における吸収促進剤の含有量は、少なくなるとＩＳＤＮの高い放出性が得られず、多すぎると粘着剤層の凝集力が低下する。吸収促進剤の含有量は、上記粘着剤中、５〜５０重量％が好ましく、１０〜４０重量％がより好ましい。
【００２８】
本発明の経皮吸収性粘着製剤における粘着剤層は、上記ポリエーテルエステルアミド型粘着剤及び吸収促進剤、薬剤を酢酸エチル等のエステル系、またはエーテル系、ハロゲン系等の有機溶剤中にて溶解したのち、基板または離型材の片面に塗布し、その後、乾燥処理により溶媒を除去して、貼付剤用粘着剤層とすることができる。または、ホットメルト塗工を行う場合は、溶媒を用いることなく、単に上記成分を混合、加熱溶融することで得た溶融物を基板または離型材の片面に塗布してもよい。これらの混合操作は、大気中、窒素雰囲気下または減圧下、加圧下で、ディゾルバー、ホモミキサー等で行われる。出来上がりの粘着剤層の厚みは、例えば粘着剤に薬物を含有させる場合には、用いる薬剤にもよるが、薬剤がＩＳＤＮの場合、２０μm〜１００μm、好ましくは３０μm〜８０μm程度が好適である。
本発明の経皮吸収性粘着製剤は、上記のようにして得られた本発明のポリエーテルエステルアミド型粘着剤及び吸収促進剤、薬物からなる粘着剤層と本発明の支持体とを直接・間接に積層して得るか、あるいはまた、かかる支持体上に直接粘着剤組成物を例えばクウォーター等を用いて塗布するか、支持体上に粘着剤層を転着するなど従来公知の方法により得ることができる。
本発明に用いられる支持体としては、上記粘着剤層が形成でき、自己保持性があって、皮膚表面に貼付して薬剤を経皮吸収により透過させるための粘着製剤および皮膚面の保護などに用いる粘着製剤とすることができる基材、離型材であれば特に制限はなく、ポリエステル、ポリオレフィン、セルロースエステルなどのポリマーフィルム、ポリエステル、ポリオレフィン、セルロースエステル、ポリウレタン、ポリアミド等からなる織物・編物・不織布、紙、ポリエステル、ポリオレフィン、セルロースエステル、ポリウレタン、ポリアミド等からなる多孔性膜、表面にシリコーン、フッ素などの剥離剤をコーティングしたポリエステル、ポリオレフィン、セルロースエステル、ポリアミド等のフィルム又はこれらの１種又は２種以上の組み合わせからなる積層体などが使用できる。これらの支持体の厚みは、貼付剤の種類にもよるが基材の場合、通常５０μm〜３００μm、好ましくは、７０μm〜２００μmに設定され、離型材の場合、３μm 〜１００μm 、好ましくは５μm 〜５０μmに設定される。
【００２９】
薬物であるＩＳＤＮを含有させる方法としては、粘着剤中に、溶融法、または溶媒法により薬物をあらかじめ混合して薬物含有粘着剤層とするか、あるいは含浸、転着、スプレー等の方法で薬物を含有しないか又は薬物を十分には含有しない粘着剤層に薬物を経皮吸収に十分な量含有させる等、含有させようとする薬物の物性等に応じて従来公知の方法を採用することができる。
【００３０】
【発明の効果】
本発明の医療用粘着剤等において、ポリエーテルエステルアミド共重合体は、ハードセグメントに相当する疎水性の剛直で結晶性の高い部位である芳香族ポリエステル成分、分子間水素結合により擬似架橋可能なアミド結合、及びソフトセグメントに相当するポリマー主鎖中に固定された柔軟なポリオキシアルキレングリコール鎖及び末端アミノ化ポリオキシエチレン鎖、粘着性付与部位に相当する長鎖アルキル基グラフトポリエステルを有しており、その結果これら各セグメントとは熱力学的にのみならず、分子レベルで相分離した構造になっていると推察される。
すなわちかかるポリマーは、主鎖中に結晶領域と非晶領域がセグメント的に相分離して存在しており、主鎖間の相互作用が小さい非晶領域は高い柔軟性と粘着性、薬剤溶解性を、また結晶領域（ポリエステルハード骨格）および水素結合形成により架橋点となるアミド結合は、ドメイン形成による擬似架橋構造をそれぞれ発現することができると考えられる。そして、これら機能分担部位を組み合わせて用いることでソフトセグメントの柔軟性やＨＬＢ（親水／疎水バランス）を任意に制御することが可能となり、しかもこれら機能分担部位を共有結合により一体化したかかるポリマーは、粘着剤の透湿性、吸水性、薬物および吸収促進剤との親和性を改善されている。この結果、かかるポリマーとオイル状粘着剤、薬物ＩＳＤＮを混合した粘着剤組成物は、具体的に後記実施例に示されるような、適度な内部凝集力と柔軟性、良好な薬剤保持／放出性、皮膚への適度な粘着力を有し、皮膚に貼付した際に優れた皮膚追従性と低刺激性を示す医療用粘着製剤を工業的にも廉価なコストで提供することができる。
【００３１】
【実施例】
以下に、本発明の実施例を記載するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、実施例中、部および％は重量部および重量％を意味する。また、実施例中の「粘着力」および「糊残り」は以下の方法で測定した。
（１）粘着力
ベークライト板に幅１２ｍｍ、長さ５０ｍｍに切断したサンプルを貼付し、荷重８５０ｇのローラーを１往復させた後、３７℃の恒温装置に３０分静置させた後、３００ｍｍ／ｍｉｎ．の速度で１８０度方向に剥離し、そのときの剥離力を粘着力とした。
（２）糊残り
上記（１）の方法で粘着力を測定したのと同様の試料を用い、拇指テストにより粘着剤の触感を評価、指を離した後に粘着剤が指上に残留するかについて目視にて判定した。
【００３２】
［参考例１］
Glycerol α-Mono(2-ethylhexyl) Ether の製造例
α−モノ（２−エチルヘキシル）グリシジルエーテル（エピオールＥＨ、日本油脂製）９３.１５ｇ（０.５mol）を、０℃に冷却したトリフルオロ酢酸２００ｇに撹袢下滴下した。この溶液を０〜５℃に４時間保ち、ついで１０ｗｔ％炭酸ナトリウム１ｌを冷却、かき混ぜながら少しずつ加えて中和した。油状成分を３００ｍｌのエーテルで抽出、１００ｍｌの脱イオン水で三回洗浄、無水硫酸ナトリウムにより一夜乾燥した。エーテル留去後、粗エステルを水酸化ナトリウム４０ｇ、水１００ｍｌ、メタノール１００ｍｌの混合液に加え、室温で１２時間撹袢した。加水分解生成物をクロロホルム抽出、乾燥後減圧で蒸留精製し（５ｍｍＨｇ、１１１℃〜１１３℃）無色粘性液体を得た。ガスクロマトグラフィーの分析結果により、液体は純度99.5%であった。またＩＲ（赤外）スペクトル、及び1Ｈ−ＮＭＲより目的物であることを確認した。
【００３３】
［製造例１、２］
ポリエーテルエステルアミド共重合体の製造例およびこれを用いた粘着剤作成と粘着力測定
100ｍｌ三口丸底フラスコ内にて２，６−ナフタレンジカルボキシリックアシッド（表１中の略称：ＱＡ） １５.１０ｇ（70.00mmol）、ポリテトラメチレングリコール＃８５０（平均分子量８５０）（表１中の略称：ＰＴＭＧ８５０） ２２.３７ｇ（26.31mmol）、１，４−ブタンジオール（表１中の略称：ブタンジオール） １.４９ｇ（16.58mmol）、グリセロ−α−モノ（２−エチルヘキシル）エーテル（１）（表１中の略称：ジオール） ４.７６ｇ（23.31mmol）、および両末端をアミノ化したポリオキシエチレン誘導体（イオネットＹＢ１００、数平均分子量１０００、三洋化成製） ３.８０ｇ（3.80mmol）、テトラブトキシチタン ０.００１ｇ（10ppmトルエン溶液として１ｍｌ）を混合し、十分に窒素置換した。これを常圧下、２１５〜２３０℃で５時間反応し、留出するメタノールを除去、エステル交換反応を行った。その後２３５℃で２時間かけ、余剰のジオールを留去し、更に７６ｃｍＨｇで２時間、０.３〜０.１ｍｍＨｇで２０時間反応して無色半透明のエラストマーを得た（製造例１）。ポリマーの重合度は、クロロホルム溶媒でＧＰＣ測定した数平均分子量（ポリスチレン換算）で２１，０００であった。また、フェノール／１，１，２，２−テトラクロルエタン混合溶媒（重量比６／４）中、濃度１.２ｇ／ｄｌ、温度３５℃で測定した還元粘度は、１.８であった。
同様にして表１記載の原料組成でエラストマーを得た（製造例２）。
このようにして重合して得られた製造例１〜２のポリマーに関して、数平均分子量（Ｍｎ）及び粘着力（ｇ）を測定した結果を表１に示す。
【００３４】
【表１】
なお、表１中の注記１）〜３）の意味は下記のとおりである。
１）ポリマーの構造式は下記式（９）に示した。
PTMG=poly(tetramethyleneglycol)、PEGA=poly(ethyleneglycol) aminated 、PBN=poly(butylenenaphtalate)に対応。添付数字はポリアルキレングリコールの数平均分子量の分布平均値を表す。また（ ）内の数字は重量組成比（ｗｔ％）を表す。
【００３６】
【化９】
（式中、添え字ｋ，ｌは上記式（３）、（５）の定義に同じ。またａ，ｂ，ｃ，ｄはそれぞれ１以上の値の整数である。）
２）QA=2,6-naphtalenedicarboxylic acid、PTMG、末端アミノ化PEGの添え字の意味は１)に同じ。
３）粘着ポリマー単独での対ベークライト板への粘着力
［実施例１、２］
参考例１及び２で得られたポリエーテルエステルアミド共重合体 ６．１６ｇとＩＳＤＮ １．２０ｇ、及びミリスチン酸イソプロピル（IPM） ２．６４ｇを混合し（ＩＳＤＮおよびＩＰＭは、粘着剤層中それぞれ１２wt%、２６．４wt%となるようにした）、濃度約３４wt%のクロロホルムドープを調製した。シリコーンコートした離型フィルム上に同ドープ溶液をフィルムアプリケーター(Yasuda Seiki製)で速度１２００ｒｐｍの条件でキャストし、６０℃で３０分間乾燥した。乾燥後、ＰＥＴフィルム(３．５μｍ)及びパッキング材としてサージカルテープ(3M製、Micropore)を貼り経皮吸収粘着製剤を得た（実施例１、２）。得られた粘着製剤の粘着層の厚みは約５０μｍであった。
得られた粘着製剤を１２ｍｍ×５０ｍｍに切断し、粘着力を測定したところ、粘着力は表２に記載したように良好であり、かつ糊残りは見られなかった。また拇指テストによる触感評価でも、皮膚への適度な粘着性を示し、剥離後の糊残りも見られなかった。
【００３８】
得られた粘着製剤のＩＳＤＮ放出性を、ＥＶＡ（エチレン−酢酸ビニル共重合体）膜を用いたＩＳＤＮ膜透過性より評価した。直径１０mmの円形に打ち抜いた後、離型紙を剥がし、レセプター溶液（リン酸バッファー、pH=７．２、リン酸バッファーの混合比は、水1.0lg、NaCl8.0g、Na2HPO4、1.146g、KCl0.3g、NaH2PO40.2gとした）に一日間漬けて膨潤させたEVA膜に貼りつけた。これを拡散セルのフランジ間に挟着し、ドナー槽の開口部をＥＶＡ膜で完全に閉じた。レセプター槽にはレセプター液を満たし（２０ml）、温度３７℃の恒温槽中で撹袢した。撹袢開始後1,2,5時間後にサンプル口からレセプター液２００μlを採取し、採取したレセプター液中のＩＳＤＮ量をHPLC(Shodex、昭和電工製、溶離液：CH3CN／H2O（１／２v/v)により測定した。結果を表２に示す。
【００３９】
同様に、上記実施例の粘着剤の代りに、比較のためにアクリル酸２−エチルヘキシル ９０ｗｔ％、アクリル酸 ３ｗｔ％、メチルメタクリル酸 ７ｗｔ％からなるアクリル系共重合ポリマーを粘着剤として用いた粘着製剤を得て（比較例１）、その糊残り、粘着力、ＩＳＤＮ放出性を測定し、結果を表２に記載した。この結果から、代表的なアクリル系粘着剤（比較例）と比較しても、本発明の経皮吸収性粘着製剤は、適度な粘着力を有し、かつ皮膚表面を損傷しない程度の剥離容易性、長時間にわたるＩＳＤＮの安定した高い放出性を有する優れた貼付剤としての特徴を有していることが判る。
【００４０】
【表２】
１）アアクリル酸２−エチルヘキシル ９０ｗｔ％、アクリル酸 ３ｗｔ％、メチルメタクリル酸 ７ｗｔ％のコポリマー
２）拇指テストによる触感、目視評価による
３）対ベークライト板への粘着力[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a novel polyether ester amide type medical pressure-sensitive adhesive and an external patch such as a medical tape or a bandage to be applied to a biological membrane such as skin or mucous membrane using the same. More particularly, the present invention provides a patch comprising a novel polyether ester amide type medical pressure-sensitive adhesive, comprising a support with such medical pressure-sensitive adhesive as the pressure-sensitive adhesive adhesive layer, such viscosity adhesive The present invention relates to a transdermally absorbable adhesive preparation containing a drug or the like in a drug layer.
[0002]
[Prior art]
Conventionally, nitrates such as isosorbide nitrate (ISDN) and nitroglycerin having excellent medicinal effects have been used for the purpose of alleviating or preventing severe angina attacks. In general, in oral administration of a drug, the gastrointestinal absorbability of the drug depends on conditions such as the pH value in the stomach and intestines and the presence or absence of contents. Therefore, it is difficult to control the long-term sustained release of a certain amount of drug and the absorbed amount of the released drug. In particular, ISDN is highly degradable by oral administration and cannot maintain blood concentration, and it is impossible to suppress or prevent nighttime seizures.
In order to solve such problems, a method is known in which a drug is contained in an adhesive and the drug is continuously administered into the body (percutaneous absorption) by sticking the adhesive on the skin. Such transdermally absorbable adhesive preparations are disclosed in, for example, JP-A-57-116011, JP-A-59-199628, JP-A-61-100520, JP-A-58-134020, and the like. Has been. However, the adhesive preparation disclosed in the above-mentioned patent publication has a problem that it is difficult to maintain the attached state and / or that the adhesive force is too strong to be peeled off at the time of peeling. These not only adversely affect the maintenance of drug release at the time of application, but also cause redness and pain due to stimulation associated with exfoliation of the stratum corneum during exfoliation, and a solution has been desired.
[0003]
The above-mentioned problems are caused by the characteristics of the pressure-sensitive adhesive component used, and it is thought that the improvement leads to the solution of the above problems.
The pressure-sensitive adhesives that have been conventionally used as medical tapes are roughly classified into rubber pressure-sensitive adhesives and acrylic pressure-sensitive adhesives.
General rubber adhesives include natural rubber and synthetic rubber (styrene-isoprene-styrene block copolymer, polybutene, polyisobutylene, polyisoprene, ethylene-vinyl acetate copolymer) as the main component. An appropriate amount of a rosin, a rosin ester, or a tackifier made of a synthetic hydrocarbon resin, a softener, and a stabilizer are added. Such adhesives are easy to control properties due to their wide blending tolerance, but depending on the blending ratio, the adhesive strength decreases, or the internal cohesive strength is insufficient, so that the adhesive surface can be exposed to the skin surface during use or peeling. This produces adhesive residue on the adhesive. Furthermore, in the case of a mixture of miscellaneous chemical components such as a tackifier and a stabilizer, there is a problem that irritation by these chemical components is strong and often causes rash and dermatitis.
As a means for preventing insufficient adhesive strength, adhesive residue, or skin irritation of a rubber-based adhesive, it has been studied to integrate a partial structure necessary to function as an adhesive by a covalent bond. Typical examples of the acrylic pressure-sensitive adhesive include (meth) acrylates having a long chain alkyl group having 4 to 18 carbon atoms, such as 2-ethylhexyl group and butyl group, vinyl acetate, methyl methacrylate, and a high polarity monomer. A combination of components such as (acrylic acid, vinylpyrrolidone) by copolymerization or the like is known. Such acrylic pressure-sensitive adhesives are copolymerized with highly polar components and cross-linking components, so that adhesive separation due to lack of internal cohesive force or adhesive residue on the skin is unlikely to occur. Shows release. As ISDN adhesive preparations having such improved adhesives, JP-B-6-329539, JP-A-6-345539, JP-A-6-345640, JP-A-7-17851, JP-A-7 -42228 gazette, Japanese Patent Publication No. 4-74329 gazette, etc. are known.
[0004]
However, since the physical properties and / or cross-linking of the polymers themselves are strong, the elastic loss rate at room temperature is high, and the adhesive cannot follow the movement of the skin, which causes irritation to the skin when applied, often causing irritation and dermatitis. Cause.
On the other hand, improvement of skin irritation by adding anhydrous silicic acid or the like as an inorganic filler to reduce adhesiveness is disclosed in JP-A-8-245380, but inorganic particles are simply dispersed in an adhesive. However, there is a possibility that the inorganic substance is reoriented and aggregated at the time of application and the adhesive force may change with time, and an essential solution has not been achieved.
On the other hand, JP-A-3-220120 proposes an acrylic gel-like pressure-sensitive adhesive containing an acrylic ester polymer and a liquid component compatible with the polymer. Since this gel-like pressure-sensitive adhesive can contain a large amount of liquid components, it is said that the adhesive strength and ease of peeling can be controlled and stratum corneum peeling is less than that of conventional non-crosslinked pressure-sensitive adhesives. In fact, JP-A-3-223212 discloses a report that this can be used as an adhesive component of an ISDN-containing adhesive preparation to reduce skin irritation at the time of application and peeling.
However, in order to form a liquid-containing gel layer, in such an adhesive, the acrylic acid unit contained in the acrylate ester polymer is converted into a low molecular weight compound such as a polyvalent metal alcoholate such as Al 3+ or titanium, or a trifunctional isocyanate. It is necessary to crosslink by a chemical reaction using a crosslinking agent. In such a polymer chemical cross-linking reaction, since an unreacted reagent usually remains in a trace amount system, there is a risk that the harmful unreacted reagent is percutaneously absorbed into the body.
Japanese Patent Application Laid-Open No. 60-147487 proposes a pressure-sensitive adhesive containing gelatin having high biocompatibility as a main component and a plasticizer and a gelation inhibitor. The adhesive property changes drastically over 20 to 37 ° C., and there is a problem in terms of adhesive residue and stringiness on the skin under high temperature and high humidity near body temperature. Moreover, the problem of rash and dermatitis caused by stimulation of additives such as gelation inhibitors cannot be ignored.
[0005]
On the other hand, it is also considered to perform pseudo-crosslinking using physical interaction (for example, Van-Del-Walls force) on the molecular order without chemically crosslinking the adhesive polymer. In No. 2785, a pseudo-crosslinked product in which a side chain polystyrene forms a domain and is in a bridged state by graft copolymerization of a styrene macromonomer to an alkyl acrylate has both sufficient internal cohesion and flexibility, and It has been proposed as an adhesive with little skin irritation.
However, in the case of this pressure-sensitive adhesive, although it seems that the cohesive force is improved and the skin irritation is less than that of the conventional one, it does not seem to completely solve these problems. Actually, there is no description about the adhesive residue. That is, it is considered that there is still room for improvement particularly in terms of efficient pseudo-crosslinked body formation.
In addition, a gel pressure-sensitive adhesive having a crosslinked polyurethane as an aggregation site has been reported by introducing a trifunctional polyol and a polyether such as polypropylene glycol into a medical segmented polyurethane and further grafting a polyethylene oxide chain. (Shikinami, Morita, Kaoru, Taniguchi, Polymer Papers, Vol. 49, No. 1, pp. 19-27 (Jan., 1992)), which is also a skin hazard of trace amounts of raw material isocyanate and aromatic diamine The problem of carcinogenicity is not solved.
[0006]
[Problems to be solved by the invention]
In view of the above circumstances, an object of the present invention is to provide a transdermally absorbable pressure-sensitive adhesive preparation using a novel medical pressure-sensitive adhesive having sufficient adhesiveness even when affixed to a site where the skin moves rapidly. .
In addition, the object of the present invention is to have sufficient adhesiveness even when affixed to a site where the skin moves rapidly, and does not cause phase separation even when a stabilizer is not added. An object of the present invention is to provide a transdermally absorbable pressure-sensitive adhesive preparation using a novel medical pressure-sensitive adhesive composition, which exhibits stability that can be stably maintained without change over time.
Still another object of the present invention is to have sufficient adhesiveness even when affixed to a site where the skin moves rapidly, and does not cause phase separation even when a stabilizer is not added. Is to provide a transdermal absorbable adhesive preparation using a novel medical pressure-sensitive adhesive composition which exhibits stability that can be stably maintained without change over time, and has little adhesive residue and skin irritation.
Further, the object of the present invention is to provide a novel industrially inexpensive medical that is excellent in adhesiveness and stability, has little adhesive residue and skin irritation, is excellent in safety, and can function without the addition of other tackifying components. Another object of the present invention is to provide a transdermally absorbable adhesive preparation using the pressure-sensitive adhesive composition.
[0007]
As a result of intensive studies in view of such conventional techniques, the present inventors have determined that five specific repeating units of aromatic dicarboxylic acid, alkylene glycol, polyoxyalkylene glycol, long-chain alkyl graft glyceroether and terminal aminated polyethylene glycol are used. A pressure-sensitive adhesive composed of a polyether ester amide copolymer having a content of polyoxyalkylene glycol, terminal aminated polyethylene glycol and alkyl graft glyceroether within a specific range. It has been found that it has excellent adhesive strength, moderate internal cohesion and flexibility, and has less skin irritation.
[0008]
In this pressure-sensitive adhesive, the rigidity of the polyester main chain and the hydrogen bonding site of the polyamide function as a pseudo-crosslinking domain, while the hydrophilicity and flexibility of the polyoxyalkylene glycol chain maintain the bulk skin followability of the pressure-sensitive adhesive. Adhesiveness due to the long-chain alkyl graft group is sufficiently exhibited.
[0009]
Furthermore, the number of polyoxyalkylene glycol units, the structure and chain length of the hydrophobic methylene chain, the type of aromatic dicarboxylic acid, and such an adhesive having a controlled copolymer composition, an oily component as an absorption accelerator, and a drug When the adhesive composition comprising ISDN is applied on the skin, the adhesive composition has an appropriate adhesive strength, and there is little skin irritation and adhesive residue, and such a composition can deliver a certain amount of drug for a long time. As a result, the inventors have found that the above-mentioned problems can be solved, and have reached the present invention.
[0010]
[Means for Solving the Problems]
That is, the present invention provides a percutaneously absorbable adhesive preparation comprising a pressure-sensitive adhesive layer containing a support and a drug, the adhesive of the pressure-sensitive adhesive layer is a compound represented by the following formula as a port Rieteru, polyester, and polyamide backbone ( 1) to (5)
[0011]
[Chemical formula 5]
(In the formula, A is a divalent aromatic group having 6 to 12 carbon atoms, D is a divalent hydrocarbon group having 2 to 15 carbon atoms, R is an alkylene group having 2 to 4 carbon atoms, and k is (RO). The number of unit repeats such that the number average molecular weight of the polyoxyalkylene structure represented by k is 200 to 20,000, l is the number average molecular weight of the polyoxyethylene structure represented by (CH 2 CH 2 O) is 200 to 20 The unit repeat number such that R ′ is an alkyl group having 4 to 12 carbon atoms), and is represented by the formulas (1) to (5). The total content of the repeating units represented by the formulas (3) and (5) based on the total amount of the repeating units is 20 to 90% by weight and represented by the formulas (1) to (4). The content of the repeating unit represented by the formula (4) based on the total amount of the repeating unit is 70 by weight. 5 consists polyetheresteramide type medical pressure-sensitive adhesive that is composed of the polyether ester amide copolymer in weight percent, the drug is an isosorbide dinitrate, absorption promoters is made to contain the adhesive layer A transdermally absorbable adhesive preparation characterized by comprising:
The present invention is described in detail below.
[0013]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
In the above formula (1), A represents a divalent aromatic group having 6 to 12 carbon atoms, specifically p-phenylene, m-phenylene, 2,6-naphthylene, 2,7-naphthylene, 1, Examples include 4-naphthylene, 1,5-naphthylene, 4,4′-biphenylene, 2,2′-biphenylene group, and the like. Of these, p-phenylene group and 2,6-naphthylene group are preferable as A.
In the above formula (2), D is a divalent hydrocarbon group having 2 to 15 carbon atoms, and examples thereof include a chain alkylene group or cycloalkylene group having 2 to 15 carbon atoms. Specifically, a chain alkylene group having 2 to 15 carbon atoms such as ethylene, trimethylene, propylene, tetramethylene, hexamethylene, octamethylene, decamethylene, and dodecamethylene group, or a carbon number such as 1,4-cyclohexanedimethylene group 8 to 12 cycloalkylene groups can be exemplified. Of these, a tetramethylene group and / or a hexamethylene group are preferable, and a tetramethylene group is particularly preferable.
In the above formula (3), R represents an alkylene group having 2 to 4 carbon atoms, and specific examples include ethylene, propylene, and a tetramethylene group. Among these, ethylene and / or a tetramethylene group are preferable as R, and a tetramethylene group is particularly preferable. R may be a single structure or may be composed of two or more structures (for example, an ethylene / propylene block).
[0014]
K represents the number of unit repeats such that the number average molecular weight of the polyoxyalkylene structure represented by (RO) k is 200 to 20,000. The number average molecular weight of the polyoxyalkylene structure is preferably 400 to 6,000, more preferably 800 to 3,000, and particularly preferably 900 to 2,000. For example, when R is tetramethylene, k is about 6 to 277, and when R is ethylene, if k is a number in the range of about 9 to 455, the number average molecular weight corresponds to 400 to 6,000. Further, for example, when R is ethylene, if k is a number in the range of 18 to 228, the number average molecular weight corresponds to 800 to 3,000, and if k is a number in the range of 20 to 152, the number average molecular weight is 900. It corresponds to ~ 2,000.
On the other hand, l represents the number of unit repeats such that the number average molecular weight of the polyoxyethylene structure represented by (CH 2 CH 2 O) is 200 to 20,000, but the polyoxyethylene structure in the above formula (5) The number of repeating units 1 is preferably 9 to 455 as the value at which the number average molecular weight of the polyoxyethylene structure is 400 to 6,000, and 9 to 152 as the value at which the number average molecular weight is 400 to 3,000. preferable.
The total content of the polyoxyalkylene structures represented by the above formulas (3) and (5) is 20 to 90 by weight ratio with respect to the total amount of the repeating units represented by the above formulas (1) to (5). Weight (wt)%.
[0015]
The content of the polyoxyalkylene component (that is, the total amount of polyoxyalkylene glycol and terminal aminated polyoxyethylene) as a soft segment in the polyether ester amide copolymer in the medical pressure-sensitive adhesive of the present invention is polyether ester amide. When the weight ratio of the copolymer is less than 10 wt%, the rigidity of the polyether ester amide is too high, and the adhesive tends to be difficult to follow the movement of the skin. For example, the solubility of ISDN, which is a drug, also decreases. On the other hand, if it exceeds 90 wt%, the flexibility is too high, so that the internal cohesive force is reduced and the physical strength is not sufficient. The content of such a polyoxyalkylene component is preferably 20 to 85 wt%, more preferably 40 to 80 wt%.
In the polyoxyalkylene structure represented by the above formulas (3) and (5), the weight fraction of the repeating unit represented by the formula (3) to the repeating unit represented by the formula (5) is represented by the formula (3 It is preferable that the content of the repeating unit represented by 1) is 1 to 99 wt% in weight ratio. The fraction of the above formula (3) can be incorporated in an arbitrary composition depending on the use conditions such as the drug formulation used and the use site. When the fraction of (3) is increased, the pressure-sensitive adhesive increases the cross-linking points and improves the cohesive force, but the flexibility decreases. In addition, the polarity of the pressure-sensitive adhesive is increased, and the solubility of oily drugs such as steroids is lowered. As a weight fraction with respect to the repeating unit represented by the said Formula (5) of the repeating unit represented by the said Formula (3), Preferably it is 10-90 wt%, More preferably, it is 50-80 wt%.
[0016]
In the above formula (4), R ′ is an alkyl group having 4 to 12 carbon atoms. Examples of the alkyl group include linear or branched alkyl groups having 4 to 12 carbon atoms, such as n-butyl, n-octyl, 2-ethylhexyl group, etc. -An ethylhexyl group is preferred.
The content of the repeating unit (alkyl grafted glycerol ether) represented by the above formula (4) based on the total amount of the repeating units represented by the formulas (1) to (5) is 70 to 5 wt% by weight. is there.
When the content of the alkyl graft glycerol ether, which is a tackifying site in the polyether ester amide copolymer in the medical pressure-sensitive adhesive composition of the present invention, is less than 5 wt% by weight with respect to the polyether ester amide, the tackiness is obtained. It is low and cannot function as an adhesive at the time of application on the skin, and when it exceeds 70 wt%, adhesiveness is remarkably increased and adhesive residue is reduced due to a decrease in cohesive force, which is not sufficient with respect to the intended function expression of the present invention. The content of such alkyl grafted glycerol ether is preferably 60 to 10 wt%, more preferably 50 to 20 wt%.
[0017]
That is, A, D, R, k, l, R of the repeating units represented by the above formulas (1) to (5) constituting the polyether ester amide copolymer in the medical pressure-sensitive adhesive composition of the present invention. As a preferred combination of ', A is a p-phenylene group or 2,6-naphthylene group, D is a tetramethylene group or hexamethylene group, R is an ethylene group and / or tetramethylene group, and k is (RO) k. A unit in which the number average molecular weight of the polyoxyalkylene glycol represented by the formula is 200 to 20,000, and l is a unit in which the number average molecular weight of the polyoxyethylene structure represented by (CH 2 CH 2 O) is 200 to 20,000. In this case, the total number of repeating units represented by formulas (3) and (5) is represented by formulas (1) to (1) to (2). 5) Preferred examples include those having a weight ratio of 20 to 85 wt% based on the total amount of repeating units and a content of the repeating unit represented by formula (4) of 60 to 10 wt% by weight, Especially, what has a weight fraction with respect to Formula (5) of the structural unit represented by Formula (3) to 1-99 wt% can be mentioned as a more preferable thing.
Among them, A is a p-phenylene group or 2,6-naphthylene group, D is a tetramethylene group and / or hexamethylene group, R is an ethylene group and / or tetramethylene group, and k is (RO) k. The number average molecular weight of the polyoxyalkylene glycol is 400 to 6,000 (more preferably 900 to 2,000), and l is the number average molecular weight of the polyoxyethylene structure represented by (CH 2 CH 2 O) is 400 to 6 , 000 and R ′ is a 2-ethylhexyl group, and in this case, the total content of the repeating units represented by the formulas (3) and (5) is Based on the total amount of the repeating units represented by the formulas (1) to (5), the weight ratio is 20 to 85 wt%, and the content of the repeating unit represented by the formula (4) is 60 to 10 wt% by weight. And more formula Weight fraction for the repeating unit represented by the repeating unit represented by 3) Equation (5) is 1～99Wt% (more preferably may be mentioned as being preferred those which are 10 to 90 wt%).
[0018]
Particularly preferably, A is a 2,6-naphthylene group, D is a tetramethylene group, R is a tetramethylene group, k is a polyoxyalkylene glycol represented by (RO) k having a number average molecular weight of 400 to 6, 000 (more preferably 900 to 2000), l is a polyoxyethylene structure represented by (CH 2 CH 2 O) having a number average molecular weight of 400 to 6,000, and R ′ is a 2-ethylhexyl group. In this case, the total content of the repeating units represented by the formulas (3) and (5) is changed to the total amount of the repeating units represented by the formulas (1) to (5). Based on the weight ratio of 20 to 85 wt% (more preferably 40 to 80 wt%), the content of the repeating unit represented by the formula (4) is 60 to 10 wt% (more preferably 50 to 20 wt%). In addition, the formula ( Weight fraction for formula (5) of the structural unit represented by) is 1～99Wt% (more preferably may be mentioned as being preferred those which are 50~80wt%).
Specifically, the polyether ester amide copolymer in the medical adhesive of the present invention is,
(I) The following formula (6) consisting of repeating units represented by the above formulas (1) and (2)
[0019]
[Chemical 6]
(In the formula, the definitions of A and D are the same as the definitions in the above formulas (1) and (2).)
The polyester component represented by
(Ii) The following formula (7) consisting of repeating units represented by the above formulas (1) and (5)
[0021]
[Chemical 7]
(In the formula, the definitions of A and l are the same as the definitions in the above formulas (1) and (5).)
The polyamide amide bond represented by is used as a hydrogen bond cross-linking point (auxiliary hard segment),
(Iii) A polyoxyalkylene glycol having a number average molecular weight of 200 to 20,000 consisting of a repeating unit represented by the above formula (3) and a number average molecular weight of 200 consisting of a repeating unit represented by the above formula (5). An elastomer having a soft segment with a terminal aminated polyoxyethylene component of ˜20,000,
(Iv) The following formula (8) consisting of repeating units represented by the above formulas (1) and (4)
[0023]
[Chemical 8]
(In the formula, the definitions of A and R ′ are the same as the definitions in the above formulas (1) and (4).)
A polyether ester amide copolymer having a graft polyester represented by
The content of the polyoxyalkylene glycol and the terminal aminated polyoxyethylene in the polyether ester amide copolymer is 20 to 90 wt% by weight, and the content of the graft polyester in the polyether ester amide copolymer Comprising a polyether ester amide copolymer having a weight ratio of 70 to 5 wt%.
[0025]
The polyether ester amide copolymer in the medical pressure-sensitive adhesive of the present invention consists substantially of repeating units represented by the above formulas (1), (2), (3), (4) and (5). The term “substantially” as used herein means that it does not include other components that affect the properties of the polyether ester amide copolymer that is the object of the present invention. It is not intended to exclude the inclusion of components other than the repeating units represented by formulas (1) to (5). The polyether ester amide copolymer in the medical pressure-sensitive adhesive of the present invention comprises the above-described formulas (1) and (4) that function as the hard segment (and the polyamide bond as a crosslinking point), the soft segment, and the tackifying site. ) May be a random block copolymer or a symmetric block copolymer.
The polyether ester amide copolymer in the medical pressure-sensitive adhesive of the present invention may use one or more repeating units represented by the above formula (1), and is represented by the above formula (2). 1 type or 2 or more types of repeating units may be used, 1 type or 2 or more types of repeating units represented by the above formula (3) may be used (for example, ethylene / propylene block), and the above formula ( One type or two or more types of repeating units represented by 4) may be used.
The polyether ester amide copolymer in the medical adhesive of the present invention is, for example, an aromatic dicarboxylic acid such as poly (oxytetramethylene) glycol and dimethyl terephthalate and / or an ester-forming derivative thereof, and 1,4-butane. A diol, glycerol-α-mono (2-ethylhexyl) ether, a polyoxyethylene derivative having both ends aminated, and the like can be obtained by a conventionally known production method in which heat polycondensation is performed in the presence of a catalyst. As a catalyst to be used, for example, a metal compound such as titanium, antimony, germanium, tin, or zinc can be used. The polyether ester amide copolymer to be produced can arbitrarily change the molecular weight and copolymer composition of the polyoxyalkylene glycol and the terminal aminated polyoxyalkylene component according to the purpose. The degree of polymerization of the resulting polyetheresteramide copolymer was measured at a concentration of 1.2 g / dl and a temperature of 35 ° C. in a phenol / 1,1,2,2-tetrachloroethane mixed solvent (weight ratio 6/4). The reduced viscosity is preferably 1.0 to 5.0, more preferably 2.0 to 3.0 from the viewpoint of compatibility with the drug.
[0026]
The above-mentioned copolymer can be made into a drug-containing pressure-sensitive adhesive layer by containing a drug, but such a drug is not particularly limited, and for example, ISDN is preferable.
[0027]
When the above-mentioned copolymer is used in a drug-containing pressure-sensitive adhesive layer, a high ISDN release property can be obtained by making ISDN compatible with the pressure-sensitive adhesive layer at a concentration close to its saturation solubility and preventing significant crystal precipitation. . However, it can be used even if microcrystal precipitation of ISDN occurs after compatibilization. The content of ISDN in the pressure-sensitive adhesive is preferably 0.5 to 40% by weight, more preferably 5 to 30% by weight.
In the above-mentioned pressure-sensitive adhesive, various agents such as alkyl fatty acid esters, ionic and nonionic lipids, surfactants, rosin esters can be used as absorption promoters to be used. Esters are preferred. Examples of such fatty acid esters include cetyl octanoate, hexyl laurate, isopropyl myristate, isopropyl palmitate, butyl stearate, octyl stearate, octyl hydroxystearate, ethyl oleate, decyl oleate, and myristyl lactate. Monohydric alcohol fatty acid esters, and dibasic acid esters such as dioctyl adipate, diethyl sebacate, dioctyl sebacate, dioctyl oxalate, propylene glycol dicaprate, glyceryl trioctanoate, tri (octanoic acid / decanoic acid) glyceryl And polyhydric alcohol fatty acid esters such as medium-chain fatty acid triglycerides. From the viewpoint of drug absorption promotion and compatibility, isopropyl myristate, isopropyl palmitate, sebacine Diethyl, are medium chain fatty acid triglyceride preferred.
When the content of the absorption accelerator in the pressure-sensitive adhesive is low, high ISDN release is not obtained, and when it is too high, the cohesive force of the pressure-sensitive adhesive layer is lowered. 5-50 weight% is preferable in the said adhesive, and, as for content of an absorption accelerator, 10-40 weight% is more preferable.
[0028]
The pressure-sensitive adhesive layer in the transdermally absorbable pressure-sensitive adhesive preparation of the present invention comprises the above-mentioned polyether ester amide type pressure-sensitive adhesive and absorption promoter, and the drug in an organic solvent such as ethyl acetate or ether or halogen. After dissolution, it can be applied to one side of a substrate or a release material, and then the solvent can be removed by a drying treatment to form an adhesive layer for a patch. Or when performing hot-melt coating, you may apply | coat the molten material obtained by only mixing the said component and heat-melting without using a solvent to the single side | surface of a board | substrate or a mold release material. These mixing operations are performed in the air, under a nitrogen atmosphere, under reduced pressure, or under pressure, using a dissolver, a homomixer, or the like. The thickness of the completed pressure-sensitive adhesive layer depends on the drug used, for example, when the drug is contained in the pressure-sensitive adhesive, but is 20 μm to 100 μm, preferably about 30 μm to 80 μm when the drug is ISDN.
The transdermally absorbable pressure-sensitive adhesive preparation of the present invention comprises a polyether ester amide type pressure-sensitive adhesive and absorption promoter of the present invention obtained as described above, a pressure-sensitive adhesive layer comprising a drug and the support of the present invention directly. It can be obtained by laminating indirectly or by applying a pressure-sensitive adhesive composition directly on such a support using, for example, a quarter or the like, or by transferring a pressure-sensitive adhesive layer onto the support. be able to.
As a support used in the present invention, the above-mentioned pressure-sensitive adhesive layer can be formed, has a self-holding property, and is applied to the skin surface for adhesive preparation for permeation of the drug by percutaneous absorption and skin surface protection. There is no particular limitation as long as it is a base material or a release material that can be used as an adhesive preparation, and a woven / knitted / nonwoven fabric made of a polymer film such as polyester, polyolefin, cellulose ester, polyester, polyolefin, cellulose ester, polyurethane, polyamide or the like. A porous film made of paper, polyester, polyolefin, cellulose ester, polyurethane, polyamide, etc., a film made of polyester, polyolefin, cellulose ester, polyamide or the like coated with a release agent such as silicone or fluorine on the surface, or one or two of these More than species Such as a laminate consisting of Align can be used. Although the thickness of these supports depends on the type of patch, it is usually 50 μm to 300 μm, preferably 70 μm to 200 μm in the case of a base material, and 3 μm to 100 μm, preferably 5 μm to 50 μm in the case of a release material. Set to
[0029]
As a method for containing ISDN as a drug, a drug is premixed in a pressure-sensitive adhesive by a melting method or a solvent method to form a drug-containing pressure-sensitive adhesive layer, or a drug is obtained by a method such as impregnation, transfer, or spraying. It is possible to adopt a conventionally known method depending on the physical properties of the drug to be contained, such as containing a sufficient amount of the drug for percutaneous absorption in a pressure-sensitive adhesive layer that does not contain or sufficient drug. it can.
[0030]
【The invention's effect】
In the medical pressure-sensitive adhesive of the present invention, the polyether ester amide copolymer can be pseudo-crosslinked by an aromatic polyester component that is a hydrophobic rigid and highly crystalline part corresponding to a hard segment, and intermolecular hydrogen bonding. It has an amide bond, a flexible polyoxyalkylene glycol chain and a terminal aminated polyoxyethylene chain fixed in the polymer main chain corresponding to the soft segment, and a long chain alkyl group graft polyester corresponding to the tackifying site. As a result, it is presumed that each of these segments has a structure separated not only thermodynamically but also at a molecular level.
That is, in such a polymer, the crystalline region and the amorphous region exist in the main chain in a phase-separated manner, and the amorphous region where the interaction between the main chains is small has high flexibility and adhesiveness, and drug solubility. In addition, it is considered that the amide bond that becomes a crosslinking point by forming a crystal region (polyester hard skeleton) and hydrogen bond can express a pseudo-crosslinked structure by domain formation. And, by using these function-sharing sites in combination, it becomes possible to arbitrarily control the soft segment flexibility and HLB (hydrophilic / hydrophobic balance), and such a polymer in which these function-sharing sites are integrated by covalent bonds Adhesives have improved moisture permeability, water absorption, affinity with drugs and absorption promoters. As a result, the pressure-sensitive adhesive composition obtained by mixing such a polymer, an oily pressure-sensitive adhesive, and a drug ISDN has an appropriate internal cohesive force and flexibility, and good drug retention / release properties, as specifically shown in Examples below. In addition, it is possible to provide a medical pressure-sensitive adhesive preparation having an appropriate adhesive force to the skin and exhibiting excellent skin followability and low irritation when applied to the skin at an industrially low cost.
[0031]
【Example】
Examples of the present invention will be described below, but the present invention is not limited to these examples. In the examples, parts and% mean parts by weight and% by weight. Further, “adhesive strength” and “adhesive residue” in the examples were measured by the following methods.
(1) A sample cut to a width of 12 mm and a length of 50 mm was affixed to an adhesive strength bakelite plate, a roller with a load of 850 g was reciprocated once, and then allowed to stand for 30 minutes at 37 ° C., and then 300 mm / min. . The film was peeled at a speed of 180 ° in the direction of 180 °, and the peeling force at that time was defined as the adhesive strength.
(2) Adhesive residue Using the same sample as the one measured for adhesive strength by the method of (1) above, evaluate the tactile sensation of the adhesive by the thumb test, and whether the adhesive remains on the finger after releasing the finger Judgment was made visually.
[0032]
[Reference Example 1]
Production Example of Glycerol α-Mono (2-ethylhexyl) Ether 200 g of trifluoroacetic acid obtained by cooling 93.15 g (0.5 mol) of α-mono (2-ethylhexyl) glycidyl ether (Epiol EH, manufactured by NOF Corporation) at 0 ° C. The solution was added dropwise with stirring. This solution was kept at 0 to 5 ° C. for 4 hours, and then 1 liter of 10 wt% sodium carbonate was cooled and neutralized by adding little by little while stirring. The oily component was extracted with 300 ml ether, washed 3 times with 100 ml deionized water, and dried overnight over anhydrous sodium sulfate. After the ether was distilled off, the crude ester was added to a mixed solution of 40 g of sodium hydroxide, 100 ml of water and 100 ml of methanol and stirred at room temperature for 12 hours. The hydrolyzed product was extracted with chloroform, dried and purified by distillation under reduced pressure (5 mmHg, 111 ° C. to 113 ° C.) to obtain a colorless viscous liquid. According to the result of gas chromatography analysis, the liquid was 99.5% pure. Moreover, it confirmed that it was the target object from IR (infrared) spectrum and < 1 > H-NMR.
[0033]
[ Production Example 1 , 2]
Production example of polyether ester amide copolymer, preparation of adhesive using the same and measurement of adhesive strength
In a 100 ml three-necked round-bottomed flask, 15.10 g (70.00 mmol) of 2,6-naphthalenedicarboxylic acid (abbreviation in Table 1: QA), polytetramethylene glycol # 850 (average molecular weight 850) (in Table 1) Abbreviation: PTMG850) 22.37 g (26.31 mmol), 1,4-butanediol (abbreviation in Table 1: butanediol) 1.49 g (16.58 mmol), glycero-α-mono (2-ethylhexyl) ether (1) (Abbreviation in Table 1: diol) 4.76 g (23.31 mmol), and polyoxyethylene derivative aminated at both ends (Ionette YB100, number average molecular weight 1000, manufactured by Sanyo Kasei) 3.80 g (3.80 mmol), tetra 0.001 g of butoxy titanium (1 ml as a 10 ppm toluene solution) was mixed and thoroughly purged with nitrogen. This was reacted at 215 to 230 ° C. under normal pressure for 5 hours, the distilled methanol was removed, and transesterification was performed. Thereafter, excess diol was distilled off at 235 ° C. for 2 hours, and the reaction was further carried out at 76 cmHg for 2 hours and at 0.3 to 0.1 mmHg for 20 hours to obtain a colorless translucent elastomer ( Production Example 1 ). The degree of polymerization of the polymer was 21,000 in terms of number average molecular weight (in terms of polystyrene) measured by GPC with a chloroform solvent. Further, the reduced viscosity measured in a phenol / 1,1,2,2-tetrachloroethane mixed solvent (weight ratio 6/4) at a concentration of 1.2 g / dl and a temperature of 35 ° C. was 1.8.
Similarly, an elastomer was obtained with the raw material composition shown in Table 1 ( Production Example 2 ).
Table 1 shows the results of measuring the number average molecular weight (Mn) and the adhesive strength (g) for the polymers of Production Examples 1 and 2 obtained by polymerization in this way.
[0034]
[Table 1]
The meanings of Notes 1) to 3) in Table 1 are as follows.
1) The structural formula of the polymer is shown in the following formula (9).
Supports PTMG = poly (tetramethyleneglycol), PEGA = poly (ethyleneglycol) aminated, PBN = poly (butylenenaphtalate). The attached numbers represent the distribution average value of the number average molecular weight of the polyalkylene glycol. The numbers in () represent the weight composition ratio (wt%).
[0036]
[Chemical 9]
(In the formula, the subscripts k and l are the same as the definitions of the above formulas (3) and (5). A, b, c and d are integers of 1 or more, respectively.)
2) QA = 2,6-naphtalenedicarboxylic acid, PTMG, and terminal aminated PEG have the same meaning as in 1).
3) Adhesive force to a bakelite plate with an adhesive polymer alone [ Examples 1 and 2 ]
6.16 g of the polyetheresteramide copolymer obtained in Reference Examples 1 and 2 was mixed with 1.20 g of ISDN and 2.64 g of isopropyl myristate (IPM) (ISDN and IPM were each 12 wt% in the adhesive layer). %, 26.4 wt%), and a chloroform dope having a concentration of about 34 wt% was prepared. The dope solution was cast on a silicone-coated release film with a film applicator (manufactured by Yasuda Seiki) at a speed of 1200 rpm and dried at 60 ° C. for 30 minutes. After drying, a PET film (3.5 μm) and surgical tape (3M, Micropore) as a packing material were applied to obtain a transdermal absorption adhesive preparation ( Examples 1 and 2 ). The thickness of the pressure-sensitive adhesive layer of the obtained pressure-sensitive adhesive preparation was about 50 μm.
When the obtained adhesive preparation was cut into 12 mm × 50 mm and the adhesive strength was measured, the adhesive strength was good as described in Table 2, and no adhesive residue was observed. The tactile evaluation by the thumb test also showed moderate adhesion to the skin, and no adhesive residue was observed after peeling.
[0038]
The ISDN release property of the obtained adhesive preparation was evaluated from the ISDN membrane permeability using an EVA (ethylene-vinyl acetate copolymer) membrane. After punching into a circle with a diameter of 10 mm, the release paper was peeled off, and the receptor solution (phosphate buffer, pH = 7.2, phosphate buffer mixing ratio was 1.0 lg water, NaCl 8.0 g, Na 2 HPO 4 , 1.146 g). , KCl 0.3 g, NaH 2 PO 4 0.2 g) for one day and affixed to the swollen EVA membrane. This was sandwiched between the flanges of the diffusion cell, and the opening of the donor tank was completely closed with an EVA film. The receptor bath was filled with the receptor solution (20 ml) and stirred in a thermostatic bath at a temperature of 37 ° C. 1, 2, 5 hours after the start of stirring, 200 μl of the receptor solution was collected from the sample port, and the amount of ISDN in the collected receptor solution was determined by HPLC (Shodex, Showa Denko, eluent: CH 3 CN / H 2 O (1 / 2 v / v) The results are shown in Table 2.
[0039]
Similarly, instead of the pressure-sensitive adhesive of the above example, a pressure-sensitive adhesive preparation using, as a pressure-sensitive adhesive, an acrylic copolymer made of 2-ethylhexyl acrylate 90 wt%, acrylic acid 3 wt%, and methyl methacrylic acid 7 wt%. (Comparative Example 1), the adhesive residue, adhesive strength, ISDN release properties were measured, and the results are shown in Table 2. From this result, even when compared with a typical acrylic adhesive (comparative example), the transdermally absorbable adhesive preparation of the present invention has an appropriate adhesive force and is easily peelable to the extent that it does not damage the skin surface. It can be seen that it has characteristics as an excellent patch having stable and high release characteristics of ISDN over a long period of time.
[0040]
[Table 2]
1) Copolymer of 2-ethylhexyl acrylate 90 wt%, acrylic acid 3 wt%, methylmethacrylic acid 7 wt% 2) Tactile feeling by thumb test, visual evaluation 3) Adhesive strength against bakelite plate
Claims (6)
ポリエーテル、ポリエステル、およびポリアミド骨格として下記式（１）〜（５）
The following formulas (1) to (5) as polyether, polyester, and polyamide skeletons
（ｉ）上記式（１）及び（２）からなる下記式（６）
で表されるポリエステル成分をハードセグメントとし、
（ii）上記式（１）及び（５）で表される繰り返し単位からなる下記式（７）
で表されるポリアミドのアミド結合を水素結合の架橋点とし、
（iii)上記式（３）で表される繰り返し単位からなる数平均分子量が２００〜２０，０００のポリオキシアルキレングリコール、上記式（５）で表される繰り返し単位からなる数平均分子量が２００〜２０，０００の末端アミノ化ポリオキシエチレンをソフトセグメントとするエラストマーであって、
(iv)上記式（１）と（４）からなる下記式（８）
で表されるグラフトポリエステルを粘着付与部位として有するポリエーテルエステルアミド共重合体であって、
該ポリエーテルエステルアミド共重合体における該ポリオキシアルキレングリコールおよび末端アミノ化ポリオキシエチレンの合計含有量が重量比で２０〜９０重量%で、該ポリエーテルエステルアミド共重合体における該グラフトポリエステルの含有量が重量比で７０〜５重量%であるポリエーテルエステルアミド共重合体よりなる、請求項１記載の経皮吸収性粘着製剤。 The polyether ester amide copolymer is
(I) The following formula (6) consisting of the above formulas (1) and (2)
The polyester component represented by
(Ii) The following formula (7) consisting of repeating units represented by the above formulas (1) and (5)
The polyamide amide bond represented by
(Iii) A polyoxyalkylene glycol having a number average molecular weight of 200 to 20,000 consisting of a repeating unit represented by the above formula (3), and a number average molecular weight of 200 to 200 consisting of a repeating unit represented by the above formula (5). An elastomer having 20,000 terminal aminated polyoxyethylene as a soft segment,
(iv) The following formula (8) consisting of the above formulas (1) and (4)
A polyether ester amide copolymer having a graft polyester represented by
The total content of the polyoxyalkylene glycol and terminal aminated polyoxyethylene in the polyether ester amide copolymer is 20 to 90% by weight, and the inclusion of the graft polyester in the polyether ester amide copolymer The transdermally absorbable adhesive preparation according to claim 1, comprising a polyether ester amide copolymer in an amount of 70 to 5% by weight .
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