JP3645633B2 - 美白化粧料 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、皮膚への浸透性に優れ、皮膚の淡色化効果、日焼けによるシミ、ソバカスの改善効果に優れた美白化粧料に関する。
【０００２】
【従来の技術】
一般式（１）で表されるスピロエーテル化合物は高い美白効果を有することが知られており（特開平７−２０６６５７号公報）、従来、例えばキク科マトリカリア属のカミツレ（生薬学雑誌、６４巻、３８４〜３８８ページ、１９９２年）、クリサンテマム属のシュンギク（Ａｇｒｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、４８巻、１３６７〜１３６９ページ、１９８４年）、タナセタム属、アルテミシア属、ロイカンセマム属などに属するいくつかのキク科植物より抽出したエキス中に含有したかたちで化粧料に配合されている。しかし、有効成分の経皮吸収は十分であるとはいえず、得られる効果も十分満足できるものではなかった。
【０００３】
一方、種々の有効成分の経皮吸収性を向上させるべく経皮吸収促進剤（特開昭６１−２７９６６号、特開昭６３−２０８５３６号、特開昭６３−２０８５３７号公報）も提案されているが、これまでに提案されている経皮吸収促進剤のうち経皮吸収促進効果に優れているものは皮膚に対する安全性の面で劣るものであり、化粧料への配合には依然として問題がある。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記問題点を解決し、有効成分の経皮吸収性が良好で美白効果に優れ、かつ安全性の高い美白化粧料を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、かかる実状に鑑み鋭意検討した結果、スピロエーテル化合物と経皮吸収促進剤を併用することにより、有効成分の経皮吸収性が良好で、美白効果に優れ、かつ安全性の高い美白化粧料が得られることを見出し、本発明を完成すにる至った。
【０００６】
すなわち、本発明は、次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）一般式（１）
【０００７】
【化４】
【０００８】
（式中、波線は当該結合状態がＺ又はＥのいずれでもよいことを示す）
で表されるスピロエーテル化合物、
（Ｂ）一般式（２）又は（３）
【化３】
〔式（２）中、Ａ及びＢは同一又は異なっていてもよい炭素数２〜８のアルキレン基を示し、Ｄは結合手、−ＣＯ−又は置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキレン基を示し、Ｅは水素原子、低級アルキル基、アラルキル基又は置換基を有していてもよいアリール基を示し、ｍは１〜６の数を示し、ｎは０〜６の数を示し、Ｒ1は水素原子、低級アルキル基又は−（ＡＯ）m−（ＢＯ）n−Ｄ−Ｅを示す。ただし、Ｒ1がメチル基の場合、−（ＡＯ）m−（ＢＯ）n−Ｄ−Ｅはヒドロキシエチル基ではない。式（３）中、ｌは１〜１０の数を示し、Ｇは水素原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基、スルホン酸基又はリン酸基を示し、Ｒ1は前記と同じ意味を示す〕
で表されるグアニジン誘導体及びその酸付加塩から選ばれる一種又は二種以上の経皮吸収促進剤を含有する美白化粧料を提供するものである。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明で用いる成分（Ａ）のスピロエーテル化合物（１）は、前記一般式（１）で表されるものである。スピロエーテル化合物（１）としては、例えばキク科マトリカリア属のカミツレ、クリサンテマム属のシュンギク、タナセタム属、アルテミシア属、ロイカンセマム属などのいくつかのキク科植物から溶剤抽出、水蒸気蒸留などにより得た成分を使用することができる。本発明においては、このようにして得た成分を混合物のまま配合してもよく、常法に従ってクロマトグラフィーに供することにより単離したものを配合してもよい。
【００１０】
かかるスピロエーテル化合物（１）は、本発明美白化粧料中に０．０００００１〜１０重量％（以下、単に％で示す）配合するのが好ましく、特に０．００００１〜５％配合するのが好ましい。
【００１１】
本発明で用いる成分（Ｂ）の経皮吸収促進剤としては、例えばグアニジン誘導体又はその酸付加塩、α−モノグリセリルエーテル、尿素等を用いることが好ましい。
【００１２】
グアニジン誘導体又はその酸付加塩としては、次の一般式（２）又は（３）で表されるものが挙げられる。
【００１３】
【化５】
【００１４】
〔式（２）中、Ａ及びＢは同一又は異なっていてもよい炭素数２〜８のアルキレン基を示し、Ｄは結合手、−ＣＯ−又は置換基を有していていもよい炭素数１〜６のアルキレン基を示し、Ｅは水素原子、低級アルキル基、アラルキル基又は置換基を有していていもよいアリール基を示し、ｍは１〜６の数を示し、ｎは０〜６の数を示し、Ｒ1 は水素原子、低級アルキル基又は−（ＡＯ）m−（ＢＯ）n−Ｄ−Ｅを示す。ただし、Ｒ1 がメチル基の場合、−（ＡＯ）m−（ＢＯ）n−Ｄ−Ｅはヒドロキシエチル基ではない。式（３）中、ｌは１〜１０の数を示し、Ｇは水素原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基、スルホン酸基又はリン酸基を示し、Ｒ1 は前記と同じ意味を示す〕
【００１５】
一般式（２）中、Ａ及びＢで示される炭素数２〜８のアルキレン基としては、直鎖及び分岐鎖のいずれでもよく、例えば、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、プロピレン基を挙げることができ、これらのなかでも炭素数２〜６のものが好ましく、特に炭素数２〜４のもの、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基が好ましい。
【００１６】
Ｄで示される炭素数１〜６のアルキレン基としては、直鎖又は分岐鎖のいずれでもよく、例えば、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、プロピレン基を挙げることができる。
【００１７】
Ｅ又はＲ1 で示される低級アルキル基としては、例えば、炭素数１〜５の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げられ、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基等を挙げることができ、これらのなかでもメチル基が好ましい。
Ｅで示されるアラルキル基としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基、ナフチルアミノ基等の炭素数７〜１２のものを挙げることができる。
Ｅで示されるアリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基を挙げることができ、それらの置換基としては、メチル基のような低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基；ニトロ基；シアノ基；ヒドロキシル基；低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基又はアラルキル基でエステル型となっていてもよいカルボン酸残基；カルバモイル基；フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等の低級アルキル基；メトキシ基、エトキシ基等の低級アルコキシル基等を挙げることができる。
【００１８】
ｍは１〜６の数を示すが、１〜４の数が好ましい。ｎは０〜６の数を示すが、０〜４が好ましい。
【００１９】
一般式（３）中、Ｒ1 の意味は上記と同じである。ｌは１〜１０の数を示すが、１〜５の数が好ましい。また、Ｇとしてはヒドロキシル基、カルボキシル基、リン酸基が好ましい。
【００２０】
このような一般式（２）又は（３）で表されるグアニジン誘導体としては、例えば２−ヒドロキシグアニジン、３−ヒドロキシグアニジン、２−ヒドロキシプロピルグアニジン、４−ヒドロキシブチルグアニジン、５−ヒドロキシペンチルグアニジン、６−ヒドロキシヘキシルグアニジン、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルグアニジン、２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エチルグアニジン、１−（３−ヒドロキシプロピル）−１−メチルグアニジン、１−（２−ヒドロキシプロピル）−１−メチルグアニジン、１−（４−ヒドロキシブチル）−１−メチルグアニジン、１−（５−ヒドロキシペンチル）−１−メチルグアニジン、１−（６−ヒドロキシヘキシル）−１−メチルグアニジン、１−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−メチルグアニジン、１−［２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル］−１−メチルグアニジン、１，１−ビス（２−ヒドロキシエチル）グアニジン、１，１−ビス（３−ヒドロキシプロピル）グアニジン、１，１−ビス（２−ヒドロキシプロピル）グアニジン、１，１−ビス（４−ヒドロキシブチル）グアニジン、１，１−ビス（５−ヒドロキシペンチル）グアニジン、１，１−ビス（６−ヒドロキシヘキシル）グアニジン、１，１−ビス［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］グアニジン、１，１−ビス［２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル］グアニジン、（２−メトキシエチル）グアニジン、（２−エトキシエチル）グアニジン、（３−メトキシプロピル）グアニジン、（２−メトキシプロピル）グアニジン、（４−メトキシブチル）グアニジン、（５−メトキシペンチル）グアニジン、２−（２−メトキシエトキシ）エチルグアニジン、［２−（２−（メトキシエトキシ）エトキシ）エチル］グアニジン、１，１−ビス（２−メトキシエチル）グアニジン、１，１−ビス（２−エトキシエチル）グアニジン、１，１−ビス（３−メトキシプロピル）グアニジン、１，１−ビス（２−メトキシプロピル）グアニジン、１，１−ビス（４−メトキシブチル）グアニジン、１，１−ビス（５−メトキシペンチル）グアニジン、１，１−ビス（６−メトキシヘキシル）グアニジン、１，１−ビス［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］グアニジン、１，１−ビス［２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル］グアニジン、１−（２−メトキシエチル）−１−メチルグアニジン、１−（２−エトキシエチル）−１−メチルグアニジン、１−（３−メトキシプロピル）−１−メチルグアニジン、１−（２−メトキシプロピル）−１−メチルグアニジン、１−（４−メトキシブチル）−１−メチルグアニジン、１−（５−メトキシペンチル）−１−メチルグアニジン、１−（６−メトキシヘキシル）−１−メチルグアニジン、１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル−１−メチルグアニジン、１−［２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル］−１−メチルグアニジン、酢酸２−グアニジノエチル、酢酸３−グアニジノプロピル、酢酸２−グアニジノ−２−プロピル、酢酸４−グアニジノ−１−ブチル、酢酸５−グアニジノ−１−ペンチル、酢酸６−グアニジノ−１−ヘキシル、酢酸２−（２−グアニジノエトキシ）エチル、酢酸２−［２−（２−グアニジノエトキシ）エトキシ］エチル、酢酸２−（１−メチルグアニジノ）エチル、酢酸３−（１−メチルグアニジノ）プロピル、酢酸２−（１−メチルグアニジノ）−１−メチルエチル、酢酸４−（１−メチルグアニジノ）ブチル、酢酸５−（１−メチルグアニジノ）ペンチル、酢酸６−（１−メチルグアニジノ）ペンチル、酢酸２−［２−（１−メチルグアニジノ）エトキシ］エチル、酢酸２−［２−（２−（１−メチルグアニジノ）エトキシ）エトキシ］エチル、安息香酸２−グアニジノエチル、安息香酸３−グアニジノプロピル、安息香酸２−グアニジノ−２−プロピル、安息香酸４−グアニジノ−１−ブチル、安息香酸５−グアニジノ−１−ペンチル、安息香酸６−グアニジノ−１−ヘキシル、安息香酸２−（２−グアニジノエトキシ）エチル、安息香酸２−［２−（２−グアニジノエトキシ）エトキシ］エチル、安息香酸２−（１−メチルグアニジノ）エチル、安息香酸３−（１−メチルグアニジノ）プロピル、安息香酸２−（１−メチルグアニジノ）−１−メチルエチル、安息香酸４−（１−メチルグアニジノ）ブチル、安息香酸５−（１−メチルグアニジノ）ペンチル、安息香酸６−（１−メチルグアニジノ）ペンチル、安息香酸２−［２−（１−メチルグアニジノ）エトキシ］エチル、安息香酸２−［２−（２−（１−メチルグアニジノ）エトキシ）エトキシ］エチル、サリチル酸２−グアニジノエチル、サリチル酸３−グアニジノプロピル、サリチル酸２−グアニジノ−２−プロピル、サリチル酸４−グアニジノ−１−ブチル、サリチル酸５−グアニジノ−１−ペンチル、サリチル酸６−グアニジノ−１−ヘキシル、サリチル酸２−（２−グアニジノエトキシ）エチル、サリチル酸２−［２−（２−グアニジノエトキシ）エトキシ］エチル、サリチル酸２−（１−メチルグアニジノ）エチル、サリチル酸３−（１−メチルグアニジノ）プロピル、サリチル酸２−（１−メチルグアニジノ）−１−メチルエチル、サリチル酸４−（１−メチルグアニジノ）ブチル、サリチル酸５−（１−メチルグアニジノ）ペンチル、サリチル酸６−（１−メチルグアニジノ）ペンチル、サリチル酸２−［２−（１−メチルグアニジノ）エトキシ］エチル、サリチル酸２−［２−（２−（１−メチルグアニジノ）エトキシ）エトキシ］エチル、ｍ又はｐ−ヒドロキシ安息香酸２−グアニジノエチル、ｍ又はｐ−ヒドロキシ安息香酸３−グアニジノプロピル、ｍ又はｐ−ヒドロキシ安息香酸２−グアニジノ−２−プロピル、ｍ又はｐ−ヒドロキシ安息香酸４−グアニジノ−１−ブチル、ｍ又はｐ−ヒドロキシ安息香酸５−グアニジノ−１−ペンチル、ｍ又はｐ−ヒドロキシ安息香酸６−グアニジノ−１−ヘキシル、ｍ又はｐ−ヒドロキシ安息香酸２−（２−グアニジノエトキシ）エチル、ｍ又はｐ−ヒドロキシ安息香酸２−［２−（２−グアニジノエトキシ）エトキシ］エチル、ｍ又はｐ−ヒドロキシ安息香酸２−（１−メチルグアニジノ）エチル、ｍ又はｐ−ヒドロキシ安息香酸３−（１−メチルグアニジノ）プロピル、ｍ又はｐ−ヒドロキシ安息香酸２−（１−メチルグアニジノ）−１−メチルエチル、ｍ又はｐ−ヒドロキシ安息香酸４−（１−メチルグアニジノ）ブチル、ｍ又はｐ−ヒドロキシ安息香酸５−（１−メチルグアニジノ）ペンチル、ｍ又はｐ−ヒドロキシ安息香酸６−（１−メチルグアニジノ）ペンチル、ｍ又はｐ−ヒドロキシ安息香酸２−［２−（１−メチルグアニジノ）エトキシ］エチル、ｍ又はｐ−ヒドロキシ安息香酸２−［２−（２−（１−メチルグアニジノ）エトキシ）エトキシ］エチル等を挙げることができる。
【００２１】
これらのグアニジン誘導体のうち、特に、グアニジノエトキシエタノール、グアニジノペンタノール、グアニジノプロパン酸、グアニジノエチルリン酸が好ましい。
【００２２】
また、グアニジン誘導体の酸付加塩を形成するための酸としては、有機酸又は無機酸のいずれでも良く、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸、デカン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アクリル酸、メタクリル酸、クロトン酸、イソクロトン酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、安息香酸、ソルビン酸、ニコチン酸、ウロカニン酸、ピロリドンカルボン酸等のモノカルボン酸；シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタミン酸、アジピン酸、ピメリン酸、コルク酸、アゼライン酸、セバシン酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸、テレフタル酸等のジカルボン酸；グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ｏ、ｍ又はｐ−ヒドロキシ安息香酸等のヒドロキシ酸；グリシン、アラニン、β−アラニン、バリン、ロイシン、フェニルアラニン、チロシン、セリン、トレオニン、メチオニン、システイン、シスチン、プロリン、ヒドロキシプロリン、ピペコリン酸、トリプトファン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、リジン、ヒスチジン、オルニチン、アルギニン、アミノ安息香酸等のアミノ酸；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の低級アルキルスルホン酸；ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のアリールスルホン酸；フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等のハロゲン化水素酸；過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、炭酸等の無機酸を挙げることができる。
【００２３】
これらのうち式（２）で表されるグアニジン誘導体又はその酸付加塩は、例えば次の反応式で示される製造方法により得ることができる。
【００２４】
【化６】
【００２５】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ｍ、ｎ及びＲ1 の意味は上記と同じである）
【００２６】
すなわち、アミン誘導体（５）に、グアニジル化試薬を反応させることにより、グアニジン誘導体（２）又はその酸付加塩を得ることができる。
【００２７】
原料であるアミン誘導体（５）の具体例としては、２−（２−アミノエトキシ）エタノール、２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エタノール、１−アミノ−２−プロパノール、２−（２−Ｎ−メチルアミノエトキシ）エタノール、２−（２−（２−Ｎ−メチルアミノエトキシ）エトキシ）エタノール、１−Ｎ−メチルアミノ−２−プロパノール、Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアミン、Ｎ，Ｎ−ビス−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ−（２−ヒドロキシプロピル）アミン、３−Ｎ−メチルアミノ−１−プロパノール、４−Ｎ−メチルアミノ−１−ブタノール、５−Ｎ−メチルアミノ−１−ペンタノール、６−Ｎ−メチルアミノ−１−ヘキサノール、ジ−３−プロパノールアミン、ジ−４−ブタノールアミン、ジ−５−ペンタノールアミン、ジ−６−ヘキサノールアミン、２−（２−メトキシエトキシ）エチルアミン、２−〔２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ〕エチルアミン、２−メトキシ−１−プロピルアミン、Ｎ−メチル−２−（２−メトキシエトキシ）エチルアミン、Ｎ−メチル−２−〔２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ〕エチルアミン、Ｎ−メチル−２−メトキシプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ビス−〔２−（２−メトキシエトキシ）エチル〕アミン、Ｎ，Ｎ−ビス−〔２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル〕アミン、Ｎ，Ｎ−ジ−２−メトキシプロピルアミン、Ｎ−メチル−３−メトキシプロピルアミン、Ｎ−メチル−４−メトキシブチルアミン、Ｎ−メチル−５−メトキシペンチルアミン、Ｎ−メチル−６−メトキシヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ−３−メトキシプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ−４−メトキシブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ−５−メトキシペンチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ−６−メトキシヘキシルアミン等が挙げられる。
【００２８】
グアニジル化試薬としては、公知のグアニジル化試薬、例えばシアナミド、Ｓ−アルキルイソチオ尿素、Ｏ−アルキルイソ尿素、アミノイミノメタンスルホン酸、３，５−ジメチル−１−グアニルピラゾール、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボアミジン等が挙げられる。
【００２９】
反応はＳ−アルキルイソチオ尿素、Ｏ−アルキルイソ尿素、３，５−ジメチル−１−グアニルピラゾール、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボアミジンを用いる場合、水酸化バリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、アンモニア水；トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン等の３級アミン；ピリジンなどの塩基の存在下に、２５℃〜２００℃、１時間〜７２時間攪拌すればよい。また、シアナミドを用いる場合には、０℃〜１００℃、１時間〜７２時間攪拌するか、あるいは前記グアニジンの酸付加物で例示した酸の存在下に、２５℃〜２００℃、１〜７２時間攪拌すればよい。
【００３０】
反応終了後、必要に応じて常法により酸を添加して酸付加塩として単離することができる。
【００３１】
また、式（３）で表されるグアニジン誘導体又はその酸付加塩は、前記方法に準じて製造することができる。
【００３２】
これらのグアニジン誘導体又はその酸付加塩は一種又は二種以上を組合わせて用いることができ、美白化粧料中における配合量は、０．００１〜５０％が好ましく、特に０．００１〜３０％、更に０．０１〜２０％配合すると浸透促進効果及び美白効果がより向上し、製品安定性及び使用感も良好になるので好ましい。
【００３３】
グアニジン誘導体又はその酸付加塩には、有機酸又はリン酸、硫酸、塩酸等の無機酸を併用すると浸透促進効果及び美白効果を一層高めることができるので好ましい。
【００３４】
有機酸としては、グアニジン誘導体に含まれないものであれば特に制限されず、例えばα又はβ−ヒドロキシカルボン酸、ジカルボン酸、脂肪酸及びそれらのエステル等を挙げることができ、これらは１種以上を配合することができる。これらの有機酸の例としては、次式（６）〜（８）
【００３５】
【化７】
【００３６】
［式（６）中、Ｘは水素原子又はＣＨ3（ＣfＨg）h（ｆは１〜２７の整数を示し、ｇは２〜５４の整数を示し、ｈは０又は１を示す）を示す。
式（７）中、Ｒ10及びＲ11はそれぞれ水素原子又は炭素数１〜２５の飽和又は不飽和の分岐、非分岐又は環状のアルキル基、アラルキル基又はアリール基を示し、ｑは１〜９の整数を示し、ｒは０〜２３の整数を示す。
式（８）中、ｓは０〜９の整数を示し、ｔは０〜２３の整数を示す。］
で表されるもの及びそれらのエステルを挙げることができ、より具体的には、アスコルビン酸、イプシロンアミノカプロン酸、エリソルビン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、ソルビン酸、デヒドロ酢酸、乳酸、ウロカニン酸、エデト酸、オキシベンゾンスルホン酸、オロット酸、カプリン酸、グリコール酸、セロチン酸、ニコチン酸、ヒドロキシエタンジホスホン酸、フィチン酸、フマル酸、リンゴ酸、レブリン酸、アクリル酸及びそのオリゴマー若しくはポリマー等を挙げることができる。
【００３７】
また、脂肪酸としては、リノール酸、γ−リノレイン酸、コルンビン酸、ニコサ−（η−６，９，１３）−トリエン酸、アラキドン酸、α−リノレイン酸、チムノドン酸、ヘキサエン酸、イソステアリン酸、ウンデシレン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ベヘン酸、ミリスチン酸、ヤシ油脂肪酸、ラウリン酸、ラノリン酸、ＤＨＡのほか、１２−ヒドロキシステアリン酸等のヒドロキシ脂肪酸、セチルリン酸等のモノアルキルリン酸、ジアルキルリン酸等を挙げることができる。
【００３８】
本発明においてはこれらの有機酸及び無機酸の中でも式（８）で表されるジカルボン酸が好ましく、特にコハク酸が浸透促進効果及び美白効果を一層高めることができるので、好ましい。
有機酸又は無機酸は一種又は二種以上を組合わせて用いることができ、美白化粧料中における配合量は、０．００１〜３０％が好ましく、特に０．００５〜２０％、更に０．０１〜１０％配合すると浸透促進効果及び美白効果がより向上し、製品安定性及び、使用感も良好になるので好ましい。また、グアニジン誘導体又はその酸付加塩との配合比は、重量比で０．５：９９．５〜９９．５：０．５が浸透促進効果を高め、美白効果をより一層高めることができるため好ましい。
【００３９】
成分（Ｂ）の経皮吸収促進剤のうち、α−モノグリセリルエーテルとしては、次の一般式（４）で表されるものが挙げられる。
【００４０】
【化８】
【００４１】
（式中、Ｒ2 は炭素数１０〜２４のアルキル基又はアルケニル基を示す）
【００４２】
一般式（４）中、Ｒ2 は炭素数１０〜２４の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、アルケニル基であり、直鎖アルキル基としては、ラウリル基、ミリスチル基、セチル基、ステアリル基、エイコシル基、トコシル基が例示され、直鎖アルケニル基としてはオレイル基が例示される。分岐アルキル基としては、次式（９）及び（１０）の分岐アルキル基が例示される。
【００４３】
【化９】
【００４４】
（式中、Ｒ3 、Ｒ4 は各々直鎖若しくは分岐アルキル基を示す）
【００４５】
かような、β位に側鎖を有するアルキル基としては、５，７，７−トリメチル−２−（１，３，３−トリメチルブチル）−オクチル基、２−ヘプチルウンデシル基、２−ヘキシルデシル基、２−オクチルドデシル基が例示される。
【００４６】
【化１０】
【００４７】
（式中、ａは２〜１４の整数、ｂは３〜１１の整数を示し、ａとｂの和は９〜２１である）
【００４８】
かようなモノメチル分岐アルキル基を有するα−モノグリセリルエーテルは例えば不飽和脂肪酸のダイマー製造時の副産物として得られるモノメチル分岐アルキル基含有脂肪酸（ジャーナル オブ アメリカン ケミカル ソサエティ（Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．）５１，５２２（１９７４））を還元してアルコールとした後に誘導される（特開昭５６−１１３１８８号公報）。
【００４９】
式（４）で表されるα−モノグリセリルエーテルのうち、特に分岐アルキル基を有するものが好ましく、特に式（１Ｃ）で示されるモノメチル分岐アルキル基を有するα−モノグリセリルエーテルが好適である。
【００５０】
α−モノグリセリルエーテルは一種又は二種以上を組合わせて用いることができ、美白化粧料中における配合量は０．１〜１０％が好ましく、更に０．１〜５．０％配合すると、経皮吸収促進効果を高め、美白効果をより一層高めることができるため好ましい。
【００５１】
成分（Ｂ）の経皮吸収促進剤として尿素を用いる場合、その配合量は本発明の美白化粧料中において、０．００１〜２０％が好ましく、更に０．０１〜５％配合すると、経皮吸収促進効果を高め、美白効果をより一層高めることができるため、好ましい。
【００５２】
本発明の美白化粧料には、更にアスコルビン酸誘導体、ハイドロキノン誘導体、コウジ酸誘導体、動物胎盤抽出物及び植物抽出物から選ばれる一種又は二種以上を配合することができ、経皮吸収促進効果及び美白効果がより向上し、製品安定性及び使用感も良好になるので好ましい。
【００５３】
これらのうち、アスコルビン酸誘導体としては、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステルの１価金属塩であるＬ−アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム塩、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステルカリウム塩、２価金属塩であるＬ−アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩（リン酸−Ｌ−アスコルビルマグネシウム）、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステルカルシウム塩、３価金属であるＬ−アスコルビン酸リン酸エステルアルミニウム塩、また、Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステルの１価金属塩であるＬ−アスコルビン酸硫酸エステルナトリウム塩、Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステルカリウム塩、２価金属塩であるＬ−アスコルビン酸硫酸エステルマグネシウム塩、Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステルカルシウム塩、３価金属塩であるＬ−アスコルビン酸硫酸エステルアルミニウム塩、そして、Ｌ−アスコルビン酸の１価金属塩であるＬ−アスコルビン酸ナトリウム塩、Ｌ−アスコルビン酸カリウム塩、２価金属塩であるＬ−アスコルビン酸マグネシウム塩、Ｌ−アスコルビン酸カルシウム塩、３価金属塩であるＬ−アスコルビン酸アルミニウム塩等のアスコルビン酸及びその誘導体、などが挙げられる。
【００５４】
アスコルビン酸誘導体の配合量は、本発明美白化粧料中に０．００１〜３０％が好ましく、特に０．１〜５％配合すると経皮吸収促進効果及び美白効果がより向上し、製品安定性及び使用感も良好となるので好ましい。
【００５５】
ハイドロキノン誘導体としてはハイドロキノンと糖の縮合物やハイドロキノンに炭素数１〜４のアルキル基をひとつ導入したアルキルハイドロキノンと糖の縮合物が挙げられ、例えば、アルブチン等が挙げられる。
【００５６】
ハイドロキノン誘導体の配合量は、本発明美白化粧料中に０．００１〜１０％が好ましく、特に０．１〜５％配合すると経皮吸収促進効果及び美白効果がより向上し、製品安定性及び使用感も良好になるので好ましい。
【００５７】
コウジ酸誘導体としては、コウジ酸、コウジ酸モノブチレート、コウジ酸モノカプレート、コウジ酸モノパルミテート、コウジ酸モノステアレート、コウジ酸モノシンナモエート、コウジ酸モノベンゾエート、コウジ酸ジブチレート、コウジ酸ジパルミテート、コウジ酸ジステアレート、コウジ酸ジオレエート等が挙げられる。
【００５８】
コウジ酸誘導体の配合量は、本発明美白化粧料中に０．００１〜１０％が好ましく、特に０．１〜５％配合すると経皮吸収促進効果及び美白効果がより向上し、製品安定性及び使用感も良好になるので好ましい。
【００５９】
動物胎盤抽出物としては、ウシ、ブタ又はヒト等の哺乳動物の胎盤を洗浄、除血、破砕、凍結等の手段を経て、水溶性成分を抽出した後、更に不純物を除去して得られるものが挙げられ、一般に水溶性プラセンタエキスとして市販されている胎盤抽出物等が挙げられる。
【００６０】
動物胎盤抽出物の配合量は、本発明美白化粧料中に０．００１〜１０％が好ましく、特に０．１〜５％配合すると経皮吸収促進効果及び美白効果がより向上し、製品安定性及び使用感も良好になるので好ましい。
【００６１】
植物抽出物としては、チャ、カッコン、チョウジ、カンゾウ、ビワ、トウヒ、コウライニンジン、シャクヤク、サンザシ、バクモントウ、ショウキョウ、マツカサ、ソウハクヒ、コウボク、インチンコウ、アセンヤク、オウゴン、カミツレ、アルテア、シモツケ、オランダガラシ、キナ、コンフリー、ローズマリー、ロート等の植物から得られる抽出物が挙げられる。
【００６２】
植物抽出物の配合量は、本発明美白化粧料中に乾燥固形分として０．００１〜１０％が好ましく、特に０．１〜５％配合すると経皮吸収促進効果及び美白効果がより向上し、製品安定性及び使用感も良好になるので好ましい。
【００６３】
本発明の美白化粧料は、本発明の効果を損なわない範囲で、通常、化粧料、医薬部外品、医薬品等に配合される乳化剤、油性物質、紫外線吸収剤、紫外線散乱剤、保湿剤、増粘剤、pH調整剤、顔料、粉体、薬効成分、植物抽出物、抗酸化剤、防腐剤、香料等を適宜配合し、常法に従って製造することができる。
【００６４】
油性物質としては、例えば流動パラフィン、ワセリン、パラフィンワックス、スクワラン、ミツロウ、カルナバロウ、オリーブ油、ラノリン、高級アルコールと脂肪酸の合成エステル油、シリコーン油等が挙げられる。保湿剤としては、例えばソルビトール、キシリトール、グリセリン、マルチトール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、１，４−ブチレングリコール、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム、ポリオキシプロピレン脂肪酸エステル、ホリエチレングリコール等が挙げられる。
【００６５】
増粘剤としては、例えばカルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースポリビニルアルコール、カラギーナン、ゼラチン等の水溶性高分子；塩化ナトリウム、塩化カリウム等の電解質などが挙げられる。防腐剤としては、例えばメチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、安息香酸ナトリウム等が挙げられる。乳化剤としては、例えばポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル等の非イオン性界面活性剤が挙げられる。
【００６６】
薬効成分としては、例えばグリチルリチン酸及びその誘導体、グリチルレチン酸及びその誘導体、ビタミンＥ及びその誘導体、ニコチンアミド及びその誘導体、ε−アミノカプロン酸及びその誘導体等が挙げられる。粉体としては、例えばタルク、セリサイト、マイカ、カオリン、シリカ、ベントナイト、バーミキュライト、亜鉛華、雲母、雲母チタン、酸化チタン、酸化マグネシウム、酸化ジルコニウム、硫酸バリウム、ベンガラ、酸化鉄、群青等が挙げられる。
【００６７】
紫外線吸収剤としては種々のものが挙げられ、例えば安息香酸系のものとしては、パラアミノ安息香酸（以下、ＰＡＢＡと略す）、グリセリルＰＡＢＡ、エチルジヒドロキシプロピルＰＡＢＡ、Ｎ−エトキシレートＰＡＢＡエチルエステル、Ｎ−ジメチルＰＡＢＡエチルエステル、Ｎ−ジメチルＰＡＢＡブチルエステル、Ｎ−ジメチルＰＡＢＡアミルエステル、オクチルジメチルＰＡＢＡ等が挙げられる。アントラニック酸系のものとしては、ホモメンチル−Ｎ−アセチルアントラニレート等が、サリチル酸系のものとして、アミルサリチレート、メンチルサリチレート、ホモメンチルサリチレート、オクチルサリチレート、フェニルサリチレート、ベンジルサリチレート、ｐ−イソプロパノールフェニルサリチレート等が挙げられる。桂皮酸系のものとしては、オクチルシンナメート、エチル−４−イソプロピルシンナメート、エチル−２，４−ジイソプロピルシンナメート、メチル−２，４−ジイソプロピルシンナメート、プロピル−ｐ−メトキシシンナメート、イソプロピル−ｐ−メトキシシンナメート、イソアミル−ｐ−メトキシシンナメート、２−エチルヘキシル−ｐ−メトキシシンナメート、２−エトキシエチル−ｐ−メトキシシンナメート、シクロヘキシル−ｐ−メトキシシンナメート、エチル−α−シアノ−β−フェニルシンナメート、２−エチルヘキシル−α−シアノ−β−フェニルシンナメート、グリセリルモノ−２−エチルヘキサノイルジパラメトキシシンナメート等が挙げられる。ベンゾフェノン系のものとしては、２，４−ジヒドロキシベンゾフェノン、２，２′−ジヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、２，２′−ジヒドロキシ−４，４′−ジヒドロキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシ−４′−メチルベンゾフェノン、４−フェニルベンゾフェノン、２−エチルヘキシル−４′−フェニルベンゾフェノン−２−カルボキシレート、２−ヒドロキシ−４−ｎ−オクトキシベンゾフェノン、４−ヒドロキシ−３−カルボキシベンゾフェノン等が挙げられる。その他ののもとしては、３−（４′−メチルベンジリデン）−ｄｌ−カンファー、３−ベンジリデン−ｄｌ−カンファー、ウロカニン酸メチルエステル、２−フェニル−５−メチルベンゾキサゾール、２，２′−ヒドロキシ−５−メチルフェニルベンゾトリアゾール、２−（２′−ヒドロキシ−５−ｔ−オクチルフェニル）ベンゾトリアゾール、ジベンザラジン、ジアニソイルメタン−４−メトキシ−４′−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン、５−（３，３−ジメチル−２−ノルボニリデン）−３−ペンタン−２−オン、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４′−ジメチル−１，３−ペンタンジオン等が挙げられる。
【００６８】
更に、水溶性の紫外線吸収剤としては、ジエタノールアミン−ｐ−メトキシシンナメート、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸ナトリウム、テトラヒドロキシベンゾフェノン、メチルヘルペリジン、３−ヒドロキシ−４−メトキシ桂皮酸ナトリウム、フェルラ酸ナトリウム、ウロカニン酸等の化合物；セイヨウノコギリソウ、アロエ、ビロウドアオイ、ゴボウ、サルビア等の動植物の抽出物で紫外線吸収作用をもつものなどが挙げられる。
【００６９】
紫外線散乱剤としては、酸化チタン、微粒子酸化チタン、酸化亜鉛、微細亜鉛華、薄片状酸化亜鉛、酸化鉄、微粒子酸化鉄等や、これらをシリコーン等で表面処理した粉体が挙げられる。
また、pH調整剤としては、乳酸−乳酸塩、クエン酸−クエン酸塩、リン酸−リン酸塩等の緩衝剤が挙げられる。
【００７０】
本発明の美白化粧料は常法に従って製造することができる。また、本発明の対象となる美白化粧料は、一般の皮膚化粧料に限定されるものではなく、医薬部外品、外用医薬品等を包含するものであり、その剤型もその目的に応じて任意に選択することができ、クリーム状、軟膏状、乳液状、ローション状、溶液状、ゲル状、パック状、パウダー状、スティック状等とすることができる。
【００７１】
【発明の効果】
本発明の美白化粧料は、スピロエーテル化合物と経皮吸収剤を併用することにより、スピロエーテル化合物の経皮吸収性が高められ、優れた美白効果、日焼けによるシミ、ソバカスの予防及び治療効果を有するものであり、しかも安全性の高いものである。
【００７２】
【実施例】
以下に本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
なお、以下の実施例においては、グアニジン誘導体又はその酸付加塩として、一般式（２）又は（３）における各記号の定義が次のものである下記表１に示す化合物１〜４を用いた。また、α−モノグリセリルエーテルとしてα−モノメチル分岐イソステアリルグリセリルエーテルを用いた。
【００７３】
【表１】
【００７４】
製造例１
〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルグアニジン〕（化合物１）の製造：蒸留水１．２リットル、２−（２−アミノエトキシ）エタノール１５０ｇ（１．４３mol）の入った２口のなすフラスコに、室温下、Ｓ−Ｍｅ イソチオ尿素（硫酸塩）２４８ｇ（０．８９１mol）、水酸化バリウム（８水和物）２８１ｇ（０．８９１mol）を加え、そのまま２日間攪拌を続けた。その後、生じた硫酸バリウムを濾過により除いた。濾液を約１／２０に濃縮後、二酸化炭素を過剰量吹き込み、エタノールを加えて結晶化させ、粗生成物約１２０ｇを得た。粗結晶を蒸留水１２０mlから再結晶し、表記化合物を１／２・炭酸塩として、７３ｇ（白色結晶、０．４１mol、収率２９％）得た。
【００７５】
実施例１〜４及び比較例１
表２に示す組成の美白化粧料を常法により製造した。これらの美白化粧料についてスピロエーテル化合物の皮膚浸透性を下記の方法により試験した。結果を表２に示す。
【００７６】
皮膚浸透性試験
以下に示す実施例及び比較例の試料を調製し、その一定量を洗浄したユカタンマイクロブタの皮膚表面に塗布し、恒温室に放置する。一定時間経過後、皮膚表面に残存する未浸透成分を除去した後、浸透成分を抽出回収し、ＨＰＬＣにてスピロエーテルの経皮吸収量を測定した。経皮吸収量は塗布面積当たりの値（μｇ／cm2）で表した。
【００７７】
【表２】
【００７８】
表２より明らかなように、スピロエーテル化合物と経皮吸収促進剤とを併用した本発明品は皮膚浸透性に優れたものであった。また、美白効果に優れ、しかも安全性の高いものであった。
【００７９】
実施例５〜６及び比較例２
表３に示す組成の美白化粧料を常法により製造した。これらの美白化粧料についての美白効果を下記の方法により試験した。
【００８０】
ＵＶ−Ｂ誘導色素斑に対する美白効果試験
健常男子被験者２０名の上腕内側部に、ＵＶ−Ｂ領域の紫外線を最少紅斑量の２倍量、１日１回２日間にわたり照射し、誘導した色素斑に１日２回、１カ月間被験部位に試料を連続塗布することによる美白効果を調べた。
評価は、色差計（ミノルタ社製、ＣＲ−３００）を用いて測定を行い、得られたマンセル値よりＬ*値を算出し、その回復を表すΔΔＬ*値を用いた。
尚、ΔΔＬ*値は以下のように定義した。
試料塗布開始直前の試料塗布被験部位及び試料未塗布被験部位のＬ*値をそれぞれＬ0、Ｌ0'、連続塗布１カ月後の各々の部位のＬ*値をそれぞれＬ1、Ｌ1'，としてΔΔＬ*を以下の式で表した。
【００８１】
【数１】
ΔΔＬ*＝（Ｌ1−Ｌ0）−（Ｌ1'−Ｌ0'）
【００８２】
また、評価は被験者２０名の評価点の平均値で示した。評価点と判定基準との関係を表３に示す。
【００８３】
【表３】
【００８４】
【表４】
【００８５】
表４より明らかになように、スピロエーテル化合物と経皮吸収促進剤とを併用した本発明品は高い皮膚浸透性を有し、美白効果に優れ、安全性も高いものであった。
【００８６】
実施例７〜１３の美白化粧料を常法により製造した。得られた美白化粧料は、いずれも有効成分の経皮吸収性が良好で美白効果に優れ、安全性も高いものであった。
【００８７】
実施例７ 化粧水
【表５】
（成分） （％）
（１）１，３−ブチレングリコール ３．０
（２）ジプロピレングリコール ５．０
（３）グリセリン １０．０
（４）ポリエチレングリコール（PEG1500;三洋化成社製） ２．０
（５）ヒアルロン酸ナトリウム ０．１
（６）エタノール ５．０
（７）スピロエーテル化合物（１）Ｅ ０．００１
（８）化合物１ ７．０
（９）化合物４ ５．０
（10）クエン酸 １．０
（11）牛胎盤抽出物（ビオファルコCP-12;一丸ファルコス社製） １．０
（12）精製水 残 部
【００８８】
実施例８ 乳液
【表６】
（成分） （％）
（１）パルミチン酸 １．０
（２）ステアリン酸 １．０
（３）オリーブ油 ２．０
（４）セタノール １．０
（５）ホホバ油 １．０
（６）モノヘキサデシルリン酸ナトリウム塩 ２．０
（７）モノステアリン酸ソルビタン ０．５
（８）グリセリン １０．０
（９）エタノール ５．０
（10）スピロエーテル化合物（１）Ｚ ０．５
（11）化合物４ ４．０
（12）化合物２ ２．０
（13）乳酸 ２．０
（14）アルブチン ３．０
（15）精製水 残 部
【００８９】
実施例９ クリーム
【表７】
（成分） （％）
（１）ステアリン酸 ２．０
（２）スクワラン ２．０
（３）コレステロール ３．０
（４）オリーブ油 ５．０
（５）セタノール ２．０
（６）ホホバ油 ２．０
（７）２−ヘキサデシルリン酸アルギニン塩 ２．０
（８）ポリオキシエチレン(40E.O.)硬化ヒマシ油 ０．５
（９）α−モノイソステアリルグリセリルエーテル ０．２
（10）スピロエーテル化合物（１）Ｅ ０．０１
（11）スピロエーテル化合物（１）Ｚ ０．０１
（12）化合物１ ２．０
（13）化合物３ １．０
（14）コハク酸 １．０
（15）コウジ酸 １．０
（16）グリセリン ５．０
（17）ヒアルロン酸ナトリウム ０．０５
（18）ポリアクリル酸（カーボポール；グッドリッチ社製） ０．５
（19）水酸化カリウム ０．１５
（20）精製水 残 部
【００９０】
実施例１０ クリーム
【表８】
【００９１】
実施例１１ 美容液
【表９】
【００９２】
実施例１２ 化粧水
【表１０】
（成分） （％）
（１）１，３−ブチレングリコール ３．０
（２）グリセリン ５．０
（３）ポリエチレングリコール（PEG1500;三洋化成社製） ０．５
（４）キサンタンガム ０．１
（５）ヒアルロン酸ナトリウム ０．１
（６）エタノール ５．０
（７）スピロエーテル化合物（１）Ｅ ０．００１
（８）化合物１ ７．０
（９）化合物４ ５．０
（10）クエン酸 １．０
（11）尿素 １．０
（12）ε−アミノカプロン酸 ０．５
（13）牛胎盤抽出物（ビオファルコCP-12;一丸ファルコス社製） １．０
（14）精製水 残 部
【００９３】
実施例１３ 乳液
【表１１】
（成分） （％）
（１）１，３−ブチレングリコール ３．０
（２）グリセリン ５．０
（３）ポリアクリル酸（カーボポール；グッドリッチ社製） ０．２
（４）水酸化カリウム ０．０６
（５）ヒアルロン酸ナトリウム ０．２
（６）ポリオキシエチレン（40E.O.）硬化ヒマシ油 １．０
（７）モノステアリン酸ソルビタン ０．２
（８）α−モノイソステアリルグリセリルエーテル ０．２
（９）スピロエーテル化合物（１）Ｅ ０．０１
（10）化合物１ １．５
（11）コハク酸 １．５
（12）尿素 ２．０
（13）ε−アミノカプロン酸 １．０
（14）カミツレ（カミツレリキッド；一丸ファルコス社製） ５．０
（15）牛胎盤抽出物（ビオファルコCP-12;一丸ファルコス社製） １．０
（16）精製水 残 部
【発明の属する技術分野】
本発明は、皮膚への浸透性に優れ、皮膚の淡色化効果、日焼けによるシミ、ソバカスの改善効果に優れた美白化粧料に関する。
【０００２】
【従来の技術】
一般式（１）で表されるスピロエーテル化合物は高い美白効果を有することが知られており（特開平７−２０６６５７号公報）、従来、例えばキク科マトリカリア属のカミツレ（生薬学雑誌、６４巻、３８４〜３８８ページ、１９９２年）、クリサンテマム属のシュンギク（Ａｇｒｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、４８巻、１３６７〜１３６９ページ、１９８４年）、タナセタム属、アルテミシア属、ロイカンセマム属などに属するいくつかのキク科植物より抽出したエキス中に含有したかたちで化粧料に配合されている。しかし、有効成分の経皮吸収は十分であるとはいえず、得られる効果も十分満足できるものではなかった。
【０００３】
一方、種々の有効成分の経皮吸収性を向上させるべく経皮吸収促進剤（特開昭６１−２７９６６号、特開昭６３−２０８５３６号、特開昭６３−２０８５３７号公報）も提案されているが、これまでに提案されている経皮吸収促進剤のうち経皮吸収促進効果に優れているものは皮膚に対する安全性の面で劣るものであり、化粧料への配合には依然として問題がある。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記問題点を解決し、有効成分の経皮吸収性が良好で美白効果に優れ、かつ安全性の高い美白化粧料を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、かかる実状に鑑み鋭意検討した結果、スピロエーテル化合物と経皮吸収促進剤を併用することにより、有効成分の経皮吸収性が良好で、美白効果に優れ、かつ安全性の高い美白化粧料が得られることを見出し、本発明を完成すにる至った。
【０００６】
すなわち、本発明は、次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）一般式（１）
【０００７】
【化４】
（式中、波線は当該結合状態がＺ又はＥのいずれでもよいことを示す）
で表されるスピロエーテル化合物、
（Ｂ）一般式（２）又は（３）
【化３】
で表されるグアニジン誘導体及びその酸付加塩から選ばれる一種又は二種以上の経皮吸収促進剤を含有する美白化粧料を提供するものである。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明で用いる成分（Ａ）のスピロエーテル化合物（１）は、前記一般式（１）で表されるものである。スピロエーテル化合物（１）としては、例えばキク科マトリカリア属のカミツレ、クリサンテマム属のシュンギク、タナセタム属、アルテミシア属、ロイカンセマム属などのいくつかのキク科植物から溶剤抽出、水蒸気蒸留などにより得た成分を使用することができる。本発明においては、このようにして得た成分を混合物のまま配合してもよく、常法に従ってクロマトグラフィーに供することにより単離したものを配合してもよい。
【００１０】
かかるスピロエーテル化合物（１）は、本発明美白化粧料中に０．０００００１〜１０重量％（以下、単に％で示す）配合するのが好ましく、特に０．００００１〜５％配合するのが好ましい。
【００１１】
本発明で用いる成分（Ｂ）の経皮吸収促進剤としては、例えばグアニジン誘導体又はその酸付加塩、α−モノグリセリルエーテル、尿素等を用いることが好ましい。
【００１２】
グアニジン誘導体又はその酸付加塩としては、次の一般式（２）又は（３）で表されるものが挙げられる。
【００１３】
【化５】
〔式（２）中、Ａ及びＢは同一又は異なっていてもよい炭素数２〜８のアルキレン基を示し、Ｄは結合手、−ＣＯ−又は置換基を有していていもよい炭素数１〜６のアルキレン基を示し、Ｅは水素原子、低級アルキル基、アラルキル基又は置換基を有していていもよいアリール基を示し、ｍは１〜６の数を示し、ｎは０〜６の数を示し、Ｒ1 は水素原子、低級アルキル基又は−（ＡＯ）m−（ＢＯ）n−Ｄ−Ｅを示す。ただし、Ｒ1 がメチル基の場合、−（ＡＯ）m−（ＢＯ）n−Ｄ−Ｅはヒドロキシエチル基ではない。式（３）中、ｌは１〜１０の数を示し、Ｇは水素原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基、スルホン酸基又はリン酸基を示し、Ｒ1 は前記と同じ意味を示す〕
【００１５】
一般式（２）中、Ａ及びＢで示される炭素数２〜８のアルキレン基としては、直鎖及び分岐鎖のいずれでもよく、例えば、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、プロピレン基を挙げることができ、これらのなかでも炭素数２〜６のものが好ましく、特に炭素数２〜４のもの、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基が好ましい。
【００１６】
Ｄで示される炭素数１〜６のアルキレン基としては、直鎖又は分岐鎖のいずれでもよく、例えば、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、プロピレン基を挙げることができる。
【００１７】
Ｅ又はＲ1 で示される低級アルキル基としては、例えば、炭素数１〜５の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げられ、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基等を挙げることができ、これらのなかでもメチル基が好ましい。
Ｅで示されるアラルキル基としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基、ナフチルアミノ基等の炭素数７〜１２のものを挙げることができる。
Ｅで示されるアリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基を挙げることができ、それらの置換基としては、メチル基のような低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基；ニトロ基；シアノ基；ヒドロキシル基；低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基又はアラルキル基でエステル型となっていてもよいカルボン酸残基；カルバモイル基；フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等の低級アルキル基；メトキシ基、エトキシ基等の低級アルコキシル基等を挙げることができる。
【００１８】
ｍは１〜６の数を示すが、１〜４の数が好ましい。ｎは０〜６の数を示すが、０〜４が好ましい。
【００１９】
一般式（３）中、Ｒ1 の意味は上記と同じである。ｌは１〜１０の数を示すが、１〜５の数が好ましい。また、Ｇとしてはヒドロキシル基、カルボキシル基、リン酸基が好ましい。
【００２０】
このような一般式（２）又は（３）で表されるグアニジン誘導体としては、例えば２−ヒドロキシグアニジン、３−ヒドロキシグアニジン、２−ヒドロキシプロピルグアニジン、４−ヒドロキシブチルグアニジン、５−ヒドロキシペンチルグアニジン、６−ヒドロキシヘキシルグアニジン、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルグアニジン、２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エチルグアニジン、１−（３−ヒドロキシプロピル）−１−メチルグアニジン、１−（２−ヒドロキシプロピル）−１−メチルグアニジン、１−（４−ヒドロキシブチル）−１−メチルグアニジン、１−（５−ヒドロキシペンチル）−１−メチルグアニジン、１−（６−ヒドロキシヘキシル）−１−メチルグアニジン、１−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−メチルグアニジン、１−［２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル］−１−メチルグアニジン、１，１−ビス（２−ヒドロキシエチル）グアニジン、１，１−ビス（３−ヒドロキシプロピル）グアニジン、１，１−ビス（２−ヒドロキシプロピル）グアニジン、１，１−ビス（４−ヒドロキシブチル）グアニジン、１，１−ビス（５−ヒドロキシペンチル）グアニジン、１，１−ビス（６−ヒドロキシヘキシル）グアニジン、１，１−ビス［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］グアニジン、１，１−ビス［２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル］グアニジン、（２−メトキシエチル）グアニジン、（２−エトキシエチル）グアニジン、（３−メトキシプロピル）グアニジン、（２−メトキシプロピル）グアニジン、（４−メトキシブチル）グアニジン、（５−メトキシペンチル）グアニジン、２−（２−メトキシエトキシ）エチルグアニジン、［２−（２−（メトキシエトキシ）エトキシ）エチル］グアニジン、１，１−ビス（２−メトキシエチル）グアニジン、１，１−ビス（２−エトキシエチル）グアニジン、１，１−ビス（３−メトキシプロピル）グアニジン、１，１−ビス（２−メトキシプロピル）グアニジン、１，１−ビス（４−メトキシブチル）グアニジン、１，１−ビス（５−メトキシペンチル）グアニジン、１，１−ビス（６−メトキシヘキシル）グアニジン、１，１−ビス［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］グアニジン、１，１−ビス［２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル］グアニジン、１−（２−メトキシエチル）−１−メチルグアニジン、１−（２−エトキシエチル）−１−メチルグアニジン、１−（３−メトキシプロピル）−１−メチルグアニジン、１−（２−メトキシプロピル）−１−メチルグアニジン、１−（４−メトキシブチル）−１−メチルグアニジン、１−（５−メトキシペンチル）−１−メチルグアニジン、１−（６−メトキシヘキシル）−１−メチルグアニジン、１−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル−１−メチルグアニジン、１−［２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル］−１−メチルグアニジン、酢酸２−グアニジノエチル、酢酸３−グアニジノプロピル、酢酸２−グアニジノ−２−プロピル、酢酸４−グアニジノ−１−ブチル、酢酸５−グアニジノ−１−ペンチル、酢酸６−グアニジノ−１−ヘキシル、酢酸２−（２−グアニジノエトキシ）エチル、酢酸２−［２−（２−グアニジノエトキシ）エトキシ］エチル、酢酸２−（１−メチルグアニジノ）エチル、酢酸３−（１−メチルグアニジノ）プロピル、酢酸２−（１−メチルグアニジノ）−１−メチルエチル、酢酸４−（１−メチルグアニジノ）ブチル、酢酸５−（１−メチルグアニジノ）ペンチル、酢酸６−（１−メチルグアニジノ）ペンチル、酢酸２−［２−（１−メチルグアニジノ）エトキシ］エチル、酢酸２−［２−（２−（１−メチルグアニジノ）エトキシ）エトキシ］エチル、安息香酸２−グアニジノエチル、安息香酸３−グアニジノプロピル、安息香酸２−グアニジノ−２−プロピル、安息香酸４−グアニジノ−１−ブチル、安息香酸５−グアニジノ−１−ペンチル、安息香酸６−グアニジノ−１−ヘキシル、安息香酸２−（２−グアニジノエトキシ）エチル、安息香酸２−［２−（２−グアニジノエトキシ）エトキシ］エチル、安息香酸２−（１−メチルグアニジノ）エチル、安息香酸３−（１−メチルグアニジノ）プロピル、安息香酸２−（１−メチルグアニジノ）−１−メチルエチル、安息香酸４−（１−メチルグアニジノ）ブチル、安息香酸５−（１−メチルグアニジノ）ペンチル、安息香酸６−（１−メチルグアニジノ）ペンチル、安息香酸２−［２−（１−メチルグアニジノ）エトキシ］エチル、安息香酸２−［２−（２−（１−メチルグアニジノ）エトキシ）エトキシ］エチル、サリチル酸２−グアニジノエチル、サリチル酸３−グアニジノプロピル、サリチル酸２−グアニジノ−２−プロピル、サリチル酸４−グアニジノ−１−ブチル、サリチル酸５−グアニジノ−１−ペンチル、サリチル酸６−グアニジノ−１−ヘキシル、サリチル酸２−（２−グアニジノエトキシ）エチル、サリチル酸２−［２−（２−グアニジノエトキシ）エトキシ］エチル、サリチル酸２−（１−メチルグアニジノ）エチル、サリチル酸３−（１−メチルグアニジノ）プロピル、サリチル酸２−（１−メチルグアニジノ）−１−メチルエチル、サリチル酸４−（１−メチルグアニジノ）ブチル、サリチル酸５−（１−メチルグアニジノ）ペンチル、サリチル酸６−（１−メチルグアニジノ）ペンチル、サリチル酸２−［２−（１−メチルグアニジノ）エトキシ］エチル、サリチル酸２−［２−（２−（１−メチルグアニジノ）エトキシ）エトキシ］エチル、ｍ又はｐ−ヒドロキシ安息香酸２−グアニジノエチル、ｍ又はｐ−ヒドロキシ安息香酸３−グアニジノプロピル、ｍ又はｐ−ヒドロキシ安息香酸２−グアニジノ−２−プロピル、ｍ又はｐ−ヒドロキシ安息香酸４−グアニジノ−１−ブチル、ｍ又はｐ−ヒドロキシ安息香酸５−グアニジノ−１−ペンチル、ｍ又はｐ−ヒドロキシ安息香酸６−グアニジノ−１−ヘキシル、ｍ又はｐ−ヒドロキシ安息香酸２−（２−グアニジノエトキシ）エチル、ｍ又はｐ−ヒドロキシ安息香酸２−［２−（２−グアニジノエトキシ）エトキシ］エチル、ｍ又はｐ−ヒドロキシ安息香酸２−（１−メチルグアニジノ）エチル、ｍ又はｐ−ヒドロキシ安息香酸３−（１−メチルグアニジノ）プロピル、ｍ又はｐ−ヒドロキシ安息香酸２−（１−メチルグアニジノ）−１−メチルエチル、ｍ又はｐ−ヒドロキシ安息香酸４−（１−メチルグアニジノ）ブチル、ｍ又はｐ−ヒドロキシ安息香酸５−（１−メチルグアニジノ）ペンチル、ｍ又はｐ−ヒドロキシ安息香酸６−（１−メチルグアニジノ）ペンチル、ｍ又はｐ−ヒドロキシ安息香酸２−［２−（１−メチルグアニジノ）エトキシ］エチル、ｍ又はｐ−ヒドロキシ安息香酸２−［２−（２−（１−メチルグアニジノ）エトキシ）エトキシ］エチル等を挙げることができる。
【００２１】
これらのグアニジン誘導体のうち、特に、グアニジノエトキシエタノール、グアニジノペンタノール、グアニジノプロパン酸、グアニジノエチルリン酸が好ましい。
【００２２】
また、グアニジン誘導体の酸付加塩を形成するための酸としては、有機酸又は無機酸のいずれでも良く、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸、デカン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アクリル酸、メタクリル酸、クロトン酸、イソクロトン酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、安息香酸、ソルビン酸、ニコチン酸、ウロカニン酸、ピロリドンカルボン酸等のモノカルボン酸；シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタミン酸、アジピン酸、ピメリン酸、コルク酸、アゼライン酸、セバシン酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸、テレフタル酸等のジカルボン酸；グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ｏ、ｍ又はｐ−ヒドロキシ安息香酸等のヒドロキシ酸；グリシン、アラニン、β−アラニン、バリン、ロイシン、フェニルアラニン、チロシン、セリン、トレオニン、メチオニン、システイン、シスチン、プロリン、ヒドロキシプロリン、ピペコリン酸、トリプトファン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、リジン、ヒスチジン、オルニチン、アルギニン、アミノ安息香酸等のアミノ酸；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の低級アルキルスルホン酸；ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のアリールスルホン酸；フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等のハロゲン化水素酸；過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、炭酸等の無機酸を挙げることができる。
【００２３】
これらのうち式（２）で表されるグアニジン誘導体又はその酸付加塩は、例えば次の反応式で示される製造方法により得ることができる。
【００２４】
【化６】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ｍ、ｎ及びＲ1 の意味は上記と同じである）
【００２６】
すなわち、アミン誘導体（５）に、グアニジル化試薬を反応させることにより、グアニジン誘導体（２）又はその酸付加塩を得ることができる。
【００２７】
原料であるアミン誘導体（５）の具体例としては、２−（２−アミノエトキシ）エタノール、２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エタノール、１−アミノ−２−プロパノール、２−（２−Ｎ−メチルアミノエトキシ）エタノール、２−（２−（２−Ｎ−メチルアミノエトキシ）エトキシ）エタノール、１−Ｎ−メチルアミノ−２−プロパノール、Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアミン、Ｎ，Ｎ−ビス−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ−（２−ヒドロキシプロピル）アミン、３−Ｎ−メチルアミノ−１−プロパノール、４−Ｎ−メチルアミノ−１−ブタノール、５−Ｎ−メチルアミノ−１−ペンタノール、６−Ｎ−メチルアミノ−１−ヘキサノール、ジ−３−プロパノールアミン、ジ−４−ブタノールアミン、ジ−５−ペンタノールアミン、ジ−６−ヘキサノールアミン、２−（２−メトキシエトキシ）エチルアミン、２−〔２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ〕エチルアミン、２−メトキシ−１−プロピルアミン、Ｎ−メチル−２−（２−メトキシエトキシ）エチルアミン、Ｎ−メチル−２−〔２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ〕エチルアミン、Ｎ−メチル−２−メトキシプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ビス−〔２−（２−メトキシエトキシ）エチル〕アミン、Ｎ，Ｎ−ビス−〔２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル〕アミン、Ｎ，Ｎ−ジ−２−メトキシプロピルアミン、Ｎ−メチル−３−メトキシプロピルアミン、Ｎ−メチル−４−メトキシブチルアミン、Ｎ−メチル−５−メトキシペンチルアミン、Ｎ−メチル−６−メトキシヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ−３−メトキシプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ−４−メトキシブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ−５−メトキシペンチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ−６−メトキシヘキシルアミン等が挙げられる。
【００２８】
グアニジル化試薬としては、公知のグアニジル化試薬、例えばシアナミド、Ｓ−アルキルイソチオ尿素、Ｏ−アルキルイソ尿素、アミノイミノメタンスルホン酸、３，５−ジメチル−１−グアニルピラゾール、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボアミジン等が挙げられる。
【００２９】
反応はＳ−アルキルイソチオ尿素、Ｏ−アルキルイソ尿素、３，５−ジメチル−１−グアニルピラゾール、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボアミジンを用いる場合、水酸化バリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、アンモニア水；トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン等の３級アミン；ピリジンなどの塩基の存在下に、２５℃〜２００℃、１時間〜７２時間攪拌すればよい。また、シアナミドを用いる場合には、０℃〜１００℃、１時間〜７２時間攪拌するか、あるいは前記グアニジンの酸付加物で例示した酸の存在下に、２５℃〜２００℃、１〜７２時間攪拌すればよい。
【００３０】
反応終了後、必要に応じて常法により酸を添加して酸付加塩として単離することができる。
【００３１】
また、式（３）で表されるグアニジン誘導体又はその酸付加塩は、前記方法に準じて製造することができる。
【００３２】
これらのグアニジン誘導体又はその酸付加塩は一種又は二種以上を組合わせて用いることができ、美白化粧料中における配合量は、０．００１〜５０％が好ましく、特に０．００１〜３０％、更に０．０１〜２０％配合すると浸透促進効果及び美白効果がより向上し、製品安定性及び使用感も良好になるので好ましい。
【００３３】
グアニジン誘導体又はその酸付加塩には、有機酸又はリン酸、硫酸、塩酸等の無機酸を併用すると浸透促進効果及び美白効果を一層高めることができるので好ましい。
【００３４】
有機酸としては、グアニジン誘導体に含まれないものであれば特に制限されず、例えばα又はβ−ヒドロキシカルボン酸、ジカルボン酸、脂肪酸及びそれらのエステル等を挙げることができ、これらは１種以上を配合することができる。これらの有機酸の例としては、次式（６）〜（８）
【００３５】
【化７】
［式（６）中、Ｘは水素原子又はＣＨ3（ＣfＨg）h（ｆは１〜２７の整数を示し、ｇは２〜５４の整数を示し、ｈは０又は１を示す）を示す。
式（７）中、Ｒ10及びＲ11はそれぞれ水素原子又は炭素数１〜２５の飽和又は不飽和の分岐、非分岐又は環状のアルキル基、アラルキル基又はアリール基を示し、ｑは１〜９の整数を示し、ｒは０〜２３の整数を示す。
式（８）中、ｓは０〜９の整数を示し、ｔは０〜２３の整数を示す。］
で表されるもの及びそれらのエステルを挙げることができ、より具体的には、アスコルビン酸、イプシロンアミノカプロン酸、エリソルビン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、ソルビン酸、デヒドロ酢酸、乳酸、ウロカニン酸、エデト酸、オキシベンゾンスルホン酸、オロット酸、カプリン酸、グリコール酸、セロチン酸、ニコチン酸、ヒドロキシエタンジホスホン酸、フィチン酸、フマル酸、リンゴ酸、レブリン酸、アクリル酸及びそのオリゴマー若しくはポリマー等を挙げることができる。
【００３７】
また、脂肪酸としては、リノール酸、γ−リノレイン酸、コルンビン酸、ニコサ−（η−６，９，１３）−トリエン酸、アラキドン酸、α−リノレイン酸、チムノドン酸、ヘキサエン酸、イソステアリン酸、ウンデシレン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ベヘン酸、ミリスチン酸、ヤシ油脂肪酸、ラウリン酸、ラノリン酸、ＤＨＡのほか、１２−ヒドロキシステアリン酸等のヒドロキシ脂肪酸、セチルリン酸等のモノアルキルリン酸、ジアルキルリン酸等を挙げることができる。
【００３８】
本発明においてはこれらの有機酸及び無機酸の中でも式（８）で表されるジカルボン酸が好ましく、特にコハク酸が浸透促進効果及び美白効果を一層高めることができるので、好ましい。
有機酸又は無機酸は一種又は二種以上を組合わせて用いることができ、美白化粧料中における配合量は、０．００１〜３０％が好ましく、特に０．００５〜２０％、更に０．０１〜１０％配合すると浸透促進効果及び美白効果がより向上し、製品安定性及び、使用感も良好になるので好ましい。また、グアニジン誘導体又はその酸付加塩との配合比は、重量比で０．５：９９．５〜９９．５：０．５が浸透促進効果を高め、美白効果をより一層高めることができるため好ましい。
【００３９】
成分（Ｂ）の経皮吸収促進剤のうち、α−モノグリセリルエーテルとしては、次の一般式（４）で表されるものが挙げられる。
【００４０】
【化８】
（式中、Ｒ2 は炭素数１０〜２４のアルキル基又はアルケニル基を示す）
【００４２】
一般式（４）中、Ｒ2 は炭素数１０〜２４の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、アルケニル基であり、直鎖アルキル基としては、ラウリル基、ミリスチル基、セチル基、ステアリル基、エイコシル基、トコシル基が例示され、直鎖アルケニル基としてはオレイル基が例示される。分岐アルキル基としては、次式（９）及び（１０）の分岐アルキル基が例示される。
【００４３】
【化９】
（式中、Ｒ3 、Ｒ4 は各々直鎖若しくは分岐アルキル基を示す）
【００４５】
かような、β位に側鎖を有するアルキル基としては、５，７，７−トリメチル−２−（１，３，３−トリメチルブチル）−オクチル基、２−ヘプチルウンデシル基、２−ヘキシルデシル基、２−オクチルドデシル基が例示される。
【００４６】
【化１０】
（式中、ａは２〜１４の整数、ｂは３〜１１の整数を示し、ａとｂの和は９〜２１である）
【００４８】
かようなモノメチル分岐アルキル基を有するα−モノグリセリルエーテルは例えば不飽和脂肪酸のダイマー製造時の副産物として得られるモノメチル分岐アルキル基含有脂肪酸（ジャーナル オブ アメリカン ケミカル ソサエティ（Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．）５１，５２２（１９７４））を還元してアルコールとした後に誘導される（特開昭５６−１１３１８８号公報）。
【００４９】
式（４）で表されるα−モノグリセリルエーテルのうち、特に分岐アルキル基を有するものが好ましく、特に式（１Ｃ）で示されるモノメチル分岐アルキル基を有するα−モノグリセリルエーテルが好適である。
【００５０】
α−モノグリセリルエーテルは一種又は二種以上を組合わせて用いることができ、美白化粧料中における配合量は０．１〜１０％が好ましく、更に０．１〜５．０％配合すると、経皮吸収促進効果を高め、美白効果をより一層高めることができるため好ましい。
【００５１】
成分（Ｂ）の経皮吸収促進剤として尿素を用いる場合、その配合量は本発明の美白化粧料中において、０．００１〜２０％が好ましく、更に０．０１〜５％配合すると、経皮吸収促進効果を高め、美白効果をより一層高めることができるため、好ましい。
【００５２】
本発明の美白化粧料には、更にアスコルビン酸誘導体、ハイドロキノン誘導体、コウジ酸誘導体、動物胎盤抽出物及び植物抽出物から選ばれる一種又は二種以上を配合することができ、経皮吸収促進効果及び美白効果がより向上し、製品安定性及び使用感も良好になるので好ましい。
【００５３】
これらのうち、アスコルビン酸誘導体としては、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステルの１価金属塩であるＬ−アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム塩、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステルカリウム塩、２価金属塩であるＬ−アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩（リン酸−Ｌ−アスコルビルマグネシウム）、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステルカルシウム塩、３価金属であるＬ−アスコルビン酸リン酸エステルアルミニウム塩、また、Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステルの１価金属塩であるＬ−アスコルビン酸硫酸エステルナトリウム塩、Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステルカリウム塩、２価金属塩であるＬ−アスコルビン酸硫酸エステルマグネシウム塩、Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステルカルシウム塩、３価金属塩であるＬ−アスコルビン酸硫酸エステルアルミニウム塩、そして、Ｌ−アスコルビン酸の１価金属塩であるＬ−アスコルビン酸ナトリウム塩、Ｌ−アスコルビン酸カリウム塩、２価金属塩であるＬ−アスコルビン酸マグネシウム塩、Ｌ−アスコルビン酸カルシウム塩、３価金属塩であるＬ−アスコルビン酸アルミニウム塩等のアスコルビン酸及びその誘導体、などが挙げられる。
【００５４】
アスコルビン酸誘導体の配合量は、本発明美白化粧料中に０．００１〜３０％が好ましく、特に０．１〜５％配合すると経皮吸収促進効果及び美白効果がより向上し、製品安定性及び使用感も良好となるので好ましい。
【００５５】
ハイドロキノン誘導体としてはハイドロキノンと糖の縮合物やハイドロキノンに炭素数１〜４のアルキル基をひとつ導入したアルキルハイドロキノンと糖の縮合物が挙げられ、例えば、アルブチン等が挙げられる。
【００５６】
ハイドロキノン誘導体の配合量は、本発明美白化粧料中に０．００１〜１０％が好ましく、特に０．１〜５％配合すると経皮吸収促進効果及び美白効果がより向上し、製品安定性及び使用感も良好になるので好ましい。
【００５７】
コウジ酸誘導体としては、コウジ酸、コウジ酸モノブチレート、コウジ酸モノカプレート、コウジ酸モノパルミテート、コウジ酸モノステアレート、コウジ酸モノシンナモエート、コウジ酸モノベンゾエート、コウジ酸ジブチレート、コウジ酸ジパルミテート、コウジ酸ジステアレート、コウジ酸ジオレエート等が挙げられる。
【００５８】
コウジ酸誘導体の配合量は、本発明美白化粧料中に０．００１〜１０％が好ましく、特に０．１〜５％配合すると経皮吸収促進効果及び美白効果がより向上し、製品安定性及び使用感も良好になるので好ましい。
【００５９】
動物胎盤抽出物としては、ウシ、ブタ又はヒト等の哺乳動物の胎盤を洗浄、除血、破砕、凍結等の手段を経て、水溶性成分を抽出した後、更に不純物を除去して得られるものが挙げられ、一般に水溶性プラセンタエキスとして市販されている胎盤抽出物等が挙げられる。
【００６０】
動物胎盤抽出物の配合量は、本発明美白化粧料中に０．００１〜１０％が好ましく、特に０．１〜５％配合すると経皮吸収促進効果及び美白効果がより向上し、製品安定性及び使用感も良好になるので好ましい。
【００６１】
植物抽出物としては、チャ、カッコン、チョウジ、カンゾウ、ビワ、トウヒ、コウライニンジン、シャクヤク、サンザシ、バクモントウ、ショウキョウ、マツカサ、ソウハクヒ、コウボク、インチンコウ、アセンヤク、オウゴン、カミツレ、アルテア、シモツケ、オランダガラシ、キナ、コンフリー、ローズマリー、ロート等の植物から得られる抽出物が挙げられる。
【００６２】
植物抽出物の配合量は、本発明美白化粧料中に乾燥固形分として０．００１〜１０％が好ましく、特に０．１〜５％配合すると経皮吸収促進効果及び美白効果がより向上し、製品安定性及び使用感も良好になるので好ましい。
【００６３】
本発明の美白化粧料は、本発明の効果を損なわない範囲で、通常、化粧料、医薬部外品、医薬品等に配合される乳化剤、油性物質、紫外線吸収剤、紫外線散乱剤、保湿剤、増粘剤、pH調整剤、顔料、粉体、薬効成分、植物抽出物、抗酸化剤、防腐剤、香料等を適宜配合し、常法に従って製造することができる。
【００６４】
油性物質としては、例えば流動パラフィン、ワセリン、パラフィンワックス、スクワラン、ミツロウ、カルナバロウ、オリーブ油、ラノリン、高級アルコールと脂肪酸の合成エステル油、シリコーン油等が挙げられる。保湿剤としては、例えばソルビトール、キシリトール、グリセリン、マルチトール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、１，４−ブチレングリコール、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム、ポリオキシプロピレン脂肪酸エステル、ホリエチレングリコール等が挙げられる。
【００６５】
増粘剤としては、例えばカルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースポリビニルアルコール、カラギーナン、ゼラチン等の水溶性高分子；塩化ナトリウム、塩化カリウム等の電解質などが挙げられる。防腐剤としては、例えばメチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、安息香酸ナトリウム等が挙げられる。乳化剤としては、例えばポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル等の非イオン性界面活性剤が挙げられる。
【００６６】
薬効成分としては、例えばグリチルリチン酸及びその誘導体、グリチルレチン酸及びその誘導体、ビタミンＥ及びその誘導体、ニコチンアミド及びその誘導体、ε−アミノカプロン酸及びその誘導体等が挙げられる。粉体としては、例えばタルク、セリサイト、マイカ、カオリン、シリカ、ベントナイト、バーミキュライト、亜鉛華、雲母、雲母チタン、酸化チタン、酸化マグネシウム、酸化ジルコニウム、硫酸バリウム、ベンガラ、酸化鉄、群青等が挙げられる。
【００６７】
紫外線吸収剤としては種々のものが挙げられ、例えば安息香酸系のものとしては、パラアミノ安息香酸（以下、ＰＡＢＡと略す）、グリセリルＰＡＢＡ、エチルジヒドロキシプロピルＰＡＢＡ、Ｎ−エトキシレートＰＡＢＡエチルエステル、Ｎ−ジメチルＰＡＢＡエチルエステル、Ｎ−ジメチルＰＡＢＡブチルエステル、Ｎ−ジメチルＰＡＢＡアミルエステル、オクチルジメチルＰＡＢＡ等が挙げられる。アントラニック酸系のものとしては、ホモメンチル−Ｎ−アセチルアントラニレート等が、サリチル酸系のものとして、アミルサリチレート、メンチルサリチレート、ホモメンチルサリチレート、オクチルサリチレート、フェニルサリチレート、ベンジルサリチレート、ｐ−イソプロパノールフェニルサリチレート等が挙げられる。桂皮酸系のものとしては、オクチルシンナメート、エチル−４−イソプロピルシンナメート、エチル−２，４−ジイソプロピルシンナメート、メチル−２，４−ジイソプロピルシンナメート、プロピル−ｐ−メトキシシンナメート、イソプロピル−ｐ−メトキシシンナメート、イソアミル−ｐ−メトキシシンナメート、２−エチルヘキシル−ｐ−メトキシシンナメート、２−エトキシエチル−ｐ−メトキシシンナメート、シクロヘキシル−ｐ−メトキシシンナメート、エチル−α−シアノ−β−フェニルシンナメート、２−エチルヘキシル−α−シアノ−β−フェニルシンナメート、グリセリルモノ−２−エチルヘキサノイルジパラメトキシシンナメート等が挙げられる。ベンゾフェノン系のものとしては、２，４−ジヒドロキシベンゾフェノン、２，２′−ジヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、２，２′−ジヒドロキシ−４，４′−ジヒドロキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシ−４′−メチルベンゾフェノン、４−フェニルベンゾフェノン、２−エチルヘキシル−４′−フェニルベンゾフェノン−２−カルボキシレート、２−ヒドロキシ−４−ｎ−オクトキシベンゾフェノン、４−ヒドロキシ−３−カルボキシベンゾフェノン等が挙げられる。その他ののもとしては、３−（４′−メチルベンジリデン）−ｄｌ−カンファー、３−ベンジリデン−ｄｌ−カンファー、ウロカニン酸メチルエステル、２−フェニル−５−メチルベンゾキサゾール、２，２′−ヒドロキシ−５−メチルフェニルベンゾトリアゾール、２−（２′−ヒドロキシ−５−ｔ−オクチルフェニル）ベンゾトリアゾール、ジベンザラジン、ジアニソイルメタン−４−メトキシ−４′−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン、５−（３，３−ジメチル−２−ノルボニリデン）−３−ペンタン−２−オン、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４′−ジメチル−１，３−ペンタンジオン等が挙げられる。
【００６８】
更に、水溶性の紫外線吸収剤としては、ジエタノールアミン−ｐ−メトキシシンナメート、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸ナトリウム、テトラヒドロキシベンゾフェノン、メチルヘルペリジン、３−ヒドロキシ−４−メトキシ桂皮酸ナトリウム、フェルラ酸ナトリウム、ウロカニン酸等の化合物；セイヨウノコギリソウ、アロエ、ビロウドアオイ、ゴボウ、サルビア等の動植物の抽出物で紫外線吸収作用をもつものなどが挙げられる。
【００６９】
紫外線散乱剤としては、酸化チタン、微粒子酸化チタン、酸化亜鉛、微細亜鉛華、薄片状酸化亜鉛、酸化鉄、微粒子酸化鉄等や、これらをシリコーン等で表面処理した粉体が挙げられる。
また、pH調整剤としては、乳酸−乳酸塩、クエン酸−クエン酸塩、リン酸−リン酸塩等の緩衝剤が挙げられる。
【００７０】
本発明の美白化粧料は常法に従って製造することができる。また、本発明の対象となる美白化粧料は、一般の皮膚化粧料に限定されるものではなく、医薬部外品、外用医薬品等を包含するものであり、その剤型もその目的に応じて任意に選択することができ、クリーム状、軟膏状、乳液状、ローション状、溶液状、ゲル状、パック状、パウダー状、スティック状等とすることができる。
【００７１】
【発明の効果】
本発明の美白化粧料は、スピロエーテル化合物と経皮吸収剤を併用することにより、スピロエーテル化合物の経皮吸収性が高められ、優れた美白効果、日焼けによるシミ、ソバカスの予防及び治療効果を有するものであり、しかも安全性の高いものである。
【００７２】
【実施例】
以下に本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
なお、以下の実施例においては、グアニジン誘導体又はその酸付加塩として、一般式（２）又は（３）における各記号の定義が次のものである下記表１に示す化合物１〜４を用いた。また、α−モノグリセリルエーテルとしてα−モノメチル分岐イソステアリルグリセリルエーテルを用いた。
【００７３】
【表１】
製造例１
〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルグアニジン〕（化合物１）の製造：蒸留水１．２リットル、２−（２−アミノエトキシ）エタノール１５０ｇ（１．４３mol）の入った２口のなすフラスコに、室温下、Ｓ−Ｍｅ イソチオ尿素（硫酸塩）２４８ｇ（０．８９１mol）、水酸化バリウム（８水和物）２８１ｇ（０．８９１mol）を加え、そのまま２日間攪拌を続けた。その後、生じた硫酸バリウムを濾過により除いた。濾液を約１／２０に濃縮後、二酸化炭素を過剰量吹き込み、エタノールを加えて結晶化させ、粗生成物約１２０ｇを得た。粗結晶を蒸留水１２０mlから再結晶し、表記化合物を１／２・炭酸塩として、７３ｇ（白色結晶、０．４１mol、収率２９％）得た。
【００７５】
実施例１〜４及び比較例１
表２に示す組成の美白化粧料を常法により製造した。これらの美白化粧料についてスピロエーテル化合物の皮膚浸透性を下記の方法により試験した。結果を表２に示す。
【００７６】
皮膚浸透性試験
以下に示す実施例及び比較例の試料を調製し、その一定量を洗浄したユカタンマイクロブタの皮膚表面に塗布し、恒温室に放置する。一定時間経過後、皮膚表面に残存する未浸透成分を除去した後、浸透成分を抽出回収し、ＨＰＬＣにてスピロエーテルの経皮吸収量を測定した。経皮吸収量は塗布面積当たりの値（μｇ／cm2）で表した。
【００７７】
【表２】
表２より明らかなように、スピロエーテル化合物と経皮吸収促進剤とを併用した本発明品は皮膚浸透性に優れたものであった。また、美白効果に優れ、しかも安全性の高いものであった。
【００７９】
実施例５〜６及び比較例２
表３に示す組成の美白化粧料を常法により製造した。これらの美白化粧料についての美白効果を下記の方法により試験した。
【００８０】
ＵＶ−Ｂ誘導色素斑に対する美白効果試験
健常男子被験者２０名の上腕内側部に、ＵＶ−Ｂ領域の紫外線を最少紅斑量の２倍量、１日１回２日間にわたり照射し、誘導した色素斑に１日２回、１カ月間被験部位に試料を連続塗布することによる美白効果を調べた。
評価は、色差計（ミノルタ社製、ＣＲ−３００）を用いて測定を行い、得られたマンセル値よりＬ*値を算出し、その回復を表すΔΔＬ*値を用いた。
尚、ΔΔＬ*値は以下のように定義した。
試料塗布開始直前の試料塗布被験部位及び試料未塗布被験部位のＬ*値をそれぞれＬ0、Ｌ0'、連続塗布１カ月後の各々の部位のＬ*値をそれぞれＬ1、Ｌ1'，としてΔΔＬ*を以下の式で表した。
【００８１】
【数１】
ΔΔＬ*＝（Ｌ1−Ｌ0）−（Ｌ1'−Ｌ0'）
【００８２】
また、評価は被験者２０名の評価点の平均値で示した。評価点と判定基準との関係を表３に示す。
【００８３】
【表３】
【表４】
表４より明らかになように、スピロエーテル化合物と経皮吸収促進剤とを併用した本発明品は高い皮膚浸透性を有し、美白効果に優れ、安全性も高いものであった。
【００８６】
実施例７〜１３の美白化粧料を常法により製造した。得られた美白化粧料は、いずれも有効成分の経皮吸収性が良好で美白効果に優れ、安全性も高いものであった。
【００８７】
実施例７ 化粧水
【表５】
（成分） （％）
（１）１，３−ブチレングリコール ３．０
（２）ジプロピレングリコール ５．０
（３）グリセリン １０．０
（４）ポリエチレングリコール（PEG1500;三洋化成社製） ２．０
（５）ヒアルロン酸ナトリウム ０．１
（６）エタノール ５．０
（７）スピロエーテル化合物（１）Ｅ ０．００１
（８）化合物１ ７．０
（９）化合物４ ５．０
（10）クエン酸 １．０
（11）牛胎盤抽出物（ビオファルコCP-12;一丸ファルコス社製） １．０
（12）精製水 残 部
【００８８】
実施例８ 乳液
【表６】
（成分） （％）
（１）パルミチン酸 １．０
（２）ステアリン酸 １．０
（３）オリーブ油 ２．０
（４）セタノール １．０
（５）ホホバ油 １．０
（６）モノヘキサデシルリン酸ナトリウム塩 ２．０
（７）モノステアリン酸ソルビタン ０．５
（８）グリセリン １０．０
（９）エタノール ５．０
（10）スピロエーテル化合物（１）Ｚ ０．５
（11）化合物４ ４．０
（12）化合物２ ２．０
（13）乳酸 ２．０
（14）アルブチン ３．０
（15）精製水 残 部
【００８９】
実施例９ クリーム
【表７】
（成分） （％）
（１）ステアリン酸 ２．０
（２）スクワラン ２．０
（３）コレステロール ３．０
（４）オリーブ油 ５．０
（５）セタノール ２．０
（６）ホホバ油 ２．０
（７）２−ヘキサデシルリン酸アルギニン塩 ２．０
（８）ポリオキシエチレン(40E.O.)硬化ヒマシ油 ０．５
（９）α−モノイソステアリルグリセリルエーテル ０．２
（10）スピロエーテル化合物（１）Ｅ ０．０１
（11）スピロエーテル化合物（１）Ｚ ０．０１
（12）化合物１ ２．０
（13）化合物３ １．０
（14）コハク酸 １．０
（15）コウジ酸 １．０
（16）グリセリン ５．０
（17）ヒアルロン酸ナトリウム ０．０５
（18）ポリアクリル酸（カーボポール；グッドリッチ社製） ０．５
（19）水酸化カリウム ０．１５
（20）精製水 残 部
【００９０】
実施例１０ クリーム
【表８】
実施例１１ 美容液
【表９】
実施例１２ 化粧水
【表１０】
（成分） （％）
（１）１，３−ブチレングリコール ３．０
（２）グリセリン ５．０
（３）ポリエチレングリコール（PEG1500;三洋化成社製） ０．５
（４）キサンタンガム ０．１
（５）ヒアルロン酸ナトリウム ０．１
（６）エタノール ５．０
（７）スピロエーテル化合物（１）Ｅ ０．００１
（８）化合物１ ７．０
（９）化合物４ ５．０
（10）クエン酸 １．０
（11）尿素 １．０
（12）ε−アミノカプロン酸 ０．５
（13）牛胎盤抽出物（ビオファルコCP-12;一丸ファルコス社製） １．０
（14）精製水 残 部
【００９３】
実施例１３ 乳液
【表１１】
（成分） （％）
（１）１，３−ブチレングリコール ３．０
（２）グリセリン ５．０
（３）ポリアクリル酸（カーボポール；グッドリッチ社製） ０．２
（４）水酸化カリウム ０．０６
（５）ヒアルロン酸ナトリウム ０．２
（６）ポリオキシエチレン（40E.O.）硬化ヒマシ油 １．０
（７）モノステアリン酸ソルビタン ０．２
（８）α−モノイソステアリルグリセリルエーテル ０．２
（９）スピロエーテル化合物（１）Ｅ ０．０１
（10）化合物１ １．５
（11）コハク酸 １．５
（12）尿素 ２．０
（13）ε−アミノカプロン酸 １．０
（14）カミツレ（カミツレリキッド；一丸ファルコス社製） ５．０
（15）牛胎盤抽出物（ビオファルコCP-12;一丸ファルコス社製） １．０
（16）精製水 残 部
Claims (2)
- 次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）一般式（１）
で表されるスピロエーテル化合物、
（Ｂ）一般式（２）又は（３）
で表されるグアニジン誘導体及びその酸付加塩から選ばれる一種又は二種以上の経皮吸収促進剤を含有する美白化粧料。 - 更に、アスコルビン酸誘導体、ハイドロキノン誘導体、コウジ酸誘導体、動物胎盤抽出物及び植物抽出物から選ばれる一種又は二種以上を含有する請求項１記載の美白化粧料。
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