JP3527706B2 - ヒドロキシ置換γ−ブチロラクトンの製造方法 - Google Patents
ヒドロキシ置換γ−ブチロラクトンの製造方法Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
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Description
【０００１】（発明の背景）
（１）発明の概要
本発明はヒドロキシ置換γ−ブチロラクトンの製造方法
に関する。具体的には、本発明は（Ｒ）または（Ｓ）型
異性体の製造方法に関する。さらに、本発明は、リンゴ
酸から３−ヒドロキシブチロラクトンおよびその誘導
体、例えば１，２，４−トリヒドロキシブタンおよび
３，４−ジヒドロキシ酪酸−１−メチルエステルの製造
方法に関する。さらに詳細には、本発明は４−ヒドロキ
シブタン・ジカルボン酸ジメチルエステルから４−ヒド
ロキ・シメチル・ブチロラクトンの製造方法に関する。
異性体としてのこの化合物は、医薬品、農薬および香料
中間体として特に有用である。
に関する。具体的には、本発明は（Ｒ）または（Ｓ）型
異性体の製造方法に関する。さらに、本発明は、リンゴ
酸から３−ヒドロキシブチロラクトンおよびその誘導
体、例えば１，２，４−トリヒドロキシブタンおよび
３，４−ジヒドロキシ酪酸−１−メチルエステルの製造
方法に関する。さらに詳細には、本発明は４−ヒドロキ
シブタン・ジカルボン酸ジメチルエステルから４−ヒド
ロキ・シメチル・ブチロラクトンの製造方法に関する。
異性体としてのこの化合物は、医薬品、農薬および香料
中間体として特に有用である。
【０００２】（２）関連技術の説明
Inone他の米国特許第４，９９４，５９７号および第
５，０８７，７５１号は、３，４−ジヒドロキシ酪酸の
誘導体を説明している。この酸の製造方法は、本発明と
異なり、金属シアン化物および３，４−ジヒドロキシ・
ブチルクロライドの反応とそれに続く加水分解に関する
ものである。この酸は３−ヒドロキシブチロラクトンの
中間体である。
５，０８７，７５１号は、３，４−ジヒドロキシ酪酸の
誘導体を説明している。この酸の製造方法は、本発明と
異なり、金属シアン化物および３，４−ジヒドロキシ・
ブチルクロライドの反応とそれに続く加水分解に関する
ものである。この酸は３−ヒドロキシブチロラクトンの
中間体である。
【０００３】（Ｓ）−３−ヒドロキシブチロラクトン
は、コレステロール減少薬、（Ｓ）−カルニチン、抗Ｈ
ＩＶ分解酵素阻害剤、広域抗菌スペクトル抗生物質を含
む種々の医薬品中間体製造用の基本的な４−炭素中間体
である。
は、コレステロール減少薬、（Ｓ）−カルニチン、抗Ｈ
ＩＶ分解酵素阻害剤、広域抗菌スペクトル抗生物質を含
む種々の医薬品中間体製造用の基本的な４−炭素中間体
である。
【０００４】（Ｒ）−３−ヒドロキシブチロラクトンま
たは（Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ酪酸−γ−ラクトン
は、種々の医薬品中間体製造用の基本的な４−炭素中間
体である。また、それは、１−カルニチン、天然に存在
するビタミンと種々の神経系と代謝障害の治療を含む種
々の用途に有用な成分に転化することができ、健康食品
の添加剤および強壮剤の追加成分としても使用できる。
カルニチンに対する世界的なマーケットは数百メートル
・トンであると推測される。現在では、それは、醗酵と
ｄ型およびｌ型の分離により作成可能である。そしてい
まだに、商業的価値のある直接的化学手法は存在しな
い。
たは（Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ酪酸−γ−ラクトン
は、種々の医薬品中間体製造用の基本的な４−炭素中間
体である。また、それは、１−カルニチン、天然に存在
するビタミンと種々の神経系と代謝障害の治療を含む種
々の用途に有用な成分に転化することができ、健康食品
の添加剤および強壮剤の追加成分としても使用できる。
カルニチンに対する世界的なマーケットは数百メートル
・トンであると推測される。現在では、それは、醗酵と
ｄ型およびｌ型の分離により作成可能である。そしてい
まだに、商業的価値のある直接的化学手法は存在しな
い。
【０００５】（Ｓ）−３−ヒドロキシブチロラクトン
は、Hollingsworthの方法（米国特許第５，３７４，７
７３号）により製造可能である。（Ｒ）−３−ヒドロキ
シブチロラクトンは、４−リンクしたＬ−ヘキソースを
もつ出発材料を使用する必要があるために、この方法で
は製造できない。このような材料は知られていない。
は、Hollingsworthの方法（米国特許第５，３７４，７
７３号）により製造可能である。（Ｒ）−３−ヒドロキ
シブチロラクトンは、４−リンクしたＬ−ヘキソースを
もつ出発材料を使用する必要があるために、この方法で
は製造できない。このような材料は知られていない。
【０００６】ｌ−リンゴ酸（ｌ−ヒドロキシ酪酸）は４
−炭素ジカルボン酸であり、果汁の中でもリンゴ果汁と
リンゴ酒から大量に得られる。また、それは、フマル酸
の水和作用およびある種の酵母による醗酵作用によっ
て、遊離酸としてまたはポリエステル（ポリリンゴ酸）
として得られる。
−炭素ジカルボン酸であり、果汁の中でもリンゴ果汁と
リンゴ酒から大量に得られる。また、それは、フマル酸
の水和作用およびある種の酵母による醗酵作用によっ
て、遊離酸としてまたはポリエステル（ポリリンゴ酸）
として得られる。
【０００７】酵素的分解を含み、現在では（Ｓ）−３−
ヒドロキシブチロラクトンに至たる主な工業的ルートは
２つである。
ヒドロキシブチロラクトンに至たる主な工業的ルートは
２つである。
【０００８】（１）（Ｓ）−３−ヒドロキシブチロラク
トンへの一つのルートは、リンゴ酸ジメチルエステルの
還元による（Ｓ）−１，２，４−ブタントリオールの作
成、ジオクソラン中間体の作成、１および２−ヒドロキ
シ基の保護、と続く４−ヒドロキシ基のアルデヒドへの
酸化ならびにそれに続く酸への酸化を包含する。酸はそ
の後に保護を解除し、ジヒドロキシ化合物は環化されて
（Ｓ）−３−ヒドロキシブチロラクトンになる。この反
応は下記の反応（スキーム（Ｉ））で示される。
トンへの一つのルートは、リンゴ酸ジメチルエステルの
還元による（Ｓ）−１，２，４−ブタントリオールの作
成、ジオクソラン中間体の作成、１および２−ヒドロキ
シ基の保護、と続く４−ヒドロキシ基のアルデヒドへの
酸化ならびにそれに続く酸への酸化を包含する。酸はそ
の後に保護を解除し、ジヒドロキシ化合物は環化されて
（Ｓ）−３−ヒドロキシブチロラクトンになる。この反
応は下記の反応（スキーム（Ｉ））で示される。
【０００９】
【化１】
【００１０】これはまさに関わりのある方法であるが、
工業的な価値はない。ジオキソランが約１０％のオキサ
ンで汚染されていることが厄介である。この除去が困難
であり、その結果汚染物質２−ヒドロキシブチロラクト
ンの生成となる。この方法は、Corey他の解説がある
（E.J.Corey,H.Niwa.とJ.Knolleの「Total Synthesis o
f(S)-12-Hydroxy-5,8,14-cis-10-transeicosatetraenoi
Acid」J.Amer.Chem.Soc.100,1942-1943(1978))。
工業的な価値はない。ジオキソランが約１０％のオキサ
ンで汚染されていることが厄介である。この除去が困難
であり、その結果汚染物質２−ヒドロキシブチロラクト
ンの生成となる。この方法は、Corey他の解説がある
（E.J.Corey,H.Niwa.とJ.Knolleの「Total Synthesis o
f(S)-12-Hydroxy-5,8,14-cis-10-transeicosatetraenoi
Acid」J.Amer.Chem.Soc.100,1942-1943(1978))。
【００１１】他のルートは、リンゴ酸の直接的還元によ
る（Ｓ）−３−ヒドロキシ酪酸の生成と（Ｓ）−３−ヒ
ドロキシブチロラクンへの転位の方法に関係する。この
反応は、還元システムとして、ボランのジメチルスルフ
ィド錯体および触媒量の水素化ホウ素ナトリウムを使用
する。ボラン・ジメチルスルフィドは、取り扱い上特殊
な装置と無酸素および無水環境を必要とする。
る（Ｓ）−３−ヒドロキシ酪酸の生成と（Ｓ）−３−ヒ
ドロキシブチロラクンへの転位の方法に関係する。この
反応は、還元システムとして、ボランのジメチルスルフ
ィド錯体および触媒量の水素化ホウ素ナトリウムを使用
する。ボラン・ジメチルスルフィドは、取り扱い上特殊
な装置と無酸素および無水環境を必要とする。
【００１２】それは毒性が高く、ジメチルスルフィドは
有毒ガスである。この還元系は大変高価である。この方
法は、Saito他（S.Saito、T.Hasegawa、M.Inaba、R.Nis
hida、T.Fujii、S.Nomizu、T.MoriwakaのChem.Letts.
「ヒドロキシ・エステル、（Ｓ）−（−）−リンゴ酸か
らの多能性キラル・ビルデイング・ブロックの選択的還
元剤としてボラン−ジメチルスルフィド錯体と触媒的な
テトラヒドロホウ酸ナトリウムの組合せ」１３８９〜１
３９２）の説明がある。
有毒ガスである。この還元系は大変高価である。この方
法は、Saito他（S.Saito、T.Hasegawa、M.Inaba、R.Nis
hida、T.Fujii、S.Nomizu、T.MoriwakaのChem.Letts.
「ヒドロキシ・エステル、（Ｓ）−（−）−リンゴ酸か
らの多能性キラル・ビルデイング・ブロックの選択的還
元剤としてボラン−ジメチルスルフィド錯体と触媒的な
テトラヒドロホウ酸ナトリウムの組合せ」１３８９〜１
３９２）の説明がある。
【００１３】本発明に関係する他の文献として、Arth他
のLiebigs Ann.2037-2042(1995)に、ボラン還元を用い
たリンゴ酸から１，２，４−ブタントリオールを作成の
説明、Tandon V.他の J.Org.Chem.48:2767-2769(1983)
に、１，２，４−トリオール環化によるテトラヒドロフ
ランを作成の説明、Boger他の46 1208-1210(1981)に、
リンゴ酸からキラル誘導体の作成方法の説明、Herradon
のAsymmetry 2 191-194(1991)に、ボラン−ジメチルス
ルフィド錯体を用いた還元による１，２，４−ブタント
リオールの作成の説明がなされている。これはボランの
取り扱いに問題があり、実施が困難である。Hanessian
他の199 2146-2147(1984)にボランを用いリンゴ酸から
作成したトリオール誘導体の説明がある。
のLiebigs Ann.2037-2042(1995)に、ボラン還元を用い
たリンゴ酸から１，２，４−ブタントリオールを作成の
説明、Tandon V.他の J.Org.Chem.48:2767-2769(1983)
に、１，２，４−トリオール環化によるテトラヒドロフ
ランを作成の説明、Boger他の46 1208-1210(1981)に、
リンゴ酸からキラル誘導体の作成方法の説明、Herradon
のAsymmetry 2 191-194(1991)に、ボラン−ジメチルス
ルフィド錯体を用いた還元による１，２，４−ブタント
リオールの作成の説明がなされている。これはボランの
取り扱いに問題があり、実施が困難である。Hanessian
他の199 2146-2147(1984)にボランを用いリンゴ酸から
作成したトリオール誘導体の説明がある。
【００１４】還元剤または水素化剤として水素化ホウ素
アルカリ金属、特に水素化ホウ素リチウムを使用するこ
とは、従来技術として知られている。これらは、Schles
inger他の米国特許第２，６８３，７２１号に記載があ
る。しかし、これらは、ヒドロキシ置換γ−ブチロラク
トンの製造に使用することでは知られていない。
アルカリ金属、特に水素化ホウ素リチウムを使用するこ
とは、従来技術として知られている。これらは、Schles
inger他の米国特許第２，６８３，７２１号に記載があ
る。しかし、これらは、ヒドロキシ置換γ−ブチロラク
トンの製造に使用することでは知られていない。
【００１５】一般的なラクトンの製造方法は、例えばAd
vanced Organic Chemistry １９９７年３６３頁に説明
がある。米国特許としてKlein他の第３，０２４，２５
０号、Smithの第３，８６８，３７０号、Powellの第
３，９９７，５６９号、De Thomas他の第４，１０５，
６７４号、Ramiouille他の第４，１５５，９１９号、Ra
oの第４，７７２，７２９号、Fisher他の第４，９４
０，８０５号、Hollingsworthの第５，２９２，９３９
号、Hollingsworthの第５，３９１，１１０号、Holling
sworthの第５，３７４，７７３号、およびFuchikami他
の第５，５０２，２１７号の特許は多様なラクトンの製
造方法を解説している。しかし、これらの特許には、出
発材料としてリンゴ酸を用いる説明はない。また、解説
の方法は比較的複雑である。
vanced Organic Chemistry １９９７年３６３頁に説明
がある。米国特許としてKlein他の第３，０２４，２５
０号、Smithの第３，８６８，３７０号、Powellの第
３，９９７，５６９号、De Thomas他の第４，１０５，
６７４号、Ramiouille他の第４，１５５，９１９号、Ra
oの第４，７７２，７２９号、Fisher他の第４，９４
０，８０５号、Hollingsworthの第５，２９２，９３９
号、Hollingsworthの第５，３９１，１１０号、Holling
sworthの第５，３７４，７７３号、およびFuchikami他
の第５，５０２，２１７号の特許は多様なラクトンの製
造方法を解説している。しかし、これらの特許には、出
発材料としてリンゴ酸を用いる説明はない。また、解説
の方法は比較的複雑である。
【００１６】ヒドロキシ・ブチロラクトンおよび関連ア
ルコールと酸誘導体、具体的には高収率で４−ヒドロキ
シメチル・ブチロラクトン、３−ヒドロキ・ブチロラク
トン、１，２，４−ブタントリオール、および３，４−
ジヒドロキシ酪酸メチルエステルの改良された製造方法
が求められている。
ルコールと酸誘導体、具体的には高収率で４−ヒドロキ
シメチル・ブチロラクトン、３−ヒドロキ・ブチロラク
トン、１，２，４−ブタントリオール、および３，４−
ジヒドロキシ酪酸メチルエステルの改良された製造方法
が求められている。
【００１７】（好適な実施形態の説明）
本発明は、ヒドロキシ置換化合物の製造方法であって、
反応混合物中で２−ヒドロキシ置換アルカン・ジアシッ
ドの低級アルキル・ジエステルと水素化ホウ素アルカリ
金属を非反応性溶剤中で反応させてヒドロキシ置換化合
物を製造すること、かつ前記ジアシッドが４〜８個の炭
素原子を含み、アルキルが１〜４個の炭素原子を含むこ
とを特徴とする方法に関するものである。
反応混合物中で２−ヒドロキシ置換アルカン・ジアシッ
ドの低級アルキル・ジエステルと水素化ホウ素アルカリ
金属を非反応性溶剤中で反応させてヒドロキシ置換化合
物を製造すること、かつ前記ジアシッドが４〜８個の炭
素原子を含み、アルキルが１〜４個の炭素原子を含むこ
とを特徴とする方法に関するものである。
【００１８】本発明は、ヒドロキシ置換γ−ブチロラク
トンの製造方法であって、反応混合物中で２−ヒドロキ
シ置換アルカン・ジアシッドの低級アルキル・ジエステ
ルと水素化ホウ素アルカリ金属を非反応性溶剤中で約−
１０°Ｃと６０°Ｃの間の温度で反応させてヒドロキシ
置換ブチロラクトンと副生物のアルコールを製造するこ
と、かつ前記アシッドが４〜８個の炭素原子を含み、ア
ルキルが１〜４個の炭素原子を含むことを特徴とする方
法に関するものである。
トンの製造方法であって、反応混合物中で２−ヒドロキ
シ置換アルカン・ジアシッドの低級アルキル・ジエステ
ルと水素化ホウ素アルカリ金属を非反応性溶剤中で約−
１０°Ｃと６０°Ｃの間の温度で反応させてヒドロキシ
置換ブチロラクトンと副生物のアルコールを製造するこ
と、かつ前記アシッドが４〜８個の炭素原子を含み、ア
ルキルが１〜４個の炭素原子を含むことを特徴とする方
法に関するものである。
【００１９】本発明の方法では、好ましい水素化ホウ素
リチウムは、溶剤中、好ましくはテトラヒドロフランと
メタノールの混合溶剤中で、水素化ホウ素ナトリウムと
塩化リチウムからインシチューで作られる。この還元剤
は安全であり、取り扱いに特別な注意を必要とせず、安
価かつ入手が容易である。水素化ホウ素リチウムのコス
トは、危険な、従来技術のジメチルスルフィドボラン錯
体コストの１／１０である。本方法の生成物は、簡単な
酸性化、濃縮、および抽出で分離できる。本発明の方法
の収率は、きわめて良い。他の水素化ホウ素アルカリ金
属は、Schlesinger他の米国特許第２，６８３，７２１
号に説明されている。
リチウムは、溶剤中、好ましくはテトラヒドロフランと
メタノールの混合溶剤中で、水素化ホウ素ナトリウムと
塩化リチウムからインシチューで作られる。この還元剤
は安全であり、取り扱いに特別な注意を必要とせず、安
価かつ入手が容易である。水素化ホウ素リチウムのコス
トは、危険な、従来技術のジメチルスルフィドボラン錯
体コストの１／１０である。本方法の生成物は、簡単な
酸性化、濃縮、および抽出で分離できる。本発明の方法
の収率は、きわめて良い。他の水素化ホウ素アルカリ金
属は、Schlesinger他の米国特許第２，６８３，７２１
号に説明されている。
【００２０】本発明は、１，２，４−トリヒドロキシブ
タンと３，４−ジヒドロキシ酪酸−１−メチルエステル
およびそれらの混合物よりなる群から選ばれた化合物の
製造方法であって、（ａ）反応混合物中でリンゴ酸と過
剰モル（好ましくは１００％以上）の無水メタノールを
触媒量の水素イオンの存在下で約４０°Ｃと還流温度の
間の温度で反応させて、ヒドロキシブタン・ジオイック
・アシッド・ジメチルエステルを製造し、（ｂ）反応混
合物中でヒドロキシブタン・ジオイック・アシッド・ジ
メチルエステル（２-ヒドロキシコハク酸・ジメチルエ
ステル）をアルカリ金属（好ましくは水素化ホウ素リチ
ウム）で還元して前記化合物を製造することを特徴とす
る方法に特に関係するものである。３−ヒドロキシ-γ
―ブチロラクトンは、このエステルを加水分解して得ら
れる。
タンと３，４−ジヒドロキシ酪酸−１−メチルエステル
およびそれらの混合物よりなる群から選ばれた化合物の
製造方法であって、（ａ）反応混合物中でリンゴ酸と過
剰モル（好ましくは１００％以上）の無水メタノールを
触媒量の水素イオンの存在下で約４０°Ｃと還流温度の
間の温度で反応させて、ヒドロキシブタン・ジオイック
・アシッド・ジメチルエステルを製造し、（ｂ）反応混
合物中でヒドロキシブタン・ジオイック・アシッド・ジ
メチルエステル（２-ヒドロキシコハク酸・ジメチルエ
ステル）をアルカリ金属（好ましくは水素化ホウ素リチ
ウム）で還元して前記化合物を製造することを特徴とす
る方法に特に関係するものである。３−ヒドロキシ-γ
―ブチロラクトンは、このエステルを加水分解して得ら
れる。
【００２１】好ましい水素化ホウ素リチウムとヒドロキ
シブタン・ジオイック・アシッド・ジメチルエステルの
比率が、リンゴ酸から優勢な生成物を決定するものであ
り、（Ｓ）異性体については下記のスキームＩＩで、か
つ実施例１〜４に示すように製造する。
シブタン・ジオイック・アシッド・ジメチルエステルの
比率が、リンゴ酸から優勢な生成物を決定するものであ
り、（Ｓ）異性体については下記のスキームＩＩで、か
つ実施例１〜４に示すように製造する。
【００２２】
【化２】
【００２３】１当量では、生成物は、添加した酸の存在
下で本質的にラクトンになる。２当量の水素化ホウ素リ
チウムでは、生成物は、本質的に（Ｓ）１，２，４−ト
リヒドロキシブタンになる。これは、以下の実施例から
明らかである。ＮＭＲスペクトルを図１〜３に示し、式
を図１Ａ、２Ａおよび３Ａに示した。
下で本質的にラクトンになる。２当量の水素化ホウ素リ
チウムでは、生成物は、本質的に（Ｓ）１，２，４−ト
リヒドロキシブタンになる。これは、以下の実施例から
明らかである。ＮＭＲスペクトルを図１〜３に示し、式
を図１Ａ、２Ａおよび３Ａに示した。
【００２４】本発明の方法の利点は、各ステップが同一
の反応容器内で実施されることである。３−ヒドロキシ
ブチロラクトンの収率は８８％またはそれ以上である。
１，２，４−トリヒドロキシブタンの収率は、過剰モル
の水素化ホウ素リチウムを用いた場合には、通常９６％
以上になる。好適な反応温度は、−１０°Ｃと６０°Ｃ
の間である。
の反応容器内で実施されることである。３−ヒドロキシ
ブチロラクトンの収率は８８％またはそれ以上である。
１，２，４−トリヒドロキシブタンの収率は、過剰モル
の水素化ホウ素リチウムを用いた場合には、通常９６％
以上になる。好適な反応温度は、−１０°Ｃと６０°Ｃ
の間である。
【００２５】還元反応の結果として、スキームＩＩに示
すように、３，４−ジヒドロキシ酪酸−１−メチルエス
テルを生成後の反応は、酸またはメタノールと共に加熱
して、３−ヒドロキシブチロラクトンを生成する。酸性
化のためには、好ましくは、リン酸または塩酸の如き強
酸が用いられる。水を添加し、酢酸エチルの如き溶剤で
３−ヒドロキシブチロラクトンを抽出した後には、水層
に１，２，４−トリヒドロキシブタンが残される。
すように、３，４−ジヒドロキシ酪酸−１−メチルエス
テルを生成後の反応は、酸またはメタノールと共に加熱
して、３−ヒドロキシブチロラクトンを生成する。酸性
化のためには、好ましくは、リン酸または塩酸の如き強
酸が用いられる。水を添加し、酢酸エチルの如き溶剤で
３−ヒドロキシブチロラクトンを抽出した後には、水層
に１，２，４−トリヒドロキシブタンが残される。
【００２６】３，４−ヒドロキシ酪酸メチルエステルが
酸または金属塩（好適にはアルカリ金属塩）に転化され
ることは評価されるであろう。もし、最終生成物が３−
ヒドロキシブチロラクトンであるならば、このステップ
には利点がない。
酸または金属塩（好適にはアルカリ金属塩）に転化され
ることは評価されるであろう。もし、最終生成物が３−
ヒドロキシブチロラクトンであるならば、このステップ
には利点がない。
【００２７】実施例５は、（Ｓ）−４−ヒドロキシメチ
ル−γ−ブチロラクトンの生成を示す。反応スキームは
以下のとおりである。
ル−γ−ブチロラクトンの生成を示す。反応スキームは
以下のとおりである。
【化３】
【００２８】反応混合物から反応生成物を抽出するため
に種々の溶剤が使用できる。３−ヒドロキシブタンおよ
び４-ヒドロキシ・メチル・ブチロラクトンは酢酸エチ
ルに可溶である。１，２，４−トリヒドロキシブタンは
水に可溶である。他の分離技術も使用できる。もし、生
成物がさらなる製品の中間体であるならば、反応混合物
は生成物を分離することなく用いてもよい。
に種々の溶剤が使用できる。３−ヒドロキシブタンおよ
び４-ヒドロキシ・メチル・ブチロラクトンは酢酸エチ
ルに可溶である。１，２，４−トリヒドロキシブタンは
水に可溶である。他の分離技術も使用できる。もし、生
成物がさらなる製品の中間体であるならば、反応混合物
は生成物を分離することなく用いてもよい。
【００２９】実施例１
リンゴ酸の直接還元によるラクトン（Ｓ）−異性体の作
成 Ｌ−リンゴ酸（５０ｇ、０．３７モル）を、１％の塩化
水素を含有する無水メタノール５００ｍｌと共に３時間
還流し、ジメチルエステル（スキームＩＩ）を作成す
る。溶液を濃縮してシロップ状とし、これを２００ｍｌ
のテトラヒドロフランに溶解する。無水塩化リチウム
（３２ｇ，０．７４モル）に次いで水素化ホウ素ナトリ
ウム（１６ｇ、０．４２モル）とメタノール（８０ｍ
ｌ）を加え、還元剤とする。混合物を室温（２５°Ｃ）
で６時間攪拌し、ろ過、濃縮して乾燥し、塩酸（５０ｍ
ｌ）を含有するメタノール（５００ｍｌ）で処理し、か
つ３５°Ｃの浴温でロータリー・エバポレーターを用い
て濃縮乾燥させる。さらに５００ｍｌのメタノールを加
えた後、溶液を再度濃縮する。このプロセスを再び２回
繰り返し、最終のシロップを酢酸エチルと水２０ｍｌ：
４００ｍｌの間に分画する。酢酸エチル層を回収し、乾
燥濃縮して（Ｓ）−３−ヒドロキシブチロラクトン（３
４ｇ、９０％）を得る。
成 Ｌ−リンゴ酸（５０ｇ、０．３７モル）を、１％の塩化
水素を含有する無水メタノール５００ｍｌと共に３時間
還流し、ジメチルエステル（スキームＩＩ）を作成す
る。溶液を濃縮してシロップ状とし、これを２００ｍｌ
のテトラヒドロフランに溶解する。無水塩化リチウム
（３２ｇ，０．７４モル）に次いで水素化ホウ素ナトリ
ウム（１６ｇ、０．４２モル）とメタノール（８０ｍ
ｌ）を加え、還元剤とする。混合物を室温（２５°Ｃ）
で６時間攪拌し、ろ過、濃縮して乾燥し、塩酸（５０ｍ
ｌ）を含有するメタノール（５００ｍｌ）で処理し、か
つ３５°Ｃの浴温でロータリー・エバポレーターを用い
て濃縮乾燥させる。さらに５００ｍｌのメタノールを加
えた後、溶液を再度濃縮する。このプロセスを再び２回
繰り返し、最終のシロップを酢酸エチルと水２０ｍｌ：
４００ｍｌの間に分画する。酢酸エチル層を回収し、乾
燥濃縮して（Ｓ）−３−ヒドロキシブチロラクトン（３
４ｇ、９０％）を得る。
【００３０】実施例２
リンゴ酸の直接還元によるラクトン（Ｒ）−異性体の作
成 Ｄ−リンゴ酸（１ｇ、０．００７５モル）を、１％の塩
化水素を含有する無水メタノール１０ｍｌと共に３時間
還流し、ジメチルエステル（スキームＩＩ）を作成す
る。溶液を濃縮してシロップ状とし、これを４ｍｌのテ
トラヒドロフランに溶解する。無水塩化リチウム（０．
６ｇ、０．０１４モル）に次いで水素化ホウ素ナトリウ
ム（０．３２ｇ、０．００８４モル）とメタノール（２
ｍｌ）を加え、還元剤とする。混合物を室温（２５°
Ｃ）で６時間攪拌し、ろ過、濃縮して乾燥し、塩酸（１
ｍｌ）を含有するメタノール（１０ｍｌ）で処理し、か
つ３５°Ｃの浴温でロータリー・エバポレーターを用い
て濃縮乾燥させる。さらに１０ｍｌのメタノールを加え
た後、溶液を再度濃縮する。このプロセスを再び２回繰
り返し、最終のシロップを酢酸エチルと水０．４ｍｌ：
８ｍｌの間に分画する。酢酸エチル層を回収し、乾燥濃
縮して（Ｒ）−３−ヒドロキシブチロラクトン（０．６
ｇ、８８％）を得る。
成 Ｄ−リンゴ酸（１ｇ、０．００７５モル）を、１％の塩
化水素を含有する無水メタノール１０ｍｌと共に３時間
還流し、ジメチルエステル（スキームＩＩ）を作成す
る。溶液を濃縮してシロップ状とし、これを４ｍｌのテ
トラヒドロフランに溶解する。無水塩化リチウム（０．
６ｇ、０．０１４モル）に次いで水素化ホウ素ナトリウ
ム（０．３２ｇ、０．００８４モル）とメタノール（２
ｍｌ）を加え、還元剤とする。混合物を室温（２５°
Ｃ）で６時間攪拌し、ろ過、濃縮して乾燥し、塩酸（１
ｍｌ）を含有するメタノール（１０ｍｌ）で処理し、か
つ３５°Ｃの浴温でロータリー・エバポレーターを用い
て濃縮乾燥させる。さらに１０ｍｌのメタノールを加え
た後、溶液を再度濃縮する。このプロセスを再び２回繰
り返し、最終のシロップを酢酸エチルと水０．４ｍｌ：
８ｍｌの間に分画する。酢酸エチル層を回収し、乾燥濃
縮して（Ｒ）−３−ヒドロキシブチロラクトン（０．６
ｇ、８８％）を得る。
【００３１】実施例３
Ｌ−リンゴ酸の直接還元による（Ｓ）１，２，４−トリ
ヒドロキシブタンの作成 Ｌ−リンゴ酸（１３４ｇ、１モル）をメタノール（１，
２００ｍｌ）に溶解し、濃塩酸（１２ｍｌ）を加えた。
この溶液を塩化カルシウム乾燥管が付いた３リットルの
フラスコ中で４時間加熱還流してジメチルエステル（ス
キームＩＩ）を得て、次に真空下（水流吸引器）でシロ
ップ状に濃縮した。さらにメタノール（２００ｍｌ）を
加え、溶液を再度濃縮して微量の酸を除いた。このシロ
ップをテトラヒドロフラン（８００ｍｌ）に溶解し水素
化ホウ素ナトリウム（８０ｇ、２．１モル）と塩化リチ
ウム（１２６ｇ、３モル）を加えた。最初に水素化ホウ
素ナトリウムを慎重に１０分以上の時間をかけて加え
た。早期に酸の全量を除いた場合には、泡立ちは極くわ
ずかしか起きなかった。フラスコを３０°Ｃに冷却し、
混合物を１５分間攪拌し、次いで温度が３０°Ｃを超え
ないように時間をかけてメタノール（６００ｍｌ）を加
えた。濃（８８％）リン酸（１モル）を慎重に加えて過
剰の試薬を破壊した（必要に応じて冷却）。次に、この
混合物をホワットマン＃１ペーパーを用いてろ過し、シ
ロップ状になるまで濃縮し、粗製１，２，４−トリヒド
ロキシブタン１３０ｇを得た。
ヒドロキシブタンの作成 Ｌ−リンゴ酸（１３４ｇ、１モル）をメタノール（１，
２００ｍｌ）に溶解し、濃塩酸（１２ｍｌ）を加えた。
この溶液を塩化カルシウム乾燥管が付いた３リットルの
フラスコ中で４時間加熱還流してジメチルエステル（ス
キームＩＩ）を得て、次に真空下（水流吸引器）でシロ
ップ状に濃縮した。さらにメタノール（２００ｍｌ）を
加え、溶液を再度濃縮して微量の酸を除いた。このシロ
ップをテトラヒドロフラン（８００ｍｌ）に溶解し水素
化ホウ素ナトリウム（８０ｇ、２．１モル）と塩化リチ
ウム（１２６ｇ、３モル）を加えた。最初に水素化ホウ
素ナトリウムを慎重に１０分以上の時間をかけて加え
た。早期に酸の全量を除いた場合には、泡立ちは極くわ
ずかしか起きなかった。フラスコを３０°Ｃに冷却し、
混合物を１５分間攪拌し、次いで温度が３０°Ｃを超え
ないように時間をかけてメタノール（６００ｍｌ）を加
えた。濃（８８％）リン酸（１モル）を慎重に加えて過
剰の試薬を破壊した（必要に応じて冷却）。次に、この
混合物をホワットマン＃１ペーパーを用いてろ過し、シ
ロップ状になるまで濃縮し、粗製１，２，４−トリヒド
ロキシブタン１３０ｇを得た。
【００３２】実施例４
Ｌ−リンゴ酸の直接還元による（Ｓ）１，２，４−トリ
ヒドロキシブタンの作成 Ｌ−リンゴ酸（１３４ｇ、１モル）をメタノール（１，
２００ｍｌ）に溶解し、濃塩酸（１２ｍｌ）を加えた。
この溶液を塩化カルシウム乾燥管が付いた３リットルの
フラスコ中で４時間加熱還流し、真空下（水流吸引器）
でシロップ状に濃縮してジメチルエステル（スキームＩ
Ｉ）を得た。さらにメタノール（２００ｍｌ）を加え、
溶液を再度濃縮して微量の酸を除いた。このシロップを
テトラヒドロフラン（８００ｍｌ）に溶解し水素化ホウ
素ナトリウム（８０ｇ、２．１モル）と塩化リチウム
（１２６ｇ、３モル）を加えた。水素化ホウ素ナトリウ
ムを慎重に加えた。早期に酸の全量を除いた場合には、
泡立ちは極くわずかしか起きなかった。フラスコにコン
デンサーと乾燥管を装着し混合物を１５分間攪拌し、次
にメタノール（６００ｍｌ）を５分間かけて加えた。最
初の４００ｍｌを一度に加え、次に残る２００ｍｌを加
えた。混合物の温度が５２〜５４°Ｃに上昇し、その結
果として、特に最後の２００ｍｌのメタノールを加えた
ときに、緩やかな還流で水素の間断なき放出がおきた。
ヒドロキシブタンの作成 Ｌ−リンゴ酸（１３４ｇ、１モル）をメタノール（１，
２００ｍｌ）に溶解し、濃塩酸（１２ｍｌ）を加えた。
この溶液を塩化カルシウム乾燥管が付いた３リットルの
フラスコ中で４時間加熱還流し、真空下（水流吸引器）
でシロップ状に濃縮してジメチルエステル（スキームＩ
Ｉ）を得た。さらにメタノール（２００ｍｌ）を加え、
溶液を再度濃縮して微量の酸を除いた。このシロップを
テトラヒドロフラン（８００ｍｌ）に溶解し水素化ホウ
素ナトリウム（８０ｇ、２．１モル）と塩化リチウム
（１２６ｇ、３モル）を加えた。水素化ホウ素ナトリウ
ムを慎重に加えた。早期に酸の全量を除いた場合には、
泡立ちは極くわずかしか起きなかった。フラスコにコン
デンサーと乾燥管を装着し混合物を１５分間攪拌し、次
にメタノール（６００ｍｌ）を５分間かけて加えた。最
初の４００ｍｌを一度に加え、次に残る２００ｍｌを加
えた。混合物の温度が５２〜５４°Ｃに上昇し、その結
果として、特に最後の２００ｍｌのメタノールを加えた
ときに、緩やかな還流で水素の間断なき放出がおきた。
【００３３】この期間には反応混合物を冷却しなかっ
た。１時間後に温度が室温に低下したので、反応混合物
を４時間還流し、冷却した。これを４００ｍｌのメタノ
ールで希釈し、濃塩酸（２００ｍｌ）を慎重に加えて過
剰の試薬を破壊した（必要に応じて冷却）。次に、この
混合物をホワットマン＃１ペーパーを用いてろ過し、シ
ロップ状になるまで濃縮し、カチオン交換（ダウエック
ス５０ＷＸ４−５０、ダウ・ケミカル社、ミッドラン
ド、ミシガン州製）により脱塩した。このシロップは、
加えたメタノール（５００ｍｌ）と同量の水から４回濃
縮し、５００ｍｌの酢酸エチルで２回抽出し（還元状態
のラクトンを除去）、かつ水抽出分を濃縮した。酢酸エ
チル抽出した粗生成物の収量は、３−ヒドロキシブチロ
ラクトンが３７ｇ、１，２，４−トリヒドロキシブタン
が１２６ｇであった。
た。１時間後に温度が室温に低下したので、反応混合物
を４時間還流し、冷却した。これを４００ｍｌのメタノ
ールで希釈し、濃塩酸（２００ｍｌ）を慎重に加えて過
剰の試薬を破壊した（必要に応じて冷却）。次に、この
混合物をホワットマン＃１ペーパーを用いてろ過し、シ
ロップ状になるまで濃縮し、カチオン交換（ダウエック
ス５０ＷＸ４−５０、ダウ・ケミカル社、ミッドラン
ド、ミシガン州製）により脱塩した。このシロップは、
加えたメタノール（５００ｍｌ）と同量の水から４回濃
縮し、５００ｍｌの酢酸エチルで２回抽出し（還元状態
のラクトンを除去）、かつ水抽出分を濃縮した。酢酸エ
チル抽出した粗生成物の収量は、３−ヒドロキシブチロ
ラクトンが３７ｇ、１，２，４−トリヒドロキシブタン
が１２６ｇであった。
【００３４】実施例５
（Ｓ）−４−カルボキシ−γ−ブチロラクトンの選択的
還元による（Ｓ）−４−ヒドロキシメチル−γ−ブチロ
ラクトン（スキームＩＩＩ）の作成 （Ｓ）−４−カルボキシ−γ−ブチロラクトン（１３０
ｇ、１モル）をメタノール（１，２００ｍｌ）に溶解
し、濃塩酸（１２ｍｌ）を加えた。この溶液を塩化カル
シウム乾燥管が付いた３リットルのフラスコ中で４時間
加熱還流してジメチルエステル（スキームＩＩＩ）を得
た。次に、混合物を炭酸カルシウム（２０ｇ）で処理し
て酸を除き、続いて真空下（水流吸引器）で３００ｍｌ
に濃縮した。このシロップをテトラヒドロフラン（８０
０ｍｌ）に溶解し，還元剤として水素化ホウ素ナトリウ
ム（２０ｇ、１．０５モル）と塩化リチウム（６３ｇ、
１．５モル）を加えた。最初に水素化ホウ素ナトリウム
を慎重に１０分以上の時間をかけて加えた。早期に酸の
全量を除いた場合には、泡立ちは極くわずかしか起きな
かった。フラスコを３０°Ｃに冷却し、混合物を１５分
間攪拌し、次いで温度が３０°Ｃを超えないように時間
をかけてメタノール（３００ｍｌ）を加えた。濃（８８
％）リン酸（１／３モル）を慎重に加えて過剰の試薬を
破壊した（必要に応じて冷却）。次に、この混合物をホ
ワットマン＃１ペーパーを用いてろ過し、シロップ状に
なるまで濃縮した。シロップを酢酸エチルに溶解、ろ過
して、ろ液を水（４００ｍｌ）に再溶解した。この溶液
を混合床イオン交換樹脂に通して塩を除去した。濃縮に
より、所望の製品１００ｇ（８７％）を得た。
還元による（Ｓ）−４−ヒドロキシメチル−γ−ブチロ
ラクトン（スキームＩＩＩ）の作成 （Ｓ）−４−カルボキシ−γ−ブチロラクトン（１３０
ｇ、１モル）をメタノール（１，２００ｍｌ）に溶解
し、濃塩酸（１２ｍｌ）を加えた。この溶液を塩化カル
シウム乾燥管が付いた３リットルのフラスコ中で４時間
加熱還流してジメチルエステル（スキームＩＩＩ）を得
た。次に、混合物を炭酸カルシウム（２０ｇ）で処理し
て酸を除き、続いて真空下（水流吸引器）で３００ｍｌ
に濃縮した。このシロップをテトラヒドロフラン（８０
０ｍｌ）に溶解し，還元剤として水素化ホウ素ナトリウ
ム（２０ｇ、１．０５モル）と塩化リチウム（６３ｇ、
１．５モル）を加えた。最初に水素化ホウ素ナトリウム
を慎重に１０分以上の時間をかけて加えた。早期に酸の
全量を除いた場合には、泡立ちは極くわずかしか起きな
かった。フラスコを３０°Ｃに冷却し、混合物を１５分
間攪拌し、次いで温度が３０°Ｃを超えないように時間
をかけてメタノール（３００ｍｌ）を加えた。濃（８８
％）リン酸（１／３モル）を慎重に加えて過剰の試薬を
破壊した（必要に応じて冷却）。次に、この混合物をホ
ワットマン＃１ペーパーを用いてろ過し、シロップ状に
なるまで濃縮した。シロップを酢酸エチルに溶解、ろ過
して、ろ液を水（４００ｍｌ）に再溶解した。この溶液
を混合床イオン交換樹脂に通して塩を除去した。濃縮に
より、所望の製品１００ｇ（８７％）を得た。
【００３５】同様な方法で、６〜８個の炭素原子をもつ
他のヒドロキシアルキル置換ブチロラクトンを作成可能
である。
他のヒドロキシアルキル置換ブチロラクトンを作成可能
である。
【００３６】以上の説明は本発明を例証するためのもの
であり、かつ本発明は添付の特許請求の範囲に限って限
定を受けるものである。 ［図面の簡単な説明］
であり、かつ本発明は添付の特許請求の範囲に限って限
定を受けるものである。 ［図面の簡単な説明］
【図１】（Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ酪酸メチルエス
テルのＮＭＲスペクトルである。アスタリスクは、不純
物を示している。生成物は分離したままのもので、さら
なる精製は行っていない。
テルのＮＭＲスペクトルである。アスタリスクは、不純
物を示している。生成物は分離したままのもので、さら
なる精製は行っていない。
【図２】（Ｓ）−１，２，４−ブタントリオールのＮＭ
Ｒスペクトルである。アスタリスクは、不純物を示して
いる。生成物は分離したままのもので、さらなる精製は
行っていない。
Ｒスペクトルである。アスタリスクは、不純物を示して
いる。生成物は分離したままのもので、さらなる精製は
行っていない。
【図３】（Ｓ）−３−ヒドロキシ−γ−酪酸ラクトンの
ＮＭＲスペクトルである。アスタリスクは、不純物を示
している。生成物は分離したままのもので、さらなる精
製は行っていない。
ＮＭＲスペクトルである。アスタリスクは、不純物を示
している。生成物は分離したままのもので、さらなる精
製は行っていない。
【図１Ａ】図１の生成物の式である。
【図２Ａ】図２の生成物の式である。
【図３Ａ】図３の生成物の式である。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ
Ｃ０７Ｃ 31/22 Ｃ０７Ｄ 307/32 Ｆ
(56)参考文献 特開 平６−172256（ＪＰ，Ａ)
特開 平４−49288（ＪＰ，Ａ)
特開 平４−149151（ＪＰ，Ａ)
Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ，1987
年，Ｖｏｌ．52，2896−2901
Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．，1963
年，2743−2747
Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉ
ｃａｔｉｏｎｓ，1986年，16（２）,
183−190
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 307/32 - 307/33
C07C 27/00 - 71/00
Claims (22)
- 【請求項１】 ヒドロキシ置換γ−ブチロラクトンの製
造方法であって、 反応混合物中で２−ヒドロキシ置換アルカン・ジアシッ
ドの低級アルキル・ジエステルと水素化ホウ素アルカリ
金属を非反応性溶剤中で−１０°Ｃと６０°Ｃの間の温
度で反応させてヒドロキシ置換γ−ブチロラクトンと副
生物のアルコールを製造することから成り、その際前記
ジアシッドが４〜５個の炭素原子を含み、アルキルが１
〜４個の炭素原子を含むことを特徴とする方法。 - 【請求項２】 ジエステルが４−カルボメトキシ−４−
ヒドロキシ酪酸−１−メチルエステルであり、ヒドロキ
シ置換γ−ブチロラクトンが４−ヒドロキシメチル・ブ
チロラクトンである請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 エステルとヒドロキシ置換γ−ブチロラ
クトンが異性体である請求項１または２に記載の方法。 - 【請求項４】 エステルとヒドロキシ置換γ−ブチロラ
クトンが異性体であり、異性体が（Ｓ）異性体である請
求項１または２に記載の方法。 - 【請求項５】 エステルとヒドロキシ置換γ−ブチロラ
クトンが異性体であり、異性体が（Ｒ）異性体である請
求項１または２に記載の方法。 - 【請求項６】 付加的ステップとして、反応混合物を酸
性化し、加熱して、反応混合物とヒドロキシ置換γ−ブ
チロラクトンからアルコールを蒸発させる請求項１また
は２に記載の方法。 - 【請求項７】 酢酸エチルを用いて反応混合物から、ヒ
ドロキシ置換γ−ブチロラクトンを抽出する請求項１に
記載の方法。 - 【請求項８】 エステル中で低級アルキルがメチルであ
り、アルキレンが５個の炭素原子を含み、ブチロラクト
ンが４−ヒドロキシメチル−γ−ブチロラクトンである
請求項１に記載の方法。 - 【請求項９】 水素化ホウ素アルカリ金属が水素化ホウ
素リチウムである請求項１に記載の方法。 - 【請求項１０】 ３，４−ジヒドロキシ酪酸−１−メチ
ルエステルの製造方法であって、 （ａ）反応混合物中でリンゴ酸と過剰モルの無水メタノ
ールを触媒量の水素イオンの存在下で４０°Ｃと還流温
度の間の温度で反応させて、ヒドロキシブタン・ジオイ
ック・アシッド・ジメチルエステルを製造し、 （ｂ）ヒドロキシブタン・ジオイック・アシッド・ジメ
チルエステルを水素化ホウ素アルカリ金属で還元して前
記３，４−ジヒドロキシ酪酸−１−メチルエステルを製
造することを特徴とする方法。 - 【請求項１１】 酢酸エチルを用いて反応混合物から、
３，４−ジヒドロキシ酪酸メチルエステルを抽出する請
求項１０に記載の方法。 - 【請求項１２】 ステップ（ａ）の反応混合物を還流す
る請求項１０に記載の方法。 - 【請求項１３】 加えて、３，４−ジヒドロキシ酪酸−
１−メチル・エステルを分離し、酸と反応させて３−ヒ
ドロキシ−γ−ブチロラクトンを作成する請求項１０に
記載の方法。 - 【請求項１４】 水素化ホウ素アルカリ金属が水素化ホ
ウ素リチウムである請求項１０に記載の方法。 - 【請求項１５】 １当量の水素化ホウ素アルカリ金属と
ヒドロキシブタン・ジオイック・アシッド・ジメチルエ
ステルを反応させ、３，４−ジヒドロキシ酪酸メチルエ
ステルを生成する請求項１０に記載の方法。 - 【請求項１６】 リンゴ酸が異性体である請求項１０又
は１５に記載の方法。 - 【請求項１７】 リンゴ酸が異性体であって、異性体は
（Ｓ）異性体である、請求項１５に記載の方法。 - 【請求項１８】 リンゴ酸が異性体であって、異性体は
（Ｒ）異性体である、請求項１５に記載の方法。 - 【請求項１９】 付加的ステップとして、３，４−ジヒ
ドロキシ酪酸−１−メチルエステルを酸性化し、加熱し
て、ステップ（ａ）の反応混合物からメタノールを蒸発
させて４−ヒドロキシメチル・ブチロラクトンを製造す
る請求項１５に記載の方法。 - 【請求項２０】 １当量の水素化ホウ素リチウムとヒド
ロキシブタン・ジオイック・アシッド・ジメチルエステ
ルを反応させ、３，４−ジヒドロキシ酪酸−１−メチル
・エステルを製造する請求項１９に記載の方法。 - 【請求項２１】 リンゴ酸が（Ｒ）異性体であり、製造
される３，４−ジヒドロキシ酪酸−１−メチルエステル
が（Ｒ）異性体である請求項２０に記載の方法。 - 【請求項２２】 リンゴ酸が（Ｓ）異性体であり、製造
される３，４−ジヒドロキシ酪酸−１−メチルエステル
が（Ｓ）異性体である請求項２０に記載の方法。
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|---|---|---|---|
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| US962,365 | 1997-10-31 | ||
| PCT/US1998/020448 WO1999023086A1 (en) | 1997-10-31 | 1998-09-29 | Process for the preparation of hydroxy substituted gamma butyrolactones |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000518957A Expired - Fee Related JP3527706B2 (ja) | 1997-10-31 | 1998-09-29 | ヒドロキシ置換γ−ブチロラクトンの製造方法 |
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