JP3450356B2 - 酢酸メゲストロールを含む処方 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、酢酸メゲストロールを
含む薬剤に関するものである。酢酸メゲストロールは、
１７α−アシルオキシ−６−メチルプレグナ−４，６−
ジエン−３，２０−ジオンの一般名で、ブリストルマイ
ヤ−ズスクイブ社から抗腫瘍剤としてメガス（Ｍｅｇａ
ｃｅ）という商標名で市販されている。

【０００２】

【従来の技術】カーク（Ｋｉｒｋ）らは、米国特許３，
３５６，５７３において、乳糖、ステアリン酸マグネシ
ウム、デンプンから成る酢酸メゲストロール錠剤の調合
を開示している。カーク（Ｋｉｒｋ）らは、さらに、酢
酸メゲストロールの液体処方物は溶液剤、乳液剤、懸濁
液剤、シロップ剤、エリキシル剤の形態とすることがで
きると説明しているが、そのような液体処方の組成につ
いての具体的記述はない。

【０００３】ペトロー（Ｐｅｔｒｏｗ）らは、米国特許
４，３９６，６１５において、６−メチレンプロゲステ
ロン誘導体を酢酸メゲストロールと同時に投与してアン
ドロゲンが関与する疾病を治療する方法を開示している
が、酢酸メゲストロール処方物の組成は詳細に記載され
ていない。

【０００４】グリーンネイ（Ｇｒｅａｎｅｙ）らは、米
国特許４，３７０，３２１において、乳癌治療のため、
酢酸メゲストロールを使用したアジュバント療法を開示
している。酢酸メゲストロール処方の種類や組成は、特
別に記載していない。

【０００５】ラブリー（Ｌａｂｒｉｅ）は、米国特許
４，６６６，８８５において、女性の乳癌を治療するた
め、黄体ホルモンを酢酸メゲストロールのような抗アン
ドロゲン剤と組み合わせて投与する、組み合わせ治療を
開示している。特に、その’８５５特許の、８欄、５８
−６１行では、抗アンドロゲン類を通常の製剤用の賦形
剤（例えば、噴霧乾燥した乳糖とステアリン酸マグネシ
ウム）とともに処方した、経口投与用の錠剤やカプセル
剤を開示している。

【０００６】ラブリー（Ｌａｂｒｉｅ）は、米国特許
４，７６０，０５３において、性ステロイドに依存した
癌を治療するため、酢酸メゲストロールを使用する組み
合わせ療法について言及しているが、その治療に使用し
た薬剤処方の種類や組成は記載していない。

【０００７】ラブリー（Ｌａｂｒｉｅ）は、米国特許
４，７７５，６６１において、女性の乳癌の治療のため
の組み合わせ療法の中で、酢酸メゲストロールがふさわ
しいステロイド性抗アンドロゲンであると開示してい
る。さらに、活性物質である酢酸メゲストロールを、ポ
リエチレングリコールのような結合剤と混合し、味を改
善する物質で包んだ錠剤や糖衣剤の核として使用するこ
とを開示している。

【０００８】Ｊ．Ｈ．フォン ロエン（Ｖｏｎ Ｒｏｅ
ｎｎ）らは、アナルズ オブ インターナル メディシ
ン（Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉ
ｃｉｎｅ）１０９巻、８４０−８４１ページ（１９８８
年）において、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）感染に
よる悪液質の治療のため、酢酸メゲストロールを使用す
ることを記載している。酢酸メゲストロールの投与量は
報告しているが、処方の種類や組成は記載していない。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】現在、酢酸メゲストロ
ールは錠剤の形態で治療に利用できる。上記で参照した
既報の文献では、錠剤やカプセル剤以外の形態におけ
る、酢酸メゲストロール製剤の組成についての記載は、
著しく欠けている。

【００１０】酢酸メゲストロールを臨床薬として広く利
用するために、患者が錠剤やカプセル剤を飲み込むこと
が不可能である場合、あるいは多くの用量を求められか
なり大量の錠剤を摂取する必要がある場合に、液体製剤
の投薬形態物があれば望ましいと思われる。

【００１１】これゆえ、本発明の目的は、酢酸メゲスト
ロールの経口用液体製剤の投薬形態物を提供することで
ある。

【００１２】さらに、本発明の別の目的は、懸濁液の形
態の、酢酸メゲストロールの経口用液体製剤組成物を提
供することである。

【００１３】さらに、本発明の別の目的は、フロキュレ
ーション懸濁液の形態の、酢酸メゲストロールの経口用
液体製剤組成物を提供することである。

【００１４】さらに、本発明の目的は、保存期間中に脱
フロキュレートしない、フロキュレーション懸濁液の形
態の、酢酸メゲストロールの製剤組成物を提供すること
である。

【００１５】さらに、本発明の別の目的は、最低２年間
の保存期間中分散性が維持されており、一定した量の酢
酸メゲストロールの投与が保証される、水中分散剤の形
態の、酢酸メゲストロールの経口用液体投薬形態物を提
供することである。

【００１６】本発明に従えば、酢酸メゲストロールの経
口用製剤組成物は、ポリソルベートとポリエチレングリ
コールとの配合物中の微粉酢酸メゲストロールを含有
し、口に合うように緩衝剤、甘味料、香料を加えたもの
が提供される。

【００１７】本発明のその他の目的や利点は、以下の記
述や本明細の請求項により、明らかにされるであろう。

【課題を解決するための手段】

【００１８】本発明は０．００５％から０．０１５％重
量／容量（ｗ／ｖ）の濃度のポリソルベートと５％重量
／容量以上の濃度のポリエチレングリコールとの配合物
中に微粉末にした酢酸メゲストロールを１５から１５０
ｍｇ／ｍＬの濃度で含むことを特徴とする水中フロキュ
レーション懸濁液の形態の経口用液体製剤組成物を提供
する。本発明の好ましい具体例は、微粉末酢酸メゲスト
ロールを好ましくは１５から１５０ｍｇ／ｍＬ、さらに
好ましくは２０から１２０ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは
４０ｍｇ／ｍＬ含む、水中フロキュレーション懸濁液の
形態の経口用液体製剤組成物を提供するものである。

【００１９】懸濁液は、本質的に不溶性ではあるが懸濁
液あるいは賦形剤から成る外相中に均一に分散した微粒
子物質から成る内（懸濁）相をもつ、特別な種類の分散
剤である。本発明の最も好ましい処方中では、微粉末酢
酸メゲストロールから成る内相は平均直径が３から１０
ミクロンの範囲の塊であり、外相は本質的に精製水プラ
ス、ポリソルベート８０、ポリエチレングリコール１４
５０、キサンタンガム、安息香酸ナトリウム、クエン
酸、クエン酸ナトリウム、ショ糖、フレーバーから成
る。

【００２０】フロキュレーション懸濁液は、個々の粒子
が網状に結合して、微粒子物質の緩やかな集合物（フロ
キュール；ｆｌｏｃｃｕｌｅ）となっている。“安定な
塊（ｆｌｏｃ）”であるフロキュールは、通常、さまざ
まな量の液体溶媒や賦形剤を網状構造に取り込み、緩や
かな集合体のクラスターを形成する傾向がある。フロキ
ュレーション懸濁液は、放置しても凝固せず、振れば容
易に分散する。フロキュレーション懸濁液は、脱フロキ
ュレーションやアグロメレーションにより凝固する可能
性のない安定な塊を得るため、通常、界面活性剤、湿潤
剤、保護コロイド／懸濁剤による調整が必要である。防
腐剤、緩衝剤、甘味料、フレーバーも使用される。賦形
剤の選択は重要であり、比較的小さな変更をしても、安
定なフロキュレーション懸濁液の処方の性質に影響を与
える。

【００２１】酢酸メゲストロールは、疎水性の個体であ
り、容易に水にぬれず、粒子の表面に吸収された保持空
気により増強された比較的大きい表面張力をもつ。それ
ゆえ、懸濁液にしたり、その物理学的安定を維持するた
めには、界面活性剤や湿潤剤を使用することが必要とな
る。

【００２２】本発明の酢酸メゲストロールのフロキュレ
ーション懸濁液は、酢酸メゲストロールを微粉末にし
て、粒子重量の９０％を２０ミクロン未満、塊の平均直
径を３．０から１０ミクロンの範囲にし、微粉末にした
粒子をポリソルベート８０とポリエチレングリコール１
４５０といった界面活性剤や湿潤剤とともに水中に分散
し、粒子と取り込まれた気体と水との間の表面張力を減
少させることが必要である。界面活性剤や湿潤剤の量
は、安定な塊を得るために、特に重要である。Ｒ．Ａ．
ナッシュ（Ｎａｓｈ）著、５章、１８１ページ、ファル
マスーティカル サスペンジョンズ、ファルマスーティ
カル ドーセジ フォームズ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ
ｃａｌ Ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｓ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕ
ｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ）、マーセルデッ
カー（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ）社、ニューヨーク
によると、通常の界面活性剤の濃度は０．０５％から
０．５％ｗ／ｖの範囲であり、懸濁させようとする個体
の量に依存する。このような懸濁液の例として、最近注
目されているあるステロイド（１９８９年、フィジシャ
ンズ デスク リファレンス（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ
Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）、第４３版）とポリソ
ルベート８０界面活性剤の濃度を掲載したものを、表１
に示す。

【表１】

【００２３】上記に示したポリソルベート濃度にて調製
した酢酸メゲストロール懸濁液は、不安定で、脱フロケ
ーションし、凝固する。

【００２４】安定な酢酸メゲストロールフローション懸
濁液を容易に得るためには、ポリソルベートの濃度を、
約０．０２％ｗ／ｖあるいは０．０２％ｗ／ｖ未満、好
ましくは０．００５％から０．０１５％ｗ／ｖ、最も好
ましくは０．０１％ｗ／ｖにしなければばらない。ポリ
ソルベ−ト８０濃度が０．０２５％ｗ／ｖ付近では、顕
著な脱フロケーションと凝固が起こる。ポリソルベート
濃度が０．００５から０．０１％ｗ／ｖ以下では、物理
的に安定な生成物が得られるが、このような低濃度の条
件では微粉末にした酢酸メゲストロールをぬらすのは非
常に困難である。ポリソルベート８０と類似の性質をも
つ界面活性剤を使用することもできる。ポリソルベ−ト
８５は良好な湿潤特性をもつ。使用できるその他の界面
活性剤には、ポリソルベート２０、４０、６０、６５が
ある。

【００２５】微粉末化した酢酸メゲストロールの湿潤性
や懸濁性は、親水性ポリマーを使用することにより促進
することができる。本発明の酢酸メゲストロール懸濁液
処方物における好ましい親水性ポリマーは、５から３０
％ｗ／ｖの、好ましくは１２から２４％ｗ／ｖの、最も
好ましくは２０％ｗ／ｖの濃度のポリエチレングリコー
ル（ＰＥＧ）１４５０である。３０％ｗ／ｖのＰＥＧ濃
度では、懸濁液の粘性が高くなるため扱い難い点がいく
つかあるが、その他の点に関して良好な物理的性質をも
つ懸濁液を得ることができる。８％未満のＰＥＧ１４５
０から調製した懸濁液は、薬物をぬらすためにさらなる
努力をしなければならず、取り込んだ空気を含んで液体
の表面に浮いている乾燥状態の薬物が少量残存し、望ま
しくないことがわかった。３％ｗ／ｖの濃度のポリエレ
ングリコール３３５０は、ＰＥＧ１４５０に比べ、完全
にぬれた懸濁液を調製する作用が低い。平均分子量が４
００から４０００のＰＥＧなど、その他の種類のＰＥＧ
も、好ましい濃度で使用することができる。ＰＥＧ１４
５０は、特に好ましい。なぜならば、分子量が高いと粘
性が増し、分子量が低いと味が悪くなるからである。

【００２６】キサンタンガムは、懸濁剤として、約０．
２％の濃度で、好んで用いられる。懸濁剤を使用するこ
とにより、薬物を投薬する長期間にわたり酢酸メゲスト
ロールの粒子が均一に懸濁した状態を維持し、投薬量を
均一にすることができる。キサンタンガムは、即座に粘
性を回復するチキソトロピー特性をもつ、高分子量ポリ
多糖である。キサンタンガムの濃度は、０．１−０．３
％ｗ／ｖのときに最も有用で洗練された投薬形態を得る
ことができ、最も望ましいのは０．２％ｗ／ｖの濃度で
ある。

【００２７】通常の防腐剤、緩衝剤、甘味料、フレーバ
ー剤を使用することができ、以下のものが望ましい：防
腐剤として安息香酸ナトリウムを０．２％ｗ／ｖ、緩衝
剤としてクエン酸とクエン酸ナトリウムをそれぞれ０．
２４４と０．０１５％ｗ／ｖ、甘味料としてショ糖を５
％ｗ／ｖ、フレーバー剤としてレモンライムを０．０９
１％ｗ／ｖ。

【００２８】

【実施例１】経口用酢酸メゲストロール懸濁液 １ｍｌあたり４０ｍｇの酢酸メゲストロールを含む、経
口用レモンライムフレーバー懸濁液は、以下の組成をも
つ。

【００２９】

【実施例２】酢酸メゲストロールの組成 １ｍｌあたり１２０ｍｇの酢酸メゲストロールを含む、
経口用レモンライムフレーバー懸濁液は、以下の組成を
もつ。

【表２】

【表３】

【００３０】酢酸メゲストロール懸濁液は、これらの成
分を比例量使用して以下のように調製される。約９０％
のＰＥＧを溶解（加熱）し、同重量の水とポリソルベー
ト８０と混合し、溶液とする。溶液を室温に冷却し、微
粉末にした酢酸メゲストロールを加え、Ｊｉｆｆｙ刃、
Ｃｏｗｌｅｓ刃、Ｈｏｃｋｍｅｙｅｒ刃などの高剪断性
の刃をつけたライティン（Ｌｉｇｈｔｉｎ）混合機を用
いて分散させる。キサンタンガムは、それとは別に約１
０％の溶解したＰＥＧ中に分散させた後、ガムスラリー
を水に加えて、ガムを均一に水和させる。この操作によ
ってガムは急速に水和し、水中に均一に分散する。その
後、クエン酸類、ショ糖、安息香酸ナトリウム、フレー
バーをガム分散液に加え、ガムスラリーをスクリーンで
濾過する。続いて、ガム分散液と酢酸メゲストロール分
散液を混合し、均一な経口用懸濁液を得る。その後、全
懸濁液をコロイド粉砕機やホモジェナイザーにかけ、４
０ｍｇ／ｍｌの酢酸メゲストロールを含む経口用懸濁液
を得る。酢酸メゲストロールを７５から２００ｍｇ／ｍ
ｌ含む懸濁液も、同様の方法で調製される。

【００３１】

【実施例３】懸濁液の安定性 懸濁液のフロキュレート傾向は、懸濁液の良否を評価す
る主要な指標のひとつである。一般に、フロキュレート
傾向が大きいと、再分散性が良くなる。このフロキュレ
ート傾向を評価する一般的な方法は、沈殿の高さの測定
である。この方法は簡便であり、酢酸メゲストロール懸
濁液系の物理的安定性を測定するのに実用的なアプロー
チ法である。この方法は、本質的に、容積測定用の目盛
り付きのシリンダーを使用して、系を乱すことなく沈殿
の高さを定期的に測定することにより、フロキュレーシ
ョン懸濁液の沈殿率を決定するものである。

【００３２】実施例１記載の処方中のポリソルベート８
０の濃度を変化させたときの、初期の懸濁液の沈殿の高
さに対する沈殿の高さの割合を、表４に示す。

【表４】

【００３３】ＰＳ８０の濃度が０．００５％ｗ／ｖと
０．０１％ｗ／ｖのときの酢酸メゲストロール懸濁液の
フロキュレーションの相対量は、ＰＳ８０の濃度が０．
０２％ｗ／ｖのときのものと比べて、かなり良好である
ことは明白である。

【００３４】

【実施例４】ＰＥＧ１４５０の懸濁安定性 実施例１記載の処方中のＰＥＧ１４５０の濃度を、５％
から２０％ｗ／ｖの範囲で変化させた。定期的に沈殿の
高さを測定した結果を、表５に示す。

【表５】

【００３５】実施例１記載の処方の上記変動範囲におい
て、ＰＥＧ濃度の最低限度は１０％から１５％ｗ／ｖの
間にあることは明白である。

【００３６】

【実施例５】ポリソルベート８０の懸濁安定性 懸濁剤であるキサンタンガムを加えずに、実施例１記載
の処方中のＰＳ８０の濃度を０．００５％から０．０２
５％ｗ／ｖの範囲で変化させた。定期的に沈殿の高さを
測定した結果を、表６に示す。

【表６】

【００３７】この実施例は、実施例３よりさらに長期間
にわたる結果を示すものであり、調べたすべてのＰＳ８
０の濃度においてフロキュレーションが観察され、０．
００５％から約０．０１５％ｗ／ｖの濃度において、フ
ロキュレーション懸濁液は優れた安定性を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ロバート ジェイ ベクート アメリカ合衆国インディアナ州 47721 エバンスビル メリーゴールド コー ト 600 (72)発明者 ロバート イー ディビス アメリカ合衆国インディアナ州 47710 エバンスビル ハートフォード コー ト 900 (56)参考文献 特開 昭62−283927（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 31/57 A61K 9/107 A61P 35/00

Claims (10)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ０．００５％から０．０１５％重量／容
   量の濃度のポリソルベートと５％重量／容量以上の濃度
   のポリエチレングリコールとの配合物中に微粉末にした
   酢酸メゲストロールを１５から１５０ｍｇ／ｍＬの濃度
   で含むことを特徴とする水中フロキュレーション懸濁液
   の形態の経口用液体製剤組成物。
2. 【請求項２】 微粉末にした酢酸メゲストロールの濃度
   が２０から１２０ｍｇ／ｍＬである請求項１記載の液体
   製剤組成物。
3. 【請求項３】 微粉末にした酢酸メゲストロールの濃度
   が４０ｍｇ／ｍＬである請求項１記載の液体製剤組成
   物。
4. 【請求項４】 ポリソルベートとして、ポリソルベート
   ８０を使用する請求項１記載の液体製剤組成物。
5. 【請求項５】 ポリエチレングリコールの濃度が５％か
   ら３０％重量／容量である請求項１記載の液体製剤組成
   物。
6. 【請求項６】 ポリエチレングリコールの濃度が１２％
   から２４％重量／容量である請求項１記載の液体製剤組
   成物。
7. 【請求項７】 ポリエチレングリコールの濃度が２０％
   重量／容量である請求項１記載の液体製剤組成物。
8. 【請求項８】 ポリソルベートの濃度が０．０１％重量
   ／容量である請求項１記載の液体製剤組成物。
9. 【請求項９】 緩衝剤、甘味料及び／又はフレーバー剤
   を含む請求項１記載の液体製剤組成物。
10. 【請求項１０】 重量／容量に基づく割合で、酢酸メゲ
    ストロールを４％、ポリエチレングリコール１４５０を
    ２０％、ポリソルベート８０を０．０１％，キサンタン
    ガムを０．２％，安息香酸ナトリウムを０．２％、クエ
    ン酸を０．２４４％、クエン酸ナトリウムを０．１５
    ％、ショ糖を５％、レモンライムフレーバーを０．０９
    １％、及び残余として精製水を含むことを特徴とする水
    中フロキュレーション懸濁液の形態の経口用液体製剤組
    成物。