CZ289620B6 - Orální antineoplastický přípravek na bázi megestrol-acetátu - Google Patents
Orální antineoplastický přípravek na bázi megestrol-acetátu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ289620B6 CZ289620B6 CS19921853A CS185392A CZ289620B6 CZ 289620 B6 CZ289620 B6 CZ 289620B6 CS 19921853 A CS19921853 A CS 19921853A CS 185392 A CS185392 A CS 185392A CZ 289620 B6 CZ289620 B6 CZ 289620B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- weight
- concentration
- megestrol acetate
- suspension
- polysorbate
- Prior art date
Links
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 title claims abstract description 60
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 title claims abstract description 60
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 title claims abstract description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 16
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims abstract description 13
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 33
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 11
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 10
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 10
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 10
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 claims description 7
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 7
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 6
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 6
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 5
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 5
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 claims description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 12
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 11
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 11
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 11
- 229920002534 Polyethylene Glycol 1450 Polymers 0.000 description 9
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 6
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 description 5
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 5
- 238000005189 flocculation Methods 0.000 description 5
- 230000016615 flocculation Effects 0.000 description 5
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940100474 polyethylene glycol 1450 Drugs 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 238000001935 peptisation Methods 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- BKWJSCFKITXBBM-NTNOATJHSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17s)-17-acetyl-10,13-dimethyl-6-methylidene-2,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical class C1C(=C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 BKWJSCFKITXBBM-NTNOATJHSA-N 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N Cortisone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2=O ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002651 Polysorbate 85 Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- XGMPVBXKDAHORN-RBWIMXSLSA-N Triamcinolone diacetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](OC(C)=O)[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O XGMPVBXKDAHORN-RBWIMXSLSA-N 0.000 description 1
- FPVRUILUEYSIMD-RPRRAYFGSA-N [(8s,9r,10s,11s,13s,14s,16r,17r)-9-fluoro-11-hydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(C)=O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FPVRUILUEYSIMD-RPRRAYFGSA-N 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N cortisol 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- 229960003290 cortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 201000007741 female breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000002276 female breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008384 inner phase Substances 0.000 description 1
- 230000016507 interphase Effects 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940090004 megace Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000007971 pharmaceutical suspension Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229940050929 polyethylene glycol 3350 Drugs 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229940113171 polysorbate 85 Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009974 thixotropic effect Effects 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Manufacture, Treatment Of Glass Fibers (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
Abstract
Je pops n or ln antineoplastick² p° pravek na b zi megestrol-acet tu, kter² obsahuje mikronizovan² megestrol-acet t v koncentraci 1,5 a 15 % hmotnostn ch, v kombinaci s polysorb tem v koncentraci 0,005 a 0,015 % hmotnostn ho a polyethylenglykolem o molekulov hmotnosti 400 a 4000 v koncentraci od 5 do 30 % hmotnostn ch, p°i em zbytek do 100 % hmotnostn ch tvo° voda, a je ve form vlo kovit suspenze ve vod .\
Description
Oblast techniky
Vynález se týká orálního antineoplastického přípravku na bázi megestrol-acetátu, který obsahuje mikronizovaný megestrol-acetát v kombinaci s polysorbátem a polyethylenglykolem, přičemž zbytek do 100 % hmotnostních tvoří voda.
Dosavadní stav techniky
Mezi známé sloučeniny patří megestrol-acetát, což je genetický název pro 17-a-acyloxy-6methylpregna-4,6-dien-3,20-dion, který je distribuován firmou Bristol-Myers Squibb Corporation pod chráněným názvem Megace jako antineoplastické léčivo.
Kirk a spol. v US patentu č. 3 356 573 popisuje farmaceutický přípravek ve formě tablet s megestrol-acetátem, obsahující ještě laktózu, stearát, stearát hořečnatý a škrob. Kirk a spol. zde také uvádějí, že kapalné přípravky megestrol-acetátu mohou být ve formě roztoků, emulzí, suspenzí, sirupů a elixírů, avšak neuvádějí žádné podrobnosti o složení takových přípravků.
Petrow a spol. v US patentu č. 4 396 615 popisují způsob léčby androgenně-způsobených chorob podáním derivátů 6-methylenprogesteronu spolu s megestrol-acetátem, ale neuvádějí nic o přípravě přípravku s obsahem megestrol-acetátu.
Greaney a spol. v US patentu č. 4 370 321 popisují pomocnou terapii pro léčbu rakoviny prsu, která používá megestrol-acetát. Typ nebo složení přípravku obsahujícího megestrol-acetátu nejsou specificky uvedeny.
Labrie v US patentu č. 4 666 885 popisuje kombinační terapii při léčbě rakoviny ženského prsu, která zahrnuje podání hormonů žlutého tělíska v kombinaci s antiandrogenem, jako je megestrolacetát. Zejména tento patent popisuje ve sloupci 8, řádka 58 až 61, že antiandrogeny jsou formulovány s běžnými farmaceutickými excipienty (například postřikem sušenou laktózou a stearátem hořečnatým) do tablet nebo kapslí pro orální podání.
Labrie, US patent 4 760 053 se týká léčby rakovin závislých na pohlavních steroidních hormonech kombinační terapií, která zahrnuje použití megestrol-acetátu, ale nepopisuje typ nebo složení farmaceutického přípravku použitého při léčbě.
Labrie, US patent č. 4 775 661 se týká kombinační terapie pro léčbu rakoviny prsu u žen, ve které je megestrol-acetátu popsán jako vhodný steroidní anti-androgen. Dále je zde uvedeno, že megestrol-acetát, jako účinná substance, může být smísen s pojivý jako je polyethylenglykol a může obsahovat substence zlepšující chuť, které mohou být zapracovány do tablet nebo jádra dražé.
J. H. Von Roenn a spol., Annals of Intemal Medicine, 109, 840-841 (1988) popisuje použití megestrol-acetátu pro léčbu kachexie spojené s infekcí virem lidské imunodeficience (HTV). Byla zde uvedena dávka megestrol-acetátu, ale ne typ nebo složení přípravku.
V současné době je megestrol-acetát dostupný pro terapeutické účely ve formě tablet.
V předchozím stavu techniky popsaném výše nejsou v popisech farmaceutických přípravků s obsahem megestrol-acetátu uvedeny jiné než tablety nebo kapsle.
Vzhledem k širokému použití megestrol-acetátu v klinické medicíně, byla by žádoucí dostupná kapalná farmaceutická dávková forma v těch případech, kdy pacienti nejsou schopni spolknout
-1 CZ 289620 B6
I tablety nebo kapsle nebo tehdy, je-li vyžadována vysoká dávka, vyžadující relativně velký počet tablet.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je orální antineoplastický přípravek na bázi megestrol-acetátu, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje mikronizovaný megestrol-acetát v koncentraci 1,5 až 15 % hmotnostních, v kombinaci s polysorbátem v koncentraci 0,005 až 0,015 % hmotnostního a poly10 ethylenglykolem o molekulové hmotnosti 400 až 4000 v koncentraci od 5 do 30 % hmotnostních, přičemž zbytek do 100 % hmotnostních tvoří voda, a je ve formě vločkovité suspenze ve vodě.
Podle výhodného provedení přípravek obsahuje mikronizovaný megestrol-acetát v koncentraci od 2 do 12 % hmotnostních, výhodněji obsahuje mikronizovaný megestrol-acetát v koncentraci 15 až do 4 % hmotnostních.
Podle jiného výhodného provedení přípravek obsahuje polyethylenglykol v koncentraci od 5 do 30% hmotnostních, výhodněji obsahuje polyethylenglykol v koncentraci od 12 do 24% hmotnostních a obzvláště výhodně obsahuje polyethylenglykol v koncentraci až do 20 % 20 hmotnostních.
Podle jiného výhodného provedení přípravek obsahuje polysorbát v koncentraci 0,01 % hmotnostního.
Podle jiného výhodného provedení přípravek dále obsahuje pufrovací, sladící, ochucovací a konzervační činidla.
Podle zvláštního provedení tohoto vynálezu orální antineoplastický přípravek je ve formě stabilní vločkovité suspenze ve vodě a obsahuje 4 % hmotnostní megestrol-acetátu, 20 % hmotnostních 30 polyethylenglykolu, 0,01 % hmotnostního polysorbátu, 0,2 % hmotnostního xanthanové gumy,
0,2% hmotnostního benzoátu sodného, 0,244% hmotnostního kyseliny citrónové, 0,015% hmotnostního citrátu sodného, 5 % hmotnostních sacharózy a 0,091 % hmotnostního ochucovacího činidla, přičemž zbytek do 100 % hmotnostních tvoří voda.
Vynález nyní bude popsán podrobněji v širších souvislostech.
Vynález poskytuje novou orální kapalnou farmaceutickou dávkovou formu, stejně jako orální kapalný farmaceutický přípravek obsahující megestrol-acetát, který je ve formě suspenze nebo ve formě vločkovité suspenze.
Vynález poskytuje farmaceutický přípravek, obsahující megestrol-acetát ve formě vločkovité suspenze, která nepodlehne odvločkování během uchovatelnosti výrobku.
Vynález také poskytuje orální kapalnou dávkovou formu megestrol-acetátu ve vodné disperzi, 45 která zůstává snadno dispergovatelná během minimální skladovatelnosti dvou let, čímž je zajištěno jednotné dávkování megestrol-acetátu.
Suspenze je zvláštní třída disperzí, která má vnitřní (suspendovanou) fázi, vytvořenou z částic látky, jež je v podstatě nerozpustná, ale homogenně dispergovaná v externí fázi, obsahující 50 suspendační médium nebo vehikulum. V nej výhodnějším přípravku podle tohoto vynálezu obsahuje vnitřní fáze mikronizovaný megestrol-acetát, mající střední průměr části od 3 do 10 mikrometrů a externí fáze je složena v podstatě z čištěné vody a polysorbátu 80, polyethylenglykolu 1450, xanthanové gumy, benzoátu sodného, kyseliny citrónové, její sodné soli, sacharózy a příchutí.
-2CZ 289620 B6
Vločkovitá suspenze má volnou agregaci (flokulaci) jednotlivých částic, kde oddělené částice jsou spolu vázány ve struktuře podobné síti. Vločky, označované jako „stabilní vločky“, obsahují obvykle různá množství zachyceného kapalného prostředí nebo vehikula ve struktuře podobné síti a mají sklon seskupovat se dohromady ve slabé agregáty. Vločkovité suspenze netvoří stáním 5 koláč a jsou snadno dispergovatelné třepáním, přípravky obsahující vločkovité suspenze obecně vyžadují úpravu pomocí povrchově aktivních látek, smáčecích látek nebo ochranného koloidního/suspendačního činidla za účelem docílení stabilních vloček, které budou resistentní proti deflokulaci nebo shlukování a tím i možné tvorbě koláče. Také se používají ochranné látky, pufry, sladidla a ochucovadla. Výběr přísad je rozhodující jelikož menší změny mohou ovlivnit 10 vlastnosti stability vločkovaného suspenzního přípravku.
Megestrol-acetát, hybrofóbní pevná látka, není snadno smáčitelný vodou a má relativně vysokou mezifázovou tenzi zdůrazněnou zachyceným vzduchem absorbovaným na povrchu částic. Proto je použití povrchově aktivního nebo smáčecího činidla požadováno pro poskytnutí suspenze 15 a udržení fyzikální stability.
Příprava vločkované suspenze megestrol-acetátu podle vynálezu vyžaduje, aby megestrol-acetát byl mikronizován tak, aby 90 % hmotnosti částic bylo pod 20 mikrometrů a střední průměr částic byl mezi 3,0 a 10 mikrometry a aby mikronizované částice byly dispergovány ve vodě 20 s povrchově aktivním nebo smáčecím činidlem jako je polysorbát 80 a polyethylenglykol 1450, které jsou potřebné k redukci mezifázových tlaků mezi částicemi, zachycenými plyny a vodou. Množství povrchově aktivního nebo smáčecího činidla je zvláště kritické pro získání stabilních vloček. Podle R. A. Nasche, díl. 5, str. 181, Pharmaceutical Suspensions, Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, obvyklá koncentrace povrchově aktivních látek kolísá od 0,05 25 do 0,5 % hmotn./obj. a závisí na obsahu pevných látek, uvažovaných pro suspenzi, příklady takových suspenzí jsou uvedeny v tabulce I, kde je uveden seznam některých běžně prodávaných steroidních suspenzí (1989 Physicians Desk Reference, 43. vydání) a koncentrace povrchově aktivní látky polysorbátu 80.
Tabulka I
Procenta koncentrace polysorbátu 80 použitého v suspenzích steroidů dle Physician's Desk Reference, 43. vyd.
| Steroid | Koncentrace steroidů % | Polysorbát 80 % |
| Aristocort Forte | 40 | 0,2 |
| Artiatospen | 20 | 0,4 |
| 5 | 0,2 | |
| Cortone Acetate | 25 až 90 | 0,4 |
| Decadron -LA | 8 | 0,075 |
| Depo-Provers | 100 | 0,184 |
| Hydeltra-T-S-A. | 20 | 0,1 |
| Hydrocortone Acetate | 25 až 50 | 0,4 |
| Kenalog-40 | 40 | 0,04 |
Megestrol-acetátové suspenze, připravené s koncentracemi polysorbátu, uvedenými zde výše, nejsou stabilní z hlediska deflokulace a vzniku koláče.
Aby se dosáhlo stabilní vločkované suspenze megestrol-acetátu k okamžitému použití, musí být koncentrace polysorbátu přibližně nebo méně než 0,02 %, výhodně od 0,005 % až do 0,015 % a nejvýhodněji 0,01 %. U polysorbátu 80 při koncentracích, jako je 0,025 % je výrazná deflokulace a tvorba koláče. U koncentrací polysorbátu rovných nebo nižších než 0,005 až 0,01 se získá fyzikálně stabilní produkt, ale dochází ke zvýšení potíží z hlediska smáčení mikro45 nizovaného megestrol-acetátu při těchto nízkých koncentracích. Lze také použít povrchově
-3CZ 289620 B6 aktivní látky, mající vlastnosti podobné polysorbátu 80. Z tohoto hlediska má přijatelné podobné smáčecí vlastnosti polysorbát 85. Jinými povrchově aktivními látkami, které mohou být použity, jsou polysorbát 20,40, 60 a 65.
Smáčitelnost a suspendovatelnost mikronizovaného megestrol-acetátu se zvýší použitím hydrofilního polymeru. Z tohoto hlediska je výhodným hydrofilním polymerem pro tvorbu suspenze megestrol-acetátu dle tohoto vynálezu polyethylenglykol (PEG 1450) při koncentraci od 5 do 30 %, výhodně od 12 do 24 %, nej výhodněji 20 %. Koncentrace PEG 1450 30 % má za následek určité problémy při zpracování, způsobené vyšší viskozitou suspenze, ale jinak se tím získá io suspenze s přijatelnými fyzikálními vlastnostmi. Suspenze, vyrobené s méně než 8 % PEG 1450 vyžadují dodatečnou smáčecí úpravu léčiva a bylo zjištěno, že zůstává malé zbylé procento léčiva v suchém stavu, které obsahuje zachycený vzduch a které se udržuje na povrchu kapaliny. Polyethylenglykol 3350 v koncentraci 3% je méně účinný než PEG 1450 při tvorbě zcela smočené suspenze. Další třídy PEG mohou být použity ve vhodných koncentracích a zahrnují ty, 15 které mají průměrné molekulové hmotnosti od asi 400 do 4000. Zvláště výhodný je PEG 1450, jelikož vyšší molekulové hmotnosti jsou spojeny s vyššími viskozitami a nižší molekulové hmotnosti negativně ovlivňují chuť.
Xanthanová guma je výhodně použita jako suspendační činidlo v koncentraci asi 0,2 %. Použitím 20 suspendačního činidla se udržují částice megestrol-acetátu v homogenně suspendovaném stavu po delší časové období během podávání dávky, což umožňuje jednotné dávkování. Xanthanová guma je vysokomolekulámí polysacharid s tixotropními vlastnostmi s bezprostřední úpravou viskozity.
Z tohoto hlediska je xanthanová guma v koncentracích 0,1 až 0,3 % hmotn./obj. vhodná pro nejvhodnější tvorbu lékové formy a nejvýhodnější je její koncentrace 0,2 % hmotn./obj.
Použijí se běžná ochranná, pufrovací, sladící a ochucovací činidla. Z tohoto hlediska jsou vhodná následující:
ochranné činidlo - benzoát sodný, 0,2 % hmotn./obj.
pufr - kyselina citrónová, 0,244 % hmotn./obj a citrát sodný, 0,015 % hmotn./obj. sladidlo - sacharóza, 5 % hmotn./obj. příchuť - citrónová, 0,91 % hmotn./obj.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Orální suspenze megestrol-acetátu
Citrónovou příchutí ochucená orální suspenze, obsahující 40 mg megestrol-acetátu na mililitr má 45 složení uvedené v tabulce II.
Příklad 2
Přípravek obsahující megestrol-acetát
Citrónovou příchutí ochucená orální suspenze, obsahující 120 mg megestrol-acetátu na mililitr má složení uvedené v tabulce III.
-4CZ 289620 B6
Tabulka II
Přípravek, obsahující megestrol-acetát
| Složka | množství na ml | % |
| Megestrol-acetát, mikronizovaný | 40 mg | 4 |
| polyethylenglykol 1450 | 200 mg | 20 |
| polysorbát 80 | 0,1 mg | 0,01 |
| xanthanová guma, TF | 2,0 mg | 0,2 |
| benzoát sodný | 2,0 mg | 0,2 |
| kyselina citrónová | 2,44 mg | 0,244 |
| citrát sodný | 0,15 mg | 0,015 |
| sacharóza | 50,0 mg | 5,0 |
| N a A citrónová příchuť č. 400 639 | 0,91 mg | 0,091 |
| čistá dest. voda q. a. | 1,0 ml |
Tabulka III
Přípravek, obsahující megestrol-acetát
| Složka | množství na ml | % |
| Megestrol-acetát mikronizovaný | 120 mg | 12 |
| polyethylenglykol 1450 | 200 mg | 20 |
| polysorbát 80 | 0,1 mg | 0,01 |
| xanthanová guma, TF | 2,0 mg | 0,2 |
| benzoát sodný | 2,0 mg | 0,2 |
| kyselina citrónová | 2,44 mg | 0,244 |
| citrát sodný | 0,15 mg | 0,015 |
| sacharóza | 50,0 mg | 5,0 |
| N a A citrónová příchuť č. 400 639 | 0,91 mg | 0,091 |
| čistá dest. voda, q. a. | 1,0 ml |
Příprava suspenze megestrol-acetátu za použití uvedených množství složek, se provádí následovně. Přibližně 90 % PEG se roztaví (zahřeje) a spojí se stejnou hmotností vody a polysorbátu 80 pro vytvoření roztoku. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a přidá se mikronizovaný megestrol-acetát a disperguje se za použití Lightin mixéru s vysokým střihem lopatek jako jsou lopatky Jiffy, Cowles nebo Hochmeyer. Odděleně se disperguje xanthanová guma v přibližně 10 % roztaveného PEG a tato kaše gumy se přidá k vodě pro jednotnou hydrataci gumy. V tomto se guma rychle hydratuje a jednotně disperguje ve vodě. K disperzi gumy se pak přidají citráty, sacharóza, benzoát sodný a příchuť a kaše gumy se protlačí sítem. Potom se spojí disperze gumy a disperze megestrol-acetátu a promísí se pro získání jednotné orální suspenze. Celá suspenze pak projde koloidním mlýnem nebo homogenizerem, získá se orální suspenze, obsahující 40 mg/ml megestrol-acetátu. Podobným způsobem se získají suspenze, obsahující 75 až 200 mg/ml megestrol-acetátu.
Příklad 3
Stabilita suspenze
Jeden z hlavních aspektů při hodnocení suspenze je sklon suspenze k flokulaci. Obecně platí, že čím větší flokulace, tím je lepší redisperzibilita. Běžnou metodou pro hodnocení tohoto fenoménu je měření výšky sedimentace. To je výhodné i pro praktické stanovení fyzikální stability systému megestrol-acetátové suspenze. V podstatě tento způsob zahrnuje použití odměmého válce ke
-5CZ 289620 B6
I stanovení rychlostí usazování vločkované suspenze pomocí periodickým měřením výšky sedimentace bez porušení systému.
Výška sedimentace jako procento počáteční výšky celkové suspenze je uvedena v tabulce IV pro 5 různé koncentrace polysorbátu 80 v přípravku z příkladu 1.
Tabulka IV
Výška sedimentace % počáteční výšky
| PS koncentrace % | doba/týdny | ||
| 0 | 4 | 15 | |
| 0,005 | 100 | 91 | 68 |
| 0,01 | 100 | 90 | 70 |
| 0,02 | 100 | 94 | 25 |
| 0,03 | 100 | 91 | 29 |
Je zřejmé, že relativní stupeň flokulace suspenze megestrol-acetátu při koncentracích
PS 80 0,005% a 0,01 % je postupně lepší, než bylo zjištěno u koncentrací PS 80 0,02 % či vyšších.
Příklad 4
Stabilita suspenze PEG 1450
Koncentrace PEG 1450 v přípravku z příkladu 1 se mění od 5 až do 20 %.
Stanoví se výška sedimentace v časových intervalech. Výsledky jsou uvedeny v tabulce V.
Tabulka V
Výška sedimentace % počáteční výšky
| Koncentrace PEG 1450 % | 0 | doba/týdny 4 | 15 |
| 20 | 100 | 77 | 52 |
| 15 | 100 | 85 | 57 |
| 10 | 100 | * | 59 |
| 8 | 100 | ♦ | 59 |
| 6 | 100 | * | * |
| 5 | 100 | * | ♦ |
*: nedostatečné smočení částic a zachycený vzduch jsou indikovány usazenými částicemi 35 a částicemi nahoře s čirou kapalinou mezi nimi.
Je zřejmé, že spodní hranice PEG 1450 je mezi 10 a 15% ve výše uvedených variacích přípravku 1.
-6CZ 289620 B6
Příklad 5
Stabilita suspenze polysorbátu 80
Koncentrace PS 80 se mění od 0,005 do 0,025 % v přípravku dle příkladu 1 bez přidání suspenzního činidla (xanthanové gumy). Stanoví se výška sedimentace v časových intervalech, výsledky jsou uvedeny v tabulce VI.
Tabulka VI
Výška sedimentace % počáteční výšky
| Polysorbát 80 % | 0,05 | 0,01 | 0,015 | 0,02 | 0,025 |
| den 0 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| 1 | 55 | 51 | 44 | 44 | 45 |
| 2 | 51 | 48 | 41 | 39 | 16 |
| 3 | 49 | 45 | 41 | 39 | 14 |
| 6 | 48 | 45 | 41 | 38 | 14 |
| 36 | 46 | 44 | 39 | 35 | 13 |
| Vzhled supematantu 36. den | čirý | čirý | nejasný | kalný | kalný |
Tento příklad je v souladu s dlouhodobovými výsledky příkladu 3, kde - zatím co flokulace je zřejmá při všech testovaných koncentracích PS 80, hladiny 0,005 až asi 0,015 % poskytují vločkované suspenze s vynikající stabilitou.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (9)
1. Orální antineoplastický přípravek na bázi megestrol-acetátu, vyznačující se tím, že obsahuje mikronizovaný megestrol-acetát v koncentraci 1,5 až 15 % hmotnostních, v kombinaci s polysorbátem v koncentraci 0,005 až 0,015% hmotnostního a polyethylenglykolem o molekulové hmotnosti 400 až 4000 v koncentraci od 5 do 30 % hmotnostních, přičemž zbytek do 100 % hmotnostních tvoří voda, a je ve formě vločkovité suspenze ve vodě.
2. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje mikronizovaný megestrol-acetát v koncentraci od 2 do 12 % hmotnostních.
3. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje mikronizovaný megestrol-acetát v koncentraci až do 4 % hmotnostních.
4. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje polyethylenglykol v koncentraci od 5 do 30 % hmotnostních.
5. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje polyethylenglykol v koncentraci od 12 do 24 % hmotnostních.
r
6. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje polyethylenglykol v koncentraci až 20 % hmotnostních.
7. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje polysorbát v koncentraci 0,01 % hmotnostního,
8. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje pufrovací, sladící, ochucovací a konzervační činidla.
9. Orální antineoplastický přípravek podle nároku 8, ve formě stabilní vločkovité suspenze ve vodě, vyznačující se tím, že obsahuje 4 % hmotnostní megestrol-acetátu, 20 % hmotnostních polyethylenglykolu, 0,01 % hmotnostního polysorbátu, 0,2 % hmotnostního xanthanové gumy, 0,2 % hmotnostního benzoátu sodného, 0,244 % hmotnostního kyseliny citrónové, 0,015 % hmotnostního citrátu sodného, 5 % hmotnostních sacharózy a 0,091 % hmotnostního ochucovacího činidla, přičemž zbytek do 100 % hmotnostních tvoří voda.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US71715591A | 1991-06-18 | 1991-06-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ185392A3 CZ185392A3 (en) | 1993-01-13 |
| CZ289620B6 true CZ289620B6 (cs) | 2002-03-13 |
Family
ID=24880926
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS19921853A CZ289620B6 (cs) | 1991-06-18 | 1992-06-16 | Orální antineoplastický přípravek na bázi megestrol-acetátu |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5338732A (cs) |
| EP (1) | EP0519351B1 (cs) |
| JP (1) | JP3450356B2 (cs) |
| KR (1) | KR100211192B1 (cs) |
| CN (1) | CN1038904C (cs) |
| AT (1) | ATE142882T1 (cs) |
| AU (1) | AU647933B2 (cs) |
| CA (1) | CA2071141A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ289620B6 (cs) |
| DE (1) | DE69213836T2 (cs) |
| DK (1) | DK0519351T3 (cs) |
| ES (1) | ES2091977T3 (cs) |
| FI (1) | FI101602B1 (cs) |
| GR (1) | GR3021072T3 (cs) |
| HK (1) | HK1005017A1 (cs) |
| HU (1) | HU213511B (cs) |
| IE (1) | IE77167B1 (cs) |
| IL (1) | IL102198A (cs) |
| MX (1) | MX9202944A (cs) |
| SK (1) | SK281841B6 (cs) |
| TW (1) | TW211520B (cs) |
| ZA (1) | ZA924282B (cs) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5698562A (en) * | 1991-10-08 | 1997-12-16 | Ascent Pediatrics, Inc. | Palatable trimethoprim oral solution |
| US5563177A (en) * | 1995-01-30 | 1996-10-08 | American Home Products Corporation | Taste masking guaifenesin containing liquids |
| US6268356B1 (en) | 1998-04-20 | 2001-07-31 | Pharmaceutical Resources, Inc. | Flocculated suspension of megestrol acetate |
| US6028065A (en) * | 1998-04-20 | 2000-02-22 | Pharmaceutical Resources, Inc. | Flocculated suspension of megestrol acetate |
| US6656505B2 (en) * | 2000-07-21 | 2003-12-02 | Alpharma Uspd Inc. | Method for forming an aqueous flocculated suspension |
| US20030198679A1 (en) * | 2000-11-08 | 2003-10-23 | Kundu Subhas C. | Flocculated pharmaceutical suspensions and methods for actives |
| ES2199202T3 (es) * | 2001-07-11 | 2004-02-16 | Apr Applied Pharma Research S.A. | Granulados que contienen sustancias liposolubles y un procedimiento para su preparacion. |
| US20100226989A1 (en) * | 2002-04-12 | 2010-09-09 | Elan Pharma International, Limited | Nanoparticulate megestrol formulations |
| US7101576B2 (en) * | 2002-04-12 | 2006-09-05 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate megestrol formulations |
| CA2481390C (en) * | 2002-04-12 | 2012-11-27 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate megestrol formulations |
| US20040105889A1 (en) * | 2002-12-03 | 2004-06-03 | Elan Pharma International Limited | Low viscosity liquid dosage forms |
| US9101540B2 (en) * | 2002-04-12 | 2015-08-11 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Nanoparticulate megestrol formulations |
| DE10224086A1 (de) * | 2002-05-31 | 2003-12-11 | Bayer Ag | Pharmazeutische Zubereitungen zur oralen Anwendung enthaltend wirkstoffbeladene Ionentauscherharze sowie strukturviskose Gelbildner als Verdicker |
| KR100841082B1 (ko) | 2006-08-23 | 2008-06-24 | 대원제약주식회사 | 메게스트롤 아세테이트의 서상화된 현탁제 |
| KR20080035374A (ko) * | 2006-10-19 | 2008-04-23 | 주식회사 엘지생명과학 | 약제학적으로 안정한 메게스트롤 물질의 현탁액제 |
| JP5877939B2 (ja) * | 2007-01-19 | 2016-03-08 | ハナンヤ イーエイチエフ | 治療薬を送達するための方法および組成物 |
| US20080275030A1 (en) | 2007-01-19 | 2008-11-06 | Sveinbjorn Gizurarson | Methods and Compositions for the Delivery of a Therapeutic Agent |
| CA2675538C (en) | 2007-01-22 | 2017-02-28 | Genpharm Ulc | Oral pharmaceutical compositions comprising unmicronized nebivolol or a nebivolol analogue as active ingredient, and a decreased ratio of wetting agent to active ingredient |
| TW201023912A (en) * | 2008-12-05 | 2010-07-01 | Alcon Res Ltd | Pharmaceutical suspension |
| WO2010101989A1 (en) | 2009-03-03 | 2010-09-10 | Alcon Research, Ltd. | PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR DELIVERY OF RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITING (RTKi) COMPOUNDS TO THE EYE |
| KR101279568B1 (ko) * | 2010-12-10 | 2013-07-15 | 재단법인 유타 인하 디디에스 및 신의료기술개발 공동연구소 | 메게스트롤 아세테이트를 포함하는 경구용 약학 조성물 |
| US9974850B2 (en) * | 2013-01-25 | 2018-05-22 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Immunogenic compositions and uses thereof |
| CN113274351B (zh) * | 2020-02-20 | 2024-04-12 | 东曜药业有限公司 | 一种口服醋酸甲地孕酮混悬液及其制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB870286A (en) * | 1958-11-04 | 1961-06-14 | British Drug Houses Ltd | Improvements in or relating to 6-methyl-3-oxo-í~-steroid compounds |
| FR2290906A1 (fr) * | 1974-11-13 | 1976-06-11 | Dick Pierre | Nouvelles associations hormonales synergisees pour l'implantation d'animaux de boucherie |
| US4370321A (en) * | 1976-09-01 | 1983-01-25 | Mead Johnson And Company | Progestational adjuvant therapy |
| JPS5522631A (en) * | 1978-08-07 | 1980-02-18 | Ota Seiyaku Kk | Readily absorbable nifedipine preparation |
| US4402695A (en) * | 1980-01-21 | 1983-09-06 | Alza Corporation | Device for delivering agent in vagina |
| US4396615A (en) * | 1981-06-24 | 1983-08-02 | Duke University | Method of treating androgen-related disorders |
| US4760053A (en) * | 1984-08-02 | 1988-07-26 | Fernand Labrie | Combination therapy for selected sex steroid dependent cancers |
| US4666885A (en) * | 1985-02-08 | 1987-05-19 | Fernand Labrie | Combination therapy for treatment of female breast cancer |
| US4782047A (en) * | 1986-05-22 | 1988-11-01 | Syntex Pharmaceuticals International Ltd. | Aqueous steroid formulations for nasal administration |
-
1992
- 1992-05-13 US US07/882,218 patent/US5338732A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-11 ZA ZA924282A patent/ZA924282B/xx unknown
- 1992-06-12 AT AT92109946T patent/ATE142882T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-06-12 TW TW081104618A patent/TW211520B/zh not_active IP Right Cessation
- 1992-06-12 DK DK92109946.1T patent/DK0519351T3/da active
- 1992-06-12 EP EP92109946A patent/EP0519351B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-12 CA CA002071141A patent/CA2071141A1/en not_active Abandoned
- 1992-06-12 DE DE69213836T patent/DE69213836T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-12 ES ES92109946T patent/ES2091977T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-15 IL IL10219892A patent/IL102198A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-06-15 KR KR1019920010328A patent/KR100211192B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-06-15 FI FI922764A patent/FI101602B1/fi active
- 1992-06-16 SK SK1853-92A patent/SK281841B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-06-16 CZ CS19921853A patent/CZ289620B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-06-17 CN CN92104762A patent/CN1038904C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-17 MX MX9202944A patent/MX9202944A/es unknown
- 1992-06-17 HU HU9202029A patent/HU213511B/hu unknown
- 1992-06-17 JP JP19889292A patent/JP3450356B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-17 AU AU18281/92A patent/AU647933B2/en not_active Expired
- 1992-07-01 IE IE921958A patent/IE77167B1/en not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-09-19 GR GR960400478T patent/GR3021072T3/el unknown
-
1998
- 1998-05-15 HK HK98104209A patent/HK1005017A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ289620B6 (cs) | Orální antineoplastický přípravek na bázi megestrol-acetátu | |
| KR0143899B1 (ko) | 경구투여용 이부프로펜조성물 및 이의 제조방법 | |
| US9737609B2 (en) | Natural suspending agent including a synergistic blend of xanthan gum and konjac powder for oral pharmaceutical suspensions | |
| JP3390455B2 (ja) | ポリスチレンスルホン酸塩含有ゲル状製剤 | |
| US20020028794A1 (en) | Megestrol acetate suspension | |
| JPH0465051B2 (cs) | ||
| DE60120630T2 (de) | Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Xanthangummi | |
| JP3936324B2 (ja) | 口腔内適用抗真菌剤 | |
| JPS58152821A (ja) | 配合医薬品 | |
| KR100841082B1 (ko) | 메게스트롤 아세테이트의 서상화된 현탁제 | |
| KR20110042874A (ko) | 메게스트롤 아세테이트를 포함하는 현탁제 | |
| EP0436015B1 (de) | Pharmazeutische zubereitung zur rektalen verabreichung | |
| US20030198679A1 (en) | Flocculated pharmaceutical suspensions and methods for actives | |
| KR101458670B1 (ko) | 분지쇄아미노산을 함유하는 약제학적 조성물 및 그 제조방법 | |
| JP2003342186A (ja) | 鼻炎用内服液剤組成物 | |
| KR20240161261A (ko) | 성상 안정성이 우수한 현탁액 조성물 | |
| HU211660A9 (hu) | Megestrol-acetátot tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| JPS60204713A (ja) | 水性懸濁組成物 | |
| WO2024017945A1 (en) | Powder mixture comprising reparixin | |
| ZA200510175B (en) | Stable non-dihydrate azithromycin oral suspensions | |
| JPH0952845A (ja) | 保存安定性の高められた酵素含有内服液剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20120616 |