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JP3368603B2 - 遺伝子治療用処置具 - Google Patents

遺伝子治療用処置具

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JP3368603B2
JP3368603B2 JP31865692A JP31865692A JP3368603B2 JP 3368603 B2 JP3368603 B2 JP 3368603B2 JP 31865692 A JP31865692 A JP 31865692A JP 31865692 A JP31865692 A JP 31865692A JP 3368603 B2 JP3368603 B2 JP 3368603B2
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gene therapy
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謙二 吉野
勝司 渡辺
好司 幸田
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Olympus Corp
Olympus Optical Co Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、体腔内に挿入されるプ
ローブを通して、in vivo で生体細胞内に治療用の遺伝
子または遺伝子内包体を導入するための遺伝子治療用処
置具に関する。
【０００２】
【従来の技術】遺伝子治療とは、患者の細胞内に所定の
遺伝子を導入し、該遺伝子を発現させることにより種々
の疾患を治療する方法であり、次の二つに分類される。
【０００３】(1) 遺伝子の異常により機能不全に陥って
いる患者の細胞内に、対応する正常遺伝子を導入し、こ
れを発現させることによって、低下もしくは欠失してい
る機能を修復または補完する方法。この治療法は難治性
疾患を根本的に治療できる可能性を有しており、その対
象となる疾患には、例えば血友病、糖尿病、肝炎、肺気
腫、動脈硬化症、アルツハイマー病が含まれる。
【０００４】(2) 患者の細胞には本来存在しない外来遺
伝子を患者の細胞内に導入し、その発現によって得られ
る特殊な機能によって疾患を治療する方法。この治療法
の例としては、例えば、癌の治療に有効な物質（例えば
サイトカイン類の様に、癌細胞を攻撃する免疫機構を活
性化し得る物質）をコードする遺伝子を導入し、その発
現で産生された該物質により癌を治療する方法が考えら
れる。この治療法によれば、同じ物質を外部から投与す
る方法に比較して、長期に亘って治療効果を持続させる
ことができる。
【０００５】何れにしても、遺伝子治療では所定の治療
用遺伝子（該遺伝子を内包したリポソーム、又は該遺伝
子をレトロウイルスに組み込んだものでもよい）を患者
の細胞内に導入することが必要とされる。そのための手
段として、生体から細胞を取り出して治療用の遺伝子を
導入し、次いでこれを再び生体内に戻す方法が、例え
ば、「日経サイエンス」1991年１月号に記載されてい
る。
【０００６】しかし、細胞を採取する際の患者の苦痛や
侵襲をなくすためには、in vivo で遺伝子を患者の細胞
内に導入する方が好ましい。この in vivoでの遺伝子導
入では、in vivo 細胞の表面に遺伝子が散布される。そ
の後、散布された遺伝子はエンドサイトーシス、膜融
合、或いはレセプター結合に伴う膜透過のような細胞の
生理に従って、患者の細胞内に取り込まれる。
【０００７】in vivo での遺伝子導入法の一例として、
例えば、SCIENCE,Vol.249,P.1285-(1990), には、血管
内にバルーンカテーテルを挿入して血流を止めた後、該
血管内壁にリポソームに内包させた遺伝子を散布して数
10分放置し、膜融合によって血管内皮細胞に遺伝子を導
入する方法が紹介されている。この方法からも分かるよ
うに、in vivo での遺伝子導入を用いる方法では、体内
の局所で導入遺伝子の発現が行われるため、副作用の低
減という効果も得られる。
【０００８】加えて、例えば神経細胞のように、体外に
取り出して遺伝子導入を行うことが困難な細胞を対象と
した遺伝子治療においては、特にin vivo での遺伝子導
入法の発展が望まれている。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】従来のin vivo での遺
伝子導入法において、人為的に行われる処置は、遺伝子
を患者の細胞表面に供給するのみである。供給された遺
伝子の細胞内への導入は、細胞がその生理によって遺伝
子を取り込むことに専ら依存しているため、例えば次の
ような問題がある。 (1) エンドサイトーシスを利用する場合：エンドサイト
ーシスの頻度がかなり低いため、遺伝子を細胞内に導入
するのが困難である。 (2) 膜融合を利用する場合：膜融合の速度が遅いため、
遺伝子導入に長時間を要する。 (3) レセプター結合に伴う膜透過を利用する場合：レセ
プターを持たない細胞に対しては適用できない。
【００１０】本発明は上記事情に鑑みてなされたもので
あり、その目的は、患者の目的部位に存在する細胞内に
in vivoで治療用遺伝子を導入するための遺伝子治療用
処置具であって、短時間の間に高い確立で前記遺伝子を
導入することができ、且つ全ての細胞種に対して適用可
能な遺伝子治療用処置具を提供することである。
【００１１】
【課題を解決するための手段】上記の目的を達成するた
めに、本発明は、患者の細胞に対して単に遺伝子を供給
するだけでなく、細胞の生理に頼ることなく、供給され
た遺伝子を強制的に細胞内に侵入させる手段を設けるこ
ととした。
【００１２】即ち、本願の第一発明によれば、体腔内に
挿入されるプローブと、該プローブを通して体腔内の目
的部位に存在する生体細胞表面に遺伝子を供給する遺伝
子供給手段と、前記生体細胞表面に微小孔を穿孔し、該
微小孔を通して前記遺伝子または遺伝子内包体を生体細
胞に導入させるために、前記プローブの先端部に設けら
れた遺伝子導入手段とを具備したことを特徴とする遺伝
子治療用処置具が提供される。上記遺伝子導入手段とし
ては、パルス電圧の印加、機械的穿孔、またはレーザ光
の照射を用いいることができる。
【００１３】また、本願の第二発明によれば、体腔内に
挿入されるプローブと、該プローブの先端に設けられ、
遺伝子を固着し又は内包させた複数の微小片からなる遺
伝子弾を収納すると共に、前方に開口部を有する収納室
と、外部操作により前記遺伝子弾を前記開口部から発射
するための遺伝子弾発射手段とを具備したことを特徴と
する遺伝子治療用処置具が提供される。
【００１４】上記の遺伝子弾発射手段としては、前記遺
伝子収納室に加圧気体を供給し、この加圧気体に随伴さ
せて前記遺伝子手段を噴射させる手段を用いることがで
きる。また、前記遺伝子弾を前記開口部に詰めておき、
ピストンにより前記遺伝子収納室内の圧力を上昇させる
ことにより、空気銃方式で前記遺伝子弾を発射させる手
段を用いてもよい。
【００１５】一方、本発明の上記目的は、細胞生理によ
る遺伝子の取り込みをより効果的に利用することによっ
ても達成される。そのためには、患部細胞に対して局部
的かつ持続的に、遺伝子を供給することが有効である。
また、患部が組織の深部に存在するときには、遺伝子を
組織の深部にまで浸透させることが有効である。更に、
細胞を刺激することによって、そのエンドサイトーシス
能を向上させることも有効である。
【００１６】この観点から、本願の第三発明によれば、
遺伝子が透過し得る微小孔を有する膜で形成され且つ内
部に遺伝子懸濁液が充填されバルーンを、体腔内に保持
するための手段を具備したことを特徴とする遺伝子治療
用処置具が提供される。
【００１７】また、本願の第四発明によれば、体腔内に
挿入されるプローブと、該プローブの先端に設けられた
遺伝子収納室と、該遺伝子収納室の内部に充填された遺
伝子を電気泳動により組織の深部にまで浸透させるため
の電気泳動電極とを具備した遺伝子治療用処置具が提供
される。
【００１８】更に、本発明の第五発明によれば、患部組
織に対して遺伝子を投与するための手段と、患部細胞の
エンドサイトーシス機能を向上させるために、患部組織
に対して機械的または物理的刺激を与えるための手段と
を具備した遺伝子治療用処置具が提供される。この機械
的または物理的刺激を与えるための手段としては、超音
波、ラジオ波、マイクロ波または磁界の印加が含まれ
る。
【００１９】なお、本発明の処置具を用いて遺伝子治療
を行う際に用いられる前記遺伝子は、既述した治療用遺
伝子である。この治療用遺伝子には、当該遺伝子自体だ
けでなく、例えばリポソーム中に遺伝子を内包したも
の、又はレトロウイルスに遺伝子を内包させたもの等の
ような遺伝子内包体も含まれる。
【００２０】
【作用】本願第一発明においては、プローブの先端部に
設けられた遺伝子導入手段によって、遺伝子を導入すべ
き生体細胞表面に微小孔が穿設される。その結果、生体
細胞表面に供給された遺伝子は、エンドサイトーシスの
ような細胞の生理に依存することなく、この微小孔を通
して当該細胞内に導入される。
【００２１】本願第二発明においては、プローブ先端の
収納室に配置された遺伝子弾が、前記発射手段によって
標的細胞に発射される。発射された遺伝子弾は、標的細
胞の細胞膜を貫通して細胞内に導入される。
【００２２】本願第三発明においては、バルーン内に充
填された遺伝子が該バルーンから滲み出し、患部組織に
対して局部的に、かつ持続的に投与される。このため、
細胞の生理的な遺伝子取り込み作用に適合した速度で遺
伝子が供給されることとなり、その取り込みの効率が向
上する。
【００２３】本願第四発明においては、遺伝子は単に体
腔内壁に投与されるだけでなく、電気泳動によって組織
の深部にある患部にまで浸透する。従って、患部細胞に
よって遺伝子が取り込まれ、より望ましい治療効果が得
られる。本願第五発明においては、患部組織の細胞によ
るエンドサイトーシスが増進されるため、遺伝子の取り
込み効率が向上する。
【００２４】
【実施例】以下、図面を参照して本発明の各実施例を説
明する。
【００２５】図１〜図５は、本発明の第１実施例になる
電気穿孔式の遺伝子治療用処置具を示している。図１は
その全体を示しており、同図において、１はプローブで
ある。該プローブは、体腔内に挿入可能な内視鏡の挿入
チャンネル、この実施例では血管Ａに挿入可能な血管内
視鏡２に挿入される。従って、プローブ１は血管内視鏡
２の挿通用チャンネル３内に挿入可能な外径および長さ
を有している。また、プローブ１の基端部には後述する
定量吐出ポンプ４、リザーバ５、設定部６および高圧パ
ルス電源７が設けられている。
【００２６】図３および図４に示すように、プローブ１
の先端部は二つに分岐され、二つのカテーテル８，９が
設けられている。これらカテーテル８，９の夫々の先端
には、先細になった円錐状の注射針８ａ，９ａが装着さ
れている。また、分岐したカテーテル８，９の分岐部内
側に挟まれた状態で、膨脹および収縮が可能なバルーン
１０が設けられている。
【００２７】プローブ１の内部は、図２に示すように、
３ルーメン構造になっている。これら三つのルーメンの
うちの一つであるルーメン１ａは、バルーン１０に空気
を供給できるように接続されている。また、他のルーメ
ン１ｂ，１ｃは、夫々カテーテル８，９内に流体を供給
できるように接続されている。
【００２８】プローブ１は、血管内視鏡２の挿通チャン
ネル３の鉗子口１１から外部に引き出されたところに分
岐部１５を有し、該分岐部で三つに分岐している。この
分岐部１５から延出する第一のチューブは、送気チュー
ブ１６である。この送気チューブ１６の一端は、プロー
ブ１の三つのルーメンのうち、バルーン１０に接続され
たルーメン１ａに接続されている。また、送気チューブ
１６の多端はシリンジ１７に接続されている。
【００２９】分岐部１５から延出する第二のチューブ
は、送液チューブ１８である。この送液チューブ１８
は、プローブ１の他の二つのルーメン１ｂ，１ｃに流体
を供給するように、その一端はルーメン１ｂ，１ｃに接
続され、他端は定量吐出ポンプ４を介してリザーバ５に
接続されている。該リザーバ５内には遺伝子分散液、即
ち、生理的溶液条件のイオン溶液中に遺伝子を分散させ
たもの、または遺伝子内包体を分散したイオン溶液が貯
留される。
【００３０】分岐部１５から延出する第三のチューブ
は、２芯構成の信号ケーブル２１である。該信号ケーブ
ルの二つの芯２１ａ，２１ｂの夫々は、プローブ１のル
ーメン１ｂ，１ｃ内を延出され、注射針８ａ，９ａと電
気的に接続されている。また、信号ケーブル２１の他端
は高電圧パルス電源７に接続されている。なお、１２は
光源である。上記構成を有する遺伝子治療用処置具の作
用は次の通りである。
【００３１】まず、血管Ａに挿入された内視鏡２の挿通
チャンネル３内に、プローブ１を挿入した後、シリンジ
１７を動作させることにより、ルーメン１ａを通してバ
ルーン１０に空気を供給する。これによりバルーン１０
が膨脹し、その結果、二つのカテーテル８，９が図示の
ように二股に開拡される。次に、内視鏡２を前進させる
等の操作を行うことにより、血管Ａの内壁に注射針８
ａ，９ａを刺し込む。この状態で定量吐出ポンプ４を作
動させることにより、設定部６で予め設定した液量だ
け、リザーバ５内に貯留されている遺伝子分散液を送液
チューブ１８およびルーメン１ｂ，１ｃを通して送給
し、注射針８ａ，９ａを介して血管内壁の組織中に注入
する。これによって、図５（ａ）（ｂ）に示すように、
遺伝子分散液を注入された組織内では、細胞の周囲に多
数の治療用遺伝子２４が存在することになる。
【００３２】次に、高電圧パルス電源７をオンにし、信
号ケーブル２１の夫々の芯２１ａ，２１ｂを介して注射
針８ａ，９ａにパルス電圧を印加する。パルス電圧が印
加される前の細胞は図５（ａ）に示す状態にあるが、上
記のようにパルス電圧を印加すると、パルス電流のエネ
ルギーによって細胞膜は瞬間的に蒸散され、細胞には図
５（ｂ）に示すような微小孔２５ａ，２５ｂが穿孔され
る。従って、細胞２５の周囲に存在する治療用遺伝子２
４は、細胞の生理作用を待つまでもなく、この微小孔２
５ａ，２５ｂを通して細胞内に導入される。こうして治
療用遺伝子２４が取り込まれた細胞は、本来の正しい働
きをするようになる。なお、細胞膜に穿設された微小孔
２５ａ，２５ｂは、細胞膜の自己修復作用により閉じら
れる。
【００３３】こうして、上記実施例の遺伝子治療用処置
具によれば、目的部位の細胞に対して、短時間のあいだ
に高い確立で治療用遺伝子を導入することが可能とな
る。しかも、この効果を得るために標的細胞の種類が問
題にされることはない。図６は、本発明の第２実施例に
なる遺伝子治療用処置具を示している。この実施例で
は、機械的穿孔方式が採用されている。
【００３４】図６において、８１はプローブである。該
プローブ８１はダブルルーメン構造を有している。第一
のルーメン８２の先端部分には、アクチュエータユニッ
ト８３が内蔵されている。第二ルーメン８４には、該ル
ーメンに液体を供給するために、送液チューブ８５の一
端が接続されている。該送液チューブ８５の他端は、定
量吐出ポンプ８６を介してリザーバ８７に接続されてい
る。また、定量吐出ポンプ８６には設定部８８が電気的
に接続されている。
【００３５】前記アクチュエータユニット８３は、円筒
金属管８９内に積層圧電素子９０を内蔵することにより
構成されている。積層圧電素子９０は、積層圧電素子制
御ユニット９１に電気的に接続されている。また、積層
圧電素子９０は、その伸縮方向に垂直な二つの端面を有
している。その一つの端面は、が円筒金属管８９内の隔
壁９２に接着されている。他の端面には、シリコンのエ
ッチング加工により作製された多針部材９３（針の外径
は１μｍ程度）が接着されている。また、積層圧電素子
９０のリード線９４は、積層圧電素子制御ユニット９１
に電気的に接続されている。
【００３６】上記実施例の遺伝子治療用処置具の使用に
際しては、まず、リザーバ８７内の遺伝子分散液の所定
量を、第二ルーメン８４を通して生体の目的部位に散布
する。次いで、プローブ８１の先端を生体の目的部位に
押し付け、続いて積層圧電素子９０を伸長させ、多針部
材９３の針を生体細胞に刺入することにより、細胞表面
に微小孔を開ける。その後、積層圧電素子９０を収縮さ
せ、針を細胞から離すと、該微小孔を通して先に散布し
ておいた遺伝子が細胞内に導入される。
【００３７】図７は、第３実施例になる遺伝子治療用処
置具であり、上記第１実施例における電気穿孔方式と、
第２実施例における多針部材とを組合わせた構成になっ
ている。
【００３８】図７において、１０１はカテーテルであ
る。該カテーテルの先端には、Ｐｔからなる多針構造の
体内電極１０２が設けられている。このＰｔ電極１０２
には、リード１０３が接続されている。該リードはカテ
ーテル１０１内を通って外部にまで延設され、パルス電
源（数ｋＶ／200 ms）１０４を介して体外電極１０５に
接続されている。また、図示は省略されているが、カテ
ーテル１０１には、第一および第二の実施例で説明した
と同様の、遺伝子分散液を組織中に供給する手段が設け
られている。また、好ましくは第２実施例（図６）と同
様、Ｐｔ電極を組織内に刺入するための手段が設けられ
ている。
【００３９】この第３実施例になる処置具を使用する際
には、カテーテル１０１を体腔内に挿入し、所定部位の
組織内１０６に遺伝子分散液を供給する。次いで、Ｐｔ
電極１０２を組織１０６内に刺入し、体外電極１０５を
所定の体表面に接触させた後、両電極１０２，１０５間
にパルス電圧を印加する。これにより、第１実施例で説
明したのと同様に、両電極１０２，１２５の間にある細
胞表面に微小孔が開くので、この微小孔を通して予め組
織内に供給された遺伝子が細胞内に取り込まれる。図８
は、第４実施例になる遺伝子治療用処置具を示してい
る。この実施例は、上記第３実施例の変形である。
【００４０】図８において、１０１はカテーテル、１０
２は体内電極、１０３はリードであり、１０６は生体組
織である。この実施例には体外電極は用いられず、その
代わりに、体内電極１０２が次のような構成になってい
る。即ち、体内電極２はセラミック基体１０７と、該セ
ラミック基体内に埋設された複数の電極棒１０８とを具
備している。電極棒１０８はセラミック基体１０７と一
体に焼結されており、夫々の電極棒の基端部はリード１
０３に接続されている。各電極棒１０８の先端部は円錐
形の針状に形成されており、その表面はＰｔメッキ膜１
０９で覆われている。各電極棒１０８の先端の間隔は、
0.5mm である。図中の１１０は、例えばパリレン等を用
いて形成された絶縁コート層である。かかる構成によっ
て、各電極棒１０８は相互に絶縁されており、隣接する
電極棒１０８には互いに逆極性のパルス電圧（ 200Ｖ／
200 ms）が印加されるようになっている。なお、上記以
外の構成は、図７に示した第３実施例と略同じである。
【００４１】上記の構成において、体内電極１０２を組
織１０６内に刺入した後、各電極棒１０８に対して交互
に（＋）と（−）のパルス電圧を印加する。これによ
り、電極棒の間に存在する細胞の表面に微小孔が穿孔さ
れ、予め供給された遺伝子が該微小孔を通して細胞内に
導入される。
【００４２】図９は、レーザ穿孔方式を用いた本発明の
第５実施例になる遺伝子治療用処置具の全体を示してい
る。同図において、３１はプローブである。このプロー
ブ３１は、光ファイバー束３２とルーメン３３とが平行
に配置された構造を有している。
【００４３】光ファイバー束３２の基端部はレーザ光学
系３７に接続されており、該光学系３７はパルスレーザ
光源３４、ハーフミラー３５および集光レンズ３６から
なっている。また、光ファイバー束３２を構成する各フ
ァイバーの出射光側端面には、レーザ光を集光できるよ
うな凸状のレンズ面３２ａが形成されている。これら各
ファイバーと、ハーフミラー３５および集光レンズ３６
とは一対一に対応しており、こららはパルスレーザ光源
３４からの出射光がハーフミラー３５および集光レンズ
３７を介して各ファイバーに入射されるように、光学的
に配置されている。なお、パルスレーザ光源３４として
は、例えば、波長がＱスイッチＮｄ−ＹＡＧの３分の１
（355 nm）であるような短波長のレーザを用いる。
【００４４】なお、光ファイバー束３２の凸状レンズ面
３２は、次の様にして形成される。まず、光ファイバー
束３２の端面に、レンズに適した特性を有するガラスプ
レートは固着する。このガラスプレートの表面に感応膜
（例えば、ポリメタクリル酸メチル）を塗布した後、個
々の単一光ファイバー端面に対応する部分を選択的に露
光する。続いてエッチングを行うと、未露光部分が早く
エッチングされるため、図示のようなレンズ面３２ａが
形成される。
【００４５】一方、ルーメン３３の基端部は送液系４２
に接続されており、該送液系は送液チューブ３８、定量
吐出ポンプ３９、リザーバ４０および設定部４１からな
っている。また、ルーメン３３はプローブ３１の先端で
開口している。
【００４６】上記図９の実施例になる処置具を用いて遺
伝子治療を行う際には、まず、定量吐出ポンプを作動さ
せることにより、予め設定された量の遺伝子分散液を、
リザーバ４０から送液チューブ３８を介してルーメン３
３に導入する。ルーメン３３に導入された遺伝子分散液
は該ルーメンの先端開口から放出され、生体内の目的部
位に散布される。その後、パルスレーザ光源３４からパ
ルスレーザを出射すると、該パルスレーザはハーフミラ
ー３５、集光レンズ３６および光ファイバー束３２を通
して光伝送され、光ファイバー束３２の出射光側端面か
ら放出される。その際、光ファイバー束３２の出射光側
端面には凸状のレンズ面３２ａが形成されているから、
パルスレーザはこのレンズ面３２ａで集光され、生体細
胞に照射される。この集光されたパルスレーザの照射に
よって細胞膜が瞬間的に蒸散され、細胞膜に微小孔が穿
孔される。従って、先に散布された遺伝子は該微小孔を
通して細胞内に取り込まれる。その結果、この実施例で
も既述した図１の実施例と同様の効果が得られる。な
お、レーザ光のエネルギーが大きすぎると、細胞膜のだ
けでなく原形質を蒸散され、細胞は死ぬことになる。し
かし、例えばレーザ光源３４にアパーチャーを設ける等
の適当な手段を用い、レーザ光エネルギーを適切に定め
ることによって、細胞膜だけに孔を開けることが可能で
ある。
【００４７】この場合、凸状のレンズ面３２ａを形成し
たことによって、１μｍ以下に集光したレーザ光を細胞
に照射することができる。そのため、細胞表面に穿孔さ
れる微小孔は極めて小さくなり、細胞に与える侵襲を抑
制できるから、遺伝子導入細胞の生存率を向上すること
ができる。これに対して、凸状レンズ面３２を形成しな
い場合には、照射されるレーザ光の径が数μｍ大きく、
細胞に穿孔される孔径が大きくなるため、遺伝子導入細
胞の生存率が著しく低くなる。
【００４８】図１０は、第６実施例を示している。この
実施例は上記第５実施例の変形例になるもので、光ファ
イバー束３２から照射されるレーザ光を、充分に狭い領
域に照射するための別の手段を含んでいる。
【００４９】図１０において、１１１はプローブであ
る。該プローブの一つのルーメンを通して、光ファイバ
ー束１１２が挿入されている。該光ファイバー束１１２
の出射光端面には、レーザ光を透過しないセラミック製
の集光チップ１１３が設けられている。該集光チップ
は、ガラス状のセラミックプレートに直径 0.1μ程度の
多数の微小貫通孔を穿設したものである。このような微
小貫通孔を有するセラミックプレートは、既に公知のＬ
ＩＧＡプロセスによって製造することができる。ＬＩＧ
Ａは、ドイツ語のリソグラフィー(Lithografie) 、電気
メッキ(Galvanoformung)およびモールディング(Abformu
ng) の頭文字をとって命名されたもので、Ｘ線を使った
深いリソグラフィ−と電気メッキにより、高アスペクト
比の微細構造を作る技術である。その詳細は、例えば
「マイクロマシン技術による製品小形化・知能化辞典；
（株）産業調査会辞典出版センター編」第４１頁〜第４
５頁に記載されている。
【００５０】集光チップ１１３の拡大図を図１１に示
す。同図において、１１４は集光チップ１１３に穿設さ
れた微小貫通孔であり、１１５は光ファイバー束１１２
を構成する個々の光ファイバーである。また、１１６は
組織を構成する個々の細胞を示している。図示のよう
に、微小貫通孔１１４は、個々の光ファイバー１１５の
端面に対応して形成されており、その直径（0.1 μ程
度）は、細胞１１６の寸法に比較して充分に小さい。図
中の矢印で示すように、レーザ光は微小貫通孔１１４の
みを通って細胞１１６に照射される。従って、細胞表面
に穿孔される微小孔は極めて小さくなり、遺伝子導入細
胞の生存率を向上することができる。なお、この実施例
では微小貫通孔１１４の直径を 0.1μ程度としたが、該
寸法は対象となる組織細胞の大きさに応じて適宜設定す
るのが望ましい。
【００５１】図１２は、第７実施例を示している。この
実施例は、図１０に示した第６実施例に適用される特別
の態様に関するものであり、その主要な特徴は、プロー
ブの先端近傍に所定の曲り癖を付けたことにある。
【００５２】図１２において、１１７は中空光ファイバ
ーからなるプローブである。該プローブの外径は0.3mm
であり、その中空部には数十本の光ファイバーからなる
光ファイバー束１１８が挿通可能になっている。プロー
ブ１１７および光ファイバー束１１８は先端が尖るよう
に、その先端面が図示のようにテーパ面になっている。
また、光ファイバー束１１８の出射光端面には、図１０
の実施例におけると同様の集光チップ１１９が設けられ
ている。そして、プローブ１１７の先端近傍には、図示
のように所定の屈曲部１２０が形成されている。上記図
１２の実施例によれば、次のような特別の作用が得られ
る。
【００５３】プローブ１１７を構成する中空光ファイバ
ーは弾性およびトルク伝達性が大きいから、これを血管
内に挿入した後、手元で回転や押し引きの操作を行うこ
とにより、先端の侵入方向を制御することが可能であ
る。加えて、光ファイバーはプロトンＮＭＲ的に活性な
ガラスでできているから、血管内に挿入されたプローブ
先端をＭＲＩで観察することができる。従って、例えば
図１３に示すように、脳内の複雑に入り組んだ血管内に
挿入して遺伝子治療を行うのに適している。即ち、まず
ＭＩＲで観察しながら、プローブ１１７を血管内に挿入
する。挿入されたプローブ１１７の先端はＮＭＲで観察
される。従って、血管分岐部においては、プローブ１１
７を手元で回転させたり、押し引きを行うことによって
所望の分岐管を選択し、プローブ１１７の先端を患部Ｘ
にまで到達させることができる。プローブの先端が患部
Ｘに到達したら、その中空部を通して、シリンジ１２１
を用いることにより遺伝子懸濁液を患部Ｘに注入する。
続いて、プローブ１２１の中空部に、今度は光ファイバ
ー束１１８を挿通し、その先端を患部Ｘに配置する。こ
の光ファイバー束１１８に、パルスレーザ光源１２２か
ら所定エネルギーのパルスレーザ−（例えばＱスイッチ
の３倍波）を導入し、先端の集光チップ１１９から患部
細胞に照射する。これにより、患部細胞の細胞膜に微小
孔が穿設され、先に注入された遺伝子が細胞内に導入さ
れる。
【００５４】上記のように、この実施例の処置具を用い
れば、ＭＲＩ観察下で治療を行えるので、Ｘ線ＣＴで観
察できないような酸素代謝異常を示す患部に対しても確
実に遺伝子を導入することができる。図１４および図１
５は、本発明の第８実施例になる遺伝子治療用処置具を
示している。この実施例でも、レーザ穿孔方式が採用さ
れている。
【００５５】これらの図において、４３はプローブであ
る。該プローブ４３は、図１４に示すように、内視鏡４
４の挿通用チャンネル４５内に挿入して使用される。プ
ローブ４３には、図１５に示すように、光ファイバー束
４６とルーメン４７とが平行状態で挿入されている。ま
た、図１４に示すように、プローブの先端には、光ファ
イバー束４６の端面に対向させて集光レンズ４８が設け
られている。
【００５６】プローブ４３の先端部近傍の外周には、そ
の円周方向に沿って、ＰＶＤＦ（圧電性を有するポリフ
ッ化ビニリデンフィルム）からなる４個の薄い長方形の
突起４９が突設されている。また、プローブ４３の外皮
内には、夫々の突起４９に対して２本づつのリード線５
０が、該プローブの長軸と平行に配設されている。これ
らリード線５０は、夫々対応する突起４９に電気的に接
続されている。また、これらリード線５０は、対向する
二つの突起４９が対になるように、ＰＶＤ制御装置５
１，５２に接続されている。即ち、一対の突起２９に接
続しているリード線５０は、二つの突起２９の夫々に互
いに逆極性の電圧が印加されるように、ＰＶＤ制御装置
５１に接続されている。また、他の一対の突起２９に接
続しているリード線５０は、二つの突起２９の夫々に互
いに逆極性の電圧が印加されるように、ＰＶＤ制御装置
５２に接続されている。
【００５７】一方、ルーメン４７の基端部には、送液チ
ューブ５３が接続されている。該送液チューブ５３は定
量吐出ポンプ５４を介して、遺伝子分散液が貯留されて
いるリザーバ５５に接続されている。また、定量吐出ポ
ンプ５４には設定部５６が接続されている。一端が集光
レンズ４８に対向している光ファイバー束４６の他端
は、パルスレーザ装置５７と光学的に接続されている。
上記図１４の実施例になる処置具の作用は次の通りであ
る。
【００５８】まず、定量吐出ポンプ５４を動作させるこ
とにより、設定部５６で予め設定された量の遺伝子分散
液を、リザーバ５５から送液チューブ５３を介してルー
メン４７に導き、更にルーメン４７の先端開口部から放
出して、生体内の目的部位に散布する。次いで、パルス
レーザ装置５７から、一定周期（例えば１０Ｈｚ）のパ
ルスレーザ光を出射する。このレーザ光は、光ファイバ
ー束４６内を伝送され、集光レンズ４８で集光されて出
射される。
【００５９】その際、ＰＶＤＦ制御装置５１，５２から
突起４９にサイン波を供給することにより、対をなすＰ
ＶＤＦ突起４９を同じ方向に同期して振動させる。こう
して、挿通チャンネル４５の出口部分において、プロー
ブ４３の先端部は縦方向および横方向に振動される。従
って、レンズ４８で集光されたレーザ光は、単一方向だ
けでなく、一定の範囲内に存在するかなりの数の細胞に
順次照射され、これら細胞の表面に微小孔を穿孔する。
その結果、先に散布された遺伝子は、該微小孔を通して
これら多くの細胞内に取り込まれることになり、既述し
た実施例と同様の効果を得ることができる。
【００６０】図１６および図１７は、本発明の第９実施
例になる遺伝子治療用処置具および方法を示している。
この実施例でもレーザ照射が用いられるが、上記実施例
のような直接レーザ穿孔方式とは異なり、間接レーザ穿
孔方式ともいうべきものである。
【００６１】図１６において、１２３はレーザ光源に接
続された光ファイバーである。この光ファイバー１２３
の先端部、即ちレーザー光出射端面には、ヤスリをかけ
る等の手段により粗面領域１２４が形成されている。従
って、光ファイバー内を伝送されてきたレーザ光は、図
中矢印で示すように、この粗面領域から全方向に出射さ
れる。
【００６２】上記処置具を用いて遺伝子導入を行う際に
は、導入すべき遺伝子をコーティングしたレーザ光吸収
粒子１２３を用いる。この粒子１２３としては、例えば
マグネシウム粒子、ベリリウム粒子またはバリウム粒子
のように、レーザ光を吸収でき且つ細胞に対して毒性を
示さないものを用いる。この治療用遺伝子をコーティン
グされたレーザ光吸収粒子１２３を、静脈注射または局
部注射等により、血管内壁などの組織内に予め投与して
おく。この状態で、図示のように光ファイバー１２３を
血管内に導入し、レーザ光を照射する。先の実施例とは
異なり、ここで照射されるレーザ光のエネルギーは、担
体粒子１２３を加熱し得る程度であればよく、細胞膜に
直接穿孔するほど大きくなくてもよい。図１７に示すよ
うに、組織内に透過されたレーザ光は細胞の周囲に存在
する粒子１２３に吸収され、これにより担体粒子１２３
は加熱される。この加熱された担体粒子が近接する細胞
に付着し、細胞膜の微小領域を加熱して微小孔を穿設す
ると同時に、該微小孔を通して細胞内に導入される。そ
の結果、治療用遺伝子は粒子１２３と共に細胞内に導入
される。
【００６３】上記のように、この実施例では比較的低エ
ネルギーのレーザ光を用いることができ、組織に対する
損傷を低く抑制できる利点がある。なお、担体粒子１２
３の細胞１２６に対する付着を改善するために、担体粒
子１２３の表面に疎水基をコーティングしてもよい。こ
の場合、治療用遺伝子は粒子１２３の表面にコーティン
グするのではなく、該粒子から遊離した状態で用いる。
例えば、粒子１２３及び治療用遺伝子を注射用溶液に懸
濁させた混合懸濁液として、予め組織内に投与すればよ
い。
【００６４】図１８および図１９は、本発明の第１０実
施例になる遺伝子治療用処置具を示している。この実施
例では遺伝子銃方式が採用されており、主に上部消化管
や腹腔内に挿入して使用される。
【００６５】図１８において、６１は遺伝子銃プローブ
である。該プローブ６１には、送気チューブ６２を介し
てＮ2 ガスボンベ６３が接続されており、またリード線
６４を介して積層圧電素子制御ユニット６５が接続され
ている。なお、プローブ６１は可撓管６６と、先端剛性
部６７とから構成されている。可撓管６６と先端剛性部
６７との接続部は、金属管６８でカバーされ、接着固定
されている。
【００６６】先端剛性部６７は分割構造になっていて、
遺伝子弾６９が封入される第一収納室７０と、積層圧電
素子７１を設けた第二の収納室７２とに区分されてい
る。遺伝子弾６９は、微小金属片（サイズは１μｍ程
度、材料は例えば金が望ましい）に遺伝子を吸着させた
ものである。遺伝子弾６９を封入した第一収納室７０の
先端側には、内径が 1／100 〜 1／10mm程度の開口部７
３が穿設されている。
【００６７】積層圧電素子７１の伸縮方向に垂直な該素
子の一つの端面は、第一収納室７０と第二収納室７２と
を仕切る隔壁７４に接している。図１８のＣ−Ｃ線に沿
う断面図である図１９に示すように、該隔壁７４の一部
には開口部７５が穿設されており、積層圧電素子７１は
この開口部７５の大部分を塞ぐように配置される。ま
た、積層圧電素子７１の伸縮方向に垂直なもう一つの端
面は、第二の収納室７２と可撓管６６との間の隔壁７６
に穿設された開口部を塞ぐように、該隔壁７６に接して
いる。更に、隔壁７６には、内径がコンマ数μｍ〜数μ
ｍの貫通孔７７，７８，７９が穿設されている。貫通孔
７７，７８は積層圧電素子７１のリード線６４を挿通す
るための孔であり、リード線６４を挿通した後、エポキ
シ樹脂等で封止されている。他の貫通孔７９は、そのま
まの状態で残存される。
【００６８】上記実施例の遺伝子治療用処置具を使用す
る際には、Ｎ2 ボンベ６３を開き、可撓管６６内を適当
な内圧に維持する。これによって、Ｎ2 ガスは残存して
いる貫通孔５９を通して第二収納室に流れ、次いで隔壁
７４の開口部７５を通して第一収納室７０に流れ、更に
開口部７３を通って外部に流出する。従って、この状態
では常に、開口部７３を通して外部に流出する微小なＮ
2 ガス流が存在する。このＮ2 ガス流によって、この処
置具を湿気の高い体腔内で操作したときにも、水分が開
口部７３を通して流れ込むのを防止する。従って、遺伝
子弾６９が体内の水分で相互に固着し、塊になってしま
う事態を防止することができる。
【００６９】次いで、積層圧電素子制御ユニット６５か
ら信号を送り、積層圧電素子７１を管軸方向に収縮させ
る。これによって、隔壁７６の開口部および隔壁７４の
開口部７５は閉塞状態から開放状態になり、これら開口
部を通してＮ2 ガスが急激に第一収納室７０に流れ、開
口部７３を通して外部へ噴出する。このＮ2 ガスの激し
い噴出に伴われて、遺伝子弾６９は勢いよく噴射され、
生体細胞内に打ち込まれる。遺伝子弾４９の大きさは１
μｍ程度で、生体細胞の大きさ（数１０μｍ）に比較し
て充分に小さいから、遺伝子弾の打ち込みで細胞表面に
生じた孔はすぐに復元される。打ち込まれた遺伝子弾６
９は細胞内のＨ2 Ｏと水和し、遺伝子が担体金属から分
離される。分離された遺伝子は所期の機能を発揮し、ま
た担体金属は金等の無害な金属からなっているから、悪
影響を与えることはない。その後、積層圧電素子７１を
元に戻せば、Ｎ2 ガスの激しい流れは止まり、遺伝子弾
４９の噴射も止まる。
【００７０】なお、上記の例では、遺伝子弾６９として
金等の微小金属片に遺伝子を吸着させたものを用いた
が、治療用遺伝子を内包させたポリＬ乳酸の圧縮成形体
を用いてもよい。ポリ乳酸は細胞内で完全に分解される
ので、細胞内に導入されても悪影響を与えることはな
い。また、ポリＬ乳酸を用いた遺伝子弾は成形性に優れ
ているため、目的に応じた所望の形状に圧縮成形できる
利点を有している。例えば、遺伝子弾６９を深く打ち込
みたいときには、図２０（Ａ）に示すように、先端の角
度がより鋭く尖った細長い形状の遺伝子弾６９ａとする
ことができる。また、浅く打ち込みたいときには、図２
０（Ｂ）に示すように、先端の角度を大きくし、侵入時
の抵抗を大きくした遺伝子弾６９ｂとすることができ
る。
【００７１】図２１は、本発明の第１１実施例になる遺
伝子治療用処置具を示している。この実施例でも遺伝子
銃方式が採用されているが、遺伝子弾の噴射機構が第１
０実施例とは異なっている。この遺伝子銃も、主に上部
消化管や腹腔内に挿入して使用される。
【００７２】図２１において、１２７は遺伝子銃式プロ
ーブであり、その先端には金属製の噴射シリンダ１２８
が設けられている。該シリンダ１２８の先端面には開口
部が設けられ、該開口部には先の実施例で説明した遺伝
子弾１２９が詰込まれている。そして、開口部の外側は
ポリウレタン膜１３０で封止されている。噴射シリンダ
１２８の内部には、その内壁に沿って摺動自在なピスト
ン１３１が配置されており、該ピストンによってシリン
ダ１２８の内部は二つの部屋に分割されている。ピスト
ンの左側は膨脹室１３８であり、ピストンの右側は圧縮
室１３９である。膨脹室１３８にはスパーク子１４０が
配置されており、該スパーク子はプローブ１２７内を通
るリード１４１によって電源およびスイッチに接続され
ている。膨脹室１３８内には、アジ化鉛（ＰｂＮ2 ）の
ような爆薬または水が収納されている。また、圧縮室１
３９の中には、所定の圧力のＮ2 または空気が封入され
ている。
【００７３】上記構成からなる遺伝子銃は、次のような
作用によって、遺伝子弾１２９を患者の組織１４２中に
撃ち込む。即ち、スパーク子に放電を発生させると、膨
脹室１３８内に収納されている爆薬の爆発または水の気
化によって、膨脹室内の圧力は著しく高くなる。この増
大した圧力によって、ピストン１３１が図中右側に移動
して圧縮室１３９内のＮ2 または空気を圧縮し、その圧
力を顕著に増大させる。その結果、遺伝子弾１２９はポ
リウレタン膜１３０を破って前方に噴射され、組織１４
２内に撃ち込まれる。なお、ポリウレタン膜１３０は体
腔内の水分を遮断するための防水膜として機能し、遺伝
子弾１２９が水分を吸収して粘性を帯びるのを防止す
る。
【００７４】上記図２１の遺伝子銃は、図１８の遺伝子
銃とは異なり、遺伝子弾を噴射するためのＮ2 ボンベが
不溶なので、システム全体の構成を小型化することが可
能である。また、高圧が印加されるのは先端のシリンダ
部分だけであり、図１８の遺伝子銃のように処置具内に
高圧のＮ2 ガスを充満させておく必要がないので、構造
を簡単にすることができる。
【００７５】図２２は、本発明の第１２実施例になる遺
伝子治療用処置具を示している。この実施例でも遺伝子
銃方式が採用されている。この実施例の目的は、図１８
または図２１の遺伝子銃の欠点を改善することにある。
即ち、血管やリンパ管等の体液が充満している体腔内で
は、発射された遺伝子弾が体液による大きな抵抗を受け
るため、遺伝子弾を組織内に打込むのが困難である。こ
の実施例では、体液が充満している体腔内でも、遺伝子
弾の撃ち込みを容易に行うことが可能な遺伝子銃処置具
の構成を提供する。
【００７６】図２２において、１４３はカテーテルであ
る。このカテーテルには、液体チャンネル１４４が設け
られており、該液体チャンネルはカテーテルの先端部側
壁に開口部１４５を有している。また、液体チャンネル
１４４の内部を通して、遺伝子銃１４５が挿入され、そ
の先端が開口部１４５から血管内壁に向けられるように
なっている。遺伝子銃１４５は、図１８または図２１に
示した何れのタイプの遺伝子銃でもよい。開口部１４５
を挟んで、カテーテル１４３の先端部側壁には二つのバ
ルーン１４６，１４７が設けられている。これらバルー
ン１４６，１４７に連通する気体チャンネル１４８が、
カテーテル１４３に設けられている。また、カテーテル
１４３には、レーザ光を照射するための光ファイバー束
１４８、プリズム１４９及び集光レンズ１５０からなる
光学系が内蔵されている。
【００７７】上記の処置具を用いて遺伝子治療を行う際
には、次のように行う。まず、遺伝子銃１４５を装着せ
ず、二つのバルーン１４６，１４７をしぼませた状態
で、カテーテル１４３の先端部を血管内の所定部位まで
に挿入する。次に、気体チャンネル１４８を通して空気
等を供給することにより、図示のように二つのバルーン
１４６，１４７を膨脹させ、血管を閉鎖し、血流を止め
る。続いて、液体チャンネル１４４を通して血液を吸引
し、二つのバルーン１４６，１４７の間には血液が存在
しない状態をつくりだす。この状態で、遺伝子銃１４５
を図示のように装着し、先の実施例で説明したようにし
て遺伝子弾を血管壁に向けて噴射する。発射された遺伝
子弾は、血液の抵抗を受けることなく良好に組織内に撃
ち込まれる。このとき、必要に応じてレーザ光の照射を
併用してもよい。その後の作用は、既述した実施例の場
合と同じである。
【００７８】以下に述べる実施例は、これまで述べてき
た実施例のような細胞に孔を開けて遺伝子を導入するも
のではない。その代わりに、細胞生理に依存した遺伝子
の取り込みをより有効かつ効率的に利用しようとするも
のである。
【００７９】図２３および図２４は、本発明の第１３実
施例になる遺伝子治療用処置具を示している。図２３は
システム全体を示す概略図であり、図２４はその要部を
拡大して示している。
【００８０】図２３に示すように、この実施例の処置具
は遺伝子懸濁液を注入するためのシリンジ１５２及び電
源１５３を具備したカテーテル１５４からなっている。
カテーテル１５４の先端部には、図２４に拡大して示す
ように、超音波発振子１５５が取り付けられている。こ
の超音波発振子は、リード１５６を介して電源１５３に
接続されている。超音波発振子１５５は、カテーテル先
端の導入位置を超音波画像によってモニターするための
ものである。即ち、図２３に示すように、超音波受信部
１５７および超音波画像装置１５９によってモニターし
ながら、カテーテル先端部を患部Ｘにまで挿入する。
【００８１】図２４に示すように、カテーテル１５４の
先端部側壁にはバルーン１５９が、固定紐１６０および
接着剤１６１によって固定されている。バルーン１５９
は、治療用遺伝子の透過を可能とする微小孔を有する膜
（例えば半透膜）で形成されている。カテーテル１５４
には遺伝子導入チャンネル１６２が設けられており、該
チャンネルはバルーン１５９の内部と連通している。カ
テーテルの先端部が患部Ｘに到達したとき、シリンジ１
５２を用いることにより、チャンネル１６２を通して遺
伝子懸濁液をバルーン１５９内に注入する。これにより
バルーン１５９は図示のように膨脹し、患部Ｘに押し付
けられる。カテーテルの先端部をこの部位に保持してお
くと、図中矢印で示すように、遺伝子はバルーン１５９
の微小孔を通して滲み出し、患部Ｘに局部的に投与され
る。
【００８２】上記のように、この実施例によれば、遺伝
子を投与する領域が患部に限定されるため、遺伝子投与
の効率を高めることができる。また、遺伝子の投与を緩
やかな速度で且つ所望の時間だけ持続的に行うことがで
きる。これは細胞生理による遺伝子取込み作用に適合し
ているため、細胞内への導入率を向上することができ
る。
【００８３】図２５は、本発明の第１４実施例になる遺
伝子治療用処置具を示している。この実施例は図２３お
よび図２４の実施例の変形であり、同じ部分には同一の
参照番号を付してその説明を省略する。
【００８４】この実施例の特徴は、カテーテル１５４お
よびバルーン１５９の表面に、ポジトロン放射型コンピ
ュータ断層撮影装置（ＰＥＴ）で検出可能な物質からな
るコーティング層１６３を形成した点にある。ＰＥＴで
検出可能な物質の例としては、ドーパミンＤ2 受容体の
画像化に用いられている11Ｃ−Ｎ−メチルスピペロンが
挙げられる。この物質をコーティングする方法として
は、ステアリン酸等の脂肪酸を使ったＬＢ膜によるコー
ティング、或いはプラズマ重合によるコーティングを用
いいることができる。このようなコーティング層１６３
を形成することによって、カテーテルを患部に挿入する
際、超音波画像装置を用いずに、ＰＥＴによってモニタ
ーすることができる。従って、カテーテル１５４に先の
実施例のような超音波発振子１５５、リード１５６およ
び電源１５３を設ける必要がないから、処置具の構造を
単純化し、小形化することが可能である。
【００８５】図２６、本発明の第１５実施例になる遺伝
子治療用処置具を示している。この実施例でも、遺伝子
をバルーンから滲み出させて患部に投与する方法が用い
られている。
【００８６】図２６において、１６４はカテーテルであ
る。該カテーテルの基端部は電源に接続され、また操作
用レバー１６５が設けられている。カテーテル１６４の
先端部側壁には超音波発振子１６６が埋設され、該発発
振子はリード１６７を介して電源に接続されている。カ
テーテル１６４の先端は開口されており、該開口部はポ
リエチレングリコールのような水溶性樹脂１６８を充填
して閉塞されている。水溶性樹脂１６８の内側にはバル
ーン１６９が収容されており、該バルーンの内部には高
濃度生理食塩水中に治療用遺伝子を懸濁させた遺伝子懸
濁液が充填されている。バルーン１６９は先の実施例で
説明したものと同じであり、遺伝子が透過できる微小孔
を有している。バルーン１６９の後方には、プッシャー
１７０がカテーテル内を摺動自在に配置されている。該
プッシャー１７０には、単線ワイヤ１７１が連結されて
いる。単線ワイヤ１７１は、カテーテル１６４の内部を
通って操作レバー１６５に接続されている。従って、操
作レバー１６５を押し込むことによって、プッシャー１
７０は前方に移動される。その結果、バルーン１６９は
プッシャー１７０に押されて水溶性樹脂１６８を突き破
り、カテーテルの外に押し出されるようになっている。
【００８７】上記実施例の処置具を用いて遺伝子治療を
行う際には、まず、図２３で説明したのと同様にして、
超音波画像装置でモニターしながらカテーテル先端部を
血管等を通して導入し、患部に到達させる。続いて、操
作レバー１６５を操作することにより、バルーン１６９
を血管内に押し出す。押し出されたバルーンは、充填さ
れている遺伝子懸濁液の浸透圧が高いため、図２７に示
すように周囲の体液から水分を吸収して膨脹して患部に
押し付けられるから、そのまま患部に留置される。こう
してバルーンが患部に留置されると、その内部から遺伝
子が滲み出るため、徐々に且つ持続的に、患部Ｘに対し
て治療用遺伝子を局部的に投与することができる。従っ
て、この実施例ではバルーン１６９を血管等の内部に留
置することによって、カテーテル１６４を留置すること
なく、図２４または図２５の実施例と同じ効果を得るこ
とができる。
【００８８】図２８は、本発明の第１６実施例になる遺
伝子治療用処置具を示している。こ実施例は、体腔内壁
に散布された治療用遺伝子を、電気泳動によって組織の
深部に投与することを可能にするものである。
【００８９】図２８において、１７２は遺伝子治療用プ
ローブである。該プローブの先端には、遺伝子収容室１
７３が設けられている。該遺伝子収容室の内部には、治
療用遺伝子を懸濁させた遺伝子懸濁液が充填されてい
る。遺伝子収容室１７３の底面には、治療用遺伝子を電
気泳動させるためのＰｔ電極１７４が配置されている。
このＰｔ電極は、リード線１７５を介して、図示しない
電極に接続されている。また、遺伝子収容室１７３の頂
部には開口部がもうけられており、該開口部は遺伝子を
透過させる得る微小孔をもった半透膜１７６で閉鎖され
ている。また、プローブ１７２および遺伝子収容室１７
３の外表面には、11Ｃ−Ｎ−メチルスピペロンのような
ポジトロン放射型コンピュータ断層撮影装置（ＰＥＴ）
で検出可能な物質がコーティングされている。
【００９０】図２９は、上記実施例の処置具を用いた遺
伝子治療の一例を示している。図示のように、二つのプ
ローブ１７２の夫々を、内視鏡１７７のチャンネルを通
してクモ膜内腔や脳の腔梢部分に挿入する。その際、プ
ローブ１７２の先端部位置は、ＰＥＴ（図示せず）によ
ってモニターする。こうして、二つのＰｔ電極１７４に
よって患部が挟まれるように、二つの遺伝子収容室１７
３，１７３´を配置する。次に、電気泳動装置１７８に
よって、二つのＰｔ電極１７４の間に一定の電圧を加え
る。この印加された電圧によって、遺伝子収容室１７
３，１７３´に充填されている治療用遺伝子は半透膜１
７６を透過し、更に電気泳動によって脳組織内に浸透
し、患部にまで到達する。続いて、超音波発生装置１７
９に接続されたプローブ１８０から、患部に対して超音
波を照射することにより、患部の細胞に対して機械的刺
激を加える。これにより患部細胞は食胞能が増進され、
投与された治療用遺伝子を取り込むことになる。
【００９１】上記のように、この実施例の処置具によれ
ば、組織に対して機械的ダメージを与えることなく、組
織の深部に存在する細胞にも治療用遺伝子を導入するこ
とができる。従って、特別な低侵襲が求められる組織、
例えば脳に対して遺伝子治療を適用する際に極めて有効
である。なお、上記で用いた超音波による刺激の代わり
に、ラジオ波またはマイクロ波の照射によって患部細胞
を加温し、その食胞能を増進させる方法を用いてもよ
い。
【００９２】図３０および図３１は、本発明の処置具を
用いた遺伝子治療法の特別な態様を示している。この場
合、治療用遺伝子を強磁性体と共にリポソーム内に内包
させて用い、低侵襲で患部組織内に導入するものであ
る。
【００９３】このようなリポソーム製剤を患部に投与す
る具体的な方法は特に限定されるものではないが、例え
ば図１２に示したようなカテーテルを用いて行うことが
できる。即ち、図３０に示すように、このようなカテー
テル１８１をＰＥＴでモニターしながら血管内に挿入
し、血管内部を超選択的に進めることにより、その先端
を患部Ｘまで到達させる。次に、該カテーテル１８１を
通して、治療用遺伝子および強磁性体粉末を内包させた
リポソームを血管内に放出させる。続いて、患部Ｘに対
して静磁界を適用することにより、リポソームを組織内
に浸透させる。次いで、電源１８２に接続された電磁石
１８３により、低周波（１ｋＨｚ程度）の交番磁界を印
加する。この交番磁界は、図３１に示すように作用す
る。
【００９４】図３１において、１８４は患部細胞を示
し、１８５はその細胞核である。また、１８６は先に投
与されたリポソームであり、１８７は治療用遺伝子、１
８８は強磁性体粉である。上記のように交番磁界を印加
すると、強磁性体粉１８８がこの磁界の作用を受けるた
め、これを含有するリポソーム１８６は図中矢印で示す
ように振動し、細胞１８４に対して衝突を繰り返す。細
胞１８４はこの衝突によって機械的刺激を受け、食胞能
が増進されるため、リポソーム１８６を細胞内に取り込
む。
【００９５】上記の方法は、低侵襲で治療用遺伝子１８
６を患部細胞内に導入できるので、脳組織の遺伝子治療
に適している。また、処置具自体の構造は簡単なカテー
テル構造でよいため、設計の自由度が大きいという利点
が得られる。
【００９６】
【発明の効果】以上詳述したように、本発明の遺伝子治
療用処置具は、患者の細胞に対して単に遺伝子を供給す
るだけでなく、供給された遺伝子を細胞の生理のみに頼
ることなく強制的に細胞内に侵入させる手段を設けたた
め、患者の目的部位に存在する細胞内に in viboで治療
用遺伝子を導入する際に、短時間の間に高い確立で前記
遺伝子を導入することができ、且つ全ての細胞腫に対し
て適用可能である等、顕著な効果を奏するものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の第１実施例になる遺伝子治療用処置具
の全体を示す図である。
【図２】図１のＡ−Ａ線に沿う断面図である。
【図３】図１の実施例におけるカテーテルの一部を示す
断面図である。
【図４】図１の実施例におけるカテーテル先端部を示す
断面図である。
【図５】図１の実施例の作用を示す説明図である。
【図６】本発明の第２実施例になる遺伝子治療用処置具
の全体を示す図である。
【図７】本発明の第３実施例になる遺伝子治療用処置具
を示す図である。
【図８】本発明の第４実施例になる遺伝子治療用処置具
を示す図である。
【図９】本発明の第５実施例になる遺伝子治療用処置具
を示す図である。
【図１０】本発明の第６実施例になる遺伝子治療用処置
具を示す図である。
【図１１】図１０の実施例になる遺伝子治療用処置具の
作用を示す説明図である。
【図１２】本発明の第７実施例になる遺伝子治療用処置
具を示す図である。
【図１３】図１２の実施例になる遺伝子治療用処置具の
作用を示す説明図である。
【図１４】本発明の第８実施例になる遺伝子治療用処置
具の全体を示す図である。
【図１５】図１４のＢ−Ｂ線に沿う断面図である。
【図１６】本発明の第９実施例になる遺伝子治療用処置
具を示す図である。
【図１７】図１６の実施例になる遺伝子治療用処置具の
作用を示す説明図である。
【図１８】本発明の第１０実施例になる遺伝子治療用処
置具を示す図である。
【図１９】図１８のＣ−Ｃ線に沿う断面図である。
【図２０】図１９の遺伝子治療用処置具に用いる遺伝子
弾の例を示す図である。
【図２１】本発明の第１１実施例になる遺伝子治療用処
置具を示す図である。
【図２２】本発明の第１２実施例になる遺伝子治療用処
置具を示す図である。
【図２３】本発明の第１３実施例になる遺伝子治療用処
置具の全体システムを示す図である。
【図２４】図２３の実施例になる遺伝子治療用処置具の
要部を示す図である。
【図２５】本発明の第１４実施例になる遺伝子治療用処
置具を示す図である。
【図２６】本発明の第１５実施例になる遺伝子治療用処
置具を示す図である。
【図２７】図１５の遺伝子治療用処置具の作用を示す説
明図である。
【図２８】本発明の第１６実施例になる遺伝子治療用処
置具を示す図である。
【図２９】図１８の遺伝子治療用処置具の作用を示す説
明図である。
【図３０】本発明の処置具を用いた遺伝子治療法の特別
な態様を示す図である。
【図３１】図３０の遺伝子治療法の作用を示す説明図で
ある。
【符号の説明】
１…プローブ、４…定量吐出ポンプ、５…リザーバ−、
８，９…カテーテル、８ａ，９ａ…注射針、１８…送液
チューブ、２４…遺伝子、２５…細胞、６３…Ｎ2 ボン
ベ、６９…微小片、７０…第１の収納室、７３…開口
部。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 幸田 好司 東京都渋谷区幡ヶ谷２丁目43番２号 オ リンパス光学工業株式会社内 (56)参考文献 特開 昭60−83583（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−135092（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−283380（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−49068（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−118184（ＪＰ，Ａ) 特表 平２−501264（ＪＰ，Ａ) 国際公開90／11734（ＷＯ，Ａ１) 国際公開91／18991（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61M 37/00 C12M 1/00 C12N 1/00 - 15/00

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 体腔内に挿入されるプローブと、該プロ
    ーブを通して体腔内の目的部位に存在する生体細胞表面
    に遺伝子を供給する遺伝子供給用ルーメンを有する遺伝
    子治療用処置具において、 前記遺伝子供給用ルーメンの先端部に遺伝子注入用注射
    針と、前記遺伝子注入用注射針に電流を供給する手段と
    を有することを特徴とする遺伝子治療用処置具。
  2. 【請求項２】 体腔内に挿入されるプローブと、該プロ
    ーブを通して体腔内の目的部位に存在する生体細胞表面
    に遺伝子を供給する遺伝子供給用ルーメンと、該遺伝子
    を前記生体細胞内に導入する遺伝子導入手段とを有する
    遺伝子治療用処置具において、 前記遺伝子導入手段は、電極針と前記電極針に電流を供
    給する手段とを有することを特徴とする遺伝子治療用処
    置具。
  3. 【請求項３】 前記電極針は少なくとも二以上の針を有
    し、一方の針から他方の針に電流が流れるように配線さ
    れたことを特徴とする、請求項２に記載の遺伝子治療用
    処置具。
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