JP3326215B2 - 還元的脱ハロゲン化法 - Google Patents
還元的脱ハロゲン化法Info
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- JP3326215B2 JP3326215B2 JP31171492A JP31171492A JP3326215B2 JP 3326215 B2 JP3326215 B2 JP 3326215B2 JP 31171492 A JP31171492 A JP 31171492A JP 31171492 A JP31171492 A JP 31171492A JP 3326215 B2 JP3326215 B2 JP 3326215B2
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬および農薬として
優れた化合物の製造に有用なフルオロシクロプロパン類
の製法に関する。
優れた化合物の製造に有用なフルオロシクロプロパン類
の製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】合成抗菌薬として優れた特性を有するニ
ューキノロン系の合成抗菌薬の中で、1,2-シス-2- フル
オロシクロプロピル基を１位の置換基として有するキノ
ロン誘導体は強い抗菌活性と高い安全性を兼ね備えてお
り、優れた合成抗菌薬として期待されている（特開平２
−２３１４７５号公報参照）。この1,2-シス-2- フルオ
ロシクロプロピル基を構築するために有用な1,2-シス-2
- フルオロシクロプロパンカルボン酸を得るための該カ
ルボン酸エステルは、ブタジエンを原料とする下記の４
工程の反応で合成されていた（和歌山大学教育学部紀要
33, 33(1984) ）。
ューキノロン系の合成抗菌薬の中で、1,2-シス-2- フル
オロシクロプロピル基を１位の置換基として有するキノ
ロン誘導体は強い抗菌活性と高い安全性を兼ね備えてお
り、優れた合成抗菌薬として期待されている（特開平２
−２３１４７５号公報参照）。この1,2-シス-2- フルオ
ロシクロプロピル基を構築するために有用な1,2-シス-2
- フルオロシクロプロパンカルボン酸を得るための該カ
ルボン酸エステルは、ブタジエンを原料とする下記の４
工程の反応で合成されていた（和歌山大学教育学部紀要
33, 33(1984) ）。
【０００３】
【化８】
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】従来の2-フルオロシク
ロプロパンカルボン酸の合成法においては、その工程に
トリアルキルスズヒドリド、例えばトリブチルスズヒド
リドを使用する工程があった。しかし、このトリアルキ
ルスズヒドリドは毒性や価格の点で工業的には利用する
ことが困難である。そこで、工業的に適用できる容易で
簡便な、2-フルオロシクロプロパンカルボン酸の製法の
開発が望まれていた。
ロプロパンカルボン酸の合成法においては、その工程に
トリアルキルスズヒドリド、例えばトリブチルスズヒド
リドを使用する工程があった。しかし、このトリアルキ
ルスズヒドリドは毒性や価格の点で工業的には利用する
ことが困難である。そこで、工業的に適用できる容易で
簡便な、2-フルオロシクロプロパンカルボン酸の製法の
開発が望まれていた。
【０００５】本発明者らは鋭意研究の結果、1-ハロゲノ
-2- フルオロ-1- シクロプロパンカルボン酸誘導体を還
元条件で処理することによって、フルオロシクロプロパ
ン類、とりわけ、1,2-シス-2- フルオロシクロプロパン
カルボン酸誘導体が優位にかつ簡便に得られることを見
出し本発明を完成させた。
-2- フルオロ-1- シクロプロパンカルボン酸誘導体を還
元条件で処理することによって、フルオロシクロプロパ
ン類、とりわけ、1,2-シス-2- フルオロシクロプロパン
カルボン酸誘導体が優位にかつ簡便に得られることを見
出し本発明を完成させた。
【０００６】
【発明の構成】本発明は、式（Ｉ）
【化９】 （式中、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意
味する。COOR1はエステルを意味する。）で表わされる
化合物を、スルホキシド化合物およびスルホン化合物か
ら選ばれる一種以上の化合物の存在下または非存在下
に、式（II）
味する。COOR1はエステルを意味する。）で表わされる
化合物を、スルホキシド化合物およびスルホン化合物か
ら選ばれる一種以上の化合物の存在下または非存在下
に、式（II）
【化１０】MBHmR2 n (II) （式中、Ｍはアルカリ金属原子を意味し、R2は水素原
子、シアノ基、アシルオキシ基または炭素数１から６の
アルコキシル基を意味する。ｍは１から４の整数を意味
し、ｎは０から３の整数を意味し、かつ、ｍとｎの和は
４である。）で表わされる化合物で処理することを特徴
とするフルオロシクロプロパン類の製法に関する。
子、シアノ基、アシルオキシ基または炭素数１から６の
アルコキシル基を意味する。ｍは１から４の整数を意味
し、ｎは０から３の整数を意味し、かつ、ｍとｎの和は
４である。）で表わされる化合物で処理することを特徴
とするフルオロシクロプロパン類の製法に関する。
【０００７】さらに本発明は、式（Ｉ）
【化１１】 （式中、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意
味する。COOR1はエステルを意味する。）で表わされる
化合物を、スルホキシド化合物およびスルホン化合物か
ら選ばれる一種以上の化合物の存在下に、式（II）
味する。COOR1はエステルを意味する。）で表わされる
化合物を、スルホキシド化合物およびスルホン化合物か
ら選ばれる一種以上の化合物の存在下に、式（II）
【化１２】MBHmR2 n (II) （式中、Ｍはアルカリ金属原子を意味し、R2は水素原
子、シアノ基、アシルオキシ基または炭素数１から６の
アルコキシル基を意味する。ｍは１から４の整数を意味
し、ｎは０から３の整数を意味し、かつ、ｍとｎの和は
４である。）で表わされる化合物で処理することを特徴
とする式（III）
子、シアノ基、アシルオキシ基または炭素数１から６の
アルコキシル基を意味する。ｍは１から４の整数を意味
し、ｎは０から３の整数を意味し、かつ、ｍとｎの和は
４である。）で表わされる化合物で処理することを特徴
とする式（III）
【化１３】 （式中、COOR1はエステルを意味する。）で表される化
合物の製法に関する。
合物の製法に関する。
【０００８】本発明の方法において使用される式（Ｉ）
の化合物（以下、化合物（Ｉ）という。）は、1-ハロゲ
ノ-2- フルオロシクロプロパンカルボン酸エステル誘導
体である。この化合物の１位のハロゲン原子としては塩
素原子、臭素原子またはヨウ素原子でよいが、好ましく
は塩素原子である。
の化合物（以下、化合物（Ｉ）という。）は、1-ハロゲ
ノ-2- フルオロシクロプロパンカルボン酸エステル誘導
体である。この化合物の１位のハロゲン原子としては塩
素原子、臭素原子またはヨウ素原子でよいが、好ましく
は塩素原子である。
【０００９】また、カルボン酸部分のCOOR1はエステル
であればよいが、このエステルとしては特に限定はな
く、種々のエステルであってよい。例えば、アルキルエ
ステルやアリールエステル、アルケニルエステル、更に
はアラルキルエステル等である。アルキルエステルとし
ては例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピ
ルエステルまたはブチルエステル等である。またアリー
ルエステルとしてはフェニルエステルが代表的なもので
あるが、このフェニル基はさらにニトロ基、アルコキシ
ル基、アルキル基、シアノ基、ハロゲン原子またはアミ
ノ基等が置換していてもよい。アラルキルエステルとし
てはベンジル基が代表的なものであるが、アリール基と
炭素数１から６程度のアルキレン基とから構成されてい
るものでよい。このアリール基はさらにニトロ基、アル
コキシル基、アルキル基、シアノ基、ハロゲン原子また
はアミノ基等が置換していてもよい。
であればよいが、このエステルとしては特に限定はな
く、種々のエステルであってよい。例えば、アルキルエ
ステルやアリールエステル、アルケニルエステル、更に
はアラルキルエステル等である。アルキルエステルとし
ては例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピ
ルエステルまたはブチルエステル等である。またアリー
ルエステルとしてはフェニルエステルが代表的なもので
あるが、このフェニル基はさらにニトロ基、アルコキシ
ル基、アルキル基、シアノ基、ハロゲン原子またはアミ
ノ基等が置換していてもよい。アラルキルエステルとし
てはベンジル基が代表的なものであるが、アリール基と
炭素数１から６程度のアルキレン基とから構成されてい
るものでよい。このアリール基はさらにニトロ基、アル
コキシル基、アルキル基、シアノ基、ハロゲン原子また
はアミノ基等が置換していてもよい。
【００１０】化合物（Ｉ）は、次に例示する方法によっ
て合成できる。即ち、ジハロゲノ酢酸エステル化合物と
アクリル酸エステル化合物を塩基存在下に反応させると
ハロゲン原子１を有するシクロプロパンジカルボン酸の
ジエステル化合物を得ることができる。ここで、アクリ
ル酸エステル化合物のエステル置換基を、ジハロゲノ酢
酸エステル化合物のエステル置換基とは異なるものとし
ておき、アクリル酸エステル化合物由来のエステルを選
択的に切断できる様にしておく。この選択性を利用し
て、ハロゲノジカルボン酸ジエステルの一方をエステル
を切断してジカルボン酸のハーフエステル化合物とす
る。この化合物はカルボン酸エステルの結合する炭素原
子にハロゲン原子が置換しているハーフエステル化合物
となっている。この化合物を塩に変換した後に分子状の
フッ素を反応させると脱炭酸と同時にフッ素化が起こり
化合物（Ｉ）が得られる。
て合成できる。即ち、ジハロゲノ酢酸エステル化合物と
アクリル酸エステル化合物を塩基存在下に反応させると
ハロゲン原子１を有するシクロプロパンジカルボン酸の
ジエステル化合物を得ることができる。ここで、アクリ
ル酸エステル化合物のエステル置換基を、ジハロゲノ酢
酸エステル化合物のエステル置換基とは異なるものとし
ておき、アクリル酸エステル化合物由来のエステルを選
択的に切断できる様にしておく。この選択性を利用し
て、ハロゲノジカルボン酸ジエステルの一方をエステル
を切断してジカルボン酸のハーフエステル化合物とす
る。この化合物はカルボン酸エステルの結合する炭素原
子にハロゲン原子が置換しているハーフエステル化合物
となっている。この化合物を塩に変換した後に分子状の
フッ素を反応させると脱炭酸と同時にフッ素化が起こり
化合物（Ｉ）が得られる。
【００１１】化合物（Ｉ）の２位のフッ素原子と１位の
カルボン酸部分の配置は、シクロプロパン環の面の同じ
側に存在するもの（本明細書においては以下、シス体と
いう。）と異なる側に存在するもの（本明細書において
は以下、トランス体という。）の２種がある。なお、式
（III）の化合物（以下、化合物（III）と略す。）につ
いても同様に定義する。
カルボン酸部分の配置は、シクロプロパン環の面の同じ
側に存在するもの（本明細書においては以下、シス体と
いう。）と異なる側に存在するもの（本明細書において
は以下、トランス体という。）の２種がある。なお、式
（III）の化合物（以下、化合物（III）と略す。）につ
いても同様に定義する。
【００１２】本発明の方法ではシス体の化合物（Ｉ）か
らはシス体の化合物（III）が生成する。そして驚くべ
きことに、トランス体の化合物（Ｉ）からもシス体の化
合物（III）が主生成物として得られることが判明し
た。
らはシス体の化合物（III）が生成する。そして驚くべ
きことに、トランス体の化合物（Ｉ）からもシス体の化
合物（III）が主生成物として得られることが判明し
た。
【００１３】シス体の化合物（Ｉ）を本発明の方法にて
処理すると、生成した化合物（III）においてシス体と
トランス体の比はおよそ10：0.5 であった。一方、トラ
ンス体の化合物（Ｉ）を同様に処理すると、生成した化
合物（III）におけるシス体とトランス体の比はおよそ1
0：１でシス体の方が多く生成した。さらに、シス体と
トランス体の比が 1.4：１とシス体の方が多い混合物で
ある化合物（Ｉ）を同様に処理すると、生成した化合物
（III）におけるシス体とトランス体の比はおよそ13：
１であった。このように本発明の方法を用いることによ
ってシス体の化合物（III）を優位に得ることができる
ことが判明したのである。
処理すると、生成した化合物（III）においてシス体と
トランス体の比はおよそ10：0.5 であった。一方、トラ
ンス体の化合物（Ｉ）を同様に処理すると、生成した化
合物（III）におけるシス体とトランス体の比はおよそ1
0：１でシス体の方が多く生成した。さらに、シス体と
トランス体の比が 1.4：１とシス体の方が多い混合物で
ある化合物（Ｉ）を同様に処理すると、生成した化合物
（III）におけるシス体とトランス体の比はおよそ13：
１であった。このように本発明の方法を用いることによ
ってシス体の化合物（III）を優位に得ることができる
ことが判明したのである。
【００１４】本発明の方法では脱ハロゲン化ではなく、
カルボン酸エステル部分の還元が起こり、カルボン酸エ
ステルがヒドロキシメチル基となった1-クロロ-2- フル
オロ-1- ヒドロキシメチルプロパン（以下、ヒドロキシ
メチル体と略す場合もある。）も生成する。このヒドロ
キシメチル体はトランス体の化合物（Ｉ）を処理する場
合の方が、シス体の化合物（Ｉ）を処理する場合よりも
多く生成する。トランス体の化合物（Ｉ）を処理した場
合では、この副生物の生成割合はシス体の化合物（II
I）10に対しておよそ 9.2であったが、シス体の化合物
（Ｉ）を処理した場合ではシス体の化合物（III）10に
対しておよそ0.28でしかなかった。シス体とトランス体
の混合比が 1.4でシス体の方が多い化合物（Ｉ）からの
反応では、シス体の化合物（III）13に対しておよそ 0.
2でしかなかったのである（なお、ここ迄に述べた各種
の生成物の生成比はガスクロマトグラフィーによって求
めたものである。）。このヒドロキシメチル体は、スル
ホキシド化合物またはスルホン化合物が存在しない場合
に主として生成することも明らかとなっている。
カルボン酸エステル部分の還元が起こり、カルボン酸エ
ステルがヒドロキシメチル基となった1-クロロ-2- フル
オロ-1- ヒドロキシメチルプロパン（以下、ヒドロキシ
メチル体と略す場合もある。）も生成する。このヒドロ
キシメチル体はトランス体の化合物（Ｉ）を処理する場
合の方が、シス体の化合物（Ｉ）を処理する場合よりも
多く生成する。トランス体の化合物（Ｉ）を処理した場
合では、この副生物の生成割合はシス体の化合物（II
I）10に対しておよそ 9.2であったが、シス体の化合物
（Ｉ）を処理した場合ではシス体の化合物（III）10に
対しておよそ0.28でしかなかった。シス体とトランス体
の混合比が 1.4でシス体の方が多い化合物（Ｉ）からの
反応では、シス体の化合物（III）13に対しておよそ 0.
2でしかなかったのである（なお、ここ迄に述べた各種
の生成物の生成比はガスクロマトグラフィーによって求
めたものである。）。このヒドロキシメチル体は、スル
ホキシド化合物またはスルホン化合物が存在しない場合
に主として生成することも明らかとなっている。
【００１５】この様に、本発明の方法をトランス体の化
合物（Ｉ）に適用すると、脱ハロゲン化に際して立体配
置が反転し、シス体の化合物（III)が生成する（ここ
で、脱ハロゲン化と置換基の立体配置の反転とが段階的
に進行するか、あるいは同時的に進行するかは発明の本
質とは無関係である。）。ただし、トランス体の化合物
（Ｉ）を用いた反応ではシス体の場合よりも多くのヒド
ロキシメチル体が副生物として生成することも判明して
いる。このようなことから、化合物（III）を得るため
の化合物（Ｉ）としてはシス体の方がより好ましい。し
かし、本発明の方法によればシス体の化合物（III）が
優位に生成するのであるから、原料の化合物（Ｉ）の配
位についてはさほど留意しなくともよいともいえよう。
合物（Ｉ）に適用すると、脱ハロゲン化に際して立体配
置が反転し、シス体の化合物（III)が生成する（ここ
で、脱ハロゲン化と置換基の立体配置の反転とが段階的
に進行するか、あるいは同時的に進行するかは発明の本
質とは無関係である。）。ただし、トランス体の化合物
（Ｉ）を用いた反応ではシス体の場合よりも多くのヒド
ロキシメチル体が副生物として生成することも判明して
いる。このようなことから、化合物（III）を得るため
の化合物（Ｉ）としてはシス体の方がより好ましい。し
かし、本発明の方法によればシス体の化合物（III）が
優位に生成するのであるから、原料の化合物（Ｉ）の配
位についてはさほど留意しなくともよいともいえよう。
【００１６】また、化合物（Ｉ）におけるエステルの種
類によっても生成物の割合が変化することが判明した。
例えば、化合物（Ｉ）のエチルエステルの方がメチルエ
ステルよりも化合物（III）のシス体を多く与え、かつ
副生するヒドロキシメチル体が少ない傾向であった。ま
た、第三級ブチルエステルの場合、ヒドロキシメチル体
の生成が認められなかった。
類によっても生成物の割合が変化することが判明した。
例えば、化合物（Ｉ）のエチルエステルの方がメチルエ
ステルよりも化合物（III）のシス体を多く与え、かつ
副生するヒドロキシメチル体が少ない傾向であった。ま
た、第三級ブチルエステルの場合、ヒドロキシメチル体
の生成が認められなかった。
【００１７】本発明の方法で使用する式（II）の化合物
（以下、化合物（II）という。）は水素化ホウ素金属化
合物である。ここでＭは金属原子を意味するが、リチウ
ム、ナトリウムまたはカリウム等のアルカリ金属原子が
好ましい。また、R2は水素原子、シアノ基、アルコキシ
ル基またはアシルオキシ基を意味するが、ここでアルコ
キシル基としては炭素数１から６のアルキル基によって
構成されるものでよい。アシルオキシ基としては、アル
キルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基
またはアラルキルカルボニルオキシ基を挙げることがで
きる。さらに具体的には、アセチルオキシ基、トリフル
オロアセチルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、ベンジル
カルボニルオキシ基等である。また、N-イソブチルオキ
シカルボニルプロリルオキシ基またはN-ベンジルオキシ
カルボニルプロリルオキシ基等でもよい。
（以下、化合物（II）という。）は水素化ホウ素金属化
合物である。ここでＭは金属原子を意味するが、リチウ
ム、ナトリウムまたはカリウム等のアルカリ金属原子が
好ましい。また、R2は水素原子、シアノ基、アルコキシ
ル基またはアシルオキシ基を意味するが、ここでアルコ
キシル基としては炭素数１から６のアルキル基によって
構成されるものでよい。アシルオキシ基としては、アル
キルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基
またはアラルキルカルボニルオキシ基を挙げることがで
きる。さらに具体的には、アセチルオキシ基、トリフル
オロアセチルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、ベンジル
カルボニルオキシ基等である。また、N-イソブチルオキ
シカルボニルプロリルオキシ基またはN-ベンジルオキシ
カルボニルプロリルオキシ基等でもよい。
【００１８】化合物（II）としては通常は、水素化ホウ
素ナトリウム、水素ホウ素リチウム（リチウムボロヒド
リド）、水素化ホウ素亜鉛（ジンクボロヒドリド）、シ
アン化ホウ素ナトリウム、水素化アルコキシホウ素ナト
リウム等から選択して使用すればよい。水素化アルコキ
シホウ素ナトリウムのアルコキシル基としては炭素数１
から６のものでよい。これらのうちでは水素化ホウ素ナ
トリウムを使用するのが最も簡便である。
素ナトリウム、水素ホウ素リチウム（リチウムボロヒド
リド）、水素化ホウ素亜鉛（ジンクボロヒドリド）、シ
アン化ホウ素ナトリウム、水素化アルコキシホウ素ナト
リウム等から選択して使用すればよい。水素化アルコキ
シホウ素ナトリウムのアルコキシル基としては炭素数１
から６のものでよい。これらのうちでは水素化ホウ素ナ
トリウムを使用するのが最も簡便である。
【００１９】本発明の方法によって化合物（III ）を得
ようとする場合には、スルホキシド化合物およびスルホ
ン化合物から選ばれる一種以上の化合物の存在下に反応
を行なうことが必要である。ここで、二種以上を存在さ
せる場合には全てをスルホキシド化合物またはスルホン
化合物から選択してもよいし、またこの両者を含むよう
に選択して組み合わせてもよい。スルホキシド化合物お
よびスルホン化合物としては、例えばジアルキルスルホ
キシド類、環状スルホキシド類または環状スルホン類等
を挙げることができる。具体的には、ジメチルスルホキ
シドおよびスルホラン等である。スルホキシド化合物お
よびスルホン化合物から選ばれる化合物としてはジメチ
ルスルホキシドを使用するのが最も一般的である。
ようとする場合には、スルホキシド化合物およびスルホ
ン化合物から選ばれる一種以上の化合物の存在下に反応
を行なうことが必要である。ここで、二種以上を存在さ
せる場合には全てをスルホキシド化合物またはスルホン
化合物から選択してもよいし、またこの両者を含むよう
に選択して組み合わせてもよい。スルホキシド化合物お
よびスルホン化合物としては、例えばジアルキルスルホ
キシド類、環状スルホキシド類または環状スルホン類等
を挙げることができる。具体的には、ジメチルスルホキ
シドおよびスルホラン等である。スルホキシド化合物お
よびスルホン化合物から選ばれる化合物としてはジメチ
ルスルホキシドを使用するのが最も一般的である。
【００２０】この他には、リン酸アミド化合物も使用す
ることができ、例えばヘキサメチルホスホロトリアミド
を挙げることができる。
ることができ、例えばヘキサメチルホスホロトリアミド
を挙げることができる。
【００２１】化合物（II）の使用量は化合物（Ｉ）に対
し、モル数で１から10倍の範囲で使用すればよいが、通
常は１から３倍モル程度を使用すればよい。
し、モル数で１から10倍の範囲で使用すればよいが、通
常は１から３倍モル程度を使用すればよい。
【００２２】本発明の方法は、化合物（II）をスルホキ
シド化合物またはスルホン化合物と混合し、ここに化合
物（Ｉ）を加えることによって実施できる。本発明の方
法によって化合物（III ）を得ようとする場合に特に好
ましいのは、化合物（II）をスルホキシド化合物または
スルホン化合物に溶解した後に化合物（Ｉ）を加えて行
く方法である。
シド化合物またはスルホン化合物と混合し、ここに化合
物（Ｉ）を加えることによって実施できる。本発明の方
法によって化合物（III ）を得ようとする場合に特に好
ましいのは、化合物（II）をスルホキシド化合物または
スルホン化合物に溶解した後に化合物（Ｉ）を加えて行
く方法である。
【００２３】反応温度としては通常は５℃から50℃の範
囲において行なえばよい。また、反応に際して発熱量が
多い場合においては冷却下に実施するのがよい。
囲において行なえばよい。また、反応に際して発熱量が
多い場合においては冷却下に実施するのがよい。
【００２４】本発明の方法を用いて化合物（Ｉ）から化
合物（III）を得ようとするときには、反応系に添加剤
を加えることで、化合物（III ）の収量が向上する場合
がある。この様な添加剤としては例えば、無機酸、有機
酸またはルイス酸等の酸類、そして有機塩類や無機塩類
等を挙げることができる。有機酸としては酢酸、ルイス
酸としては三フッ化ホウ素エーテル錯体を挙げることが
できる。これらは反応系内に触媒量を加えておけばよ
い。一方、無機塩類として、フッ化ナトリウム（Ｎａ
Ｆ）、炭酸銀または過塩素酸銀等を挙げることができ
る。このフッ化ナトリウムの場合には反応系内にモル数
で 0.1から等モルの範囲の量を加えておけばよい。
合物（III）を得ようとするときには、反応系に添加剤
を加えることで、化合物（III ）の収量が向上する場合
がある。この様な添加剤としては例えば、無機酸、有機
酸またはルイス酸等の酸類、そして有機塩類や無機塩類
等を挙げることができる。有機酸としては酢酸、ルイス
酸としては三フッ化ホウ素エーテル錯体を挙げることが
できる。これらは反応系内に触媒量を加えておけばよ
い。一方、無機塩類として、フッ化ナトリウム（Ｎａ
Ｆ）、炭酸銀または過塩素酸銀等を挙げることができ
る。このフッ化ナトリウムの場合には反応系内にモル数
で 0.1から等モルの範囲の量を加えておけばよい。
【００２５】
【実施例】次に実施例を挙げて本発明の方法をさらに詳
細に説明するが、本発明がこれに限定されないことは言
うまでもない。
細に説明するが、本発明がこれに限定されないことは言
うまでもない。
【００２６】［実施例１］ 水素化ホウ素ナトリウム／
ジメチルスルホキシド系における1-クロロ-2- フルオロ
シクロプロパンカルボン酸エチルの脱クロル化反応
ジメチルスルホキシド系における1-クロロ-2- フルオロ
シクロプロパンカルボン酸エチルの脱クロル化反応
【００２７】
【化１４】
【００２８】97％水素化ホウ素ナトリウム 47 mgをジメ
チルスルホキシド 0.5 ml に溶解して水冷下に攪拌し
た。この溶液に1-クロロ-2- フルオロシクロプロパンカ
ルボン酸エチル 167 mg を２、３分で加えた後、反応液
を室温で一夜攪拌した。反応液に氷冷下、水 5 ml を加
え均一溶液とした。この溶液をエーテル 10 mlにて抽出
し、この抽出液を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。
この溶液をガスクロマトグラフィーにて分析を行なっ
た。その結果、反応転化率は 100％、生成物のガスクロ
マトグラフィー分析比はシス体：トランス体：ヒドロキ
シメチル体（2-クロロ-1- フルオロ-2- ヒドロキシメチ
ルシクロプロパン）＝13：１：微量であった。
チルスルホキシド 0.5 ml に溶解して水冷下に攪拌し
た。この溶液に1-クロロ-2- フルオロシクロプロパンカ
ルボン酸エチル 167 mg を２、３分で加えた後、反応液
を室温で一夜攪拌した。反応液に氷冷下、水 5 ml を加
え均一溶液とした。この溶液をエーテル 10 mlにて抽出
し、この抽出液を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。
この溶液をガスクロマトグラフィーにて分析を行なっ
た。その結果、反応転化率は 100％、生成物のガスクロ
マトグラフィー分析比はシス体：トランス体：ヒドロキ
シメチル体（2-クロロ-1- フルオロ-2- ヒドロキシメチ
ルシクロプロパン）＝13：１：微量であった。
【００２９】［実施例２］ 水素化ホウ素ナトリウム／
ジメチルスルホキシド系における1-クロロ-2- フルオロ
シクロプロパンカルボン酸メチルの脱クロル化反応
ジメチルスルホキシド系における1-クロロ-2- フルオロ
シクロプロパンカルボン酸メチルの脱クロル化反応
【００３０】
【化１５】
【００３１】97％水素化ホウ素ナトリウム 47 mgをジメ
チルスルホキシド 0.5 ml に溶解して水冷下に攪拌し
た。この溶液に1-クロロ-2- フルオロシクロプロパンカ
ルボン酸メチル 153 mg を２、３分で加えた後、反応液
を室温で一夜攪拌した。反応液に氷冷下、水 5 ml を加
え均一溶液とした。この溶液をエーテル 10 mlにて抽出
し、抽出液を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。この
溶液をガスクロマトグラフィーにて分析を行なった。そ
の結果、反応転化率は 100％、生成物のガスクロマトグ
ラフィー分析比はシス体：トランス体：ヒドロキシメチ
ル体＝10：１：2.9 であった。
チルスルホキシド 0.5 ml に溶解して水冷下に攪拌し
た。この溶液に1-クロロ-2- フルオロシクロプロパンカ
ルボン酸メチル 153 mg を２、３分で加えた後、反応液
を室温で一夜攪拌した。反応液に氷冷下、水 5 ml を加
え均一溶液とした。この溶液をエーテル 10 mlにて抽出
し、抽出液を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。この
溶液をガスクロマトグラフィーにて分析を行なった。そ
の結果、反応転化率は 100％、生成物のガスクロマトグ
ラフィー分析比はシス体：トランス体：ヒドロキシメチ
ル体＝10：１：2.9 であった。
【００３２】［実施例３］ 2-フルオロ-1- シクロプロ
パンカルボン酸 200 mlのナス型コルベンに純度 97%の水素化ホウ素ナト
リウム 1.38 g を入れ、水冷下ジメチルスルホキシド 1
5 mlを加えて溶解した。1-クロロ-2- フルオロシクロプ
ロパンカルボン酸エチル（シス体／トランス体＝1.
4）、4.9 gを10分間で攪拌下に加えた後、冷却を止め室
温で２日間攪拌した。反応液を氷冷し水 40mlを加えた
後、濃塩酸で中和した。この溶液を蒸留し、沸点35−40
℃／30 mmHgで水と共に2-フルオロシクロプロパンカル
ボン酸エチルが留出した（水を含めて30 g 。）。
パンカルボン酸 200 mlのナス型コルベンに純度 97%の水素化ホウ素ナト
リウム 1.38 g を入れ、水冷下ジメチルスルホキシド 1
5 mlを加えて溶解した。1-クロロ-2- フルオロシクロプ
ロパンカルボン酸エチル（シス体／トランス体＝1.
4）、4.9 gを10分間で攪拌下に加えた後、冷却を止め室
温で２日間攪拌した。反応液を氷冷し水 40mlを加えた
後、濃塩酸で中和した。この溶液を蒸留し、沸点35−40
℃／30 mmHgで水と共に2-フルオロシクロプロパンカル
ボン酸エチルが留出した（水を含めて30 g 。）。
【００３３】上記留出物をエタノール 30 mlに溶解し、
氷冷下 50%水酸化ナトリウム水溶液3 mlを滴下した。滴
下後、反応液を室温で5.5 時間攪拌し、エタノールを減
圧留去した。残留物を酢酸エチル 50 mlで洗浄し、水層
を濃塩酸で酸性にした。これを酢酸エチル 60 mlにて４
回抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去し 2.14 g のシス-2- フルオロシクロプロパ
ンカルボン酸を無色結晶として得た。このものの 1H-NM
R スペクトルは標品と一致した。収率は２工程を通して
84％であった。
氷冷下 50%水酸化ナトリウム水溶液3 mlを滴下した。滴
下後、反応液を室温で5.5 時間攪拌し、エタノールを減
圧留去した。残留物を酢酸エチル 50 mlで洗浄し、水層
を濃塩酸で酸性にした。これを酢酸エチル 60 mlにて４
回抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去し 2.14 g のシス-2- フルオロシクロプロパ
ンカルボン酸を無色結晶として得た。このものの 1H-NM
R スペクトルは標品と一致した。収率は２工程を通して
84％であった。
【００３４】［実施例４］ 2-フルオロ-1- シクロプロ
パンカルボン酸 200 mlのナス型コルベンに純度 97%の水素化ホウ素ナト
リウム 3.07 g を入れ、水冷下ジメチルスルホキシド 3
0 mlを加えて溶解した。1-クロロ-2- フルオロシクロプ
ロパンカルボン酸メチル（シス体／トランス体＝1.
4）、10 gを30分間で攪拌下に加えた後、冷却を止め室
温で18時間攪拌した。反応液を氷冷し水 40mlを加えた
後、濃塩酸で中和した。この溶液を蒸留し、沸点32−35
℃／35 mmHgで水と共に2-フルオロシクロプロパンカル
ボン酸エチルが留出した（水を含めて45 g 。）。
パンカルボン酸 200 mlのナス型コルベンに純度 97%の水素化ホウ素ナト
リウム 3.07 g を入れ、水冷下ジメチルスルホキシド 3
0 mlを加えて溶解した。1-クロロ-2- フルオロシクロプ
ロパンカルボン酸メチル（シス体／トランス体＝1.
4）、10 gを30分間で攪拌下に加えた後、冷却を止め室
温で18時間攪拌した。反応液を氷冷し水 40mlを加えた
後、濃塩酸で中和した。この溶液を蒸留し、沸点32−35
℃／35 mmHgで水と共に2-フルオロシクロプロパンカル
ボン酸エチルが留出した（水を含めて45 g 。）。
【００３５】上記留出物をメタノールに溶解し、氷冷下
50%水酸化ナトリウム水溶液 10 mlを滴下した。滴下
後、反応液を室温で３時間攪拌し、メタノールを減圧留
去した。残留物をエーテル 100 ml で洗浄し、水層を濃
塩酸で酸性にした。これを酢酸エチル 100 ml にて４回
抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を留去し 4.97 g の2-フルオロシクロプロパンカルボ
ン酸を無色結晶として得た。このものの 1H-NMR スペク
トルから、シス体とトランス体の比は10：１でシス体が
主であった。収率は２工程を通して80％であった。
50%水酸化ナトリウム水溶液 10 mlを滴下した。滴下
後、反応液を室温で３時間攪拌し、メタノールを減圧留
去した。残留物をエーテル 100 ml で洗浄し、水層を濃
塩酸で酸性にした。これを酢酸エチル 100 ml にて４回
抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を留去し 4.97 g の2-フルオロシクロプロパンカルボ
ン酸を無色結晶として得た。このものの 1H-NMR スペク
トルから、シス体とトランス体の比は10：１でシス体が
主であった。収率は２工程を通して80％であった。
【００３６】［実施例５］ 水素化ホウ素ナトリウム／
ジメチルスルホキシド系におけるcis-1-クロロ-2- フル
オロシクロプロパンカルボン酸メチルの脱クロル化反応 97％水素化ホウ素ナトリウム 47 mgをジメチルスルホキ
シド 1 ml に溶解し、水冷下に攪拌した。この溶液にci
s-1-クロロ-2- フルオロシクロプロパンカルボン酸メチ
ル 153 mg をジメチルスルホキシド 1 ml に溶解した溶
液を２〜３分で滴下した。以下は実施例１と同様に処理
した。
ジメチルスルホキシド系におけるcis-1-クロロ-2- フル
オロシクロプロパンカルボン酸メチルの脱クロル化反応 97％水素化ホウ素ナトリウム 47 mgをジメチルスルホキ
シド 1 ml に溶解し、水冷下に攪拌した。この溶液にci
s-1-クロロ-2- フルオロシクロプロパンカルボン酸メチ
ル 153 mg をジメチルスルホキシド 1 ml に溶解した溶
液を２〜３分で滴下した。以下は実施例１と同様に処理
した。
【００３７】エーテル抽出液をガスクロマトグラフィー
にて分析を行なった。その結果、反応転化率は 100％、
生成物のガスクロマトグラフィー分析比はシス体：トラ
ンス体：ヒドロキシメチル体＝10：0.5 ：0.28であっ
た。
にて分析を行なった。その結果、反応転化率は 100％、
生成物のガスクロマトグラフィー分析比はシス体：トラ
ンス体：ヒドロキシメチル体＝10：0.5 ：0.28であっ
た。
【００３８】［実施例６］ 水素化ホウ素ナトリウム／
ジメチルスルホキシド系におけるtrans-1-クロロ-2- フ
ルオロシクロプロパンカルボン酸メチルの脱クロル化反
応 実施例６に準じてtrans-1-クロロ-2- フルオロシクロプ
ロパンカルボン酸メチルを使用して脱クロル化反応を実
施した。
ジメチルスルホキシド系におけるtrans-1-クロロ-2- フ
ルオロシクロプロパンカルボン酸メチルの脱クロル化反
応 実施例６に準じてtrans-1-クロロ-2- フルオロシクロプ
ロパンカルボン酸メチルを使用して脱クロル化反応を実
施した。
【００３９】エーテル抽出液をガスクロマトグラフィー
にて分析を行なった。その結果、反応転化率は 100％、
生成物のガスクロマトグラフィー分析比はシス体：トラ
ンス体：ヒドロキシメチル体＝10：１：9.8 であった。
にて分析を行なった。その結果、反応転化率は 100％、
生成物のガスクロマトグラフィー分析比はシス体：トラ
ンス体：ヒドロキシメチル体＝10：１：9.8 であった。
【００４０】［実施例７］ 水素化ホウ素ナトリウム／
スルホラン系における1-クロロ-2- フルオロシクロプロ
パンカルボン酸エチルの脱クロル化反応 97％水素化ホウ素ナトリウム 47 mgをスルホラン 1 ml
に溶解し、室温で攪拌した。この溶液に1-クロロ-2- フ
ルオロシクロプロパンカルボン酸エチル（シス体／トラ
ンス体＝1.4）、 167 mg をスルホラン 1 ml に溶解し
た溶液を２〜３分で滴下した。滴下終了後、反応液を室
温で21時間攪拌した。
スルホラン系における1-クロロ-2- フルオロシクロプロ
パンカルボン酸エチルの脱クロル化反応 97％水素化ホウ素ナトリウム 47 mgをスルホラン 1 ml
に溶解し、室温で攪拌した。この溶液に1-クロロ-2- フ
ルオロシクロプロパンカルボン酸エチル（シス体／トラ
ンス体＝1.4）、 167 mg をスルホラン 1 ml に溶解し
た溶液を２〜３分で滴下した。滴下終了後、反応液を室
温で21時間攪拌した。
【００４１】反応液に氷冷下、水 10 mlを加えエーテル
10 mlにて反応液を抽出し、この抽出液を無水硫酸マグ
ネシウムにて乾燥した。この溶液をガスクロマトグラフ
ィーにて分析を行なった。その結果、反応転化率は50
％、生成物のガスクロマトグラフィー分析比はシス体：
トランス体：ヒドロキシメチル体＝10： 1.8：15.7であ
った。
10 mlにて反応液を抽出し、この抽出液を無水硫酸マグ
ネシウムにて乾燥した。この溶液をガスクロマトグラフ
ィーにて分析を行なった。その結果、反応転化率は50
％、生成物のガスクロマトグラフィー分析比はシス体：
トランス体：ヒドロキシメチル体＝10： 1.8：15.7であ
った。
【００４２】［実施例８］ 水素化ホウ素ナトリウム／
ジメチルスルホキシド系における1-クロロ-2- フルオロ
シクロプロパンカルボン酸第三級ブチルの脱クロル化反
応 97％水素化ホウ素ナトリウム 97 mgをジメチルスルホキ
シド 1 ml に溶解し、水冷下に攪拌した。この溶液に1-
クロロ-2- フルオロシクロプロパンカルボン酸第三級ブ
チル（シス体／トランス体＝1.5） 195 mg を２〜３分
で加えた後、反応液を室温で22時間攪拌した。反応液に
水を加え、これをエーテルにて抽出し、この抽出液を無
水硫酸マグネシウムにて乾燥した。この溶液をガスクロ
マトグラフィーにて分析を行なった。その結果、反応転
化率は46％、生成物のガスクロマトグラフィー分析比は
シス体：トランス体＝13.5：１であった。ヒドロキシメ
チル体は生成が認められなかった。一方、未反応の基質
中のシス体とトランス体の比はシス体：トランス体＝
2.1：１であった。従って、トランス体の基質の脱クロ
ル化反応の方が、シス体の脱クロル化反応に比べて早い
ことが推察された。
ジメチルスルホキシド系における1-クロロ-2- フルオロ
シクロプロパンカルボン酸第三級ブチルの脱クロル化反
応 97％水素化ホウ素ナトリウム 97 mgをジメチルスルホキ
シド 1 ml に溶解し、水冷下に攪拌した。この溶液に1-
クロロ-2- フルオロシクロプロパンカルボン酸第三級ブ
チル（シス体／トランス体＝1.5） 195 mg を２〜３分
で加えた後、反応液を室温で22時間攪拌した。反応液に
水を加え、これをエーテルにて抽出し、この抽出液を無
水硫酸マグネシウムにて乾燥した。この溶液をガスクロ
マトグラフィーにて分析を行なった。その結果、反応転
化率は46％、生成物のガスクロマトグラフィー分析比は
シス体：トランス体＝13.5：１であった。ヒドロキシメ
チル体は生成が認められなかった。一方、未反応の基質
中のシス体とトランス体の比はシス体：トランス体＝
2.1：１であった。従って、トランス体の基質の脱クロ
ル化反応の方が、シス体の脱クロル化反応に比べて早い
ことが推察された。
【００４３】本反応で用いた1-クロロ-2- フルオロシク
ロプロパンカルボン酸第三級ブチルは次のようにして得
られる。1-クロロ-2- フルオロシクロプロパンカルボン
酸エチルをエタノール中で１規定水酸化ナトリウム水溶
液で処理して加水分解し、1-クロロ-2- フルオロシクロ
プロパンカルボン酸に導いた。このようにして得たカル
ボン酸を乾燥ジクロロメタンに溶解し、触媒量の濃硫酸
の存在下で氷冷下にイソブテンを吹き込んだ後、室温で
撹拌して反応させ第三級ブチルエステルとした。
ロプロパンカルボン酸第三級ブチルは次のようにして得
られる。1-クロロ-2- フルオロシクロプロパンカルボン
酸エチルをエタノール中で１規定水酸化ナトリウム水溶
液で処理して加水分解し、1-クロロ-2- フルオロシクロ
プロパンカルボン酸に導いた。このようにして得たカル
ボン酸を乾燥ジクロロメタンに溶解し、触媒量の濃硫酸
の存在下で氷冷下にイソブテンを吹き込んだ後、室温で
撹拌して反応させ第三級ブチルエステルとした。
【００４４】
【発明の効果】本発明の方法を用いることによって、フ
ルオロシクロプロパン類、特に2-フルオロシクロプロパ
ンカルボン酸誘導体が簡便にかつ収率よく得られること
が可能となった。しかも本発明の方法によれば、フッ素
原子とカルボン酸部分がシクロプロパン環の同じ側にあ
る（シス体）化合物が、原料の立体配置とは関係なくに
優位に生成し、シス体の2-フルオロシクロプロパンカル
ボン酸誘導体の製法として特に優れている。
ルオロシクロプロパン類、特に2-フルオロシクロプロパ
ンカルボン酸誘導体が簡便にかつ収率よく得られること
が可能となった。しかも本発明の方法によれば、フッ素
原子とカルボン酸部分がシクロプロパン環の同じ側にあ
る（シス体）化合物が、原料の立体配置とは関係なくに
優位に生成し、シス体の2-フルオロシクロプロパンカル
ボン酸誘導体の製法として特に優れている。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭53−92743（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−53429（ＪＰ，Ａ) 特開 平６−65140（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 69/74 C07C 67/317 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (6)
- 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意
味する。COOR1はエステルを意味する。）で表わされる
化合物を、スルホキシド化合物およびスルホン化合物か
ら選ばれる一種以上の化合物の存在下に、式（II） 【化２】MBHmR2 n (II) （式中、Ｍはアルカリ金属原子を意味し、R2は水素原
子、シアノ基、アシルオキシ基または炭素数１から６の
アルコキシル基を意味する。ｍは１から４の整数を意味
し、ｎは０から３の整数を意味し、かつ、ｍとｎの和は
４である。）で表わされる化合物で処理することを特徴
とする式（III） 【化３】 （式中、COOR1はエステルを意味する。）で表される化
合物の製法 - 【請求項２】 ジアルキルスルホキシドの存在下に行な
うことからなる請求項１記載の製法 - 【請求項３】 ジアルキルスルホキシドがジメチルスル
ホキシドである請求項２記載の製法 - 【請求項４】 スルホラン存在下に行なうことからなる
請求項１記載の製法 - 【請求項５】 式（Ｉ）の化合物のＸが塩素原子である
請求項１、２、３または４記載の製法 - 【請求項６】 式（III）の化合物がシス配置を有する
化合物である請求項５記載の製法
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP31171492A JP3326215B2 (ja) | 1992-11-20 | 1992-11-20 | 還元的脱ハロゲン化法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP31171492A JP3326215B2 (ja) | 1992-11-20 | 1992-11-20 | 還元的脱ハロゲン化法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06157418A JPH06157418A (ja) | 1994-06-03 |
| JP3326215B2 true JP3326215B2 (ja) | 2002-09-17 |
Family
ID=18020591
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP31171492A Expired - Lifetime JP3326215B2 (ja) | 1992-11-20 | 1992-11-20 | 還元的脱ハロゲン化法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3326215B2 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5780669A (en) * | 1993-08-05 | 1998-07-14 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Selective dehalogenation process |
| CN1304356C (zh) | 2003-01-07 | 2007-03-14 | 第一制药株式会社 | 还原脱卤方法 |
| WO2005095322A1 (ja) * | 2004-03-31 | 2005-10-13 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | １，２－シス－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボン酸エステル類の製造法 |
| JP4584625B2 (ja) * | 2004-05-20 | 2010-11-24 | 第一三共株式会社 | １，２−シス−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸エステル類の製法 |
-
1992
- 1992-11-20 JP JP31171492A patent/JP3326215B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH06157418A (ja) | 1994-06-03 |
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