JP3300359B2 - １７−ハロゲノ−４−アザアンドロステン誘導体およびその製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（Ｉ）： （式中、Ｒは水素またはC_1-3アルキル基を示し、 Ｘは塩素、臭素またはヨウ素を示し、 結合線 は一重結合または二重結合を示す） で示される新規４−アザアンドロステン誘導体に関す
る。

さらに、本発明は上記化合物の製造方法に関する。

一般式（Ｉ）の化合物は、５α−レダクターゼ酵素を
阻害する化合物の製造に有利に使用しうる。本合成目的
のために、一般式（Ｉ）の化合物を、第一または第二ア
ルキルアミンと、好ましくはジメチルホルムアミド媒体
中、一酸化炭素雰囲気で、酢酸パラジウム（II）、トリ
フェニルホスフィンおよびトリエチルアミンの存在下に
反応させ、次いで、所望により△¹⁶−17β−カルボキサ
ミド誘導体の二重結合を接触還元する。（実施例９およ
び10参照。） ５α−レダクターゼ酵素のインヒビターは、テストス
テロンのジヒドロテストステロンへの転換を防げ、従っ
て、それらはジヒドロテストステロン依存病、例えば前
立腺過形成、アクネ、脂漏および女性多毛症を治すのに
有用でありうる。

デヒドロエピアンドロステロンの17−ヒドラゾン誘導
体とヨウ素元素とをテトラヒドロフラン中、トリエチル
アミンの存在下に反応させることにより、17−ヨード−
アンドロスタ−5,16−ジエン−３β−オールが得られる
ことは知られている［J.Chem.Soc.,470−476頁（196
2）］。同様の反応条件下、出発原料としてプレグネノ
ロン−20−ヒドラゾンを用いることにより、20−ヨード
プレグナ−5,20−ジエン−３β−オールを製造すること
ができる。

塩基と水の役割を研究することによる上記方法のさら
なる発展が他の引用文献で検討されている［Tetrahedro
n Letters 24,1605−1608頁（1983）］。本発表によれ
ば、同じくデヒドロエピアンドロステロンの17−ヒドラ
ゾンが出発原料として用いられるが、テトラメチルグア
ニジンが塩基として採用されている。非ステロイドヒド
ラゾン誘導体の転換も例示されている。

ヒドラゾン誘導体とＮ−ブロモ−またはＮ−クロロコ
ハク酸イミドとの反応が刊行物［Chem.Pharm.Bull.Japa
n 11,1413−1417頁（1963）］中で検討されており、こ
れによれば、エピアンドロステロンの17−ヒドラゾン誘
導体が出発原料として用いられ、これをＮ−ブロモ−ま
たはＮ−クロロコハク酸イミドと反応させる。本反応は
数分で終了し、それは窒素の発生の停止によって観察で
きる。反応混合物を水に注いだ後、抽出し、次いで生成
した「塩化ビニル型」化合物をクロマトグラフィーまた
は再結晶により精製する。

同様の方法はハンガリー特許第171,166号にも発表さ
れている。この方法では、アンドロスト−２−エン−17
−オンのヒドラゾンを、Ｎ−ハロゲノコハク酸イミドと
ピリジン中、−30℃と＋20℃の間の温度で反応させて
「塩化ビニル型」最終生成物を得るものである。

本発明によれぱ、一般式（Ｉ）の新規化合物の製造
は、 工程ａ）一般式（II）： （式中、Ｒおよび結合線 は上記と同じ意味である） で示される化合物とヨウ素元素とを、ハロゲン化炭化水
素または芳香族炭化水素溶媒またはそれらの混合物中、
またはエーテル型溶媒中、第３アミン塩基の存在下で反
応させて、Ｘとしてヨウ素を含む一般式（Ｉ）の化合物
を得るか、または 工程ｂ）一般式（II）（式中、Ｒおよび結合線___は
上記の定義の通りである） で示される化合物とＮ−クロロ−またはＮ−ブロモコハ
ク酸イミドとを、溶媒として所望により１またはそれ以
上のC_1-4アルキル基（複数もあり）によって置換された
ピリジン中、−10℃〜＋10℃の温度でそれぞれ反応させ
て、Ｘとして塩素または臭素を含む一般式（Ｉ）の化合
物を得ること、を含む。

上記工程ａ）によれば、ヨウ素化は好ましくは室温で
行う。反応終了後（窒素ガス発生の停止により示され
る）、第３アミン塩基と過剰のヨウ素を、希塩酸水溶液
で、次いでチオ硫酸ナトリウムで処理することによって
除去する。次いで溶媒を留去し、得られた粗生成物をク
ロマトグラフィーおよび再結晶により精製する。ヨウ素
化反応は、好ましくはハロゲン化または芳香族炭化水素
溶媒中、好ましくはクロロホルム、ベンゼンまたはこれ
ら溶媒の混合物またはエーテル型溶媒、好ましくはテト
ラヒドロフラン中、第３アミン塩基、好ましくはトリエ
チルアミンまたはテトラメチルグアニジンの存在下で、
室温にて行う。

上記工程ｂ）によれば、好ましくは、Ｘとしてそれぞ
れ塩素または臭素を含む一般式（Ｉ）の化合物は、一般
式（II）の化合物をピリジンに溶解し、次いで上記溶液
に、−10℃〜＋10℃の温度で、Ｎ−クロロ−またはＮ−
ブロモコハク酸イミドをそれぞれ少しずつ加えることに
より製造される。窒素ガス発生の停止によって示される
反応の終了後、粗生成物は水を加えることにより沈殿さ
せ、濾過し、ピリジンがなくなるまで水で洗浄し、乾燥
し、クロマトグラフィー、ついで再結晶により精製す
る。Ｎ−クロロ−またはＮ−ブロモコハク酸イミドによ
るハロゲン化は、それぞれ好ましくは０℃で実施する。

本発明による方法において、出発原料として用いる一
般式（II）の17−ヒドラゾン誘導体は以下のように製造
される。

４−アザ−５α−アンドロスタン−3,17−ジオン、４
−アザアンドロスト−５−エン−3,17−ジオンまたは４
−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−3,17−ジ
オン［引用文献、J.Pharm.Sci.63,19〜23頁（1974）;J.
Med.Chem.27,1690頁（1984）;J.Org.Chem.46,1442〜144
6頁（1981）から公知］をそれぞれアルコールに溶解
後、この溶液にトリエチルアミンとヒドラジンヒドラー
トを加え、得られる反応混合物を還流下に沸騰させる。
反応終了後、過剰のヒドラジンヒドラートとトリエチル
アミンを（反応混合物を元の容量の約1/10まで蒸発させ
ることにより）留去する。残査は水を加えることにより
沈殿させ、沈殿物を濾取し、中性になるまで水で洗浄
し、乾燥する。得られた粗生成物は何ら精製することな
く一般式（Ｉ）の化合物の製造に用いることができる。

本発明は、以下の実施例により詳細に説明されるが、
これに限定されるものではない。

実施例１ 17−ヒドラゾノ−４−アザ−５α−アンドロスタン−３
−オンの製造 エタノール100ml中に４−アザ−５α−アンドロスタ
ン−3,17−ジオン10g（0.0346モル）を含む懸濁液に、
トリエチルアミン14ml（0.1モル）とヒドラジンヒドラ
ート50ml（1.0モル）を加え、混合物を還流下３時間沸
騰させる。（反応の進行は薄層クロマトグラフィーによ
り追跡する）反応終了後、反応混合物を冷却し、溶液を
元の容量の1/10まで蒸発させ、約10倍容量の水を加える
ことにより生成物を沈殿させる。沈殿物を堆積させた
後、濾過し、水で中性になるまで洗浄、乾燥し。標題化
合物を得る。収量:9.44g（90％）、融点:254−258℃。¹ H−NMR（300 MHz,CDCl₃）δppm:0.86（s,3H,18−C
H₃）,0.93（s,3H,19−CH₃）,2.41（m,2H,H−２）,3.07
（dd,1H,H−５）,4.77（br,2H,NH₂）,5.74（br,1H,N
H）。

実施例２ 17−ヒドラゾノ−４−アザアンドロスト−５−エン−３
−オンの製造 ４−アザアンドロスト−５−エン−3,17−ジオンを出
発物質として用いる以外、実施例１に記載される方法に
従って標題化合物を得る。収率:35％、融点:379−382
℃。

IR（KBr）ν:1633（Ｃ＝Ｃ）,1661（Ｃ＝Ｎ）,1693（Ｃ
＝Ｏ）,3200（NH）,3350（NH₂）cm^-1。

実施例３ 17−ヒドラゾノ−４−メチル−４−アザ−５α−アンド
ロスタン−３−オンの製造 出発物質として４−メチル−４−アザ−５α−アンド
ロスタン−3,17−ジオンを用いる以外、実施例１に記載
される方法に従って標題化合物を得る。収率:75％、融
点:211−218℃。¹ H−NMR（300 MHz,CDCl₃）δppm:0.86（s,3H,18−C
H₃）,0.91（s,3H,19−CH₃）,2.93（s,3H,N−CH₃）,3.05
［dd（Ｊ＝3.6;J＝12.6）,1H,H−５］,4.78（v br,2H,N
H₂）。

実施例４ 17−ヨード−４−アザ−５α−アンドロスト−16−エン
−３−オンの製造 1:1クロロホルム／ベンゼン混合物1200ml中に17−ヒ
ドラゾノ−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン
9.1g（0.03モル）を溶解し、トリエチルアミン90mlを加
えた後、ベンゼン110mlに溶解したヨウ素11.4g（0.045
モル）を上記溶液に滴下しながら加える。反応混合物を
室温でさらに60−90分間撹拌する。（反応の進行は薄層
クロマトグラフィーにより追跡する。）反応の終了後、
得られた溶液をクロロホルム500mlで希釈し、10％水性
塩酸溶液、水、５％水性チオ硫酸ナトリウム溶液、水、
５％水性炭酸水素ナトリウム溶液、最後に水で連続的に
洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。減圧下に溶
媒を蒸発させた後、残査を溶出液として初めにクロロホ
ルム、次いで95:5クロロホルム／アセトン混合液を用い
ることによるシリカゲルカラム上のクロマトグラフィー
により精製する。得られた生成物をエタノールから再結
晶して標題化合物を得る。収量:5.9g（50％）、融点:27
8−282℃。¹ H−NMR（300 MHz,CDCl₃）δppm:0.73（s,3H,18−C
H₃）,0.91（s,3H,19−CH₃）,3.1（dd,1H,H−５）,6.18
（m,1H,H−16）,6.9（br,1H,NH）。

上記反応でトリエチルアミンの代わりに同量のテトラ
メチルグアニジンを用いることにより、上で示したのと
同じ物理特性の標題化合物が65％の収率で得られる。

実施例５ 17−ヨード−４−アザアンドロスタ−5,16−ジエン−３
−オンの製造 出発物質として17−ヒドラゾノ−４−アザアンドロス
ト−５−エン−３−オンを用いる以外、実施例４に記載
の方法に従って標題化合物を得る。収率:57％、融点:22
7−230℃。¹ H−NMR（300 MHz,CDCl₃）δppm:0.78（s,3H,18−C
H₃）,1.13（s,3H,19−CH₃）,4.9［dd（Ｊ＝2.4;J＝5.
1）,1H,H−６］,6.15［dd（Ｊ＝3.2;J＝1.7）,1H,H−1
6］,8.27（br,1H,NH）。

実施例６ 17−ヨード−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロス
ト−16−エン−３−オンの製造 17−ヒドラゾノ−４−メチル−４−アザ−５α−アン
ドロスタン−３−オンを出発物質として用い、反応をベ
ンゼン中で実施する以外、実施例４に記載の方法に従
う。標題化合物が52％の収率、融点:176−181℃で得ら
れる。¹ H−NMR（300 MHz,CDCl₃）δppm:0.74（s,3H,18−C
H₃）,0.92（s,3H,19−CH₃）,2.94（s,3H,N−CH₃）,3.07
［dd（Ｊ＝3.7;J＝12.6）,1H,H−５］,6.13［dd（Ｊ＝
3.2;J＝1.7）,1H,H−16］。

実施例７ 17−クロロ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロス
ト−16−エン−３−オンの製造 無水ピリジン40ml中17−ヒドラゾノ−４−メチル−４
−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン4g（0.0126モ
ル）を含む溶液を０℃に冷却し、激しく撹拌しながらピ
リジン40ml中Ｎ−クロロコハク酸イミド3.2g（0.024モ
ル）の溶液を滴下しながら加える。激しい窒素ガス発生
の停止後、反応混合物をさらに15分間撹拌し、次いで水
800mlに滴下する。沈殿物を静置後、粗生成物を濾取
し、中性になるまで水で洗浄し、減圧下、室温で五酸化
リン上で乾燥する。得られた粗生成物を、溶出液として
クロロホルムを用いるシリカゲルカラム上のクロマトグ
ラフィーにより精製する。石油エーテルから蒸発残査を
再結晶後、標題化合物が2.15g（53％）の収量、融点:13
9−140℃で得られる。¹ H−NMR（300 MHz,CDCl₃）δppm:0.88（s,3H,18−C
H₃）,0.93（s,3H,19−CH₃）,2.89（s,3H,N−CH₃）,3.0
（dd,1H,H−５）,5.53（m,1H,H−16）。

実施例８ 17−ブロモ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロス
ト−16−エン−３−オンの製造 出発物質として17−ヒドラゾノ−４−メチル−４−ア
ザ−５α−アンドロスタン−３−オンおよび反応物とし
てＮ−ブロモコハク酸イミドを用いて、実施例７に記載
の方法に従って標題化合物を得る。収率:55％、融点:15
9−161℃。¹ H−NMR（300 MHz,CDCl₃）δppm:0.82（s,3H,18−C
H₃）,0.91（s,3H,19−CH₃）,2.86（s,3H,N−CH₃）,3.0
（dd,1H,H−５）,5.68（m,1H,H−16）。

実施例９ ３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−16−エン
−17β−（Ｎ−第３級ブチルカルボキサミド）の製造 ジメチルホルムアミド150ml中、17−ヨード−４−ア
ザ−５α−アンドロスト−16−エン−３−オン3.99g
（0.01モル）を含む溶液に、酢酸パラジウム（II）0.22
4g（0.001モル）、トリフェニルホスフィン0.524g（0.0
02モル）、トリエチルアミン10mlおよび第３級ブチルア
ミン15ml（0.14モル）を加えて、混合物を一酸化炭素
下、60℃で90−120分間加熱する。（反応の進行は薄層
およびガスクロマトグラフィーにより追跡する。）反応
終了後、アミンとジメチルホルムアミドを減圧下に留去
し、次いで残査をクロロホルム150mlに溶解し、続け
て、水、５％水性塩酸溶液、水性飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液および水性飽和塩化ナトリウム溶液で中性になる
まで洗浄し、最後に無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。
溶媒を蒸発させた後、残査を溶出液として酢酸エチルを
用いて、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーによ
り精製して標題化合物を得る。収量:3.16g（85％）、融
点:292−297℃。¹ H−NMR（300 MHz,CDCl₃）δppm:0.93（s,3H,19−C
H₃）,1.0（s,3H,18−CH₃）,1.4（s,3H,C（CH₃）_３）,2.
15（m,2H,H−15a＋Ｈ−15b）,2.4（m,2,H,H−２）,3.08
［dd,（Ｊ＝4.5;J＝7.0）,1H,H−５］,5.48（br s,1H,N
H）,5.6（br s,1H,NH）,6.18［dd（Ｊ＝1.7;J＝1.4）,1
H,H−16］。

実施例10 ３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−17β−
（Ｎ−第３級ブチルカルボキサミド）の製造 水6mlにパラジウム炭酸触媒1gを含む懸濁液を、ギ酸4
0ml中３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−16
−エン−17β−（Ｎ−第３級ブチルカルボキサミド）1g
を含む溶液を窒素雰囲気下に加える。不均一混合物を室
温で４−５時間撹拌する。反応の進行は薄層クロマトグ
ラフィーにより追跡する。反応が終了したのち、触媒を
溜去し、クロロホルム／メタノールの1:1の混合物で洗
浄する。混合した溶液を蒸発乾固させた後、残査を水で
粉砕し、沈殿を濾過し、水で洗浄して標題化合物を得
る。収率:90％、融点:283−286℃。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 セーレシュ、ヤーノシュ ハンガリー、ハー―1096ブタペスト、ハ ルレル・ウー82番 (72)発明者 ロヴァシュネー、マルシャイ・マーリア ハンガリー、ハー―1145ブダペスト、ウ ィヴィデーク・テール５番 (72)発明者 バログ、ガーボル ハンガリー、ハー―1181ブダペスト、チ ョントヴァーリ・カー・テー・ウー18番 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07J 73/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (10)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（Ｉ）： （式中、Ｒは水素またはC_1-3アルキル基を示し、 Ｘは塩素、臭素またはヨウ素を示し、 結合線 は一重結合または二重結合を示す） で示される新規４−アザアンドロステン誘導体。
2. 【請求項２】17−ヨード−４−アザ−５α−アンドロス
   ト−16−エン−３−オン、17−ヨード−４−アザ−アン
   ドロスタ−5,16−ジエン−３−オン、 17−ヨード−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロス
   ト−16−エン−３−オン、 17−クロロ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロス
   ト−16−エン−３−オンおよび17−ブロモ−４−メチル
   −４−アザ−５α−アンドロスト−16−エン−３−オン からなる群から選択される化合物。
3. 【請求項３】一般式（Ｉ）： （式中、Ｒは水素またはC_1-3アルキル基を示し、 Ｘは塩素、臭素またはヨウ素を示し、 結合線 は一重結合または二重結合を示す）の新規４−アザアン
   ドロステン誘導体の製造方法であって、 工程ａ）一般式（II）： （式中、Ｒおよび結合線 は上記と同じ意味である）で示される化合物とヨウ素元
   素とを、ハロゲン化炭化水素または芳香族炭化水素溶媒
   中またはそれらの混合物中、またはエーテル型溶媒中、
   第３アミン塩基の存在下で反応させて、Ｘとしてヨウ素
   を含む一般式（Ｉ）で示される化合物を得ることを特徴
   とする方法。
4. 【請求項４】工程ａ）において、ハロゲン化炭化水素溶
   媒としてクロロホルムを、芳香族溶媒としてベンゼン
   を、またはエーテル型溶媒としてテトラヒドロフランを
   用いることを含む、請求項３記載の方法。
5. 【請求項５】工程ａ）において、第３アミン塩基として
   トリエチルアミンまたはテトラメチルグアニジンを用い
   ることを含む、請求項３または４記載の方法。
6. 【請求項６】工程ａ）において、出発原料として17−ヒ
   ドラゾノ−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オ
   ン、17−ヒドラゾノ−４−アザアンドロスト−５−エン
   −３−オンまたは17−ヒドラゾノ−４−メチル−４−ア
   ザ−５α−アンドロスタン−３−オンをそれぞれ用いる
   ことを含む、17−ヨード−４−アザ−５α−アンドロス
   ト−16−エン−３−オン、17−ヨード−４−アザアンド
   ロスタ−5,16−ジエン−３−オンまたは17−ヨード−４
   −メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−16−エン−
   ３−オンの製造のための請求項３〜５のいずれか１項記
   載の方法。
7. 【請求項７】一般式（Ｉ）： （式中、Ｒは水素またはC_1-3アルキル基を示し、 Ｘは塩素、臭素またはヨウ素を示し、 結合線 は一重結合または二重結合を示す）の新規４−アザアン
   ドロステン誘導体の製造方法であって、 工程ｂ）一般式（II）： （式中、Ｒおよび結合線 は上記と同じ意味である）で示される化合物とＮ−クロ
   ロ−またはＮ−ブロモ−コハク酸イミドとを、溶媒とし
   て所望により１個またはそれ以上のC1−４アルキル基で
   置換されたピリジン中、−10℃〜＋10℃の温度で、それ
   ぞれ反応させて、Ｘとして塩素または臭素を含む一般式
   （Ｉ）で示される化合物を得ることを特徴とする方法。
8. 【請求項８】工程ｂ）において、溶媒としてピリジンを
   用いることを含む、請求項７記載の方法。
9. 【請求項９】工程ｂ）において、反応を０℃で実施する
   ことを含む、請求項７または８記載の方法。
10. 【請求項１０】工程ｂ）において、出発原料として17−
    ヒドラゾノ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロス
    タン−３−オンを用いることを含む、17−クロロ−４−
    メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−16−エン−３
    −オンまたは17−ブロモ−４−メチル−４−アザ−５α
    −アンドロスト−16−エン−３−オンの製造のための請
    求項７〜９のいずれか１項記載の方法。