JP3283267B2

JP3283267B2 - 三環式化合物

Info

Publication number: JP3283267B2
Application number: JP54373798A
Authority: JP
Inventors: 吉田　　誠; 孝士勢子; 滋青野; 春樹高井; 公二鈴木; 強山形; 喜薫厚; 啓唐沢; 利昭熊澤
Original assignee: 協和醗酵工業株式会社
Priority date: 1997-04-15
Filing date: 1998-04-15
Publication date: 2002-05-20
Anticipated expiration: 2018-04-15
Also published as: NO994960L; BR9808552A; EP0979821A1; EA002322B1; KR20010006390A; DE69835877T2; EP0979821A4; AU738757B2; DK0979821T3; US6211227B1; CN1255129A; CY1105821T1; KR100447674B1; HK1025572A1; PT979821E; ES2273413T3; WO1998046587A1; EP0979821B1; CA2286723C; EA199900927A1

Description

【発明の詳細な説明】技術分野本発明は、膀胱充満時に生ずる排尿間隔の延長作用を
有し、神経因性膀胱及び不安定膀胱等をはじめとする種
々の疾患または状態における頻尿、尿失禁、尿意切迫管
及び残尿管などの治療または改善に有用な三環式化合
物、またはその薬理学的に許容される塩に関する。背景技術尿失禁治療に有用なＮ−置換プロパンアミド誘導体が
特開平５−286915号公報（EP534781）に開示されてい
る。発明の開示本発明の目的は、頻尿・尿失禁治療薬として有用な新
規な三環式化合物を提供することにある。本発明は、一般式（Ｉ）［式中、R¹は、水素、置換もしくは非置換の低級アルキ
ル、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたはハロゲ
ンを表し、 X¹−X²−X³は、CR⁵＝CR⁶−CR⁷＝CR⁸（式中、R⁵、R⁶、
R⁷およびR⁸は、同一または異なって水素、置換もしくは
非置換の低級アルキル、ヒドロキシ、置換もしくは非置
換の低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、低級モノアルキ
ル置換アミノ、低級ジアルキル置換アミノ、置換もしく
は非置換の低級アルカノイルアミノまたはハロゲンを表
す）、Ｎ（Ｏ）ｍ＝CR⁵−CR⁶−CR⁷（式中、R⁵、R⁶およ
びR⁷は前記と同義であり、ｍは０または１を表わす）、
CR⁵＝CR⁶−Ｎ（Ｏ）ｍ＝CR⁷（式中、R⁵、R⁶、R⁷および
ｍは前記と同義である）、CR⁵＝CR⁶−CR⁷＝Ｎ（Ｏ）ｍ
（式中、R⁵、R⁶、R⁷およびｍは前記と同義である）、CR
⁵＝CR⁶−Ｏ（式中、R⁵およびR⁶は前記と同義である）、
CR⁵＝CR⁶−Ｓ（式中、R⁵およびR⁶は前記と同義であ
る）、Ｏ−CR⁷＝CR⁸（式中、R⁷およびR⁸は前記と同義で
ある）、Ｓ−CR⁷＝CR⁸（式中、R⁷およびR⁸は前記と同義
である）またはＯ−CR⁷＝Ｎ（式中、R⁷は前記と同義で
ある）を表し、 R²が水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換
もしくは非置換の低級アルケニル、トリフルオロメチ
ル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、アミノ、置
換もしくは非置換の低級モノアルキル置換アミノ、置換
もしくは非置換の低級ジアルキル置換アミノ、置換もし
くは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロア
リール、置換もしくは非置換のアラルキルアミノ、置換
もしくは非置換のアリールアミノ、置換もしくは非置換
の脂環式複素環基、置換もしくは非置換のＮ−置換の複
素環基または（式中、ｎは０または１であり、R³およびR⁴は、同一ま
たは異なって水素、置換もしくは非置換の低級アルキ
ル、置換もしくは非置換の環状アルキル、置換もしくは
非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキルま
たはトリフルオロメチルを表すか、R³およびR⁴が一緒に
なって環状アルキルを形成してもよく、Ｑはヒドロキ
シ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、アミノまた
はハロゲンを表す）を表すときに、Ｙは−CH₂SO₂−、−SCH₂−、−SOCH₂−または−SO₂CH₂
−を表し、 R²が水素、置換もしくは非置換の低級アルケニル、ト
リフルオロメチル、置換もしくは非置換の低級アルコキ
シ、アミノ、置換もしくは非置換の低級モノアルキル置
換アミノ、置換もしくは非置換の低級ジアルキル置換ア
ミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非
置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキ
ルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノ、置換
もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換
のＮ−置換の複素環基または（式中、ｎ、R³、R⁴およびＱは、前記と同義である）を
表すときに、Ｙは−OCH₂−を表す］で表される三環式化合物またはそ
の薬理学的に許容される塩に関する。以下、一般式（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）
という。他の式番号の化合物についても同様である。一般式（Ｉ）の各基の定義において、低級アルキルと
しては直鎖または分枝状の炭素数１〜６の、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシ
ルまたは1,2,2−トリメチルプロピル等が包含される。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味
する。低級アルコキシ、低級モノアルキル置換アミノ及
び低級ジアルキル置換アミノにおけるアルキル部分は前
記低級アルキルと同義である。低級アルカノイルアミノ
における低級アルカノイルとしては炭素数１〜６の、例
えばホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、
ペンテノイル、2,2−ジメチルプロパノイル等が包含さ
れる。低級アルケニルとしては直鎖または分枝状の炭素
数２〜６の、例えばビニル、アリル、１−プロペニル、
メタクリル、１−ブテニル、クロチル、ペンテニル及び
ヘキセニル等が包含される。アリールとしてはフェニ
ル、ナフチル等が包含され、ヘテロアリールとしてはピ
リジル、フリル、チエニル、キノリル、イミダゾリル、
ベンゾイミダリル、チアゾリル等が包含される。アラル
キルとしては炭素数７〜12のベンジル、フェネチル、ナ
フチルメチル等が包含される。脂環式複素環基として
は、例えばテトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニ
ル、クロマニル等が包含される。Ｎ−置換の複素環基は
１〜２の窒素原子をその環内に含む複素環であり、Ｏ、
Ｓ等のヘテロ原子を含んでいても良く、かつその環内の
窒素原子が隣接するカルボニル基と結合している複素環
を表わす。Ｎ−置換の複素環基としては、例えばピロリ
ジニル、ピペラジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオ
モルホリノ、オキサゾリル等が包含される。環状アルキ
ルとしては炭素数３〜８の、例えばシクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチル、シクロオクチル等が包含される。置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、置換低級モ
ノアルキル置換アミノ、置換低級ジアルキル置換アミ
ノ、置換低級アルカノイルアミノ、置換低級アルケニル
及び置換環状アルキルにおける置換基としては、同一ま
たは異なって置換数１〜３のヒドロキシ、ハロゲン、ニ
トロ、アミノ、低級モノアルキル置換アミノ、低級ジア
ルキル置換アミノ、低級アルコキシ等が包含される。ハ
ロゲンは前記と同義である。低級モノアルキル置換アミ
ノ、低級ジアルキル置換アミノ、低級アルコキシにおけ
るアルキル基は前記低級アルキルと同義である。置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アラルキ
ル、置換アラルキルアミノ、置換アリールアミノの置換
基としては、同一または異なって置換数１〜３の低級ア
ルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン等が包含され
る。低級アルキル、ハロゲンはそれぞれ前記低級アルキ
ル、ハロゲンと同義である。置換脂環式複素環基、置換されたＮ−置換の複素環基
の置換基としては、同一または異なって置換数１〜３の
低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン等が包含される。
低級アルキル、ハロゲンはそれぞれ前記低級アルキル、
ハロゲンと同義である。 R¹として好ましいのは水素、置換もしくは非置換の低
級アルコキシ、ハロゲンであり、さらに好ましいのは水
素である。Ｙとして好ましいのは、−CH₂SO₂−、−SO₂CH₂−、−
OCH₂−であり、さらに好ましいのは−CH₂SO₂−である。 X¹−X²−X³として好ましいのはＳ−CR⁷＝CR⁸（式中、
R⁷およびR⁸は前記と同義である）またはCR⁵＝CR⁶−CR⁷
＝CR⁸（式中、R⁵、R⁶、R⁷およびR⁸は、前記と同義であ
る）であり、さらに好ましいのはＳ−CR⁷＝CR⁸（式中、
R⁷およびR⁸は前記と同義である）である。 R²として好ましいのは（式中、ｎ、R³、R⁴およびＱは前記と同義である）であり、さらに好ましいのはである。化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩としては、薬
理学的に許容される酸付加塩が挙げられ、例えば塩酸
塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、
リン酸塩等の無機酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、
マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ク
エン酸塩、シュウ酸塩、グリオキシル酸塩、アスパラギ
ン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。次に、化合物（Ｉ）の製造法について説明する。工程1:化合物（Ｉ）の中でＹが−OCH₂−である化合物
（I a）及びＹが−SCH₂−である化合物（I b）は、次の
反応工程に従い製造することができる。（式中、ＺはＯまたはＳを表し、R¹、R²およびX¹−X²−
X³は前記と同義である）化合物（I a）及び化合物（I b）は、化合物（II）を
ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラクロロエタ
ン、ジメチルアセトアミド等の不活性溶媒中、当量の塩
化チオニル、塩化オギザリル等のハロゲン化剤で、−20
〜０℃の間の温度で５分〜12時間処理した後、化合物
（III）と、０℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で５分
〜24時間反応させることにより得るか、または市販の化
合物（II）に対応する酸無水物または酸塩化物と化合物
（III）とを前記の条件で反応させることにより得るこ
とができる。化合物（Ｉ）においてＹが−SOCH₂−である化合物（I
c）は、化合物（Ｉ）においてＹが−SCH₂−である化合
物（I b）を、公知の方法に準じて当量の３−クロロ過
安息香酸等の酸化剤の存在下、ジクロロメタン、クロロ
ホルム等の溶媒中、０℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度
で１〜24時間処理することにより得ることもできる。なお原料化合物（II）は市販品であるか、ジャーナル
・オブ・ケミカル・ソサイエティー（J.Chem.Soc.）、2
329ページ（1951年）に記載の方法により得ることがで
きる。また原料化合物（III）は、以下に示す工程２に
記載の方法により得ることができる。工程2:化合物（III）は、次の反応工程に従い製造す
ることができる。（式中、R¹、X¹−X²−X³およびＺは、それぞれ前記と同
義である）化合物（Ｖ）は、市販のあるいはジャーナル・オブ・
オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.）、52巻、1
29ページ（1987年）、シンセティック・コミニュケーシ
ョンズ（Syn.Commun.）、24巻、1789ページ（1994年）
等に記載の方法により得られる化合物（IV）のニトロ基
を還元鉄等の還元剤の存在下、メタノール、エタノール
等の溶媒の含水溶媒中、室温から用いた溶媒の沸点の間
の温度で１〜24時間処理して還元した後に得られるアミ
ンと無水酢酸、塩化アセチル等のアセチル化剤とをピリ
ジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン
等の塩基の存在下、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジクロ
ロメタン等の不活性溶媒中、０℃〜用いた溶媒の沸点の
間の温度で１〜24時間反応させることにより得ることが
できる。化合物（VII）は、化合物（Ｖ）と化合物（VI）から
調製したナトリウム塩とを無溶媒で加熱するか、テトラ
ヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、キシレン等
の不活性溶媒中、０℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で
１〜24時間反応させることにより得ることができる。化合物（Ｉ）の中でＹが−OCH₂−または−SCH₂−であ
り、かつR²がメチル基である化合物（I aa）及び化合物
（I ba）は化合物（VII）を、公知の方法（特開平２−9
1040（EP345747）等）に準じて、ジクロロメタン、1,2
−ジクロロエタン、テトラクロロエタン、ニトロベンゼ
ン、二硫化炭素、ｏ−ジクロロベンゼン等の不活性溶媒
中、−15℃〜室温の間の温度で、トリフルオロ酢酸無水
物で処理することにより対応する酸無水物とし、次いで
該酸無水物を単離することなく同じ溶媒中で0.1〜１当
量のボロントリフルオリド・ジエチルエーテレート、塩
化アルミニウム、四塩化チタン等のルイス酸または硫
酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオ
ロメタンスルホン酸などのプロトン酸の存在下、０℃〜
用いた溶媒の沸点の間の温度で閉環することにより得る
ことができる。化合物（III）は、化合物（I aa）または化合物（I b
a）を濃塩酸等の存在下、メタノール、エタノール等の
溶媒の含水溶媒中あるいは無溶媒で加熱還流することに
より得ることができる。また化合物（III）は上記の反応の順番を変更しても
合成することができる。すなわち化合物（Ｖ）から化合
物（VII）を得る方法に準じて、化合物（IV）に化合物
（VI）から調製したナトリウム塩を反応させて、化合物
（VIII）に導くことができる。化合物（VII）から化合
物（I aa）及び化合物（I ba）を得る方法に準じて、化
合物（VIII）を閉環反応に供することで化合物（IX）を
得ることができる。化合物（IV）のニトロ基を還元した
方法に準じて、化合物（IX）のニトロ基を還元すること
によっても化合物（III）を得ることができる。工程3:化合物（VII）は、次の反応工程に従い製造す
ることもできる。（式中、R¹、X¹−X²−X³およびＺは、それぞれ前記と同
義である）化合物（XI）は公知の方法に従い、２−ニトロ−６−
メチル安息香酸エチルエステル等の市販の対応する原料
（Ｘ）を、アゾビスイソブチロニトリル（AIBN）等のラ
ジカル開始剤およびＮ−ブロモスクシンイミド（NBS）
等の臭素化剤の存在下、四塩化炭素、1,2−ジクロロエ
タン等の溶媒中、１〜24時間加熱還流することにより得
ることができる。化合物（XII）は化合物（XI）と化合物（VI）とを、
トリエチルアミン、ナトリウムメトキシド、炭酸カリウ
ム等の塩基の存在下、ジクロロメタン、テトラヒドロフ
ラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
ジメチルスルホキシド等の不活性溶媒中、−20℃〜用い
た溶媒の沸点の間の温度で１〜24時間反応させることに
より得ることができる。化合物（XIII）は化合物（XII）のニトロ基を、還元
鉄等の還元剤の存在下、メタノール、エタノール等の溶
媒の含水溶媒中、室温から用いた溶媒の沸点の間の温度
で１〜24時間処理して還元した後、得られるアミンと無
水酢酸、塩化アセチル等のアセチル化剤とをピリジン、
トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等の塩基の存
在下、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド、ジクロロメタン等の不活性溶媒
中、０℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で１〜24時間反
応させることにより得ることができる。化合物（VII）は化合物（XIII）を水酸化リチウム、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基の存在下、
メタノール、エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン等の溶媒の含水溶媒中、室温〜用いた溶媒の沸点の
間の温度で５分〜24時間加水分解することにより得るこ
とができる。また化合物（XIII）から化合物（VII）を得た方法に
準じて、化合物（XII）を処理することで化合物（XIV）
を得ることができる。工程4:化合物（Ｉ）の中でＹが−CH₂SO₂−または−SO
₂CH₂−である化合物（I d）または化合物（I e）は、次
の反応工程に従い製造することができる。（式中、R¹、R²およびX¹−X²−X³は、それぞれ前記と同
義である）化合物（I d）または化合物（I e）は、化合物（XV）
または化合物（I b）を２当量以上のメタクロロ過安息
香酸もしくはマグネシウムモノペルオキシフタル酸・６
水和物等の酸化剤の存在下、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、1,2−ジクロロエタン、1,1,2,2−テトラクロロエ
タン等の不活性溶媒中、０℃〜用いた溶媒の沸点の間の
温度で１〜24時間処理することにより得ることができ
る。化合物（XV）または化合物（I b）においてX¹−X²−X
³がＮ＝CR⁵−CR⁶−CR⁷（式中、R⁵、R⁶およびR⁷は前記と
同義である）、CR⁵＝CR⁶−Ｎ＝CR⁷（式中、R⁵、R⁶およ
びR⁷は前記と同義である）、CR⁵＝CR⁶−CR⁷＝Ｎ（式
中、R⁵、R⁶およびR⁷は前記と同義である）である場合
は、使用する酸化剤の当量、反応温度等を含む反応条件
を種々変更することによって、化合物（I d）または化
合物（I e）において環内の窒素原子が酸化された化合
物、すなわちX¹−X²−X³がNO＝CR⁵−CR⁶−CR⁷（式中、R
⁵、R⁶およびR⁷は前記と同義である）、CR⁵＝CR⁶−NO＝C
R⁷（式中、R⁵、R⁶およびR⁷は前記と同義である）、CR⁵
＝CR⁶−CR⁷＝NO（式中、R⁵、R⁶およびR⁷は前記と同義で
ある）で表わされる化合物を合成することもできる。工程5:化合物（XV）は、次の反応工程に従い製造する
ことができる。（式中、R¹、R²およびX¹−X²−X³は、それぞれ前記と同
義である）化合物（XVI）は公知の方法に従い２−メチル安息香
酸メチルエステル、２−メチルニコチン酸メチルエステ
ル、３−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチルエス
テル等の対応する原料を、アゾビスイソブチロニトリル
（AIBN）等のラジカル開始剤およびＮ−ブロモスクシン
イミド（NBS）等の臭素化剤の存在下、四塩化炭素、1,2
−ジクロロエタン等の溶媒中、１〜２時間加熱還流する
ことにより得ることができる。化合物（XVIII）は、市販の３−アミノチオフェノー
ル等のアミノチオフェノール誘導体（XVII）と上記の化
合物（XVI）とをトリエチルアミン、ナトリウムメトキ
シド、炭酸カリウム等の塩基の存在下、ジクロロメタ
ン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の不活性溶
媒中、−20℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で１〜24時
間反応させることにより得ることができる。化合物（XIX）は化合物（XVIII）と無水酢酸、塩化ア
セチル等のアセチル化剤とを、ピリジン、トリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセタミド、ジクロロメタン、ジメチルス
ルホキシド等の不活性溶媒中、−20℃〜用いた溶媒の沸
点の間の温度で１〜24時間反応させることにより得るこ
とができる。化合物（XX）は化合物（XIX）を、水酸化リチウム、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基の存在下、
メタノール、エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン等の溶媒の含水溶媒中、室温から用いた溶媒の沸点
の間の温度で５分〜24時間加水分解した後、得られるカ
ルボン酸を、公知の方法（特開平２−91040（EP34574
7）等）に準じて、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタ
ン、テトラクロロエタン、ニトロベンゼン、二硫化炭
素、ニトロメタン、ｏ−ジクロロベンゼン等の不活性溶
媒中、−15℃〜室温の間の温度で、トリフルオロ酢酸無
水物で処理することにより酸無水物とし、次いで該酸無
水物を単離することなく同じ溶媒中、0.1〜１当量のボ
ロントリフルオリド・ジエチルエーテレート、塩化アル
ミニウム、四塩化チタン等のルイス酸またはポリリン
酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリ
フルオロメタンスルホン酸等のプロトン酸の存在下、０
℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で閉環することにより
得ることができる。化合物（XXI）は工程２の化合物（I aa）及び化合物
（I ba）から化合物（III）を得る方法に準じて化合物
（XX）を処理することにより得ることができる。化合物（XV）は化合物（XXI）を用い、工程１に記載
した方法に準じて得ることができる。またR²がアミノ、
置換もしくは非置換の低級モノアルキル置換アミノ、置
換もしくは非置換の低級ジアルキル置換アミノ、置換も
しくは非置換のアラルキルアミノ、置換もしくは非置換
のアリールアミノ、置換もしくは非置換のＮ−置換の複
素環基である場合は、ジャーナル・オブ・メディシナル
・ケミストリー（J.Med.Chem.）、39巻、304ページ（19
96年）等に記載の方法に従い、化合物（XXI）をテトラ
ヒドロフラン等の不活性溶媒中、０℃から25℃の間の温
度でクロロ蟻酸フェニルまたはクロロ蟻酸ｐ−ニトロフ
ェニルで対応するカルバメート体に導いた後に、同温度
で対応するアミンと反応して目的化合物を合成すること
ができる。上記各製造法における中間体および目的化合物は、有
機合成化学で常用される精製法、例えば、濾過、抽出、
洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等
の方法を用いることにより単離・精製することができ
る。また中間体においては、特に精製することなく次の
反応に供することも可能である。化合物（Ｉ）の中には、幾何異性体、光学異性体等の
立体異性体が存在し得るものもあるが、本発明はこれら
を含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包
含する。化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が
塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また
遊離の形で得られるときは、化合物（Ｉ）を適当な溶媒
に溶解または懸濁させ、酸を加えて塩を形成させた後に
単離、精製すればよい。また、化合物（Ｉ）は、水あるいは各種溶媒との付加
物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発
明に包含される。次に、化合物（Ｉ）の具体例を表１から表３に示す。

【表１−１】

【表１−２】

【表１−３】

【表１−４】

【表２−１】

【表３−１】

【表３−２】発明を実施するための最良の形態次に、頻尿・尿失禁治療薬としての化合物（Ｉ）に作
用について具体的に説明する。「IC₅₀」は下記に記載す
る試験例１および２では、膀胱組織の収縮において50％
の減少を引き起こす試験化合物の濃度を意味する。〈試験例１〉雄性のアルビノ・ハートリー（albino Hartley）モル
モット（350−550g）をペントバルビタール・ナトリウ
ム麻酔下に放血致死させた。下方腹腔を開き、膀胱の位
置を定めた。位置を定めた後、その周囲の結合組織およ
び脂肪組織を除いて清浄にした。膀胱の腹側表面上の２
本の骨盤神経を切除した後、膀胱本体を尿管の入り口の
上に取り出した。膀胱をクレブス−ヘンゼライト（Kreb
s−Henseleit）緩衝液［組成（ミリモル）:NaCl118,KCl
4.7,MgSO₄1.2,KH₂PO₄1.2,CaCl₂2.5,NaHCO₃25およびＤ−
グルコース11.1］中で洗浄した後、ペトリ皿中の緩衝液
を浸したガーゼの上に置いた。膀胱のドームおよび三角
部を切り取りかつ廃棄した。背側中央を鋏で縦に切断
し、膀胱をガーゼの上に平らに置いた。膀胱ドーム先端
および三角部側を切断し廃棄し、膀胱の粘膜を除去し
た。膀胱背側部を経度方向に（垂直に）切断することに
より、幅約2.0mm、長さ約10mmのストリップを６本得
た。個々のストリップのそれぞれの一端をプラスティック
支持体ロッドに固定し、他端を縫合糸を接続したセルフ
ィンに固定した。支持体を20mlの組織浴中に固定し、セ
ルフィンに接続した縫合糸を、力−変位変換器（force
−displacement transducer;日本光電TB−611T）に取り
付けた。組織をクレブス−ヘンゼライト緩衝液中に懸垂
し、浴用溶液を37℃に加温し、５％CO₂および95％O₂ガ
スで通気した。溶液のpH値は、ほぼ7.4に調整した。変
換器をポリグラフ（日本光電AP−621G）に連結し、張力
変化をレコーダー（YOKOGAWA type3066）上に記録し
た。ポリグラフは、0.5g/cmで目盛りを決定した。組織を前負荷なしに緩衝液中で15分間インキュベート
した後、約１時間張力を加えた。加えられる前負荷張力
は1.5gであり、それを約1gまで弛緩させた。組織を15分
間隔で洗浄し、張力は洗浄直前に1.5gに調整した。組織
の張力が1gで定常状態になるように調整した。この平衡
時間の後、50mmol/L KCl（浴中の全濃度）を加え、10分
後に組織を洗浄した。30分間隔でKClを加え、10分後に
洗浄し、KClによる収縮強度が一定になるまでKClの適用
を繰り返した。KCl適用により組織が一定に収縮するこ
とを確認し、洗浄後に定常状態まで弛緩する場合、50mm
ol/L KClを再度適用した。組織が定常状態に達しベース
ラインが得られた後、実験化合物を半対数単位増加の累
積法で適用した。各濃度の接触時間は30分間である。化
合物の作用は、アゴニストで誘発された張力の最大弛緩
％として表した。結果を第４表に示す。さらに、試験例１においてKClの濃度を変えた試験例
を記載する。〈試験例２〉試験例１と同様の方法により摘出膀胱標本を作製し、
標本の張力を測定した。組織の張力が1gで定常状態にな
るように調整した後、15mmol/L KClを適用した。KClに
より律動的な収縮が発現することを確認し、組織を洗浄
した。再度15mmol/L KClを適用し、律動的な収縮が一定
して起こり定常状態に達した後、実験化合物を半対数単
位増加の累積法で適用した。各濃度の接触時間は30分間
である。化合物の作用は、アゴニストで誘発された張力
の最大弛緩％として表した。結果を第４表に示す。また本発明による化合物の有効性は、排尿間隔の延長
作用を評価するのに用いられる下記に記載する試験法に
よって実証できる。＜試験例３＞雄性のSD系ラット（200−300g）をネンブタール50mg/
kg腹腔内投与により麻酔した。ラットの腹部、大腿部お
よび首の後背部の毛を剃り落として70％エタノールによ
り消毒した。大腿動脈カテーテル挿入に対しては、左大
腿動脈を大腿部切開により露出させた。ヘパリン添加
（1000単位/mL）生理食塩液を充填したカテーテルを動
脈中に２−3cm導入し、その先端が腹部大動脈に位置す
るようにした。カテーテルの末端を頸背部で体外に露出
させ、密栓を施し皮膚に固定した。膀胱カテーテル挿入
に際しては、Yakshらの方法［アメリカン・ジャーナル
・オブ・フィジオロジー（Am.J.Physiol.）、251巻、R1
177−1185（1986年）］を参考にカテーテルを植え込ん
だ。膀胱を生中腹部切開によって露出させた。膀胱ドー
ムに小切開を加え、小さな開口部を作った。生理食塩液
を充填したカテーテルを膀胱内にいれ、シルク糸で結紮
し固定した。カテーテルの他端をトロカールを用いて、
皮下を通して頸背側部より体外へ露出させた。露出させ
たカテーテル端を密栓して皮膚に固定した。腹部筋肉お
よび皮膚を縫合し、実験動物を麻酔から回復させた。手術から24〜48時間後にラットを秤量し、ボールマン
ケージ（夏目製作所）に入れ、半拘束下に実験を行っ
た。動脈カテーテルを血圧測定用の圧力変換器（日本光
電DX−300）に連結した。膀胱カテーテルを生理食塩液
注入用ポンプおよび圧力変換器に対してPE50および３方
活栓によって連結した。経膀胱的に生理食塩液注入（0.
15mL/分）を開始し、かつ実験の期間中持続した。血
圧、心拍数および膀胱内圧の変化を日本光電ポリグラフ
で記録した。被検動物を排尿パターンが一定になるまで
（約60〜120分間）平衡にさせた。この時点で各実験パ
ラメーターの基礎値を記録し、ラットに、容量が1mL/kg
（体重）であるような適当な用量の試験化合物（0.3％
カルボキシメチルセルロース−生理食塩液中）を強制的
に経口投与した。実験パラメーターに対する化合物の効
果を、投与後５時間まで観察した。対照薬としては、ク
ロマカリムを用いた。化合物投与後１時間毎に５時間後
までの収縮間隔、全身血圧および心拍数を、投与前値を
100としたときの相対値で示した。結果を第５表に示す。化合物（Ｉ）は、例えば、錠剤、カプセル剤、シロッ
プ剤等の通常適用される剤形に調製して、経口的に、あ
るいは筋肉内注射、静脈内注射、点滴、座剤による直腸
内投与等の非経口的投与で投与することができる。それ
らの経口的または非経口的に投与する剤形の製剤化に
は、通常知られた方法が適用され、例えば各種の賦形
剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、等張化剤、乳化剤等を含
有しても良い。使用する製剤用担体としては、例えば、水、注射用蒸
留水、生理食塩水、グルコース、フルクトース、白糖、
マンニット、ラクトース、でんぷん、セルロース、メチ
ルセルロース、スルホキシメチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルセルロース、アルギン酸、タルク、クエン酸
ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、
ステアリン酸マグネシウム、尿素、シリコーン樹脂、ソ
ルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等
が挙げられる。化合物（Ｉ）の有効量および投与回数は、投与形態、
患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤
度等により異なるが、通常、投与量は、経口の場合、成
人一人当たり、0.01mg〜1g、好ましくは0.05〜50mgを一
日一回ないし数回投与する。静脈内投与等の非経口的投
与の場合、成人一人当たり、0.001〜100mg、好ましくは
0.01〜10mgを一日一回ないし数回投与する。しかしなが
ら、これら投与量に関しては、前述の種々の条件により
変動する。以下に、参考例および実施例により本発明の態様を説
明する。参考例および実施例で用いられるプロトン核磁気共鳴ス
ペクトル（NMR）のピーク位置はテトラメチルシランか
ら低磁場側に100万分の１単位（ppm）で表現する。ピー
ク形状は次のように表わす。 s:シングレット、d:ダブレット、t:トリプレット、q:カ
ルテット、m:マルチプレット、br:ブロード。参考例１３−（３−アミノフェニルチオメチル）チオフェン−２
−カルボン酸メチルエステル３−アミノチオフェノール（2.3g,18.7mmol）とトリ
エチルアミン（3.12ml,22.4mmol）のジクロロメタン（3
0ml）溶液に、氷冷下、３−ブロモメチルチオフェン−
２−カルボン酸メチルエステル（6.24g,22.4mmol）をゆ
っくり加え、30分間撹拌した。反応終了後、反応液に飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機
層を減圧下濃縮し、得られる油状物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝7/1）で
精製することにより、油状の３−（３−アミノフェニル
チオメチル）チオフェン−２−カルボン酸メチルエステ
ルを得た（4.82g,92％）。¹ H−NMR（CDCl₃） δ:3.63（br,2H）,3.84（s,3H）,4.
52（s,2H）,6.49（d,1H,J＝7.9Hz）,6.64（s,1H）,6.71
（d,1H,J＝7.9Hz）,7.02（t,1H,J＝7.9Hz）,7.05（d,1
H,J＝5.3Hz）,7.37（d,1H,J＝5.3Hz）．参考例２３−（３−アセトアミドフェニルチオメチル）チオフェ
ン−２−カルボン酸メチルエステル参考例１で得られたアミン（4.81g,17.3mmol）をジク
ロロメタン（50ml）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミ
ン（2.87ml,20.7mmol）および無水酢酸（1.78ml,19.0mm
ol）を加え、２時間撹拌した。反応終了後、反応液に飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機
層を減圧下濃縮し、３−（３−アセトアミドフェニルチ
オメチル）チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
を得た（5.25g,95％）。¹ H−NMR（CDCl₃） δ:2.15（s,3H）,3.83（s,3H）,4.5
2（s,2H）,7.02（d,1H,J＝7.8Hz）,7.06（d,1H,J＝5.1H
z）,7.17（t,1H,J＝7.8Hz）,7.36（d,1H,J＝5.1Hz）,7.
39（d,1H,J＝7.8Hz）,7.58（br,1H）．参考例３３−（３−アセトアミドフェニルチオメチル）チオフェ
ン−２−カルボン酸参考例２で得られたメチルエステル（5.25g,17.2mmo
l）をメタノール（30ml）に溶解し、2mol/L水酸化ナト
リウム水溶液（30ml）を加え、60℃で１時間撹拌した。
反応液を濃縮後、1mol/L塩酸水溶液でpHを３とし、析出
した白色固体を濾取した。得られた白色固体を水でよく
洗浄し、乾燥することにより、３−（３−アセトアミド
フェニルチオメチル）チオフェン−２−カルボン酸を得
た（4.06g,77％）。¹ H−NMR（DMSO−d₆） δ:2.03（s,3H）,4.54（s,2H）,
6.96（d,1H,J＝7.8Hz）,7.11（d,1H,J＝5.1Hz）,7.19
（t,1H,J＝7.8Hz）,7.37（d,1H,J＝7.8Hz）,7.63（s,1
H）,7.67（d,1H,J＝5.1Hz）,9.93（br,1H）．参考例４９−アセトアミド−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］
［１］ベンゾチエピン−10−オン［化合物Ａ］７−アセトアミド−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］
［１］ベンゾチエピン−10−オン［化合物Ｂ］参考例３で得られたカルボン酸（3.0g,9.9mmol）をジ
クロロメタン（30ml）に懸濁し、氷冷下、トリフルオロ
酢酸無水物（2.24ml,15.9mmol）を滴下し、室温で２時
間撹拌した。反応液を再び氷冷した後、ボロントリフル
オリド・ジエチルエーテレート（0.5当量）を加え、室
温で一晩撹拌した。反応終了後、ジクロロメタン層を、
水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を
濾別後、有機層を減圧下濃縮し、得られた油状物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタ
ノール＝100/1）で精製することにより、９−アセトア
ミド−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾ
チエピン−10−オン［化合物Ａ］（0.74g,28％）および
７−アセトアミド−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］
［１］ベンゾチエピン−10−オン［化合物Ｂ］（1.03g,
37％）をそれぞれ得た。［化合物Ａ］¹H−NMR（CDCl₃） δ:2.18（s,3H）,3.95
（s,2H）,6.96（d,1H,J＝5.0Hz）,7.39−7.45（m,2H）,
7.60（d,1H,J＝5.0Hz）,8.28（d,1H,J＝7.8Hz）,9.98
（br,1H）．［化合物Ｂ］¹H−NMR（DMSO−d₆） δ:2.09（s,3H）,
4.17（s,2H）,7.15（d,1H,J＝5.3Hz）,7.60（d,1H,J＝
8.9Hz）,7.91（d,1H,J＝5.3Hz）,7.95（s,1H）,7.97
（d,1H,J＝8.9Hz）,10.34（br,1H）．参考例５９−アミノ−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］
ベンゾチエピン−10−オン参考例４で得られた９−アセトアミド−4,10−ジヒド
ロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オン
（0.74g,2.5mmol）を、メタノール（15ml）および濃塩
酸（15ml）の混合溶媒中、１時間加熱還流した。反応液
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中にあけ、酢酸エチル
（25ml）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾別後、有
機層を減圧下濃縮することにより、９−アミノ−4,10−
ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10
−オンを黄色固体として得た（0.6g,99％）。¹ H−NMR（CDCl₃） δ:3.92（s,2H）,5.70（br,1H）,6.
63（d,1H,J＝8.2Hz）,6.92（d,1H,J＝5.0Hz）,6.95（d,
1H,J＝8.2Hz）,7.10（t,1H,J＝8.2Hz）,7.51（d,1H,J＝
5.0Hz）．参考例６７−アミノ−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］
ベンゾチエピン−10−オン９−アセトアミド−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−
ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オンの代わりに参考例
４で得られた７−アセトアミド−4,10−ジヒドロチエノ
［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オンを用い、
参考例５とほぼ同様の方法により、７−アミノ−4,10−
ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10
−オンを白色固体として得た（収率94％）。¹ H−NMR（CDCl₃） δ:3.98（s,2H）,4.16（br,2H）,6.
63（d,1H,J＝8.6Hz）,6.77（s,1H）,6.93（d,1H,J＝5.0
Hz）,7.52（d,1H,J＝5.0Hz）,8.06（d,1H,J＝8.6Hz）．参考例７９−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メ
チルプロパノイルアミノ）−4,10−ジヒドロチエノ［3,
2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オン 3,3,3−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル
プロパン酸（0.79g,5.0mmol）をジメチルアセトアミド
（10ml）に溶解し、−15℃で塩化チオニル（0.36ml,5.0
mmol）を加え、−15〜−５℃で１時間撹拌した。この反
応液に、参考例５で得られた９−アミノ−4,10−ジヒド
ロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オン
（0.62g,2.5mmol）を加え、室温で一夜撹拌した。反応
液を減圧下濃縮し、得られた油状の残渣を酢酸エチル
（50ml）に溶解し、有機層を５％炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮
し、得られた油状の残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝5/1）で精製し、さ
らにヘキサンでトリチュレートすることにより、９−
（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル
プロパノイルアミノ）−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−
ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オンを得た（0.60g,63
％）。¹ H−NMR（DMSO−d₆） δ:1.72（s,3H）,3.98（s,2H）,
4.22（br,1H）.6.97（d,1H,J＝5.0Hz）,7.43（t,1H,J＝
8.0Hz）,7.51（d,1H,J＝8.0Hz）,7.62（d,1H.J＝5.0H
z）,8.29（d,1H,J＝8.0Hz）,10.62（br,1H）．参考例８５−アセトアミドフタリド５−アミノフタリド（10g,67.05mmol）をテトラヒド
ロフラン（100ml）に溶解し、トリエチルアミン（18.64
ml,134mmol）を加え、氷冷下、無水酢酸（12.61ml,134m
mol）を滴下した。室温で３時間撹拌した後、反応液に
５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した白色固
体を濾取した。得られた固体を水で数回洗浄し、乾燥す
ることにより、５−アセトアミドフタリドを得た（12.4
5g,97％）。¹ H−NMR（DMSO−d₆） δ:2.09（s,3H）,5.33（s,2H）,
7.54（d,1H,J＝8.2Hz）,7.80（d,1H,J＝8.2Hz）,8.20
（s,1H）,10.25（br,1H）．参考例９３−アセトアミド−６−（４−メトキシフェノキシメチ
ル）安息香酸４−メトキシフェノール（1.95g,15.7mmol）と28％ナ
トリウムメトキシド（15.7mmol）とを、メタノール（30
ml）中、室温で30分間反応させ、反応終了後、溶媒を留
去して、ナトリウムフェノキシドを得た。得られたナト
リウムフェノキシドと参考例８で得られた５−アセトア
ミドフタリド（3.0g,15.7mmol）とを、キシレン（30m
l）中、14時間加熱還流して反応させた。反応液を水に
注ぎ、エーテル（30ml）で２回洗浄した。水層を1mol/L
塩酸でpH3とし、析出した固体を濾取することにより、
３−アセトアミド−６−（４−メトキシフェノキシメチ
ル）安息香酸を得た（2.49g,51％）。¹ H−NMR（DMSO−d₆） δ:2.06（s,3H）,3.70（s,3H）,
5.30（s,2H）,6.83（d,2H,J＝8.3zH）,6.86（d,2H,J＝
8.3Hz）,7.52（d,1H,J＝8.3Hz）,7.77（d,1H,J＝8.3H
z）,8.17（s,1H）,10.10（br,1H）,12.96（br,1H）．参考例10 ９−アセトアミド−２−メトキシ−6,11−ジヒドロジベ
ンゾ［b,e］オキセピン−11−オン３−（３−アセトアミドフェニルチオメチル）チオフ
ェン−２−カルボン酸の代わりに参考例９で得られる３
−アセトアミド−６−（４−メトキシフェノキシメチ
ル）安息香酸を用い、参考例４とほぼ同様の方法によっ
て９−アセトアミド−２−メトキシ−6,11−ジヒドロジ
ベンゾ［b,e］オキセピン−11−オンを得た（収率87
％）。¹ H−NMR（CDCl₃） δ:2.20（s,3H）,3.85（s,3H）,5.1
1（s,2H）,6.98（d,1H,J＝8.9Hz）,7.10（d,1H,J＝8.9H
z）,7.32（d,1H,J＝8.3Hz）,7.61（br,1H）,7.66（s,1
H）,8.09（d,1H,J＝8.3Hz）．参考例11 ９−アミノ−２−メトキシ−6,11−ジヒドロジベンゾ
［b,e］オキセピン−11−オン参考例10で得られた９−アセトアミド−２−メトキシ
−6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン−11−オ
ン（0.93g,3.1mmol）を濃塩酸（15ml）およびメタノー
ル（15ml）の混合溶媒中、１時間加熱還流した。反応終
了後、参考例５とほぼ同様の方法により、９−アミノ−
２−メトキシ−6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセ
ピン−11−オンを得た（収率74％）。¹ H−NMR（CDCl₃） δ:3.85（s,3H）,5.11（s,2H）,5.3
0（br,2H）,6.63（d,1H,J＝8.9Hz）,6.77（s,1H）,6.98
（d,1H,J＝8.9Hz）,7.10（d,1H,J＝8.9Hz）,7.32（d,1
H,J＝8.9Hz）,7.66（s,1H）．参考例12 （Ｓ）−3,3,3−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−
メチルプロピオン酸 3,3,3−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル
プロピオン酸（13.0g,82.3mmol）のエタノール溶液（60
ml）に（Ｓ）−（−）−１−フェネチルアミン（9.97g,
82.3mmol）を０℃で滴下し、室温で１時間撹拌した。そ
の後、減圧下濃縮することにより、白色結晶の塩を得
た。この塩を用い、10％ブタノール／トルエン溶液（60
ml）から再結晶を６回繰り返すことにより、Ｓ−体の3,
3,3−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロ
ピオン酸のフェネチルアミン塩｛（S,S）塩｝（3.85g,1
3.8mmol,97％e.e.）を得た。なお、光学純度は、¹H−NM
Rで決定した。得られた｛（S,S）｝塩を2mol/L塩酸に溶
解し、ジエチルエーテルを加え、室温で１時間撹拌し
た。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧
下濃縮することにより、（Ｓ）−3,3,3−トリフルオロ
−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸を白色結晶
として得た（2.13g,13.5mmol,S−体を32％回収）。¹ H−NMR（CDCl₃） δ:1.65（s,3H）．参考例13 （Ｒ）−3,3,3−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−
メチルプロピオン酸（Ｓ）−（−）−１−フェネチルアミンの代わりに
（Ｒ）−（−）−１−フェネチルアミンを用い、参考例
12とほぼ同様の方法により、（Ｒ）−3,3,3−トリフル
オロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸を得
た。¹ H−NMR（CDCl₃） δ:1.65（s,3H）．参考例14 （Ｓ）−９−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒドロキシ
−２−メチルプロパノイルアミノ）−4,10−ジヒドロチ
エノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オン参考例５で得られた９−アミノ−4,10−ジヒドロチエ
ノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オン（0.56
g,2.26mmol）と参考例12で得られた（Ｓ）−3,3,3−ト
リフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸
（0.72g,4.52mmol）とを用い、参考例７とほぼ同様の方
法により、（Ｓ）−９−（3,3,3−トリフルオロ−２−
ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−4,10−
ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10
−オンを得た（0.87g,99％）。¹ H−NMR（CDCl₃） δ:1.72（s,3H）,3.98（s,2H）,4.1
6（br,1H）,6.98（d,1H,J＝5.3Hz）,7.43（t,1H,J＝7.9
Hz）,7.52（d,1H,J＝7.9Hz）,7.62（d,1H,J＝5.3Hz）,
8.28（d,1H,J＝7.9Hz）,10.72（br.1H）．参考例15 （Ｒ）−９−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒドロキシ
−２−メチルプロパノイルアミノ）−4,10−ジヒドロチ
エノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オン参考例５で得られた９−アミノ−4,10−ジヒドロチエ
ノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オン（0.37
g,1.49mmol）と参考例13で得られた（Ｒ）−3,3,3−ト
リフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸
（0.47g,2.97mmol）を用い、参考例７とほぼ同様の方法
により、（Ｒ）−９−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒ
ドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−4,10−ジ
ヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−
オンを得た（0.57g,98％）。¹ H−NMR（CDCl₃） δ:1.72（s,3H）,3.98（s,2H）,4.1
6（br,1H）,6.97（d,1H,J＝5.0Hz）,7.43（t,1H,J＝7.9
Hz）,7.52（d,1H,J＝7.9Hz）,7.62（d,1H,J＝5.0Hz）,
8.28（d,1H,J＝7.9Hz）,10.72（br.1H）．参考例16 ２−（３−メトキシフェニルチオメチル）−６−ニトロ
安息香酸メチルエステル３−メトキシチオフェノール（0.54g,0.48mmol）とトリ
エチルアミン（0.43ml,0.59mmol）のジクロロメタン（3
0ml）溶液に、氷冷下、２−ブロモメチル−６−ニトロ
安息香酸メチルエステル（1.45g,5.3mmol）をゆっくり
加え、３時間撹拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減
圧下濃縮し、得られる油状物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝7/1）で精製す
ることにより、２−（３−メトキシフェニルチオメチ
ル）−６−ニトロ安息香酸メチルエステルを得た（1.29
g,99％）。¹ H−NMR（CDCl₃） δ:3.74（s,3H）,3.92（s,3H）,4.2
0（s,2H）,6.76（ddd,1H,J＝7.9Hz,2.0Hz,1.0Hz）,6.80
（t,1H,J＝2.0Hz）,6.86（ddd,1H,J＝7.9Hz,2.0Hz,1.0H
z）,7.17（t,1H,J＝7.9Hz）,7.44（d,1H,J＝7.9Hz）,7.
56（dd,1H,J＝7.9Hz,1.0Hz）,7.97（dd,1H,J＝7.9Hz,1.
0Hz）．参考例17 ２−（３−メトキシフェニルチオメチル）−６−ニトロ
安息香酸参考例16で得られた２−（３−メトキシフェニルチオメ
チル）−６−ニトロ安息香酸メチルエステル（0.96g,2.
88mmol）をメタノール（10ml）に溶解し、4mol/L水酸化
ナトリウム水溶液（10ml）を加えて２時間加熱還流し
た。反応後、反応液を濃縮し、1mol/L塩酸水溶液でpHを
３に調整して析出する２−（３−メトキシフェニルチオ
メチル）−６−ニトロ安息香酸を白色固体として得た
（0.85,92％）。¹ H−NMR（DMSO−d₆） δ:3.71（s,3H）,4.38（s,2H）,
6.75−6.80（m,1H）,6.85−6.92（m,2H）,7.20（t,1H,J
＝7.6Hz）,7.59（t,1H,J＝7.9Hz）,7.75（d,1H,J＝7.9H
z）,7.97（d,1H,J＝7.9Hz）,14.01（br,1H）．参考例18 ３−メトキシ−10−ニトロ−6,11−ジヒドロジベンゾ
［b,e］チエピン−11−オン参考例17で得られた２−（３−メトキシフェニルチオメ
チル）−６−ニトロ安息香酸（0.92g,2.88mmol）を塩化
メチレン（30ml）に懸濁し、無水トリフルオロ酢酸（0.
81ml,5.76mmol）を加え、室温にて２時間攪拌した。反
応液を氷冷し、ボロントリフルオリド・エーテラート
（0.13ml,1.06mmol）を加えて１時間反応した。反応終
了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、
有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥
剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮し、得られる油状物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸
エチル＝6/1）で精製することにより、３−メトキシ−1
0−ニトロ−6,11−ジヒドロベンゾ［b,e］チエピン−11
−オンを得た（0.40g,46％）。¹ H−NMR（CDCl₃） δ:3.84（s,3H）,4.07（s,2H）,6.7
5（d,1H,J＝2.3Hz）,6.91（dd,1H,J＝8.9Hz,2.0Hz）,7.
50−7.54（m,2H）,7.92（dd,1H,J＝5.9Hz,3.6Hz）,7.98
（d,1H,J＝8.9Hz）．実施例１−１ 5,5−ジオキソ−９−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−4,10−ジヒ
ドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オ
ン（化合物１−１）参考例７で得られる９−（3,3,3−トリフルオロ−２
−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−4,10
−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−1
0−オン（0.3g,0.77mmol）をジクロロメタン（30ml）に
溶解し、氷冷下、メタクロロ過安息香酸（0.67g,3.5当
量）を加え、室温で３時間攪拌した。反応終了後、反応
液を５％亜硫酸ナトリウム水溶液、５％炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下
濃縮し、得られた油状の残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝3/1）で精製
し、さらにイソプロピルエーテルでトリチュレートする
ことにより、化合物１−１を得た（0.21g,64％）。¹ H−NMR（CDCl₃） δ:1.74（s,3H）,4.68（s,2H）,7.0
3（d,1H,J＝5.1Hz）,7.74（d,1H,J＝5.1Hz）,7.76（d,1
H,J＝8.3Hz）,7.97−8.03（m,2H）,8.67（d,1H,J＝8.3H
z）,10.80（br,1H）．以下の実施例１−２から実施例１−24、実施例１−26
から実施例１−47、実施例１−53から実施例１−55、実
施例２−１から実施例２−12及び実施例３−１から実施
例３−32においては、９−（3,3,3−トリフルオロ−２
−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−4,10
−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−1
0−オンの代わりに相当する三環系ベンゾチエピン誘導
体を用いる以外は、実施例１−１とほぼ同様の方法によ
り目的化合物を得た。実施例１−51、１−52、２−10に
おいては、３−メトキシ−10−（3,3,3−トリフルオロ
−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−
6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピン−11−オンの
代わりに相当する三環性ベンゾチエピン誘導体を用いる
以外は実施例１−１とほぼ同様の方法により目的化合物
を得た。実施例１−２ 5,5−ジオキソ−７−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−4,10−ジヒ
ドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オ
ン（化合物１−２）（収率68％）¹ H−NMR（DMSO−d₆） δ:1.62（s,3H）,5.27（s,2H）,
7.24（d,1H,J＝5.0Hz）,7.57（br,1H）,8.08−8.09（m,
2H）,8.26（d,1H,J＝7.9Hz）,8.73（s,1H）,10.81（br,
1H）．実施例１−３ 5,5−ジオキソ−１−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−6,11−ジヒ
ドロベンゾ［b,e］チエピン−11−オン（化合物１−
３）（収率90％）¹ H−NMR（CDCl₃） δ:1.74（s,3H）,4.04（br,1H）,4.
81（s,2H）,7.48−7.63（m,2H）,7.71（t,1H,J＝8.1H
z）,7.90（d,1H,J＝8.1Hz）,8.05（d,1H,J＝8.1Hz）,8.
46（d,1H,J＝8.1Hz）,9.76（br,1H）．実施例１−４ 5,5−ジオキソ−３−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−6,11−ジヒ
ドロベンゾ［b,e］チエピン−11−オン（化合物１−
４）（収率88％）¹ H−NMR（DMSO−d₆） δ:1.62（s,3H）,5.28（s,2H）,
7.50−7.66（m,3H）,7.91（d,1H,J＝8.3Hz）,7.96（d,1
H,J＝8.3Hz）,8.22（d,1H,J＝8.3Hz）,8.65（s,1H）,1
0.69（br,1H）．実施例１−５ 9,9−ジオキソ−５−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−4,10−ジヒ
ドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オ
ン（化合物１−５）（収率70％）¹ H−NMR（DMSO−d₆） δ:1.54（s,3H）,5.45（s,2H）,
7.33（d,1H,J＝5.3Hz）,7.59（d,1H,J＝5.3Hz）,7.72
（br,1H）,7.82−7.88（m,2H）,8.15（d,1H,J＝7.1H
z）,10.61（br,1H）．実施例１−６ 9,9−ジオキソ−７−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−4,10−ジヒ
ドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−４−オ
ン（化合物１−６）（収率72％）¹ H−NMR（DMSO−d₆） δ:1.61（s,3H）,5.52（s,2H）,
7.56−7.64（m,3H）,7.97（d,1H,J＝8.2Hz）,8.24（d,1
H,J＝8.3Hz）,8.69（s,1H）,10.80（br,1H）．実施例１−７ 9,9−ジオキソ−５−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−4,10−ジヒ
ドロフロ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オン
（化合物１−７）（収率80％）¹ H−NMR（DMSO−d₆） δ:1.58（s,3H）,5.38（s,2H）,
6.83（d,1H,J＝2.0Hz）,7.79（d,1H,J＝2.0Hz）,7.83−
7.93（m,2H）,8.42（d,1H,J＝7.9Hz）,10.88（br,1
H）．実施例１−８ 9,9−ジオキソ−７−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−4,10−ジヒ
ドロフロ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オン
（化合物１−８）（収率73％）¹ H−NMR（DMSO−d₆） δ:1.62（s,3H）,5.46（s,2H）,
6.96（d,1H,J＝2.0Hz）,7.82（d,1H,J＝2.0Hz）,7.98
（d,1H,J＝8.3Hz）,8.27（d,1H,J＝8.3Hz）,8.76（s,1
H）,10.78（br,1H）．実施例１−９ 5,5−ジオキソ−８−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−4,10−ジヒ
ドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オ
ン（化合物１−９）（収率67％）¹ H−NMR（DMSO−d₆） δ:1.61（s,3H）,5.20（s,2H）,
7.24（d,1H,J＝5.0Hz）,7.55（br,1H）,8.03（d,1H,J＝
5.0Hz）,8.29（dd,1H,J＝8.6Hz,2.3Hz）,8.51（d,1H,J
＝2.3Hz）,10.67（br,1H）．実施例１−10 5,5−ジオキソ−６−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−4,10−ジヒ
ドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オ
ン（化合物１−10）（収率80％）¹ H−NMR（CDCl₃） δ:1.57（s,3H）,3.93（br,1H）,4.
83（s,2H）,7.00（d,1H,J＝5.0Hz）,7.66−7.79（m,3
H）,8.91（dd,1H,J＝8.6Hz,1.3Hz）,11.41（br,1H）．実施例１−11 5,5−ジオキソ−９−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−4,10−ジヒ
ドロフロ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オン
（化合物１−11）（収率89％）¹ H−NMR（DMSO−d₆） δ:1.57（s,3H）,5.11（s,2H）,
6.79（s,1H）,7.79−7.97（m,3H）,8.14（s,1H），エ8.
50（d,1H,J＝4.5Hz）,11.11（br,1H）．実施例１−12 5,5−ジオキソ−８−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−4,10−ジヒ
ドロフロ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オン
（化合物１−12）（収率53％）¹ H−NMR（DMSO−d₆） δ:1.61（s,3H）,5.07（s,2H）,
6.80（d,1H,J＝1.7Hz）,7.54（br,1H）,8.05（d,1H,J＝
1.7Hz）,8.12（d,1H,J＝8.6Hz）,8.29（d,1H,J＝8.6H
z）,8.53（s,1H）,10.67（br,1H）．実施例１−13 5,5−ジオキソ−７−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−4,10−ジヒ
ドロフロ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オン
（化合物１−13）（収率87％）¹ H−NMR（DMSO−d₆） δ:1.63（s,3H）,5.02（s,2H）,
6.78（d,1H,J＝1.7Hz）,7.46（br,1H）,8.02（d,1H,J＝
1.7Hz）,8.28（dd,1H,J＝8.4Hz,2.2Hz）,8.76（d,1H,J
＝2.2Hz）,10.72（br,1H）．実施例１−14 10,10−ジオキソ−６−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒ
ドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−5,11−ジ
ヒドロ［１］ベンゾチエピノ［3,4−ｂ］ピリジン−５
−オン（化合物１−14）（収率55％）¹ H−NMR（DMSO−d₆） δ:1.51（s,3H）,5.38（d,1H,J
＝18.2Hz）,5.45（d,1H,J＝18.2Hz）,7.55−7.67（m,2
H）,7.75−7.93（m,3H）,8.10（dd,1H,J＝7.9Hz,1.3H
z）,8.78（dd,1H,J＝4.6Hz,1.3Hz）,10.60（br,1H）．実施例１−15 10,10−ジオキソ−７−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒ
ドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−5,11−ジ
ヒドロ［１］ベンゾチエピノ［3,4−ｂ］ピリジン−５
−オン（化合物１−15）（収率40％）¹ H−NMR（CDCl₃） δ:1.69（s,3H）,5.03（s,2H）,7.0
5（s,1H）,7.49（dd,1H,J＝7.9Hz,4.6Hz）,8.04−8.12
（m,3H）,8.46（dd,1H,J＝7.9Hz,1.6Hz）,8.76（dd,1H,
J＝4.6Hz,1.6Hz）,9.47（br,1H）．実施例１−16 10,10−ジオキソ−８−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒ
ドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−5,11−ジ
ヒドロ［１］ベンゾチエピノ［3,4−ｂ］ピリジン−５
−オン（化合物１−16）（収率48％）¹ H−NMR（DMSO−d₆） δ:1.61（s,3H）,5.47（s,2H）,
7.58（s,1H）,7.63（dd,1H,J＝7.9Hz,4.9Hz）,7.98（d,
1H,J＝8.6Hz）,8.24（dd,1H,J＝8.6Hz,2.1Hz）,8.36（d
d,1H,J＝7.9Hz,1.6Hz）,8.65（d,1H,J＝2.1Hz）,8.80
（dd,1H,J＝4.9Hz,1.6Hz）,10.79（br,1H）．実施例１−17 6,6−ジオキソ−10−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−5,11−ジヒ
ドロ［１］ベンゾチエピノ［4,3−ｂ］ピリジン−11−
オン（化合物１−17）（収率62％）¹ H−NMR（DMSO−d₆） δ:1.60（s,3H）,5.44（s,2H）,
7.73（dd,1H,J＝7.9Hz,4.6Hz）,7.85（s,1H）,7.86−7.
96（m,3H）,8.24（dd,1H,J＝6.6Hz,3.0Hz）,8.81（dd,1
H,J＝4.6Hz,1.6Hz）,10.40（br,1H）．実施例１−18 10,10−ジオキソ−６−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒ
ドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−5,11−ジ
ヒドロ［１］ベンゾチエピノ［3,4−ｃ］ピリジン−５
−オン（化合物１−18）（収率39％）¹ H−NMR（CDCl₃） δ:1.73（s,3H）,4.82（s,2H）,7.7
6（t,1H,J＝8.1Hz）,7.83（d,1H,J＝5.1Hz）,7.94（dd,
1H,J＝8.1Hz,1.0Hz）,8.40（dd,1H,J＝8.1Hz,1.0Hz）,
8.60（s,1H）,8.79（d,1H,J＝5.1Hz）,9.76（br,1H）．実施例１−19 5,5−ジオキソ−７−フルオロ−１−（3,3,3−トリフル
オロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミ
ノ）−6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピン−11−
オン（化合物１−19）（収率89％）¹ H−NMR（DMSO−d₆） δ:1.53（s,3H）,5.21（s,2H）,
7.53−7.64（m,3H）,7.72（br,1H）,7.79−7.86（m,2
H）,7.99（d,1H,J＝8.6Hz）,10.40（br,1H）．実施例１−20 5,5−ジオキソ−７−フルオロ−３−（3,3,3−トリフル
オロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミ
ノ）−6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピン−11−
オン（化合物１−20）（収率88％）¹ H−NMR（DMSO−d₆） δ:1.59（s,3H）,5.20（s,2H）,
7.50−7.61（m,2H）,7.72（d,1H,J＝8.3Hz）,8.01（d,1
H,J＝8.3Hz）,8.15（d,1H,J＝8.3Hz）,8.60（s,1H）．実施例１−21 5,5−ジオキソ−９−フルオロ−（3,3,3−トリフルオロ
−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−
6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピン−11−オン
（化合物１−21）（収率100％）¹ H−NMR（DMSO−d₆） δ:1.51（s,3H）,5.32（s,2H）,
7.43−7.58（m,3H）,7.64（br,1H）,7.80−7.91（m,3
H）,10.56（br,1H）．実施例１−22 5,5−ジオキソ−９−フルオロ−３−（3,3,3−トリフル
オロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミ
ノ）−6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピン−11−
オン（化合物１−22）（収率72％）¹ H−NMR（DMSO−d₆） δ:1.53（s,3H）,5.32（s,2H）,
7.47−7.61（m,3H）,7.92（d,1H,J＝8.7Hz）,8.14（dd,
1H,J＝8.7Hz,2.3Hz）,8.57（d,1H,J＝2.3Hz）,10.72（b
r,1H）．実施例１−23 5,5−ジオキソ−８−メチル−１−（3,3,3−トリフルオ
ロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）
−6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピン−11−オン
（化合物１−23）（収率77％）¹ H−NMR（CDCl₃） δ:1.73（s,3H）,2.41（s,3H）,3.9
0（brs,1H）,4.76（s,2H）,7.04（s,1H）,7.31（d,1H,J
＝8.3Hz）,7.70（t,1H,J＝7.9Hz）,7.89（d,1H,J＝7.9H
z）,7.98（d,1H,J＝8.3Hz）,8.46（d,1H,J＝7.9Hz）,9.
77（br,1H）実施例１−24 5,5−ジオキソ−８−メトキシ−１−（3,3,3−トリフル
オロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミ
ノ）−6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピン−11−
オン（化合物１−24）（収率46％）¹ H−NMR（CDCl₃） δ:1.74（s,3H）,3.89（s,3H）,4.7
5（s,2H）,6.70（d,2H,J＝2.3Hz）,7.00（dd,1H,J＝8.3
Hz,2.3Hz）,7.70（t,1H,J＝7.9Hz）,7.90（d,1H,J＝7.9
Hz）,8.12（d,1H,J＝8.9Hz）,8.47（d,1H,J＝7.9Hz）,
9.82（br,1H）実施例１−25 （Ｓ）−（＋）−5,5−ジオキソ−９−（3,3,3−トリフ
ルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミ
ノ）−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾ
チエピン−10−オン（化合物１−25）参考例14で得られる（Ｓ）−９−（3,3,3−トリフル
オロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミ
ノ）−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾ
チエピン−10−オン（1.07g,2.26mmol）をジクロロメタ
ン（40ml）に溶解し、氷冷下、メタクロロ過安息香酸
（1.95g,3.5当量）を加え、室温で３時間撹拌した。反
応終了後、反応液を５％亜硫酸ナトリウム水溶液、５％
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾別後、
有機層を減圧下濃縮し、得られた油状の残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝
3/1）で精製し、さらにイソプロピルエーテルでトリチ
ュレートすることにより、化合物１−25を得た（0.71g,
75％）。 m.p.（融点）:254−256℃ ［α］_D ²⁰＋32.2゜（ｃ＝0.10,CH₃OH）¹ H−NMR（DMSO−d₆） δ:1.57（s,3H）,5.21（s,2H）,
7.19（d,1H,J＝5.0Hz）,7.78（br,1H）,7.83−7.91（m,
2H）,8.05（d,1H,J＝5.0Hz）,8.41（d,1H,J＝7.2Hz）,1
0.88（br,1H）．実施例１−26 （Ｒ）−（−）−5,5−ジオキソ−（3,3,3−トリフルオ
ロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）
−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエ
ピン−10−オン（化合物１−26）（収率76％） m.p.（融点）:254−256℃ ［α］_D ²⁰−38.2゜（ｃ＝0.10,CH₃OH）¹ H−NMR（DMSO−d₆） δ:1.56（s,3H）,5.23（s,2H）,
7.18（d,1H,J＝5.1Hz）,7.79（br,1H）,7.83−7.91（m,
2H）,8.07（d,1H,J＝5.1Hz）,8.39（d,1H,J＝7.0Hz）,1
0.87（br,1H）．実施例１−27 5,5−ジオキソ−８−ヒドロキシ−１−（3,3,3−トリフ
ルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミ
ノ）−6,11−ジヒドロベンゾ［b,e］チエピン−11−オ
ン（化合物１−27）（収率36％）¹ H−NMR（DMSO−d₆） δ:1.54（s,3H）,5.20（s,2H）,
6.76（d,1H,J＝2.0Hz）,6.91（dd,1H,J＝8.6Hz,2.0H
z）,7.77−7.83（m,4H）,8.19（dd,1H,J＝5.6Hz,3.3H
z）,10.25（brs,1H）実施例１−28 5,5−ジオキソ−６−メトキシ−９−（3,3,3−トリフル
オロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミ
ノ）−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾ
チエピン−10−オン（化合物１−28）（収率79％）¹ H−NMR（DMSO−d₆） δ:1.55（s,3H）,3.94（s,3H）,
5.13（s,2H）,7.11（d,1H,J＝5.0Hz）,7.50（d,1H,J＝
9.2Hz）,7.68（br,1H）,7.95（d,1H,J＝5.0Hz）,8.17
（d,1H,J＝9.2Hz）,10.18（br,1H）．実施例１−29 5,5−ジオキソ−６−メチル−９−（3,3,3−トリフルオ
ロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）
−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエ
ピン−10−オン（化合物１−29）（収率88％）¹ H−NMR（DMSO−d₆） δ:1.56（s,3H）,2.73（s,3H）,
5.21（s,2H）,7.12（d,1H,J＝5.1Hz）,7.59（d,1H,J＝
8.6Hz）,7.75（br,1H）,7.97（d,1H,J＝5.1Hz）,8.20
（d,1H,J＝8.6Hz）,10.37（br,1H）．実施例１−30 ８−クロロ−5,5−ジオキソ−７−（3,3,3−トリフルオ
ロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）
−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエ
ピン−10−オン（化合物１−30）（収率65％）¹ H−NMR（CDCl₃） δ:1.81（s,3H）,3.75（br,1H）,4.
73（s,2H）,7.06（d,1H,J＝5.0Hz）,7.76（d,1H,J＝5.0
Hz）,8.23（s,1H）,9.31（s,1H）,9.46（br,1H）．実施例１−31 5,5−ジオキソ−８−メチル−９−（3,3,3−トリフルオ
ロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）
−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエ
ピン−10−オン（化合物１−31）（収率84％）¹ H−NMR（DMSO−d₆） δ:1.55（s,3H）,2.34（s,3H）,
4.99（d,1H,J＝17.8Hz）,5.08（d,1H,J＝17.8Hz）,7.12
（d,1H,J＝5.1Hz）,7.38（br,1H）,7.70（d,1H,J＝7.9H
z）,7.89（d,1H,J＝5.1Hz）,7.90（d,1H,J＝7.9Hz）,9.
92（br,1H）．実施例１−32 5,5−ジオキソ−８−メチル−７−（3,3,3−トリフルオ
ロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）
−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエ
ピン−10−オン（化合物１−32）（収率96％）¹ H−NMR（DMSO−d₆） δ:1.64（s,3H）,2.09（s,3H）,
5.21（s,2H）,7.23（d,1H,J＝5.0Hz）,7.71（br,1H）,
7.97（s,1H）,8.04（d,1H,J＝5.0Hz）,8.43（s,1H）,9.
89（br,1H）．実施例１−33 ６−クロロ−5,5−ジオキソ−９−（3,3,3−トリフルオ
ロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）
−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエ
ピン−10−オン（化合物１−33）（収率90％）¹ H−NMR（DMSO−d₆） δ:1.55（s,3H）,5.30（s,2H）,
7.14（d,1H,J＝5.0Hz）,7.80（br,1H）,7.81（d,1H,J＝
8.9Hz）,8.00（d,1H,J＝5.0Hz）,8.28（d,1H,J＝8.9H
z）,10.43（br,1H）．実施例１−34 5,5−ジオキソ−８−メトキシ−７−（3,3,3−トリフル
オロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミ
ノ）−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾ
チエピン−10−オン（化合物１−34）（収率26％）¹ H−NMR（DMSO−d₆） δ:1.63（s,3H）,4.08（s,3H）,
5.27（s,2H）,7.25（d,1H,J＝5.3Hz）,7.68（br,1H）,
8.08（s,1H）,8.12（d,1H,J＝5.3Hz）,9.02（s,1H）,9.
78（br,1H）．実施例１−35 5,5−ジオキソ−６−フルオロ−９−（3,3,3−トリフル
オロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミ
ノ）−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾ
チエピン−10−オン（化合物１−35）（収率76％）¹ H−NMR（DMSO−d₆） δ:1.58（s,3H）,5.25（s,2H）,
7.15（d,1H,J＝5.1Hz）,7.57（t,1H,J＝9.6Hz）,7.67
（br,1H）,7.93（d,1H,J＝5.1Hz）,8.37（dd,1H,J＝9.6
Hz,4.3Hz）,10.50（br,1H）．実施例１−36 ８−アミノ−5,5−ジオキソ−１−（3,3,3−トリフルオ
ロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）
−6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピン−11−オン
（化合物１−36）（収率75％）¹ H−NMR（DMSO−d₆） δ:1.55（s,3H）,5.00−5.15
（m,2H）,6.35−6.45（m,3H）,6.63（dd,1H,J＝8.6Hz,
2.0Hz）,7.70−7.83（m,4H）,8.33（dd,1H,J＝6.6Hz,3.
3Hz）,10.29（br,1H）．実施例１−37 ８−エチルアミノ−5,5−ジオキソ−１−（3,3,3−トリ
フルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルア
ミノ）−6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピン−11
−オン（化合物１−37）（収率25％）¹ H−NMR（CDCl₃） δ:1.29（t,3H,J＝7.3Hz）,1.72
（s,3H）,3.25（q,2H,J＝7.3Hz）,4.21（br,1H）,4.67
（s,1H）,6.35（d,1H,J＝2.0Hz）,6.67（dd,1H,J＝8.9H
z,2.0Hz）,7.65（t,1H,J＝8.2Hz）,7.87（dd,1H,J＝8.2
Hz,1.0Hz）,8.04（d,1H,J＝8.9Hz）,8.46（dd,1H,J＝8.
2Hz,1.0Hz）,10.03（br,1H）．実施例１−38 ８−アセチルアミノ−5,5−ジオキソ−１−（3,3,3−ト
リフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル
アミノ）−6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピン−1
1−オン（化合物１−38）（収率62％）¹ H−NMR（DMSO−d₆） δ:1.5（s,3H）,2.09（s,3H）,
5.29（s,2H）,7.57（d,1H,J＝2.0Hz）,7.76−7.90（m,5
H）,8.05−8.15（m,1H）,10.30（br,1H）,10.39（br,1
H）．実施例１−39 ８−（2,2−ジメチルプロパノイルアミノ）−5,5−ジオ
キソ−１−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−
２−メチルプロパノイルアミノ）−6,11−ジヒドロジベ
ンゾ［b,e］チエピン−11−オン（化合物１−39）（収
率98％）¹ H−NMR（CDCl₃） δ:1.32（s,9H）,1.72（s,3H）,4.7
5（s,2H）,7.39（dd,1H,J＝8.6Hz,2.0Hz）,7.57（br,1
H）,7.69（t,1H,J＝8.3Hz）,7.76（s,1H）,7.89（d,1H,
J＝8.3Hz）,8.02（d,1H,J＝8.6Hz）,8.45（d,1H,J＝8.3
Hz）,9.82（br,1H）．実施例１−40 5,5−ジオキソ−７−メトキシ−１−（3,3,3−トリフル
オロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミ
ノ）−6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピン−11−
オン（化合物１−40）（収率99％）¹ H−NMR（CDCl₃） δ:1.72（s,3H）,3.89（s,3H）,4.0
3（br,1H）,4.72（s,2H）,7.13（d,1H,J＝8.3Hz）,7.45
（t,1H,J＝8.3Hz）,7.57（d,1H,J＝8.3Hz）,7.68（t,1
H,J＝8.3Hz）,7.88（d,1H,J＝8.3Hz）,8.46（d,1H,J＝
8.3Hz）,9.69（br,1H）．実施例１−41 5,5−ジオキソ−７−メトキシ−３−（3,3,3−トリフル
オロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミ
ノ）−6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピン−11−
オン（化合物１−41）（収率88％）¹ H−NMR（CDCl₃） δ:1.72（s,3H）,3.90（s,3H）,4.8
9（s,2H）,7.11（dd,1H,J＝8.3Hz,1.6Hz）,7.39−7.50
（m,2H）,7.90（d,1H,J＝8.3Hz）,8.11（dd,1H,J＝8.3H
z,1.6Hz）,8.20（d,1H,J＝1.6Hz）,9.27（br,1H）．実施例１−42 5,5−ジオキソ−７−イソプロピルオキシ−１−（3,3,3
−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノ
イルアミノ）−6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピ
ン−11−オン（化合物１−42）（収率:96％）¹ H−NMR（CDCl₃） δ:1.36（d,6H,J＝6.0Hz）,1.72
（s,3H）,4.16（br,1H）,4.71（s,2H）,7.11（d,1H,J＝
8.1Hz）,7.42（t,1H,J＝8.1Hz）,7.54（d,1H,J＝8.1H
z）,7.68（t,1H,J＝8.1Hz）,7.87（d,1H,J＝8.1Hz）,8.
46（d,1H,J＝8.1Hz）,9.69（br,1H）．実施例１−43 5,5−ジオキソ−７−イソプロピルオキシ−３−（3,3,3
−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノ
イルアミノ）−6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピ
ン−11−オン（化合物１−43）（収率:92％）¹ H−NMR（CDCl₃） δ:1.36（d,6H,J＝6.3Hz）,1.70
（s,3H）,4.59−4.67（m,1H）,4.88（s,2H）,7.11（d,1
H,J＝8.3Hz）,7.37−7.48（m,2H）,7.86（d,1H,J＝8.3H
z）,8.05（dd,1H,J＝8.3,2.0Hz）,8.22（d,1H,J＝2.0H
z）,9.28（br,1H）．実施例１−44 5,5−ジオキソ−10−メトキシ−３−（3,3,3−トリフル
オロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミ
ノ）−6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピン−11−
オン（化合物１−44）（収率75％）¹ H−NMR（DMSO−d₆） δ:1.61（s,3H）,3.78（s,3H）,
5.08（s,2H）,7.08（d,1H,J＝7.9Hz）,7.13（d,1H,J＝
7.9Hz）,7.45−7.50（m,2H）,7.78（d,1H,J＝7.9Hz）,
8.18（d,1H,J＝7.9Hz）,8.58（s,1H）,10.62（br,1
H）．実施例１−45 8,10−ジメトキシ−5,5−ジオキソ−１−（3,3,3−トリ
フルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルア
ミノ）−6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピン−11
−オン（化合物１−45）（収率53％）¹ H−NMR（CDCl₃） δ:1.74（s,3H）,3.74（s,3H）,3.8
4（s,3H）,4.61（d,1H,J＝15.8Hz）,4.75（d,1H,J＝15.
8Hz）,6.44（d,1H,J＝5.3Hz）,6.45（d,1H,J＝5.3Hz）,
7.69（t,1H,J＝7.9Hz）,7.80（dd,1H,J＝7.9Hz,1.0H
z）,8.68（dd,1H,J＝7.9Hz,1.0Hz）,10.50（br,1H）．実施例１−46 （Ｓ）−5,5−ジオキソ−２−ニトロ−９−（3,3,3−ト
リフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル
アミノ）−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベ
ンゾチエピン−10−オン（化合物１−46）（収率35％）¹ H−NMR（DMSO−d₆） δ:1.52（s,3H）,5.34（s,2H）,
7.66（s,1H）,7.88−7.96（m,2H）,7.97−8.04（m,1
H）,8.08（s,1H）,10.90（br,1H）．実施例１−47 （Ｓ）−5,5−ジオキソ−３−ニトロ−９−（3,3,3−ト
リフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル
アミノ）−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベ
ンゾチエピン−10−オン（化合物１−47）（収率43％）¹ H−NMR（DMSO−d₆） δ:1.52（s,3H）,5.43（s,2H）,
7.68（s,1H）,7.83−7.94（m,2H）,7.99−8.07（m,1
H）,9.16（s,1H）,10.79（br,1H）．実施例１−48 ２−メトキシ−９−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−6,11−ジヒ
ドロジベンゾ［b,e］オキセピン−11−オン（化合物１
−48） 3,3,3−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル
プロパン酸（0.73g,4.63mmol）をジメチルアセトアミド
（8ml）に溶解し、−15℃で塩化チオニル（0.36ml,4.63
mmol）を加え、−15〜−５℃で１時間撹拌した。この反
応液に、参考例11で得られる９−アミノ−２−メトキシ
−6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］オキセピン−11−オ
ン（0.59g,2.32mmol）を加え室温で一夜撹拌した。反応
液を減圧下に濃縮し、得られた油状の残渣を酢酸エチル
（25ml）に溶解し、有機層を５％炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧下濃縮
し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン／酢酸エチル＝3/1）で精製し、さらに
イソプロピルエーテルでトリチュレートすることにより
化合物１−48を得た（収率87％）。¹ H−NMR（CDCl₃） δ:1.75（s,3H）,3.84（s,3H）,4.1
7（br,1H）,5.13（s,2H）,6.98（d,1H,J＝8.9Hz）,7.11
（d,1H,J＝8.9Hz）,7.37（d,1H,J＝7.9Hz）,7.65（s,1
H）,7.82（s,1H）,8.09（d,1H,J＝7.9Hz）,8.61（br,1
H）．実施例１−49 ３−メトキシ−10−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−6,11−ジヒ
ドロジベンゾ［b,e］チエピン−11−オン（化合物１−4
9）参考例18で得られる３−メトキシ−10−ニトロ−6,11
−ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピン−11−オン（0.36
g,1.2mmol）を含水エタノール（20ml）中、還元鉄（0.3
6g）と塩化鉄（III）（40mg）の存在下、２時間加熱還
流した。反応終了後、反応液を熱時ろ過し、ろ液を減圧
下留去して粗製の10−アミノ−３−メトキシ−6,11−ジ
ヒドロジベンゾ［b,e］チエピン−11−オン（1.2mmol）
を得た。これを精製することなく使用して実施例１−48
とほぼ同様にジメチルアセトアミド（10ml）中、3,3,3
−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン
酸（0.38g,2.39mmol）と塩化チオニル（0.36ml,2.39mmo
l）から調製した酸塩化物に加え、室温にて６時間攪拌
した。反応後、実施例１−48の方法に準じて精製し化合
物１−49を得た（0.32g,収率65％）。¹ H−NMR（CDCl₃） δ:1.69（s,3H）,3.84（s,3H）,3.9
7（d,1H,J＝14.2Hz）,4.04（d,1H,J＝14.2Hz）,4.23（b
r,1H）,6.77（d,1H,J＝2.3Hz）,6.81（dd,1H,J＝8.9,2.
3Hz）,7.08（dd,1H,J＝7.9,0.7Hz）,7.46（t,1H,J＝7.9
Hz）,8.16（dd,1H,J＝7.9,0.7Hz）,8.18（d,1H,J＝8.9H
z）,9.76（br,1H）．実施例１−50 5,5−ジオキソ−３−メトキシ−10−（3,3,3−トリフル
オロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミ
ノ）−6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピン−11−
オン（化合物１−50）実施例１−49で得られる３−メトキシ−10−（3,3,3
−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノ
イルアミノ）−6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピ
ン−11−オン（0.28g,0.68mmol）を使用して実施例１−
１の方法にしたがって化合物１−50を得た（0.32g,収率
99％）。¹ H−NMR（DMSO−d₆） δ:1.52（s,3H）,3.94（s,3H）,
5.33（s,2H）,7.33−7.45（m,3H）,7.58（t,1H,J＝8.1H
z）,7.61（s,1H）,7.75（d,1H,J＝8.1Hz）,7.84（d,1H,
J＝8.6Hz）,10.25（br,1H）．実施例１−51 5,5−ジオキソ−９−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−6,11−ジヒ
ドロジベンゾ［b,e］チエピン−11−オン（化合物１−5
1）（収率61％）¹ H−NMR（DMSO−d₆） δ:1.58（s,3H）,5.32（s,2H）,
7.44（d,1H,J＝8.6Hz）,7.48（s,1H）,7.82−8.01（m,5
H）,8.39（d,1H,J＝2.3Hz）,10.31（br,1H）．実施例１−52 5,5−ジオキソ−７−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−6,11−ジヒ
ドロジベンゾ［b,e］チエピン−11−オン（化合物１−5
2）（収率61％）¹ H−NMR（CDCl₃） δ:1.73（s,3H）,7.04（br,1H）,4.
77（s,2H）,7.23（d,1H,J＝8.2Hz）,7.58（t,1H,J＝8.2
Hz）,7.73（dt,1H,J＝7.6Hz,1.3Hz）,7.81（dt,1H,J＝
7.6Hz,1.6Hz）,7.87（dd,1H,J＝7.6Hz,1.6Hz）,8.07（d
d,1H,J＝7.6Hz,1.3Hz）,8.29（d,1H,J＝8.2Hz）,9.93
（br,1H）．実施例１−53 ８−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メ
チルプロパノイルアミノ）−1,10,10−トリオキソ−5,1
1−ジヒドロ［１］ベンゾチエピノ［3,4−ｂ］ピリジン
−５−オン（化合物１−53）（収率18％）¹ H−NMR（DMSO−d₆） δ:1.60（s,3H）,5.54（s,2H）,
7.59（s,1H）,7.63（dd,1H,J＝8.2Hz,6.6Hz）,7.84（d
d,1H,J＝8.2Hz,1.0Hz）,7.91（d,1H,J＝8.6Hz）,8.26
（dd,1H,J＝8.6Hz,2.3Hz）,8.63（d,1H,J＝2.3Hz）,8.6
5（dd,1H,J＝6.6Hz,1.0Hz）,10.81（br,1H）．実施例１−54 ６−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メ
チルプロパノイルアミノ）−2,10,10−トリオキソ−5,1
1−ジヒドロ［１］ベンゾチエピノ［3,4−ｂ］ピリジン
−５−オン（化合物１−54）（収率18％）¹ H−NMR（DMSO−d₆） δ:1.51（s,3H）,5.31（s,2H）,
7.61（br,1H）,7.65（d,1H,J＝6.9Hz）,7.80−7.87（m,
3H）,8.35（d,1H,J＝1.6Hz）,8.38（dd,1H,J＝6.9Hz,1.
6Hz）,10.72（br,1H）．実施例１−55 10,10−ジオキソ−９−（3,3,3−トリフルオロ−２−ヒ
ドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）−5,11−ジ
ヒドロ［１］ベンゾチエピノ［3,4−ｂ］ピリジン−５
−オン（化合物１−55）（収率５％）¹ H−NMR（CDCl₃） δ:1.78（s,3H）,5.26（s,2H）,5.8
3（br,1H）,7.41（dd,1H,J＝8.2Hz,1.0Hz）,7.55（dd,1
H,J＝7.9Hz,4.9Hz）,7.74（t,1H,J＝8.2Hz）,8.46（dd,
1H,J＝7.9Hz,1.6Hz）,8.73（dd,1H,J＝4.9Hz,1.6Hz）,
8.97（dd,1H,J＝8.2Hz,1.0Hz）,11.61（br,1H）．実施例２−１９−（2,2−ジメチルプロパノイルアミノ）−5,5−ジオ
キソ−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾ
チエピン−10−オン（化合物２−１）（収率91％）¹ H−NMR（DMSO−d₆） δ:1.32（s,9H）,4.65（s,2H）,
7.02（d,1H,J＝5.3Hz）,7.69（t,1H,J＝7.6Hz）,7.71
（d,1H,J＝5.3Hz）,7.90（d,1H,J＝7.6Hz）,8.65（d,1
H,J＝7.6Hz）,10.18（br,1H）．実施例２−２７−（2,2−ジメチルプロパノイルアミノ）−5,5−ジオ
キソ−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾ
チエピン−10−オン（化合物２−２）（収率96％）¹ H−NMR（DMSO−d₆） δ:1.27（s,9H）,5.26（s,2H）,
7.24（d,1H,J＝5.1Hz）,8.03（d,1H,J＝8.6Hz）,8.06
（d,1H,J＝5.1Hz）,8.27（dd,1H,J＝8.6Hz,2.1Hz）,8.5
2（s,1H）,9.98（br,1H）．実施例２−３９−（2,2−ジメチルプロパノイルアミノ）−5,5−ジオ
キソ−８−メチル−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］
［１］ベンゾチエピン−10−オン（化合物２−３）（収
率94％）¹ H−NMR（DMSO−d₆） δ:1.20（s,9H）,2.31（s,3H）,
5.05（s,2H）,7.10（d,1H,J＝5.0Hz）,7.69（d,1H,J＝
8.6Hz）,7.83（d,1H,J＝8.6Hz）,7.92（d,1H,J＝5.0H
z）,9.92（br,1H）．実施例２−４８−クロロ−９−（2,2−ジメチルプロパノイルアミ
ノ）−5,5−ジオキソ−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−
ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オン（化合物２−５）
（収率99％）¹ H−NMR（CDCl₃） δ:1.31（s,9H）,4.67（s,2H）,6.9
9（d,1H,J＝5.3Hz）,7.68（d,1H,J＝5.3Hz）,7.76（d,1
H,J＝8.4Hz）,7.96（d,1H,J＝8.4Hz）,8.24（br,1H）．実施例２−５８−クロロ−７−（2,2−ジメチルプロパノイルアミ
ノ）−5,5−ジオキソ−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−
ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オン（化合物２−５）
（収率99％）¹ H−NMR（CDCl₃） δ:1.38（s,9H）,4.71（s,2H）,7.0
5（d,1H,J＝5.0Hz）,7.73（d,1H,J＝5.0Hz）,8.21（s,1
H）,8.30（br,1H）,9.35（s,1H）．実施例２−６９−（2,2−ジメチルプロパノイルアミノ）−5,5−ジオ
キソ−６−メチル−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］
［１］ベンゾチエピン−10−オン（化合物２−６）（収
率98％）¹ H−NMR（DMSO−d₆） δ:1.30（s,9H）,2.77（s,3H）,
4.64（s,2H）,6.97（d,1H,J＝5.1Hz）,7.40（d,1H,J＝
8.7Hz）,7.62（d,1H,J＝5.1Hz）,8.37（d,1H,J＝8.7H
z）,9.50（br,1H）．実施例２−７９−（2,2−ジメチルプロパノイルアミノ）−5,5−ジオ
キソ−６−メトキシ−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−
ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オン（化合物２−７）
（収率99％）¹ H−NMR（DMSO−d₆） δ:1.29（s,9H）,3.99（s,3H）,
4.69（s,2H）,6.97（d,1H,J＝5.3Hz）,7.21（d,1H,J＝
9.2Hz）,7.60（d,1H,J＝5.3Hz）,8.39（d,1H,J＝9.2H
z）,9.37（br,1H）．実施例２−８３−（2,2−ジメチルプロパノイルアミノ）−5,5−ジオ
キソ−10−メトキシ−6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］
チエピン−11−オン（化合物２−８）（収率89％）¹ H−NMR（DMSO−d₆） δ:1.25（s,9H）,3.77（s,3H）,
5.12（s,2H）,7.10（d,1H,J＝8.2Hz）,7.13（d,1H,J＝
8.2Hz）,7.48（t,1H,J＝8.2Hz）,7.77（d,1H,J＝8.2H
z）,8.16（dd,1H,J＝8.2Hz,2.0Hz）,8.37（d,1H,J＝2.0
Hz）,9.82（br,1H）．実施例２−９１−（2,2−ジメチルプロパノイルアミノ）−5,5−ジオ
キソ−７−メトキシ−6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］
チエピン−11−オン（化合物２−９）（収率90％）¹ H−NMR（DMSO−d₆） δ:1.30（s,9H）,3.89（s,3H）,
4.70（s,2H）,7.12（d,1H,J＝8.2Hz）,7.45（t,1H,J＝
8.2Hz）,7.57（dd,1H,J＝8.2Hz,1.0Hz）,7.63（t,1H,J
＝8.2Hz）,7.79（dd,1H,J＝8.2Hz,1.0Hz）,8.47（dd,1
H,J＝8.2Hz,1.0Hz）,9.02（br,1H）．実施例２−10 ８−（2,2−ジメチルプロパノイルアミノ）−5,5−ジオ
キソ−１−フルオロ−6,11−ジヒドロジベンゾ［b,e］
チエピン−11−オン（化合物２−10）（収率99％）¹ H−NMR（DMSO−d₆） δ:1.30（s,9H）,4.68（s,2H）,
7.34−7.47（m,2H）,7.65（ddd,1H,J＝8.3Hz,8.3Hz,5.0
Hz）,7.72−7.84（m,3H）,8.02（d,1H,J＝8.6Hz）．実施例２−11 ６−クロロ−９−（2,2−ジメチルプロパノイルアミ
ノ）−5,5−ジオキソ−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−
ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オン（化合物２−11）
（収率85％）¹ H−NMR（CDCl₃） δ:1.36（s,9H）,4.72（s,2H）,6.9
9（d,1H,J＝5.1Hz）,7.60（d,1H,J＝9.0Hz）,7.64（d,1
H,J＝5.1Hz）,8.48（d,1H,J＝9.0Hz）,9.60（br,1H）．実施例２−12 ９−（2,2−ジメチルプロパノイルアミノ）−5,5−ジオ
キソ−６−フルオロ−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−
ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オン（化合物２−12）
（収率78％）¹ H−NMR（CDCl₃） δ:1.29（s,9H）,4.77（s,2H）,7.0
1（d,1H,J＝5.1Hz）,7.36（dd,1H,J＝9.9Hz,9.6Hz）,7.
68（d,1H,J＝5.1Hz）,8.51（dd,1H,J＝9.6Hz,4.6Hz）,
9.60（br,1H）．実施例３−１９−アセトアミド−5,5−ジオキソ−4,10−ジヒドロチ
エノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オン（化
合物３−１）（収率91％）¹ H−NMR（DMSO−d₆） δ:2.02（s,3H）,5.15（s,2H）,
7.13（d,1H,J＝5.0Hz）,7.76（d,1H,J＝7.9Hz）,7.78−
7.87（m,2H）,7.96（d,1H,J＝5.0Hz）,10.20（br,1
H）．実施例３−２１−アセトアミド−5,5−ジオキソ−７−フルオロ−6,1
1−ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピン−11−オン（化合
物３−２）（収率89％）¹ H−NMR（DMSO−d₆） δ:1.98（s,3H）,5.15（s,2H）,
7.46−7.68（m,4H）,7.73−7.85（m,2H）,10.27（br,1
H）．実施例３−３３−アセトアミド−5,5−ジオキソ−７−フルオロ−6,1
1−ジヒドロジベンゾ［b,e］チエピン−11−オン（化合
物３−３）（収率75％）¹ H−NMR（CDCl₃） δ:1.98（s,3H）,5.25（s,2H）,7.4
9−7.59（m,2H）,7.87−8.02（m,3H）,8.35（s,1H）,1
0.67（br,1H）．実施例３−４ 5,5−ジオキソ−９−トリフルオロアセチルアミノ−4,1
0−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−
10−オン（化合物３−４）（収率65％）¹ H−NMR（DMSO−d₆） δ:4.65（s,2H）,7.02（d,1H,J
＝5.0Hz）,7.66−7.72（m,2H）,7.91（dd,1H,J＝7.9Hz,
1.2Hz）,8.66（dd,1H,J＝7.9Hz,1.2Hz）,10.19（br,1
H）．実施例３−５ 5,5−ジオキソ−７−トリフルオロアセチルアミノ−4,1
0−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−
10−オン（化合物３−５）（収率64％）¹ H−NMR（DMSO−d₆） δ:5.30（s,2H）,7.25（d,1H,J
＝5.1Hz）,8.09（d,1H,J＝5.1Hz）,8.13（d,1H,J＝8.6H
z）,8.25（d,1H,J＝8.6Hz）,8.52（s,1H）,11.95（br,1
H）．実施例３−６ 5,5−ジオキソ−９−エトキシカルボニルアミノ−4,10
−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−1
0−オン（化合物３−６）（収率69％）¹ H−NMR（DMSO−d₆） δ:1.21（t,3H,J＝7.3Hz）,4.07
（q,2H,J＝7.3Hz）,5.18（s,2H）,7.15（d,1H,J＝5.0H
z）,7.33−7.93（m,3H）,8.02（d,1H,J＝5.0Hz）,9.71
（br,1H）．実施例３−７ 5,5−ジオキソ−９−（２−ヒドロキシアセチルアミ
ノ）−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾ
チエピン−10−オン（化合物３−７）（収率83％）¹ H−NMR（DMSO−d₆） δ:4.00（d,1H,J＝5.6Hz）,5.17
（s,2H）,6.20（t,1H,J＝5.6Hz）,7.19（d,1H,J＝5.0H
z）,7.79−7.90（m,2H）,8.03（d,1H,J＝9.0Hz）,8.66
（dd,1H,J＝7.9Hz,1.6Hz）,10.67（br,1H）．実施例３−８ 5,5−ジオキソ−９−（２−クロロアセチルアミノ）−
4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピ
ン−10−オン（化合物３−８）（収率88％）¹ H−NMR（DMSO−d₆） δ:4.29（s,2H）,5.16（s,2H）,
7.16（d,1H,J＝5.0Hz）,7.82（t,1H,J＝7.9Hz）,7.91
（dd,1H,J＝7.9Hz,1.3Hz）,7.99（d,1H,J＝5.0Hz）,8.0
6（dd,1H,J＝7.9Hz,1.3Hz）,10.54（br,1H）．実施例３−９ 5,5−ジオキソ−９−（２−テトラヒドロフロイルアミ
ノ）−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾ
チエピン−10−オン（化合物３−９）（収率86％）¹ H−NMR（DMSO−d₆） δ:1.80−2.05（m,3H）,2.15−
2.28（m,1H）,3.92（dd,1H,J＝7.9Hz,6.9Hz）,4.05（d
d,1H,J＝12.8Hz,6.9Hz）,4.44（dd,1H,J＝8.4Hz,4.4H
z）,5.16（d,1H,J＝17.8Hz）,5.24（d,1H,J＝17.8Hz）,
7.18（d,1H,J＝5.0Hz）,7.80−7.85（m,2H）,8.05（d,1
H,J＝5.0Hz）,8.40（d,1H,J＝9.5Hz）,10.49（br,1
H）．実施例３−10 5,5−ジオキソ−９−（３−テトラヒドロフロイルアミ
ノ）−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾ
チエピン−10−オン（化合物３−10）（収率89％）¹ H−NMR（DMSO−d₆） δ:2.00−2.08（m,2H）,3.09−
3.20（m,1H）,3.65−3.75（m,3H）,3.90（t,1H,J＝8.2H
z）,5.14（s,2H）,7.13（d,1H,J＝5.0Hz）,7.70（dd,1
H,J＝7.9Hz,1.7Hz）,7.78（t,1H,J＝7.9Hz）,7.86（dd,
1H,J＝7.9Hz,1.7Hz）,7.95（d,1H,J＝5.0Hz）,10.37（b
r,1H）．実施例３−11 ９−（２−ブロモ−２−メチルプロパノイルアミノ）−
5,5−ジオキソ−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］
［１］ベンゾチエピン−10−オン（化合物３−11）（収
率93％）¹ H−NMR（DMSO−d₆） δ:1.96（s,6H）,5.18（s,2H）,
7.17（d,1H,J＝5.0Hz）,7.84（t,1H,J＝7.9Hz）,7.90
（dd,1H,J＝7.9Hz,1.7Hz）,8.00（d,1H,J＝5.0Hz）,8.0
5（d,1H,J＝7.9Hz）,10.43（br,1H）．実施例３−12 5,5−ジオキソ−９−（２−ヒドロキシ−２−メチルプ
ロパノイルアミノ）−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−
ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オン（化合物３−12）
（収率72％）¹ H−NMR（DMSO−d₆） δ:1.32（s,6H）,5.21（s,2H）,
6.04（br,1H）,7.18（d,1H,J＝5.0Hz）,7.82−7.84（m,
2H）,8.51（d,1H,J＝9.5Hz）,10.71（br,1H）．実施例３−13 5,5−ジオキソ−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプ
ロパノイルアミノ）−８−メトキシ−6,11−ジヒドロベ
ンゾ［b,e］チエピン−11−オン（化合物３−13）（収
率88％）¹ H−NMR（DMSO−d₆） δ:1.29（s,6H）,3.85（s,3H）,
5.25（s,2H）,6.03（s,1H）,6.99（d,1H,J＝2.6Hz）,7.
14（dd,1H,J＝8.9Hz,2.6Hz）,7.70−7.80（m,2H）,7.90
（d,1H,J＝8.9Hz）,8.28（dd,1H,J＝7.6Hz,1.7Hz）,10.
06（br,1H）．実施例３−14 5,5−ジオキソ−９−（２−ヒドロキシ−２−メチルブ
タノイルアミノ）−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］
［１］ベンゾチエピン−10−オン（化合物３−14）（収
率58％）¹ H−NMR（DMSO−d₆） δ:0.78（t,3H,J＝7.3Hz）,1.31
（s,3H）,1.51（dt,1H,J＝14.2Hz,7.3Hz）,1.71（dt,1
H,J＝14.3Hz,7.3Hz）,5.21（s,2H）,5.85（br,1H）,7.1
8（d,1H,J＝5.1Hz）,7.80−7.87（m,2H）,8.06（d,1H,J
＝5.1Hz）,8.51（d,1H,J＝8.6Hz）,10.69（br,1H）．実施例３−15 5,5−ジオキソ−９−（１−ヒドロキシシクロプロパン
カルボニルアミノ）−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−
ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オン（化合物３−15）
（収率41％）¹ H−NMR（DMSO−d₆） δ:1.00−1.08（m,2H）,1.11−
1.18（m,2H）,5.19（s,2H）,6.82（br,1H）,7.19（d,1
H,J＝5.0Hz）,7.82−7.88（m,2H）,8.05（d,1H,J＝5.0H
z）,8.57（d,1H,J＝7.9Hz）,10.71（br,1H）．実施例３−16 5,5−ジオキソ−９−（２−ヒドロキシ−３−メチルブ
タノイルアミノ）−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］
［１］ベンゾチエピン−10−オン（化合物３−16）（収
率99％）¹ H−NMR（DMSO−d₆） δ:0.77（d,3H,J＝6.6Hz）,0.97
（d,3H,J＝6.6Hz）,1.98−2.05（m,1H）,3.91（br,1
H）,5.18（s,2H）,6.12（br,1H）,7.18（d,1H,J＝5.0H
z）,7.78−7.83（m,2H）,8.03（d,1H,J＝8.6Hz）,8.56
（d,1H,J＝8.6Hz）,10.61（br,1H）．実施例３−17 ９−（２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシアセチルア
ミノ）−5,5−ジオキソ−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−
ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オン（化合物３−17）
（収率97％）¹ H−NMR（DMSO−d₆） δ:1.15−1.50（m,5H）,1.65−
1.85（m,5H）,2.98−3.18（m,1H）,4.11−4.16（m,1
H）,4.67（s,2H）,7.01（d,1H,J＝5.0Hz）,7.65−7.74
（m,2H）,7.93（d,1H,J＝8.2Hz）,10.61（br,1H）．実施例３−18 5,5−ジオキソ−９−（３−ヒドロキシ−4,4,4−トリフ
ルオロ−３−メチルブタノイルアミノ）−4,10−ジヒド
ロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オン
（化合物３−18）（収率99％）¹ H−NMR（DMSO−d₆） δ:1.41（s,3H）,2.54（d,1H,J
＝14.3Hz）,2.70（d,1H,J＝14.3Hz）,5.19（s,2H）,6.4
1（br,1H）,7.15（d,1H,J＝5.0Hz）,7.78−7.87（m,2
H）,7.98（dd,1H,J＝7.8Hz,1.8Hz）,8.02（d,1H,J＝5.0
Hz）,10.31（br,1H）．実施例３−19 5,5−ジオキソ−９−（３−ヒドロキシ−4,4,4−トリフ
ルオロ−３−トリフルオロメチルブタノイルアミノ）−
4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピ
ン−10−オン（化合物３−19）（収率80％）¹ H−NMR（DMSO−d₆） δ:3.02（s,2H）,5.11（s,2H）,
7.16（d,1H,J＝5.0Hz）,7.81（t,1H,J＝7.9Hz）,7.93
（dd,1H,J＝7.9Hz,1.3Hz）,7.96（d,1H,J＝5.0Hz）,8.0
0（d,1H,J＝7.9Hz）,8.35（br,1H）,10.52（br,1H）．実施例３−20 ９−（２−アミノ−２−メチルプロパノイルアミノ）−
5,5−ジオキソ−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］
［１］ベンゾチエピン−10−オン（化合物３−20）（収
率75％）¹ H−NMR（DMSO−d₆） δ:1.43（s,6H）,4.63（s,2H）,
7.01（d,1H,J＝5.0Hz）,7.65−7.72（m,2H）,7.91（dd,
1H,J＝7.7Hz,1.2Hz）,8.67（dd,1H,J＝7.7Hz,1.2Hz）,1
1.50（br,1H）．実施例３−21 5,5−ジオキソ−９−（２−フロイルアミノ）−4,10−
ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10
−オン（化合物３−21）（収率76％）¹ H−NMR（DMSO−d₆） δ:5.20（s,2H）,6.71（dd,1H,J
＝3.3Hz,1.7Hz）,7.17（d,1H,J＝5.0Hz）,7.30（d,1H,J
＝3.3Hz）,7.85（t,1H,J＝7.9Hz）,7.91（d,1H,J＝7.9H
z）,7.98（d,1H,J＝1.0Hz）,8.02（d,1H,J＝5.0Hz）,8.
28（d,1H,J＝7.9Hz,2.0Hz）,10.74（br,1H）．実施例３−22 5,5−ジオキソ−９−（３−フロイルアミノ）−4,10−
ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−10
−オン（化合物３−22）（収率83％）¹ H−NMR（DMSO−d₆） δ:5.17（s,2H）,6.89（d,1H,J
＝2.0Hz）,7.15（d,1H,J＝5.0Hz）,7.77（d,1H,J＝2.0H
z）,7.80−7.98（m,4H）,8.32（s,1H）,10.44（br,1
H）．実施例３−23 5,5−ジオキソ−９−（２−ヒドロキシ−２−フェニル
アセチルアミノ）−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］
［１］ベンゾチエピン−10−オン（化合物３−23）（収
率67％）¹ H−NMR（DMSO−d₆） δ:5.12（d,1H,J＝4.0Hz）,5.18
（d,1H,J＝18.3Hz）,5.28（d,1H,J＝18.3Hz）,6.92（d,
1H,J＝4.0Hz）,7.19（d,1H,J＝5.0Hz）,7.24−7.35（m,
3H）,7.43（d,2H,J＝7.6Hz）,7.82−7.87（m,2H）,8.12
（d,1H,J＝5.0Hz）,8.44（dd,1H,J＝9.2Hz,3.6Hz）,10.
78（br,1H）．実施例３−24 ９−（５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイルアミノ）
−5,5−ジオキソ−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］
［１］ベンゾチエピン−10−オン（化合物３−24）（収
率81％）¹ H−NMR（DMSO−d₆） δ:5.21（s,2H）,6.04（br,1
H）,7.18（d,1H,J＝5.0Hz）,7.82−7.84（m,2H）,8.51
（d,1H,J＝9.5Hz）,10.71（br,1H）．実施例３−25 5,5−ジオキソ−９−（３−ヒドロキシ−２−ピリジ
ル）カルボニルアミノ−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−
ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オン（化合物３−25）
（収率84％）¹ H−NMR（DMSO−d₆） δ:4.68（s,2H）,7.02（d,1H,J
＝5.0Hz）,7.36（dd,1H,J＝8.3Hz,1.3Hz）,7.45（dd,1
H,J＝8.3Hz,4.3Hz）,7.70（d,1H,J＝5.0Hz）,7.77（t,1
H,J＝8.3Hz）,8.01（dd,1H,J＝8.3Hz,1.5Hz）,8.32（d
d,1H,J＝4.3Hz,1.3Hz）,8.79（dd,1H,J＝8.3Hz）,1.5H
z）,11.48（br,1H）,11.96（br,1H）．実施例３−26 ９−（3,3−ジメチルウレイド）−5,5−ジオキソ−4,10
−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾチエピン−1
0−オン（化合物３−26）（収率77％）¹ H−NMR（DMSO−d₆） δ:2.93（s,6H）,5.20（s,2H）,
7.14（d,1H,J＝5.3Hz）,7.69−7.78（m,2H）,8.03（d,1
H,J＝5.3Hz）,8.08（dd,1H,J＝7.6Hz,2.3Hz）,9.23（b
r,1H）．実施例３−27 5,5−ジオキソ−９−（４−モルホリノカルボニルアミ
ノ）−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾ
チエピン−10−オン（化合物３−27）（収率65％）¹ H−NMR（DMSO−d₆） δ:3.40（t,4H,J＝4.5Hz）,3.64
（t,4H,J＝4.5Hz）,5.17（s,2H）,7.12（d,1H,J＝5.0H
z）,7.72−7.74（m,2H）,7.79−7.83（m,1H）,7.99（d,
1H,J＝5.0Hz）,9.28（br,1H）．実施例３−28 5,5−ジオキソ−９−（３−（1,2,2−トリメチルプロピ
ル）ウレイド）−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］
［１］ベンゾチエピン−10−オン（化合物３−28）（収
率32％）¹ H−NMR（DMSO−d₆） δ:0.89（s,9H）,1.03（d,3H,J
＝6.6Hz）,3.53−3.61（m,1H）,5.00（s,2H）,7.14（b
r,1H）,7.15（d,1H,J＝5.2Hz）,7.63（t,1H,J＝7.6H
z）,7.90（d,1H,J＝5.2Hz）,8.32（dd,1H,J＝7.6Hz,1.7
Hz）．実施例３−29 5,5−ジオキソ−９−（３−（２−ヒドロキシエチル）
３−メチルウレイド）−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−
ｃ］［１］ベンゾチエピン−10−オン（化合物３−29）
（収率38％）¹ H−NMR（CDCl₃） δ:3.15（s,3H）,3.58（t,2H,J＝5.
0Hz）,3.85（t,2H,J＝5.0Hz）,4.65（s,2H）,7.01（d,1
H,J＝5.0Hz）,7.65（t,1H,J＝7.9Hz）,7.70（d,1H,J＝
5.0Hz）,7.85（d,1H,J＝7.9Hz）,8.55（d,1H,J＝7.9H
z）,9.83（br,1H）．実施例３−30 5,5−ジオキソ−６−（2,2−ジメチルプロピルオキシカ
ルボニルアミノ）−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］
［１］ベンゾチエピン−10−オン（化合物３−30）（収
率73％）¹ H−NMR（CDCl₃） δ:1.54（s,9H）,4.79（s,2H）,6.9
8（d,1H,J＝5.3Hz）,7.47（d,1H,J＝8.0Hz）,7.61−7.6
7（m,2H）,8.69（d,1H,J＝8.0Hz）,9.82（br,1H）．実施例３−31 5,5−ジオキソ−９−（２−エチル−２−ヒドロキシブ
タノイルアミノ）−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］
［１］ベンゾチエピン−10−オン（化合物３−30）（収
率64％）¹ H−NMR（DMSO−d₆） δ:0.80（t,6H,J＝7.6Hz）,1.47
−1.61（m,2H）,1.68−1.81（m,2H）,5.16（s,2H）,5.5
2（br,1H）,7.17（d,1H,J＝5.0Hz）,7.77−7.84（m,2
H）,8.01（d,1H,J＝5.0Hz）,8.52（dd,1H,J＝8.3Hz,2.3
Hz）,10.66（br,1H）．実施例３−32 5,5−ジオキソ−９−（３−メトキシプロパノイルアミ
ノ）−4,10−ジヒドロチエノ［3,2−ｃ］［１］ベンゾ
チエピン−10−オン（化合物３−32）（収率:94％）¹ H−NMR（CDCl₃） δ:2.68（t,2H,J＝5.6Hz）,3.51
（s,3H）,3.71（t,2H,J＝5.6Hz）,4.64（s,2H）,7.01
（d,1H,J＝5.1Hz）,7.68（t,1H,J＝7.9Hz）,7.70（d,1
H,J＝5.1Hz）,7.90（d,1H,J＝7.9Hz）,8.65（d,1H,J＝
7.9Hz）,10.20（br,1H）．製剤例１（錠剤）常法により、次の組成からなる錠剤を作成した。化合物１−25 5mg 乳糖 60mg 馬鈴薯でんぷん 30mg ポリビニルアルコール 2mg ステアリン酸マグネシウム 1mg タール色素微量製剤例２（散剤）常法により、次の組成からなる散剤を作成した。化合物１−１ 5mg 乳糖 280mg 製剤例３（シロップ剤）常法により、次の組成からなるシロップ剤を作成し
た。化合物１−25 5mg 精製白糖 40g ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル 40mg ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル 10mg ストロベリーフレーバー 0.1cc これに水を加えて全量を100ccとする。産業上の利用可能性本発明により、頻尿・尿失禁治療薬として有用な新規
な三環式化合物を提供することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＣ０７Ｄ 333/12 Ｃ０７Ｄ 333/12 495/04 495/04 (72)発明者唐沢啓静岡県駿東郡長泉町納米里378―６ (72)発明者熊澤利昭静岡県駿東郡長泉町下土狩1194―83 審査官瀬下浩一 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 313/12 A61K 31/38 A61K 31/4365 A61P 13/00 C07D 333/06 C07D 333/12 C07D 495/04 ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）［式中、R¹は、水素、置換もしくは非置換の低級アルキ
ル、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたはハロゲ
ンを表し、 X¹−X²−X³は、CR⁵＝CR⁶−CR⁷＝CR⁸（式中、R⁵、R⁶、R⁷
およびR⁸は、同一または異なって水素、置換もしくは非
置換の低級アルキル、ヒドロキシ、置換もしくは非置換
の低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、低級モノアルキル
置換アミノ、低級ジアルキル置換アミノ、置換もしくは
非置換の低級アルカノイルアミノまたはハロゲンを表
す）、Ｎ（Ｏ）ｍ＝CR⁵−CR⁶−CR⁷（式中、R⁵、R⁶およ
びR⁷は前記と同義であり、ｍは０または１を表わす）、
CR⁵＝CR⁶−Ｎ（Ｏ）ｍ＝CR⁷（式中、R⁵、R⁶、R⁷および
ｍは前記と同義である）、CR⁵＝CR⁶−CR⁷＝Ｎ（Ｏ）ｍ
（式中、R⁵、R⁶、R⁷およびｍは前記と同義である）、CR
⁵＝CR⁶−Ｏ（式中、R⁵およびR⁶は前記と同義である）、
CR⁵＝CR⁶−Ｓ（式中、R⁵およびR⁶は前記と同義であ
る）、Ｏ−CR⁷＝CR⁸（式中、R⁷およびR⁸は前記と同義で
ある）、Ｓ−CR⁷＝CR⁸（式中、R⁷およびR⁸は前記と同義
である）またはＯ−CR⁷＝Ｎ（式中、R⁷は前記と同義で
ある）を表し、 R²が水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換も
しくは非置換の低級アルケニル、トリフルオロメチル、
置換もしくは非置換の低級アルコキシ、アミノ、置換も
しくは非置換の低級モノアルキル置換アミノ、置換もし
くは非置換の低級ジアルキル置換アミノ、置換もしくは
非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリー
ル、置換もしくは非置換のアラルキルアミノ、置換もし
くは非置換のアリールアミノ、置換もしくは非置換の脂
環式複素環基、置換もしくは非置換のＮ−置換の複素環
基または（式中、ｎは０または１であり、R³およびR⁴は、同一ま
たは異なって水素、置換もしくは非置換の低級アルキ
ル、置換もしくは非置換の環状アルキル、置換もしくは
非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキルま
たはトリフルオロメチルを表すか、R³およびR⁴が一緒に
なって環状アルキルを形成してもよく、Ｑはヒドロキ
シ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、アミノまた
はハロゲンを表す）を表すときに、Ｙは−CH₂SO₂−、−SCH₂−、−SOCH₂−または−SO₂CH₂
−を表し、 R²が水素、置換もしくは非置換の低級アルケニル、トリ
フルオロメチル、置換もしくは非置換の低級アルコキ
シ、アミノ、置換もしくは非置換の低級モノアルキル置
換アミノ、置換もしくは非置換の低級ジアルキル置換ア
ミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非
置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキ
ルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノ、置換
もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換
のＮ−置換の複素環基または（式中、ｎ、R³、R⁴およびＱは、前記と同義である）を
表すときに、Ｙは−OCH₂−を表す］で表される三環式化合物またはそ
の薬理学的に許容される塩。
【請求項２】R¹が水素、置換もしくは非置換の低級アル
コキシまたはハロゲンである請求の範囲１記載の三環式
化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】R¹が水素である請求の範囲２記載の三環式
化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】Ｙが−CH₂SO₂−、−SO₂CH₂−または−OCH₂
−である請求の範囲１記載の三環式化合物またはその薬
理学的に許容される塩。
【請求項５】Ｙが−CH₂SO₂−または−SO₂CH₂−である請
求の範囲４記載の三環式化合物またはその薬理学的に許
容される塩。
【請求項６】Ｙが−CH₂SO₂−である請求の範囲５記載の
三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】X¹−X²−X³がＳ−CR⁷＝CR⁸（式中、R⁷およ
びR⁸は前記と同義である）である請求の範囲１記載の三
環式化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項８】R¹が水素であり、Ｙが−CH₂SO₂−である請
求の範囲７記載の化合物またはその薬理学的に許容され
る塩。
【請求項９】X¹−X²−X³がCR⁵＝CR⁶−CR⁷＝CR⁸（式中、
R⁵、R⁶、R⁷およびR⁸は前記と同義である）である請求の
範囲１記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容さ
れる塩。
【請求項１０】R¹が水素であり、Ｙが−CH₂SO₂−である
請求の範囲９記載の三環式化合物またはその薬理学的に
許容される塩。
【請求項１１】R²が（式中、ｎ、R³、R⁴およびＱは前記と同義である）であ
る請求の範囲１〜10記載の三環式化合物またはその薬理
学的に許容される塩。
【請求項１２】ｎが０である請求の範囲11記載の三環式
化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１３】R³がメチルであり、R⁴がトリフルオロメ
チルであり、Ｑがヒドロキシである請求の範囲12記載の
三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１４】R¹が水素であり、Ｙが−CH₂SO₂−であ
り、X¹−X²−X³がＳ−CR⁷＝CR⁸（式中、R⁷およびR⁸は前
記と同義である）であり、R³がメチルであり、R⁴がトリ
フルオロメチルであり、Ｑがヒドロキシである請求の範
囲１記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容され
る塩。
【請求項１５】請求の範囲１記載の三環式化合物または
その薬理学的に許容される塩を含有してなる医薬。
【請求項１６】請求の範囲１記載の三環式化合物または
その薬理学的に許容される塩を含有してなる頻尿治療
薬。
【請求項１７】請求の範囲１記載の三環式化合物または
その薬理学的に許容される塩を含有してなる尿失禁治療
薬。