JP3261474B2 - ２−クロロ−４，５−ジフルオロ安息香酸の製造法 - Google Patents
２−クロロ−４，５−ジフルオロ安息香酸の製造法Info
- Publication number
- JP3261474B2 JP3261474B2 JP27803392A JP27803392A JP3261474B2 JP 3261474 B2 JP3261474 B2 JP 3261474B2 JP 27803392 A JP27803392 A JP 27803392A JP 27803392 A JP27803392 A JP 27803392A JP 3261474 B2 JP3261474 B2 JP 3261474B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- chloro
- reaction
- producing
- difluorobenzoic acid
- carbon dioxide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬中間体、液晶中間
体として有用な、２−クロロ−４，５−ジフルオロ安息
香酸の新規な製造方法に関する。
体として有用な、２−クロロ−４，５−ジフルオロ安息
香酸の新規な製造方法に関する。
【０００２】
【従来技術とその問題点】芳香族化合物にカルボキシル
基を導入する方法としては、種々の方法が知られてい
る。例えば、ベンゼン環にメチル基を導入後これを塩素
ガスでトリクロロメチル化しついで加水分解してカルボ
キシル基に転化する方法、フリーデル・クラフツ反応に
よりアセチル化した後酸化する方法、溶媒を兼ねるホス
ゲンと芳香族化合物とをアシル化触媒の存在下と反応さ
せる方法（例えば、特開平１−２２６８５１号参照）、
置換ブロモベンゼンを金属シアン化物で処理してブロモ
基をニトリルに転化した後これを加水分解する方法（特
開昭６０−７２８８５号）などが挙げられる。しかし、
これらの方法は、有毒物質の使用あるいは副生物もしく
は触媒の処理という点で問題がある。
基を導入する方法としては、種々の方法が知られてい
る。例えば、ベンゼン環にメチル基を導入後これを塩素
ガスでトリクロロメチル化しついで加水分解してカルボ
キシル基に転化する方法、フリーデル・クラフツ反応に
よりアセチル化した後酸化する方法、溶媒を兼ねるホス
ゲンと芳香族化合物とをアシル化触媒の存在下と反応さ
せる方法（例えば、特開平１−２２６８５１号参照）、
置換ブロモベンゼンを金属シアン化物で処理してブロモ
基をニトリルに転化した後これを加水分解する方法（特
開昭６０−７２８８５号）などが挙げられる。しかし、
これらの方法は、有毒物質の使用あるいは副生物もしく
は触媒の処理という点で問題がある。
【０００３】置換ブロモベンゼンを原料としてアリール
マグネシウムブロミド（グリニャール試薬）を得、これ
を二酸化炭素と反応させた後、加水分解することにより
芳香族カルボン酸とする方法も考えられる。しかし、一
般に、グリニャール試薬に二酸化炭素を反応させること
によりカルボン酸を得る方法では、温度制御が重要であ
る。すなわち、０℃未満、好ましくは−２０℃以下の低
温で反応を行なうことが必要であり（実験化学講座１９
巻４０９頁など）、冷却に多大なエネルギーを要する。
従って、このような方法は、工業的製造方法としては不
利であると考えられる。また、個々の芳香族カルボン酸
の工業的製造を考える場合には、出発原料の入手が容易
であること、および、出発原料から目的化合物に至る各
段の反応の選択性や収率が満足できる水準であることが
必要である。このため、目的とする化合物に応じた、安
全かつ効率的な方法および反応経路が検討されてきた。
マグネシウムブロミド（グリニャール試薬）を得、これ
を二酸化炭素と反応させた後、加水分解することにより
芳香族カルボン酸とする方法も考えられる。しかし、一
般に、グリニャール試薬に二酸化炭素を反応させること
によりカルボン酸を得る方法では、温度制御が重要であ
る。すなわち、０℃未満、好ましくは−２０℃以下の低
温で反応を行なうことが必要であり（実験化学講座１９
巻４０９頁など）、冷却に多大なエネルギーを要する。
従って、このような方法は、工業的製造方法としては不
利であると考えられる。また、個々の芳香族カルボン酸
の工業的製造を考える場合には、出発原料の入手が容易
であること、および、出発原料から目的化合物に至る各
段の反応の選択性や収率が満足できる水準であることが
必要である。このため、目的とする化合物に応じた、安
全かつ効率的な方法および反応経路が検討されてきた。
【０００４】本発明者らは、医薬中間体および液晶中間
体として有用な２−クロロ−４，５−ジフルオロ安息香
酸の工業的製造方法について種々の検討を行なった。そ
の結果、２−クロロ−４，５−ジフルオロフェニルマグ
ネシウムブロミド（グリニャール試薬）に関しては、そ
の二酸化炭素との反応は、収率の低下や副生成物の増加
なしに０〜５０℃で行なうことが可能であるという予想
外の知見を得た。また、この方法においては、入手の比
較的容易な出発原料から高収率の反応を経由して目的化
合物を得ることが可能であるとの事実を見出し、本発明
を完成するに至った。
体として有用な２−クロロ−４，５−ジフルオロ安息香
酸の工業的製造方法について種々の検討を行なった。そ
の結果、２−クロロ−４，５−ジフルオロフェニルマグ
ネシウムブロミド（グリニャール試薬）に関しては、そ
の二酸化炭素との反応は、収率の低下や副生成物の増加
なしに０〜５０℃で行なうことが可能であるという予想
外の知見を得た。また、この方法においては、入手の比
較的容易な出発原料から高収率の反応を経由して目的化
合物を得ることが可能であるとの事実を見出し、本発明
を完成するに至った。
【０００５】
【発明の構成】すなわち、本発明は、２−クロロ−４，
５−ジフルオロ安息香酸の製造方法であって、２−クロ
ロ−４，５−ジフルオロブロモベンゼンを金属マグネシ
ウムと反応させて２−クロロ−４，５−ジフルオロフェ
ニルマグネシウムブロミドを生成し、上記２−クロロ−
４，５−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミドと二
酸化炭素とを溶媒中で反応させた後、加水分解を行なう
ことを特徴とする方法を提供する。また、本発明は、２
−クロロ−４，５−ジフルオロ安息香酸の製造方法であ
って、(i) ｏ−ジフルオロベンゼンをニトロ化して３，
４−ジフルオロニトロベンゼンとし；(ii)該３，４−ジ
フルオロニトロベンゼンを還元して３，４−ジフルオロ
アニリンとし；(iii) 該３，４−ジフルオロアニリンを
脱ジアゾ塩素化して３，４−ジフルオロクロロベンゼン
とし；(iv)該３，４−ジフルオロクロロベンゼンを臭素
化して２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ブロモベンゼ
ンとし；(v)該２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ブロ
モベンゼンを金属マグネシウムと反応させることにより
２−クロロ−４，５−ジフルオロフェニルマグネシウム
ブロミドを製造し、該２−クロロ−４，５−ジフルオロ
フェニルマグネシウムブロミドと二酸化炭素とを溶媒中
で反応させた後に加水分解を行なうことを特徴とする２
−クロロ−４，５−ジフルオロ安息香酸の製造方法を提
供する。
５−ジフルオロ安息香酸の製造方法であって、２−クロ
ロ−４，５−ジフルオロブロモベンゼンを金属マグネシ
ウムと反応させて２−クロロ−４，５−ジフルオロフェ
ニルマグネシウムブロミドを生成し、上記２−クロロ−
４，５−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミドと二
酸化炭素とを溶媒中で反応させた後、加水分解を行なう
ことを特徴とする方法を提供する。また、本発明は、２
−クロロ−４，５−ジフルオロ安息香酸の製造方法であ
って、(i) ｏ−ジフルオロベンゼンをニトロ化して３，
４−ジフルオロニトロベンゼンとし；(ii)該３，４−ジ
フルオロニトロベンゼンを還元して３，４−ジフルオロ
アニリンとし；(iii) 該３，４−ジフルオロアニリンを
脱ジアゾ塩素化して３，４−ジフルオロクロロベンゼン
とし；(iv)該３，４−ジフルオロクロロベンゼンを臭素
化して２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ブロモベンゼ
ンとし；(v)該２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ブロ
モベンゼンを金属マグネシウムと反応させることにより
２−クロロ−４，５−ジフルオロフェニルマグネシウム
ブロミドを製造し、該２−クロロ−４，５−ジフルオロ
フェニルマグネシウムブロミドと二酸化炭素とを溶媒中
で反応させた後に加水分解を行なうことを特徴とする２
−クロロ−４，５−ジフルオロ安息香酸の製造方法を提
供する。
【０００６】本発明において二酸化炭素と反応させる２
−クロロ−４，５−ジフルオロフェニルマグネシウムブ
ロミドは、既知の方法に従って製造することができる
が、高純度な生成物を高収率で得るために、上記(i) 〜
(v) の経路により製造することが好ましい。このうち、
(i) 〜(ii)のｏ−ジフルオロベンゼンのニトロ化および
ニトロ基の還元は、常法に従って行うことができる。
(i) のニトロ化反応ではフッ素に対してオルト位でのニ
トロ化が極めて起こりにくいため、目的とする３，４−
ジフルオロニトロベンゼンが高収率で得られる。また副
生物との沸点差が大きいため、蒸留により容易に高純度
に精製することが可能である。また(ii)の還元反応は、
ほぼ１００％の収率で行うことが可能である。
−クロロ−４，５−ジフルオロフェニルマグネシウムブ
ロミドは、既知の方法に従って製造することができる
が、高純度な生成物を高収率で得るために、上記(i) 〜
(v) の経路により製造することが好ましい。このうち、
(i) 〜(ii)のｏ−ジフルオロベンゼンのニトロ化および
ニトロ基の還元は、常法に従って行うことができる。
(i) のニトロ化反応ではフッ素に対してオルト位でのニ
トロ化が極めて起こりにくいため、目的とする３，４−
ジフルオロニトロベンゼンが高収率で得られる。また副
生物との沸点差が大きいため、蒸留により容易に高純度
に精製することが可能である。また(ii)の還元反応は、
ほぼ１００％の収率で行うことが可能である。
【０００７】(iii) の脱ジアゾ塩素化は、サンドマイヤ
ー反応またはガッターマン反応により行うことができ
る。(iv)の臭素化は常法に従って行えばよい。(v) のグ
リニャール試薬の調製は、概ね常法による。すなわち、
充分に乾燥した反応容器に金属マグネシウムをモル比で
２−クロロ−４，５−ジフルオロブロモベンゼンの１．
０５倍、好ましくは、１．５〜２倍仕込み、さらに溶媒
をマグネシウムの２〜１０Ｖ／Ｗ倍仕込み、真空ポンプ
で脱気し乾燥窒素で置換する。これに０℃〜還流温度、
好ましくは２０〜５０℃を上限として１．５〜１０Ｖ／
Ｗ倍の溶媒に溶かした２−クロロ−４，５−ジフルオロ
ブロモベンゼンを加え、２−クロロ−４，５−ジフルオ
ロフェニルマグネシウムブロミドとする。なお、２−ク
ロロ−４，５−ジフルオロブロモベンゼン溶液を加える
前にマグネシウム活性化試薬、例えば、１．５〜１０Ｖ
／Ｗ倍の溶媒に溶かした臭化エチル（０．０５〜０．５
倍モル）を加えてもよい。この一連の反応によれば、異
性体の生成はほとんどなく、極めて高純度な生成物を高
収率で得ることができる。
ー反応またはガッターマン反応により行うことができ
る。(iv)の臭素化は常法に従って行えばよい。(v) のグ
リニャール試薬の調製は、概ね常法による。すなわち、
充分に乾燥した反応容器に金属マグネシウムをモル比で
２−クロロ−４，５−ジフルオロブロモベンゼンの１．
０５倍、好ましくは、１．５〜２倍仕込み、さらに溶媒
をマグネシウムの２〜１０Ｖ／Ｗ倍仕込み、真空ポンプ
で脱気し乾燥窒素で置換する。これに０℃〜還流温度、
好ましくは２０〜５０℃を上限として１．５〜１０Ｖ／
Ｗ倍の溶媒に溶かした２−クロロ−４，５−ジフルオロ
ブロモベンゼンを加え、２−クロロ−４，５−ジフルオ
ロフェニルマグネシウムブロミドとする。なお、２−ク
ロロ−４，５−ジフルオロブロモベンゼン溶液を加える
前にマグネシウム活性化試薬、例えば、１．５〜１０Ｖ
／Ｗ倍の溶媒に溶かした臭化エチル（０．０５〜０．５
倍モル）を加えてもよい。この一連の反応によれば、異
性体の生成はほとんどなく、極めて高純度な生成物を高
収率で得ることができる。
【０００８】２−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル
マグネシウムブロミドと二酸化炭素との反応は、前者を
溶媒に溶解し、この溶液中に二酸化炭素を導入すること
により行なう。ここで用いられる溶媒は、一般にグリニ
ャール反応で使用可能な溶媒である。こうした溶媒の例
としては、テトラヒドロフラン等がある。二酸化炭素の
導入は、常法に従い、２−クロロ−４，５−ジフルオロ
−ブロモベンゼンと臭化エチルの等モル以上、好ましく
は、１．５〜１０倍モルを吹き込むことにより行なう。
二酸化炭素の導入温度は、好ましくは５℃〜３０であ
る。導入温度が０℃未満であると冷却コストがかかり不
利である。導入温度が６０℃を超えると副生成物が発生
するか収率が低下する。加水分解および生成物の単離は
常法に従って行なえばよい。
マグネシウムブロミドと二酸化炭素との反応は、前者を
溶媒に溶解し、この溶液中に二酸化炭素を導入すること
により行なう。ここで用いられる溶媒は、一般にグリニ
ャール反応で使用可能な溶媒である。こうした溶媒の例
としては、テトラヒドロフラン等がある。二酸化炭素の
導入は、常法に従い、２−クロロ−４，５−ジフルオロ
−ブロモベンゼンと臭化エチルの等モル以上、好ましく
は、１．５〜１０倍モルを吹き込むことにより行なう。
二酸化炭素の導入温度は、好ましくは５℃〜３０であ
る。導入温度が０℃未満であると冷却コストがかかり不
利である。導入温度が６０℃を超えると副生成物が発生
するか収率が低下する。加水分解および生成物の単離は
常法に従って行なえばよい。
【０００９】以下に、本発明の製造方法を実施例に基づ
いて具体的に説明する。３，４−ジフルオロニトロベンゼンの製造工程 攪拌機、冷却器、滴下ロート、温度計を備えたフラスコ
にｏ−ジフルオロベンゼン９１３ｇ（８mol ）と濃硫酸
２２８２ｇを仕込み、氷浴で冷却しながらよく攪拌す
る。これに滴下ロートより７０％硝酸７３８ｇを徐々に
添加し、氷浴で内温を１０℃に保つ。滴下終了後、内温
をそのままに保ち、１時間攪拌する。その後、反応液を
氷水に注加する。有機層を分取し、水３００ml、５％炭
酸ナトリウム水溶液５００mlおよび水３００mlで順次洗
浄する。各水層については、クロロホルムで抽出した後
に有機層とあわせて蒸留し、３，４−ジフルオロニトロ
ベンゼン１２４０ｇ（沸点：76〜80℃／11mmHg）を得
る。
いて具体的に説明する。３，４−ジフルオロニトロベンゼンの製造工程 攪拌機、冷却器、滴下ロート、温度計を備えたフラスコ
にｏ−ジフルオロベンゼン９１３ｇ（８mol ）と濃硫酸
２２８２ｇを仕込み、氷浴で冷却しながらよく攪拌す
る。これに滴下ロートより７０％硝酸７３８ｇを徐々に
添加し、氷浴で内温を１０℃に保つ。滴下終了後、内温
をそのままに保ち、１時間攪拌する。その後、反応液を
氷水に注加する。有機層を分取し、水３００ml、５％炭
酸ナトリウム水溶液５００mlおよび水３００mlで順次洗
浄する。各水層については、クロロホルムで抽出した後
に有機層とあわせて蒸留し、３，４−ジフルオロニトロ
ベンゼン１２４０ｇ（沸点：76〜80℃／11mmHg）を得
る。
【００１０】３，４−ジフルオロアニリンの製造工程
(1) 攪拌機付きオートクレーブに、３，４−ジフルオロニト
ロベンゼン ２２３ｇ（１．４mol ）、酢酸エチル１５
０ml、１０％−Ｐｄ／Ｃ８．２ｇを仕込み、系内を窒素
で置換する。その後、１０〜５０℃で水素を導入し、水
素の吸収がなくなったら再度系内を窒素で置換する。次
に、反応物を取り出し、１０％−Ｐｄ／Ｃをろ別し、ろ
液より有機層を分取する。これを蒸留して、３，４−ジ
フルオロアニリン１７２ｇ（沸点：77℃／ 7mmHg）を得
る。
(1) 攪拌機付きオートクレーブに、３，４−ジフルオロニト
ロベンゼン ２２３ｇ（１．４mol ）、酢酸エチル１５
０ml、１０％−Ｐｄ／Ｃ８．２ｇを仕込み、系内を窒素
で置換する。その後、１０〜５０℃で水素を導入し、水
素の吸収がなくなったら再度系内を窒素で置換する。次
に、反応物を取り出し、１０％−Ｐｄ／Ｃをろ別し、ろ
液より有機層を分取する。これを蒸留して、３，４−ジ
フルオロアニリン１７２ｇ（沸点：77℃／ 7mmHg）を得
る。
【００１１】３，４−ジフルオロアニリンの製造工程
(2) 攪拌機、冷却器、滴下ロート、温度計を備えたフラスコ
に水３リットル、３５％塩酸２３ｇ、鉄粉１００２ｇを
仕込む。室温で攪拌下に滴下ロートより３，４−ジフル
オロニトロベンゼン９５６ｇを徐々に加え、ゆるやかに
還流させる。その後、水酸化ナトリウム２７ｇを加え
る。次に水蒸気蒸留を行ない留出液より有機層を分取
し、水層についてはジクロロメタンで抽出し、有機層と
あわせて蒸留し、３，４−ジフルオロアニリン７３２ｇ
（沸点：77℃／ 7mmHg）を得る。
(2) 攪拌機、冷却器、滴下ロート、温度計を備えたフラスコ
に水３リットル、３５％塩酸２３ｇ、鉄粉１００２ｇを
仕込む。室温で攪拌下に滴下ロートより３，４−ジフル
オロニトロベンゼン９５６ｇを徐々に加え、ゆるやかに
還流させる。その後、水酸化ナトリウム２７ｇを加え
る。次に水蒸気蒸留を行ない留出液より有機層を分取
し、水層についてはジクロロメタンで抽出し、有機層と
あわせて蒸留し、３，４−ジフルオロアニリン７３２ｇ
（沸点：77℃／ 7mmHg）を得る。
【００１２】３，４−ジフルオロクロロベンゼンの製造
工程(1) 攪拌機、冷却器、滴下ロート、温度計を備えたフラスコ
に銅粉１９ｇ、水４１３ｇ、３５％塩酸１０４４ｇを仕
込み、室温で攪拌下に滴下ロートより３，４−ジフルオ
ロアニリン５１６ｇ（４mol ）を徐々に加える。滴下終
了後、水４１３ｇを加え内温が８０℃になるまで加熱す
る。次に、亜硝酸ナトリウム水溶液（亜硝酸ナトリウム
３１２ｇ＋水６４０ｇ）を７．５時間かけて加える。こ
の亜硝酸ナトリウムの滴下によりジアゾ化反応が進み窒
素ガスが発生する。滴下終了後、１時間還流、攪拌す
る。次に、水蒸気蒸留を行ない、留出液より有機層を分
取し、水２５０ml、１０％炭酸ナトリウム水溶液１５０
mlで洗浄した後、各水層をジクロロメタンで抽出する。
これを先の有機層とあわせて無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後に蒸留して３，４−ジフルオロクロロベンゼン
４９１ｇ（沸点：127 〜128 ℃) を得る。
工程(1) 攪拌機、冷却器、滴下ロート、温度計を備えたフラスコ
に銅粉１９ｇ、水４１３ｇ、３５％塩酸１０４４ｇを仕
込み、室温で攪拌下に滴下ロートより３，４−ジフルオ
ロアニリン５１６ｇ（４mol ）を徐々に加える。滴下終
了後、水４１３ｇを加え内温が８０℃になるまで加熱す
る。次に、亜硝酸ナトリウム水溶液（亜硝酸ナトリウム
３１２ｇ＋水６４０ｇ）を７．５時間かけて加える。こ
の亜硝酸ナトリウムの滴下によりジアゾ化反応が進み窒
素ガスが発生する。滴下終了後、１時間還流、攪拌す
る。次に、水蒸気蒸留を行ない、留出液より有機層を分
取し、水２５０ml、１０％炭酸ナトリウム水溶液１５０
mlで洗浄した後、各水層をジクロロメタンで抽出する。
これを先の有機層とあわせて無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後に蒸留して３，４−ジフルオロクロロベンゼン
４９１ｇ（沸点：127 〜128 ℃) を得る。
【００１３】３，４−ジフルオロクロロベンゼンの製造
工程(2) 攪拌機、冷却器、滴下ロート、温度計を備えたフラスコ
に、水７２０ｇ、３５％塩酸１０００ｇを仕込み、室温
で攪拌しながら３，４−ジフルオロアニリン３３４ｇを
徐々に加える。滴下終了後、内温を０℃に保つ。別のフ
ラスコに９０％ＣｕＣｌ１３４９ｇ、３５％塩酸１００
０ｇを仕込み、０℃に保ち攪拌する。これを先に調製し
たジアゾニウム塩の水溶液を徐々に加える。添加終了
後、十分に攪拌し熟成する。次に、水蒸気蒸留を行ない
留出液より有機層を分取し、水２５０ml、５％炭酸ナト
リウム水溶液２００ml、さらに水２５０mlで順次洗浄す
る。各水層はジクロロメタンで抽出し、先の有機層とあ
わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した後蒸留し、３，
４−ジフルオロクロロベンゼン３３２ｇ（沸点：127 〜
128 ℃) を得る。
工程(2) 攪拌機、冷却器、滴下ロート、温度計を備えたフラスコ
に、水７２０ｇ、３５％塩酸１０００ｇを仕込み、室温
で攪拌しながら３，４−ジフルオロアニリン３３４ｇを
徐々に加える。滴下終了後、内温を０℃に保つ。別のフ
ラスコに９０％ＣｕＣｌ１３４９ｇ、３５％塩酸１００
０ｇを仕込み、０℃に保ち攪拌する。これを先に調製し
たジアゾニウム塩の水溶液を徐々に加える。添加終了
後、十分に攪拌し熟成する。次に、水蒸気蒸留を行ない
留出液より有機層を分取し、水２５０ml、５％炭酸ナト
リウム水溶液２００ml、さらに水２５０mlで順次洗浄す
る。各水層はジクロロメタンで抽出し、先の有機層とあ
わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した後蒸留し、３，
４−ジフルオロクロロベンゼン３３２ｇ（沸点：127 〜
128 ℃) を得る。
【００１４】２−クロロ−４，５−ジフルオロブロムベ
ンゼンの製造工程 攪拌機、冷却器、滴下ロート、温度計を備えたフラスコ
に、３，４−ジフルオロクロロベンゼン１０４０ｇ（７
mol）と鉄粉２１ｇを仕込み内温３０〜３５℃で攪拌す
る。これに滴下ロートより臭素１１７６ｇ（７．３ mo
l）を６時間かけて添加する。添加終了後、内温を４０
℃前後に保ち３時間攪拌する。次に反応液をチオ硫酸ナ
トリウム水溶液（チオ硫酸ナトリウム８８ｇ＋水１．２
ｋｇ）に注加する。処理液より鉄粉をろ別し、さらに有
機層を分取する。これを水２００mlで２回、１０％炭酸
ナトリウム水溶液２００mlで洗浄する。各水層はジクロ
ロメタンで抽出し、先の有機層とあわせて無水硫酸ナト
リウムで乾燥した後蒸留し、２−クロロ−４，５−ジフ
ルオロブロムベンゼン１３７０ｇ （沸点：84〜86℃／
26mmHg) を得る。
ンゼンの製造工程 攪拌機、冷却器、滴下ロート、温度計を備えたフラスコ
に、３，４−ジフルオロクロロベンゼン１０４０ｇ（７
mol）と鉄粉２１ｇを仕込み内温３０〜３５℃で攪拌す
る。これに滴下ロートより臭素１１７６ｇ（７．３ mo
l）を６時間かけて添加する。添加終了後、内温を４０
℃前後に保ち３時間攪拌する。次に反応液をチオ硫酸ナ
トリウム水溶液（チオ硫酸ナトリウム８８ｇ＋水１．２
ｋｇ）に注加する。処理液より鉄粉をろ別し、さらに有
機層を分取する。これを水２００mlで２回、１０％炭酸
ナトリウム水溶液２００mlで洗浄する。各水層はジクロ
ロメタンで抽出し、先の有機層とあわせて無水硫酸ナト
リウムで乾燥した後蒸留し、２−クロロ−４，５−ジフ
ルオロブロムベンゼン１３７０ｇ （沸点：84〜86℃／
26mmHg) を得る。
【００１５】
【実施例１】攪拌機、冷却器、滴下ロート、温度計を備
えたフラスコに、マグネシウム３９ｇ（１．６ mol）を
仕込み、系内を窒素置換する。次に滴下ロートよりテト
ラヒドロフラン（以下「ＴＨＦ」という）１５０mlを加
え攪拌する。これに臭化エチルのＴＨＦ溶液（臭化エチ
ル４４ｇ＋ＴＨＦ１６０ml）を４５分間かけて添加す
る。添加終了後、水浴により内温を２０〜４０℃に保ち
ながら原料のＴＨＦ溶液（２−クロロ−４，５−ジフル
オロブロムベンゼン２２７ｇ＋ＴＨＦ４００ml）を１５
０分間かけて滴下する。滴下終了後、ドライアイス−ア
セトンにより内温を−２０℃前後に保ち二酸化炭素を６
０分導入する。次に、減圧下ＴＨＦを留去し、得られた
残渣をクロロホルム３００mlに溶解する。これに水４０
０mlを加え、さらに３５％塩酸１７５ｇを滴下し過剰の
マグネシウムを溶解するとともに有機層と水層とを分離
させる。有機層を分取し、水層についてはクロロホルム
１５０mlで２回抽出し有機層とあわせて無水硫酸マグネ
シウム３０ｇで乾燥する。乾燥剤をろ別後、減圧下クロ
ロホルムを留去し得られた残渣をヘキサンで洗浄し乾燥
して白色粉末１５４ｇ（融点：104 〜105 ℃）を得る。
1Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲにより、生成物は、２−クロロ
−４，５−ジフルオロ安息香酸であることが確認された
（収率８０％）。
えたフラスコに、マグネシウム３９ｇ（１．６ mol）を
仕込み、系内を窒素置換する。次に滴下ロートよりテト
ラヒドロフラン（以下「ＴＨＦ」という）１５０mlを加
え攪拌する。これに臭化エチルのＴＨＦ溶液（臭化エチ
ル４４ｇ＋ＴＨＦ１６０ml）を４５分間かけて添加す
る。添加終了後、水浴により内温を２０〜４０℃に保ち
ながら原料のＴＨＦ溶液（２−クロロ−４，５−ジフル
オロブロムベンゼン２２７ｇ＋ＴＨＦ４００ml）を１５
０分間かけて滴下する。滴下終了後、ドライアイス−ア
セトンにより内温を−２０℃前後に保ち二酸化炭素を６
０分導入する。次に、減圧下ＴＨＦを留去し、得られた
残渣をクロロホルム３００mlに溶解する。これに水４０
０mlを加え、さらに３５％塩酸１７５ｇを滴下し過剰の
マグネシウムを溶解するとともに有機層と水層とを分離
させる。有機層を分取し、水層についてはクロロホルム
１５０mlで２回抽出し有機層とあわせて無水硫酸マグネ
シウム３０ｇで乾燥する。乾燥剤をろ別後、減圧下クロ
ロホルムを留去し得られた残渣をヘキサンで洗浄し乾燥
して白色粉末１５４ｇ（融点：104 〜105 ℃）を得る。
1Ｈ−ＮＭＲおよびＩＲにより、生成物は、２−クロロ
−４，５−ジフルオロ安息香酸であることが確認された
（収率８０％）。
【００１６】
【実施例２】攪拌機、冷却器、滴下ロート、温度計を備
えたフラスコに、マグネシウム３９ｇ（１．６ mol）を
仕込み、系内を窒素置換する。次に滴下ロートよりＴＨ
Ｆ１５０mlを加え攪拌する。これに臭化エチルのＴＨＦ
溶液（臭化エチル４４ｇ＋ＴＨＦ１６０ml）を４５分間
かけて添加する。添加終了後、水浴により内温を２０〜
４０℃に保ちながら原料のＴＨＦ溶液（２−クロロ−
４，５−ジフルオロブロムベンゼン２２７ｇ＋ＴＨＦ４
００ml）を１５０分間かけて滴下する。滴下終了後、内
温を５〜３５℃前後に保ち二酸化炭素を６０分導入す
る。次に、減圧下でＴＨＦを留去し、得られた残渣をク
ロロホルム３００mlに溶解する。これに水４００mlを加
え、さらに３５％塩酸１７５ｇを滴下し過剰のマグネシ
ウムを溶解するとともに有機層と水層とを分離させる。
有機層を分取し、水層についてはクロロホルム１５０ml
で２回抽出し有機層とあわせて無水硫酸マグネシウム３
０ｇで乾燥する。乾燥剤をろ別後、減圧下クロロホルム
を留去し得られた残渣をヘキサンで洗浄し乾燥して２−
クロロ−４，５−ジフルオロ安息香酸１５４ｇ（融点：
104 〜105 ℃）を得る。収率８０％。
えたフラスコに、マグネシウム３９ｇ（１．６ mol）を
仕込み、系内を窒素置換する。次に滴下ロートよりＴＨ
Ｆ１５０mlを加え攪拌する。これに臭化エチルのＴＨＦ
溶液（臭化エチル４４ｇ＋ＴＨＦ１６０ml）を４５分間
かけて添加する。添加終了後、水浴により内温を２０〜
４０℃に保ちながら原料のＴＨＦ溶液（２−クロロ−
４，５−ジフルオロブロムベンゼン２２７ｇ＋ＴＨＦ４
００ml）を１５０分間かけて滴下する。滴下終了後、内
温を５〜３５℃前後に保ち二酸化炭素を６０分導入す
る。次に、減圧下でＴＨＦを留去し、得られた残渣をク
ロロホルム３００mlに溶解する。これに水４００mlを加
え、さらに３５％塩酸１７５ｇを滴下し過剰のマグネシ
ウムを溶解するとともに有機層と水層とを分離させる。
有機層を分取し、水層についてはクロロホルム１５０ml
で２回抽出し有機層とあわせて無水硫酸マグネシウム３
０ｇで乾燥する。乾燥剤をろ別後、減圧下クロロホルム
を留去し得られた残渣をヘキサンで洗浄し乾燥して２−
クロロ−４，５−ジフルオロ安息香酸１５４ｇ（融点：
104 〜105 ℃）を得る。収率８０％。
【００１７】
【表１】 例 反応溶媒 ＣＯ2 導入温度 収率 実施例１ ＴＨＦ −２０℃ ８０％ 〃 ２ 〃 ０〜２５℃ ８０％
【００１８】
【発明の効果】本発明によれば、高純度の２−クロロ−
４，５−ジフルオロ安息香酸を、簡便かつ安全な方法で
高収率で得ることが可能である。特に本発明の方法は、
常温で行なうことが可能であるため、エネルギーコスト
を低く抑えることができ、経済的である。
４，５−ジフルオロ安息香酸を、簡便かつ安全な方法で
高収率で得ることが可能である。特に本発明の方法は、
常温で行なうことが可能であるため、エネルギーコスト
を低く抑えることができ、経済的である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 51/15 C07C 63/68
Claims (3)
- 【請求項１】２−クロロ−４，５−ジフルオロ安息香酸
の製造方法であって、２−クロロ−４，５−ジフルオロ
−ブロモベンゼンを金属マグネシウムと反応させて２−
クロロ−４，５−ジフルオロフェニルマグネシウムブロ
ミドを生成し、該溶液に二酸化炭素を導入して反応させ
た後、加水分解を行なうことを特徴とする方法。 - 【請求項２】請求項１に記載の方法であって、前記マグ
ネシウムブロミドと二酸化炭素との反応を０〜５０℃、
好ましくは５〜３５℃で行なうことを特徴とする方法。 - 【請求項３】２−クロロ−４，５−ジフルオロ安息香酸
の製造方法であって、(i) ｏ−ジフルオロベンゼンをニ
トロ化して３，４−ジフルオロニトロベンゼンとし；(i
i)該３，４−ジフルオロニトロベンゼンを還元して３，
４−ジフルオロアニリンとし；(iii) 該３，４−ジフル
オロアニリンを脱ジアゾ塩素化して３，４−ジフルオロ
クロロベンゼンとし；(iv)該３，４−ジフルオロクロロ
ベンゼンを臭素化して２−クロロ−４，５−ジフルオロ
−ブロモベンゼンとし、；(v) 該２−クロロ−４，５−
ジフルオロ−ブロモベンゼンを金属マグネシウムと反応
させることにより２−クロロ−４，５−ジフルオロフェ
ニルマグネシウムブロミドを製造し、該２−クロロ−
４，５−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミドと二
酸化炭素とを溶媒中で反応させた後に加水分解を行なう
ことを特徴とする２−クロロ−４，５−ジフルオロ安息
香酸の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27803392A JP3261474B2 (ja) | 1992-09-22 | 1992-09-22 | ２−クロロ−４，５−ジフルオロ安息香酸の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27803392A JP3261474B2 (ja) | 1992-09-22 | 1992-09-22 | ２−クロロ−４，５−ジフルオロ安息香酸の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06100492A JPH06100492A (ja) | 1994-04-12 |
| JP3261474B2 true JP3261474B2 (ja) | 2002-03-04 |
Family
ID=17591717
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP27803392A Expired - Fee Related JP3261474B2 (ja) | 1992-09-22 | 1992-09-22 | ２−クロロ−４，５−ジフルオロ安息香酸の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3261474B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8445693B2 (en) * | 2008-03-20 | 2013-05-21 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Catalyzed carbonylation in the synthesis of angiotensin II antagonists |
-
1992
- 1992-09-22 JP JP27803392A patent/JP3261474B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH06100492A (ja) | 1994-04-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0576934B2 (ja) | ||
| JP3261474B2 (ja) | ２−クロロ−４，５−ジフルオロ安息香酸の製造法 | |
| JPH03184938A (ja) | エチレン性ケトンの製造方法 | |
| US6580002B2 (en) | Process for the preparation of trifluoromethyl-substituted biphenylcarboxylic acids and novel trichloromethyl-and trifluoromethyl-substituted biphenylcarbonitriles | |
| JP4641839B2 (ja) | ４−メチル−３−トリフルオロメチル安息香酸の製造方法 | |
| JP2586950B2 (ja) | ｐ‐又はｍ‐ｔｅｒｔ―ブトキシベンズアルデヒドの製造法 | |
| US20010020110A1 (en) | Production methods of alpha, alpha, alpha-trifluoromethylphenyl-substituted benzoic acid and intermediate therefor | |
| JP3193421B2 (ja) | ２−アミノ−４−フルオロ安息香酸の製造方法 | |
| JPH10273475A (ja) | ３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸及び３−アセトキシ−２−メチル安息香酸の製造方法 | |
| JP4956760B2 (ja) | ３−ブロモ安息香酸またはそのアルキルエステルの製造方法 | |
| JP5000031B2 (ja) | 芳香族−ｏ−ジアルデヒド化合物の製造方法 | |
| JP2586949B2 (ja) | ｐ―又はｍ―ヒドロキシベンズアルデヒドの製造法 | |
| JP3760253B2 (ja) | ４−フルオロサリチル酸類の製造方法 | |
| JPH06316545A (ja) | 塩素化４，５− ジフルオル安息香酸、 −安息香酸誘導体及び− ベンズアルデヒドの製法 | |
| JPWO2003062187A1 (ja) | ２，５−ビス（トリフルオロメチル）ニトロベンゼンの製造方法 | |
| JP3531039B2 (ja) | １，４−ジフルオロベンゼン誘導体 | |
| JPH10168051A (ja) | ２，３−ジハロゲノ−６−トリフルオロメチルベンゾニトリルの製造法 | |
| JPH11246542A (ja) | 新規なジクロロフタリド及びその製造方法、並びにこれを用いた２−ホルミル安息香酸核塩素化物類の製造方法 | |
| FR2602764A1 (fr) | Composes dichlorotrifluoromethyltoluenes et procede de preparation de ces composes | |
| JPH0768183B2 (ja) | ５―トリクロロメチル―２―トリフルオロメチルニトロベンゼンおよびその製造法 | |
| KR910001236B1 (ko) | 2-(4-아미노페닐)-2-메틸프로필 알코올의 제조방법 | |
| JPS5912104B2 (ja) | Ｐ−ニトロベンズアルデヒドの製法 | |
| JPH0770041A (ja) | ３，４−ジフルオロ−６−ニトロベンゾニトリル | |
| JP2003335730A (ja) | ２，４，５−トリフルオロ３−メチル−６−ニトロ安息香酸の製造方法 | |
| JPH07252183A (ja) | フェノール誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20071221 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081221 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081221 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091221 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091221 Year of fee payment: 8 |
|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091221 Year of fee payment: 8 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |