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JP3249129B2 - 口当たりを改善したアミノ酸キレート - Google Patents

口当たりを改善したアミノ酸キレート

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JP3249129B2
JP3249129B2 JP50822696A JP50822696A JP3249129B2 JP 3249129 B2 JP3249129 B2 JP 3249129B2 JP 50822696 A JP50822696 A JP 50822696A JP 50822696 A JP50822696 A JP 50822696A JP 3249129 B2 JP3249129 B2 JP 3249129B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、口当たりを改善したアミノ酸配位子を含む
アミノキレート化無機組成物に関する。より特定的に
は、本発明は金属の配位数が有機電子供与部分により満
たされ且つ配位子が電子供与又はルイス塩基部位を中和
するように電荷平衡されており、その結果として実質的
に不快な味がしないアミノ酸キレートを含むアミノ酸キ
レート化無機組成物に関する。
金属錯体及び／又はキレートの形成において、中心金
属イオンには実際に２種の原子価又は結合部位があると
考えられる。第１の原子価は「主原子価」（酸化状態）
であり、例えば銅（Ｉ）即ち第１銅（＋１）及び銅（I
I）即ち第２銅（＋２）イオン等の銅、鉄（II）即ち第
１鉄（＋２）及び鉄（III）即ち第２鉄（＋３）イオン
等の鉄、亜鉛（II）即ち亜鉛（＋２）イオン等の亜鉛、
カルシウム（II）即ちカルシウム（＋２）イオン等のカ
ルシウム、マンガン（II）即ちマンガン（＋２）及びマ
ンガン（III）即ちマンガン（＋３）イオン等のマンガ
ン、マグネシウム（II）即ちマグネシウム（＋２）イオ
ン等のマグネシウム、クロム（II）即ちクロム（＋２）
及びクロム（III）即ちクロム（＋３）イオン等のクロ
ム、並びにコバルト（II）即ちコバルト（＋２）及びコ
バルト（III）即ちコバルト（＋３）イオン等のコバル
トなどの金属イオンにより示される。更に、中心金属イ
オンの副原子価は、金属が配位子（即ち電子供与体とし
て機能し、配位結合を形成することが可能な官能基を含
む分子）と形成する結合の合計数である配位球内の特定
位置に向けられる。配位子は水やアンモニアのように簡
単な分子から、キレート形成可能な２個以上の電子供与
部位をもつ複雑な多座配位子に至るまで多種多様であ
る。
中心金属イオンの副原子価は「配位数」と呼ばれる。
２〜12の数が認められているが、２、４及び６、場合に
よっては８が最も一般的である。本発明で着目する金属
のうち、Cu（Ｉ）は殆どの場合が配位数２及び４であ
り、２が最も一般的である。銅（II）は配位数４又は６
をもつ。鉄（II）は配位数６、鉄（III）は配位数４又
は６をもつ。亜鉛（II）は配位数４又は６をもつ。カル
シウムは配位数６及び８をもつ。マグネシウム（II）、
マンガン（II）及びマンガン（III）は各々配位数６を
もつ。更に、コバルト（II）、コバルト（III）、クロ
ム（II）及びクロム（III）は各々配位数６をもつ。
中心金属イオンに割り当てられる配位数は多数の変数
又は因子に依存する。これらの代表的なものは中心金属
イオンの半径と結合配位子の半径の比である。配位子が
大きくなるにつれて金属と配位可能な配位子の数は少な
くなる。また、負電荷を金属に移動させる配位子も配位
数が少なくなる。
金属が電子供与配位子と結合すると、錯体又は配位化
合物が形成される。電子供与体が何らかの方法で相互に
結合した２個以上の供与基を含むとき、配位子は多座配
位子と呼ばれ、例えば二座配位子は２個の供与基をも
ち、その結果として得られる錯体がキレートである。全
キレートに認められる本質的な特徴は、配位子と金属原
子の間に結合原子の環を形成することである。環形成を
生じるためには、電子供与分子は金属原子と各々結合す
ることが可能な２個以上の基を含んでいなければならな
い。その電子対を介して金属原子と配位することが可能
な基又は原子（例えば酸素、窒素、ヒドロキシル及びア
ミノ）が存在していなければならない。これらの供与基
は立体的に許容可能な環を形成するのに適した長さの鎖
により相互に分離されていなければならない。
α−アミノ酸は無機物をキレート化するために従来使
用されている１群の配位子を含む。α−アミノ酸キレー
トはカルボキシル酸素と金属イオンをもつα−アミノ酸
のα−アミノ基との反応により形成される１個以上の５
員環をもつ安定な生成物を形成することが知られてい
る。このような５員環は金属原子、カルボキシル酸素、
カルボニル炭素、α−炭素及びα−アミノ窒素により構
成され、一般に式Ｉにより表される。しかし、実際の構
造は配位子対金属モル比と、モノ置換性単座配位子を併
用するか否かに依存する。配位子対金属比は少なくとも
1:1、好ましくは2:1であるが、場合によっては3:1でも
よく、二座配位子では4:1でもよく、金属イオンの配位
数と配位子の寸法及び立体配置に依存する。α−アミノ
酸等の単一の二座配位子と単座配位子を併用する場合に
は、配位数８のカルシウムでは比7:1までにすることが
できる。最も典型的には、アミノ酸キレートは1:2の配
位子対金属比で下式により表すことができる。
上記式中、Ｍは銅、鉄、マンガン、亜鉛、マグネシウ
ム、カルシウム、コバルト及びクロムから構成される群
から選択される１員である。Ｒ部分は同一でも異なって
もよく、即ちキレートを構成する異なるアミノ酸配位子
を表すことができる。ＲがＨであるとき、アミノ酸はα
−アミノ酸の最も単純な形態であるグリシンである。こ
の他、Ｒはタンパク質から誘導される他の約20種の天然
に存在するα−アミノ酸、付加的代謝α−アミノ酸又は
任意の合成α−アミノ酸の側鎖の任意のものを表すこと
ができる。R'はＨ又は［−Ｃ（Ｏ）CHRNH2−］eH（式
中、Ｒは上記と同義であり、ｅは１又は２の整数であ
る）から構成される群から選択される１員である。ｅが
１又は２であるとき、配位子はアミノ酸又は任意の合成
α−アミノ酸もしくはアミノ酸鎖のジ又はトリペプチド
（即ち水解タンパク質フラグメント）になる。これらの
α−アミノ酸はいずれもカルボキシル酸素とα−アミノ
窒素の配置に関して同一の構造をもつ。換言するなら
ば、キレート環は各場合とも同一原子により構成され
る。American Association of Feed Control（AAFC
O）もアミノ酸キレートの定義を発表している。アミノ
酸キレートは、可溶性金属塩からの金属イオンとアミノ
酸をアミノ酸１〜３（好ましくは２）モルに対して金属
１モルのモル比で反応させて配位共有結合を形成するこ
とにより得られる生成物として公式に定義されている。
水解アミノ酸の平均分子量は約150であり、得られるキ
レートの分子量は800を越えてはならない。生成物はキ
レートを形成する金属により命名され、即ち鉄アミノ酸
キレート、銅アミノ酸キレート等と呼ばれる。
上記に従い、ジペプチド又はトリペプチド配位子を使
用してアミノ酸キレートを形成することもできる。代表
的なトリペプチドは式II: （式中、Ｒは上記と同義である）で示される。Ｒ基は相
互に独立しており、同一又は異なるアミノ酸のトリペプ
チドを表すことができる。トリペプチドよりも大きい配
位子は少なくとも２つの欠点がある。まず第１に立体的
な点で寸法が大き過ぎ、全配位部位が電子供与体により
占有されるようなキレートを好都合に形成することがで
きない。第２に、形成されたキレートを直接腸管吸収す
るには分子量が大き過ぎる。一般に、ペプチド配位子は
タンパク質の加水分解により誘導される。他方、慣用合
成法又は遺伝子工学により製造したペプチドも使用でき
る。配位子がジ又はトリペプチドであるとき、式Ｉに定
義するようなＲはＨ、又は任意の他の天然もしくは合成
アミノ酸の側鎖であり得、ｅは１又は２の整数であり得
る。ｅが１であるとき、配位子はジペプチドであり、ｅ
が２であるとき、配位子はトリペプチドであるが、キレ
ート化部分はアミノ末端よりもむしろジペプチド又はト
リペプチド鎖のカルボキシル末端から誘導される。同一
末端アミノ酸のカルボキシル酸素及び近傍のα−窒素は
ジペプチド又はトリペプチド鎖のキレート化部分とな
る。上述のように、キレートを形成する配位子に異なる
Ｒ基が含まれていてもよく、ジ又はトリペプチドの場合
には異なるアミノ酸がペプチド鎖を構成し得るという点
でＲ部分は独立している。
アミノ酸キレートの構造、化学及び生体利用性につい
ては文献に詳細に記載されており、例えばAshmeadら,Ch
elated Mineral Nutrition in Plants,Animals an
d Man,（1982）,Chas.C.Thomas Publishers,Springfi
eld,Illinois; Ashmeadら,Intestinal Absorption o
f Metal Ions and Chelates,（1985）,Chas.C.Thom
as Publishers,Springfield,Illinois; Ashmeadら,Fo
liar Feeding of Plants with Amino Acid Chel
ates,（1986）,Noyes Publications,Park Ridge,N.
J.; The Roles of Amino Acid Chelates in An
imal Nutrition,（1993）,Noyes Publications Park
Ridge,N.J.;及び米国特許第4,020,158号、4,167,564
号、4,216,143号、4,216,144号、4,599,152号、4,774,0
89号、4,830,716号、4,863,898号等を参照されたい。飲
料形態でヒトに投与するように構成されたビタミンとア
ミノ酸キレートの矯味起泡混合物は米国特許第4,725,42
7号に開示されている。
無機栄養分野では、アミノ酸キレートは無機塩にまさ
る所定の利点を提供するという認識が高まっている。１
つの利点は、これらのキレートがアミノ酸又は小さいペ
プチドであるかのように能動輸送により腸及び粘膜細胞
に容易に吸収されることである。換言するならば、無機
物は担体分子としてアミノ酸を利用する単一単位として
アミノ酸と共に吸収される。この吸収方法は遊離金属イ
オンの吸収部位を必要としないので、活性部位に関する
イオンの競合と栄養無機元素の相互抑制の問題が回避さ
れる。アミノ酸キレートの他の利点としては、性腺刺激
ホルモンの刺激（米国特許第4,774,089号）、標的組織
部位への金属イオンの送達（米国特許第4,863,898
号）、及び免疫系の強化（米国特許第5,162,369号）が
挙げられる。
これらの利点にも拘わらず、ヒト及び動物消費用にア
ミノ酸キレートを使用すると、ヒト及び動物によっては
不快又は不味いと感じる金属味又は後味がするという欠
点がある。従って、アミノ酸キレートはこの後味を避け
るカプセル及び他の形態で摂取しなければならなかっ
た。栄養飲料におけるアミノ酸キレートの使用もこの不
快な香味によって制限されていた。無機アミノ酸キレー
トの金属的な後味はキレートの金属部分に起因すると一
般に考えられていた。しかし、キレートの後味は、金属
イオンの全配位結合部位が完全に満たされていないこと
と、配位子が金属にキレート化した後の配位子の電荷に
関連する種々の因子に起因し得ることが今般判明した。
上記に鑑み、口当たりを改善したアミノ酸キレートが
実現されるならば、当該技術分野に大きな前進をもたら
すことが理解されよう。
発明の目的及び要約 本発明の１つの目的は、アミノ酸配位子の利点と金属
イオンの生体利用性を維持しながら金属的後味又は香味
の問題を解消したキレート化無機組成物を提供すること
である。
本発明の別の目的は、錠剤、飲料、散剤等として摂取
できるように、実質的に無味であるか又は不快な香味も
しくは後味のないアミノ酸キレート化無機物を提供する
ことである。
本発明の別の目的は、実質的に無味であるか又は不快
な香味もしくは後味のないアミノ酸キレート化無機物の
製造方法を提供することである。
本発明の更に別の目的は、金属イオンの配位部位が多
座型又は多座型と単座型の組み合わせの電子供与配位子
と結合しており、アミノ酸配位子の遊離アミノ、ヒドロ
キシル又は他の電子供与基の電荷が中和されたアミノ酸
キレート化無機組成物を提供することである。
上記及び他の目的は、キレート分子中の電荷平衡を維
持しながら、中心金属イオンの配位数に等しいイオン、
共有及び配位共有結合を提供するために十分な配位子を
含むアミノ酸キレートを提供することにより達成され
る。多座型の少なくとも１個の配位子が存在していなけ
ればならず、このような配位子はα−アミノ酸でなけれ
ばならず、更に全単座又は多座配位子は電荷平衡有機配
位子でなければならない。
発明の詳細な説明 本発明の無味アミノ酸キレート及びその製造方法につ
いて開示及び説明する前に、本発明は本明細書に開示す
る特定の方法段階及び材料に制限されず、このような方
法段階及び材料を多少変更してもよいことを了解された
い。また、本明細書で使用する用語は限定的ではなく、
特定態様を説明する目的で使用するに過ぎず、本発明の
範囲は請求の範囲とその等価物によってのみ制限される
ものであるとことも了解されたい。
本明細書及び請求の範囲で使用する単数形「ａ」、
「an」及び「the」は内容からそうでないことが明白な
場合を除き、複数形を包含する。
本発明の明細書及び請求の範囲では、以下の定義に従
って用語を使用する。
本明細書で使用する「無味」、「口当たりのよい」又
は「口当たりの改善」等の用語は、本発明のアミノ酸キ
レートがこれを消費する温血宿主、即ち動物又はヒトに
とって好ましい味と感じられる程度まで従来技術のアミ
ノ酸キレートの金属的な後味又は不快な香味を実質的に
欠如することを意味する。これは、無味アミノ酸キレー
トに全く香味又は味がないという意味ではない。
上述のように、アミノ酸キレートの金属部分はこれに
結び付けられる金属的香味の原因であると考えられてい
た。しかし、このような金属アミノ酸キレートの不快な
味には種々のパラメーター又は因子が関連していること
が今般判明した。１つのパラメーターを挙げると、キレ
ート中の金属は配位数は結合が切断されないか又は配位
子がそのpH環境内で金属から解離するようなpH範囲内で
十分に安定なイオン又は配位結合を形成する有機配位子
の電子供与基により満たされなければならない。この範
囲は下表Ｉに示すように各金属イオンで異なる。水（H2
O）はこの要件を満たすには配位子として十分に安定で
はない。少なくとも１個の配位子は多座型のα−アミノ
酸配置でなければならない。好ましくは、２個以上の配
位子が多座型であり、好ましくはα−アミノ酸配位子で
ある。第２の因子又はパラメーターは、金属イオンとの
結合に関与しない供与体電子の電荷が平衡していなけれ
ばならないことである。換言するならば、アミノ、ヒド
ロキシ、アルコキシ、アニオン又は類似の基に存在する
ような任意のルイス塩基又は電子供与部位は適当な手段
又は官能基により中和又は平衡されなければならない。
このような無味アミノ酸キレートは式III: （式中、ａは１〜３の数であり、ｂは０〜２の数であ
り、ｃは０〜６の数であり、ｄは０又は１の数であり、
ｎは０〜10の数であり、ｍは１〜３の数である）により
表すことができる。数が正の値を意味するという意味で
は０（ゼロ）は技術的には数でないが、本発明での使用
は、数が０であるときにはこの数により表される括弧内
の基が式中に存在しないという意味に限定される。更
に、全数は少数又は分数を表してもよい。ＭはCu
（Ｉ）、Cu（II）、Fe（II）、Fe（III）、Mn（II）、M
n（III）、Zn（II）、Mg（II）、Ca（II）、Co（II）、
Co（III）、Cr（II）及びCr（III）から構成される群か
ら選択される１員である。ＲはＨ又は天然もしくは合成
α−アミノ酸の側鎖である。R1はＨ、R3、R4C（Ｏ）、R
5SO2及び［−Ｃ（Ｏ）CHRNH2−］eHから構成される群か
ら選択される１員であり、ここでＲは上記と同義であ
り、R3はアルキルであり、R4はアルキル又はポリカルボ
ン酸の残基であり、R5はアルキル又はアリールであり、
ｅは１又は２の整数であり、Ｘは独立してＯ、OR2、
Ｓ、SR2、NH2及びNHR2から構成される群から選択される
１員である。ｄが０であるとき、Ｚは独立してCH、C
H2、CHR及びＣ＝Ｏから構成される群から選択される１
員である。ｄが１であるとき、ＺはCHであるか、Ｚ、Ｚ
及びCycは一緒になって置換でも非置換でもよく、環状
でも芳香族でもよい付加的環を形成する。R2はＨ及びア
ルキルから構成される群から選択される１員である。ア
ルキルなる用語は任意のC1〜C10アルキル基を表し、直
鎖でも分枝鎖でもよい。アリールは機能性の任意の芳香
族環を表すが、好ましくはフェニルである。アルキル及
びアリール基は、本発明の機能性を妨げない部分によっ
て置換されていてもよい。例えば、配位子全体が電荷平
衡され且つ他の点で口当たりをよくしたという条件で、
アミン、エステル、OH、カルボン酸等を含む機能性置換
基が存在していてもよい。Ｙは単一電子供与部位で金属
に配位結合した任意の単座有機配位子又は多座有機配位
子を表す。［（H+）mQ］ｎは任意の有機酸、好ましくは
ジカルボン酸、ヒドロキシカルボン酸、ヒドロキシジカ
ルボン酸及びヒドロキシトリカルボン酸から構成される
群から選択される１員を表す。クエン酸、リンゴ酸、酒
石酸、蓚酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル
酸及び乳酸から構成される群から選択される酸が最も好
ましい。
上記式において「−Ｘ−Ｚ−Ｚ−Ｘ−」は、α−アミ
ノ酸、ジカルボン酸（例えば上記クエン酸、リンゴ酸、
酒石酸、蓚酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸及び乳
酸）、アルキレンジアミン、又はキレート形成に使用さ
れた他の任意数の二座配位子を表すことができる。−Ｚ
−（Cyc）−Ｚ−が一緒になって芳香族環を形成するよ
うな−Ｘ−Ｚ−（Cyc）−Ｚ−Ｘ−の場合には、バニリ
ン等の配位子や、1994年８月19日付け同時係属出願第08
/293,516号に開示されている配位子の任意のものを使用
できる。また、「［（H+）mQ］ｎ」は任意種の有機酸、
カルボン酸又はスルホン酸を表し、代表的なものは酢
酸、プロピオン酸、絡酸、ベンゼンスルホン酸、並びに
上記に挙げたジカルボン酸、ヒドロキシカルボン酸、ヒ
ドロキシジカルボン酸及びヒドロキシトリカルボン酸で
ある。ジカルボン酸、ヒドロキシカルボン酸、ヒドロキ
シジカルボン酸及びヒドロキシトリカルボン酸等が特に
好適である。
上記定義において、本発明では任意の特定配位子又は
任意の配位子の組み合わせの新規性については請求しな
いことに留意されたい。従って、本発明の範囲に含まれ
る多数のアミノ酸キレート化分子は当業者に容易に想到
可能であるので、配位子を構成する置換基の各々又はキ
レート分子を構成する配位子の組み合わせについては特
に定義する必要がないと考える。それよりも本発明は、
完全分子の後味に寄与する部分を中和又は平衡するのに
十分な安定性をもつα−アミノ酸キレートを提供するた
めには、中心金属イオンの配位部位が有機配位子の配位
又はイオン結合により満たされなければならず、前記有
機配位子の少なくとも１個がα−アミノ酸でなければな
らないと共に完全分子を電荷平衡しなければならないと
いう知見にある。
これは、多数の方法で達成することができる。１態様
では、キレート形成後のアミノ酸の遊離アミン基をハロ
ゲン化アルキル、アルデヒド、ケトン、カルボン酸又は
スルホン酸の酸塩化物等の有機部分と結合すると、不快
な香味又は金属的香味を実質的に欠く式Ｉのアミノ酸キ
レートの誘導体化アミノ酸キレートが得られる。
第２の態様では、所定のアミノ酸の全電子供与部位が
中心金属イオンの全配位結合部位との配位及び／又はイ
オン結合に関与する場合には、所定のアミノ酸それ自体
を電荷平衡する。
更に別の態様では、米国特許第5,292,729号明細書及
び特許請求の範囲に記載されているような芳香族環をも
つ配位子と、1994年８月19日付け同時係属出願第08/29
3,516号明細書及び特許請求の範囲に記載されているよ
うな1,2−ジ置換芳香族配位子をアミノ酸及び芳香族又
は環状配位子の選択及び最適化により電荷平衡してもよ
い。
更に別の態様では、電子供与性をもつか又は十分に
「電子の豊富な」アミノ酸キレートに有機酸を加える
と、この酸により、中心金属イオンの配位部位への配位
又はイオン結合を強化すると共に、キレートを形成する
配位子における全付加的電子活性を平衡させた組成物が
得られる。酸の作用が水素結合、イオン結合又は単にpH
平衡のいずれによるものかは分かっていない。また、カ
ルボン酸アニオンを電子供与体として利用し、中心金属
カチオンと配位結合を形成してもよい。従って、カルボ
ン酸は単座、二座又は三座配位子として機能し得る。作
用の如何はともかく適当な量の酸を使用すると、酸を使
用しない場合には口当たりの悪いアミノ酸キレートを無
味又は消費宿主に許容可能な味にできることが判明し
た。使用可能な酸としては、果実酸や他の酸、主にジカ
ルボン酸、ヒドロキシカルボン酸、ヒドロキシジカルボ
ン酸又はヒドロキシトリカルボン酸、例えばクエン酸、
リンゴ酸、酒石酸、蓚酸、マロン酸、コハク酸、マレイ
ン酸、フマル酸及び乳酸から構成される群から選択され
る酸を使用すると好ましいことが判明した。これらの例
は代表的なものであって全てを網羅した訳ではない。電
荷を平衡及び／又は適正なpH範囲を維持する際に、これ
らの酸配位子は低モル量で存在し得る。従って、数
「ｎ」は０〜約10までの任意の値であり得る。「ｎ」が
正の数又は値を表すとき、酸は約0.1〜10の数を表す。
好ましくは、酸はｎが約0.5〜５の数となるような量で
存在する。上限は電荷平衡を維持するようにキレートの
配位子構造に基づいて実験により決定することができ
る。
R1がＨ、R3、R4C（Ｏ）及びR5SO2から構成される群か
ら選択される１員であり、R2がＨ及びアルキルから構成
される群から選択される１員である式IIIの組成物は、
ハロゲン化物のアンモノリシス、アルデヒド及びケトン
の還元アミノ化並びにカルボン酸又はスルホン酸の酸塩
化物との反応により式Ｉのアミノ酸キレートから製造す
ることができる。これらの型の反応の各々において５員
環のアミン窒素は反応基と結合して式IIIの組成物を形
成する。下記反応式の各々において、ＲはＨを表すか、
あるいは任意の天然もしくは合成α−アミノ酸又はその
ジもしくはトリペプチドの他の側鎖を表し、ＭはFe、C
u、Mg、Zn、Ca、Mn、Cr及びCoから構成される群から選
択される金属イオンである。ハロゲン化アルキルとアミ
ノ酸キレートとの反応は下記反応式： （式中、R3はアルキル又は置換アルキルである）により
表される。
アルデヒドと式Ｉのアミノ酸キレートとの反応は下記
反応式： （式中、R3はアルキル又は置換アルキルである）により
表される。
ケトンと式Ｉのアミノ酸キレートとの反応は下記反応
式： （式中、R3は独立してアルキル又は置換アルキルであ
る）により表される。
カルボン酸の酸塩化物と式Ｉのアミノ酸キレートとの
反応は下記反応式： （式中、R4はアルキル、置換アルキルであり、任意の適
当な有機酸、特にクエン酸等のポリカルボン酸の残基を
含む）により表される。
スルホン酸の酸塩化物と式Ｉのアミノ酸キレートとの
反応は下記反応式： （式中、R5はアルキル、アリール、置換アルキル又は置
換アリールである）により表される。
以下、実施例により本発明の範囲に含まれる多数の無
味アミノ酸キレートとその製造方法を具体的に説明す
る。記載するデータは現在分かっている最良の本発明の
実施形態を示す。
実施例１ アスパラギンは１個のイオン酸性配位子と２個の中性
アミン配位性配位子をもつ三座配位子である。亜鉛カチ
オンは＋２電荷と配位数６をもつ。ナトリウムアスパラ
ギン２モルを水中で塩化亜鉛（II）１モルに加える。ア
スパラギン三座配位子の全３個の電子供与部位は６個の
Zn++配位部位と結合し、亜鉛アスパラギンキレートを含
む沈殿を生じ、洗浄後に亜鉛の強い金属味がなくなるこ
とが判明した。
実施例２ グリシンは１個のイオン酸性配位子と１個の中性アミ
ン配位性配位子をもつ二座配位子である。グリシン３モ
ルをFeCl3・6H2O1モルの水溶液に加える。得られた溶液
にNaOH3モルを加えた。沈殿を集めて水洗した。沈殿は
トリスグリシン酸第２鉄であることが判明した。Fe（II
I）は４又は６の配位数をもつ。この状態でグリシン３
モルの各々の２個の電子供与部位はFe（III）イオンと
配位しており、通常の金属味のないトリスグリシン酸鉄
が得られることが判明した。
実施例３ グリシンは１個の酸性配位子と１個の中性アミン配位
性配位子をもつ二座配位子である。クエン酸は３個の酸
性部位をもつ三座配位子である。その立体配置により、
クエン酸は全３個の部位で単一金属イオンと配位結合を
形成することができない。更に、クエン酸はキレート分
子で電荷を平衡するのに最適なpHを維持するのに有用で
ある。カルシウムカチオンは＋２電荷と配位数６又は８
をもつ。カルシウムイオンは比較的小さく、配位結合の
強度はpHと共に変化する。pHが約９又は10よりも高いと
配位結合は弱く、pHが約６より低いと結合はやはり弱
い。従って、電荷を平衡させ、pHを最適範囲内に維持す
るような組成は、口当たりがよく且つ安定なキレート系
を提供する。ビスグリシン酸カルシウム１モル（188g）
を水２リットル中でクエン酸１モル（192g）に加える。
得られた生成物は約６〜10のpHで安定であり、ビスグリ
シン酸カルシウムの不快な味がしない。
実施例４ 第２銅カチオンは＋２電荷と配位数４又は６をもつ。
グリシンは１個の酸性結合部位と１個の中性アミン結合
部位をもつ二座配位子である。ナイアシンアミドは８〜
11のpH範囲で最も安定なキレート結合を形成する２個の
中性配位子を提供する。可溶性銅塩１モルをグリシン２
モル、ナイアシンアミド１モル及びクエン酸0.5モルと
反応させる。精製すると、ほぼ無味の安定な銅アミノ酸
キレートが形成される。
実施例５ 亜鉛カチオンは＋２電荷と配位数４又は６をもつ。ア
ラニンは１個の酸性結合部位と１個の中性アミン結合部
位をもつ二座配位子である。バニリンは芳香族環上の隣
接するヒドロキシ及びメトキシ基に２個の結合部位を提
供する配位子である。塩化亜鉛１モルをアラニン２モル
及びバニリン酸カリウム１モルと反応させる。ほぼ無味
の安定な黄色いバニリン酸亜鉛アミノ酸キレートが形成
される。
実施例６ 酒石酸0.5モルを水中でビスリシン酸カルシウム１モ
ルに加えることにより、酒石酸で安定化されたビスリシ
ン酸カルシウムを調製する。得られた生成物を乾燥す
る。形成された生成物はビスリシン酸／酒石酸カルシウ
ムキレートであり、ほぼ無味であり、約５〜10のpH範囲
で安定である。
実施例７ 可溶性クロム（III）塩１モルを水中でグリシン酸ナ
トリウム２モル及びアスパラギン酸一ナトリウム１モル
と反応させ、ブラインを除去することにより、クエン酸
で安定化されたビスグリシニルモノアスパラギン酸クロ
ム（III）を調製する。次いでクエン酸0.5モルを加え、
得られた生成物を乾燥する。形成された生成物はビスグ
リシニルモノアスパラギン酸／クエン酸クロムキレート
であり、ほぼ無味であり、約６〜14のpH範囲で安定であ
る。
実施例８ 水中で硫酸第２鉄１モル、リシン１モル及びグリセロ
リン酸カルシウム１モルを反応させることにより、リン
ゴ酸で安定化されたリシルグリセロリン酸鉄（III）を
調製する。硫酸カルシウムの沈殿が形成され、濾液を分
離する。濾液にリンゴ酸１モルを加える。形成された生
成物を乾燥すると、リシルグリセロリン酸／リンゴ酸鉄
（III）が得られ、ほぼ無味であり、約４〜11のpH範囲
で安定である。
実施例９ 水中で可溶性カルシウム塩１モル、グルタミン酸二ナ
トリウム１モル及び尿素１モルを反応させることによ
り、フマル酸で安定化されたグルタミル尿酸カルシウム
を形成する。ブラインを除去し、このキレートにフマル
酸0.5モルを加える。得られた生成物を乾燥すると、グ
ルタミル尿酸／フマル酸カルシウムが得られ、ほぼ無味
であり、約６〜９のpH範囲で安定である。
実施例10 水中で可溶性カルシウム塩１モル、アスパラギン酸一
ナトリウム１モル及び乳酸１モルを化合することにより
アスパラギニル乳酸カルシウムを形成する。ブラインを
除去し、得られた生成物を乾燥すると、ほぼ無味で約７
〜10のpH範囲で安定な生成物が得られる。
実施例11 式Ｉのビスグリシン酸銅（II）を調製し、反応式１に
従って理論量の塩化メチル及び水酸化ナトリウムと反応
させると、ＲがＨであり、R3がメチルであり、ａが２で
あり、ｂ、ｃ及びｎが０である式IIIの置換ビスグリシ
ン酸銅（II）が形成される。
実施例12 式Ｉのビスグリシン酸銅（II）を調製し、反応式２に
従って理論量のアセトアルデヒドと反応させると、Ｒが
Ｈであり、R3がメチルであり、ａが２であり、ｂ、ｃ及
びｎが０である式IIIの置換ビスグリシン酸銅（II）が
形成される。
実施例13 式Ｉのビスグリシン酸銅（II）を調製し、反応式３に
従って理論量のアセトンと反応させると、ＲがＨであ
り、R3がメチルであり、ａが２であり、ｂ、ｃ及びｎが
０である式IIIの置換ビスグリシン酸銅（II）が形成さ
れる。
実施例15 式Ｉのビスグリシン酸銅（II）を調製し、反応式５に
従って理論量のベンゼンスルホニルクロリドと反応させ
ると、ＲがＨであり、R5がフェニルであり、ａが２であ
り、ｂ、ｃ及びｎが０である式IIIの置換ビスグリシン
酸銅（II）が形成される。
実施例16 中心金属イオンの配位部位が適当な配位子との配位又
はイオン結合により満たされるようなアミノ酸キレート
を調製すると、アミノ酸キレートが最も安定な最適なpH
範囲も得られる。これらの範囲は配位子及び金属上の電
荷の平衡に一致する。全配位結合部位を満たす配位子の
例としてグリシンを使用すると、表Ｉに示すpH範囲が各
特定無機物に好適である。
上記の各々において配位子の数は多座又は単座配位子
で部分的に満たしてもよい。例えば、グリシン配位子が
キレートの一部であるという条件でクエン酸は１個以上
のグリシン配位子に配置できる。また、金属イオンの配
位数が満たされるならば、クエン酸又は任意の他の適当
な酸を使用して配位子上の電荷を平衡させると共に安定
の目的に最適なpH範囲をキレートに提供することができ
る。いずれの場合もキレートの口当たりは配位子の配位
結合部位又は電荷平衡を満足しない場合よりも著しく改
善されよう。
口当たりを改善したキレートの用途は、従来技術に既
に詳細に記載されていると同一であり、配位子及び無機
物の適当な組み合わせを選択することにより無機物の生
体利用性を改善するため及び／又は特定標的組織部位に
無機物を送達するために混血動物に投与できる。従っ
て、本発明はヒト及び動物に投与するための口当たりの
よいアミノ酸キレートに関する。
フロントページの続き (56)参考文献 国際公開86／４（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 229/76 C07F 1/00 C07F 15/02 C07F 13/00 C07F 15/06 C07F 11/00 C07F 3/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (18)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】中心無機イオンの配位数が少なくとも１個
    のα−アミノ酸多座配位子を含む有機配位子により満た
    され、配位子が電子供与又はルイス塩基部位を中和する
    ように電荷平衡されている無機アミノ酸キレート化錯体
    であって、式： 【化１】 （式中、ａは１〜３の整数であり、ｂは０〜２の数であ
    り、ｄは０又は１の整数であり、ｎは0.1〜10の数であ
    り、ｍは１〜３の整数であり、ＭはCu（Ｉ）、Cu（I
    I）、Fe（II）、Fe（III）、Mn（II）、Mn（III）、Zn
    （II）、Mg（II）、Ca（II）、Co（II）、Co（III）、C
    r（II）及びCr（III）から構成される群から選択される
    １員であり、ＲはＨ又はアスパラギン、グリシン、アラ
    ニン、リジン、グルタミン酸、およびそれらの組み合わ
    せから構成される群から選択される天然もしくは合成α
    −アミノ酸の側鎖であり、R1はＨ、R3、R4C（Ｏ）、R5S
    O2及び［−Ｃ（Ｏ）CHRNH2−］eHから構成される群から
    選択される１員であり、ここでＲは上記と同義であり、
    R3はアルキルであり、R4はアルキル又はポリカルボン酸
    の残基であり、R5はアルキル又はアリールであり、ｅは
    １又は２の整数であり、Ｘは独立してＯ、Ｓ、NH2及びN
    HR2から構成される群から選択される１員であり、但し
    ｄが０であるとき、Ｚは独立してCH2、CHR及びＣ＝Ｏか
    ら構成される群から選択される１員であり、ｄが１であ
    るとき、ＺはCHであり、そしてＺ、Ｚ及びCycは一緒に
    なって置換でも非置換でもよい環状又は芳香族環を形成
    し、R2はＨ及びアルキルから構成される群から選択され
    る１員であり、［（H+）mQ］ｎはジカルボン酸、ヒドロ
    キシカルボン酸、ヒドロキシジカルボン酸及びヒドロキ
    シトリカルボン酸から構成される群から選択されるカル
    ボン酸の１員を表し、ｎはアミノ酸キレート１モル当た
    り存在する酸のモル量を数値として表す）で表される無
    機アミノ酸キレート化錯体。
  2. 【請求項２】ａが２又は３の数である請求項１に記載の
    アミノ酸キレート化錯体。
  3. 【請求項３】R1がＨ及び［−Ｃ（Ｏ）CHRNH2−］eHから
    構成される群から選択される１員である請求項２に記載
    のアミノ酸キレート化錯体。
  4. 【請求項４】ＭがCu（II）であり、ｎが前記錯体を約８
    〜12の範囲のpHに維持するために十分な前記カルボン酸
    のモル量を表す数である請求項３に記載のアミノ酸キレ
    ート化錯体。
  5. 【請求項５】ＭがFe（II）であり、ｎが前記錯体を約６
    〜12の範囲のpHに維持するために十分な前記カルボン酸
    のモル量を表す数である請求項３に記載のアミノ酸キレ
    ート化錯体。
  6. 【請求項６】ＭがFe（III）であり、ｎが前記錯体を約
    １〜14の範囲のpHに維持するために十分な前記カルボン
    酸のモル量を表す数である請求項３に記載のアミノ酸キ
    レート化錯体。
  7. 【請求項７】ＭがMn（II）であり、ｎが前記錯体を約７
    〜13の範囲のpHに維持するために十分な前記カルボン酸
    のモル量を表す数である請求項３に記載のアミノ酸キレ
    ート化錯体。
  8. 【請求項８】ＭがMn（III）であり、ｎが前記錯体を約
    ８〜12の範囲のpHに維持するために十分な前記カルボン
    酸のモル量を表す数である請求項３に記載のアミノ酸キ
    レート化錯体。
  9. 【請求項９】ＭがZn（II）であり、ｎが前記錯体を約６
    〜12の範囲のpHに維持するために十分な前記カルボン酸
    のモル量を表す数である請求項３に記載のアミノ酸キレ
    ート化錯体。
  10. 【請求項１０】ＭがMg（II）であり、ｎが前記錯体を約
    ６〜12の範囲のpHに維持するために十分な前記カルボン
    酸のモル量を表す数である請求項３に記載のアミノ酸キ
    レート化錯体。
  11. 【請求項１１】ＭがCa（II）であり、ｎが前記錯体を約
    ６〜12の範囲のpHに維持するために十分な前記カルボン
    酸のモル量を表す数である請求項３に記載のアミノ酸キ
    レート化錯体。
  12. 【請求項１２】ＭがCo（II）であり、ｎが前記錯体を約
    ８〜13の範囲のpHに維持するために十分な前記カルボン
    酸のモル量を表す数である請求項３に記載のアミノ酸キ
    レート化錯体。
  13. 【請求項１３】ＭがCo（III）であり、ｎが前記錯体を
    約３〜８の範囲のpHに維持するために十分な前記カルボ
    ン酸のモル量を表す数である請求項３に記載のアミノ酸
    キレート化錯体。
  14. 【請求項１４】ＭがCr（II）であり、ｎが前記錯体を約
    ６〜12の範囲のpHに維持するために十分な前記カルボン
    酸のモル量を表す数である請求項３に記載のアミノ酸キ
    レート化錯体。
  15. 【請求項１５】ＭがCr（III）であり、ｎが前記錯体を
    約６〜12の範囲のpHに維持するために十分な前記カルボ
    ン酸のモル量を表す数である請求項３に記載のアミノ酸
    キレート化錯体。
  16. 【請求項１６】ｂが０である請求項３に記載のアミノ酸
    キレート化錯体。
  17. 【請求項１７】前記カルボン酸の１員がクエン酸、リン
    ゴ酸、酒石酸、蓚酸、マロン酸、コハク酸、マレイン
    酸、フマル酸及び乳酸から構成される群から選択される
    請求項３に記載のアミノ酸キレート化錯体。
  18. 【請求項１８】R1がＨである請求項17に記載のアミノ酸
    キレート化錯体。
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