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JP3223451B2 - 抗喘息性，および気管支抗炎症作用を有する［３Ｈ，７Ｈ］チアゾール［３，４‐ａ］ピリジン - Google Patents

抗喘息性，および気管支抗炎症作用を有する［３Ｈ，７Ｈ］チアゾール［３，４‐ａ］ピリジン

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JP3223451B2
JP3223451B2 JP50982793A JP50982793A JP3223451B2 JP 3223451 B2 JP3223451 B2 JP 3223451B2 JP 50982793 A JP50982793 A JP 50982793A JP 50982793 A JP50982793 A JP 50982793A JP 3223451 B2 JP3223451 B2 JP 3223451B2
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JP
Japan
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methyl
ethoxycarbonyl
thiazole
alkyl
methoxycarbonyl
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JP50982793A
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JPH07501532A (ja
Inventor
ロング，ジォルジオ
チリス，ジャンピエロ デ
ロッツィ，アントネラ
ディ’アロ’，シモネッタ
ガリコ，リチア
Original Assignee
エフ．ホフマン―ラ ロシェ エージー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by エフ．ホフマン―ラ ロシェ エージー filed Critical エフ．ホフマン―ラ ロシェ エージー
Publication of JPH07501532A publication Critical patent/JPH07501532A/ja
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Publication of JP3223451B2 publication Critical patent/JP3223451B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics

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  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、［3H,7H］チアゾール［3,4−ａ］ピリジン
に関するものである。
更に詳しくは、式１の化合物に関する発明である。
ここで： Ｒは、（C1−C4）のアルキル基； R1は、シアノ、遊離のまたは塩化したカルボキシ、
（C1−C6）アルコキシカルボニル基、または、式−CONH
（CH2）qNRaRbで表される基で、ここでｑは２−４の整
数;Raは、水素、（C1−C6）アルキル、ベンジル;Rbは、
水素または（C1−C6）アルキル、またはRaとRbが窒素原
子と共にピロリジノ、ピペリジノ、モルフォリノ、４−
チオモルフォリノ、（C1−C4）−アルキルピペラジノ基
を形成する。
R2は、（C3−C7）−シクロアルキル、α−、β−、ま
たはγ−ピリジル、任意の置換基を有するフェニル、ま
たはＯ、Ｓ、Ｎから選ばれた一つ以上のヘテロ原子を有
する５−または６−員の複素環とベンゼン環とが縮合し
てなる二環類； R3は、水素、薬理的に受容されるカチオンまたは（C1
−C6）アルキル； Ａは、以下のグループからなる： ｉ） −CH2−NH−CO−NRc−OH R4、R5およびR6は、直鎖または分岐した（C1−C4）ア
ルキル、またはそれらの一つが水素で他が直鎖または分
岐した（C1−C4）アルキル；またはそれらの一つが、−
CH2NRaRbで、Ra、Rbは前記した定義と同じ;Rcは（C1−C
4）アルキル;nは０または１から３の整数、好ましくは
ｎ＝１。
「任意の置換基を有するフェニル」とは、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ターシャリーブチルの
ような（C1−C6）アルキル基；メトキシ、エトキシまた
はプロポキシのような（C1−C4）アルコキシ；メチルチ
オ、エチルチオのような（C1−C4）のようなアルキルチ
オ；フェノキシ;4−ハイドロキシフェノキシ；フェニル
チオ;4−ハイドロキシフェニルチオ；ハロゲン原子（塩
素、臭素またはフッ素）；シアノ、アジド、ニトロ、ア
ミノ；（C1−C6）アシルアミノ；トリフルオロアセチル
アミノのようなトリハロアセチルアミノ、メタンスルフ
ォンアミドまたはトリフルオロメタンスルフォンアミ
ド；ベンゼンスルフォンアミドまたはｐ−トリルスルフ
ォンアミド；トリクロロメチルまたはトリフルオロメチ
ルのようなトリハロメチル；ジフルオロメトキシのよう
なジハロメトキシ；トリフルオロメトキシ；遊離のまた
は塩化したカルボキシ；（C1−C4）アルコキシカルボニ
ルから選ばれた置換基を１から３有するフェニル環を意
味する。
特に好ましいモノおよび／またはポリ置換フェニル基
とは以下の置換基に関するものである:2−クロロ−、３
−クロロ−、４−クロロ−、2,3−ジクロロ−、２−フ
ルオロ−、２−フルオロ−３−クロロ−、２−ニトロ
−、３−ニトロ−、３−ニトロ−４−フェノキシ−、４
−ニトロ−、４−ニトロ−３−フェノキシ−、２−トリ
フルオロメチル−、３−トリフルオロメチル−、３−シ
アノ−、３−メトキシ−、２−アミノ−、３−アミノ
−、４−アミノ−、２−メタンスルフォンアミド−、３
−メタンスルフォンアミド−、４−メタンスルフォンア
ミド−、３−メタンスルフォンアミド−４−フェノキシ
−、４−メタンスルフォンアミド−３−フェノキシ−、
４−フルオロ−2,3−ジクロロ−、３−カルボキシ−４
−ヒドロキシ−、３−ヒドロキシ−４−カルボキシ−お
よびこれらの組み合わせたもの。
R2が（C3−C7）シクロアルキルのときには、シクロプ
ロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルが望まし
い。
R1が、アルコキシカルボニル基のときには、（C1−
C4）アルキル、アリル、プロパギル、ベンジル、ｐ−メ
トキシ−ベンジル、ベンツヒドリル、トリチルまたはト
リクロロエチルエステルが望ましい。
R2がベンゼン環が５−または６−員の複素環と縮合し
た二環のときには、ベンゾ−1,3−ジオキソラン−４−
イル、1,4−ベンゾ−ジオキソラン−６−イル、1,4−ベ
ンゾ−ジオキソラン−５−イル、ベンゾフラン−４−イ
ル、ベンゾフラザン−４−イルが望ましい。
式ｄ）のグループでは、OH基はフェニル環の2,3−ま
たは3,4−の位置にあるのが望ましい。
式ｅ）およびｆ）のグループでは、次の残基が望まし
い 例示を以下に示す 望ましい化合物（Ｉ）は、R1がシアノまたはアルコキ
シカルボニル基の場合であり特に望ましくはメトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、アリロキシカルボニル
または式−CONH（CH2）qNRaRbで表される基であり、こ
こでｑ、RaおよびRbは前記で定義したものである;R2は
前記で定義したように任意の置換基を持つフェニル基ま
たは（C3−C7）−アルキル基である;RはメチルでR3は
（C1−C6）アルキルである。
最も望ましい化合物（Ｉ）は、R1がアルコキシカルボ
ニル基;R2が任意の置換基を有するフェニル;Rがメチ
ル、およびR3が（C1−C6）アルキルの場合である。
式（Ｉ）の化合物に酸または塩基性基が存在する場合
には、それぞれは薬理的に受容される塩基または酸でそ
れぞれ塩にすることも可能である。単一鏡像体、ラセミ
体およびジアステレオマー、またはそれらの混合物と同
様、非毒性塩類は本発明に含まれる。特に式（Ｉ）の化
合物は、３と７の位置に二つのキラル炭素を持ちsinとa
nti幾何異性はそれぞれ次式（I a）と（I b）とに定義
される： 式（I a）の化合物は以後sin［3H,7H］チアゾール
［3,4−ａ］ピリジンまたは単に［3H,7H］チアゾール
［3,4−ａ］ピリジン称す．式（Ib）の化合物はanti−
［3H,7H］チアゾール［3,4−ａ］ピリジンと表示し、ジ
アステレオマー混合体は（s,a）−［3H,7H］チアゾール
［3,4−ａ］ピリジンと称す。
ジヒドロピリジンラセミ体から得られる式（I a）と
式（I b）の両化合物はラセミ混合体である。光学活性
化合物（I a）は（＋）−または（−）−sin−［3H,7
H］チアゾール［3,4−ａ］ピリジンまたは単に（＋）−
または（−）−［3H,7H］チアゾール［3,4−ａ］ピリジ
ンと示す；化合物（I b）は（＋）−または（−）−ant
i−［3H,7H］チアゾール［3,4−ａ］ピリジンと表示す
る。
ｎが１である式（Ｉ）の化合物は式（II）の化合物か
ら次の反応の一つにより合成される （ここでＲ、R1、R2およびR3は式（Ｉ）のそれと同じで
ある。） ａ） 前記で定義したアルキル基R4R5またはR6で任意に
置換した６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−ク
ロマン−２−イル カルボン酸、ヒドロキシフェニル−
またはジヒドロキシフェニル−安息香酸または式（II
I）または（IV）の酸または該酸の相当する反応性誘導
体によるアミドの形成； ｂ） フォスゲン、カルボニルジイミダゾールまたは同
等の（eqivalent）試薬によるカルボニル化、つづいて
式（Ｖ）の置換フェノールまたは式HNRc−OHのヒドロキ
シアミンとの反応。（ここでR4、R5、R6およびRcは式
（Ｉ）でのそれと同じである。）R7は反応時の保護基で
あり（反応に）引き続いて保護基R7は取り除かれる。
ｃ） 次式の化合物との反応 ここでR8は反応時の保護基である。
反応ａ）は不活性溶剤中カルボニルジイミダゾール、
ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾールのような縮合試薬の存在下−20℃から反
応混合物の還流温度でなされる。好ましい溶剤はテトラ
ヒドロフラン、ジメチルフォルムアミド、アセトニトリ
ルである。
反応ｂ）は好ましくは無水のテトラヒドロフラン中カ
ルボニルジイミダゾールおよび保護基R7としてシリル
基、特にターブチルジメチルシリル基を用いて行われ
る。
反応ｃ）は保護基R8として例えばベンジル基を用い、
エタノール中還流温度下でなされる。保護基は接触水素
化または通常の水素移動化方法により取り除かれる。
反応ａ）、ｂ）およびｃ）により得られる化合物
（Ｉ）は例えば塩化および／または適当な方法による光
学異性体、幾何異性体、またはジアステレオマーの分
離、または既知の反応によりグループＲ、R1、R2および
R3の一つが他のもう一つのグループＲ、R1、R2およびR3
に変えることにより別の化合物（Ｉ）に転換することも
可能である、 式（II）の化合物は式（VI a）または（VI b）のミハ
エル（Michael）受容体（ここでHalはハロゲン原子（塩
素、臭素またはヨウ素）でありφはアルコキシカルボニ
ル基またはによりカルボキシまたはアルコキシカルボニ
ル基に変換することが出来る親電子基である。）と式
（VII）の1,4−ジヒドロピリジン反応による方法で合成
される： ここでＲおよびR2は式（Ｉ）で定義したものと同じであ
る;R′１およびＲ′３はそれぞれR1およびR3と同じであ
るが遊離のまたは塩化されたカルボキシまたは水素を除
く； R6は水素、アセチル、ベンゾイルまたは式Ｃ（＝NH）−
NH2またはＣ（＝NH）−NH2・H+P-であり、ここでP-は塩
酸、臭化水素酸、酢酸、カンファースルフォン酸、マン
デル酸、酒石酸、O,O−ジベンゾイル酒石酸のような無
機または有機酸の対イオンである。
化合物（VI）と化合物（VII）との反応は、一般に不
活性溶剤中適当な塩基の存在下で行われ、式（VIII）の
化合物を生成する ここでＲ、Ｒ′１、R2、Ｒ′３およびφは前記した通り
であり、sin型が優位のsin、antiジアステレオマー混合
物からなる。単一のジアステレオマーおよびジアステレ
オマー混合物のような形の式（VIII）の化合物は遊離の
またはエステル化されたカルボキシ基φを第一級アルコ
ールに還元することにより化学式（II）の化合物に変え
られる、ついで相当するハライドまたはスルフォネート
転換した後またはミツノブ反応をもちいて、アルカリア
ジドとの反応およびつづいてジボラン、アルカリまたは
アルカリ土類金属とのボロハイドライド、トリアルキル
−またはトリアリールフォスフィンなどの適当な還元剤
による還元反応により−NH2基に変えられる； ｎが１ではない式（Ｉ）の化合物は前記と類似の反応
により式（VIII）中間体より出発してよく知られた方法
で３−位置の鎖の伸長または縮小させる反応により合成
される。
式（VI）のミハエル受容体は既知であり、またそれら
は通常の方法で調製される；それらの幾つかは市販の物
も利用できる。特に式（VI）化合物については以下の化
合物が特記される:a）プロパギル酸エステルまたはアミ
ド類;b）α−ハロアクリ酸エステルまたはアミド類（ア
クリル酸ステルまたはアミド類からハロゲン付加および
脱ハロゲン化水素により得られる）。
式（VII）の1,4−ジヒドロピリジンはW087/00836（1
2.02.1987）により公知であり、また，該国際出願に記
載された方法で合成される。
式（VII）の化合物はラセミ体および純鏡像体の形で
使われる；式（VII）の化合物の純鏡像体の合成の有用
な方法はイタリア国特許出願番号19477 A/89に述べられ
ており、光学的に活性な酸を用いるイソチオウロニュム
塩の光学分割による。
式（III）の酸は（T.Dobr et al.,J.To.C.S.,105,650
5（1983））に記載されている。
化合物（II）の調製もイタリア国特許出願20585 A/90
に記載されている。
発明の化合物類は呼吸器官の過敏症防止および／また
は減少させたり，気管支粘膜の急性または亜慢性炎症に
係わる炎症状態の治癒に効果的である。
気管支過敏症は喘息の臨床症候であり直接的には気管
支粘膜の異常かつ潜在的な収縮性と感受性によるものと
考えられている。
気管支過敏症は物理的診療の後、および／または霧，
汚染物質，アレルゲン，オータコイドの吸入等の外部刺
激に晒された際に喘息の急性症を引き起こす。
気管支過敏状態は、体重400−450gの雄モルモットに
ウレタンおよび臭化パンキュロニュム麻酔下強制吸入状
態でPAF（600μg/l）を吸入させる実験モデルによりシ
ュミレーション出来る。
PAFは、気道の炎症プロセスにおける最も重要なメデ
ィエイタの一つで，吸入１時間で特定の異物質に過敏な
反応（気管支収縮）を起こす。
本発明の化合物の活性は、考えられる薬理学的モデル
においてPAF吸入による過敏症の予防，すなわち肺への
吸入圧力を測定すること（KonzettとRosslerの方法を変
形した方法,Naun.SchmiedArch.Exper.Pathol.Pharmaco
l.191,71,1970））により示される。
本発明の化合物は、PAFを２から50μg/kg投与する10
分前に、投与することにより少なくとも４−６時間持続
する予防作用を示し、PAF吸入による過敏症を減少させ
る。薬効は投与量に依存する。
本発明の化合物はまたもう一つの他の実験モデル、感
作モルモットの遅発性反応（Late Phase Reaction）
（P.A.Hutson他,Am.Rev.Respi.Dis.137;（1988）;548−
557によって試験された。遅発性反応は、卵白アルブミ
ン噴霧に対した感作されたモルモットにおける好酸球の
数に関連する気管支肺胞洗浄（BAL）の増加によって特
徴づけられる。
本発明の化合物は、卵白アルブミン投与後72時間にわ
たってBALにおける好酸球数を減少させる効果がある。
上記したことから本発明化合物は、ヒトの治療におい
て喘息ならびに呼吸器官の閉塞状態の処置、炎症処置に
も使うことが可能である。目的とする治療に際し，本発
明の化合物は筋肉内、静脈内，経口，噴霧および直腸経
由等による投与について記載された例えばRemingtonの
薬学ハンドブック、Mack Pub.Co.,N.Y.,USA,17th ed.,1
985,記載の適当な賦形剤や技法を用いて作られる薬剤組
成物として投与されるであろう。
１日量は患者の病状ならびに状態の変化等の複数の要
因を考慮してなされる：体重が70kgの患者には、通常、
式（Ｉ）の化合物を１から50mgを１日１回から数回投与
される。
合成 １ メチルアルコール（200ml）中にＳ−［（６−メチル
−５−メトキシカルボニル−３−エトキシカルボニル−
４−（３−ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン
−２−イル）メチル］イソチオウロニウムクロライド
（20g）の懸濁液に不活性ガス雰囲気室温で撹拌しつつ
メチルプロピオレイト（4.2ml）とNaOH水溶液（35％、1
0.8ml）をこの順で添加した．試薬を全て溶解した後、
沈殿した結晶はDMF（40ml）を添加して再溶解する。12
時間以上にわたって撹拌を続けることにより再び沈殿が
形成される．この沈殿を濾過してメチル２−（３−（５
−メチル−６−メトキシカルボニル−７−（３−ニトロ
フェニル）−８−エトキシカルボニル）−［3H,7H］チ
アゾール［3,4−ａ］ピリジニル）アセテートを14.6g得
る。融点は158−160℃である。
合成 ２ 11の酢酸エチルに50gの（7R）−Ｓ−［（６−メチル
−５−メトキシカルボニル−３−エトキシカルボニル−
４−（３−ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン
−２−イル）メチル］イソチオウロニウム−Ｄ（−）−
マンデレートの懸濁液を高速で撹拌しながら重炭酸ナト
リウムの飽和水溶液1lを滴下した。滴下終了後に、水層
を分離し、有機層は硫酸ナトリウムで乾燥後、溶剤を40
℃以下の温度に保って減圧下で溜去した。
残留した粗（7R）−Ｓ−［（６−メチル−５−メトキ
シカルボニル−３−エトキシカルボニル−４−（３−ニ
トロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−２−イル）
メチル］イソチオウレイド（37g）を150mlのメタノール
に溶解し、不活性ガス雰囲気で機械的に撹拌しつつメチ
ルプロピオレート9mlを急速に加え、その後直ちに35％
のNaOH水溶液（11.3ml）を加えた。反応生成物の沈殿は
ほぼ直ちに生成する。15分後、反応混合物に37％の塩酸
を加え酸性とし、結晶体を濾過、乾燥して、メチル（7
R）−Ｓ−［（６−メチル−５−メトキシカルボニル−
３−エトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）
−1,4−ジヒドロピリジン−２−イル）メチルチオ］ア
クリート40.2gを得る。
40.2gのメチル（7R）−Ｓ−［（６−メチル−５−メ
トキシカルボニル−３−エトキシカルボニル−４−（３
−ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−２−イ
ル）メチルチオ］アクリートを無水DMF110mlに溶解し、
撹拌をしながら不活性ガス中で1,8−ジアザビシクロ
［5.4.0］ウンデ−７−エン（DBU）12.8mlを加える。18
時間以上撹拌を続け、ついで反応混合物は氷水で冷却
し、37％塩酸を加えて酸性とする。沈殿した結晶は濾過
により分離されメチル（7R）−２−（３−（５−メチル
−６−メトキシカルボニル−７−（３−ニトロフェニ
ル）−８−エトキシカルボニル）−［3H,7H］チアゾー
ル［3,4−ａ］ピリジニル）アセテートを35.7g得た。融
点は126−128℃ 合成 ３ 6.4gのメチル（7R）−２−（３−（５−メチル−６−
メトキシカルボニル−７−（３−ニトロフェニル）−８
−エトキシカルボニル）［3H,7H］チアゾール［3,4−
ａ］ピリジニル）アセテートを、予め30分間室温に保っ
たLiBr（3.8g）とナトリウムボロハイドライド（1.75
g）とのジグリム（diglyme）（10ml）分散液に撹拌しな
がら添加した。反応混合物を50℃に１時間加熱し、つい
で水に注ぎ1N塩酸で酸性にした．酢酸エチル（3x15ml）
で抽出後、抽出液を集め水で繰り返し洗浄（5x20ml）
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒は減圧下で溜去し
て、4.8gの（7R）−２−（３−（５−メチル−６−メト
キシカルボニル−７−（３−ニトロフェニル）−８−エ
トキシカルボニル）［3H,7H］チアゾール［3,4−ａ］ピ
リジニル）−エタノールを得た。融点は58−62℃、
［α］Ｄ＝−51.9゜（ｃ＝0.21エタノール中） 合成 ４ ａ） （7R）−２−（３−（５−メチル−６−メトキシ
カルボニル−７−（３−ニトロフェニル）−８−エトキ
シカルボニル）［3H,7H］チアゾール［3,4−ａ］ピリジ
ニル）−エタノール19g、トリフェニルフォスフィン25.
8gおよびナトリウムアジド21gをDMF200mlに溶解した溶
液に氷／水で０℃に冷却し撹拌しながら不活性ガス雰囲
気中でトリフルオロ酢酸25.2mlを滴下した。反応混合物
は０℃に保ち10分間撹拌した。ついで18.4gのジエチル
アザジカルボキシレートを添加した。５分以上後、反応
混合物は1NのNaOHでアルカリ性にし、ついで酢酸エチル
で抽出した（3x60ml）。抽出液を集め水で繰り返し洗浄
し（3x40ml）、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒は減
圧下で留去して、粗生成物（50g）はシリカゲルクロマ
トグラフィ（シリカゲル1000g、溶出液 酢酸エチル／
ヘキサン2/8）により精製して、16.5gの（7R）−２−
（３−（５−メチル−６−メトキシカルボニル−７−
（３−ニトロフェニル）−８−エトキシカルボニル）
［3H,7H］チアゾール［3,4−ａ］ピリジニル）エチルア
ジドを得た。融点は119−120℃。
ｂ） （7R）−２−（３−（５−メチル−６−メトキシ
カルボニル−７−（３−ニトロフェニル）−８−エトキ
シカルボニル）［3H,7H］チアゾール［3,4−ａ］ピリジ
ニル）エタノール16.5gおよびトリエチルフォスフィン1
2.1mlのトルエン150ml溶液を不活性ガス雰囲気下で24時
間撹拌し、ついで反応混合物を塩化水素ガスで飽和する
（注入時間：約３時間）。18時間後、沈殿した結晶固体
を濾過し、塩化メチレン80ml中に再分散させ重炭酸ナト
リウムの飽和水溶液100mlで処理した。得、られた有機
層を水で洗浄し（3x30ml）、硫酸ナトリウムで乾燥後溶
媒を減圧下で留去して、14gの黄色油状の（7R）−２−
（３−（５−メチル−６−メトキシカルボニル−７−
（３−ニトロフェニル）−８−エトキシカルボニル）
［3H,7H］チアゾール［3,4−ａ］ピリジニル）エチルア
ミンを得た。
合成 ５ 合成２、３および４に記述した方法に従って、以下の
２−（［3H,7H］チアゾール［3,4−ａ］ピリジ−３−イ
ル）エチルアミンを得た： ５−メチル−６−メトキシカルボニル−７−（３−クロ
ロフェニル）−８−エトキシカルボニル、 ５−メチル−６−メトキシカルボニル−７−（2,3−ジ
クロロフェニル）−８−エトキシカルボニル、 ５−メチル−６−メトキシカルボニル−７−フェニル−
８−エトキシカルボニル、 ５−メチル−６−メトキシカルボニル−７−シクロヘキ
シル−８−エトキシカルボニル、 ５−メチル−６−メトキシカルボニル−７−シクロプロ
ピル−８−エトキシカルボニル、 ５−メチル−６−シアノ−７−（３−ニトロフェニル）
−８−エトキシカルボニル、 ５−メチル−６−シアノ−７−（３−クロロフェニル）
−８−エトキシカルボニル、 ５−メチル−６−シアノ−７−（2,3−ジクロロフェニ
ル）−８−エトキシカルボニル、 ５−メチル−６−シアノ−７−フェニル−８−エトキシ
カルボニル、 ５−メチル−６−シアノ−７−シクロヘキシル−８−エ
トキシカルボニル、 ５−メチル−６−シアノ−７−シクロプロピル−８−エ
トキシカルボニル、 ５−メチル−６−アリロキシカルボニル−７−（３−ニ
トロフェニル）−８−エトキシカルボニル、 ５−メチル−６−アリロキシカルボニル−７−（３−ク
ロロフェニル）−８−エトキシカルボニル、 ５−メチル−６−アリロキシカルボニル−７−（2,3−
ジクロロフェニル）−８−エトキシカルボニル、 ５−メチル−６−アリロキシカルボニル−７−フェニル
−８−エトキシカルボニル、 ５−メチル−６−アリロキシカルボニル−７−シクロヘ
キシル−８−エトキシカルボニル、 ５−メチル−６−アリロキシカルボニル−７−シクロプ
ロピル−８−エトキシカルボニル。
合成 ６ ａ） エチル ４−クロロ−３−オキソ−ブタノエート
（57.3ml）、シクロヘキシルアルデヒド（53.65ml）、
酢酸（2.75ml）およびベンジルアミン（4.38ml）の混合
物を室温で24時間保ち、ついで酢酸エチル150mlで希釈
し、水100mlで洗浄した後、NaH2PO4飽和溶液で洗浄す
る。
溶剤は留去して４−クロロ−３−オキソ−２−エトキ
シカルボニル−１−シクロヘキシルブ−１−テンを108.
43g得た。
ｂ） ａ）で得られた化合物（60g）とメチル ３−ア
ミノクロトネート（26.7g）のアセトニトリル（500ml）
溶液を60℃で３時間加熱し、35℃に冷却し、ｐ−トルエ
ンスルフォン酸を添加してpH1とした.30分以上撹拌後、
アセトニトリルを留去し、残留物はエーテル300mlと水3
00mlに加える。層分離を行ない、溶媒を留去して75.1g
の（R,S）−２−クロロメチル−３−エトキシカルボニ
ル−４−シクロヘキシル−５−メトキシカルボニル−６
−メチル−1,4−ジヒドロピリジンを得る。融点は103−
105℃。
ｃ） ｂ）で得られた化合物6gとチオ尿素（1.35g）の
エタノール（40ml）溶液を２時間還流する。冷却後、
（R,S）−［（３−エトキシカルボニル−４−シクロヘ
キシル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−1,4−
ジヒドロピリジン）メチル］イソチオウロニウムクロラ
イド（6.9g、融点201−203℃）が濾過により回収され
る。
同様にして、メチル ３−アミノクロトネートと適当
な１−置換 ４−クロロ−３−オキソ−２−エトキシカ
ルボニルブ−１−テンから得られた２−クロロメチルジ
ヒドロピリジンとチオ尿素とを反応させることにより以
下の化合物が得られる：（R,S）−［（３−エトキシカ
ルボニル−４−シクロプロピル−５−メトキシカルボニ
ル−６−メチル−1,4−ジヒドロピリジン）メチル］イ
ソチオウロニウムクロライド、 （R,S）−［（３−エトキシカルボニル−４−シクロブ
チル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−1,4−ジ
ヒドロピリジン）メチル］イソチオウロニウムクロライ
ド、 （R,S）−［（３−エトキシカルボニル−４−シクロペ
ンチル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−1,4−
ジヒドロピリジン）メチル］イソチオウロニウムクロラ
イド、 （R,S）−［（３−エトキシカルボニル−４−シクロヘ
プチル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−1,4−
ジヒドロピリジン）メチル］イソチオウロニウムクロラ
イド。
合成 ７ 合成６の方法において３−アミノ−３−メチルアクリ
ロニトリルまたはアリル ３−アミノクロトネートと適
当な１−置換４−クロロ−３−オキソ−２−エトキシカ
ルボニル−１−ブテンを用いて合成される適当な２−ク
ロロメチルジヒドロピリジンとチオ尿素との反応によっ
て、以下の化合物が合成される： （R,S）−［（３−エトキシカルボニル−４−シクロヘ
キシル−５−シアノ−６−メチル−1,4−ジヒドロピリ
ジン）メチル］イソチオウロニウムクロライド。
（R,S）−［（３−エトキシカルボニル−４−シクロプ
ロピル−５−シアノ−６−メチル−1,4−ジヒドロピリ
ジン）メチル］イソチオウロニウムクロライド。
（R,S）−［（３−エトキシカルボニル−４−シクロブ
チル−５−シアノ−６−メチル−1,4−ジヒドロピリジ
ン）メチル］イソチオウロニウムクロライド。
（R,S）−［（３−エトキシカルボニル−４−シクロペ
ンチル−５−シアノ−６−メチル−1,4−ジヒドロピリ
ジン）メチル］イソチオウロニウムクロライド。
（R,S）−［（３−エトキシカルボニル−４−シクロヘ
プチル−５−シアノ−６−メチル−1,4−ジヒドロピリ
ジン）メチル］イソチオウロニウムクロライド。
（R,S）−［（３−エトキシカルボニル−４−シクロヘ
キシル−５−アリロキシカルボニル−６−メチル−1,4
−ジヒドロピリジン）メチル］イソチオウロニウムクロ
ライド。
（R,S）−［（３−エトキシカルボニル−４−シクロプ
ロピル−５−アリロキシカルボニル−６−メチル−1,4
−ジヒドロピリジン）メチル］イソチオウロニウムクロ
ライド。
（R,S）−［（３−エトキシカルボニル−４−シクロブ
チル−５−アリロキシカルボニル−６−メチル−1,4−
ジヒドロピリジン）メチル］イソチオウロニウムクロラ
イド。
（R,S）−［（３−エトキシカルボニル−４−シクロペ
ンチル−５−アリロキシカルボニル−６−メチル−1,4
−ジヒドロピリジン）メチル］イソチオウロニウムクロ
ライド。
（R,S）−［（３−エトキシカルボニル−４−シクロヘ
プチル−５−アリロキシカルボニル−６−メチル−1,4
−ジヒドロピリジン）メチル］イソチオウロニウムクロ
ライド。
合成 ８ 酢酸エチル（100ml）中に（R,S）−［（３−エトキシ
カルボニル−４−シクロヘキシル−５−メトキシカルボ
ニル−６−メチル−1,4−ジヒドロピリジン）メチル］
イソチオウロニウムクロライド（5g）を重炭酸カリウム
1.16gの水溶液（50ml）に室温で攪拌しながら加えた。1
0分後、層分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（2x25m
l）。
有機層を集めて飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥する。溶媒を留去後エチルエーテルから結晶化
して、（R,S）−［（３−エトキシカルボニル−４−シ
クロヘキシル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−
1,4−ジヒドロピリジン）メチル］イソチオレイド3.6g
を得る。融点141−143℃。
得られた3.6gのイソチオウレイドはアセトニトリル50
0ml中でO,O′−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸と共に１時間
還流する。混合物は一夜室温に放置する:1.86gのビス−
（＋）−［（３−エトキシカルボニル−４−シクロヘキ
シル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−1,4−ジ
ヒドロピリジン）メチル］イソチオウロニウムO,O′−
ジベンゾイル−Ｄ−タータレートが結晶化する。融点17
4−177℃。
遊離塩類としてのキラルイソチオウレアはこの合成法
の初めに記述した方法で、該キラルイソチオウロニウム
塩を重炭酸ナトリウム溶液で処理して得られる。
（＋）−［（３−エトキシカルボニル−４−シクロヘキ
シル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−1,4−ジ
ヒドロピリジン）メチル］イソチオウレイド［α］Ｄ＝
＋65゜および（−）−［（３−エトキシカルボニル−４
−シクロヘキシル−５−メトキシカルボニル−６−メチ
ル−1,4−ジヒドロピリジン）メチル］イソチオウレイ
ド［α］Ｄ＝＋62゜が得られた。
実施例 １ THF5mlにtrolox(R)（690mg）を溶解した溶液に不活性
ガス雰囲気下で撹拌しつつカルボニルジイミダゾール47
0mgを逐次添加する.2時間後に反応混合物は、7mlのTHF
に溶解した（7R）−２−（３−（５−メチル−６−メト
キシカルボニル−７−（３−ニトロフェニル）−８−エ
トキシカルボニル）［3H,7H］チアゾール［3,4−ａ］ピ
リジニル）エチルアミン1.13gが添加される。２時間以
上後に、反応混合物は20mlの水中に注がれ酢酸エチルで
抽出される（3x10ml）。抽出液を集め、硫酸ナトリウム
で乾燥した後溶媒を減圧下で留去する。粗生成物はシリ
カゲルクロマトグラフィ（シリカ50g、酢酸エチル／ヘ
キサン6/4−1/1に組成を変化させた溶出液）で精製し、
ヘキサン／イソプロピルエーテル95/5から結晶化して、
1.3gの（7R）−Ｎ−（（５−メチル−６−メトキシカル
ボニル−７−（３−ニトロフェニル）−８−エトキシカ
ルボニル）［3H,7H］チアゾール［3,4−ａ］ピリジン−
３−イル）エチル］−６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テト
ラメチルクロマン−２−イル−カルボキシアミドを得
る。融点71−75℃。
実施例 ２ 実施例１に記載した方法に従って、以下のＮ−
［（［3H,7H］チアゾール［3,4−ａ］ピリジン−３−イ
ル）エチル］−６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチ
ルクロマン−２−イル−カルボキシアミドを合成する： ５−メチル−６−メトキシカルボニル−７−（３−クロ
ロフェニル）−８−エトキシカルボニル、 ５−メチル−６−メトキシカルボニル−７−（2,3−ジ
クロロフェニル）−８−エトキシカルボニル、融点63−
66℃ ５−メチル−６−メトキシカルボニル−７−フェニル−
８−エトキシカルボニル、 ５−メチル−６−メトキシカルボニル−７−シクロヘキ
シル−８−エトキシカルボニル、融点58−60℃ ５−メチル−６−メトキシカルボニル−７−シクロプロ
ピル−８−エトキシカルボニル、 ５−メチル−６−シアノ−７−（３−ニトロフェニル）
−８−エトキシカルボニル、 ５−メチル−６−シアノ−７−（３−クロロフェニル）
−８−エトキシカルボニル、 ５−メチル−６−シアノ−７−（2,3−ジクロロフェニ
ル）−８−エトキシカルボニル、融点77−80℃ ５−メチル−６−シアノ−７−フェニル−８−エトキシ
カルボニル、 ５−メチル−６−シアノ−７−シクロヘキシル−８−エ
トキシカルボニル、 ５−メチル−６−シアノ−７−シクロプロピル−８−エ
トキシカルボニル、 ５−メチル−６−アリロキシカルボニル−７−（３−ニ
トロフェニル）−８−エトキシカルボニル、融点69−72
℃ ５−メチル−６−アリロキシカルボニル−７−（３−ク
ロロフェニル）−８−エトキシカルボニル、 ５−メチル−６−アリロキシカルボニル−７−（2,3−
ジクロロフェニル）−８−エトキシカルボニル、 ５−メチル−６−アリロキシカルボニル−７−フェニル
−８−エトキシカルボニル、 ５−メチル−６−アリロキシカルボニル−７−シクロヘ
キシル−８−エトキシカルボニル、 ５−メチル−６−アリロキシカルボニル−７−シクロプ
ロピル−８−エトキシカルボニル。
実施例 ３ （7R）−２−（３−（５−メチル−６−メトキシカル
ボニル−７−（３−ニトロフェニル）−８−エトキシカ
ルボニル）［3H,7H］チアゾール［3,4−ａ］ピリジニ
ル）エチルアミン3gのアセトニトリル40ml溶液に1.81g
の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、1.09gの2,3−ジ
ヒドロキシ安息香酸および1.93mlのＮ−メチルモルフォ
リンを添加する。得られた反応混合物を−５℃に冷却
し、不活性ガス雰囲気下で撹拌しながら１−エチル−３
−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸
塩2.57gのTHF40ml溶液を添加し、48時間後に反応混合物
は150mlの重炭酸ナトリウムの飽和水溶液に注がれ繰り
返し酢酸エチルで抽出する（3x30ml）。有機層集め、先
ず1N塩酸（20ml）で洗浄し、ついで水で洗浄（3x30ml）
した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去
する。残留物はシリカゲルクロマトグラフィ（シリカゲ
ル100g、溶出液として酢酸エチル／石油エーテル／酢酸
4/16/1）で精製し、トルエン／イソプロピルエーテル
1/1から結晶させて、3.2gの（7R）−Ｎ−［（（５−
メチル−６−メトキシカルボニル−７−（３−ニトロフ
ェニル）−８−エトキシカルボニル）［3H,7H］チアゾ
ール［3,4−ａ］ピリジン−３−イル）エチル］−2,3−
ジヒドロキシフェニルカルボキシアミドを得る。融点14
9−150℃。
実施例 ４ 実施例３の方法に従って、適当な置換安息香酸類を用
いて以下の化合物を得る： Ｎ−［（（５−メチル−６−メトキシカルボニル−７−
（３−クロロフェニル）−８−エトキシカルボニル）
［3H,7H］チアゾール［3,4−ａ］ピリジン−３−イル）
エチル］−2,3−ジヒドロキシフェニルカルボキシアミ
ド、融点141−142℃ Ｎ−［（（５−メチル−６−メトキシカルボニル−７−
フェニル−８−エトキシカルボニル）［3H,7H］チアゾ
ール［3,4−ａ］ピリジン−３−イル）エチル］−2,3−
ジヒドロキシフェニルカルボキシアミド、 Ｎ−［（（５−メチル−６−メトキシカルボニル−７−
シクロヘキシル−８−エトキシカルボニル）［3H,7H］
チアゾール［3,4−ａ］ピリジン−３−イル）エチル］
−2,3−ジヒドロキシフェニルカルボキシアミド、融点1
33−135℃ Ｎ−［（（５−メチル−６−シアノ−７−（３−ニトロ
フェニル）−８−エトキシカルボニル）［3H,7H］チア
ゾール［3,4−ａ］ピリジン−３−イル）エチル］−2,3
−ジヒドロキシフェニルカルボキシアミド、 Ｎ−［（（５−メチル−６−シアノ−７−（３−クロロ
フェニル）−８−エトキシカルボニル）［3H,7H］チア
ゾール［3,4−ａ］ピリジン−３−イル）エチル］−2,3
−ジヒドロキシフェニルカルボキシアミド、融点167−1
70℃ Ｎ−［（（５−メチル−６−シアノ−７−シクロヘキシ
ル−８−エトキシカルボニル）［3H,7H］チアゾール
［3,4−ａ］ピリジン−３−イル）エチル］−2,3−ジヒ
ドロキシフェニルカルボキシアミド、 Ｎ−［（（５−メチル−６−アリロキシカルボニル−７
−（３−ニトロフェニル）−８−エトキシカルボニル）
［3H,7H］チアゾール［3,4−ａ］ピリジン−３−イル）
エチル］−2,3−ジヒドロキシフェニルカルボキシアミ
ド、融点153−155℃ Ｎ−［（（５−メチル−６−アリロキシカルボニル−７
−（３−クロロフェニル）−８−エトキシカルボニル）
［3H,7H］チアゾール［3,4−ａ］ピリジン−３−イル）
エチル］−2,3−ジヒドロキシフェニルカルボキシアミ
ド、 Ｎ−［（（５−メチル−６−アリロキシカルボニル−７
−シクロヘキシル−８−エトキシカルボニル）［3H,7
H］チアゾール［3,4−ａ］ピリジン−３−イル）エチ
ル］−2,3−ジヒドロキシフェニルカルボキシアミド、 Ｎ−［（（５−メチル−６−メトキシカルボニル−７−
（３−ニトロフェニル）−８−エトキシカルボニル）
［3H,7H］チアゾール［3,4−ａ］ピリジン−３−イル）
エチル］−2,3−ジヒドロキシフェニルカルボキシアミ
ド、融点160−161℃ Ｎ−［（（５−メチル−６−メトキシカルボニル−７−
シクロヘキシル−８−エトキシカルボニル）［3H,7H］
チアゾール［3,4−ａ］ピリジン−３−イル）エチル］
−3,4−ジヒドロキシフェニルカルボキシアミド、 Ｎ−［（（５−メチル−６−シアノ−７−（３−ニトロ
フェニル）−８−エトキシカルボニル）［3H,7H］チア
ゾール［3,4−ａ］ピリジン−３−イル）エチル］−3,4
−ジヒドロキシフェニルカルボキシアミド、 Ｎ−［（（５−メチル−６−シアノ−７−（３−クロロ
フェニル）−８−エトキシカルボニル）［3H,7H］チア
ゾール［3,4−ａ］ピリジン−３−イル）エチル］−3,4
−ジヒドロキシフェニルカルボキシアミド、 Ｎ−［（（５−メチル−６−アリロキシカルボニル−７
−（３−ニトロフェニル）−８−エトキシカルボニル）
［3H,7H］チアゾール［3,4−ａ］ピリジン−３−イル）
エチル］−3,4−ジハイドロキシフェニルカルボキシア
ミド、 Ｎ−［（（５−メチル−６−アリロキシカルボニル−７
−（３−クロロフェニル）−８−エトキシカルボニル）
［3H,7H］チアゾール［3,4−ａ］ピリジン−３−イル）
エチル］−3,4−ジヒドロキシフェニルカルボキシアミ
ド、 （7R）−Ｎ−［（（５−メチル−６−メトキシカルボニ
ル−７−（３−ニトロフェニル）−８−エトキシカルボ
ニル）［3H,7H］チアゾール［3,4−ａ］ピリジン−３−
イル）エチル］−４−ヒドロキシ−3,5ジターシャリブ
チルフェニルカルボキシアミド、融点204−206℃ Ｎ−［（（５−メチル−６−メトキシカルボニル−７−
（３−クロロフェニル）−８−エトキシカルボニル）
［3H,7H］チアゾール［3,4−ａ］ピリジン−３−イル）
エチル］−４−ヒドロキシ−3,5−ジターシャリブチル
フェニルカルボキシアミド、融点190−194℃ Ｎ−［（（５−メチル−６−メトキシカルボニル−７−
（2,3−ジクロロフェニル）−８−エトキシカルボニ
ル）［3H,7H］チアゾール［3,4−ａ］ピリジン−３−イ
ル）エチル］−４−ヒドロキシ−3,5−ジターシャリブ
チルフェニルカルボキシアミド、 Ｎ−［（（５−メチル−６−メトキシカルボニル−７−
フェニル−８−エトキシカルボニル）［3H,7H］チアゾ
ール［3,4−ａ］ピリジン−３−イル）エチル］−４−
ヒドロキシ−3,5−ジターシャリブチルフェニルカルボ
キシアミド、 Ｎ−［（（５−メチル−６−メトキシカルボニル−７−
シクロヘキシル−８−エトキシカルボニル）［3H,7H］
チアゾール［3,4−ａ］ピリジン−３−イル）エチル］
−４−ヒドロキシ−3,5−ジターシャリブチルフェニル
カルボキシアミド、融点182−184℃ Ｎ−［（（５−メチル−６−シアノ−７−（３−ニトロ
フェニル）−８−エトキシカルボニル）［3H,7H］チア
ゾール［3,4−ａ］ピリジン−３−イル）エチル］−４
−ヒドロキシ−3,5−ジターシャリブチルフェニルカル
ボキシアミド、 Ｎ−［（（５−メチル−６−シアノ−７−（３−クロロ
フェニル）−８−エトキシカルボニル）［3H,7H］チア
ゾール［3,4−ａ］ピリジン−３−イル）エチル］−４
−ヒドロキシ−3,5−ジターシャリブチルフェニルカル
ボキシアミド、融点200−201℃ Ｎ−［（（５−メチル−６−シアノ−７−シクロヘキシ
ル−８−エトキシカルボニル）［3H,7H］チアゾール
［3,4−ａ］ピリジン−３−イル）エチル］−４−ヒド
ロキシ−3,5−ジターシャリブチルフェニルカルボキシ
アミド、 Ｎ−［（（５−メチル−６−アリロキシカルボニル−７
−（３−ニトロフェニル）−８−エトキシカルボニル）
［3H,7H］チアゾール［3,4−ａ］ピリジン−３−イル）
エチル］−４−ヒドロキシ−3,5−ジターシャリブチル
フェニルカルボキシアミド、 Ｎ−［（（５−メチル−６−アリロキシカルボニル−７
−（３−クロロフェニル）−８−エトキシカルボニル）
［3H,7H］チアゾール［3,4−ａ］ピリジン−３−イル）
エチル］−４−ヒドロキシ−3,5−ジターシャリブチル
フェニルカルボキシアミド、 Ｎ−［（（５−メチル−６−アリロキシカルボニル−７
−シクロヘキシル−８−エトキシカルボニル）［3H,7
H］チアゾール［3,4−ａ］ピリジン−３−イル）エチ
ル］−４−ヒドロキシ−3,5−ジターシャリブチルフェ
ニルカルボキシアミド、 Ｎ−［（（５−メチル−６−メトキシカルボニル−７−
（３−ニトロフェニル）−８−エトキシカルボニル）
［3H,7H］チアゾール［3,4−ａ］ピリジン−３−イル）
エチル］−４−ヒドロキシ−3,5−ジターシャリブチル
フェニルカルボキシアミド、融点187−190℃ Ｎ−［（（５−メチル−６−メトキシカルボニル−７−
シクロヘキシル−８−エトキシカルボニル）［3H,7H］
チアゾール［3,4−ａ］ピリジン−３−イル）エチル］
−４−ヒドロキシ−3,5−ジターシャリブチルフェニル
カルボキシアミド、 Ｎ−［（（５−メチル−６−シアノ−７−（３−ニトロ
フェニル）−８−エトキシカルボニル）［3H,7H］チア
ゾール［3,4−ａ］ピリジン−３−イル）エチル］−４
−ヒドロキシ−3,5−ジターシャリブチルフェニルカル
ボキシアミド、 Ｎ−［（（５−メチル−６−アリロキシカルボニル−７
−（３−ニトロフェニル）−８−エトキシカルボニル）
［3H,7H］チアゾール［3,4−ａ］ピリジン−３−イル）
エチル］−４−ヒドロキシ−3,5−ジターシャリブチル
フェニルカルボキシアミド、 Ｎ−［（（５−メチル−６−アリロキシカルボニル−７
−（３−クロロフェニル）−８−エトキシカルボニル）
［3H,7H］チアゾール［3,4−ａ］ピリジン−３−イル）
エチル］−４−ヒドロキシ−3,5ジターシャリブチルフ
ェニルカルボキシアミド。
実施例 ５ （7R）−２−（３−（５−メチル−６−メトキシカル
ボニル−７−（３−ニトロフェニル）−８−エトキシカ
ルボニル）［3H,7H］チアゾール［3,4−ａ］ピリジニ
ル）エチルアミン5gの無水THF40ml溶液に不活性ガス雰
囲気下で撹拌しながらカルボニルジイミダゾール1.9gを
逐次添加する。15分後、無水のTHF30mlに溶解した４−
ターシャリブチルジメチルシリルオキシ−3,5,6−トリ
メチルフェノール3.13gの溶液を滴下し、60℃に加熱
し、ついで水素化ナトリウム（オイルに分散80％）360m
g加え、撹拌下で15分間保った。
30分後、反応混合物は1N塩酸で酸性にし、酢酸エチル
で抽出する（3x30ml）。有機抽出液を集め、水で洗浄
（3x30ml）し、硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒は減圧下
で留去する。残留物はシリカゲルクロマトグラフィで精
製し（シリカゲル100g、溶出液：エチルエーテル／石油
エーテル 1/1）、（7R）−４−［（（５−メチル−６
−メトキシカルボニル−７−（３−ニトロフェニル）−
８−エトキシカルボニル］［3H,7H］チアゾール［3,4−
ａ］ピリジン−３−イル）エチルアミノカルボニルオキ
シ］−2,3,6−トリメチルフェノール−Ｏ−ターシャリ
ブチルジメチルシリルエーテル5.2gを得た。
5.2gの（7R）−４−［（（５−メチル−６−メトキシ
カルボニル−７−（３−ニトロフェニル）−８−エトキ
シカルボニル）［3H,7H］チアゾール［3,4−ａ］ピリジ
ン−３−イル）エチルアミノカルボニルオキシ］−2,3,
6−トリメチルフェノール−Ｏ−ターシャリブチルジメ
チルシリルエーテルをTHF30mlに溶解し、反応混合物を
−10℃に冷却しテトラブチルアンモニウムフルオライド
の1.1MTHF溶液6.6mlを滴下する。５分後、反応混合物を
1Mの塩酸液50mlに素早く注ぎ酢酸エチルで抽出する（3x
30ml）。
有機抽出液を集め、水で洗浄し（3x20ml）、硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒は減圧下で留去する。残留物はシ
リカゲルクロマトグラフィで精製し（シリカゲル150g、
溶出液：酢酸エチル／ヘキサン比1/2）、4.7gの（7R）
−４−［（（５−メチル−６−メトキシカルボニル−７
−（３−ニトロフェニル）−８−エトキシカルボニル）
［3H,7H］チアゾール［3,4−ａ］ピリジン−３−イル）
エチルアミノカルボニルオキシ］−2,3,6−トリメチル
フェノールを得る、1H N.M.R.（200MHZ）ｄ 1.25（t,3
H）,2.05（m,1H）、2.08（s,3H）、2.17（s,3H）、2.2
（s,3H）、2.35（m,1H）、2.6（s,3H）、3.49（m,2
H）、3.68（s,3H）、4.32（m,2H）、4.2（d,1H）、4.65
（d,1H）、5.1（s,1H）、5.15（s,1H）、5.32（t,1
H）、5.5（m,1H）、6.7（s,1H）、7.45（t,1H）、7.62
（d,1H）、8.05（m,2H）、融点190−193℃。
実施例 ６ 実施例５で述べた方法に従い適当なＯ−ターシャリブ
チルジメチルシリルヒドロキノンを出発物質として、以
下の化合物が合成される： ４−［（（５−メチル−６−メトキシカルボニル−７−
（３−クロロフェニル）−８−エトキシカルボニル）
［3H,7H］チアゾール［3,4−ａ］ピリジン−３−イル）
エチルアミノカルボニルオキシ］−2,3,6−トリメチル
フェノール、融点182−185℃。
４−［（（５−メチル−６−メトキシカルボニル−７−
フェニル−８−エトキシカルボニル）［3H,7H］チアゾ
ール［3,4−ａ］ピリジン−３−イル）エチルアミノカ
ルボニルオキシ］−2,3,6−トリメチルフェノール。
４−［（（５−メチル−６−メトキシカルボニル−７−
シクロヘキシル−８−エトキシカルボニル）［3H,7H］
チアゾール［3,4−ａ］ピリジン−３−イル）エチルア
ミノカルボニルオキシ］−2,3,6−トリメチルフェノー
ル、融点176−179℃。
４−［（（５−メチル−６−シアノ−７−（３−ニトロ
フェニル）−８−エトキシカルボニル）［3H,7H］チア
ゾール［3,4−ａ］ピリジン−３−イル）エチルアミノ
カルボニルオキシ］−2,3,6−トリメチルフェノール。
４−［（（５−メチル−６−シアノ−６−（３−クロロ
フェニル）−８−エトキシカルボニル）［3H,7H］チア
ゾール［3,4−ａ］ピリジン−３−イル）エチルアミノ
カルボニルオキシ］−2,3,6−トリメチルフェノール。
４−［（（５−メチル−６−シアノ−７−シクロヘキシ
ル−８−エトキシカルボニル）［3H,7H］チアゾール
［3,4−ａ］ピリジン−３−イル）エチルアミノカルボ
ニルオキシ］−2,3,6−トリメチルフェノール。
４−［（（５−メチル−６−アリロキシカルボニル−７
−（３−ニトロフェニル）−８−エトキシカルボニル）
［3H,7H］チアゾール［3,4−ａ］ピリジン−３−イル）
エチルアミノカルボニルオキシ］−2,3,6−トリメチル
フェノール。
４−［（（５−メチル−６−アリロキシカルボニル−７
−（３−クロロフェニル）−８−エトキシカルボニル）
［3H,7H］チアゾール［3,4−ａ］ピリジン−３−イル）
エチルアミノカルボニルオキシ］−2,3,6−トリメチル
フェノール。
４−［（（５−メチル−６−アリロキシカルボニル−７
−シクロヘキシル−８−エトキシカルボニル）［3H,7
H］チアゾール［3,4−ａ］ピリジン−３−イル）エチル
アミノカルボニルオキシ］−2,3,6−トリメチルフェノ
ール。
４−［（（５−メチル−６−メトキシカルボニル−７−
（３−ニトロフェニル）−８−エトキシカルボニル）
［3H,7H］チアゾール［3,4−ａ］ピリジン−３−イル）
エチルアミノカルボニルオキシ］−2,3,6−トリメチル
フェノール。融点196−198℃。
４−［（（５−メチル−６−メトキシカルボニル−７−
（３−クロロフェニル）−８−エトキシカルボニル）
［3H,7H］チアゾール［3,4−ａ］ピリジン−３−イル）
エチルアミノカルボニルオキシ］−2,3,6−トリメチル
フェノール。
４−［（（５−メチル−６−メトキシカルボニル−７−
シクロヘキシル−８−エトキシカルボニル）［3H,7H］
チアゾール［3,4−ａ］ピリジン−３−イル）エチルア
ミノカルボニルオキシ］−2,3,6−トリメチルフェノー
ル。
４−［（（５−メチル−６−シアノ−７−（３−ニトロ
フェニル）−８−エトキシカルボニル）［3H,7H］チア
ゾール［3,4−ａ］ピリジン−３−イル）エチルアミノ
カルボニルオキシ］−2,3,6−トリエチルフェノール。
４−［（（５−メチル−６−シアノ−７−シクロヘキシ
ル−８−エトキシカルボニル）［3H,7H］チアゾール
［3,4−ａ］ピリジン−３−イル）エチルアミノカルボ
ニルオキシ］−2,3,6−トリエチルフェノール。
４−［（（５−メチル−６−アリロキシカルボニル−７
−（３−ニトロフェニル）−８−エトキシカルボニル）
［3H,7H］チアゾール［3,4−ａ］ピリジン−３−イル）
エチルアミノカルボニルオキシ］−2,3,6−トリエチル
フェノール。
４−［（（５−メチル−６−アリロキシカルボニル−７
−（３−クロロフェニル）−８−エトキシカルボニル）
［3H,7H］チアゾール［3,4−ａ］ピリジン−３−イル）
エチルアミノカルボニルオキシ］−2,3,6−トリエチル
フェノール。
４−［（（５−メチル−６−メトキシカルボニル−７−
（３−ニトロフェニル）−８−エトキシカルボニル）
［3H,7H］チアゾール［3,4−ａ］ピリジン−３−イル）
エチルアミノカルボニルオキシ］−2,6−ジターシャリ
ブチル−３−メチルフェノール。融点215−218℃。
４−［（（５−メチル−６−メトキシカルボニル−７−
（３−クロロフェニル）−８−エトキシカルボニル）
［3H,7H］チアゾール［3,4−ａ］ピリジン−３−イル）
エチルアミノカルボニルオキシ］−2,6−ジターシャリ
ブチル−３−メチルフェノール。
４−［（（５−メチル−６−メトキシカルボニル−７−
シクロヘキシル−８−エトキシカルボニル）［3H,7H］
チアゾール［3,4−ａ］ピリジン−３−イル）エチルア
ミノカルボニルオキシ−］−2,6−ジターシャリブチル
−３−メチルフェノール。
４−［（（５−メチル−６−シアノ−７−（３−ニトロ
フェニル）−８−エトキシカルボニル）［3H,7H］チア
ゾール［3,4−ａ］ピリジン−３−イル）エチルアミノ
カルボニルオキシ］−2,6−ジターシャリブチル−３−
メチルフェノール。
４−［（（５−メチル−６−シアノ−７−シクロヘキシ
ル−８−エトキシカルボニル）［3H,7H］チアゾール
［3,4−ａ］ピリジン−３−イル）エチルアミノカルボ
ニルオキシ−］−2,6−ジターシャリブチル−３−メチ
ルフェノール、 ４−［（（５−メチル−６−アリロキシカルボニル−７
−（３−ニトロフェニル）−８−エトキシカルボニル）
［3H,7H］チアゾール［3,4−ａ］ピリジン−３−イル）
エチルアミノカルボニルオキシ］−2,6−ジターシャリ
ブチル−３−メチルフェノール。
４−［（（５−メチル−６−アリロキシカルボニル−７
−（３−クロロフェニル）−８−エトキシカルボニル）
［3H,7H］チアゾール［3,4−ａ］ピリジン−３−イル）
エチルアミノカルボニルオキシ］−2,6−ジターシャリ
ブチル−３−メチルフェノール。
フロントページの続き (72)発明者 ディ’アロ’，シモネッタ イタリー国 20126 ミラノ市 ヴィア エス．ウグツォーネ，５ (72)発明者 ガリコ，リチア イタリー国 20126 ミラノ市 ヴィア エス．ウグツォーネ，５ (56)参考文献 特開 昭48−99193（ＪＰ，Ａ) 特表 平５−509298（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 513/04 345 A61K 31/437 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (6)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ）の化合物 ここで： Ｒは、（C1−C4）のアルキル基； R1は、シアノ、遊離のまたは塩化したカルボキシ、（C1
    −C6）アルコキシカルボニル基、または、式−CONH（CH
    2）qNRaRbで表される基で、ここでｑは２から４の整数;
    Raは、水素、（C1−C6）アルキル、ベンジル;Rbは、水
    素または（C1−C6）アルキル、またはRaとRbが窒素原子
    と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、モルフォリ
    ノ、４−チオモルフォリノ、（C1−C4）−アルキルピペ
    ラジノ基を形成する、 R2は、（C3−C7）−シクロアルキル、α−、β−、また
    はγ−ピリジル、任意の置換基を有するフェニル、また
    はＯ、Ｓ、Ｎから選ばれた一つ以上のヘテロ原子を有す
    る５−または６−員の複素環とベンゼン環とが縮合して
    なる二環類； R3は、水素、薬理的に受容されるカチオンまたは（C1−
    C6）アルキル； Ａは、以下のグループからなる： ｉ） −CH2−NH−CO−NRc−OH R4R5およびR6は直鎖または分岐した（C1−C4）アルキル
    またはそれらの内の一つが水素であり他が直鎖または分
    岐した（C1−C4）アルキル；またはそれらの内の一つが
    −CH2NRaRb（RaRbは前記で定義したもの）であり;Rcが
    （C1−C4）アルキル;nは０または１から３の整数； そしてそれらが薬学的に受容される塩、単一鏡像体、ラ
    セミ体、ジアステレオマーおよびそれらの混合物。
  2. 【請求項２】ｎが整数１である請求の範囲１における化
    合物。
  3. 【請求項３】Ａが２個のOH基がフェニル環の2,3−また
    は3,4−に位置する式ｄ）の基である請求の範囲１また
    は２の化合物
  4. 【請求項４】Ａが下式から選ばれる式ｅ）およびｆ）の
    基である請求の範囲１または２の化合物
  5. 【請求項５】R1がシアノ、メトキシカルボニル、エトキ
    シカルボニル、アリロキシカルボニル基、式−CONH（CH
    2）qNRaRbで表される基、ここでｑ、RaおよびRbは前記
    定義と同じで;R2は前記定義と同様任意に置換したフェ
    ニル基または（C3−C7）アルキル基、Ｒはメチルおよび
    R3は（C1−C6）アルキルである請求の範囲１〜４のいず
    れかに記載の化合物。
  6. 【請求項６】R1がアルコキシカルボニル基;R2が任意に
    置換したフェニル;RがメチルおよびR3が（C1−C6）アル
    キルである請求の範囲１〜５のいずれかに記載の化合
    物。
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